KR20010032420A - 2-[2-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드의 유사다형태 - Google Patents

2-[2-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드의 유사다형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드, 즉 무수성 2-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드 및 2-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드 모노히드레이트의 새로운 유사다형태에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 유사다형태를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.

Description

2-[2-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드의 유사다형태 {PSEUDOPOLYMORPHIC FORMS OF 2-[2-[4-[BIS(4-FLUOROPHENYL)METHYL]-1-PIPERAZINYL]ETHOXY]ACETIC ACID DIHYDROCHLORIDE}
본 발명은 2-[2-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드의 신규한 결정성 유사다형태, 이것의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
또한, 공지되어 있으며, 이후부터는 에플레티리진(INN: 국제 일반명)으로 불릴 2-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산은 하기 화학식의 화합물이다:
에플레티리진은 치환된 벤즈히드릴피페라진 유도체에 관한, 동출원인의 유럽 특허 제 58146호의 화학식 Ⅰ에 포함된다.
또한, 공지되어 있으며, 이후부터는 세티리진(INN)으로 불릴 유사한 2-[2-4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산과 같이, 에플레티리진은 우수한 항히스타민성을 가진다는 것이 밝혀졌다. 이는 제 2세대 히스타민 H1-수용체 길항제의 약학 분류에 포함되며, 시험관내에서 H1-수용체에 대한 높은 친화성 및 선택성을 나타낸다. 유사한 세티리진은 항알레르기제, 항히스타민제, 기관지확장제 및 진경제로서 유용하다. 최근 임상 연구는 에플레티리진을 알레르기성 비염 및 비(鼻)결막염의 치료를 위해 비분무제(nasal spray) 형태로 투여되는 경우의 효용성을 입증하였다[J.-F. Dessanges et al., Allergy and Clin. Immunol. News (1994), Suppl. n˚2, abstract 1864; C.De vos et al., Allergy and Clin. Immunol. news (1994), Suppl. n˚2, abstract 428].
또 다른 최근 임상 약학 연구(공개될)는 에플레티리진이 두드러기, 아토피성 피부염 및 소양증에 뜻밖의 우수한 결과를 제공한다는 것을 입증하였다.
에플레티리진의 치료학적 관심이 증가되기 때문에, 본 발명자들은 에플레티리진을 함유하는 약제 조성물을 제조하기 시작하였다.
에플레티리진은 무정형 고체이다. 그러나, 특히 조절 요건을 만족시키기 위해 생성물이 제형동안 항상 동일한 방식으로 수행하는 재생성 특징을 갖게 하는 것이 매우 바람직하다. 이러한 이유로, 본 발명자는 결정질 형태의 에플레티리진을 제조하려고 시도하였다. 에플레티리진이 이것의 치료학적 용도에 대해서는 연구되었지만, 아직까지 이러한 결정질 형태에 대해서는 주의를 기울이지 않았다.
본 발명은 에플레티리진 디히드로클로라이드의 결정성 유사다형태, 즉 무수성 에플레티리진 디히드로클로라이드 및 에플레티리진 디히드로클로라이드 모노히드레이트의 예상치 못한 발견으로부터 유도되었다. 확인을 위해, 이후부터 무수성 에플레티리진 디히드로클로라이드를 ″형태 A″로 나타내고, 에플레티리진 디히드로클로라이드 모노히드레이트를 ″형태 B″로 나타내었다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 이러한 새로운 유사다형태의 제조하기 위한 방법을 제공하며, 추가로, 형태 A에서 형태 B로, 형태 B에서 형태 A로 전환시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 이러한 새로운 유사다형태이 상이한 특성을 갖는다는 발견으로부터 유도되었다. 특히, 본 발명자는 형태 A의 에플레티리진 디히드로클로라이드를 포함하는 고형의 약제 조성물이 형태 B를 포함하는 고형 약제 조성물 보다 시간에 걸쳐 더욱 우수한 저장 안정도를 나타낸다는 것을 발견하였다. 이러한 더욱 우수한 저장 안정도는 이러한 고형 약제 조성물에 일반적으로 사용되는 고형 담체 및 희석제와의 더욱 우수한 상화성으로 인한 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은 또한, 형태 A 또는 형태 B와 이것의 적합한 약제 부형제 담체 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물, 바람직하게는 형태 A을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
에플레티리진 디히드로클로라이드의 이러한 유사다형태의 제조 방법에 있어서, 형태 B는 염산의 존재하에 40℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시아세트아미드의 수성 매질의 가수분해에 의해 수득될 수 있다. 그 후, 형태 B은 물 및 염산을 함유하는 용매 혼합물 또는 수성 산에서 재결정화될 수 있다.
그 후, 형태 B는 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 용매중에 환류 가열시키므로써 형태 A로 변형될 수 있다. 선택적으로, 형태 A는 수성 염산중의 재순환에 의해 형태 B로 다시 전환될 수 있다.
하기 실예는 본 발명에 따른 에플레티리진 디히드로클로라이드 형태 A 및 형태 B를 제조하는 방법을 설명한 것이다. 이러한 실시예에서, 시차 더모그램(thermogram)은 20℃/분의 온도 구배로 페르킨 엘머 시차주사열량계 DSC 7(PERKIN ELMER Differential Scanning Calorimeter DSC 7)에 기록되었다.
1. 2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시아세트아미드 및 2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시아세트아미드 디히드로클로라이드의 제조
40ml의 크실렌중의 11.0g(0.038mol)의 1-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진, 10.5g(0.076mol)의 2-(2-클로로에톡시)아세트아미드 및 8.1g의 무수성 탄산나트륨의 현탁액을 140℃에서 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 형성된 침전물을 여과시키고, 톨루엔으로 세척하였다. 여과물과 세척에 사용된 톨루엔을 혼합하였다. 생성된 유기상을 80ml의 1N 수성 염산으로 추출하고, 수성상을 톨루엔으로 2회 세척하였다. 톨루엔을 생성된 수성상에 첨가하고, 80ml의 1N 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 수성 혼합물을 톨루엔으로 1회 추출하였다. 유기상을 물로 1회 세척하고, 무수성 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 건조될 때 까지 회전식 증발기로 증발시켰다. 이 단계에서, 증발 잔류물은 2-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시아세트아미드로 구성되어 있으며, 이는 하기와 같이 이것의 디히드로클로라이드 염으로 전환될 수 있다: 증발 잔류물을 50ml의 이소프로판올로 취하고, 여과시켰다; 4.38N 알코올 염산 용액(17.5ml)을 이소프로판올 용액에 첨가하고, 혼합물을 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 이러한 방식으로, 15.8g(90%)의 2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시아세트아미드 디히드로클로라이드를 수득하였다.
융점: 229.51℃
질량 스펙트럼: 389(유리 염기 M+), 345 및 203
2. 에플레티리진의 제조
기계적 교반기, 질소 유입구 및 응축기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 30g(0.065mol)의 2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시아세트아미드 디히드로클로라이드를 325ml의 에탄올, 130ml의 1N 수산화나트륨 수용액 및 62ml의 6.3N 수산화나트륨 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 및 질소 대기하에 1.5시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 78ml의 5N 염산 수용액으로 pH를 5로 조절하였다. 물을 첨가하고, 회전식 증발기를 사용하여 진공하에 에탄올을 증발시켰다. 생성된 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수성 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜 무정형 고형물로서 25g의 미정제 에플레티리진을 제공하고, 이중 5g을 아세토니트릴중에 재결정화시켰다.
C21H24F2N2O3의 분석:
이론치: C:64.60 H:6.19 N:7.17 F:9.73
실측치: C:64.45 H:6.27 N:7.24 F:9.44
3. 에플레티리진 디히드로클로라이드 모노히드레이트의 제조(형태 B)
37%(w/w)의 염산 수용액(6.38ℓ)을 6.41ℓ의 물중의 2.76kg(7.1mol)의 2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시아세트아미드 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 65℃에서 가열하였다. 그 후, 약 0℃로 냉각시키고, 결정화시켰다. 형성된 침전물을 0℃에서 여과시키고, 6N HCl(1.5ℓ)로 세척하고, 미정제 에플레티리진 디히드로클로라이드 모노히드레이트를 수득하였다.
그 후, 미정제 생성물을 13.5ℓ의 물중에서 60℃로 가열시키므로써 용해시키고, 용액을 1ℓ 톨루엔으로 2회 세척하였다. 그 후, 수성상을 16ℓ의 37%(w/w) 염산 수용액으로 산성화시키고, 0℃로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 0℃에서 여과시키고, 6N HCl(2.4ℓ)로 세척하고, 생성물을 50℃에서 4일 동안 건조시켰다. 에플레티리진 디히드로클로라이드 모노히드레이트를 백색 고형물로서 수득하였다(수율: 3.14kg: 92%).
형태 B의 시차주사더모그램의 결과, 155 내지 170℃에서 제 1 온열 피크가 나타났고, 210 내지 235℃에서 제 2 온열 피크가 나타났다.
4. 무수성 에플레티리진 디히드로클로라이드(형태 A)의 제조: 형태 B에서 형태 A로 전환
35ℓ의 메틸에틸케톤중의 실시예 3에서 제조된 3.143kg(6.53mol)의 형태 B 현탁액을 제조하였다. 혼합물을 환류 온도로 2시간 동안 가열하였다. 5ℓ의 메틸에틸케톤을 점차적으로 첨가하면서, 환류 온도에서 2시간 50분 동안 물을 제거하였다. 생성 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반시킨 후, 여과시키고, 메틸에틸케톤(10ℓ)으로 세척하였다. 이러한 방식으로 무수성 에플레티리진 디히드로클로라이드(형태 A)를 수득하고, 이를 진공하에 50℃에서 건조시켰다(수율: 98.6%, 2983g).
C21H24F2N2O3.2HCl의 분석:
이론치: C:54.44 H:5.66 N:6.05 Cl:15.30 F:8.19
실측치: C:54.80 H:5.68 N:5.86 Cl:15.50 F:8.21
형태 A의 시차주사열량법은 220 내지 235℃의 온열 피크를 나타내었다.
5. 형태 A의 형태 B로의 전환
3ℓ 물중의 실시예 4에서 제조된 699g의 형태 A 현탁액을 제조하였다. 완전히 용해될 때 까지 혼합물을 60℃로 가열하고, 즉시 여과시켰다. 37%(w/w) 염산 수용액(3ℓ)을 이 용액에 30분에 걸쳐 50℃에서 첨가하였다. 그 후, 형태 B의 몇 결정체로 결정화가 개시되었다. 혼합물을 냉각시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 형성된 고형물을 여과시키고, 0.6ℓ의 6N 염산 수용액으로 세척하고, 50℃에서 진공하에 건조시켰다(수율: 676g; 93%).
C21H25F2N2O3.2HCl.H2O의 분석:
이론치: C:52.41 H:5.86 N:5.82 Cl:14.73 F:7.89
실측치: C:52.08 H:6.03 N:5.44 Cl:14.55 F:7.83
추가로, 에플레티리진 디히드로클로라이드 유사다형태 A 및 형태 B는, 이들 각각의 X선 회절 스펙트럼 및 고유의 용해속도를 가짐을 특징으로 한다.
Ⅰ. X선 분말 회절 스펙트럼
X선 분말 회절 스펙트럼을 CuKα방사선을 공급원으로서 사용하여 필립스 피더블유 1710 회절분석계(PHILIPS PW 1710 diffractometer)상에 기록하였다. 분석할 분말 샘플을 분쇄 또는 혼합 없이 샘플 홀더에 부었다. 실온에서 1˚/min의 주사속도로 2θ=4˚ 내지 2θ=50˚에서 스펙트럼을 기록하였다.
형태 A에 있어서, 하기의 2θ 값에서 특성 회절 피크가 관찰되었다: 13.7˚± 0.5; 13.9˚± 0.5; 16.3˚± 0.5; 18.0˚± 0.5; 18.6˚± 0.5; 19.1˚± 0.5; 23.1˚± 0.5; 24.1˚± 0.5; 25.6˚± 0.5 및 30.2˚± 0.5.
형태 B에 있어서, 하기의 2θ 값에서 특성 회절 피크가 관찰되었다: 7.5˚± 0.5; 9.7˚± 0.5; 10.5˚± 0.5; 10.7˚± 0.5; 15.7˚± 0.5; 18.9˚± 0.5; 19.6˚± 0.5; 19.9˚± 0.5; 20.4˚± 0.5; 20.9˚± 0.5; 22.2˚± 0.5; 22.5˚± 0.5; 24.6˚± 0.5; 24.7˚± 0.5; 25.9˚± 0.5 및 29.3˚± 0.5.
Ⅱ. 고유 용해속도
약물 생체이용율 연구에서는, 사람에서 고유의 용해속도(IDR)가 0.1mg/cm2/min 보다 낮으면, 용해속도에 의해 흡수가 제한될 수 있다는 것을 나타냈다. 따라서, IDR은 생체이용율의 예측 변수이다. 이러한 변수는 화학적 형태(염, 용매 화합물), 결정체 형태, 용해도 및 침윤성을 포함한 다양한 물리화학 특성에 의존적이다.
IDR의 측정은 하기 방식으로 수행하였다. 시험할 형성물을 균질하게 분쇄하고, 미결정 셀룰로오스 아비셀 PH102(AVICEL PH102)(정제 특성을 개선시키는 건조 결합제)와 혼합시켰다. 물질:부형제 혼합 비는 70:30(w/w)이었다. 균일하고 공지된 표면적의 비다공성을 달성하기 위해 분취물(500mg)을 최종 10톤의 부하가 가해질 때가지 압축에 의해 펠렛으로 압축하였다.
예상되는 범위의 사람 위장 pH 값, 즉, 1.2, 4.0 및 7.5을 포함시키기 위한 세개의 상이한 pH 값에서 500ml의 수성 매질을 이용하여 37℃에서 용해 실험을 수행하였다. 일정하고 재현가능한 혈액동태학 조건을, 교반요소(50rpm)로서 패들을 사용한 USP ⅩⅩⅡ 장치 N˚2(United States Pharmacopoeia, 1990)으로 시험을 수행하므로써 달성하였으며, 펠렛 어셈블리가 용기의 바닥에 위치하였다(정적 디스크 방법(static disc method)). 모든 반복된 용액 곡선의 통계학적으로 평가된(p〈0.05) 직선부를 후속 IDR 계산을 위해 선택하였다.
결과를 시험된 세 pH에서 mg/cm2/min으로 나타낸 형태 A과 형태 B의 IDR을 나타낸 표 1에 기재하였다.
표 1. 고유 용해속도
고유 용해속도(mg/cm2/min)
pH 형태 A 형태 B
1.2 5.04±0.34 4.05±0.64
4.0 5.43±0.32 3.58±0.50
7.5 4.52±0.34 3.31±0.04
표 1의 결과는, 형태 A 및 형태 B 모두가 시험한 세 pH에서 0.1mg/cm2/min 보다 높은 IDR을 가진다는 것을 보여준다. 이는, 형태 A 또는 형태 B를 함유하는 고형의 약제 조성물에 대한 생체내 흡수에서 속도에 의해 제한된 단계가 아니라는 것을 나타낸다. 그러나, 형태 B는 형태 A보다 현저하게 낮은 IDR을 가진다. 이는, 고체 투여 형태의 가능한 가장 신속한 용해가 치료학적 관점에서 요구되는 경우, 형태 A가 고형 약제 조성물에서 사용하기 위한 바람직한 결정질 형태라는 것을 의미한다.
본 발명은 또한, 형태 A 또는 형태 B와 이것의 적합한 약제학적 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 고형의 약제 조성물의 경우, 형태 B 보다 형태 A를 사용하는 것이 매우 유리하다. 본 발명자는 실제로, 형태 A와 이것의 유용한 담체 및 부형제, 예컨대, 소르비톨을 포함하는 고형의 약제 조성물이 형태 B를 포함하는 약제 조성물 보다 더욱 우수한 저장 안정도를 나타낸다는 것을 밝혀냈다.
이는, 스트레스 온도 조건, 즉 40 또는 60℃의 밀봉된 유리병에서의 저장 동안 D-소르비톨의 존재하에 두가지의 유사다형태의 안정도를 시험하고자 하는 하기 연구 결과로 설명되어 있다.
이 연구에서, 여러 샘플의 HPLC 분석을 수행하였다: 형태 A, 형태 B, D-소르비탈, 형태 A 또는 형태 B과 D-소르비탈의 1:1(w/w) 혼합물.
각각의 샘플을 균일하게 분쇄하고, 혼합하였다. 분취량(500mg)을 보통 약제 정제에 대한 압축 강도인 1톤의 부하로 13mm 직경 펠렛으로 압축시켰다. 각각의 압축 펠렛을 미세한 분말로 즉시 분쇄하고, 분취물을 40 또는 60℃에서 단단히 밀봉된 유리병에 저장하였다. 샘플을 0, 4, 16 및 24주 후 HPLC에 의해 분석하였다.
제 1 일련의 분석에 있어서, HPLC/UV 스펙트럼을 UV 검출기로 고정된 콘트론 HPLC 시스템 유형 300(Kontron HPLC systme type 300)을 사용하여 모았다. 사용된 칼럼은 수퍼코실 RP ABZ 250(Supercosil RP ABZ 250) X 4.6mm I.D. 5㎛ 입자 크기였으며, 사용된 이동상은 25:75(v/v)의 아세토니트릴/물로 구성되며, 물은 770mg/ℓ의 암모늄 아세테이트를 함유한다. 분석하려는 샘플을 2mg/ml의 농도로 25:75(v/v) 비의 아세토니트릴/물중에 용해시키고, 이 용액 10㎕를 HPLC 시스템에 주입하였다.
개별 성분 및 이성분 혼합물에 대해 수득된 HPLC 스펙트럼을 비교하면, 새로 검출되는 피크는 D-소르비톨과의 상호작용을 나타내는 것으로 여겨진다. 존재하는 경우, 이러한 피크를 정량분석하고, 추가로 콘트론 HPLC 시스템상으로 커플링된 VG 쿠아트로 스펙트로미터(VG Quattro spectrometer)를 사용하여 HPLC/MS 분석에 의해 확인하였다.
HPLC/UV에 의해, 40 또는 60℃에서 4, 16 또는 24 주 동안 순수한 형태 A 및 형태 B에 대한 스펙트로그램의 변형이 관찰되지 않았다. 순수한 D-소르비톨은 HPLC/UV에서 검출되지 않았다. 이성분 혼합물에 있어서, 순수한 형태 A 또는 형태 B의 스펙트럼과 비교하면, 스펙트로그램에 새로운 피크가 나타났다. 이 새로운 피크는 60℃에서 저장되었던 형태 B에서 특히 현저하게 나타났다.
HPLC/MS에서, 이성분 혼합물에 대해 관찰된 새로운 피크가 소르비톨-에플레티리진 모노에스테르 및 소르비톨-에플레티리진 모노에스테르의 탈수된 것으로 확인되었다. 후자는 전자보다 더욱 긴 저장 기간 후에 관찰되었다.
표 2에는, 40 또는 60℃에서 저장시 이성분 혼합물중에 형성된 소르비톨-에플레티리진 모노에스테르의 정량 분석 결과가 기재되어 있다. 모노에스테르의 상대 정량을 HPLC-UV 분석에 의해 수행하였다.
표 2. 시간에 따른 소르비톨-에플레티리진 모노에스테르의 정량분석
상대 % 영역
40℃ 60℃
시간주식회사 형태 A 형태 B 형태 A 형태 B
0 0 0 0.03 0.04
4 0.04 0.13 0.29 0.87
16 0.07 0.16 0.45 2.69
24 0.13 0.23 0.46 2.95
표 2는, 형태 A 또는 형태 B이 D-소르비톨과 펠렛으로 압축되고, 40 또는 60℃에서 보관되는 경우, 소르비톨-에플레티리진 모노에스테르가 시간에 따라 증가되는 양으로 형성된다는 것을 나타낸다. 게다가, 모노에스테르 형성이 40℃ 및 60℃에서 저장된 형태 A 및 40℃에서 저정된 형태 B에 대해 매우 적다는 것을 나타낸다. 그러나, 모노에스테르의 형성은 60℃에서 저장된 형태 B에 대해서는 매우 현저하였다.
이러한 결과는 에플레티리진 이염산염의 형태 A이 고형 약제 조성물에 일반적으로 사용된 수산화된 부형제, 담체 또는 희석제와 덜 상호작용하며, 따라서, 이러한 조성물의 제조시 형태 B이 더욱 적합하다는 것을 보여준다.
본 발명은 추가로, 형태 A, 형태 B, 또는 형태 A과 형태 B의 혼합물과 이것의 적합한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제 조성물이 다양한 형태를 가질 수 있다. 일관된 방출 제형이 특히 중요하며, 바람직한 조성물은 시클로덱스트린과 서방성 부형제를 포함한다.
이러한 조성물의 예를 하기와 같다: 30mg의 무수성 2-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드; 14.7mg의 엔콤프레스(등록상표명: Encompress); 82.3mg의 시클로덱스트린; 70mg의 메토셀(등록상표명: Methocel) K15MCR; 1mg의 에어로실(등록상표명: Aerosil) 200;2mg의 마그네슘 스테아레이트.

Claims (12)

  1. X선 회절 패턴이 13.7˚± 0.5; 13.9˚± 0.5; 16.3˚± 0.5; 18.0˚± 0.5; 18.6˚± 0.5; 19.1˚± 0.5; 23.1˚± 0.5; 24.1˚± 0.5; 25.6˚± 0.5 및 30.2˚± 0.5의 2θ 값에서 피크를 나타냄을 특징으로 하는 무수성 2-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드.
  2. X선 회절 패턴이 7.5˚± 0.5; 9.7˚± 0.5; 10.5˚± 0.5; 10.7˚± 0.5; 15.7˚± 0.5; 18.9˚± 0.5; 19.6˚± 0.5; 19.9˚± 0.5; 20.4˚± 0.5; 20.9˚± 0.5; 22.2˚± 0.5; 22.5˚± 0.5; 24.6˚± 0.5; 24.7˚± 0.5; 25.9˚± 0.5 및 29.3˚± 0.5의 2θ 값에서 피크를 나타냄을 특징으로 하는 2-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드 모노히드레이트.
  3. 제 1 항에 따른 무수성 2-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드를 제조하는 방법으로서, 2-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 모노히드레이트가 용매중에서 환류하에 가열됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 사용된 용매가 아세톤 또는 메틸에틸케톤임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2 항에 따른 2-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드 모노히드레이트를 제조하는 방법으로서, 2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시아세트아미드가 염산의 존재하에 가수분해됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 가수분해가 40℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 2 항에 따른 2-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드 모노히드레이트를 제조하는 방법으로서, 무수성 2-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드가 수성 염산에서 재결정화됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 따른 무수성 2-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드와 이것의 적합한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 1종 이상의 히드록실화된 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 고형 약제 조성물임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 서방성 부형제 및 시클로덱스트린을 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  11. 제 2 항에 따른 2-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드 모노히드레이트와 이것의 적합한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  12. 제 1 항에 따른 무수성 2-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드와 제 2 항에 따른 2-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드 모노히드레이트의 혼합물과 이것의 적합한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물.
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