JP6894489B2 - ベラプロスト−314d・一水和物結晶及びその製造方法 - Google Patents
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Description
ベラプロスト−314dの無水物は例えば、特許文献1、非特許文献1、特許文献2及び特許文献3に記載されている。ベラプロスト−314dの化学構造の特徴によれば、ベラプロスト−314d無水物の分子は遊離の活性カルボニル酸官能基を含み、これは、他の無水ベラプロスト-314d分子のヒドロキシル官能基で容易にエステル化されて、室温で二量体を形成することができ、及び/又は残留溶媒や賦形剤に含まれるアルコールによりエステル化されて、保存中に望ましくないエステル不純物を形成することがある。したがって、ベラプロスト−314d無水物は、室温で不安定であり、商業的考慮事項での保存、輸送及び製剤化の目的に適していない。
本発明において、驚くべきことに、ベラプロスト−314dが一水和物で存在し得ることが見出された。
1.FTIR分光法による水和物の特徴の確認、
2.カールフィッシャー滴定による水分含量の測定、
3.TGAによる含水量の測定。
本発明の一実施形態において、ベラプロスト−314d・一水和物結晶の調製法は、以下の工程を含む:
(b)温度を低下させること、及び/又は水の第2の溶媒を均一溶液に添加する工程;
(c)沈殿物が形成されるまで撹拌する工程;
(d)沈殿物を濾過して除去することによってベラプロスト−314d・一水和物結晶を単離し、任意にベラプロスト−314d・一水和物結晶を乾燥させる工程。
(a)6.1±0.2°、12.1±0.2°、13.9±0.2°、16.9±0.2°、19.4±0.2°及び21.6±0.2°の2θ反射角で6つの最も強い特徴ピークを示す粉末X線回析(XRPD)図を有するA型;
(b)6.5±0.2°、13.0±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°及び20.9±0.2°の2θ反射角で6つの最も強い特徴ピークを示すXRPD図を有するB型;及び
(c)これらの混合物。
粗ベラプロスト-314dの調製
メチル 4−((1R,2R,3aS,8bS)−2−ヒドロキシ−1−(((3S,4S,e)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクト−1−エン−6−イン−1−イル)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−5−イル)ブタノエート(50.0g、121.2mmol)をメタノール200mLに溶解し、続いて1N水酸化ナトリウム水溶液200mLを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酸−塩基抽出によって単離し、溶媒を真空下で留去した。粗生成物を、勾配溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗ベラプロスト−314d 33.2gを得た。
ベラプロスト−314d・無水物の調製
ベラプロスト−314d・無水物は、米国特許第8,779,170号に開示されている方法によって調製した。メチル4−((1R,2R,3aS,8bS)−2−ヒドロキシ−1−((3S,4S,e)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクト−1−エン−6−イン−1−イル)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−5−イル)ブタノエート(1.00g)をメタノールと水酸化ナトリウム水溶液中で反応させた。反応混合物を酸塩基抽出によって単離した。粗生成物を濃縮して、真空中で残留溶媒を留去して、ベラプロスト−314d・無水物0.70gを泡状固体として得た。
ベラプロスト−314d・一水和物・A型結晶
粗ベラプロスト−314d(10.00g、実施例1から)及びエタノール(10mL)の製剤を、40℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。水(20mL)を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で18時間、固体沈殿物が生じるまで撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、洗浄し、次いで高真空下、室温で24時間乾燥し、のベラプロスト−314d・一水和物・A型結晶(7.0g)を得た(XRPD及びDSCの結果は、図3及び図6に示すものと同じ)。
ベラプロスト−314d・一水和物・A型結晶
粗ベラプロスト−314d(1.00g、実施例1から)及びメタノール(10mL)の製剤を、40℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。水(20mL)を徐々に滴下し、混合物を固体沈殿物が生じるまで18時間撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、洗浄し、次いで高真空下、室温で24時間乾燥し、ベラプロスト−314d・一水和物・A型結晶(0.62g)を得た(XRPD及びDSCの結果は、図3及び図6に示すものと同じ)。
ベラプロスト−314d・一水和物・A型結晶
粗ベラプロスト−314d(0.30g、実施例1から)及びイソプロピルアルコール(2.0mL)の製剤を、溶解のために40℃で加熱し、次いで室温に冷却した。水(6.0mL)を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で18時間、固体沈殿物が生じるまで撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、洗浄し、次いで高真空下、室温で24時間乾燥して、0.19gのベラプロスト−314d・一水和物A型結晶を得た。XRPD及びDSCの結果は、図3及び図6に示すものと同じである。
ベラプロスト−314d・一水和物A型結晶
粗ベラプロスト−314d(0.30g、実施例1から)及びメタノール(1.5mL)の製剤を、40℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。水(4.5mL)をゆっくり滴下し、混合物を氷水浴中で18時間、固体沈殿物が生じるまで撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、洗浄し、次いで高真空下、室温で24時間乾燥させて、0.20gのベラプロスト−314d・一水和物A型結晶を得た(XRPD及びDSCの結果は、図3及び図6に示すものと同じ)。
ベラプロスト−314d・一水和物A型結晶の調製
粗ベラプロスト−314d(0.30g、実施例1から)及びジメチルスルホキシド(0.6mL)の製剤を、40℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。水(1.2mL)を徐々に滴下し、混合物を固体沈殿物が生じるまで48時間撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、洗浄し、次いで高真空下、室温で24時間乾燥させて、0.20gのベラプロスト−314d・一水和物A型結晶を得た(XRPD及びDSCの結果は、図3及び図6に示すものと同じ)。
ベラプロスト−314d・一水和物B型結晶の調製
粗ベラプロスト−314d(0.30g、実施例1から)及びアセトニトリル(6mL)を、40℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。水(12mL)を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で24時間、固体沈殿物が生じるまで撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、洗浄し、次いで、高真空下、室温で24時間乾燥させて、ベラプロスト−314d・一水和物・B型結晶(0.22g)を得た(XRPD及びDSCの結果は、図4及び図7に示すものと同じ)。
ベラプロスト−314d・一水和物・B型結晶の調製
ベラプロスト−314d・一水和物・A型結晶(0.10g、実施例3から)をガラスバイアルに入れ、35℃に加熱し、同温度で18時間放置した。その後、ベラプロスト−314d・一水和物・A型結晶は、ベラプロスト−314d・一水和物・B型結晶に完全に変化した。XRPD及びDSCの結果は、図4及び図7に示すものと同じである。
ベラプロスト−314d・一水和物・B型結晶の調製
ベラプロスト−314d・一水和物・A型結晶(0.10g、実施例3から)をガラスバイアルに入れ、40℃で加熱し、同温度で6時間放置した。その後、ベラプロスト−314d・一水和物・A型結晶は、ベラプロスト−314d・一水和物B型結晶に完全に変化した。XRPD及びDSCの結果は図4及び図7に示すものと同じである。
ベラプロスト−314d・一水和物・A型及びB型結晶の形状の変化
図3に示すように、ベラプロスト−314d・一水和物結晶は30±5℃未満の温度でA型と称されるXRPDパターン特徴を示す。温度が30±5℃を超えて上昇すると、図4に示すように、ベラプロスト−314d・一水和物結晶のXRPDパターンはB型と称される異なる特徴に徐々に変化する。温度が30±5℃未満に低下すると、ベラプロスト−314d・一水和物結晶のXRPDパターンは元のA型に戻り、温度の上昇及び低下によるA型とB型間のベラプロスト−314d・一水和物の結晶形の変化は図5に示すように可逆的であり、5回を超えて繰り返し行うことができる。
ベラプロスト−314dの無水物と、一水和物の安定性
ベラプロスト−314d・一水和物は室温で安定である。例えば、水和物の存在による二量体及び/又は望ましくないエステル化副産物の形成を回避することができる。ベラプロスト−314d・一水和物(実施例3から、約0.10g)及び同量のベラプロスト−314d・無水物(実施例2から)をそれぞれガラスバイアルに入れ、3日間40℃に維持して放置した。表3に示すように、40℃で処理した後、ベラプロスト−314d・一水和物及びベラプロスト−314d・無水物の分析物及び全不純物を、HPLCによって測定した。安定性データは、ベラプロスト−314d・一水和物がベラプロスト−314d・無水物よりも安定であることを示す。ベラプロスト−314d・一水和物の分析物は明らかな減少を示さず、ベラプロスト−314d・一水和物の総不純物はベラプロスト−314d・無水物の分析物と比較してわずかに0.33%増加し、ベラプロスト−314d・一水和物が40℃で3日間ベラプロスト−314d・無水物よりも安定であることを示した。したがって、ベラプロスト−314dの安定性は、ベラプロスト−314d・一水和物の形成により有意に改善された。
Claims (12)
- ベラプロスト−314d・一水和物。
- 結晶形である、請求項1に記載のベラプロスト−314d・一水和物。
- 結晶形が、6.1±0.2°、12.1±0.2°、13.9±0.2°、16.9±0.2°、19.4±0.2°及び21.6±0.2℃の2θ反射角で6つの最も強い特徴的なピークを示すX線粉末回折(XRPD)パターンを有するA型である、請求項2に記載のベラプロスト−314d・一水和物。
- XRPDパターンが、以下の2θ反射角:8.8±0.2°、18.4±0.2°、18.9±0.2°、20.3±0.2°、21.1±0.2°、21.8±0.2°、23.3±0.2°、24.9±0.2°及び28.0±0.2°に特徴的なピークをさらに含む、請求項3に記載のベラプロスト−314d・一水和物。
- 50.5±1℃のピーク開始温度及び55.4±1℃及び63.0±1℃のピーク最大値を有する2つの吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムパターンを有する、請求項3に記載のベラプロスト−314d・一水和物。
- 結晶形が、以下の2θ反射角:6.5±0.2°、13.0±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°、及び20.9±0.2°でその6つの最も強い特徴的ピークを示すXRPDパターンを有するB型である、請求項2に記載のベラプロスト−314d・一水和物。
- XRPDパターンが、以下の2θ反射角:8.7±0.2°、13.8±0.2°、15.0±0.2°、15.9±0.2°、22.4±0.2°、23.7±0.2°、26.2±0.2°、27.5±0.2°及び28.5±0.2°における特徴的なピークをさらに含む、請求項6に記載のベラプロスト−314d・一水和物。
- 50.9±1℃のピーク開始温度及び56.4±1℃及び64.2±1℃のピーク最大を有する2つの吸熱ピークを含むDSCサーモグラムパターンを有する、請求項6に記載のベラプロスト−314d・一水和物。
- 結晶形が、以下からなる群から選択される、請求項2に記載のベラプロスト−314d・一水和物:
(a)6.1±0.2°、12.1±0.2°、13.9±0.2°、16.9±0.2°、19.4±0.2°及び21.6±0.2°の2θ反射角で6つの最も強い特徴ピークを示す粉末X線回析(XRPD)図を有するA型;
(b)6.5±0.2°、13.0±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°及び20.9±0.2°の2θ反射角で6つの最も強い特徴ピークを示すXRPD図を有するB型;及び
(c)これらの混合物。 - 結晶形が30±5℃未満の温度でA型であり、結晶が30±5℃を超える温度でB型である、請求項9に記載のベラプロスト−314d・一水和物。
- 以下の工程を含む、ベラプロスト−314d・一水和物結晶を調製するための方法:
ベラプロスト−314dを、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド及びこれらの混合物からなる群より選択される第1の溶媒に溶解して、均一溶液を形成する工程;
温度を低下させ、及び/又は第2の溶媒を添加し、ここで第2の溶媒は水であり、沈殿物が形成されるまで撹拌する工程。 - 以下の工程をさらに含む、請求項11に記載の方法:
第2の溶媒又は第1の溶媒と第2の溶媒との混合物を添加して沈殿物を洗浄する工程;
沈殿物を濾過して除去し、場合により沈殿を乾燥させる工程。
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