JP2021181465A - レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】それを必要とする対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を提供する。【解決手段】対象に治療的有効量の５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体の活性をモジュレートする式（Ｉ）で表される特定構造のピラゾール誘導体を投与することを含む方法、およびその医薬組成物、ならびにレム睡眠行動障害の処置のためのこれらの使用に関する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照 本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の元で、その開示の全体が
参照により組み込まれている、２０１５年６月１２日に出願された米国特許仮出願第６２
／１７４，９８３号明細書、２０１５年７月１７日に出願された米国特許仮出願第６２／
１９４，０８４号明細書、２０１５年１０月２日に出願された米国特許仮出願第６２／２
３６，５６２号明細書、２０１５年１２月７日に出願された米国特許仮出願第６２／２６
３，９６７号明細書、および２０１６年１月１３日に出願された米国特許仮出願第６２／
２７８，１９８号明細書の優先権の利益を主張する。

本発明は、５−ＨＴ_２Ａセロトニン受容体の活性をモジュレ―トする式（Ｉ）の特定のジ
アリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体、ならびにその医薬組成物に関する。
化合物およびその医薬組成物は、急速眼球運動（レム）睡眠行動障害の予防もしくは処置
において有用な方法を対象とする。

本発明の一態様は、式Ｉにおいて示すような特定のジアリールおよびアリールヘテロアリ
ール尿素誘導体：

またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を包含し、
式中、
ｉ）Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アシルオキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６ア
ルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ_２〜６アルキニル、
Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルス
ルホニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキ
ルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ_１〜６−ア
ルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_２〜８ジ
アルキルカルボキサミド、Ｃ_２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロ
アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６ハロ
アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニ
トロ、フェノキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１
０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５でそれぞれ任意選択で置換されてい
る、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいは２個の隣接するＲ_９、Ｒ_１０、Ｒ
_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５は、これらが付着している原子と一緒にな
って、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒでそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ_５〜７シクロアル
キル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜
６アルキニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルイミノ、Ｃ_２〜８ジアルキル
アミノ、複素環、およびフェニルは、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アシルオキシ、Ｃ_２〜６
アルケニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボキサミド
、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニ
ル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルウレイル、
アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ_１〜６−アル
コキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_２〜８ジア
ルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ
_１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１〜６ハロアル
キルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５
個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ｉｉ）Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニルおよび
Ｃ_３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｉｉｉ）Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボ
キサミド、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ_１〜６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_２〜８
ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選
択され、前記Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ア
ルキルスルホンアミド、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそ
れぞれは、Ｃ_１〜５アシル、Ｃ_１〜５アシルオキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜４アル
コキシ、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ_１
〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜４アルキルスルホンアミド、
Ｃ_１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜４アルキルスルホニル、Ｃ_１〜４アルキルチオ、
Ｃ_１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、
カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハ
ロゲン、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルスルフ
ィニル、Ｃ_１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、
ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選
択で置換することができ、
ｉｖ）Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アシルオキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１
〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ_２〜６アルキ
ニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アル
キルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ_１〜６
アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、カルボキ
サミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_２〜８ジアルキルカルボキサ
ミド、Ｃ_２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜
６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルホニル
、Ｃ_１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドか
らなる群から選択され、
ｖ）Ｒ_５は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アシルオキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６ア
ルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ_２〜６アルキニル、
Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルス
ルホニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキ
ルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、カルボキサミド
、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_２〜８ジアルキルカルボキサミド、
Ｃ_２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロ
アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１
〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる
群から選択され、前記Ｃ_１〜６アルコキシ基は、Ｃ_１〜５アシル、Ｃ_１〜５アシルオキシ
、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜８アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アル
キルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ_２〜６ア
ルキニル、Ｃ_１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜４
アルキルスルホニル、Ｃ_１〜４アルキルチオ、Ｃ_１〜４アルキルウレイル、アミノ、カル
ボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアル
キル、Ｃ_２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜
４ハロアルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜４ハロアルキルスルホニル
、Ｃ_１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立
に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、前記アミノおよびフェ
ニルは、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５
個のさらなる置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ｖｉ）Ｒ_６ａ、Ｒ_６ｂ、およびＲ_６ｃは、Ｈ、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アシルオキシ、
Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボ
キサミド、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜６アルキルス
ルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルウ
レイル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ_１〜
６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_２
〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ_２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ_１〜
６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜
６ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニト
ロおよびスルホンアミドからなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｖｉｉ）Ｒ_７およびＲ_８は、独立に、ＨまたはＣ_１〜８アルキルであり、
ｖｉｉｉ）Ｘは、ＯまたはＳであり、
ｉｘ）Ｑは、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ_１〜３ハ
ロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意選
択で置換されているＣ_１〜３アルキレンであるか、あるいはＱは、結合である。

本発明の一態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包
含する。

本発明の一態様は、それを必要とする前記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されて
いる実施形態のいずれかによる化合物、または医薬組成物を投与することを含む、個体に
おけるレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および
／または処置のための方法を包含する。

一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ_２Ａインバースアゴ
ニストを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動
障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部
の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストの投与は、レム睡眠
行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの処置、および／または予防
をもたらす。

一部の実施形態では、５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストは、ネロタンセリン、ピマバン
セリン、プルバンセリン、エプリバンセリン、ボリナンセリン、グレマンセリン、ケタン
セリン、リタンセリン、クロザピン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、
もしくは溶媒和物から選択される。一部の実施形態では、５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニ
ストは、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶
媒和物である。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩
、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニ
ル）−尿素の形態Ｉ、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態
ＩＩ、およびこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、ネロタン
セリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有
効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１６０ｍｇまたは
約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的
に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約２０ｍｇ、約４
０ｍｇ、または約８０ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ_２Ａイ
ンバースアゴニストは、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。一部の実施形
態では、５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストは、即時放出、延長放出、遅延放出、または
任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、５−ＨＴ_２Ａインバー
スアゴニストは、医薬組成物中にあり、医薬組成物は、経口、経鼻、舌下、口腔内頬側、
経皮的、膣または直腸投与のために製剤化される。一部の実施形態では、治療的有効量の
５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストは、対象の就寝時間の約１時間前に投与される。

一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、高齢の成人の
ヒトである。一部の実施形態では、ヒトは、神経変性疾患と診断された成人である。一部
の実施形態では、神経変性疾患は、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の
認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血
管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神
病、および任意のこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、ヒト
は、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症
、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知
機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意
のこれらの組合せから選択される状態の診断を有する成人である。一部の実施形態では、
ヒトは、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの同時診断
を有する。一部の実施形態では、ヒトは、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、
またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認
知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度
認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および
任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。一部の実施形態では、ヒ
トは、約１８と等しいかもしくはこれ超の簡易精神状態検査スコアを有する。一部の実施
形態では、ヒトは、レビー小体型の認知症と関連する、レム睡眠行動障害、特発性レム睡
眠行動障害、またはこれらの組合せの診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒ
トは、５０〜８５歳（両端を含む）の成人である。一部の実施形態では、ヒトは、レム睡
眠行動障害の頻繁なエピソードを経験している。一部の実施形態では、ヒトは、１週間に
少なくとも３〜４日レム睡眠行動障害を経験している。

一部の実施形態では、対象は、メラトニン、クエチアピン、クロナゼパム、レボドパ、カ
ルビドパ、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体ア
ンタゴニスト、およびこれらの組合せからなる群から選択される、治療的有効量の少なく
とも１種のさらなる治療剤を併行的に受けている。一部の実施形態では、メラトニンの治
療的有効量は、約１ｍｇ〜約５ｍｇである。一部の実施形態では、クエチアピンの治療的
有効量は、約１２．５ｍｇ〜約１００ｍｇである。一部の実施形態では、クロナゼパムの
治療的有効量は、約０．０６２５ｍｇ〜約５ｍｇである。一部の実施形態では、抗パーキ
ンソン病薬は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、ドパミンアゴニストまたは任意のこ
れらの組合せから選択される。一部の実施形態では、レボドパ、またはその薬学的に許容
される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１
０，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約８，０００ｍｇである。一部の実施形態で
は、レボドパまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶媒和物の治療的
有効量は、約２８５ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４３５ｍｇ、５００ｍｇ、約
５８５ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７３５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ
、約９８０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，２２５ｍｇ、約１，２５０ｍｇ、約１，４７
０ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，７１５ｍｇ、約１，７５０ｍｇ、約１，９６０ｍｇ、
約２，０００ｍｇ、約２，２０５ｍｇ、約２，２５０ｍｇ、約２，４５０ｍｇ、約２，５
００ｍｇ、約２，７５０ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，２５０ｍｇ、約３，５００ｍｇ
、約３，７５０ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，２５０ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約５，
２５０ｍｇ、約５，５００ｍｇ、約５，７５０ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約６，２５０ｍ
ｇ、約６，５００ｍｇ、約６，７５０ｍｇ、約７，０００ｍｇ、約７，２５０ｍｇ、約７
，５００ｍｇ、約７，７５０ｍｇ、または約８，０００ｍｇである。一部の実施形態では
、治療的有効量のカルビドパまたはその薬学的に許容される塩、水和物、多形もしくは溶
媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成さ
れる。一部の実施形態では、カルビドパの治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０
００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約７００ｍｇである。一部の実施形態では、カルビ
ドパの治療的有効量は、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ
、約７１．２５ｍｇ、約８０ｍｇ、約１０８．７５ｍｇ、約１４６．２５ｍｇ、１８３．
７５ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２４５ｍｇ、約３０６．２５ｍｇ、約３６７．５ｍｇ、約４
２８．７５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５５１．２５ｍｇ、または約６１２．５ｍｇである。
一部の実施形態では、カルビドパおよびレボドパは、併行的に投与される。

一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミ
ン、ガランタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物か
らなる群から選択される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、
ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である
。一部の実施形態では、治療的有効量のドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、
水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれ
らの組合せのために構成される。一部の実施形態では、ドネペジル、またはその薬学的に
許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜
約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。一部の実施形態では、
ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療
的有効量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、または２３ｍｇである。一部の実施形態では、アセチ
ルコリンエステラーゼ阻害剤は、リバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水
和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、リバスチグミン、またはそ
の薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．０
０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約１５ｍｇである。一部の実施
形態では、リバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは
溶媒和物の治療的有効量は、約１．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４．５ｍｇ、約６ｍｇ、約９ｍ
ｇ、約９．５ｍｇ、約１２ｍｇ、または約１３．３ｍｇである。一部の実施形態では、治
療的有効量のリバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしく
は溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構
成される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミン、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施
形態では、治療的有効量のガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多
形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せ
のために構成される。一部の実施形態では、ガランタミン、またはその薬学的に許容され
る塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０
００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。一部の実施形態では、ガランタ
ミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効
量は、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、または約２４ｍｇである。一部の
実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、アマンタジン、ケタミン
、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択
される。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、またはそ
の薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では
、治療的有効量のメマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしく
は溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構
成される。一部の実施形態では、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物
、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、ま
たは約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。一部の実施形態では、メマンチン、また
はその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約５
ｍｇ、約７ｍｇ、約１０ｍｇ、約１４ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、または約２８ｍｇ
である。一部の実施形態では、治療的有効量のメマンチン、またはその薬学的に許容され
る塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、延長放出、遅延放出またはこれらの組合せの
ために構成される。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、アマンタジ
ン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の
実施形態では、治療的有効量のアマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物
、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組
合せのために構成される。一部の実施形態では、アマンタジン、またはその薬学的に許容
される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１
，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇである。一部の実施形態では、ア
マンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療
的有効量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇである。一部の実施形態では、アマンタジン、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、
約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは約４００ｍｇである。

一部の実施形態では、処置または予防は、レム睡眠行動障害エピソードの頻度、重症度、
またはこれらの組合せにおける減少をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は
、睡眠期間毎の異常な発声および運動行動の頻度の減少をもたらす。一部の実施形態では
、処置は、睡眠期間毎の悪夢の内容量の減少をもたらす。一部の実施形態では、処置また
は予防は、睡眠期間の間の傷害の可能性、または前記対象に対する傷害の減少をもたらす
。一部の実施形態では、処置または予防は、パートナーの睡眠の質の増加をもたらす。一
部の実施形態では、処置または予防は、主観的な睡眠の質および客観的な睡眠尺度の改善
をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、臨床医によるレム睡眠行動障害に
関する総合変化のアセスメントの改善をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防
は、レム睡眠行動障害行動の頻度の減少をもたらす。一部の実施形態では、レム睡眠行動
障害行動は、発声、単純および複雑な運動行動、ならびに任意のこれらの組合せからなる
群から選択される。一部の実施形態では、処置または予防は、レム睡眠行動障害行動の重
症度の減少をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、１週当たりの対象また
はベッドパートナーに対して傷つける行動を伴う夜の数の減少をもたらす。一部の実施形
態では、傷つける行動は、発声、単純および複雑な運動行動、ならびに任意のこれらの組
合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、処置または予防は、１週当たりの
悪夢の数の減少をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、臨床医によるレム
睡眠行動障害行動に関連する変化の総合印象の改善をもたらす。一部の実施形態では、処
置または予防は、対象の簡易精神状態検査スコアの改善をもたらす。

一部の実施形態は、それを必要とする対象に約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンを投
与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、また
はこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態
では、約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回または
１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠
行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキ
ンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精
神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状
態の同時診断を有する。

一部の実施形態は、それを必要とする対象に約４０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリン
を投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、
またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施
形態では、約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回ま
たは１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、レム睡眠行動障害、特発性レム
睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パ
ーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン
病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択され
る状態の同時診断を有する。

一部の実施形態は、それを必要とする対象に約８０ｍｇの１日用量のネロタンセリンを投
与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、また
はこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態
では、約８０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回または
１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠
行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキ
ンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精
神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状
態の同時診断を有する。

一部の実施形態は、それを必要とする対象に約８０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリン
を投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、
またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施
形態では、約８０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回ま
たは１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、可能性の高いレビー小体型の認
知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、
アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、
アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状
態の診断を有するヒト成人である。

一部の実施形態は、それを必要とする対象に第１の期間について約４０ｍｇの用量のネロ
タンセリンを投与し、それに続いて、前記対象に第２の期間について約８０ｍｇの用量の
ネロタンセリンを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム
睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とす
る。一部の実施形態では、対象は、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の
認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血
管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神
病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有するヒト
成人である。

本明細書において開示されている本発明のこのような態様および他の態様を、本特許の開
示が進むにつれより詳細に記載する。

レム睡眠行動障害を有するＤＬＢ対象における多施設二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー研究の設計を示す。 レム睡眠行動障害を有するＤＬＢ対象におけるビデオ−ＰＳＧ睡眠研究所での研究についての設計を示す。

本明細書に記載されているものと同様または同等である任意の方法および材料を、本発明
の実施形態の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法、装置、お
よび材料をこれから記載する。

本明細書に記載されている実施形態のそれぞれにおいて、方法は、治療的有効量の１−［
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニ
ル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩
、水和物もしくは溶媒和物を投与することを含み得る。一部の実施形態では、１−［３−
（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］
−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素はまた、ネロタンセリンまたはＲＶＴ−
１０２として公知であり得、これらの用語は、互換的に使用し得る。本明細書に記載され
ている実施形態のそれぞれにおいて、方法は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４
−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶
媒和物を投与することから本質的になり得る。本明細書に記載されている実施形態のそれ
ぞれにおいて、方法は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニ
ル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を投与すること
からなり得る。用語「含む」は、「これらに限定されないが、以下を含めた」を意味する
。用語「から本質的になる」は、方法または組成物が特に記載したステップまたは構成要
素を含み、かつまた本発明の基礎的および新規な特徴に物質的に影響を与えないものを含
み得ることを意味する。用語「からなる」は、方法または組成物が、特に記載したステッ
プまたは構成要素のみを含むことを意味する。本明細書において使用する場合、および添
付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈によっ
て明らかにそれ以外のことの指示がない限り、複数の参照を含むことを留意しなければな
らない。

本明細書において使用する場合、用語「約」は、それと共に約が使用されている数の数値
のプラスまたはマイナス１０％を意味する。したがって、約５０％は、４５％〜５５％の
範囲を意味する。

「任意選択の」または「任意選択で」は、引き続いて記載した構造、事象または状況が起
こっても、または起こらなくてもよく、かつ記載されたものは、事象が起こる場合および
事象が起こらない場合を含むことを意味し得る。

「投与すること」は、治療薬と併せて使用されるとき、治療薬を直接的もしくは間接的に
標的組織中もしくは上に投与し、治療薬を患者に投与し、それによって、治療薬は、これ
が標的とする組織をよい方向へと影響を与えることを意味する。組成物を「投与すること
」は、経口、経鼻、舌下、口腔内頬側、経皮的、膣または直腸投与、注射、注入、吸入、
吸収によって、または他の公知の技術と組み合わせた任意の方法によって達成し得る。「
投与すること」は、自己投与、または別の人、例えば、医療提供者による投与の行為を含
み得る。

用語「改善させる」は、本発明が、これが提供されるか、適用されるか、または投与され
る組織の外観、形態、特徴、構造、機能および／または身体的属性を変化させることを伝
えるために使用される。「改善させる」はまた、活性剤が投与された個体の全体的な身体
的状態を指してもよい。例えば、個体の全体的な身体的状態は、疾患、状態もしくは障害
の１つもしくは複数の症状が活性剤の投与によって軽減される場合、「改善」し得る。

本明細書において使用する場合、用語「治療薬」は、患者の望まれない疾患、状態もしく
は障害を処置し、対抗し、回復させるか、または予防するのに利用される薬剤を意味する
。

本明細書において開示されている実施形態のいずれかにおいて、化合物および方法は、「
それを必要とする」としてまた言及し得る、このような処置を必要とする対象と共に、ま
たは対象において利用し得る。本明細書において使用する場合、語句「それを必要とする
」は、対象が特定の方法または処置に対する必要性を有すると同定されており、かつ処置
がその特定の目的のために対象に与えられてきたことを意味する。

本明細書において使用する場合、用語「患者」および「対象」または「個体」は互換的で
あり、本発明の化合物で処置し得る任意の生きている生物を意味し得る。したがって、用
語「患者」および「対象」には、これらに限定されないが、任意のヒトではない哺乳動物
、霊長類またはヒトが含まれてもよい。一部の実施形態では、「患者」または「対象」は
、成人、高齢の成人、小児、幼児、または胎児である。一部の実施形態では、高齢の成人
は、約５０歳もしくはそれ超の成人である。また他の実施形態では、高齢の成人は、約５
０歳〜８５歳の成人である。一部の実施形態では、「患者」または「対象」は、ヒトであ
る。一部の実施形態では、「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、マウス、ラッ
ト、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、またはヒ
トである。

用語「治療的有効量」は、本明細書において使用する場合、調査者、獣医師、医師または
他の臨床医によって探求されている、組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的
応答または医薬応答を引き出す活性化合物または医薬品の量を指し、これは、下記の１つ
もしくは複数を含む。（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態もしくは障害が生
じやすくなっていてもよいが、疾患の病状もしくは総体症状をまだ経験もしくは示してい
ない個体において、疾患、状態もしくは障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること
；例えば、疾患、状態もしくは障害の病状もしくは総体症状を経験もしくは示している個
体において疾患、状態もしくは障害を阻害すること（すなわち、病状および／または総体
症状のさらなる発生を抑止すること）、ならびに（３）疾患を回復させること；例えば、
疾患、状態もしくは障害の病状もしくは総体症状を経験もしくは示している個体において
、疾患、状態もしくは障害を回復させること（すなわち、病状および／または総体症状を
反転させること）。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−
ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェ
ニル）−尿素の治療的有効量は、約０．０００１〜約１，０００ｍｇである。一部の実施
形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−
メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は
、約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メ
チル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフ
ルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１０ｍｇである。一部の実施形態では、
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−
フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約２０ｍ
ｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−
尿素の治療的有効量は、約４０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロ
モ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２
，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約８０ｍｇである。一部の実施
形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−
メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は
、約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２
Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−
フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物
の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１６０
ｍｇまたは約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ
−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，
４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、
もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約８０ｍｇである
。

用語「処置する」は、特定の障害、疾患もしくは状態の予防、特定の障害、疾患もしくは
状態と関連する症状の軽減、および／または特定の障害、疾患もしくは状態と関連する症
状の予防を意味し得る。一部の実施形態では、この用語は、障害、疾患もしくは状態の進
行を遅延させること、または特定の障害、疾患もしくは状態と関連する症状を軽減するこ
とを指す。一部の実施形態では、この用語は、特定の障害、疾患もしくは状態と関連する
症状を軽減することを指す。一部の実施形態では、この用語は、特定の障害、疾患もしく
は状態と関連する症状を軽減することを指す。一部の実施形態では、この用語は、特定の
疾患、障害または状態によって損なわれたかもしくは失われた機能を回復することを指す
。

「予防もしくは処置を必要としている」は、本明細書において使用する場合、介護者（例
えば、ヒトの場合は医師、看護師、上級看護師など；ヒトではない哺乳動物を含めた動物
の場合は獣医師）によって、個体または動物が予防もしくは処置を必要とするか、または
予防もしくは処置から恩恵を受けるかの判断を指す。この判断は、介護者の専門知識の領
域内であるが、個体または動物が、本発明の化合物によって処置可能である疾患、状態も
しくは障害の結果として、病気であるか、または病気となるという知識を含む種々の要因
に基づいてなされる。一般に、「予防を必要とする」は、個体が病気になるという、介護
者によってなされる判断を指す。この文脈において、本発明の化合物は、保護的または予
防的様式で使用される。しかし、「処置を必要とする」とは、個体が既に病気であるとい
う、介護者の判断を指す。したがって、本発明の化合物を使用して、疾患、状態もしくは
障害を軽減するか、阻害するか、または回復させる。

用語「医薬組成物」は、少なくとも１種の活性成分を含む組成物を意味し、それによって
、組成物は、哺乳動物（例えば、これらに限定されないが、ヒト）における特定の効果的
な転帰のための治験に適している。当業者は、当業者の必要性に基づいて、活性成分が所
望の効果的な転帰を有するかどうかを決定するためにふさわしい技術を理解および認識す
る。医薬組成物は、例えば、活性成分として、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２
Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−
フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含有し
得る。代わりに、医薬組成物は、活性成分として、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル
−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオ
ロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含
有し得る。

「薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物」は、正しい医学的判断の範囲内で、
過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを伴わずに患者の組織と接触させる使用に適
しており、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合った、それらの塩、水和物または溶媒和
物を示すことを意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、
Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ ６
．１〜１９は、薬学的に
許容される塩について詳細に記載する。薬学的に許容される「塩」は、任意の酸付加塩、
好ましくは、これらに限定されないが、ハロゲン酸塩、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、
フッ化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩；無機酸塩、例えば、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩
およびリン酸塩；有機酸塩、例えば、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロ
メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンス
ルホン酸塩）、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸、
グルコン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、粘液酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、シュウ酸
塩およびマレイン酸塩；ならびにアミノ酸塩、例えば、アスパラギン酸塩またはグルタミ
ン酸塩を含めた薬学的に許容される酸付加塩である。酸付加塩は、一酸または二酸付加塩
、例えば、ジヒドロハロゲン酸塩、二硫酸塩、二リン酸塩または二有機酸塩であり得る。
全ての場合において、酸付加塩は、アキラル試薬として使用され、これは、本開示の生成
物の特定の光学異性体との相互作用、または本開示の生成物の特定の光学異性体の沈殿に
対する任意の予想されるもしくは公知の優先度に基づいて選択されない。

本明細書において使用する場合、用語「１日用量」は、患者に投与または処方される１日
当たりの１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メ
トキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的
に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の量を指す。この量は、複数の単位用量または
単一の単位用量で、日中に単回または日中に複数回で投与することができる。複数回用量
を、日中に例えば、２つ、３つもしくは４つの用量で投与し得る。一部の実施形態では、
用量は、朝、午後、夕方に１日１回、または対象の就寝時間の約１時間前に１日１回投与
される。一部の実施形態では、用量は、１日２回投与される。一部の実施形態では、１−
［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、または薬学的に許容される塩、
水和物、多形、もしくは溶媒和物の１日用量は、約０．０００１〜約１，０００ｍｇであ
る。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、
または薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の１日用量は、約１０〜
約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ
−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フ
ェニル）−尿素、または薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の１日
用量は、約１０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル
−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオ
ロ−フェニル）−尿素、または薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物
の１日用量は、約２０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−
メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジ
フルオロ−フェニル）−尿素、または薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶
媒和物の１日用量は、約４０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ
−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，
４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、または薬学的に許容される塩、水和物、多形、もし
くは溶媒和物の１日用量は、約８０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−
ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−
（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、または薬学的に許容される塩、水和物、多形
、もしくは溶媒和物の１日用量は、約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３
−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル
］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許容される塩、
水和物、多形、もしくは溶媒和物の１日用量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、
約０．００１ｍｇ〜約１６０ｍｇまたは約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態で
は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキ
シ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素、またはその薬学的に許
容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の１日用量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、
または約８０ｍｇである。

「組成物」は、少なくとも２種の化合物または２種の構成要素を含む材料を意味する。例
えば、これらに限定されないが、医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され
る担体を含む組成物である。

「化合物の有効性」は、受容体の結合親和性とは対照的に、受容体の機能性を阻害または
刺激する化合物の能力の測定を意味する。

「恒常的活性型受容体」は、恒常的な受容体活性化に供される受容体を意味する。

「恒常的な受容体活性化」は、受容体と、その内因性リガンドまたはその化学的同等物と
の結合以外の手段による、活性状態の受容体の安定化を意味する。

「接触させる」または「接触させること」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの系またはｉｎ ｖｉｖ
ｏの系においてであろうと、示されている部分を一緒にすることを意味する。このように
、５−ＨＴ_２Ａ受容体と本発明の化合物とを「接触させること」は、５−ＨＴ_２Ａ受容体
を有する個体、好ましくは、ヒトへの本発明の化合物を投与すること、および例えば、本
発明の化合物を、５−ＨＴ_２Ａ受容体を含有する細胞調製物またはより精製された調製物
を含有する試料中に導入することを含む。

「内因性」は、哺乳動物が天然に産生する材料を意味する。例えば、これらに限定されな
いが、用語「受容体」に関して内因性は、哺乳動物（例えば、これらに限定されないが、
ヒト）またはウイルスによって天然に産生されるものを意味する。

対照的に、用語「非内因性」は、この文脈において、哺乳動物（例えば、これらに限定さ
れないが、ヒト）またはウイルスによって天然に産生されないものを意味する。例えば、
これらに限定されないが、その内因性形態では恒常的活性型ではないが、操作されたとき
、恒常的活性型となる受容体は最も好ましくは、本明細書において、「非内因性恒常的活
性型受容体」と称される。両方の用語は、「ｉｎ ｖｉｖｏ」および「ｉｎ ｖｉｔｒｏ
」の系の両方を記載するために利用することができる。例えば、これらに限定されないが
、スクリーニングアプローチにおいて、内因性または非内因性受容体は、ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏでのスクリーニング系に関してあり得る。さらなる例として、これらに限定されないが
、哺乳動物のゲノムが非内因性恒常的活性型受容体を含むように操作されている場合、ｉ
ｎ ｖｉｖｏの系による候補化合物のスクリーニングは実行可能である。

「阻害する」または「阻害すること」は、用語「応答」との関連で、化合物の非存在下と
は対照的に、化合物の存在下で、応答が減少または防止されることを意味する。

「インバースアゴニスト」は、受容体の内因性形態または受容体の恒常的活性型形態に結
合し、かつ受容体の活性形態によって開始されるベースライン細胞内応答を、アゴニスト
もしくは部分アゴニストの非存在下で観察される活性の通常のベースレベル未満へと阻害
するか、または膜へのＧＴＰ結合を減少させる部分を意味する。好ましくは、ベースライ
ン細胞内応答は、インバースアゴニストの非存在下でのベースライン応答と比較して、イ
ンバースアゴニストの存在下で、少なくとも３０％、より好ましくは、少なくとも５０％
、最も好ましくは、少なくとも７５％阻害される。

「リガンド」は、内因性天然受容体に対して特異的な内因性天然分子を意味する。

本明細書において使用する場合、用語「モジュレ―トする」または「モジュレ―トするこ
と」は、特定の活性、機能または分子の、量、質、応答または効果における増加または減
少を指すことを意味する。

本組成物および方法を記載する前に、本発明は、記載した特定のプロセス、組成物、また
は方法論は変化し得るため、これらに限定されないことを理解すべきである。さらに、特
定の実施形態において記載したプロセス、組成物、および方法論は、互換的である。した
がって、例えば、特定の実施形態において記載した組成物、投与量レジメン、投与経路な
どを、他の特定の実施形態において記載された方法のいずれかにおいて使用し得る。記載
において使用した用語法は、特定のバージョンまたは実施形態のみを記載する目的のため
であり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意
図しないことをまた理解すべきである。他に定義しない限り、本明細書において使用され
る全ての技術用語および科学用語は、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本
明細書に記載されているものと同様または同等である任意の方法を、本発明の実施形態の
実施または試験において使用することができるが、好ましい方法をこれから記載する。本
明細書において記述した全ての公開資料および参照文献は参照により組み込まれている。
本発明は、先行発明の理由に基づいてこのような開示に先行する資格がないことを承認す
るものとは、本明細書において解釈されない。

受容体を中心に進展した科学文献は、受容体に対して様々な効果を有するリガンドを指す
いくつかの用語を採用してきた。明確性および一貫性のために、本特許文献を通して下記
の定義を使用する。

「アゴニスト」は、受容体、例えば、５−ＨＴ_２Ａ受容体を相互作用および活性化し、か
つその受容体の特徴を示す生理的または薬理学的応答を開始させる部分を意味する。例え
ば、部分が、受容体への結合によって細胞内応答を活性化させ、または膜へのＧＴＰ結合
を増進させるとき。

用語「アンタゴニスト」は、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同じサイトにおい
て受容体に競合的に結合するが、受容体の活性形態によって開始される細胞内応答を活性
化せず、それによって、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害するこ
とができる部分を意味することを意図する。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分ア
ゴニストの非存在下でベースライン細胞内応答を減少させない。

用語「Ｃ_１〜６アシル」は、カルボニルに付着しているＣ_１〜６アルキル基を表し、アル
キルの定義は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。いくつかの例には、こ
れらに限定されないが、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、イソ−ブタノイル、
ｓｅｃ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル（すなわち、ピバロイル）、ペンタノイルなどが含
まれる。

用語「Ｃ_１〜６アシルオキシ」は、酸素原子に付着しているアシル基を表し、アシルは、
本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。いくつかの例には、これらに限定され
ないが、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオ
キシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシなどが含まれる。

用語「Ｃ_２〜６アルケニル」は、２〜６個の炭素を含有する基を表し、少なくとも１個の
炭素−炭素二重結合が存在し、一部の実施形態は、２〜４個の炭素であり、一部の実施形
態は、２〜３個の炭素であり、一部の実施形態は、２個の炭素を有する。ＥおよびＺ異性
体の両方は、用語「アルケニル」によって包含される。さらに、用語「アルケニル」は、
ジ−およびトリ−アルケニルを含む。したがって、複数個の二重結合が存在する場合、結
合は、全てＥもしくはＺ、またはＥおよびＺの混合物であり得る。アルケニルの例は、ビ
ニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペ
ンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２，４
−ヘキサジエニルなどを含む。

用語「Ｃ_１〜６アルコキシ」は、本明細書において使用する場合、酸素原子に直接付着し
ている、本明細書に定義されているようなアルキル基を表す。例は、メトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、
ｓｅｃ−ブトキシなどを含む。

用語「Ｃ_１〜８アルキル」は、１〜８個の炭素を含有する直鎖状または分岐状の炭素基を
表し、一部の実施形態は、１〜６個の炭素であり、一部の実施形態は、１〜４個の炭素で
あり、一部の実施形態は、１〜３個の炭素であり、一部の実施形態は、１個または２個の
炭素である。アルキルの例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、
−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ_２ＣＨ（
ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３］、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。

用語「Ｃ_１〜６アルキルカルボキサミド」または「Ｃ_１〜６アルキルカルボキサミド」は
、アミド基の窒素に付着している単一のＣ_１〜６アルキル基を表し、アルキルは、本明細
書において見出されるのと同じ定義を有する。Ｃ_１〜６アルキルカルボキサミドは、式Ｉ
Ｉによって表し得る。

例には、これらに限定されないが、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミ
ド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブ
チルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソ−ブチルカルボキサ
ミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが含まれる。

用語「Ｃ_１〜３アルキレン」は、Ｃ_１〜３二価直鎖炭素基を指す。一部の実施形態では、
Ｃ_１〜３アルキレンは、例えば、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２
−などを指す。一部の実施形態では、Ｃ_１〜３アルキレンは、−ＣＨ−、−ＣＨＣＨ_２−
、−ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−などを指し、これらの例は一般に、可変部分または特許構成要素
「Ｑ」に関する。

用語「Ｃ_１〜６アルキルイミノ」は、−Ｃ（＝ＮＨ）−基の炭素に直接付着しているＣ_１
〜６アルキル基を表し、アルキルの定義は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有
する。いくつかの例には、これらに限定されないが、１−イミノ−エチル［すなわち、−
Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ_３］、１−イミノ−プロピル［すなわち、−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３
］、１−イミノ−２−メチル−プロピル［すなわち、−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２］
などが含まれる。

用語「Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に付着し
ているＣ_１〜６アルキル基を表し、アルキル基は、本明細書に記載されているのと同じ定
義を有する。例には、これらに限定されないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル
、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニルな
どが含まれる。

用語「Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド」は、式ＩＩＩの基を指し、

式中、Ｃ_１〜６アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。

用語「Ｃ_１〜６アルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）_２−のスルホン基に付着してい
るＣ_１〜６アルキル基を表し、アルキル基は、本明細書に記載されているのと同じ定義を
有する。例には、これらに限定されないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−
プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチ
ルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどが含まれる。

用語「Ｃ_１〜６アルキルチオ」は、式：−Ｓ−のスルフィドに付着しているＣ_１〜６アル
キル基を表し、アルキル基は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例には
、これらに限定されないが、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ_３Ｓ−）、エチルスル
ファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルフ
ァニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソ−ブチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファ
ニルなどが含まれる。

用語「Ｃ_１〜６アルキルチオカルボキサミド」は、下記の式ＩＶのチオアミドを表し、

式中、Ｃ_１〜４アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。

用語「Ｃ_１〜６アルキルチオウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−の基を表し、窒素の１
つもしくは両方は、同じまたは異なるＣ_１〜６アルキル基で置換されており、アルキルは
、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。アルキルチオウレイルの例には、こ
れらに限定されないが、ＣＨ_３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＮＨ_２Ｃ（Ｓ）ＮＣＨ_３−、（ＣＨ
_３）_２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ_３）_２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ_３）_２Ｎ（Ｓ）ＮＣＨ_３−
、ＣＨ_３ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＣＨ_３−などが含まれ
る。

用語「Ｃ_１〜６アルキルウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基を表し、窒素の１つも
しくは両方は、同じまたは異なるＣ_１〜６アルキル基で置換されており、アルキルは、本
明細書に記載されているのと同じ定義を有する。アルキルウレイルの例には、これらに限
定されないが、ＣＨ_３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ_３−、（ＣＨ_３）_２Ｎ
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ_３）_２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ_３）_２ＮＣ（Ｏ）ＮＣＨ_３−、
ＣＨ_３ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ_３−などが含まれる
。

用語「Ｃ_２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素三重
結合を含有する基を表し、一部の実施形態は、２〜４個の炭素であり、一部の実施形態は
、２〜３個の炭素であり、一部の実施形態は、２個の炭素を有する。アルキニルの例には
、これらに限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル
、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４
−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５
−ヘキシニルなどが含まれる。用語「アルキニル」は、ジおよびトリインを含む。

用語「アミノ」は、基−ＮＨ_２を表す。

用語「Ｃ_１〜６アルキルアミノ」は、アミノ基に付着している１個のアルキル基を表し、
アルキル基は、本明細書に記載されているのと同じ意味を有する。いくつかの例には、こ
れらに限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロ
ピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｔ−ブチ
ルアミノなどが含まれる。一部の実施形態は、「Ｃ_１〜２アルキルアミノ」である。

用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素を含有する芳香族環基を表す。例は、フェニル
およびナフチルを含む。

用語「アリールアルキル」は、アリール基でさらに置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレ
ン、例えば、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−などを定義する。「アリールアルキル」の例
は、ベンジル、フェネチレンなどを含む。

用語「アリールカルボキサミド」は、アミド基の窒素に付着している単一のアリール基を
表し、アリールは、本明細書において見出されるのと同じ定義を有する。一例は、Ｎ−フ
ェニルカルボキサミドである。

用語「アリールウレイル」は、基−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−を表し、窒素の１つは、アリールで置
換されている。

用語「ベンジル」は、基−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５を表す。

用語「カルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ」は、カルボン酸のＣ_１〜６アルキルエステルを指
し、アルキル基は、本明細書に定義されている通りである。例には、これらに限定されな
いが、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カ
ルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−イソ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブト
キシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−イソ−ペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、
カルボ−ｎｅｏ−ペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが含まれる。

用語「カルボキサミド」は、基−ＣＯＮＨ_２を指す。

用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、カルボン酸基としてまた称される基−Ｃ
Ｏ_２Ｈを表す。

用語「シアノ」は、基−ＣＮを表す。

用語「Ｃ_４〜７シクロアルケニル」は、４〜７個の環炭素および少なくとも１個の二重結
合を含有する非芳香族環基を表し、一部の実施形態は、４〜６個の炭素を含有し；一部の
実施形態は、４〜５個の炭素を含有し；一部の実施形態は、４個の炭素を含有する。例は
、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む
。

用語「Ｃ_３〜７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素を含有する飽和環基を表し、一部の
実施形態は、３〜６個の炭素を含有し；一部の実施形態は、３〜５個の炭素を含有し；一
部の実施形態は、５〜７個の炭素を含有し；一部の実施形態は、３〜４個の炭素を含有す
る。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなどを含む。

用語「Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ」は、同じまたは異なるＣ_１〜４アルキル基の２個で置
換されているアミノを表し、アルキル基は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有
する。いくつかの例には、これらに限定されないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピ
ルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノ
などが含まれる。一部の実施形態は、「Ｃ_２〜４ジアルキルアミノ」である。

用語「Ｃ_２〜８ジアルキルカルボキサミド」または「Ｃ_２〜８ジアルキルカルボキサミド
」は、アミド基に付着している、同じまたは異なる２個のアルキル基を表し、アルキルは
、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。Ｃ_２〜８ジアルキルカルボキサミド
は、式Ｖによって表してもよく、

式中、Ｃ_１〜４は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。ジアルキルカルボ
キサミドの例には、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メ
チル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−
イソプロピルカルボキサミドなどが含まれる。

用語「Ｃ_２〜８ジアルキルスルホンアミド」は、式ＶＩにおいて示されている下記の基の
１つを指し、

式中、Ｃ_１〜４は、本明細書に記載されたのと同じ定義を有し、例えば、これらに限定さ
れないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなど。

用語「Ｃ_２〜８ジアルキルチオカルボキサミド」または「Ｃ_２〜８ジアルキルチオカルボ
キサミド」は、チオアミド基に付着している、同じまたは異なる２個のアルキル基を表し
、アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。Ｃ_２〜８ジアルキルチ
オカルボキサミドまたはＣ_２〜８ジアルキルチオカルボキサミドは、式ＶＩＩによって表
し得る。

ジアルキルチオカルボキサミドの例には、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチル
チオカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルチオカルボキサミドなどが含まれる。

用語「エチニレン」は、式ＶＩＩＩによって表されるような炭素−炭素三重結合基を指す
。

用語「ホルミル」は、基−ＣＨＯを指す。

用語「Ｃ_１〜６ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接付着している、本明細書に定義され
ているようなハロアルキルを表す。例には、これらに限定されないが、ジフルオロメトキ
シ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキ
シなどが含まれる。

用語「Ｃ_１〜６ハロアルキル」は、本明細書において定義されているＣ_１〜６アルキル基
を表し、アルキルは、１個のハロゲンで置換されているから、完全に置換されているまで
であり、完全に置換されているＣ_１〜６ハロアルキルは、式Ｃ_ｎＬ_２ｎ＋１によって表す
ことができ、式中、Ｌは、ハロゲンであり、「ｎ」は、１、２、３または４である。複数
個のハロゲンが存在するとき、これらは同じであるか、または異なってもよく、Ｆ、Ｃｌ
、ＢｒおよびＩ、好ましくは、Ｆからなる群から選択される。Ｃ_１〜４ハロアルキル基の
例には、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメ
チル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチ
ルなどが含まれる。

用語「Ｃ_１〜６ハロアルキルカルボキサミド」は、本明細書において定義されているアル
キルカルボキサミド基を表し、アルキルは、１個のハロゲンで置換されているから、完全
に置換されているまでであり、式Ｃ_ｎＬ_２ｎ＋１によって示され、式中、Ｌは、ハロゲン
であり、「ｎ」は、１、２、３または４である。複数個のハロゲンが存在するとき、これ
らは同じであるか、または異なってもよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくは、Ｆか
らなる群から選択される。

用語「Ｃ_１〜６ハロアルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に付
着しているハロアルキル基を表し、ハロアルキル基は、本明細書に記載されているのと同
じ定義を有する。例には、これらに限定されないが、トリフルオロメチルスルフィニル、
２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニル
などが含まれる。

用語「Ｃ_１〜６ハロアルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）_２−のスルホン基に付着し
ているハロアルキル基を表し、ハロアルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義
を有する。例には、これらに限定されないが、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，
２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニルなどが含まれ
る。

用語「Ｃ_１〜６ハロアルキルチオ」は、硫黄に直接付着しているハロアルキル基を表し、
ハロアルキルは、本明細書に記載されているのと同じ意味を有する。例には、これらに限
定されないが、トリフルオロメチルチオ（すなわち、トリフルオロメチルスルファニルと
また称されるＣＦ_３Ｓ−）、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロ
エチルチオなどが含まれる。

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を表す。

用語「ヘテロアリール」は、単一の環、２個の縮合環または３個の縮合環であり得る芳香
族環系を表し、少なくとも１個の環炭素は、これらに限定されないが、Ｏ、ＳおよびＮか
らなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、Ｎは、Ｈ、Ｃ_１〜４アシルま
たはＣ_１〜４アルキルで任意選択で置換することができる。ヘテロアリール基の例には、
これらに限定されないが、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、トリアジニル、キノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどが含まれる。一部の実
施形態では、ヘテロアリール原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨである。例には、これらに限定されな
いが、ピロール、インドールなどが含まれる。他の例には、これらに限定されないが、表
１、表２などにおけるものが含まれる。

用語「複素環」は、非芳香族炭素環（すなわち、本明細書に定義されているようなＣ_３〜
７シクロアルキルまたはＣ_４〜７シクロアルケニル）を表し、１個、２個もしくは３個の
環炭素は、これらに限定されないが、Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群から選択されるヘテロ原子で
置き換えられており、Ｎは、Ｈ、Ｃ_１〜４アシルまたはＣ_１〜４アルキルで任意選択で置
換することができ、環炭素原子は、オキソまたはチオオキソで任意選択で置換されており
、このようにカルボニルまたはチオカルボニル基を形成させる。複素環式基は、３員、４
員、５員、６員もしくは７員含有環である。複素環式基の例には、これらに限定されない
が、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン
−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モ
ルホリン−４−イル、ピペルジン−１−イル、ピペルジン−４−イル、ピロリジン−１−
イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イルなどが含まれる。

用語「複素環式カルボキサミド」は、環窒素を有する、本明細書に定義されているような
複素環式基を表し、環窒素は、カルボニルに直接結合しており、アミドが形成される。例
は、これらに限定されないが、式ＩＸにおけるもの

などを含む。

用語「複素環式スルホニル」は、環窒素を伴う本明細書に定義されているような複素環式
基を表し、環窒素は、−ＳＯ_２−基に直接結合しており、スルホンアミドが形成される。
例は、これらに限定されないが、式Ｘに記載されているもの

などを含む。

用語「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。

用語「ヒドロキシルアミノ」は、基−ＮＨＯＨを指す。

用語「ニトロ」は、基−ＮＯ_２を指す。

用語「Ｃ_４〜７オキソ−シクロアルキル」は、本明細書に定義されているようなＣ_４〜７
シクロアルキルを指し、環炭素の１つは、カルボニルで置き換えられている。Ｃ_４〜７オ
キソ−シクロアルキルの例には、これらに限定されないが、２−オキソ−シクロブチル、
３−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロペンチル、４−オキソ−シクロヘキシル
などが含まれ、式ＸＩにおいてそれぞれ構造

によって表される。

用語「ペルフルオロアルキル」は、式−Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１の基を表し、別の言い方をすれば
、ペルフルオロアルキルは、本明細書に定義されているようなアルキルであり、アルキル
は、フッ素原子で完全に置換されており、したがって、ハロアルキルのサブセットと考え
られる。ペルフルオロアルキルの例は、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、Ｃ
Ｆ（ＣＦ_３）_２、ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ（ＣＦ_３）_２、ＣＦ（ＣＦ_３）
ＣＦ_２ＣＦ_３などを含む。

用語「フェノキシ」は、基Ｃ_６Ｈ_５Ｏ−を指す。

用語「フェニル」は、基Ｃ_６Ｈ_５−を指す。

用語「スルホン酸」は、基−ＳＯ_３Ｈを指す。

用語「チオール」は、基−ＳＨを表す。

「コドン」は、リン酸基にカップリングしており、かつ、翻訳されるとき、アミノ酸をコ
ードするヌクレオシド［アデノシン（Ａ）、グアノシン（Ｇ）、シチジン（Ｃ）、ウリジ
ン（Ｕ）およびチミジン（Ｔ）］を一般に含む、３個のヌクレオチド（またはヌクレオチ
ドの同等物）のグルーピングを意味する。

本発明の化合物： 本発明の一態様は、式Ｉにおいて示すような特定のジアリールおよび
アリールヘテロアリール尿素誘導体：

またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を包含し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２
、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６ａ、Ｒ_６ｂ、Ｒ_６ｃ、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｘ、およびＱは、本明細書
の上記および下記に記載のものと同じ定義を有する。

本発明の一部の実施形態は、下記の式ＩＩにおいて示すような特定のジアリールおよびア
リールヘテロアリール尿素誘導体

［式中、
ｉ）Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アシルオキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６ア
ルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ_２〜６アルキニル、
Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルス
ルホニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキ
ルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、カルボキサミド
、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_２〜８ジアルキルカルボキサミド、
Ｃ_２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロ
アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１
〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルか
らなる群から独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およ
びＲ_１５で任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるい
は２個の隣接するＲ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５は、こ
れらが付着している原子と一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒでそれぞれ任意選択で置
換されている、Ｃ_５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ_２〜６アル
ケニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニルおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ_１〜
６アシル、Ｃ_１〜６アシルオキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６
アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルキルス
ルホンアミド、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６
アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８
ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シア
ノ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ_１〜６
ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６
ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニ
トロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ
、
ｉｉ）Ｒ_２は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニルおよびＣ_３
〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｉｉｉ）Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボ
キサミド、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ_１〜６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_２〜８
ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選
択され、前記Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ア
ルキルスルホンアミド、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそ
れぞれは、Ｃ_１〜５アシル、Ｃ_１〜５アシルオキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜４アル
コキシ、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ_１
〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜４アルキルスルホンアミド、
Ｃ_１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜４アルキルスルホニル、Ｃ_１〜４アルキルチオ、
Ｃ_１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、
カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハ
ロゲン、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルスルフ
ィニル、Ｃ_１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、
ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選
択で置換することができ、
ｉｖ）Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アシルオキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１
〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ_２〜６アルキ
ニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アル
キルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ_１〜６
アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、カルボキ
サミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_２〜８ジアルキルカルボキサ
ミド、Ｃ_２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜
６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルホニル
、Ｃ_１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドか
らなる群から選択され、
ｖ）Ｒ_５は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アシルオキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６ア
ルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ_２〜６アルキニル、
Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜４アルキルス
ルホニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキ
ルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、カルボキサミド
、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_２〜８ジアルキルカルボキサミド、
Ｃ_２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロ
アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１
〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる
群から選択され、前記Ｃ_１〜６アルコキシ基は、Ｃ_１〜５アシル、Ｃ_１〜５アシルオキシ
、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミ
ノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ_２〜６アルキニル
、Ｃ_１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜４アルキル
スルホニル、Ｃ_１〜４アルキルチオ、Ｃ_１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ_１
〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ
_２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜４ハロア
ルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１〜
４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立に選択さ
れる１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、前記フェニルは、１〜５個のハ
ロゲン原子で任意選択で置換されており、
ｖｉ）Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アシルオキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１
〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ_２〜６アルキ
ニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アル
キルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ_１〜６
アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、カルボキ
サミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_２〜８ジアルキルカルボキサ
ミド、Ｃ_２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜
６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルホニル
、Ｃ_１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドか
らなる群から選択され、
ｖｉｉ）Ｒ_７およびＲ_８は、独立に、ＨまたはＣ_１〜８アルキルであり、
ｖｉｉｉ）Ｘは、ＯまたはＳであり、
ｉｘ）Ｑは、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ_１〜３ハ
ロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意選
択で置換されているＣ_１〜３アルキレンであるか、あるいはＱは、結合である］；または
その薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する。

明確にするために、別々の実施形態の状況において記載されている、本発明の特定のフィ
ーチャはまた、単一の実施形態において組み合わせて提供し得ることが認識される。逆に
、簡潔さのために、単一の実施形態の状況において記載されている、本発明の様々なフィ
ーチャはまた、別々に、または任意の適切なサブ組合せで提供し得る。

本明細書において使用する場合、「置換されている」は、化学基の少なくとも１個の水素
原子が、非水素置換基または非水素基で置き換えられていることを示し、非水素置換基ま
たは非水素基は、一価または二価でよい。置換基または基が二価であるとき、この基は、
別の置換基または基でさらに置換されていることが理解される。化学基が、本明細書にお
いて、「置換されている」とき、これは置換のフルバランスまで有し得る。例えば、メチ
ル基は、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換することができ、メチレン基は、１個
もしくは２個の置換基で置換することができ、フェニル基は、１個、２個、３個、４個、
もしくは５個の置換基で置換することができ、ナフチル基は、１個、２個、３個、４個、
５個、６個、もしくは７個の置換基などで置換することができる。同様に、「１個もしく
は複数の置換基で置換されている」は、１個の置換基による基の置換から、基によって物
理的に許容される置換基の総数までによる基の置換を指す。さらに、基が複数個の基で置
換されているとき、これらは同一でよいか、またはこれらは異なっていてもよい。

本発明の化合物はまた、互変異性形態、例えば、ケトエノール互変異性体などを含むこと
ができる。互変異性形態は、平衡状態にあるか、または適当な置換によって１つの形態に
立体的にロックすることができる。様々な互変異性形態は、本発明の化合物の範囲内であ
ることが理解される。

本発明の化合物はまた、中間体および／または最終化合物中で起こる、原子の全ての同位
体を含むことができる。同位体は、異なる質量数であるが同じ原子番号を有するこれらの
原子を含む。例えば、水素の同位体は、重水素およびトリチウムを含む。

本発明の化合物は、１つもしくは複数のキラル中心を有してもよく、したがって、エナン
チオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在することができることが理解および
認識される。本発明は、全てのこのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、およびこ
れらに限定されないが、ラセミ化合物を含めたこれらの混合物にまでおよび、かつ包含す
ると理解される。したがって、本発明の一部の実施形態は、Ｒエナンチオマーである本発
明の化合物に関する。さらに、本発明の一部の実施形態は、Ｓエナンチオマーである本発
明の化合物に関する。複数のキラル中心が存在する例において、本発明の一部の実施形態
は、ＲＳまたはＳＲエナンチオマーである化合物を含む。さらなる実施形態では、本発明
の化合物は、ＲＲまたはＳＳエナンチオマーである。本発明の化合物は、他に記述または
示さない限り、全ての個々のエナンチオマーおよびこれらの混合物を表すことを意図する
ことが理解される。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アシルオキシ、Ｃ_２〜６アルケ
ニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ_２
〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ
_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルウレイル、アミノ
、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルイミノ、カル
ボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜７シクロアル
キル、Ｃ_２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ_２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲ
ン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルフィニ
ル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシ
ル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択さ
れる、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５でそれぞれ任意選
択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｃ_２〜６アルケニル、
Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルイ
ミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、複素環、およびフェニルは、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜
６アシルオキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜
６アルキルカルボキサミド、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ
_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ
_１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ
、カルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜７シク
ロアルキル、Ｃ_２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、
Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスル
ホニル、Ｃ_１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群か
ら独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６
アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキ
ルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ_１〜６−ア
ルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ハロゲン、
Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およ
びフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、
Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５でそれぞれ任意選択で置換されている、フェニルまたはナ
フチルであるか、あるいは２個の隣接するＲ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１
４、およびＲ_１５は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆでそれぞれ任意選択
で置換されている、Ｃ_５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ_１〜６
アルキル、Ｃ_１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アルコ
キシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミ
ノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ハ
ロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる
群から独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６
アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキ
ルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ_１〜６−ア
ルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ハロゲン、
Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およ
びフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、
およびＲ_１３で任意選択で置換されているフェニルであるか、あるいは２個の隣接するＲ
_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、およびＲ_１３は、これらが付着している原子と一緒になっ
て、Ｆでそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ_５〜７シクロアルキル基または複素環式
基を形成し、前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ_１〜
６アシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、アミ
ノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ
_３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、お
よびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択
で置換されている。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６
アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキル
アミノ、Ｃ_１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜
６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞ
れ独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５で
それぞれ任意選択で置換されている、フェニルまたはナフチルであるか、あるいは２個の
隣接するＲ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５は、これらが付
着している原子と一緒になって、Ｆでそれぞれ任意選択で置換されている、Ｃ_５〜７シク
ロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルイミ
ノ、および複素環は、Ｃ_１〜６アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジ
アルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基
でそれぞれ任意選択で置換されている。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６
アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキル
アミノ、Ｃ_１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ
_１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそ
れぞれ独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、およびＲ_１３で任意選択で置
換されているフェニルであるか、あるいは２個の隣接するＲ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２
、およびＲ_１３は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆでそれぞれ任意選択で
置換されている、Ｃ_５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ_１〜６ア
ルキル、Ｃ_１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ_１〜６アルキル、アミノ、Ｃ_１〜
６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立
に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣ
Ｈ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、（２
−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ［すなわち、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２
Ｎ（ＣＨ_３）_２］、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ［すなわち、−
Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２］、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ_３、シアノ、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モ
ルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およ
びフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、
Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５で任意選択で置換されているフェニルまたはナフチルであ
る。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣ
Ｈ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、（２
−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ［すなわち、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２
Ｎ（ＣＨ_３）_２］、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ［すなわち、−
Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２］、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ_３、シアノ、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モ
ルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およ
びフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、
およびＲ_１３、Ｒ_１４で任意選択で置換されているフェニルである。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_１は、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、シ
アノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ_３、および−ＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立
に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５で任意選
択で置換されているフェニルまたはナフチルである。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_１は、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、シ
アノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ_３、および−ＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立
に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、およびＲ_１３で任意選択で置換されてい
るフェニルである。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_１は、フェニルであり、かつ下記
に示す式ＸＩＩＩによって表すことができ、

式中、上記の式におけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のもの
と同じ意味を有する。一部の実施形態では、Ｒ_７およびＲ_８は、両方とも−Ｈであり、Ｑ
は、結合であり、Ｘは、Ｏである。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_１は、フェニルであり、かつ下記
に示すような式ＸＩＶによって表すことができ、

式中、
Ｒ_９〜Ｒ_１３置換基は、Ｈ、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アシルオキシ、Ｃ_１〜６アルコキ
シ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ_１〜６アルキルスルホンア
ミド、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキル
チオ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ_１〜６
−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキ
シ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞ
れ独立に選択されるか、あるいは２個の隣接する置換基は、フェニルと一緒になって、１
〜２個の酸素原子を任意選択で含むＣ_５〜７シクロアルキルを形成し、各前記Ｃ_１〜６ア
ルキルおよびフェニル基は、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、アミノ、シアノ、
ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロ
からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル
、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ニトロおよびフ
ェニルからなる群から独立に選択される、Ｒ_９〜Ｒ_１３置換基で任意選択で置換されてい
るフェニルであり、前記フェニルは、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、
ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキルおよびニトロからなる群から
独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル
、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ニトロおよびフ
ェニルからなる群から独立に選択される、Ｒ_９〜Ｒ_１３置換基で任意選択で置換されてい
るフェニルである。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）
ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２
、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−
ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２
ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、シアノ、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦＨ_２、−ＯＣＦ_２ＣＦ_３、−ＯＣ
Ｈ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、ニ
トロおよびフェニルからなる群から独立に選択される、Ｒ_９〜Ｒ_１３置換基で任意選択で
置換されているフェニルである。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ
_３）_２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−
メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ
）ＣＨ_３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、４−メチル−ピペラ
ジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキ
シル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ_９〜Ｒ_１３
置換基で任意選択で置換されているフェニルである。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、シアノ、−
Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、ニトロおよびフェニルからなる群から独立
に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３置換基で任意選択で置換され
ているフェニルである。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６
アシルオキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボキサミ
ド、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキ
ルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジア
ルキルアミノ、カルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、
ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロ
からなる群から独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およ
びＲ_１５置換基で任意選択で置換されているナフチルであり、前記Ｃ_１〜６アルキルは、
Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアル
コキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立に選択さ
れる１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル
、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキルおよびニトロから
なる群から独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ
_１５置換基で任意選択で置換されているナフチルである。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）
ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２
、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−
ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２
ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、シアノ、−Ｆ
、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦＨ_２、−ＯＣＦ_２ＣＦ_３
、−ＯＣＨＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２
ＣＦ_３およびニトロからなる群から独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、
Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５置換基で任意選択で置換されているナフチルである。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）
ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２
、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−
ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２
ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、シアノ、−Ｆ
、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦＨ_２、−ＯＣＦ_２ＣＦ_３
、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃ
Ｆ_３およびニトロからなる群から独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ
_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５置換基で任意選択で置換されているナフチルである。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、シアノ、−Ｆ
、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３およびニトロからなる群から独立に選択される
、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５置換基で任意選択で置換
されているナフチルである。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６
アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキル
アミノ、Ｃ_１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜
６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞ
れ独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、およびＲ_１３で任意選択で置換さ
れているヘテロアリールであるか、あるいは２個の隣接するＲ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１
２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆで
それぞれ任意選択で置換されている、Ｃ_５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成
し、前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ_１〜６アルキ
ル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシル
からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている
。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣ
Ｈ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、（２
−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メ
チル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ_３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ_３、
−ＣＦ_３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピ
ペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独
立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、およびＲ_１３で任意選択で置換されて
いるヘテロアリールである。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_１は、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、シ
アノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ_３、および−ＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立
に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、およびＲ_１３で任意選択で置換されてい
るヘテロアリールである。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６
アシルオキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボキサミ
ド、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキ
ルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジア
ルキルアミノ、カルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、
ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロおよ
びフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、
およびＲ_１３で任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２個の隣接
するＲ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５は、これらが付着し
ている原子と一緒になって、Ｃ_５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記
Ｃ_１〜６アルキルおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキ
ル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ヒド
ロキシルおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置
換することができる。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル
、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ニトロおよびフ
ェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２および
Ｒ_１３で任意選択で置換されているヘテロアリールであり、前記フェニルは、Ｃ_１〜６ア
ルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハ
ロアルキルおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で
置換することができる。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル
、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ニトロおよびフ
ェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２および
Ｒ_１３で任意選択で置換されているヘテロアリールである。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−
Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）_２、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、
−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、シア
ノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦＨ_２、−ＯＣＦ
_２ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−
ＣＨ_２ＣＦ_３、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ_９、
Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、およびＲ_１３で任意選択で置換されているヘテロアリールであ
る。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、シアノ、−Ｆ
、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞ
れ独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、およびＲ_１３で任意選択で置換さ
れているヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ_１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、
−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、ニトロ
およびフェニルからなる群から独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、およ
びＲ_１３で任意選択で置換されているヘテロアリールである。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、芳香族環中に５個の原子を有するヘテロアリールであり、
その例は、表１における下記の式によって表される。

式中、５員ヘテロアリールは、環の任意の利用可能な位置において結合しており、例え
ば、イミダゾリル環は、環窒素の１つにおいて（すなわち、イミダゾール−１−イル基）
、または環炭素の１つにおいて（すなわち、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４
−イルもしくはイミダゾール−５−イル基）結合することができる。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、６員ヘテロアリール、例えば、表２において示すような６
員ヘテロアリールであり、

式中、ヘテロアリール基は、任意の環炭素において結合している。一部の実施形態では、
Ｒ_１は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択
される。一部の実施形態では、Ｒ_１は、ピリジニルである。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アシルオキシ、Ｃ_２〜６アルケ
ニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ_２
〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ
_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルウレイル、アミノ
、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ
、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_２〜８ジアルキル
カルボキサミド、Ｃ_２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキ
シ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６ハロアルキル
スルホニル、Ｃ_１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシ
およびフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている
、ヘテロアリール、例えば、これらに限定されないが、表１および２において示されてい
るものであり、前記Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニルおよび
フェニル基のそれぞれは、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アシルオキシ、Ｃ_２〜６アルケニル
、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ_２〜６
アルキニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜
６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ
_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、カ
ルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_２〜８ジアルキルカル
ボキサミド、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロ
アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１〜６ハロアルキルチオ、
ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基
で任意選択で置換することができる。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_２は、ＨまたはＣ_１〜６アルキル
である。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_２は、Ｃ_１〜６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ_２は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ
_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３からなる
群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ_２は、−ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で
ある。

本発明の一部の実施形態は、それぞれ下記に示すような式ＩＩｂおよびＩＩｃによって表
すことができ、

式中、式ＩＩｂおよびＩＩｃにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記
に記載のものと同じ意味を有する。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_２は、Ｈである。

Ｒ_２がＨであるとき、互変異性体が可能であることが理解される。ピラゾールは、様々な
互変異性形態で存在することができることが当技術分野で良好に理解および認識される。
２つの可能な互変異性形態を、式ＩＩｄおよびＩＩｄ’として下記に例示する。

互変異性形態はまた、それぞれの表された互変異性体について対応する名称を有すること
ができ、例えば、式ＩＩｄおよび式ＩＩｄ’は、それぞれ、一般化学名１Ｈ−ピラゾール
−３−イルおよび２Ｈ−ピラゾール−３−イルによって表すことができることがさらに理
解される。したがって、本発明は、全ての互変異性体および様々な名称の指定を含む。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_２は、Ｃ_２〜６アルケニルである
。一部の実施形態では、Ｒ_２は、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２である。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_２は、Ｃ_２〜６アルキニルである
。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_２は、Ｃ_３〜７シクロアルキルで
ある。一部の実施形態では、Ｒ_２は、シクロプロピルである。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_２〜６アルケニル、
Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ_２〜６アルキニル、カルボ−Ｃ
_１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜７シクロアルキル、
ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ_２〜６アルケ
ニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれ
ぞれは、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ
_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、アミノ、ハロゲン、Ｃ_１〜
４ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基
で任意選択で置換することができる。

一部の実施形態では、Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６ア
ルキニル、カルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３〜７シクロアルキ
ル、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ_２〜６ア
ルケニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニルおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ_２
〜８ジアルキルアミノ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_２〜６アルキニル
、ハロゲン、Ｃ_１〜４ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択され
る１〜５個の置換基で任意選択で置換することができる。

一部の実施形態では、Ｒ_３は、Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ
（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ
_２ＣＨ_３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、カルボキシ、
シアノ、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、チオフェン−２−イル、チオフェン−３
−イル、フェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、２−メトキシフェニル、３−メトキ
シフェニル、４−メトキシフェニル、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、４−フルオロフェニル、
４−トリフルオロメトキシフェニル、−ＣＨ_２ＯＨおよび−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨからなる群
から選択される。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_３は、Ｈまたはハロゲンである。

一部の実施形態では、Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。

本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｅおよびＩｅの化合物に関し、

式中、式ＩＩｅおよびＩｅにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に
記載のものと同じ意味を有する。

本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｆおよびＩｆの化合物に関し、

式中、式ＩＩｆおよびＩｆにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に
記載のものと同じ意味を有する。

本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｇおよびＩｇの化合物に関し、

式中、式ＩＩｇおよびＩｇにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に
記載のものと同じ意味を有する。

本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｈまたはＩｈの化合物に関し、

式中、式ＩＩｈおよびＩｈにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に
記載のものと同じ意味を有する。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルおよ
びＣ_１〜６ハロアルキルからなる群から選択される。

一部の実施形態では、Ｒ_４は、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−
ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ
_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＦ_３からなる群から選択
される。

一部の実施形態では、Ｒ_４は、Ｈまたは−ＣＦ_３からなる群から選択される。

本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｉおよびＩＩｊによって表すことが
でき、

式中、式ＩＩｉおよびＩＩｊにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記
に記載のものと同じ意味を有する。

本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩｉおよびＩｊによって表すことができ
、

式中、式ＩｉおよびＩｊにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記
載のものと同じ意味を有する。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_５は、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１
〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、ハロ
ゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記Ｃ_１
〜６アルコキシ基は、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、ア
ミノ、カルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン
、およびフェニルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換す
ることができ、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ_１〜６−アルコ
キシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基でそれぞれ任意選択で置換され
ている。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_５は、Ｃ_１〜６アルコキシ、また
はヒドロキシルであり、前記Ｃ_１〜６アルコキシ基は、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜６ア
ルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜４アルキルス
ルホニル、Ｃ_１〜４アルキルチオ、アミノ、ハロゲン、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜
４ハロアルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１〜４ハロアルキルスルホニル
、Ｃ_１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群から独立に選択さ
れる１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、前記フェニルは、１〜５個のハ
ロゲン原子で任意選択で置換されている。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_５は、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１
〜６ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記Ｃ_１〜６アルコ
キシ基は、アミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびフェニルからなる群
から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、前記アミノお
よびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシからなる群から選択され
る１〜５個のさらなる置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。

一部の実施形態では、Ｒ_５は、Ｃ_１〜６アルコキシ、またはヒドロキシルであり、前記Ｃ
_１〜６アルコキシ基は、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアル
キルアミノ、アミノ、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群
から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換することができ、前記フェニル
は、１〜５個のハロゲン原子で任意選択で置換されている。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_５は、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＦ_３、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、４−クロロ
−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ［すなわち、−Ｏ
ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２］、３−ジメチルアミノ−プロポキシ［すなわち、−ＯＣＨ
_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２］、カルボキシメトキシ［すなわち、−ＯＣＨＣ（Ｏ）Ｏ
Ｈ］、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ［すなわち、−ＯＣＨ
_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３］からなる群から選択される。

一部の実施形態では、Ｒ_５は、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、
−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ヒドロキシル、−ＯＣＨ_２ＣＨ
_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ
_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ
Ｈ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＯＣ
Ｈ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２、
−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦＨ_２、−ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、−ＯＣ
Ｈ_２Ｃ_６Ｈ_５−ｏ−Ｃｌ、−ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５−ｍ−Ｃｌおよび−ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５−ｐ
−Ｃｌからなる群から選択される。

一部の実施形態では、Ｒ_５は、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、
ヒドロキシル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、−ＯＣＨ_２ＣＨ
_２Ｃ_６Ｈ_５および−ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５−ｐ−Ｃｌからなる群から選択される。

一部の実施形態では、Ｒ_５は、−ＯＣＨ_３である。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルコキシ、
カルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲンおよび
ヒドロキシルからなる群から選択される。

一部の実施形態では、Ｒ_６は、Ｈである。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_６ａ、Ｒ_６ｂ、およびＲ_６ｃは、
Ｈ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜
８ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキ
ル、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立に選択される。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_６ａ、Ｒ_６ｂ、およびＲ_６ｃは、
Ｈ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣ
Ｆ_３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立に選択される。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_６ａ、Ｒ_６ｂ、およびＲ_６ｃは、
Ｈ、Ｃ_１〜６アルコキシ、カルボ−Ｃ_１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ
、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択される。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_６ａ、Ｒ_６ｂ、およびＲ_６ｃは、
全てＨである。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_５は、Ｃ_１〜６アルコキシであり
、Ｒ_６ａ、Ｒ_６ｂ、およびＲ_６ｃは、全てＨである。

一部の実施形態では、Ｒ_５は、−ＯＣＨ_３である。

本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｋおよびＩｋによって表される化合
物に関し、

式中、式ＩＩＫにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のもの
と同じ意味を有する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＫを有し、Ｑは、
結合である。

本発明の一部の実施形態は、式ＩＫによって表される化合物に関し、式ＩＫにおけるそれ
ぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ意味を有する。一部の
実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＫを有し、Ｑは、結合である。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_７は、ＨまたはＣ_１〜８アルキル
である。

一部の実施形態では、Ｒ_７は、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−
ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３から
なる群から選択される。

一部の実施形態では、Ｒ_７は、Ｈである。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_８は、ＨまたはＣ_１〜８アルキル
である。

一部の実施形態では、Ｒ_８は、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−
ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３から
なる群から選択される。

一部の実施形態では、Ｒ_８は、Ｈである。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｒ_７およびＲ_８の両方は、Ｈである
。

本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｍおよびＩｍによって表される化合
物に関し、

式中、式ＩＩｍおよびＩｍにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に
記載のものと同じ意味を有する。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｘは、Ｏ（すなわち、酸素）である
。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｘは、Ｓ（すなわち、硫黄）である
。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｑは、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３
ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソで任意選択で置換されている、Ｃ_１〜３アルキレン
である。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｑは、オキソで任意選択で置換され
ている、Ｃ_１〜３アルキレンである。本明細書において使用する場合、オキソは、二重結
合された酸素を指す。一部の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−（すなわち、カルボニル
）である。

一部の実施形態では、Ｑは、−ＣＨ_２−である。

本発明の一部の実施形態は、化合物に関し、ここで、Ｑは、結合である。

本発明の一部の実施形態は、下記に示すような式ＩＩｎおよびＩｎによって表される化合
物に関し、

式中、式ＩＩｎおよびＩｎにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に
記載のものと同じ意味を有する。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、フェニルであり、下記に示すような式ＸＩＩＩａによって
表すことができ、

式中、式ＸＩＩＩａにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載の
ものと同じ意味を有する。一部の実施形態では、Ｒ_７およびＲ_８は、両方ともＨである。
一部の実施形態では、Ｘは、Ｏ（すなわち、酸素）である。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、フェニルであり、下記に示すような式ＸＩＶａによって表
すことができ、

式中、式ＸＩＶａにおけるそれぞれの可変部分は、本明細書の上記および下記に記載のも
のと同じ意味を有する。一部の実施形態では、Ｒ_７およびＲ_８は、両方ともＨである。一
部の実施形態では、Ｘは、Ｏ（すなわち、酸素）である。

本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物に関し、

式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６ア
ルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン
、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、お
よびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２
、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５で任意選択で置換されているフェニルまたはナフチルで
あるか、あるいは２個の隣接するＲ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およ
びＲ_１５は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｆでそれぞれ任意選択で置換さ
れている、Ｃ_５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記Ｃ_１〜６アルキル
、Ｃ_１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ_１〜６アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アル
キルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択
される１〜５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
Ｒ_２は、Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ_３は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ_５は、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群
から選択され、前記Ｃ_１〜６アルコキシ基は、アミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、カル
ボキシ、およびフェニルからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で
置換することができ、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ_１〜６−
アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基でそれぞれ任意選択で置
換されており、
Ｒ_６ａ、Ｒ_６ｂ、およびＲ_６ｃは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキル、アミノ
、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_２〜８ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６ハ
ロアルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれ
ぞれ独立に選択され、
Ｒ_７およびＲ_８は、両方ともＨであり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｑは、結合である。

本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物に関し、

式中、
Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３
−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ_３、シアノ、−
Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モル
ホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、および
フェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ
_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１５で任意選択で置換されているフェニルまたはナフチルであり
、
Ｒ_２は、−ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、
Ｒ_４は、−Ｈ、または−ＣＦ_３であり、
Ｒ_５は、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＦ_３、ヒドロキ
シル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチル
アミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
Ｒ_６ａ、Ｒ_６ｂ、およびＲ_６ｃは、Ｈ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、シア
ノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ_３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそ
れぞれ独立に選択され、
Ｒ_７およびＲ_８は、両方ともＨであり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｑは、結合である。

本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物に関し、

式中、
Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３
−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ_３、シアノ、−
Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モル
ホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、および
フェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、お
よびＲ_１３で任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ_２は、−ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、
Ｒ_３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであり、
Ｒ_４は、−Ｈ、または−ＣＦ_３であり、
Ｒ_５は、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＦ_３、ヒドロキ
シル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチル
アミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
Ｒ_６ａ、Ｒ_６ｂ、およびＲ_６ｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、シ
アノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＦ_３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞ
れ独立に選択され、
Ｒ_７およびＲ_８は、両方ともＨであり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｑは、結合である。

本発明の一部の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物に関し、

式中、
Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３
）_２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、およびニ
トロからなる群からそれぞれ独立に選択される、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、および
Ｒ_１３で任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ_２は、−ＣＨ_３であり、
Ｒ_３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであり、
Ｒ_４は、−Ｈであり、
Ｒ_５は、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＦ_３、ヒドロキ
シル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチル
アミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
Ｒ_６ａ、Ｒ_６ｂ、およびＲ_６ｃは、それぞれ−Ｈであり、
Ｒ_７およびＲ_８は、両方とも−Ｈであり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｑは、結合である。

本発明の一部の実施形態は、下記に示すような表３において例示されている化合物を含む
。

本発明の一態様は、式２ａにおいて示すような特定の化合物、

またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、
Ｒ_３、Ａｒ、Ａ、ＸおよびＪは、本明細書の上記および下記に記載のものと同じ定義を有
する。

一部の実施形態では、本発明の化合物は、下記の式３によって表される１−（４−（１Ｈ
−ピラゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−１Ｈ−
インドール−３−イル）エタン−１，２−ジオン以外である。

明確にするために、別々の実施形態の状況において記載されている、本発明の特定のフィ
ーチャはまた、単一の実施形態において組み合わせて提供し得ることが認識される。逆に
、簡潔さのために、単一の実施形態の状況において記載されている、本発明の様々なフィ
ーチャはまた、別々に、または任意の適切なサブ組合せで提供し得る。本明細書に記載さ
れている一般化学式、例えば、（Ｉａ、ＩｃおよびＩｅ）内に含有される可変部分（例え
ば、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ａｒ、Ａ、ＸおよびＪ）によって表される化学基に関する実施形
態の全ての組合せは、このような組合せが、安定的な化合物（すなわち、単離され、特性
決定され、生物活性について試験することができる化合物）をもたらす化合物を包含する
範囲内において、これらが明確に開示されているかのように、本発明によって特に包含さ
れる。さらに、このような可変部分を記載している実施形態において列挙した化学基の全
てのサブ組合せ、ならびに本明細書に記載されている使用および医療適用の全てのサブ組
合せはまた、化学基のこのようなサブ組合せ、ならびに使用および医療適用のサブ組合せ
のそれぞれが、本明細書において明確に開示されているかのように、本発明によって特に
包含されている。

式２ａおよびそこから関連する式の化合物は、１個もしくは複数のキラル中心を有しても
よく、したがって、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在すること
ができることが理解および認識される。本発明は、全てのこのようなエナンチオマー、ジ
アステレオマー、およびこれらに限定されないが、ラセミ化合物を含めたこれらの混合物
にまでおよび、かつ包含することが理解される。式２ａおよび本開示を通して使用される
式の化合物は、他に記述するか、もしくは示さない限り、全ての個々のエナンチオマーお
よびこれらの混合物を表すことを意図することが理解される。

本発明の一部の実施形態は、式２ｃの化合物に関する。

本発明の一部の実施形態は、式２ｅの化合物に関する。

一部の実施形態では、各Ｒ_１およびＲ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ルアリール、アリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ハロゲン
、ヘテロアリール、およびニトロからなる群から独立に選択される。

一部の実施形態では、Ｒ_１およびＲ_２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチ
ル、２−メチルフェニル、フェニル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、フラン−２−イルおよびニトロからなる群から独立に選択され
る。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリールであり、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハ
ロアルキル、ヘテロアリールまたはニトロである。

一部の実施形態では、Ｒ_１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは２−メチル
フェニルであり、Ｒ_２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、
シクロプロピル、トリフルオロメチル、フラン−２−イルまたはニトロである。

一部の実施形態では、Ｒ_１およびＲ_２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって
、Ｃ_３〜Ｃ_７カルボシクリルを形成する。

一部の実施形態では、Ｒ_１およびＲ_２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって
、Ｃ_５カルボシクリルを形成する。

一部の実施形態では、Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびアリールからなる群から選
択され、アリールは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシで任意選択で置換されている。

一部の実施形態では、Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびアリールからなる群から選
択され、アリールは、メトキシで任意選択で置換されている。

一部の実施形態では、Ｒ_３は、Ｈ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニルおよび４−メ
トキシフェニルからなる群から選択される。

一部の実施形態では、ＡおよびＸは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルでそれぞれ任意選択で置換され
ている、それぞれ−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

一部の実施形態では、ＡおよびＸは、メチルでそれぞれ任意選択で置換されている、それ
ぞれ−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

一部の実施形態では、ＡおよびＸは、それぞれ独立に、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ（
ＣＨ_３）ＣＨ_２−である。

一部の実施形態では、Ｊは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯ−
Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群から独立に選択される１個、２個、３個もしくは４個の置
換基で任意選択で置換されている、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

一部の実施形態では、Ｊは、メチル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯＣＨ_３からなる
群から独立に選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で任意選択で置換されて
いる、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

一部の実施形態では、Ｊは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）ＣＨ_２−、−Ｃ＝
ＯＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−、または−ＣＨＯＨ
ＣＨ_２−である。

一部の実施形態では、Ａｒは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、
Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルか
らなる群から独立に選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基でそれぞれ
任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールである。

一部の実施形態では、Ａｒは、メトキシ、メタンスルホニル、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロメチル、フルオロ、クロロおよびピロリジン−１−イルからなる群から独立に
選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換され
ている、アリールまたはヘテロアリールである。

一部の実施形態では、Ａｒは、ナフチル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル
、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオ
ロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニ
ル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、
３−クロロフェニル、４−クロロフェニルおよび６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インド
ール−２−オンである。

本発明の一部の実施形態は、式２ｃの化合物：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物に関し、
式中、
Ｒ_１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリールであり、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハ
ロアルキル、ヘテロアリール、またはニトロであるか、あるいは
Ｒ_１およびＲ_２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_７カルボシ
クリルを形成し、
Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、
またはアリールであり、
ＡおよびＸは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルでそれぞれ任意選択で置換されている、それぞれ−Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_２−であり、
Ｊは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルか
らなる群から独立に選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で任意選択で置換
されている、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、
Ａｒは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコ
キシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選
択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されて
いる、アリールまたはヘテロアリールである。

本発明の一部の実施形態は、式２ｃの化合物：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物に関し、
式中、
Ｒ_１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは２−メチルフェニルであり、
Ｒ_２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、シクロプロピル、
トリフルオロメチル、フラン−２−イルまたはニトロであるか、あるいは
Ｒ_１およびＲ_２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_５カルボシクリル
を形成し、
Ｒ_３は、Ｈ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニルまたは４−メトキシフェニルであり
、
ＡおよびＸは、それぞれ独立に、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−であ
り、
Ｊは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）ＣＨ_２−、−Ｃ＝ＯＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−、または−ＣＨＯＨＣＨ_２−であり、
Ａｒは、ナフチル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メタンスルホニ
ルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２
−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオ
ロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、
４−クロロフェニルおよび６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである
。

本発明の一部の実施形態は、式２ｅの化合物：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物に関し、
式中、
Ｒ_１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリールであり、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハ
ロアルキル、ヘテロアリール、またはニトロであるか、あるいは
Ｒ_１およびＲ_２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_７カルボシ
クリルを形成し、
Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、
またはアリールであり、
ＡおよびＸは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルでそれぞれ任意選択で置換されている、それぞれ−Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_２−であり、
Ｊは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび＝ＮＯ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルか
らなる群から独立に選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で任意選択で置換
されている、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、
Ａｒは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコ
キシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選
択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されて
いる、アリールまたはヘテロアリールである。

本発明の一部の実施形態は、式２ｅの化合物：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物に関し、
式中、
Ｒ_１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは２−メチルフェニルであり、
Ｒ_２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、シクロプロピル、
トリフルオロメチル、フラン−２−イルまたはニトロであるか、あるいは
Ｒ_１およびＲ_２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_５カルボシクリル
を形成し、
Ｒ_３は、Ｈ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニルまたは４−メトキシフェニルであり
、
ＡおよびＸは、それぞれ独立に、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−であ
り、
Ｊは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）ＣＨ_２−、−Ｃ＝ＯＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−、または−ＣＨＯＨＣＨ_２−であり、
Ａｒは、ナフチル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メタンスルホニ
ルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２
−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオ
ロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、
４−クロロフェニルおよび６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである
。

一部の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３が、全てＨであり、ＡおよびＸが、両方とも
−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｊが、（ＣＯ）_２である場合、Ａｒは、ハロゲンで置換されて
いるヘテロアリール以外の部分である。

本発明の一部の実施形態は、表４において示す下記の基から選択される１種もしくは複数
の化合物の全ての組合せを含む。

さらに、本発明の個々の化合物および化学的属、例えば、そのジアステレオマーおよびエ
ナンチオマーを含めた表４において見出されるこれらの化合物は、その全ての薬学的に許
容される塩、溶媒和物、および特に、水和物を包含する。

本発明の一部の実施形態は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素
に関する。

本発明の一態様は、下記の１つもしくは複数を実現する、１−［３−（４−ブロモ−２−
メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジ
フルオロ−フェニル）−尿素の新規な固体投与製剤に関する。（ａ）液体製剤の経口バイ
オアベイラビリティーに相当する高い経口バイオアベイラビリティー；（ｂ）結晶形態に
関する物理的安定性；および（ｃ）液体製剤の化学的安定性より良好な化学的安定性。結
果的に、本明細書において開示されている固体投与製剤は、特定の５−ＨＴ_２Ａセロトニ
ン受容体に関連する障害、例えば、レム睡眠行動障害を処置するのに有用である。

本発明の一部の実施形態は、ピマバンセリンとしてもまた公知である、Ｎ−（４−フルオ
ロフェニルメチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メ
チルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド、またはその薬学的に許容される塩、
水和物、多形、もしくは溶媒和物に関する。本発明の一部の実施形態は、プルバンセリン
、エプリバンセリン、ボリナンセリン、グレマンセリン、ケタンセリン、リタンセリン、
クロザピン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物に関す
る。

さらに、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）および関連する式は、全てのその薬学的に許
容される塩、溶媒和物、多形、特に、水和物を包含する。

本発明はまた、本発明の特定の化合物における構造的不斉性の結果として生じる、ジアス
テレオマー、ならびに光学異性体、例えば、ラセミ混合物を含めたエナンチオマーの混合
物、ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。個々の異性体の
分離、または個々の異性体の選択的合成は、当業者には周知である様々な方法の適用によ
って達成される。

レム睡眠行動障害の予防および／または処置 正常な睡眠周期は、５つのステージ：ノン
レムステージ１、ノンレムステージ２、ノンレムステージ３、ノンレムステージ４、およ
びレムに分けられる。表５は、各ステージの特徴を要約する。

別個の睡眠障害は、それぞれが別個の病態生理を伴うノンレムおよびレムと関連する。例
えば、夢中遊行症（夢遊病）および関連する障害は夢体験の行動化とは関連しないが、徐
波睡眠からの不完全な覚醒に続いて起こる。全てのノンレム睡眠時異常行動は、徐波睡眠
の間の、覚醒状態と睡眠制御系との間の境界の崩壊に依存する共通の病態生理を共有する
。急速眼球運動（レム）と比較して、レム睡眠の間に起こる睡眠行動障害（ＲＢＤ）は、
夢体験の行動化と関連することができる。

レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）は、脳内で凝集し、かつ認知機能を撹乱させるアルファ
シヌクレインおよび他のタンパク質からなる散在性クラスターの存在によって病理学的に
特性決定される進行性神経認知疾病である。ＤＬＢは、認知症の提示の１５％〜２５％ま
で、および高年齢における全ての剖検で確認された認知症の１５％〜２０％を占める、高
齢の集団における変性性認知症の２番目に最も一般的な原因であると考えられる。パーキ
ンソン病を有する対象の５０％〜８０％は、それらの疾病に亘って認知症を経験し得る。
ＤＬＢの正確な羅患率について僅かな研究が公表されてきた一方、レビー小体型認知症協
会は、米国単独において１１０万人の個体がＤＬＢによって影響を受けていると推定して
いる。注意における欠陥およびゆらぎとして顕在化する認知機能障害は、ＤＬＢのコア構
成要素である一方、対象はまた、疾患の早期において、ＲＢＤ行動を含めた顕著な行動障
害を示す。ＲＢＤは、ＤＬＢを有する患者の５０％〜８０％に影響を与え、レムと関連す
る睡眠の相の間、および睡眠相転移の間の異常な行動および発声の存在によって特性決定
される。個体は通常、レム睡眠の間に麻痺している一方、ＲＢＤを有する個体は、その他
の点では損なわれていないレム睡眠の間に筋肉アトニーを欠いている。したがって、患者
は、睡眠の間に絶叫するか、走るか、そのベッドパートナーをキックするか、パンチする
か、またはのどを絞めることを含めた、それらの夢の内容を映し出す暴力的行動を示す。
患者はこれらの行動について限定された思い起こしを有し、これはそのベッドパートナー
によってのみ観察されることが多い。ＲＢＤの病態生理は理解が乏しい一方、この状態は
レビー小体病における幻視と関連付けされてきた。ＲＢＤの存在は、パーキンソン病にお
ける幻覚および妄想の危険性の増加と関連付けされてきた。さらに、睡眠開始レム期間の
間の夢の内容は、日中の幻覚の内容に近似し得、患者は追跡または攻撃されるというテー
マが関与することが多い夢の内容に対して反応する。さらに、幻視はレムの期間と一致し
得ることが示されてきた。このように、幻視を低減させる薬物はまた、レム睡眠行動を低
減させる潜在性を有し得る。ＲＢＤの高い羅患率、ならびに患者およびそれらの家族の生
活の質に対するその劇的な影響にも関わらず、その処置のための医薬品は現在承認されて
いない。実際に、ＲＢＤを処置する薬物の有効性および安全性を評価する僅かな無作為化
比較トライアルが存在してきた。長時間作用性ベンゾジアゼピンであるクロナゼパムは一
般に、ＲＢＤを有する患者を処置するためにオフラベルで使用される。この薬物は、混乱
、日中の鎮静、および転倒する危険性の増加を含めた、高齢の患者における懸念される副
作用と関連する。さらに、ベンゾジアゼピンの長期間の使用は、認知機能低下、特に、認
知症を有する患者における懸念される副作用と関連することが示されてきた。ＲＢＤを有
する患者のための安全で有効な新規な治療についてのかなりの未だ対処されていない必要
性が依然として存在する。

本明細書において開示されている５−ＨＴ_２Ａ受容体活性のモジュレーターについての上
記の有益な使用に加えて、本明細書において開示されている化合物は、レム睡眠行動障害
の処置、およびその症状の回復において有用であると考えられる。

急速眼球運動（レム）睡眠行動障害は、睡眠障害であり、ここでは対象が、レム睡眠の間
に声色、ならびに急でしばしば暴力的な腕および足の動きによって、鮮明で不愉快である
ことが多い夢を身ぶりで表し、これは夢体験を行動化した行動と呼ばれることがある。

対象は通常、夜の間に何度も起こる睡眠の正常なステージであるレム睡眠の間に動かない
。対象の睡眠の約２０％は、夜の後半の間に主に起こる夢を見る通常の時間である、レム
睡眠に費やされる。レム睡眠行動障害の開始は急であることが多く、エピソードは時折ま
たは一晩に数回起こり得る。障害は時がたつにつれて悪化し得る。

レム睡眠行動障害は、他の神経学的状態、例えば、レビー小体型認知症（レビー小体型の
認知症、パーキンソン病認知症を含む）、パーキンソン病または多系統萎縮症およびアル
ツハイマー病と関連し得ることが多い。

本発明の代表的な方法 本発明の一態様は、それを必要とする前記個体に治療的有効量の
本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物、または医薬組成物を投与す
ることを含む、個体においてレム睡眠行動障害の予防もしくは処置のための方法を包含す
る。一部の実施形態では、個体はまた、これらに限定されないが、レビー小体型認知症（
レビー小体型の認知症を含む）、パーキンソン病または多系統萎縮症などの別の神経学的
状態を有し得る。

本発明の一態様は、本明細書に記載されているいずれかの実施形態による化合物、および
薬学的に許容される担体を混合することを含む、組成物を調製するためのプロセスを包含
する。

本発明の一態様は、レム睡眠行動障害の予防もしくは処置において使用するための医薬の
生成のための化合物の使用である。

本発明の一実施形態は、レム睡眠行動障害の予防もしくは処置における使用のための医薬
の生成のための化合物の使用である。

本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物体の処置の方法において使用するための、
本明細書に記載されている実施形態のいずれかによる化合物である。

本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物体における、本明細書に記載のようなレム
睡眠行動障害の予防もしくは処置のための方法における使用のための、本明細書に記載さ
れている実施形態のいずれかによる化合物である。

本発明の一態様は、（ａ）１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
ならびに（ｂ）ＰＶＰおよびｃｏＰＶＰから選択される添加剤を含む医薬組成物、ならび
にレム睡眠行動障害の処置および予防におけるこれらの使用に関する。

本発明の一態様は、容器および本発明の医薬組成物を含む、個体におけるレム睡眠行動障
害の予防もしくは処置のためのキットに関する。

本発明の一態様は、個体に治療的有効量の本明細書に記載されている実施形態のいずれか
による化合物、または医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする前記個体にお
けるレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／
または処置のための方法を包含する。

一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ_２Ａインバースアゴ
ニストを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動
障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部
の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストの投与は、レム睡眠
行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの処置、および／または予防
をもたらす。

一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ_２Ａインバースアゴ
ニストを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害エピソードの頻度、重
症度、またはこれらの組合せを減少させる方法を対象とする。一部の実施形態は、それを
必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストを投与することを含
む、前記対象において睡眠期間毎の異常な発声および運動行動の頻度を減少させる方法を
対象とする。一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ_２Ａイ
ンバースアゴニストを投与することを含む、前記対象において睡眠期間毎の悪夢の内容量
を減少させる方法を対象とする。一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効
量の５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、前記対象において睡眠期
間の間の傷害の可能性、または前記対象への傷害を減少させる方法を対象とする。一部の
実施形態は、対象に治療的有効量の５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストを投与することを
含む、前記対象のパートナーの睡眠の質を増加させる方法を対象とする。一部の実施形態
は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストを投与す
ることを含む、前記対象において主観的な睡眠の質、客観的な睡眠の質の尺度、またはこ
れらの組合せを改善させる方法を対象とする。一部の実施形態は、それを必要とする対象
に治療的有効量の５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、前記対象に
おいて臨床医によるレム睡眠行動障害に関する総合変化のアセスメントを改善させる方法
を対象とする。一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ_２Ａ
インバースアゴニストを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害行動の
頻度を減少させる方法を対象とする。一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的
有効量の５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、前記対象においてレ
ム睡眠行動障害行動の重症度を減少させる方法を対象とする。一部の実施形態では、レム
睡眠行動障害行動は、発声、単純および複雑な運動行動、ならびに任意のこれらの組合せ
からなる群から選択される。一部の実施形態は、それを必要とする対象に治療的有効量の
５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、前記対象において１週当たり
の対象またはベッドパートナーに対して傷つける行動を伴う夜の数を減少させる方法を対
象とする。一部の実施形態では、傷つける行動は、発声、単純および複雑な運動行動、な
らびに任意のこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態は、それを必要
とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、
前記対象において１週当たりの悪夢の数を減少させる方法を対象とする。一部の実施形態
は、それを必要とする対象に治療的有効量の５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストを投与す
ることを含む、前記対象において対象の簡易精神状態検査スコアを改善させる方法を対象
とする。

一部の実施形態では、５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストは、ネロタンセリン、ピマバン
セリン、プルバンセリン、エプリバンセリン、ボリナンセリン、グレマンセリン、ケタン
セリン、リタンセリン、クロザピン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、
もしくは溶媒和物から選択される。一部の実施形態では、５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニ
ストは、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶
媒和物である。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩
、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニ
ル）−尿素の形態Ｉ、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態
ＩＩおよびこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、ネロタンセ
リン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療
的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１６０ｍｇま
たは約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬
学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約２０ｍｇ、
約４０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、５−ＨＴ_２Ａ
インバースアゴニストは、ピマバンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、
多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、ピマバンセリン、またはその薬学
的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍ
ｇ〜約１，０００ｍｇ、約１７ｍｇ〜約３４ｍｇである。一部の実施形態では、ピマバン
セリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有
効量は、約１７ｍｇ、または約３４ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量の５
−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストは、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。
一部の実施形態では、５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストは、即時放出、延長放出、遅延
放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、５−ＨＴ
２Ａインバースアゴニストは、医薬組成物中にあり、医薬組成物は、経口投与のために製
剤化される。一部の実施形態では、治療的有効量の５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストは
、朝に１日１回、１日２回、または対象の就寝時間の約１時間前に１日１回投与される。

一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、高齢の成人の
ヒトである。一部の実施形態では、ヒトは、神経変性疾患と診断された成人である。一部
の実施形態では、神経変性疾患は、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の
認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血
管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神
病、および任意のこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、ヒト
は、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症
、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知
機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意
のこれらの組合せから選択される状態の診断を有する成人である。一部の実施形態では、
ヒトは、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの同時診断
を有する。一部の実施形態では、ヒトは、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、
またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認
知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度
認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および
任意のこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する。一部の実施形態では、ヒ
トは、約１８と等しいかもしくはこれ超の簡易精神状態検査スコアを有する。一部の実施
形態では、ヒトは、レビー小体型の認知症と関連する、レム睡眠行動障害、特発性レム睡
眠行動障害、またはこれらの組合せの診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒ
トは、５０〜８５歳（両端を含む）の成人である。一部の実施形態では、ヒトは、レム睡
眠行動障害の頻繁なエピソードを経験している。一部の実施形態では、ヒトは、１週間に
少なくとも３〜４日レム睡眠行動障害を経験している。

一部の実施形態は、それを必要とする対象に約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンを投
与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、また
はこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態
では、約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回または
１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠
行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキ
ンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精
神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状
態の同時診断を有する。

一部の実施形態は、それを必要とする対象に約４０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリン
を投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、
またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施
形態では、約４０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回ま
たは１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、レム睡眠行動障害、特発性レム
睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パ
ーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン
病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択され
る状態の同時診断を有する。

一部の実施形態は、それを必要とする対象に約８０ｍｇの１日用量のネロタンセリンを投
与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、また
はこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施形態
では、約８０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回または
１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠
行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキ
ンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精
神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状
態の同時診断を有する。

一部の実施形態は、それを必要とする対象に約８０ｍｇの１日経口用量のネロタンセリン
を投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、
またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とする。一部の実施
形態では、約８０ｍｇの１日用量のネロタンセリンは、１日１回、１日２回、１日３回ま
たは１日４回投与される。一部の実施形態では、対象は、可能性の高いレビー小体型の認
知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、
アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、
アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状
態の診断を有するヒト成人である。

一部の実施形態は、それを必要とする対象に第１の期間について約４０ｍｇの用量のネロ
タンセリンを投与し、それに続いて、前記対象に第２の期間について約８０ｍｇの用量の
ネロタンセリンを投与することを含む、前記対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム
睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／または処置のための方法を対象とす
る。一部の実施形態では、対象は、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の
認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血
管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神
病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有するヒト
成人である。

一部の実施形態では、対象は、治療的有効量のメラトニン、クエチアピン、クロザピン、
リスペリドン、クロナゼパム、レボドパ、カルビドパ、抗パーキンソン病薬、アセチルコ
リンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、非定型抗精神病剤、ドパミン
作用剤、ベンゾジアゼピン、抗うつ剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される
少なくとも１種のさらなる治療剤を併行的に受けている。一部の実施形態では、メラトニ
ンの治療的有効量は、約１ｍｇ〜約５ｍｇである。一部の実施形態では、クエチアピンの
治療的有効量は、約１２．５ｍｇ〜約１００ｍｇである。一部の実施形態では、クロナゼ
パムの治療的有効量は、約０．０６２５ｍｇ〜約５ｍｇである。一部の実施形態では、抗
パーキンソン病薬は、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、ドパミンアゴニストまたは任
意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、レボドパ、またはその薬学的
に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ
〜約１０，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約８，０００ｍｇである。一部の実施
形態では、レボドパ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和
物の治療的有効量は、約２８５ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４３５ｍｇ、５０
０ｍｇ、約５８５ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７３５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約
８００ｍｇ、約９８０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，２２５ｍｇ、約１，２５０ｍｇ、
約１，４７０ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，７１５ｍｇ、約１，７５０ｍｇ、約１，９
６０ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，２０５ｍｇ、約２，２５０ｍｇ、約２，４５０ｍｇ
、約２，５００ｍｇ、約２，７５０ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，２５０ｍｇ、約３，
５００ｍｇ、約３，７５０ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，２５０ｍｇ、約５，０００ｍ
ｇ、約５，２５０ｍｇ、約５，５００ｍｇ、約５，７５０ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約６
，２５０ｍｇ、約６，５００ｍｇ、約６，７５０ｍｇ、約７，０００ｍｇ、約７，２５０
ｍｇ、約７，５００ｍｇ、約７，７５０ｍｇ、または約８，０００ｍｇである。一部の実
施形態では、治療的有効量のカルビドパ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多
形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せ
のために構成される。一部の実施形態では、カルビドパの治療的有効量は、約０．００１
ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約７００ｍｇである。一部の実施形
態では、カルビドパの治療的有効量は、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍ
ｇ、約７０ｍｇ、約７１．２５ｍｇ、約８０ｍｇ、約１０８．７５ｍｇ、約１４６．２５
ｍｇ、１８３．７５ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２４５ｍｇ、約３０６．２５ｍｇ、約３６７
．５ｍｇ、約４２８．７５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５５１．２５ｍｇ、または約６１２．
５ｍｇである。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル
、リバスチグミン、ガランタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、ま
たは溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤は、ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは
溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のドネペジル、またはその薬学的に
許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、ま
たは任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、ドネペジル、また
はその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０
．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。一部の
実施形態では、ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは
溶媒和物の治療的有効量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、または２３ｍｇである。一部の実施形
態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、リバスチグミン、またはその薬学的に許
容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、リバスチグ
ミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効
量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約１５ｍｇであ
る。一部の実施形態では、リバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、
多
形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約１．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４．５ｍｇ、約６
ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１２ｍｇ、または約１３．３ｍｇである。一部の実施
形態では、治療的有効量のリバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、
多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合
せのために構成される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ガ
ランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である
。一部の実施形態では、治療的有効量のガランタミン、またはその薬学的に許容される塩
、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこ
れらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、ガランタミン、またはその薬学
的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍ
ｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。一部の実施形態で
は、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物
の治療的有効量は、約４ｍｇ、約８ｍｇ、約１２ｍｇ、約１６ｍｇ、または約２４ｍｇで
ある。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン、アマンタジ
ン、ケタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からな
る群から選択される。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチ
ン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の
実施形態では、治療的有効量のメマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、
多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合
せのために構成される。一部の実施形態では、メマンチン、またはその薬学的に許容され
る塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，０
００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約３０ｍｇである。一部の実施形態では、メマンチ
ン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量
は、約５ｍｇ、約７ｍｇ、約１０ｍｇ、約１４ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、または約
２８ｍｇである。一部の実施形態では、治療的有効量のメマンチン、またはその薬学的に
許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、延長放出、遅延放出またはこれらの
組合せのために構成される。一部の実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ア
マンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である
。一部の実施形態では、治療的有効量のアマンタジン、またはその薬学的に許容される塩
、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこ
れらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、アマンタジン、またはその薬学
的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍ
ｇ〜約１，０００ｍｇ、または約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇである。一部の実施形態
では、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和
物の治療的有効量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇである。一部の実施形態では、アマン
タジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有
効量は、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは約４００ｍｇである。

一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、３−フェニルスルホニル−８
−ピペラジニル−１イル−キノリンである。一部の実施形態では、３−フェニルスルホニ
ル−８−ピペラジニル−１イル−キノリンは、治療的有効量で投与される。一部の実施形
態では、治療的有効量の３−フェニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン
、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、延長放出のために構成
され、神経変性疾患を処置するのに有効なさらなる治療剤は、即時放出、持続放出、延長
放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、３−フェ
ニルスルホニル−８−ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される
塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ〜約１，００
０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または０
．００１ｍｇ〜約７０ｍｇである。一部の実施形態では、３−フェニルスルホニル−８−
ピペラジニル−１イル−キノリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、も
しくは溶媒和物の治療的有効量は、約１５ｍｇ、約３５ｍｇ、または約７０ｍｇである。

一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、モノクローナル抗体である
。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ヒトモノクローナル抗体である。一部の実施形
態では、第２の治療剤は、ヒト化モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、モノ
クローナル抗体は、ベータアミロイドを標的とする。一部の実施形態では、ベータアミロ
イドは、これらに限定されないが、可溶性オリゴマー、アミロイド斑に沈着した不溶性微
小線維、またはこれらの組合せなどの凝集ベータアミロイドを含み得る。一部の実施形態
では、モノクローナル抗体は、アデュカヌマブ（ＢＩＩＢ０３７）、ガンテネルマブ、バ
ピネオズマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、ソラネズマブ、ＳＡＲ２２８８１０、ＭＥＤ
Ｉ１８１４、ＢＡＮ２４０１、または任意のこれらの組合せである。一部の実施形態では
、モノクローナル抗体は、アルファ−シヌクレインを標的とする。一部の実施形態では、
アルファ−シヌクレインを標的とするモノクローナル抗体は、ＲＧ−７９３５、Ｐｏｓｉ
ｐｈｅｎ、Ａｆｆｉｔｏｐｅ ＰＤ０３Ａ、Ａｆｆｉｔｏｐｅ ＰＤ０１Ａ、または任意
のこれらの組合せである。

一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、ＢＡＣＥ酵素阻害剤である
。一部の実施形態では、ＢＡＣＥ酵素阻害剤は、ＣＴＳ−２１１６６、ＭＫ−８９３１、
ＡＺＤ３２９３、ＬＹ３３１４８１４、ＢＩ１１８１１８１、ＬＹ２８８６７２１、Ｅ２
６０９、ＲＧ７１２９、ＪＮＪ−５４８６９１１、ＴＡＫ−０７０、または任意のこれら
の組合せである。

一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、ＲＡＧＥ阻害剤である。一
部の実施形態では、ＲＡＧＥ阻害剤は、ＴＴＰ４８８（アゼリラゴン）、ＴＴＰ４０００
、ＦＰＳ−ＺＭ１、または任意のこれらの組合せである。

一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、タウを標的とする抗体であ
る。一部の実施形態では、タウを標的とする抗体は、ＡＡＤＶＡＣ−１、ＡＡＤＶＡＣ−
２、ＡＣＩ−３５、ＢＭＳ−９８６１６８、ＲＧ７３４５、ＴＲｘ−２３７−０１５（Ｌ
ＭＴＸ）、ＡＶ−１４５１、ＡＶ−６８０、Ｐｏｓｉｐｈｅｎ、または任意のこれらの組
合せである。

一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、α７ニコチン性アセチルコ
リン受容体モジュレーターである。一部の実施形態では、α７ニコチン性アセチルコリン
受容体モジュレーターは、エンセニクリン（ＥＶＰ−６１２４）、ＡＢＴ−１２６、ＡＢ
Ｔ４１８、ＲＧ３４８７、バレニクリン、Ａ−８６７７４４、ＴＣ−５２１９、ＡＶＬ３
２８８、ＢＭＳ９３３０４３、ＤＳＰ−３７４８、または任意のこれらの組合せである。

一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、アルツハイマー病のための
１つもしくは複数の処置、例えば、Ｎａｍｚａｒｉｃ（商標）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標
）、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル塩酸塩）、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（
メマンチン塩酸塩）、またはガランタミン臭化水素酸塩を含み得る。一部の実施形態では
、記載した組成物および製剤は、パーキンソン病のための１つもしくは複数の処置、例え
ば、ＡＢＴ−１２６（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ポザニクリン（Ａｂ
ｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＭＡＢＴ−５１０２Ａ（ＡＣ Ｉｍｍｕｎｅ）
、Ａｆｆｉｔｏｐｅ ＡＤ−０１（ＡＦＦｉＲｉＳ ＧｍｂＨ）、Ａｆｆｉｔｏｐｅ Ａ
Ｄ−０２（ＡＦＦｉＲｉＳ ＧｍｂＨ）、ダブネチド（Ａｌｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓ Ｉｎｃ）、ニルバジピン誘導体（Ａｒｃｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｓ）、Ａｎａｐｓｏｓ（ＡＳＡＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉ
ｏｎａｌ ＡＩＥ）、ＡＳＰ−２５３５（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、
ＡＳＰ−２９０５（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、ｌ ｌＣ−ＡＺＤ−２
１８４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｐｉｃ）、ｌ ｌＣ−ＡＺＤ−２９９５（Ａｓｔｒａ
Ｚｅｎｅｃａ ｐｉｃ）、１８Ｆ−ＡＺＤ−４６９４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｐｉｃ
）、ＡＶ−９６５（Ａｖｅｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、ＡＶＮ−
１０１（Ａｖｉｎｅｕｒｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、静脈内免疫グ
ロブリン（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ）、ＥＶＰ−６１２４（
Ｂａｙｅｒ ＡＧ）、ニモジピン（Ｂａｙｅｒ ＡＧ）、ＢＭＳ−７０８１６３（Ｂｒｉ
ｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、ＣＥＲＥ−１１０（Ｃｅｒｅｇｅｎｅ
Ｉｎｃ）、ＣＬＬ−５０２（ＣＬＬ Ｐｈａｒｍａ）、ＣＡＤ−１０６（Ｃｙｔｏｓ Ｂ
ｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＧ）、ミモペジル（（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ ＳＡ）、Ｄ
ＣＢ−ＡＤ１（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｙ）、ＥＧｂ−７６１（（Ｄｒ Ｗｉｌｌｍａｒ Ｓｃｈｗａｂｅ ＧｍｂＨ ＆
Ｃｏ）、Ｅ−２０１２（エーザイ株式会社）、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ Ｃｏｒｐ ｐ
ｉｃ）、バピネオズマブ（Ｅｌａｎ Ｃｏｒｐ ｐｉｃ）、ＥＬＮＤ−００６（Ｅｌａｎ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、アトモキセチン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ
＆ Ｃｏ）、ＬＹ−２８１１３７６（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ＬＹ−４５１３
９５（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ｍ２６６（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、
セマガセスタット（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ソラネズマブ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌ
ｙ ＆ Ｃｏ）、ＡＺＤ−１０３（Ｅｌｌｉｐｓｉｓ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃｓ Ｉｎｃ）、ＦＧＬＬ（ＥＮＫＡＭ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａ／Ｓ）、
ＥＨＴ−０２０２（ＥｘｏｎＨｉｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＳＡ）、セレコキシブ
（ＧＤ Ｓｅａｒｌｅ ＆ Ｃｏ）、ＧＳＫ−９３３７７６Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫ
ｌｉｎｅ ｐｉｃ）、ロシグリタゾンＸＲ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｉｃ）
、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｉｃ）、Ｒ−１５７８（Ｈ
ｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）、ＨＦ−０２２０（Ｈｕｎｔｅｒ−Ｆｌｅｍ
ｉｎｇ Ｌｔｄ）、オキシラセタム（ＩＳＦ Ｓｏｃｉｅｔａ Ｐｅｒ Ａｚｉｏｎｉ）
、ＫＤ−５０１（Ｋｗａｎｇ Ｄｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ
）、ＮＧＸ−２６７（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｓｒａｅｌ）、
ヒューペルジンＡ（Ｍａｙｏ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、ディメボン（Ｍｅｄｉｖａｔｉ
ｏｎ Ｉｎｃ）、ＭＥＭ−１４１４（Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
Ｃｏｒｐ）、ＭＥＭ−３４５４（Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ
ｒｐ）、ＭＥＭ−６３９０８（Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒ
ｐ）、ＭＫ−０２４９（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、ＭＫ−０７５２（Ｍｅｒｃｋ
＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、シンバスタチン（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、Ｖ−９５０
（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、メマンチン（Ｍｅｒｚ ＆ Ｃｏ ＧｍｂＨ）、ネ
ラメキサン（Ｍｅｒｚ ＆ Ｃｏ ＧｍｂＨ）、Ｅｐａｄｅｌ（持田製薬株式会社）、１
２３Ｉ−ＭＮＩ−３３０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ Ｌｉｅ）、
ガンテネルマブ（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ ＡＧ）、ＮＩＣ５−１５（マウントサイナイ医科
大学）、ヒューペルジンＡ（Ｎｅｕｒｏ−Ｈｉｔｅｃｈ Ｉｎｃ）、ＯＸＩＧＯＮ（ニュ
ーヨーク大学）、ＮＰ−１２（Ｎｏｓｃｉｒａ ＳＡ）、ＮＰ−６１（Ｎｏｓｃｉｒａ
ＳＡ）、リバスチグミン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、ＥＣＴ−ＡＤ（ＮｓＧｅｎｅ Ａ
／Ｓ）、アルンド酸（小野薬品工業株式会社）、ＰＦ−３０８４０１４（Ｐｆｉｚｅｒ
Ｉｎｃ）、ＰＦ−３６５４７４６（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ）、ＲＱ−０００００００９（
Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ）、ＰＹＭ−５００２８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ ｐｉｃ）、Ｇｅ
ｒｏ−４６（ＰＮ Ｇｅｒｏｌｙｍａｔｏｓ ＳＡ）、ＰＢＴ−２（Ｐｒａｎａ Ｂｉｏ
ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ）、ＰＲＸ−０３１４０（Ｐｒｅｄｉｘ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、Ｅｘｅｂｒｙｌ−ｌ（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ Ｉｎｃ）、
ＰＦ−４３６０３６５（Ｒｉｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｒｐ）、ＨｕＣＡ
Ｌ抗ベータアミロイドモノクローナル抗体（Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）、ＥＶＴ−３０２（Ｒｏ
ｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇ ＡＧ）、ニルバジピン（Ｒｏｓｋａｍｐ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
）、ガランタミン（Ｓａｎｏｃｈｅｍｉａ Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｋａ ＡＧ）、ＳＡ
Ｒ−１１０８９４（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、ＩＮＭ−１７６（Ｓｃｉｇｅｎｉ
ｃ ＆ Ｓｃｉｇｅｎ Ｈａｒｖｅｓｔ）、ミモペジル（中国科学院上海薬物研究所）、
ＮＥＢＯ−１７８（Ｓｔｅｇｒａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＵＶＮ−５
０２（Ｓｕｖｅｎ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＴＡＫ−０６５（武田薬品工業）、
イスプロニクリン（Ｔａｒｇａｃｅｐｔ Ｉｎｃ）、ラサギリン（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、Ｔ−８１７ＭＡ（富山化学工業）、ＰＦ
−４４９４７００（ＴｒａｎｓＴｅｃｈ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、ＣＸ−７１７（カリ
フォルニア大学）、１８Ｆ−ＦＤＤＮＰ（カリフォルニア大学ロサンゼルス校）、ＧＴＳ
−２１（フロリダ大学）、１８Ｆ−ＡＶ−１３３（ミシガン大学）、１８Ｆ−ＡＶ−４５
（ミシガン大学）、テトラチオモリブデン酸塩（ミシガン大学）、１２３１−ＩＭＰＹ（
ペンシルベニア大学）、１８Ｆ−ＡＶ−１／ＺＫ（ペンシルベニア大学）、１１Ｃ−６−
Ｍｅ−ＢＴＡ−１（ピッツバーグ大学）、１８Ｆ−６−ＯＨ−ＢＴＡ−１（ピッツバーグ
大学）、ＭＣＤ−３８６（トリード大学）、酢酸ロイプロリドインプラント（Ｖｏｙａｇ
ｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐ）、アレプラシニン（Ｗｙｅｔｈ）、ベ
ガセスタット（Ｗｙｅｔｈ）、ＧＳＩ−１３６（Ｗｙｅｔｈ）、ＮＳＡ−７８９（Ｗｙｅ
ｔｈ）、ＳＡＭ−５３１（Ｗｙｅｔｈ）、ＣＴＳ−２１１６６（Ｚａｐａｑ）、およびＺ
ＳＥＴ−１４４６（全薬工業）と組み合わせて投与し得る。

一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、運動ニューロンの障害の処
置のために有用な１種もしくは複数の薬剤、例えば、ＡＥＯＬ−１０１５０（Ａｅｏｌｕ
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、リルゾール（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａ
ｒｍａ ＡＧ）、ＡＬＳ−０８（Ａｖｉｃｅｎａ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ）、クレアチン（
Ａｖｉｃｅｎａ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ）、アリモクロモル（Ｂｉｏｒｅｘ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ）、メコバラミン（エーザイ株式会社）、
タランパネル（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、Ｒ−７０１０（Ｆ Ｈｏｆｆｍａｎｎ
−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｌｔｄ）、エダラボン（三菱東京製薬株式会社）、アルンド酸（小
野薬品工業株式会社）、ＰＹＭ−５００１８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ ｐｉｃ）、ＲＰＩ
−ＭＮ（ＲｅｃｅｐｔｏＰｈａｒｍ Ｉｎｃ）、ＳＢ−５０９（Ｓａｎｇａｍｏ Ｂｉｏ
ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）、オレソキシム（Ｔｒｏｐｈｏｓ ＳＡ）、フェニル酪酸ナ
トリウム（Ｕｃｙｃｌｙｄ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、およびＲ−プラミペキソール（バ
ージニア大学）を含み得る。

一部の実施形態では、少なくとも１種のさらなる治療剤は、コリン作動性伝達を修飾す
ることが公知である薬剤、例えば、Ｍ１ムスカリン受容体アゴニストもしくはアロステリ
ックモジュレーター、Ｍ２ムスカリンアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害
剤、ニコチン性受容体アゴニストもしくはアロステリックモジュレーター、５−ＨＴ４受
容体部分アゴニストまたは５ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよびＮＭＤＡ受容体アンタ
ゴニストもしくはモジュレーター、グルタメートアンタゴニスト、ＧＡＢＡ作動性アンタ
ゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト、推定上の代謝／ミトコンドリアモジュレーター、または
疾患修飾剤、例えば、βもしくはγ−セクレターゼ阻害剤、タウを標的とする治療法、β
−アミロイド凝集阻害剤およびβ−アミロイド免疫療法、抗うつ剤、例えば、三環式、Ｍ
ＡＯＩ（モノアミンオキシダーゼ阻害剤）、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取込み阻害剤
）、ＳＮＲＩ（セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤）またはＮａＳＳＡ（
ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ剤）を含み得る。特異的抗
うつ剤化合物の例は、アミトリプチリン、クロミプラミン、シタロプラム、ドスレピン、
ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミルタザピン、モクロベ
ミド、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、レボキセチン、セルトラリン、
トラニルシプロミン、トラゾドン、またはベンラファクシンであり得る。一部の実施形態
では、さらなる治療剤は、抗精神病薬、例えば、オランザピン、クロザピン、リスペリド
ン、クエチアピン、アリピプラゾールまたはパリペリデンを含み得る。

一部の実施形態では、処置または予防は、レム睡眠行動障害エピソードの頻度、重症度、
またはこれらの組合せにおける減少をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は
、睡眠期間毎の異常な発声および運動行動の頻度の減少をもたらす。一部の実施形態では
、処置は、睡眠期間毎の悪夢の内容量の減少をもたらす。一部の実施形態では、処置また
は予防は、睡眠期間の間の傷害の可能性、または前記対象に対する傷害の減少をもたらす
。一部の実施形態では、処置または予防は、パートナーの睡眠の質の増加をもたらす。一
部の実施形態では、処置または予防は、主観的な睡眠の質および客観的な睡眠尺度の改善
をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、臨床医によるレム睡眠行動障害に
関する総合変化のアセスメントの改善をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防
は、レム睡眠行動障害行動の頻度の減少をもたらす。一部の実施形態では、レム睡眠行動
障害行動は、発声、複雑な運動行動、および任意のこれらの組合せからなる群から選択さ
れる。一部の実施形態では、処置または予防は、レム睡眠行動障害行動の重症度の減少を
もたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、１週当たりの対象またはベッドパー
トナーに対して傷つける行動を伴う夜の数の減少をもたらす。一部の実施形態では、傷つ
ける行動は、発声、複雑な運動行動、および任意のこれらの組合せからなる群から選択さ
れる。一部の実施形態では、処置または予防は、１週当たりの悪夢の数の減少をもたらす
。一部の実施形態では、処置または予防は、主観的な睡眠の質および客観的な睡眠尺度の
改善をもたらす。一部の実施形態では、処置または予防は、臨床医によるレム睡眠行動障
害行動に関連する変化の総合印象の改善をもたらす。一部の実施形態では、処置または予
防は、対象の簡易精神状態検査スコアの改善をもたらす。

本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療的有効量の本発明の医薬組成物を投与す
ることを含む、個体におけるレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれら
の組合せの予防もしくは処置のための方法に関する。

一部の実施形態では、医薬組成物は、経口的、経鼻、舌下、口腔内頬側、経皮的、経膣的
または直腸に投与される。

一部の実施形態では、医薬組成物は、経口的に投与される。

本発明の一態様は、５−ＨＴ_２Ａセロトニン受容体が関連する障害の処置のための医薬の
製造における本発明の医薬組成物の使用に関する。

本発明の一態様は、レム睡眠行動障害の処置のための医薬の製造における本発明の医薬組
成物の使用に関する。

本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療的有効量の本発明の組成物を投与するこ
とを含む、個体におけるレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組
合せの予防もしくは処置のための方法を対象とする。

本発明の一態様は、レム睡眠行動障害の予防もしくは処置のための医薬の製造における本
発明の組成物の使用に関する。

本発明の一態様は、レム睡眠行動障害の処置のための医薬の製造における本発明の組成物
の使用に関する。

医薬組成物 本発明のさらなる態様は、本明細書に記載のような１種もしくは複数の化合
物、および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。一部
の実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する
。

本発明の一態様は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）
−尿素；およびＰＶＰ、メチルセルロース、またはこれらの混合物を含む医薬組成物に関
する。本発明の一態様は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−
ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェ
ニル）−尿素を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ
−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，
４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約０．０００１〜約１，０００ｍ
ｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−
尿素の治療的有効量は、約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−
（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］
−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１０ｍｇである。
一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療
的有効量は、約２０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メ
チル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフ
ルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約４０ｍｇである。一部の実施形態では、
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−
フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約８０ｍ
ｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−
尿素の治療的有効量は、約１６０ｍｇである。

本発明の一部の実施形態は、本明細書において開示されている化合物の実施形態のいずれ
かによる少なくとも１種の化合物、および薬学的に許容される担体を混合することを含む
、医薬組成物を生成する方法を含む。

製剤は、任意の適切な方法によって、典型的には、活性化合物と、液体もしくは微粉化し
た固体担体、または両方とを必要とされる割合で均一に混合し、次いで必要に応じて、こ
のように得られた混合物を所望の形状へと形成することによって、調製し得る。

本発明の一態様は、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素および添
加剤をブレンダーにおいてブレンドすることを含む、（ａ）１−［３−（４−ブロモ−２
−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−
ジフルオロ−フェニル）−尿素；ならびに（ｂ）ＰＶＰおよびｃｏＰＶＰから選択される
添加剤を含む、本発明の医薬組成物を調製する方法に関する。

本発明の一態様は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）
−尿素；およびＰＶＰ、メチルセルロース、またはこれらの混合物を含む剤形に関する。
本発明の一態様は、治療的有効量の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）
−尿素を含む剤形に関する。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル
−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオ
ロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約０．０００１〜約１，０００ｍｇである。一
部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的
有効量は、約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ
−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，
４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１０ｍｇである。一部の実施形
態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メ
トキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、
約２０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−
ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェ
ニル）−尿素の治療的有効量は、約４０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（
４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−
３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約８０ｍｇである。一
部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的
有効量は、約１６０ｍｇである。

通常の添加剤、例えば、結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、打錠滑沢剤、および崩壊剤
は、経口投与のための錠剤およびカプセル剤において使用し得る。経口投与のための液体
調製物は、溶液剤、乳剤、水性もしくは油性懸濁剤、およびシロップ剤の形態であり得る
。代わりに、経口調製物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルと再構成すること
ができる乾燥粉末の形態であり得る。さらなる添加物、例えば、懸濁化剤または乳化剤、
非水性ビヒクル（食用油を含めた）、保存剤、および香味剤および着色剤を、液体調製物
に加えてもよい。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体ビヒクルに溶解し、充填前
に溶液を濾過減菌し、適当なバイアルまたはアンプルを密封することによって調製し得る
。これらは、剤形を調製するための当技術分野で周知の多くの適当な方法のほんの数例で
ある。

本発明の化合物は、当業者に周知の技術を使用して医薬組成物に製剤化することができる
。本明細書において記述したものの外の適切な薬学的に許容される担体は、当技術分野に
おいて公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐ
ｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉ
ｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎ
ｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．）を参照されたい。

予防もしくは処置における使用のために、本発明の化合物
は、代替の使用において、未加工または純粋な化学物質として投与し得ることが可能であ
る一方、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤または組成物として化合物または
活性成分を提示することが好ましい。

このように、本発明は、１種もしくは複数の薬学的に許容されるその担体および／または
予防的成分と一緒に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体
を含む医薬製剤をさらに提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピ
エントには過度に有害でないという意味で「許容され」なくてはならない。

医薬製剤は、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内頬側および舌下を含めた）、膣もしくは非
経口（筋内、皮下および静脈内を含めた）投与に適したもの、または吸入、絶縁による、
または経皮パッチによる投与に適した形態のものを含む。経皮パッチは、薬物の最小の分
解を伴って効率的な様式で吸収のための薬物を提示することによって、薬物を制御された
速度で分配する。典型的には、経皮パッチは、剥離ライナーを伴う、不透過性裏打ち層、
単一の感圧接着剤および除去可能な保護層を含む。当業者は、当業者の必要性に基づいて
所望の効果的な経皮パッチを製造するのに適した技術を理解および認識する。

このように、本発明の化合物は、通常のアジュバント、担体、または賦形剤と一緒に、医
薬製剤およびその単位投与量の形態としてもよく、このような形態で、固体、例えば、錠
剤もしくは充填したカプセル剤、または液体、例えば、溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシ
ル剤、ゲル剤、もしくはこれらで充填したカプセル剤（全て経口使用のため）として；直
腸投与のための坐剤の形態で；あるいは非経口（皮下を含めた）使用のための無菌注射用
溶液剤の形態にしてもよい。このような医薬組成物およびその単位剤形は、さらなる活性
化合物または成分を伴うもしくは伴わない、通常の割合の通常の成分を含み得、このよう
な単位剤形は、用いる意図する１日投与量範囲と釣り合った任意の適切な有効量の活性成
分を含有し得る。

経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態
であり得る。医薬組成物は好ましくは、特定の量の活性成分を含有する投与量単位の形態
で作製される。このような投与量単位の例は、通常の添加物、例えば、ラクトース、マン
ニトール、トウモロコシデンプンまたはバレイショデンプン；結合剤、例えば、結晶セル
ロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；崩壊薬、
例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンまたはカルボキシメチルセルロース
ナトリウム；および滑沢剤、例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムを伴う、カ
プセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤である。活性成分はまた、組成物として注射
によって投与してもよく、例えば、食塩水、デキストロースまたは水を、適切な薬学的に
許容される担体として使用し得る。

本発明の化合物、またはその溶媒和物もしくは生理機能的誘導体は、医薬組成物中の活性
成分として、特に、５−ＨＴ_２Ａ受容体モジュレーターとして使用することができる。用
語「活性成分」は、「医薬組成物」の文脈において定義され、医薬の利益を提供しないと
一般に認識される「不活性成分」とは対照的に、主要な薬理学的効果を実現する医薬組成
物の構成要素を意味する。

本発明の化合物を使用するとき、用量は、広範な限度内で変動することができ、通例お
よび医師には公知であるように、これはそれぞれの個々の場合において個々の状態に適応
される。これは、例えば、処置される疾病の性質および重症度、患者の状態、用いる化合
物、または急性もしくは慢性の病態が処置されるか、または予防法が行われるかどうか、
あるいは本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかによって決ま
る。本発明の代表的な用量には、これらに限定されないが、約０．００１ｍｇ〜約５００
０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．
００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００
ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが含まれる
。本発明の代表的な用量には、これらに限定されないが、約０．０００１〜約１，０００
ｍｇ、約１０〜約１６０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇまたは
約１６０ｍｇが含まれる。特に、相対的に多量、例えば、２つ、３つもしくは４つの用量
が必要であると見なされるとき、複数回用量を、日中に投与し得る。一部の実施形態では
、用量は、朝に１日１回、１日２回、または対象の就寝時間の約１時間前に１日１回投与
される。個体によって、および患者の医師または介護者から適切であると見なされるよう
に、本明細書に記載されている用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る
。

処置において使用するのに必要とされる活性成分、またはその活性塩もしくは誘導体の
量は、選択される特定の塩によるだけでなく、投与経路、処置される状態の性質、ならび
に患者の年齢および状態によって変動し、究極的に担当の医師または臨床医の判断による
。一般に、モデル系、典型的には、動物モデルにおいて得たデータを別のもの、例えば、
ヒトへとｉｎ ｖｉｖｏでどのように外挿するかを当業者は理解する。ある状況において
、これらの外挿は、別のもの、例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒトと比較した、単に動
物モデルの体重に対してであり得るが、しかし、しばしば、これらの外挿は、単純に体重
に基づかずに、むしろ種々の要因を組み込む。代表的な要因は、患者のタイプ、年齢、体
重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、薬理学的な考慮すべき事項
、例えば、用いる特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒物検査プロファイル、
薬物送達システムが利用されるかどうか、急性もしくは慢性の病態が処置されるか、また
は予防法が行われるかどうか、またはさらなる活性化合物が本発明の化合物に加えておよ
び薬物の組合せの部分として投与されるかどうかを含む。本発明の化合物および／または
組成物によって疾患状態を処置するための投与量レジメンは、上で引用したような種々の
要因によって選択される。このように、用いられる実際の投与量レジメンは広範に変動し
得、したがって、好ましい投与量レジメンから逸脱し得、これらの典型的な範囲外の投与
量および投与量レジメンを検査することができ、適切な場合には、本発明の方法において
使用し得ることを当業者は認識する。

所望の用量は、単回用量で、または適当な間隔で投与される分割用量として、例えば、
１日当たり２つ、３つ、４つ以上の部分用量として好都合に提示し得る。部分用量自体は
、例えば、いくつかの別個の緩く間隔をあけた投与にさらに分割し得る。１日用量は、特
に、適切であると見なされるように相対的に多量が投与されるとき、いくつか、例えば、
２つ、３つもしくは４つの部分投与に分割することができる。適切な場合、個々の挙動に
よって、示された１日用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る。

本発明の化合物は、多種多様の経口および非経口剤形で投与することができる。下記の剤
形は、活性構成要素として、本発明の化合物、または本発明の化合物の薬学的に許容され
る塩を含み得ることは当業者には明らかであろう。

本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、適切な薬学的に許容される担体の選択
は、固体、液体または両方の混合物でよい。固形調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル
剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、賦形剤、香味剤、可溶化
剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としてまた作用し
得る、１種もしくは複数の物質でよい。

散剤において、担体は、微粉化した活性構成要素との混合物中にある微粉化した固体であ
る。

錠剤において、活性構成要素を、適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合し、所
望の形状およびサイズに圧縮する。

散剤および錠剤は、変化する百分率量の活性化合物を含有し得る。散剤または錠剤におけ
る代表的な量は、０．５〜約９０パーセントの活性化合物を含有し得る。しかし、当業者
は、いつこの範囲の外側の量が必要であるかを知っている。散剤および錠剤のための適切
な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペ
クチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。用語「調製
物」は、担体として封入材料を伴う活性化合物の製剤を含むことを意図し、カプセル剤を
提供し、ここでは担体を伴うかもしくは伴わない活性構成要素は担体で囲まれており、担
体はこのように活性構成要素と関連している。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤が含ま
れる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジ剤は、経口投与に適し
た固体形態として使用することができる。

坐剤を調製するために、低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオバター
の混合物を最初に溶融し、撹拌によるなど活性構成要素を均一にその中に分散させる。次
いで、溶融した均一な混合物を便利なサイズのモールド中に注ぎ、冷却し、それによって
凝固させる。

膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適当であるとして公知の
ものなどの担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、
フォーム剤またはスプレー剤として提示し得る。

液体調製物は、溶液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば、水または水−プロピレングリコー
ル溶液を含む。例えば、非経口注射用液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の
溶液として製剤化することができる。注射用調製物、例えば、無菌注射用水性もしくは油
性の懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知技術によって
製剤化し得る。無菌注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶
媒中の無菌注射用溶液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤とし
てでよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、およ
び等張食塩液がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として通常に用いら
れる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて任意の無刺激性の不揮発
性油を用い得る。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射剤の調製物に使用される
。

このように、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射
または連続的注入による）のために製剤化してもよく、アンプル、事前充填したシリンジ
中の単位用量形態、少容量注入剤で、または加えられた保存剤を有する複数用量容器で提
示し得る。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤など
の形態をとってもよく、調合剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤を
含有し得る。代わりに、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質
を含まない水との構成のための、無菌固体の無菌的単離によって、または溶液からの凍結
乾燥によって得る粉末形態であり得る。

経口使用に適した水性製剤は、水に活性構成要素を溶解または懸濁させ、所望の通り適切
な着色剤、フレーバー、安定化剤および増粘剤を加えることによって調製することができ
る。

経口使用に適した水性懸濁液は、粘稠材料、例えば、天然もしくは合成ガム、樹脂、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤を有
する水に微粉化した活性構成要素を分散させることによって作製することができる。

使用の直前に、経口投与のための液体調製物に変換されることを意図する固形調製物がま
た含まれる。このような液体形態は、溶液剤、懸濁剤、および乳剤を含む。これらの調製
物は、活性構成要素に加えて、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝液、人工および天然甘
味剤、分散剤、濃厚剤、可溶化剤などを含有し得る。

表皮への局所投与のために、本発明による化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローシ
ョン剤として、または経皮パッチとして製剤化し得る。

軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して、
水性もしくは油性基剤と共に製剤化し得る。ローション剤は、水性もしくは油性基剤と共
に製剤化してもよく、一般にまた、１種もしくは複数の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸
濁化剤、増粘剤、または着色剤を含有する。

口への局所投与に適した製剤は、香味付けした基剤、通常、スクロースおよびアカシアま
たはトラガント中に活性剤を含むロゼンジ剤；不活性な基剤、例えば、ゼラチンおよびグ
リセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体
担体中に活性成分を含む口内洗浄剤を含む。

溶液剤または懸濁剤は、通常の手段によって、例えば、スポイト、ピペットまたはスプレ
ーで鼻腔に直接適用される。製剤は、単回用量または複数用量形態で提供し得る。スポイ
トまたはピペットの後者の場合は、これは適当な所定の容量の溶液剤または懸濁剤を投与
して患者によって達成し得る。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポン
プによって達成し得る。

気道への投与はまた、エアゾール製剤によって達成してもよく、ここでは活性成分は、適
切な噴射剤を有する加圧されたパック中で提供される。本発明の化合物またはこれらを含
む医薬組成物が、エアゾールとして、例えば、鼻エアゾールとして、または吸入によって
投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入
装置、定量吸入器または乾燥粉末吸入器を使用して行うことができる。エアゾールとして
の本発明の化合物の投与のための医薬品形態は、当業者には周知のプロセスによって調製
することができる。これらの調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物または適
切な食塩水中の本発明の化合物の溶液または分散物を、通例の添加物、例えば、ベンジル
アルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増加させるための吸収
増強剤、可溶化剤、分散剤など、および適切な場合、例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ、例え
ば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフル
オロエタンを含めた通例の噴射剤などを使用して用いることができる。エアゾールは好都
合にはまた、界面活性剤、例えば、レシチンを含有し得る。薬物の用量は、定量バルブを
提供することによって制御し得る。

鼻腔内製剤を含めた気道への投与を意図する製剤において、化合物は一般に、例えば、１
０ミクロンもしくはそれ未満程度の小さな粒径を有する。このような粒径は、当技術分野
において公知の手段によって、例えば、微粒子化によって得てもよい。望ましいとき、活
性成分の持続放出を得るために構成されている製剤を用いてもよい。

代わりに、活性成分は、適切な粉末基剤、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導
体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ
）中の、化合物の乾燥粉末、例えば、粉末ミックスの形態で提供し得る。好都合には、粉
末担体は、鼻腔においてゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態で、例えば、ゼラ
チンのカプセルもしくはカートリッジ、またはそこから粉末を吸入器によって投与し得る
ブリスターパックで提示し得る。

医薬調製物は好ましくは、単位剤形である。このような形態において、調製物は、適当な
量の活性構成要素を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、パッケージ化された調
製物、別々の量の調製物を含有するパッケージ、例えば、バイアルまたはアンプル中のパ
ック化された錠剤、カプセル剤、および散剤でよい。また、単位剤形は、カプセル剤、錠
剤、カシェ剤、もしくはロゼンジ剤自体でよいか、またはこれは、パッケージ化された形
態の適当な数のこれらのいずれかでよい。

経口投与のための錠剤またはカプセル剤、および静脈内投与のための液剤は、好ましい組
成物である。

本発明による化合物は、無機酸および有機酸を含めた薬学的に許容される無毒性の酸から
調製される、薬学的に許容される酸付加塩を含めた薬学的に許容される塩として任意選択
で存在し得る。代表的な酸には、これらに限定されないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、
安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、
フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸
、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パ
モ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸など、例えば、参照により本明細書中にその全体が組み込まれているＪｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に列挙
されている、これらの薬学的に許容される塩が含まれる。

酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得てもよい。代わりに、遊離塩基は、適当
な酸を含有する適切な溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させるか、または塩および溶媒を他に分
離することによって塩を単離し得る。本発明の化合物は、当業者には公知の方法を使用し
て標準的な低分子量溶媒と共に溶媒和物を形成し得る。

本発明の化合物は、「プロドラッグ」に変換することができる。用語「プロドラッグ」は
、当技術分野において公知の特定の化学基によって修飾されている化合物を指し、個体中
に投与されたとき、これらの基は生体内変化を受け、親化合物が得られる。このように、
プロドラッグは、一過性の様式で化合物の特性を変化させるか、もしくは除くために使用
される１個もしくは複数の特化された無毒性保護基を含有する本発明の化合物として見な
すことができる。１つの一般の態様では、「プロドラッグ」アプローチを利用して、経口
吸収を促進する。徹底的な考察は、これらの両方が参照によりその全体が本明細書に組み
込まれている、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ
ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈ
ｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌ
ｅ Ｃａｒｒｉｅｒ
ｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａ
ｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供されている。

本発明の一部の実施形態は、本明細書において開示されている化合物の実施形態のいずれ
かによる少なくとも１種の化合物を少なくとも１種の本明細書に記載のような公知の医薬
品および薬学的に許容される担体と一緒に混合することを含む、「併用療法」のための医
薬組成物を生成する方法を含む。

５−ＨＴ_２Ａ受容体モジュレーターが医薬組成物中の活性成分として利用されるとき、こ
れらはヒトにおける使用のみだけでなく、他のヒトではない哺乳動物における使用もまた
意図することが留意される。実際に、動物ヘルスケアの領域における最近の進歩によって
、家畜（例えば、ネコおよびイヌ）ならびに他の家畜（例えば、ウシ、ニワトリ、魚など
）における５−ＨＴ_２Ａによって媒介される疾患または障害の処置のための、活性剤、例
えば、５−ＨＴ_２Ａ受容体モジュレーターの使用についての考察が行われることを可能と
する。当業者はこのような状況におけるこのような化合物の有用性を理解すると容易に考
えられている。

本発明の一態様は、個体に治療的有効量の本明細書に記載されている実施形態のいずれか
による化合物、または医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする前記個体にお
けるレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および／
または処置のための方法を包含する。一部の実施形態では、化合物は、１−［３−（４−
ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−
（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素である。一部の実施形態では、１−［３−（４
−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３
−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約０．０００１〜約１，
０００ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−
ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェ
ニル）−尿素の治療的有効量は、約１０〜約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、１
−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フ
ェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約１０ｍｇ
である。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール
−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿
素の治療的有効量は、約２０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ
−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，
４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、約４０ｍｇである。一部の実施形
態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メ
トキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の治療的有効量は、
約８０ｍｇである。一部の実施形態では、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−
ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェ
ニル）−尿素の治療的有効量は、約１６０ｍｇである。

一部の実施形態では、個体は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトであ
る。一部の実施形態では、対象は、高齢の成人のヒトである。一部の実施形態では、ヒト
は、神経変性疾患と診断された成人である。一部の実施形態では、神経変性疾患は、可能
性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキ
ンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下
、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、および任意のこれらの組合せからな
る群から選択される。一部の実施形態では、ヒトは、可能性の高いレビー小体型の認知症
、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アル
ツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アル
ツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状態の
診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、レム睡眠行動障害、特発性レム
睡眠行動障害、またはこれらの組合せの同時診断を有する。一部の実施形態では、ヒトは
、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性
の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、
アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、
アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状
態の同時診断を有する。一部の実施形態では、ヒトは、約１８と等しいかもしくはこれ超
の簡易精神状態検査スコアを有する。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型の認知
症と関連する、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの診
断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、５０〜８５歳（両端を含む）の成
人である。一部の実施形態では、ヒトは、レム睡眠行動障害の頻繁なエピソードを経験し
ている。一部の実施形態では、ヒトは、１週間に少なくとも３〜４日レム睡眠行動障害を
経験している。一部の実施形態では、ヒトは、ＤＳＭ−５判断基準に基づいた、可能性の
高いレビー小体型の認知症の診断；パーキンソン病、パーキンソン病認知症、またはその
任意の組合せ、およびＤＳＭ−５判断基準に基づいた、レム睡眠行動障害の診断を有する
成人である。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型の認知症の診断を有する成人で
ある。一部の実施形態では、ヒトは、レビー小体型の認知症と関連するレム睡眠行動障害
の診断を有する成人である。一部の実施形態では、ヒトは、ＤＳＭ−５判断基準に基づい
た、レビー小体型の認知症およびレム睡眠行動障害の同時診断を有する。一部の実施形態
では、ヒトは、約１８と等しいかもしくはこれ超の簡易精神状態検査スコアを有する。一
部の実施形態では、ヒトは、軽度または最適に制御された閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）
または任意のこれらの組合せを有する。

一部の実施形態では、ヒトは、５０〜８５歳（両端を含む）の成人である。一部の実施形
態では、ヒトは、１週当たり少なくとも４つのエピソードのＲＢＤを経験している。一部
の実施形態では、個体は、安定的なメラトニン処置、１日当たりクロナゼパム＜５ｍｇ、
最適に制御された（閉塞性睡眠時無呼吸）ＯＳＡ；少なくとも１カ月間安定的な投与量の
抗パーキンソン病薬、少なくとも１カ月間安定的な投与量のアセチルコリンエステラーゼ
阻害剤（ＡｃｈＥＩ）、少なくとも１カ月間安定的な投与量のメマンチンを併行的に受け
ている。

一部の実施形態では、処置は、約２８日の処置の後、ベッドパートナーによる日誌によっ
てモニターされるように、異常な発声および運動行動の頻度の減少をもたらす。一部の実
施形態では、処置は、約２８日の処置の後、介護者／パートナーによるレム睡眠行動障害
視覚的アナログスケールで記録されるような、異常な発声および運動行動の重症度におけ
る減少をもたらす。一部の実施形態では、処置は、約２８日の処置の後、患者によって記
録されるような、１夜当たりの悪夢の内容量における減少をもたらす。一部の実施形態で
は、処置は、約２８日の処置の後、傷害の可能性、および介護者／パートナーによって測
定するような傷害の減少をもたらす。一部の実施形態では、処置は、約２８日の処置の後
、視覚的アナログスケールによって測定するような、パートナーの睡眠の質の増加をもた
らす。一部の実施形態では、処置は、約２８日の処置の後、対象および対象の一次介護者
によって完成される視覚的アナログスケールによって測定されるような、幻視の頻度およ
び／または重症度における減少をもたらす。一部の実施形態では、処置は、約２８日の処
置の後、陽性症状のアセスメントについてのスケールの幻視構成要素によって測定される
ような、幻視の頻度および／または重症度における減少をもたらす。一部の実施形態では
、処置は、約２８日の処置の後、陽性症状のアセスメントについてのスケールによって測
定するような、幻覚および妄想の減少をもたらす。一部の実施形態では、処置は、約２８
日の処置の後、認知薬物リサーチ注意力コンピュータ化試験によって測定するような、認
知の増加をもたらす。

一部の実施形態では、処置は、ＲＢＤ行動の夜毎の頻度の減少をもたらす。一部の実施形
態では、ＲＢＤ行動は、発声、複雑な運動行動、および任意のこれらの組合せから選択さ
れる。一部の実施形態では、ＲＢＤ行動の夜毎の頻度は、睡眠研究所において行われるビ
デオ／音声アセスメント、制御された在宅での環境において行われるビデオ／音声アセス
メント、または任意のこれらの組合せによって測定される。一部の実施形態では、処置は
、夜毎のＲＢＤ行動の重症度における減少をもたらす。一部の実施形態では、ＲＢＤ行動
は、発声、複雑な運動行動、および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形
態では、ＲＢＤ行動の夜毎の頻度は、睡眠研究所において行われるビデオ／音声アセスメ
ント、制御された在宅での環境において行われるビデオ／音声アセスメント、または任意
のこれらの組合せによって測定される。一部の実施形態では、処置は、ＲＢＤ行動の夜毎
の頻度および重症度における減少をもたらす。一部の実施形態では、ＲＢＤ行動は、発声
、複雑な運動行動、および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、
ＲＢＤ行動の夜毎の頻度は、睡眠研究所において行われるビデオ／音声アセスメント、制
御された在宅での環境において行われるビデオ／音声アセスメント、または任意のこれら
の組合せによって測定される。一部の実施形態では、処置は、１週当たりのＲＢＤ行動を
伴う夜の数の減少をもたらす。一部の実施形態では、ＲＢＤ行動は、発声、複雑な運動行
動、および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、ＲＢＤ行動の夜
毎の頻度は、睡眠研究所において行われるビデオ／音声アセスメント、制御された在宅で
の環境において行われるビデオ／音声アセスメント、または任意のこれらの組合せによっ
て測定される。一部の実施形態では、処置は、１週当たりの対象またはベッドパートナー
に対して傷つける行動を伴う夜の数の減少をもたらす。一部の実施形態では、ＲＢＤ行動
は、発声、複雑な運動行動、および任意のこれらの組合せから選択される。一部の実施形
態では、１週当たりの対象またはベッドパートナーに対して傷つける行動を伴う夜の数は
、睡眠研究所において行われるビデオ／音声アセスメント、制御された在宅での環境にお
いて行われるビデオ／音声アセスメント、対象および／またはベッドパートナー／介護者
によって完成される研究日誌、または任意のこれらの組合せによって測定される。一部の
実施形態では、処置は、１週当たりの悪夢を伴う夜の数の減少をもたらす。一部の実施形
態では、悪夢を伴う夜の数は、睡眠研究所において行われるビデオ／音声アセスメント、
制御された在宅での環境において行われるビデオ／音声アセスメント、対象および／また
はベッドパートナー／介護者によって完成される研究日誌、または任意のこれらの組合せ
によって測定される。一部の実施形態では、処置は、主観的な睡眠の質における改善をも
たらす。一部の実施形態では、主観的な睡眠の質は、パーキンソン病における転帰につい
てのスケール（ＳＣＯＰＡ）−睡眠によって測定される。一部の実施形態では、処置は、
ベッドパートナーの睡眠の質の改善をもたらす。一部の実施形態では、ベッドパートナー
の睡眠の質の改善は、ベッドパートナーによって完成されるＶＡＳによって測定される。
一部の実施形態では、処置は、臨床医によるＲＢＤ
行動に関連する変化の総合印象の改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、臨床医
によるＲＢＤ行動に関連する変化の総合印象の改善をもたらす。一部の実施形態では、処
置は、幻視の減少をもたらす。一部の実施形態では、幻視の減少は、対象および／または
ベッドパートナー／介護者によって完成される研究日誌によって測定される。一部の実施
形態では、処置は、対象の簡易精神状態検査スコアの改善をもたらす。

本発明の実施形態は、上記の薬剤のクラスによって包含される任意の特定の薬剤に限定さ
れず、これらのカテゴリーのいずれか内に入る任意の薬剤は、本発明の実施形態において
利用し得る。このような薬剤の非限定的例を、明確とするために提供する。上記の二次的
薬剤のいずれかは、本発明の実施形態において有用であり得る。

簡潔さのために本明細書に別々に記載されている、本発明の方法についての病態、対象の
タイプ、１日用量、治療的有効量、観察不可能な有害効果レベルの用量、非有効用量、医
薬組成物、およびキラル純度についての実施形態は、任意の適切な組合せで連結すること
ができる。

他に示さない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される成分、特性、例
えば、分子量、反応条件などの量を表す全ての数は、全ての場合に、用語「約」によって
修飾されていると理解される。したがって、逆に示さない限り、本明細書および添付の特
許請求の範囲において記載する数値的パラメーターは、本発明によって得られることが求
められる所望特性によって変動し得る近似値である。最低限でも、特許請求の範囲への均
等の原則の適用を限定する試みとしてではなく、それぞれの数値的パラメーターは、報告
された有効桁の数に照らして、通常の丸めの技術を適用することによって少なくとも解釈
すべきである。本発明の広範な範囲を記載する数値範囲およびパラメーターは近似値であ
るにも関わらず、具体例において記載する数値は、できるだけ正確に報告する。しかし、
任意の数値は、これらのそれぞれの検査測定において見出される標準偏差から必然的にも
たらされる特定の誤差を固有に含有する。

本明細書において値の範囲を列挙することは、範囲内に入るそれぞれの別々の値を個々
に指す簡単明瞭な方法としての役割を果たすことを単に意図する。本明細書において他に
示さない限り、それぞれの個々の値は、個々に本明細書において列挙したかのように本明
細書中に組み込まれる。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書において他に
示さない限り、または他に文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行
うことができる。本明細書において提供されるありとあらゆる例、または例示的な言語（
例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良好に解明することを意図し、別に特許
請求する本発明の範囲に対する限定を提示しない。本明細書においていかなる言語も本発
明の実施には不可欠である任意の特許請求されない要素を示すと解釈するべきではない。

本明細書において開示されている本発明の代わりの要素または実施形態のグループ化は
、限定として解釈されない。それぞれの群メンバーは、個々に、または群の他のメンバー
もしくは本明細書において見出される他の要素との任意の組合せにおいて言及および特許
請求し得る。群の１つもしくは複数のメンバーは、便宜および／または特許性の理由のた
めに、群に含まれるか、群から除去し得ることが予測される。任意のこのような包含また
は除去が起こるとき、本明細書は、修飾された通りの群を含有し、したがって、添付の特
許請求の範囲において使用される全てのマーカッシュ群の記載された明細を満たすと見な
される。

本発明の特定の実施形態は、本発明を実施するための本発明者らには公知の最良の態様
を含めて本明細書に記載されている。当然ながら、これらの記載した実施形態に対するバ
リエーションは、上記の記載を読めば当業者には明らかとなる。本発明者は、当業者がこ
のようなバリエーションを必要に応じて用いることを予想し、本発明者らは、本発明が本
明細書に特に記載されているのとは異なって実施されることを意図する。したがって、本
発明は、準拠法によって認可されるような、本明細書に添付の特許請求において記載され
る主題の全ての修正形態および等価物を含む。さらに、その全ての可能なバリエーション
における上記の要素の任意の組合せは、本明細書において他に示さない限り、または他に
文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。

本明細書において開示されている特定の実施形態は、「含む」よりむしろ「からなる」
または「から本質的になる」という言語を使用して、特許請求の範囲においてさらに限定
し得る。特許請求の範囲において使用されるとき、出願された通りであっても、または補
正によって加えられようとも、前半部及び後半部との間の接続句「からなる」は、特許請
求の範囲において特定されていない任意の要素、ステップ、または成分を除外する。前半
部及び後半部との間の接続句「から本質的になる」は、特許請求の範囲を、特定の材料ま
たはステップ、ならびに基本的および新規な特徴（複数可）に実質的に影響を与えないも
のに限定する。このように特許請求された本発明の実施形態は、本明細書において固有に
または明白に記載され、可能とされる。

最後に、本明細書において開示されている本発明の実施形態は、本発明の原理の例示で
あることを理解すべきである。用い得る他の修正形態は、本発明の範囲内である。このよ
うに、限定としてではなく、例として、本発明の代わりの構成は、本明細書における教示
によって利用し得る。したがって、本発明は、正確に示され、記載されたようなものに限
定されない。

実施例１−レビー小体型認知症を有する患者におけるレム行動障害（ＲＢＤ）における、
プラセボと対比したネロタンセリンの第２相二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバ
ー研究 主たる目的：２８日の処置の後、ベッドパートナーによる日誌によってモニター
するような、異常な発声および運動行動の頻度に対する、プラセボと対比したネロタンセ
リンの効果をアセスメントする。

二次的目的：２８日の処置の後、介護者／パートナーによるＲＢＤ ＶＡＳにおいて記録
するような、異常な発声および運動行動の重症度に対する、プラセボと対比したネロタン
セリンの効果をアセスメントする； ２８日の処置の後、患者によって記録したような、
１夜当たりの悪夢の内容量に対する、プラセボと対比したネロタンセリンの効果をアセス
メントする； ２８日の処置の後、傷害の可能性、および介護者／パートナーによって測
定するような、傷害に対する、プラセボと対比したネロタンセリンの効果をアセスメント
する； ２８日の処置の後、ＶＡＳによって測定するような、パートナーの睡眠の質に対
する、プラセボと対比したネロタンセリンの効果をアセスメントする； ２８日の処置の
後、ＳＣＯＰＡ−夜間およびＳＣＯＰＡ日中覚醒スコアの変化によって測定するような、
主観的な睡眠の質に対するネロタンセリンの効果をアセスメントする；
ＵＰＤＲＳによって測定するような、ネロタンセリンの安全性および忍容性、ならびに
運動症状に対するネロタンセリンの効果をアセスメントする。

標的集団：ポリソムノグラフィ（ＰＳＧ）上でのアトニーを伴わないレム睡眠の存在（Ｒ
ＳＷＡ）；下記の状態の少なくとも１つの存在：（１）病歴によって、傷つける、潜在的
に傷つける、または破壊的（例えば、夢体験の行動化行動）であった睡眠に関連する行動
；（２）ＰＳＧモニタリングの間に文書化される異常なレム睡眠行動；レム睡眠の間の脳
波（脳電図）（ＥＥＧ）上でのてんかん様活動が存在しないこと（ＲＢＤを、任意の併行
的なレム睡眠に関連する発作性障害から明らかに区別することができない限り）；別の睡
眠障害、医学的障害または神経障害、精神障害、医薬品使用障害または物質使用障害によ
ってよりよく説明されない睡眠障害によって特性決定されるような、可能性の高いレビー
小体型の認知症またはパーキンソン病の診断、およびレム睡眠行動障害の診断を有する成
人対象。場合によって、クロナゼパムによる救済は許容されてもよく、クロナゼパムの頻
度は、エンドポイントとして測定される。

組入れ判断基準：ＤＬＢまたはＰＤの同時診断を有する患者におけるＲＢＤの診断；Ｐ
Ｄ−ＲＢＤの診断；ＰＤ−ＲＢＤの診断、これは、患者がＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒステ
ージ１〜３として定義されるＰＤの早期ステージにあるはずである場合、含み得る；スク
リーニングの前に少なくとも４週間安定的な用量にある場合、安定的なメラトニン処置は
許容される；一貫して、ベッドパートナーによって報告されるように、過去４週間のそれ
ぞれについて１週当たり４つもしくはそれ超のＲＢＤエピソード；ならびに最適に制御さ
れたＯＳＡ；

除外基準：メラトニンまたはクロナゼパムに対する既知の過感受性；過去４週間における
クロナゼパムまたは任意の他のベンゾジアゼピンによる治療；催眠鎮静医薬品の現在の使
用；てんかんの病歴の抗てんかん医薬品の現在の使用；アルコール中毒症；同じ部屋で睡
眠するベッドパートナー／ルームメイト／世話人がいないこと；妊娠；多系統萎縮症；ナ
ルコレプシー；未処置もしくは最適以下に処置されたＯＳＡ；双極性障害、精神病、およ
び大うつ病；β遮断薬および抗うつ剤を服用している患者；または３カ月超の間抗うつ剤
を服用していない；他の睡眠時異常行動を有する患者；他の睡眠に関連する運動障害、す
なわち、律動性運動障害を有する患者；ならびに臨床的に関連性のあるＲＬＳを有する患
者。

計画した対象の数：概ね３６人の無作為化された対象（ネロタンセリン８０ｍｇ：１８人
の対象；プラセボ：１８人の対象）。

計画した研究センターの数：概ね４。

研究デザイン：これは、ＲＢＤを有する患者における多施設二重盲検無作為化プラセボ
対照クロスオーバー研究である。毎日の８０ｍｇ用量でのネロタンセリンの有効性および
安全性は、過去４週間のそれぞれについて１週当たりＲＢＤエピソードの少なくとも４つ
のエピソードを経験する患者に与えたとき、１０週間の期間に亘り評価される。無作為化
比は、１：１（８０ｍｇのネロタンセリン：プラセボ）である。ＤＬＢまたはＰＤの同時
診断を有するＲＢＤ対象は研究に含まれる。全ての対象は、アトニーを伴わないレム睡眠
の存在を確認するためにＰＳＧを受ける。スクリーニングの後、対象は２週間のプラセボ
導入期間に入る。この導入期間の終わりに、研究における全ての対象は、８０ｍｇのネロ
タンセリンまたはプラセボを１日１回受けるのに１：１に無作為化される。安全性データ
は、研究を通して集める。主要および副次的エンドポイントにおける有効性データは、４
週間および１０週間の処置における前もって指定された主要エンドポイントにおいて、な
らびに６週間およびベースラインにおいて集める。

処置の持続時間：研究参加は、概ね１４週間続く。スクリーニングについて０〜１４日、
２週間のプラセボ導入期間、４週間の無作為化処置期間、２週間の休薬相、４週間の処置
期間、それに続く、２週間のフォローアップ期間。第２の４週間の処置期間に続いて、全
ての対象は、ネロタンセリンによる４０週間のオープンラベル延長研究に参加するのに適
格である。

安全性評価：安全性は、有害事象（ＡＥ）、身体検査、生命徴候、心電図（ＥＣＧ）、お
よび通例の臨床検査によるアセスメントに基づいて評価する。

実施例２−レム睡眠行動（ＲＢＤ）を経験しているレビー小体型の認知症（ＤＬＢ）を有
する患者における、プラセボと対比したネロタンセリンの第２相二重盲検無作為化プラセ
ボ対照研究

プロトコルの要約

レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）における急速眼球運動（レム）睡眠行動障害（ＲＢＤ）
：レビー小体型の認知症（ＤＬＢ）は、脳内で凝集し、かつ認知機能を撹乱させるアルフ
ァシヌクレインおよび他のタンパク質からなる散在性クラスターの存在によって病理学的
に特性決定される進行性神経認知疾病である。ＤＬＢは、認知症の提示の１５％〜２５％
まで（ＭｃＫｅｉｔｈ ２０００）および高年齢における全ての剖検で確認された認知症
の１５％〜２０％（Ｍｏｓｉｍａｎｎ ２００３）を占める、高齢の集団における変性性
認知症の２番目に最も一般的な原因であると考えられる（ＭｃＫｅｉｔｈ ２００４）。
パーキンソン病を有する対象の５０％〜８０％は、それらの疾病に亘って認知症を経験し
得る（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ２０１５）。ＤＬＢの正確な
羅患率について僅かな研究が公表されてきた一方、レビー小体型認知症協会は、米国単独
において１１０万人の個体がＤＬＢによって影響を受けていると推定している。

注意における欠陥およびゆらぎとして顕在化する認知機能障害は、ＤＬＢのコア構成要素
である一方、対象はまた、疾患の早期において、急速眼球運動（レム）睡眠行動障害（Ｒ
ＢＤ）行動を含めた顕著な行動障害を示す。ＲＢＤは、ＤＬＢを有する患者の５０％〜８
０％に影響を与え（Ｂｏｅｖｅ ２００７）、レムと関連する睡眠の相の間、および睡眠
相転移の間の異常な行動および発声の存在によって特性決定される。個体は通常、レム睡
眠の間に麻痺している一方、ＲＢＤを有する個体は、その他の点では損なわれていないレ
ム睡眠の間に筋肉アトニーを欠いている。したがって、患者は、睡眠の間に絶叫するか、
走るか、そのベッドパートナーをキックするか、パンチするか、またはのどを絞めること
を含めた、それらの夢の内容を映し出す暴力的行動を示す。患者はこれらの行動について
限定された思い起こしを有し、これはそのベッドパートナーによってのみ観察されること
が多い。

ＲＢＤの病態生理は理解が乏しい一方、この状態はレビー小体病における幻視（ＶＨ）と
関連付けされてきた。ＲＢＤの存在は、パーキンソン病における幻覚および妄想の危険性
の増加と関連付けされてきた（Ｐａｃｃｈｅｔｔｉ ２００５）。さらに、睡眠開始レム
期間の間の夢の内容は、日中の幻覚の内容に近似し得（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ ２０１３）、
患者は追跡または攻撃されるというテーマが関与することが多い夢の内容に対して反応す
る（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ ２０１３）。さらに、ＶＨはレムの期間と一致し得ることが示さ
れてきた（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ ２０１３）。このように、ＶＨを低減させる薬物はまた、
レム睡眠行動を低減させる潜在性を有し得る。

ＲＢＤの高い羅患率、ならびに患者およびそれらの家族の生活の質に対するその劇的な影
響にも関わらず、その処置のための医薬品は現在承認されていない。実際に、ＲＢＤを処
置する薬物の有効性および安全性を評価する僅かな無作為化比較トライアルが存在してき
た。長時間作用性ベンゾジアゼピンであるクロナゼパムは一般に、ＲＢＤを有する患者を
処置するためにオフラベルで使用される。この薬物は、混乱、日中の鎮静、および転倒す
る危険性の増加を含めた、高齢の患者における懸念される副作用と関連する（Ａｎｄｅｒ
ｓｏｎ ２００９）。さらに、ベンゾジアゼピンの長期間の使用は、認知機能低下（Ｂａ
ｒｋｅｒ ２００４）、特に、認知症を有する患者における懸念される副作用と関連する
ことが示されてきた。ＲＢＤを有する患者のための安全で有効な新規な治療についてのか
なりの未だ対処されていない必要性が依然として存在する。

ネロタンセリン：ＡＰＤ−１２５として既知であるネロタンセリン（ＲＶＴ−１０２）は
、強力および選択的な５ＨＴ２ａ受容体インバースアゴニストであり、ＤＬＢを有する患
者におけるレム睡眠行動障害のための経口処置として現在開発されている。本来、原発性
不眠症のために開発されて、５つの第１相および２つの第２相研究を含めた７つの臨床研
究が、今までに完了されてきており、７９２人の個体が、２０〜１６０ｍｇの用量範囲に
亘り、１４日間までネロタンセリンに曝露されてきた。今までに完了した研究において、
ネロタンセリンは、好ましい安全性および忍容性プロファイルを示してきた。

適応症の理論的根拠：ＤＬＢを有する患者におけるＲＢＤ行動の処置についてのネロタン
セリンの評価は、下記によって是認される。（１）ネロタンセリンが徐波睡眠を増加させ
、睡眠維持および記憶の固定を改善させるという第１相および第２相研究におけるエビデ
ンス；（２）ネロタンセリンが、ＲＢＤ患者が特に睡眠行動を行う危険性がある重大な連
結点を表す睡眠相転移の数を低減させるというエビデンス；（３）ＲＢＤエピソードの間
に経験するＶＨおよび夢の内容におけるオーバーラップ、これは、ＶＨを低減する薬物が
また、暴力的行動の顕在化を低減させるやり方で夢の内容に影響を与え得ることを示唆す
る；（４）５−ＨＴ２ａ神経伝達をブロックする他の薬剤、例えば、ピマバンセリンは、
同様のレビー小体病状および臨床的顕在化をＤＬＢと共有する疾病であるパーキンソン病
を有する患者において睡眠の質を改善し得るというエビデンス（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ２０
１４；Ｆｒｉｅｄｍａｎ ２０１３）；ならびに、（５）提案された用量範囲での現在ま
での従前の臨床研究に基づいたネロタンセリンの許容される安全性および忍容性プロファ
イル。

用量の理論的根拠：今までに行われた非臨床研究および利用可能な臨床データに基づいて
、８０ｍｇの用量は、ＲＢＤ行動を経験するＤＬＢを有する患者において評価するのに十
分な安全マージンを有する用量であると考えられる。

全体的な設計：これは、ＲＢＤを有するＤＬＢ対象における多施設二重盲検無作為化プラ
セボ対照研究である。対象は、単盲検プラセボ導入期間の間、および二重盲検処置の終わ
りに、指定の睡眠研究所において一晩中のビデオ−ポリソムノグラフ（ビデオ−ＰＳＧ）
研究に参加する。対象が睡眠研究所の環境に順応することが可能となるように、対象は、
睡眠研究所において最低で（好ましくは、連続した）２夜を過ごす。この研究の間に、対
象は、レム睡眠の少なくとも１つの条件を満たす夜（レム睡眠の条件を満たす夜は、≧１
０分のレム睡眠の持続時間を伴う夜として定義される）を有さなければならない。両方の
手首上に装着したＡｃｔｉＧｒａｐｈ活動モニターを使用して、研究の間、睡眠の間の身
体活動をアセスメントする。

研究の主たる目的は、頻繁なＲＢＤ行動を有するＲＢＤの同時診断を有するＤＬＢ対象に
おいて、プラセボと比較して、ネロタンセリンの有効性および安全性を評価することであ
る。

最初のスクリーニングに続いて、適格の対象は、持続時間が３週間までの単盲検プラセボ
導入期間に入る。この期間の終わりに、適格性判断基準に適合し続ける全ての対象は、４
週間の二重盲検処置期間に入る。各対象は、ネロタンセリン８０ｍｇまたは対応するプラ
セボに１：１に無作為化される。ネロタンセリン８０ｍｇに割り当てられた対象について
、用量を、４０ｍｇのネロタンセリンによる最初の５日の処置の後で盲検法により８０ｍ
ｇの用量強度まで滴定する。

最終の来診に続いて、研究を完了した全ての対象は、ネロタンセリンによるオープンラベ
ル延長期間に参加するのに適格である。研究デザインを、図１において概要を述べる。

対象集団： 研究は、スクリーニングの前に頻繁なＲＢＤ行動を経験し、かつ単盲検プラ
セボ導入期間における１つもしくはそれ超の条件を満たす夜の間の１０分のレム睡眠毎に
４つもしくはそれ超のＲＢＤエピソードを有する（この１つもしくは複数は、複雑なＲＢ
Ｄ事象を含まなければならない）ＤＬＢを有する概ね５２人の対象を無作為化する（睡眠
研究所から得たビデオ−ＰＳＧデータの中央判定に基づいた）：ネロタンセリン８０ｍｇ
−２６人の対象、プラセボ−２６人の対象。

組入れ判断基準：ＤＳＭ−５判断基準に基づいた、可能性の高いレビー小体型の主要な神
経認知障害（認知症）（ＤＬＢ）の診断を有する５０〜８５歳（両端を含む）の成人対象
；ＤＳＭ−５判断基準に基づいた、レム睡眠行動障害（ＲＢＤ）の同時診断；対象は、ａ
）スクリーニング（来診１）の前および単盲検プラセボ導入期間の間に頻繁なＲＢＤエピ
ソードを経験しなければならず；かつｂ）単盲検プラセボ導入期間のビデオ−ＰＳＧ研究
の間にレム睡眠の少なくとも１つの条件を満たす夜を有さなければならない。レム睡眠の
条件を満たす夜は、≧１０分のレム睡眠の持続時間を伴う夜として定義される；単盲検プ
ラセボ導入期間の間の睡眠研究所から得たビデオ−ＰＳＧデータの中央判定に基づいて１
つもしくはそれ超の条件を満たす夜の間に１０分のレム睡眠毎に４つもしくはそれ超のＲ
ＢＤエピソード（この１つもしくは複数は、複雑なＲＢＤ事象を含まなければならない）
を有する；簡易精神状態検査スコア≧１８；スクリーニングの前少なくとも４週間≦２５
ｍｇ／日の安定的な用量である場合、安定的なクエチアピン処置は許容され、研究を通し
て安定的なレジメンを続けることが予想される；スクリーニングの前少なくとも４週間安
定的な用量である場合、低用量クロナゼパム（≦１ｍｇ／日）またはメラトニン処置は許
容され、研究を通して安定的なレジメンを続けることが予想される；抗パーキンソン病薬
（例えば、レボドパ）を服用している対象は、スクリーニングの前少なくとも４週間安定
的な投与量を受け、研究を通して安定的なレジメンを続けることを予想しなければならな
い；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡｃｈＥＩ）またはメマンチンを服用している
対象は、スクリーニングの前少なくとも４週間安定的な投与量を受け、研究を通して安定
的なレジメンを続けることを予想しなければならない；対象は、研究アセスメントのため
の付随的な情報提供者としての役割を果たし、必要に応じて、研究に参加する代理の同意
を提供することができる介護者または家族を有さなければならない；子宮の外科的切除も
しくは両方の卵巣の除去を受けているか、あるいは少なくとも連続２４カ月間自然に閉経
後であった（すなわち、先行する連続２４カ月の間のいかなる時点においても月経がない
）、女性。

除外基準：対象の睡眠行動症状が、別の医学的状態（例えば、未処置もしくは最適以下に
処置された閉塞性睡眠時無呼吸［ＯＳＡ］）、精神障害（例えば、他の非レム睡眠時異常
行動、多系統萎縮症）、または物質乱用（例えば、アルコール中毒症）に続発するか、あ
るいはこれらによってより良好に説明される；対象は、これらに限定されないが、統合失
調症または双極性障害を含めたかなりの精神病性障害の現在の診断を有する；過去４週間
以内の対象の環境におけるかなりの変化；かなりの脳血管事象の病歴を有する対象；現在
の重篤および／または不安定な心血管、呼吸器、甲状腺、胃腸、腎臓、血液または他の医
学的障害を有する対象；≦２５ｍｇ／日の用量での安定的なクエチアピン以外の抗精神病
医薬品の使用；催眠鎮静医薬品（安定的な低用量クロナゼパムおよび／またはメラトニン
以外）の現在の使用を伴う対象；医薬品によって誘発されるＲＢＤを伴うか、またはＲＢ
Ｄ行動を誘発し得るベンラファキシンおよびミルタザピンを受けている対象；抗てんかん
医薬品の現在の使用、またはてんかんの病歴を伴う対象；ネロタンセリンに対してアレル
ギー性または過敏性である対象；スクリーニングにおいて損なわれた肝機能のエビデンス
を有する対象（アスパラギン酸トランスアミナーゼ［ＡＳＴ／ＳＧＯＴ］またはアラニン
トランスアミナーゼ［ＡＬＴ／ＳＧＰＴ］について検査室参照（正常）範囲の上限（ＵＬ
Ｎ）の≧３倍の検査室試験値）；研究医薬品の最初の用量の前３０日以内に任意の治験用
医薬品を使用した対象。

他の適格性判断基準の考察：安全性に関して対象の適格性に対する潜在的な影響をアセス
メントするために、治験責任者は、警告、注意、禁忌、ＡＥ、およびこの研究において使
用されている治験用生成物に関する他の有意なデータに関する詳細な情報について下記の
文書を参照しなければならない：ネロタンセリン治験責任者の小冊子。

スクリーニング不適格症例：スクリーニング不適格症例は、研究のためにインフォームド
コンセントフォーム（ＩＣＦ）にサインするが、引き続いて全く無作為化されず、かつ単
盲検プラセボ導入期間に入らない対象として定義される。個体群統計学、スクリーニング
不適格症例の詳細、適格性判断基準、および任意のＡＥを含めた最小の一連のスクリーニ
ング不適格症例の情報が必要とされる。スクリーニング不適格症例である対象は、研究医
学モニターの承認の後に一度のみ再スクリーニングし得る。

離脱判断基準：研究からの離脱は、単盲検プラセボ導入期間に入った後の任意の時、およ
び研究来診の終わり（来診５）の完了の前の離脱として定義される。治験用生成物の使用
を永久に中断する対象は、研究から離脱すると考えられる。対象は、いつでも任意の理由
で研究から離脱し得る。治験責任者（または被指名人）は、症例報告書（ＣＲＦ）の研究
の結論セクションにおいて離脱についての理由を文書化しなくてはならない。ＡＥと関連
する情報は、治験用生成物を中断した対象に対する通常の手順により集め続ける。離脱し
た対象は、置き換えられない。対象の離脱についての理由を記録し、これらに限定されな
いが、下記が含まれてもよい。治験責任者の意見では、研究への参加を続けることが対象
にとっての一番の利益にならないように、任意の臨床上のＡＥ、検査による異常、または
他の医学的状態もしくは状況が起こる；かなりのプロトコル違反；対象が任意の理由のた
めに中断することを求める；同意の撤回が主にＡＥ、有効性の欠如、または他の理由によ
るかどうかを決定することは重要である；対象は、ベースライン（来診４）において適格
性判断基準に適合しない。上記の理由は、全ての場合において研究からの離脱を自動的に
もたらさない。最終の決定は、主要な治験責任者および研究医学モニターの間のコンサル
テーションに基づき、究極の決定は、主要な治験責任者または対象による。対象が処置の
間に中断判断基準に適合する場合、早期終了来診が必要とされる。

対象の離脱手順：対象が治験用生成物による処置から時期尚早に中断する場合、治験責任
者は、早期終了来診のためにスケジュール設定された評価を行うためにあらゆる努力をし
なければならない（表８）。対象がスケジュール設定されたクリニック来診の間に研究医
薬品を永久に中断する場合、対象は、早期終了来診のために、できるだけ早く、好ましく
は、研究医薬品を停止した７日以内にクリニックに呼び戻されるべきである。最後の研究
用量の日付を記録することは重要である。

追跡不能例：対象が追跡不能例である場合、対象と接触し、中断／離脱についての理由に
ついて尋ね、未解決のＡＥ／重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経過観察するために、研究セン
ター職員はあらゆる努力をしなければならない。最低で３回の接触の試みを行わなければ
ならず、１回の接触は配達証明便による。対象と接触するためにとった全ての手段、およ
びこれらの試みの間に受けた情報は、文書化しなければならない。

治験用生成物および他の研究処置：ネロタンセリン２０ｍｇ錠剤および対応するプラセボ
錠剤は、圧縮した粉末ブレンド中に一般の医薬添加剤を含有する即時放出、青色の長楕円
形状の錠剤から構成される。提案された臨床プログラムのために使用される添加剤は一般
に利用可能であり、一般に安全であると見なされ、適当な公定受入れ判断基準に対して試
験される。錠剤は、審美的な色のフィルムコートでコーティングする。ラクトース一水和
物は、動物が源であるＲＶＴ−１０２錠剤の製造において使用される唯一の添加剤である
。この添加剤の販売元は、ラクトース一水和物の製造において使用される成分がウシ海綿
状脳症（ＢＳＥ）／伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）非含有であることを認定した。

無作為化／処置への割り当て：スクリーニングおよび単盲検プラセボ導入期間の間に、対
象をそれらのイニシャル、スクリーニング番号および生年月日によって同定する。来診２
において全てのスクリーニング適格性判断基準に適合する対象は、単盲検プラセボ導入期
間の間に単盲検プラセボ（２×プラセボ錠剤）を３週間まで受ける。錠剤は、１日１回夕
方に、就寝時間の概ね１時間に投与する。対象は、研究薬物を概ね同じ時に毎日服用する
ように指示される。対象が全ての適格性判断基準に適合し続ける場合、対象を無作為化し
、無作為化同定番号（３桁）を割り当てる。スクリーニングおよび無作為化番号の両方を
使用して、任意の関連する研究文書上で対象を同定する。治験責任者は、対象の名前をそ
れらの同定番号に関連付ける記録を保持し、必要とされるとき、対象ファイル中のデータ
の簡単な照合を可能とする。中央無作為化プロセス（ＩＶＲＳ）を利用する。治験サイト
は、４桁（例えば、１００１）の無作為化番号（ｒａｎｄｎｕｍ）および３桁（例えば、
１２３）のキットＩＤ（ｋｉｔｉｄ）を提供される。ｒａｎｄｎｕｍおよびｋｉｔｉｄの
両方は、各対象についてＣＲＦ上に記入する。適格の対象は、二重盲検期間の間にネロタ
ンセリン８０ｍｇ処置群またはプラセボ群に無作為化される（１：１）。対象が研究処置
と併行的にクロナゼパムまたはメラトニンを服用することを続けるかどうかによって、無
作為化は階層化される。トライアルにおいて使用される研究医薬品は、ネロタンセリン２
０ｍｇおよび対応するプラセボ錠剤である。ネロタンセリン８０ｍｇに無作為化された対
象は、２（２）個の２０ｍｇのネロタンセリン錠剤（４０ｍｇ／日）を５日間受け、その
後、二重盲検期間の残りの期
間の間、用量を４（４）個の２０ｍｇのネロタンセリン錠剤（８０ｍｇ／日）に滴定する
。処置割り当てをマスクするために、プラセボに無作為化された対象は、２（２）個のプ
ラセボ錠剤を５日間、次いで、４（４）個の対応するプラセボ錠剤を二重盲検期間の残り
の期間の間に同様に受ける。

盲検：２０ｍｇのネロタンセリンおよび対応するプラセボ錠剤は、外観が同一である。

併用医薬品および非薬物療法： 許容される医薬品および非薬物療法：クエチアピン＜２
５ｍｇ／日は、スクリーニングの前に少なくとも４週間用量が安定化している場合、許容
され、対象は、研究を通してこの安定的な用量を続けることが予想される。低用量クロナ
ゼパム（≦１ｍｇ／日）またはメラトニンは、用量がスクリーニングの前少なくとも４週
間安定化している場合、許容され、対象は、研究を通してこの安定的な用量を続けること
が予想される。抗パーキンソン病薬（例えば、レボドパ）を服用している対象は、スクリ
ーニングの前少なくとも４週間安定的な投与量を受け、研究を通して安定的なレジメンを
続けることを予想しなければならない。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡｃｈＥＩ
）またはメマンチンを服用している対象は、スクリーニングの前少なくとも４週間安定的
な投与量を受け、研究を通して安定的なレジメンを続けることを予想しなければならない
。

禁止医薬品および非薬物療法：禁止医薬品は、表７において示すように単盲検プラセボ導
入および処置期間の間の研究アセスメントを妨げ得る任意の医薬品を含む。

研究において許容されるもの以外の、ＲＢＤ行動を処置するのに使用される任意の医薬品
。ＲＢＤ行動を誘発し得るベンラファキシンおよびミルタザピン。

食事および食事制限：研究医薬品は、食物を伴いまたは伴わずに投与することができる。
対象は、ＲＶＴ１０２濃度を上昇させる潜在性によってグレープフルーツまたはブドウ果
汁の消費を控えるべきである。

研究アセスメントおよび手順： 時間および事象：時間および事象のスケジュールは、出
現の時と共に、各研究アセスメントおよび手順を示す。全ての研究アセスメントは、治験
責任者、ならびに／またはこの研究について承認および文書化された適切に資格のある被
指名人によって行われるべきである。全ての評価者は、この研究において特定の評価スケ
ールを行うために、訓練および認定されたか、もしくはその他の点でスポンサーによって
資格のあると見なされる。来診がプロトコルのスケジュールによって行われることを確実
にするために全ての試みがなされることが重要である。必要とされる来診と調整がつかな
い事象において、１０日のウィンドウを実行することができる。これは、−３日および＋
７日のウィンドウを含む。二重盲検無作為化期間への適格性を確認するために、重大なデ
ータは２週間の期間の間に集めることが求められているため、単盲検プラセボ導入期間の
間に、−３日のウィンドウは許容されない。ベースライン来診に対して、来診のスケジュ
ール設定をすべきではない。来診ウィンドウが使用される場合、それに続く来診または接
触は、従前の来診の日付から計算すべきである。情報は、ソース文書および適切な場合に
は、ＣＲＦにおいて記録される。医学的アセスメントが同じ公称時間に予定されている場
合、アセスメントは、認知試験の後で行い、可能ならいつでも下記の順序で行うべきであ
る：１２誘導心電図（ＥＣＧ）、生命徴候、採血。

スクリーニング期間（来診２の前に２８日まで）：来診１においておよびスクリーニング
期間の間に、対象は適格性についてスクリーニングされる。ＩＣＦは、可能である場合各
対象が、または対象の同意を伴って介護者がサインする。ＩＣＦはまた、任意の研究に特
異的な手順が行われる前に、介護者がサインする。対象は、研究組入れ基準／除外基準に
よってスクリーニングされる。この期間の間に研究にふさわしくない対象は、スクリーニ
ング不適格症例であると考えられる。スクリーニング期間の間にスクリーニング不適格症
例である対象は、医学モニターとの考察後に再スクリーニングされ得る。注：スクリーニ
ング不適格症例である対象は、１度のみ再スクリーニングされ得る。

単盲検導入期間（期間Ａ）（期間Ａ、２１日まで）：来診２において、全ての研究スクリ
ーニング判断基準に適合する対象は、単盲検プラセボ導入期間（期間Ａ）に入る。治験用
生成物を渡す。対象は、治験用生成物（２個の錠剤）を夕方に１日１回、就寝時間概ね１
時間前に服用するように指示される。来診２のアセスメントおよび手順は、下記の表８に
従って行う。対象は、研究を通して睡眠の間に両方の手首にＡｃｔｉＧｒａｐｈ活動モニ
ターを装着する。

睡眠研究所来診（来診３）：来診３において、対象が２週間のプラセボ導入処置を完了し
た後、対象は、指定の睡眠研究所において一晩中のビデオ−ＰＳＧ研究に参加し、その間
に対象のＲＢＤ行動を、対象のプラセボ処置を続ける一方で評価する。対象が睡眠研究所
の環境に順応することが可能となるように、対象は、地方の睡眠研究所において最低で（
好ましくは、連続した）２夜を過ごす。この研究の間に、対象は、レム睡眠の少なくとも
１つの条件を満たす夜を有さなければならない。レム睡眠の条件を満たす夜は、≧１０分
のレム睡眠の持続時間を伴う夜と定義される。対象がレム睡眠の１つもしくは複数の条件
を満たす夜を達成できない場合、ビデオ−ＰＳＧ研究を、スケジュール外の来診として２
夜まで繰り返し得る。睡眠時無呼吸の新たな診断が睡眠研究の間になされた場合、睡眠時
無呼吸を処置してもよく、医学モニターの承認によってさらなる２夜までの睡眠研究所を
行い得る。これが起こった場合、無呼吸を伴わない睡眠研究の２つの条件を満たす夜を完
了し、中央判定者に送るべきである。ビデオ−ＰＳＧデータは中央判定者が判定して、対
象が無作為化判断基準に適合するかを決定する。この時間の間、対象は、次の来診のため
に戻るように通告されるまでプラセボを受け続ける。この期間は、来診４のスケジュール
設定に対応するために７日間延長することができる。二重盲検処置期間（期間Ｂ）：ベー
スライン／無作為化（来診４−０日目）：来診４（０日目）において、二重盲検治験用生
成物の摂取の前に、ベースラインアセスメントを行い、対象の適格性を決定する。来診４
における無作為化に適任であるために、対象は、ベースラインにおけるＲＢＤ行動につい
てのプロトコル特異的な判断基準に適合し、未使用の研究医薬品を戻し、研究アセスメン
トを完了することができると考えられ、全ての他の適格性の必要条件に適合し続けなけれ
ばならない。適格の対象を１：１に無作為化し、クロナゼパム／メラトニンの使用によっ
て、ネロタンセリン８０ｍｇ処置群またはプラセボ群に階層化する。４週間の二重盲検処
置期間（期間Ｂ）の間に、治験用生成物を来診４（０日目）において渡し、最終の研究来
診である来診５（２８日目）において戻す。ネロタンセリン８０ｍｇに無作為化された対
象は、２（２）個の２０ｍｇのネロタンセリン錠剤（４０ｍｇ／日）を５日間受け、その
後、二重盲検期間の残りの期間の間、用量を４（４）個の２０ｍｇのネロタンセリン錠剤
（８０ｍｇ／日）に滴定する。処置割り当てをマスクするために、プラセボに無作為化さ
れた対象は、２（２）個のプラセボ錠剤を５日間、次いで、二重盲検期間の残りの期間の
間、４（４）個の対応するプラセボ錠剤を同様に受ける。対象は、毎夕方同じころ、就寝
時間の概ね１時間前に盲検治験用生成物を服用するように注意される。二重盲検期間の間
に、研究薬物の用量は、安全性／忍容性の理由のために治験責任者の裁量で１個もしくは
複数の錠剤の減少によって１回のみ低減し得る。安全性／忍容性事象が鎮まった後に、研
究薬物の用量は８０ｍｇに戻してもよい。全ての用量調節は、研究クリニックにおける安
全性評価の後に行わなければならない。

電話連絡（１４日目）：二重盲検期間始まってから概ね１４日目に電話での接触を行い、
その間に、研究処置による安全性／忍容性の問題についてもしあれば取り組み、ＡＥを集
める。サイト職員はまた、対象が、睡眠行動を記録し、夜毎に家でＡｃｔｉＧｒａｐｈ活
動モニターを装着し続けることを含めて、研究薬物の投薬およびプロトコル手順に従って
いることを確実にする。

最終の研究来診（２８日目の来診５）：対象は来診５（２８日目）のためにクリニックに
戻り、最終の研究アセスメントを完了する。対象は、二重盲検期間（来診５）の終わりに
少なくとも（好ましくは、連続した）２夜の間、特定の睡眠研究所において一晩中のビデ
オ−ＰＳＧ研究に参加し、この間に、対象のＲＢＤ行動は評価される。この期間の間、レ
ム睡眠の少なくとも１つの条件を満たす夜が必要とされる。レム睡眠の条件を満たす夜は
、１０分もしくはそれ超のレム睡眠の持続時間として定義される。対象がレム睡眠の１つ
もしくは複数の条件を満たす夜を達成できない場合、スケジュール外の来診として２夜ま
でビデオ−ＰＳＧ研究を繰り返し得る。研究薬物治療を早期に中断する対象は、一晩中の
ビデオ−ＰＳＧ研究をスケジュール設定するために、研究サイト職員とできるだけ早く接
触しなければならない。研究アセスメントおよび手順は、下記の表８によって行う。アセ
スメントの順序は、一貫したままであるべきである。可能な場合、ＥＣＧ、生命徴候、お
よび採血を含めた他のアセスメントを、認知試験の後で行うべきである。対象は、二重盲
検期間の間の睡眠の間に手首の両方の上にＡｃｔｉＧｒａｐｈ活動モニターを装着し続け
る。一般に、スケジュール設定に対応するために、１０日の来診ウィンドウ（−３／＋７
日）が許容される。二重盲検治験用生成物を時期尚早に中断する対象は、早期終了来診の
ためにクリニックに戻るように勧められるべきであり、来診５アセスメントおよび手順を
完了する。

スケジュール外の来診：対象は、下記の理由のためにスケジュール外の来診のためにクリ
ニックに戻ることを求められてもよい。一晩中の睡眠研究を繰り返す；忍容性または安全
性の懸念のために用量を低減させる（用量減少は、１個もしくは複数の錠剤でよく、用量
低減は、二重盲検期間の間に１回のみ行うことができる）；用量は用量低減後に８０ｍｇ
に再び滴定する；治験責任者によって求められるようにさらなる安全性アセスメントを行
う。フォローアップ来診／電話連絡：オープンラベル研究に参加しない対象について、フ
ォローアップの来診または電話連絡（治験責任者によって適当であると見なされるような
）を、最終の研究来診の概ね１４日後に行う。この来診／電話連絡の間に、治験責任者は
、対象の研究後医薬品およびＡＥを判定および記録する。治験が必要であると考えるよう
なさらなる安全性アセスメント（例えば、フォローアップＥＣＧおよび臨床研究所アセス
メント）は、この来診において行い得る。

重大なベースラインアセスメント：対象は、レム睡眠行動についての適格性判断基準に適
合し続ける必要がある。対象は、スクリーニング（来診１）の前に頻繁なＲＢＤエピソー
ドを経験しなければならない。さらに、単盲検プラセボ導入期間の間の睡眠研究所から得
たビデオ−ＰＳＧデータの中央判定に基づいて、１つもしくはそれ超の条件を満たす夜の
間、１０分のレム睡眠毎に少なくとも４（４）つのＲＢＤエピソード（この１つもしくは
複数は、複雑なＲＢＤ事象を含む）が存在する。

有効性アセスメント：全ての研究アセスメントは、治験責任者、および／または適切に資
格のある被指名人によって行われるべきであり、これらの人の全てはこの研究のためのこ
れらの手段を施すのに訓練され、認定される。全ての試みを同じ人について行い、各研究
来診におけるそれぞれの個々の対象に対する特定のアセスメントを行うべきである。アセ
スメントは、質についてモニターする。付随的なデータと共にスクリーニングおよびベー
スラインアセスメントを判定して、対象が組入れ判断基準に適合することを確実にする。
他のアセスメントは、集めたデータを使用することによってモニターする。

有効性アセスメント：全ての研究アセスメントは、治験責任者、および／または適切に資
格のある被指名人によって行われるべきであり、これらの人の全てはこの研究のためのこ
れらの手段を施すのに訓練され、認定される。全ての試みを同じ人について行い、各研究
来診におけるそれぞれの個々の対象に対する特定のアセスメントを行うべきである。アセ
スメントは、質についてモニターする。付随的なデータと共にスクリーニングおよびベー
スラインアセスメントを判定して、対象が組入れ判断基準に適合することを確実にする。
他のアセスメントは、集めたデータを使用することによってモニターする。

睡眠研究所においてビデオ−ポリソムノグラフィで観察されるレム睡眠行動：一晩中のビ
デオ−ＰＳＧ研究は、現在の標準によって行われる。ビデオ−ＰＳＧは、レムの数、レム
の持続時間、ならびにＲＢＤ行動の数および性質についての情報を提供する。レムの間の
ビデオデータは、研究マニュアルに含まれる方法論に従って中央で判定される。手順を下
記で手短に要約する。ビデオ記録を判定し、分析し、ＲＢＤの行動特徴を決定する。３〜
４人のメンバーのパネルを招集し、委員会によって認定された睡眠薬における専門を有す
る神経科医、およびビデオ分析の専門家からなる。ビデオは、パネルによる監督を伴って
パネルメンバーの１人によって分析される。全てのあいまいなケースは、パネルが判断を
下す。タイプ、振幅、および持続時間に関わらず全ての目に見える運動を分析する。全て
の運動は、運動のタイプ、組織分布的関与（身体部位の関与）、および関連する覚醒の存
在によって分類される。全ての運動を、基本／単純および複雑／主要に二分する。基本／
単純な運動は、小さな不随意運動または常同運動として定義し得る。複雑／主要な運動は
、活動の複雑さを示し、かつより多くの筋肉群が同時に関与する運動、または暴力的運動
として定義される。発声（話すこと、泣くこと、笑うこと、叫ぶこと、ののしること）を
また分析する。明らかな感情の状態（肯定的、例えば、対象が笑っているとき；否定的、
例えば、対象が絶叫するか、もしくは泣いているとき；中立）は、複雑／主要な行動およ
び発声についてアセスメントする。ＲＢＤ行動は、意図的な構成要素を伴う運動行動およ
び／または発声として定義され、外見上は対象の精神状態を表現している。快適な動き、
頸部のミオクローヌス、呼吸器の音、および覚醒と関連する事象は除外する。ＲＢＤ行動
の頻度は、時間の関数に基準化し、１０分のレム睡眠毎のＲＢＤ行動の数をコンピュータ
処理する。ＲＢＤ行動の重症度は、見る人の評価に基づく。具体的には、それぞれの行動
は、別々に３つの重症度カテゴリー：軽度、中等度、または重度の１つに評価する。ＲＢ
Ｄ行動の頻度および重症度の複合尺度の両方は、その重症度による各ＲＢＤ行動の重み付
けに基づいて導き出され、軽度のＲＢＤ行動は１の重みを付け、中等度のＲＢＤ行動は２
の重みを付け、重度のＲＢＤ行動は３の重みを付ける。次いで、複合は、全ての行動に亘
って積和として計算され、時間の関数に基準化し、１０分のレム睡眠毎の重症度によって
重み付けしたＲＢＤ行動をコンピュータ処理する。臨床医による変化の総合印象−レム睡
眠行動：臨床医による変化の総合印象−ＲＢＤ（ＣＧＩＣ−ＲＢＤ）は、処置の開始に対
してＲＢＤを伴う全体的な状況における変化をアセスメントする総合評価の順序スケール
である。スケールは、治験責任者によって１〜７の７ポイントスケール上でＲＢＤを伴う
全体的な状態（改善または悪化）の総合変化を測定する１つのみの項目を有し、ここでは
、１＝非常により良好および７＝非常により悪いである。ＣＧＩＣ−ＲＢＤを、表８にお
いて記載した時間および事象スケジュールによってアセスメントする。

ＲＢＤに関連する傷害：対象またはベッドパートナーへのＲＢＤに関連する傷害は、必要
に応じで対象によって提供される情報を伴って、ベッドパートナーまたは介護者によって
完成される日々のＲＢＤ日誌上に捕捉される。対象またはベッドパートナーへの傷害の数
を記録する。

劇的な夢：非常に不愉快であり、かつ／または攻撃もしくは追跡シーンが関与する劇的な
夢、およびこれらの内容は、必要に応じで対象によって提供される情報を伴って、ベッド
パートナーまたは介護者によって完成される日々のＲＢＤ日誌上に捕捉される。劇的な夢
の数を記録する。

パーキンソン病の転帰のためのスケール−パーキンソン病における転帰についての睡眠ス
ケール（ＳＣＯＰＡ）−睡眠は、パーキンソン病を有する対象における夜間睡眠（ＮＳ）
の問題および日中の眠気（ＤＳ）をアセスメントするために使用される検証された短い質
問表である。これは完成するのに約１０分かかる。ＮＳサブスケールは、前月におけるＮ
Ｓの問題に取り組み、４つの応答オプションを伴う５つの項目を含む。このサブスケール
の最大スコアは１５であり、より高いスコアはより重度の睡眠問題を反映する。１つのさ
らなる質問は、７ポイントスケール（非常に良好な睡眠から、非常に悪い睡眠の範囲）で
全体的な睡眠の質を評価する。この項目上のスコアは、ＮＳスケールのスコアに含まれな
いが、睡眠の質の総合尺度として別々に使用される。ＤＳサブスケールは、前月における
ＤＳを評価し、０（全くない）から３（時々）の範囲の４つの応答オプションを伴う６つ
の項目を含む。最大スコアは１８であり、より高いスコアは、より重度の眠気を反映する
。

ベッドパートナーの睡眠の質についての視覚的アナログスケール：ベッドパートナーの睡
眠の質は、ＶＡＳを使用してアセスメントし、ＶＡＳの一方の端（「０」とマークされて
いる）は、「全く睡眠することができない」を表し、ＶＡＳの他の端（「１０」とマーク
されている）は、「中断されていない睡眠」を表す。ベッドパートナーは、スケール上に
Ｘを置き、いかに良好に対象が最後の７日に亘り睡眠したかを示す。ベッドパートナーは
、対象と同じ寝室において睡眠する人として定義される。

幻視および幻聴：対象および介護者は一緒に日々の研究日誌を完成し、ここでは対象およ
び介護者は、対象が経験する幻視および幻聴の頻度および重症度を文書化する。この日誌
は、確定した時間（すなわち、日誌が研究の間に最初に完成された時間の１時間以内）に
おいて毎夕方完成させる。対象および介護者は、対象が１日を通じて幻覚を経験するかど
うかに留意し、幻覚の概ねの数およびこれらの持続時間、幻覚の質、ならびに対象および
介護者にとって気がかりな幻覚の程度を記載する。この日々の研究日誌は、上記の時間お
よび事象スケジュールによって治験責任者が判定する。

ポリソムノグラフィによって測定した客観的な睡眠パラメーター：客観的な睡眠パラメー
ターは、ＰＳＧで測定する。これらは、睡眠開始の後の覚醒（ＷＡＳＯ）、覚醒（ＡＲ）
の数、睡眠効率（ＳＥ）、睡眠期の％および持続時間（ステージ１ノンレム［Ｎレム］［
Ｎ１］、ステージ２ノンレム［Ｎ２］、ステージ３ノンレム［Ｎ３］、およびレム）、ス
テージＮ１、ステージＮ２、ステージＮ３、およびレムへの潜時、睡眠潜時、総睡眠時間
（ＴＳＴ）、レムの開始および終了の時間、総記録時間−「消灯時間」から「点灯時間」
まで（ＴＲＴ）、ステージＷ（覚醒状態）の持続時間、睡眠の周期的な足の動き指数（Ｐ
ＬＭＳＩ）、睡眠覚醒の周期的な足の動き指数（ＰＬＭＳＡｒＩ）、総無呼吸低呼吸指数
（ＡＨＩ）、およびレムＡＨＩを含む。

ＡｃｔｉＧｒａｐｈで測定した睡眠の間の身体活動：ＡｃｔｉＧｒａｐｈ ｗＧＴ３Ｘ
−ＢＴを使用して、睡眠の間の身体活動を客観的に測定する。対象は、両方の手首にモニ
ターを毎夜装着し、それらの睡眠時間を記録するように指示される。活動モニターによっ
て睡眠時間の間に捕捉した「総カウント」は、睡眠の間の身体活動の尺度として使用する
。

安全性およびスクリーニングアセスメント： 有害事象：治験責任者またはサイトスタッ
フは、ＡＥまたはＳＡＥの定義に適合する事象を検出し、文書化し、報告することに対し
て責任がある。

有害事象の定義： ＡＥは、薬物に関連するかどうかを問わず、ヒトにおける薬物の使用
に関連する都合の悪い医学的出現である。したがって、ＡＥは、因果関係についての判断
を伴わない、医薬生成物の使用に時間的に関連する任意の好ましくない意図されない徴候
（異常な検査による所見もしくは生命徴候測定を含めた）、症状、または疾患でよい。

ＡＥの定義に適合する事象は、下記を含む。状態の頻度および／または強度の増加を含め
た慢性または断続的な既存の状態の悪化；それが研究の開始の前に提示されているのにも
関わらず、治験用生成物の投与の後に検出または診断された新たな状態；疑われている薬
物相合作用の徴候、症状、または臨床的続発症；治験用生成物または併用医薬品の疑われ
ている過量投与の徴候、症状、または臨床的続発症；臨床的に問題がある異常な所見（検
査室試験結果、生命徴候、身体検査所見、ＥＣＧ、放射線検査または他の研究）は、ＡＥ
として記録すべきである。「臨床的に問題がある」所見は、さらなる来診、モニタリング
もしくは照会、診断試験もしくは処置の変更を含めた臨床管理に影響を与えるもの、また
は治験責任者によって臨床的に問題があると考えられるものである。臨床的に問題がある
所見は、従前に異常であったが、今やさらなる措置を必要とする試験における変化であり
得る。医学的または外科的手順が行われるとき、手順をもたらす状態は、ＡＥとして記録
すべきである。

ＡＥの定義に適合しない事象は、下記を含む。 治験責任者によって、対象の根底にある
状態について予想されるより重度であると判断されない限り、研究の開始において存在ま
たは検出される既存の疾患または状態の予測された日毎のゆらぎまたは予想される進行；
臨床的に問題がある（上記の定義を参照されたい）と標識されていない異常な検査室、Ｅ
ＣＧ、または生命徴候の測定；都合の悪い医学的出現が起こらなかった状況（病院への社
会的および／または利便性のための入院）；他のＡＥの非存在下での過量投与は、それ自
体でＡＥとして報告しない；研究の経過における悪化を示すコロンビア自殺重症度評価ス
ケール（Ｃ−ＳＳＲＳ）の変化は、治験責任者によって臨床的意義について評価されるべ
きであり、臨床的に問題がある（例えば、医療ケアまたは介入における変更が必要とされ
る）場合、関連するＡＥを記録すべきである（存在する場合）。ＡＥは、臨床的に問題が
あるとしてアセスメントされた主要な根底にある臨床的顕在化であるべきであり、スコア
自体の変化ではない。有害事象は、単盲検プラセボ導入期間の間に起こるものを含めて、
インフォームドコンセントがサインされた時から記録する。処置中に発生した有害事象（
ＴＥＡＥ）は、治験用生成物の最初の用量の日付においてまたはその後に起こるものと定
義される。重篤な有害事象の定義：

治験責任者またはスポンサーの見解において、ＡＥが下記の転帰のいずれかをもたらす場
合、ＡＥは重篤であると考えられる。死亡、生命を脅かすＡＥ。治験責任者またはスポン
サーの見解において、ＡＥの出現が患者または対象を死亡の即座の危険にさらす場合、Ａ
Ｅは「生命を脅かす」と考えられる。ＡＥは、これがより重度の形態で起こった場合、死
亡をもたらし得るＡＥを含まない。ＡＥが生命を危うくするものであるかどうかという決
定は、治験責任者またはスポンサーの意見に基づくことができる。このように、いずれか
がこれが生命を脅かすの定義に適合すると考える場合、報告する目的のためにこれは生命
を脅かすと考えなければならない。入院患者の入院または既存の入院の延長、持続性もし
くはかなりの無能力、または普通の生活機能を行う能力の実質的な撹乱、または先天性異
常／出生時欠損。死亡をもたらさないか、生命を危うくするものでないか、または入院を
必要とし得ない重要な医学的事象は、適当な医学的判断に基づいて、これらが患者または
対象を危険にさらし得、かつこの定義において列挙されている転帰の１つを予防するため
に医学的または外科的介入を必要とし得るとき、重篤であると考えてもよい。このような
医学的事象の例は、救急治療室もしくは家庭での集中処置を必要とするアレルギー性気管
支痙攣、血液異混和症もしくは入院患者の入院をもたらさない痙攣、または薬物依存もし
くは薬物乱用の発生を含む。ＳＡＥのこの定義によって、スポンサーまたは治験責任者が
、事象が重篤であるかを決定することを可能とする。ＳＡＥはかなりの安全性の問題の同
定のために非常に重要であるため、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、治験責任者およびス
ポンサー両方のアセスメントを考慮に入れることが重要であると考えている。例えば、治
験責任者の展望は、事象を実際に観察することによって情報を得てもよく、スポンサーは
、薬物およびその効果のより広範な知識を有し、事象の有意性のその評価についての情報
を与える可能性が高い。スポンサーまたは治験責任者が、事象が重篤であると考える場合
、スポンサーは、事象を重篤であると考え、可能な迅速な報告のために評価しなければな
らない。有害事象および重篤な有害事象情報を集めるための期間および頻度：ＡＥおよび
ＳＡＥを集めることは、時間および事象スケジュール（表８）において示すように、対象
がインフォームドコンセントにサインする時に始まり、最後の研究来診／フォローアップ
の電話での接触まで続ける。最後の研究来診／フォローアップの電話での接触の後、およ
び治験用生成物の最後の用量後３０日までの、対象もしくは対象の代理人によって自発的
に報告されるか、または治験責任者もしくは被指名人によって発見されたＳＡＥは、集め
て報告しなければならない。全てのＳＡＥは、記録し、治験責任者がＳＡＥに気付いた２
４時間以内にスポンサーに報告する。治験責任者は、以前の研究対象においてＡＥまたは
ＳＡＥを積極的に探す義務がない。しかし、対象が研究から解放された後いつでも治験責
任者が死亡を含めた任意のＳＡＥについて知った場合、および事象が治験用生成物または
研究参加と合理的に関連したと対象が考える場合、治験責任者は、スポンサーまたはスポ
ンサーの代理人に迅速に通知しなければならない。

有害事象のアセスメント：それぞれのＡＥの重症度は、治験責任者、またはこの研究につ
いて承認および文書化された被指名人によって、下記の定義に基づいて軽度、中等度、ま
たは重度としてアセスメントする。軽度：通常一過性であり、最小の処置または治療的介
入のみを必要とし得る事象。事象は一般に、日常生活の通常の活動を妨げない。中等度：
さらなる特定の治療的介入によって通常軽減される事象。事象は、日常生活の通常の活動
を妨げ、不快感をもたらすが、対象を害するかなりのまたは持続的な危険を引き起こさな
い。重度：日常生活の通常の活動を妨げるか、もしくは臨床状態に有意に影響を与え、ま
たは集中的な治療的介入を必要とし得る事象。転帰は、下記のカテゴリーを使用してアセ
スメントされる。回復する／解決する、回復しない／解決しない、続発症を伴って回復す
る／解決する、致死的、または不明。さらに、治験責任者は、研究医薬品の投与とＡＥ／
ＳＡＥの出現との関係を、下記で定義するような疑わしくないまたは疑わしいとして決定
しなければならない。疑わしくない：ＡＥと研究医薬品投与との因果関係がありそうもな
いか、もしくは可能性が乏しいか、または他の医薬品、治療的介入、もしくは根底にある
状態が、観察される事象についての十分な説明を提供することを意味する。疑わしい：研
究医薬品の投与がＡＥをもたらしたという合理的な可能性が存在することを意味する。「
合理的な可能性」は、研究薬物およびＡＥの間の因果関係を示唆するエビデンスが存在す
ることを意味する。因果関係を、現在利用可能な情報に基づいて全てのＡＥ／ＳＡＥにつ
いてアセスメントおよび提供すべきである。さらなる情報が利用可能となるにつれ、因果
関係を、再アセスメントおよび提供する。有害事象および重篤な有害事象を検出する方法
：ＡＥおよび／またはＳＡＥを検出する時に、バイアスを導入しないように注意を要する
。自由回答式および非誘導的な口頭質問が、ＡＥ出現について尋ねる好ましい方法である
。適当な質問は、「気分はどうですか」、「最後の来診／接触から何か（他に）医学的問
題がありましたか」、「この研究で提供されたもの以外に、最後の来診／接触から新たな
薬を摂取しましたか」を含む。

有害事象および重篤な有害事象のフォローアップ：最初のＡＥ／ＳＡＥ報告の後で、治験
責任者は、それに続く来診／接触において各対象を積極的に追跡することが求められる。
全てのＡＥおよびＳＡＥは、解決まで、状態が安定化するまで、事象が他に説明されるま
で、または対象が追跡不能例となるまで追跡する。

身体検査：身体検査は、表８において示したように行われる。精密な身体検査は、最低で
も、心血管、呼吸器、胃腸、および神経系のアセスメントを含む。神経学的検査は、歩行
運動、バランス、協調、脳神経および運動系および感覚系のアセスメントを含む。短時間
の症状を対象とする身体検査は、最低限でも、肺、心血管系、ならびに腹部（肝臓および
脾臓）のアセスメントを含む。スクリーニングおよび来診５／早期終了における身体検査
は、完全な検査である。全ての他の研究来診において、省略された身体検査が必要とされ
る。スクリーニング来診における有意な臨床的所見は、病歴であると見なす。治験責任者
は、身体検査および神経学的検査におけるスクリーニング来診からの任意の変化がＡＥを
反映するかどうかをアセスメントする。

生命徴候：生命徴候は対象が５分間座った***でいた後測定し、温度、収縮期血圧および
拡張期血圧、脈拍数、および呼吸数を含む。体重をまた各来診において記録し、身長をス
クリーニングにおいて記録する。血圧はまた、仰臥位および立位で測定する。仰臥位での
血圧は、対象が最小３分間仰臥位でいた後測定する。立位での血圧は、対象が最小３分間
立っていた後で測定する。両方の結果は、適当なＣＲＦのページ上で報告する。治験責任
者は、姿勢の変化と関連する血圧の低下の臨床的意義をアセスメントする。スクリーニン
グ来診における有意な臨床的所見は、病歴であると見なす。治験責任者は、生命徴候にお
けるスクリーニング来診からの任意の変化がＡＥを反映するかどうかをアセスメントする
。

心電図：１５分間隔をおいた１２誘導ＥＣＧの２つの出力は、仰臥位の対象において、心
拍数を自動的に計算し、ＲＲ、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、ＱＴｃＢ（Ｂａｚｅｔｔの方法を使
用して心拍数に対して補正されるＱＴ）、およびＱＴｃＦ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの方法
を使用して心拍数に対して補正されるＱＴ）間隔を測定するＥＣＧ機器を使用して、研究
（表８）の間に各時点で得る。サイトにおける治験責任者または指定された資格のある医
師は、対象を研究から除外するか、または緊急のさらなる評価もしくは介入を必要とすべ
きである異常についてスクリーニングＥＣＧを評価する。治験責任者または医師はまた、
新たな異常について全てのそれに続く来診についてのＥＣＧプリントアウトを評価すべき
である。異常は、臨床的意義の決定を含むべきである。臨床的に問題があるＥＣＧ所見は
、さらなる医学的評価または処置を必要とするものである。臨床的に問題がある異常なＥ
ＣＧ所見は、スクリーニング来診において留意された場合、ＣＲＦまたは病歴上でＡＥと
して記録すべきである。

臨床安全性検査によるアセスメント：表３において定義したような全
てのプロトコルによって必要とされる検査によるアセスメントは、研究手順マニュアルお
よびプロトコル時間および事象スケジュールによって行わなければならない（表８）。中
央検査室をこの臨床プロトコルのために利用する。臨床的に問題がある異常な検査室試験
はまた、スクリーニングの間に留意された場合、ＣＲＦまたは病歴上でＡＥとして記録す
べきである。臨床的に問題があるとは、確認された異常な試験結果が、さらなるモニタリ
ング診断試験、または処置における変化を含めて、患者管理に対して影響を有することを
意味する。同じ標準を、施設の地域の検査室において行われ、かつ対象管理の変化（すな
わち、処置におけるモニタリング、診断試験、または任意の変化）をもたらす、さらなる
非プロトコル特異的検査によるアセスメントに適用する。試験する血液学、臨床化学、尿
検査、および他のスクリーニング検査室パラメーターを、表９において列挙する。

研究への参加の間または治験用生成物の最後の用量の後７日以内に臨床的に有意に異常で
あると考えられる値を有する全ての検査室試験は、値が正常もしくはベースラインに戻る
まで、または値が安定化するまで繰り返すべきである。治験責任者によって合理的である
と判断される期間以内にこのような値が正常に戻らない場合、原因を同定し、医学モニタ
ーに通知すべきである。

自殺念慮のアセスメント：対象は、コロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ−ＳＳＲＳ）
を使用した研究の前および間に自殺念慮についてアセスメントを受ける。かなりの危険性
があると考えられる対象は、研究から除外される。Ｃ−ＳＳＲＳは、行動および観念化の
両方を統合することによって重症度、および自殺念慮の変化をアセスメントするように設
計されている簡潔な尺度である。これは、観念化の強度（重症度の潜在的に重要なマーカ
ー）をアセスメントし、特に、頻度、持続時間、制御性、抑止力、およびそれぞれにアセ
スメントされた時間フレームの間に最も重度であった観念化についての理由について尋ね
る。自殺行動はまた、行動を実際の試み、中断された試み、または中止された試み；およ
び準備的で自殺行為的ではない自傷行動にカテゴリー化するさらなる質問をすることによ
ってアセスメントする。Ｃ−ＳＳＲＳは、このスケールを施すのに訓練され、認定された
評価者によって完成される。自殺念慮の存在を示すＣ−ＳＳＲＳスコアにおける変化は、
臨床的意義について治験責任者が評価し、継続する研究適格性および適当な臨床上の行為
（これらに限定されないが、メンタルヘルスの専門家への照会を含めた）を決定すべきで
ある。臨床的に意味ある自殺念慮、自殺行動および自殺完遂は、ＡＥと記録すべきである
。

パーキンソニズムのアセスメント：統合されたパーキンソン病評価スケール（ＵＰＤＲＳ
）パートＩＩおよびパートＩＩＩ（Ｆａｈｎ １９８７）を使用して研究の前および間に
、対象をパーキンソニズムの徴候についてアセスメントする。ＵＰＤＲＳパートＩＩは、
話すこと、嚥下、手書き、更衣動作、転倒、唾液分泌、歩行、および振戦を含めた、日常
生活の活動（ＡＤＬ）についての自己申告性の能力についての１３項目からなる。ＵＰＤ
ＲＳパートＩＩＩは、硬直、指でタップすること、静止状態での振戦、姿勢、足の敏捷性
、動作緩慢を含めた、１４項目の臨床医がスコア化する運動評価である。ＵＰＤＲＳパー
トＩＩは、０〜５２（両端を含む）のスコア範囲を生じさせ、一方、ＵＰＤＲＳパートＩ
ＩＩスコアは０〜１０８（両端を含む）の範囲であり、両方のパートについてより高いス
コアはより大きな能力的障害を示す。

簡易精神状態検査：ＭＭＳＥ（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ １９７５）は、見当識、記憶（近時お
よび即時）、集中、言語、ならびに実践の１１の試験からなる。スコアは０〜３０の範囲
であり、より低いスコアはより大きな認知機能低下を示す。これは対象のパフォーマンス
に基づき、施すのに概ね５〜１０分かかる。

モントリオール認知アセスメントスケール：モントリオール認知アセスメント（ＭｏＣＡ
）スケール（Ｎａｓｒｅｄｄｉｎｅ ２００５）は、異なる認知領域：注意および集中、
実行機能、記憶、言語、視覚構成能力、概念的思考、計算、および見当識をアセスメント
するために設計されている。Ｂｉｕｎｄｏらによる進行中の研究などは、ＰＤおよびＤＬ
Ｂにおいて、ＭｏＣＡは最も早期のステージを検出するのにより感受性であり、一方、Ｍ
ＭＳＥはより進行したステージにおいてより感受性であることを示唆し、両方の尺度をこ
れらの患者集団の研究において含めるというＥＵ Ｊｏｉｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍｍｅ−Ｎ
ｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＪＰＮＤ）Ｗ
ｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｏｎ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｃｏｈｏｒｔｓによる推
奨がもたらされる。ＭｏＣＡを施す時間は、概ね１０分である。可能な総スコアは、３０
ポイントであり、２６もしくはそれ超のスコアは正常であると考えられる。

妊娠：研究は、子宮の外科的切除または両方の卵巣の除去を受けている、少なくとも連続
２４カ月間閉経後である女性の対象を許容する。

薬物動態学的アセスメント：血漿ネロタンセリンおよびＭ１代謝物濃度の薬物動態分析の
ための２つの血液試料は、表８において示した時点において集める。それぞれの血液試料
捕集の実際の日付および時刻、ならびに薬物動態学的試料採取の日における研究処置用量
の日付および時刻を記録する。来診５における薬物動態学的試料について、研究処置の従
前の用量の日付および時刻をまた記録する。

統計的考察およびデータ分析： 仮説：主要有効性エンドポイント分析のために、試験す
る帰無仮説は、ベースライン（単盲検プラセボ導入期間の最後の日における一晩中の睡眠
研究）から処置の終わり（処置の最後の日における一晩中の睡眠研究）までの睡眠研究所
において行われるビデオアセスメントに基づいた、１０分のレム睡眠毎のＲＢＤ行動（単
純および主要な運動ならびに発声）の頻度における変化の規模が、ネロタンセリンおよび
プラセボ処置アームについて統計的に同等であるというものである。

副次的有効性エンドポイント分析のために、下記の帰無仮説を試験する。ベースラインか
ら処置の終わりまでの、睡眠研究所において行われるビデオアセスメントに基づいた、重
度であると評価されるＲＢＤ行動の割合は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームに
ついて統計的に同等である。ベースラインから処置の終わりまでの、睡眠研究所において
行われるビデオアセスメントに基づいた、ＲＢＤ行動の重症度および頻度の両方の複合に
対する変化の規模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等で
ある。ベースラインから処置の終わりまでの、日々の研究日誌からの自己申告または介護
者の報告に基づいた、１週当たりに対象またはベッドパートナーに対して傷つける行動を
伴う夜の数の変化の規模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に
同等である。ベースラインから処置の終わりまでの、日々の研究日誌からの自己申告また
は介護者の報告に基づいた、１週当たりの劇的な夢を伴う夜の数の変化の規模は、ネロタ
ンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。ベースラインから処置
の終わりまでの、ＳＣＯＰＡ−夜間サブスケール合計スコアに基づいた、夜間睡眠の質に
おける変化の規模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等で
ある。ベースラインから処置の終わりまでの、ＳＣＯＰＡ−日中サブスケール合計スコア
に基づいた、日中の眠気における変化の規模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アー
ムについて統計的に同等である。ベースラインから処置の終わりまでの、ベッドパートナ
ーによって完成されるＶＡＳに基づいた、ベッドパートナーの睡眠の質における変化の規
模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。処置の終
わりに施したＣＧＩＣ−ＲＢＤに基づいた、ＲＢＤ行動における全体的な変化についての
臨床医の判断は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である
。ベースラインから処置の終わりまでの、ＰＳＧからのアセスメントに基づいた、客観的
な睡眠パラメーター（ＷＡＳＯ；覚醒の数；睡眠効率；ステージ１ノンレム［Ｎ１］、ス
テージ２ノンレム［Ｎ２］、ステージ３ノンレム［Ｎ３］、およびレムにおける総睡眠時
間の持続時間［ＴＳＴ］；睡眠時間の持続時間および割合；睡眠潜時；ステージＮ１、ス
テージＮ２、ステージＮ３、およびレムまでの潜時；覚醒状態［ステージＷ］の持続時間
；睡眠の周期的な足の動き指数［ＰＬＭＳＩ］；睡眠覚醒の周期的な足の動き指数［ＰＬ
ＭＳＡｒＩ］；総無呼吸低呼吸指数［ＡＨＩ］；およびレムＡＨＩを含めた）における変
化の規模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。ベ
ースラインから処置の終わりまでの、研究の間に装着したＡｃｔｉＧｒａｐｈ ｗＧＴ３
Ｘ−ＢＴ活動モニターからの総カウントアセスメントに基づいた、睡眠時間の間の夜毎の
身体活動における変化の規模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計
的に同等である。ベースラインから処置の終わりまでの、日々の研究日誌からの自己申告
および介護者の報告に基づいた、ＶＨの毎日の総持続時間における変化の規模は、ネロタ
ンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。ベースラインから処置
の終わりまでの、日々の研究日誌からの自己申告および介護者の報告に基づいた、ＡＨの
毎日の総持続時間における変化の規模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームにつ
いて統計的に同等である。

安全性エンドポイント分析のために、下記の帰無仮説を試験する。ベースラインから処置
の終わりまでの、ＵＰＤＲＳパートＩＩに基づいた、ＡＤＬに従事する自己申告性の能力
の変化は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。ベー
スラインから処置の終わりまでの、ＵＰＤＲＳパートＩＩＩに基づいた、臨床医によって
報告される錐体外路徴候の変化は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統
計的に同等である。ベースラインから処置の終わりまでの、ＭＭＳＥスコアにおける変化
の規模は、ネロタンセリンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。ベー
スラインから処置の終わりまでの、ＭｏＣＡスコアにおける変化の規模は、ネロタンセリ
ンおよびプラセボ処置アームについて統計的に同等である。

試料サイズの考察：目的の一次比較は、４週間の処置期間の後のネロタンセリンおよびプ
ラセボアームの間の、ＬＢＤを有する患者において特徴的なＲＢＤ行動の夜毎の頻度の変
化を比較することである。５２人の対象の試料サイズ（処置アーム毎に２６人の対象）は
、睡眠研究所において行われるビデオアセスメントによって測定されるＲＢＤ行動の夜毎
の頻度におけるベースラインから処置の終わりの変化における０．８単位の処置群差を検
出する０．８０の検出力（１−β）を提供し、単一の２レベル群間固定効果および２共変
数、および０．０５の第Ｉ種過誤（α）についての有意水準を伴う共分散分析（ＡＮＣＯ
ＶＡ）モデルを使用して１単位のＳＤを仮定する。

分析集団：有効性分析集団は、治験用生成物の少なくとも１つの用量を服用し、かつ少な
くとも１つのポストベースライン有効性アセスメントを有した全ての無作為化した対象か
らなる。これは、有効性分析のために使用される一次集団である。安全性分析のための一
次集団は、無作為化され、少なくとも１つの用量の治験用生成物を服用した全ての対象か
らなる安全性集団である。

分析計画の重要な要素：この研究の主たる目的は、４週間の処置に続いて特徴的なＲＢ
Ｄ行動の夜毎の頻度を低減させることにおけるネロタンセリンの有効性および安全性を評
価することである。研究に亘って全ての有効性および安全性尺度についての記述統計学を
提示する。連続データは、平均、ＳＤ、標準誤差（ＳＥ）、中央値、四分位範囲（ＩＱＲ
）、最大観測値、最小観測値、および対象の数によって要約する。カテゴリーデータは、
頻度数および割合によって要約する。リスト項目は、シークエンス対象、期間および時間
によってソートする。要約を処置および時間によって提示する。ＳＡＳシステムのバージ
ョン９．２またはより高いバージョンを使用して、データを分析し、表、図、およびリス
ト項目を生じさせる。行われる分析のさらなる詳細は、統計解析計画において提供する。
分析データセットは、現在のＣＤＩＳＣガイドラインに従ってバージョンＳＡＳ９．２ま
たはその後のものを使用して構築する。欠測データは、最直前のデータを補完する（ＬＯ
ＣＦ）方法を使用して帰属させる。データの補完および必要な変化または精密化の詳細は
、統計解析計画（ＳＡＰ）において文書化する。欠測値の程度によって、さらなる治験は
、異なるデータの補完方法を使用して分析結果の感度とし得る。

有効性分析：有効性データを処置によって、アセスメント時間を期間および全体によって
要約および列挙する。２つの時点（すなわち、ベースラインおよび処置の終わり）に亘る
目的の有効性エンドポイントにおける変化の処置比較について、ベースラインから処置の
終わりの来診の値の変化における群間差の統計的有意性は、固定効果として処置アーム、
ならびに共変数として有効性エンドポイントのベースライン値、およびメラトニン／クロ
ナゼパムのバックグラウンド処置の両方を含む単変量ＡＮＣＯＶＡモデルを使用して推定
する。ベースラインから処置の終わりの値の変化についての最小二乗平均および標準誤差
、最小二乗平均差の規模、ならびに処置アーム間の平均における差についての９５％ＣＩ
、ならびに処置の固定効果の試験についてのｐ値は、下記の有効性エンドポイントについ
てこれらのモデルから推定する。ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所に
おいて行われるビデオアセスメントに基づいた１０分のレム睡眠毎のＲＢＤ行動の頻度の
変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるビデオアセ
スメントに基づいたＲＢＤ行動の頻度および重症度の複合の変化、単盲検プラセボ導入期
間の最後の７日および二重盲検処置期間の最後の７日に亘って平均化される毎日の研究日
誌からの自己申告または介護者の報告に基づいた１つもしくは複数の傷つける行動を伴う
夜の数の変化、単盲検プラセボ導入期間の最後の７日および二重盲検処置期間の最後の７
日に亘って平均化される毎日の研究日誌からの自己申告または介護者の報告に基づいた１
つもしくは複数の劇的な夢を伴う夜の数の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおけ
るＳＣＯＰＡ−夜間サブスケール合計スコアに基づいた夜間睡眠の質の変化、ベースライ
ンおよび処置の終わりにおけるＳＣＯＰＡ−日中サブスケール合計スコアに基づいた日中
の眠気の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおけるベッドパートナーによって完成
されるＶＡＳに基づいたベッドパートナーの睡眠の質の変化、ベースラインおよび処置の
終わりにおいて施されたＣＧＩＣ−ＲＢＤに基づいたＲＢＤ行動における全体的な変化の
臨床医の判断の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行わ
れるＰＳＧに基づいたＷＡＳＯの持続時間（分での）の変化、ベースラインおよび処置の
終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた覚醒の数の変化、ベースラ
インおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた睡眠効率
の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに
基づいたＴＳＴの持続時間の変化（分での）、ベースラインおよび処置の終わりにおける
睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた睡眠期１における睡眠時間の持続時間の変
化（分での）、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰ
ＳＧに基づいた睡眠期Ｎ１における睡眠時間の割合の変化、ベースラインおよび処置の終
わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた睡眠期Ｎ２における睡眠時間
の持続時間の変化（分での）、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所にお
いて行われるＰＳＧに基づいた睡眠期Ｎ２における睡眠時間の割合の変化、ベースライン
および処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた睡眠期Ｎ３に
おける睡眠時間の持続時間の変化（分での）、ベースラインおよび処置の終わりにおける
睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた睡眠期３における睡眠時間の割合の変化、
ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた
レム睡眠における睡眠時間の持続時間の変化（分での）、ベースラインおよび処置の終わ
りにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいたレム睡眠における睡眠時間の割
合の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧ
に基づいた睡眠期Ｎ１に到達する潜時（分での）の変化、ベースラインおよび処置の終わ
りにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいた睡眠期Ｎ２に到達する潜時（分
での）の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰ
ＳＧに基づいた睡眠期Ｎ３に到達する潜時（分での）の変化、ベースラインおよび処置の
終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいたレム睡眠に到達する潜時（
分での）の変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われる
ＰＳＧに基づいた覚醒状態（ステージＷ）の持続時間（分での）の変化、ベースラインお
よび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいたＰＬＭＳＩの変
化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づ
いたＰＬＭＳＡｒＩの変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける睡眠研究所におい
て行われるＰＳＧに基づいた総ＡＨＩの変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける
睡眠研究所において行われるＰＳＧに基づいたレムＡＨＩの変化、ベースラインおよび処
置の終わりにおける睡眠研究所におけるＡｃｔｉＧｒａｐｈ ｗＧＴ３Ｘ−ＢＴ活動モニ
ターからのアセスメントに基づいた睡眠の間の身体活動の総カウントの変化、単盲検プラ
セボ導入期間の最後の７日および二重盲検処置期間の最後の７日に亘って平均化される制
御された睡眠環境において装着したＡｃｔｉＧｒａｐｈ ｗＧＴ３Ｘ−ＢＴ活動モニター
からのアセスメントに基づいた身体活動の総カウントの変化、ベースラインおよび処置の
終わりにおける対象および介護者によって一緒に完成される日々の研究日誌に基づいたＶ
Ｈの毎日の総持続時間の（分での）変化、ベースラインおよび処置の終わりにおける対象
および介護者によって一緒に完成される毎日の研究日誌に基づいたＡＨの毎日の総持続時
間（分での）の変化。ＲＢＤ行動の重症度の変化の処置比較のために、ベースラインから
処置の終わりの来診までの重度のＲＢＤ行動の割合の変化における群間差の統計的有意性
は、固定効果として処置アーム、来診、ならびに処置アームおよび来診の相互作用、なら
びに共変数としてメラトニン／クロナゼパムのバックグラウンド処置を含む一般化推定方
程式（ＧＥＥ）を使用して推定する。重度のＲＢＤ行動の割合に対する固定効果の試験に
ついてのパラメーター係数およびｐ値を推定する。２超の時点（すなわち、トライアルの
各週）に亘る目的の有効性エンドポイントの変化の処置比較について、全トライアルを通
した群間差の統計的有意性は、対象間固定効果として処置、反復測定固定効果として週、
固定効果として処置および週の相互作用、変量効果として対象、および共変数としてメラ
トニン／クロナゼパムのバックグラウンド処置を含む、反復測定混合効果モデルを使用し
て推定する。固定効果として処置アーム、ならびに共変数として有効性エンドポイントの
ベースライン値、およびメラトニン／クロナゼパムのバックグラウンド処置の両方を含む
モデル。各週における各処置アームの値についての最小二乗平均および標準誤差、固定効
果のオムニバス試験についてのｐ値、最小二乗平均差の規模、ならびに各週における処置
アーム間の平均における差についての９５％ＣＩ、ならびに処置アームおよび週に亘るペ
アワイズ比較の事後検定についてのｐ値（多重度に応じて調整）は、下記の有効性エンド
ポイントについてこれらのモデルから推定する。毎日のＲＢＤ日誌からの自己申告または
介護者の報告に基づいた１週当たりの１つもしくは複数の傷害行動を伴う夜の数、毎日の
ＲＢＤ日誌からの自己申告または介護者の報告に基づいた１週当たりの１つもしくは複数
の劇的な夢を伴う夜の数、制御された在宅での環境において装着したＡｃｔｉＧｒａｐｈ
ｗＧＴ３Ｘ−ＢＴ活動モニターからのアセスメントに基づいた身体活動の総カウント。

安全性分析：安全性分析は、安全性集団に基づく。安全性は、ＡＥ、検査室分析物、生命
徴候、ＥＣＧパラメーター、身体検査所見、および併用医薬品を要約および分析すること
によってアセスメントする。

有害事象：ＡＥ逐語的なテキストは、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ
Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）を使用して身体部位およ
び好ましい（コード化）用語によってコード化および分類される。ＡＥは、受けた最後の
用量に基づいて処置に割り当てる。全てのＡＥを列挙する。ＡＥ、薬物関連ＡＥ、ＳＡＥ
、治験用生成物の中断をもたらすＡＥは、処置群によって要約する。ＡＥは、単盲検導入
期間および二重盲検処置期間について別々に要約する。臨床検査室試験：臨床検査室デー
タの要約を、安全性集団における対象について提供する。推測統計は提供しない。定量値
、および定量値におけるベースラインからの変化は、それぞれの定量的な検査室での値に
ついての計画した公称時間および処置によって要約する。全ての検査室結果および参照範
囲のリスト項目を提供する。同じ時点における複数の研究所でのアセスメントについて、
最も悪い値をデータ要約のために使用する。参照範囲から外れる検査室での値は、Ｈ＝高
いまたはＬ＝低いとしてフラグをたてる。研究所シフト表を提供して、最悪のポスト値へ
のベースラインを示し得る。検査による異常に適合しない検査室での値は、シフト表にお
いてＮ＝正常に割り当てる。

生命徴候、心電図、身体所見、および他の安全性評価：病歴、生命徴候、体重、およびＥ
ＣＧパラメーターの説明的要約を、各研究来診および処置群について別々に提示する。臨
床的に問題がある異常な形態学的ＥＣＧ所見は、研究来診によって要約する。異常な身体
検査所見は、それぞれの処置中に発生した異常な身体所見を経験している対象の数および
百分率を含むように要約する。これらのデータは、処置群によって要約する。

自殺念慮および行動（Ｃ−ＳＳＲＳ）：Ｃ−ＳＳＲＳ上のスコアの説明的要約は、それぞ
れの研究来診および処置群について別々に提示する。スコアは、３つの複合値：自殺念慮
、自殺行動、および自殺念慮または行動からなる。各値は、二元である。観念化項目（項
目１〜５）の１つもしくは複数に対して「はい」と答えた対象は、自殺念慮を有すると分
類され；行動項目（項目６〜１０）の１つもしくは複数に対して「はい」と答えた対象は
、自殺念慮を有すると分類され；項目のいずれかのセット（項目１〜１０）の１つもしく
は複数に対して「はい」と答えた対象は、自殺念慮または行動を有すると分類される。

パーキンソニズム（ＵＰＤＲＳ ＩＩおよびＩＩＩ）：ＵＰＤＲＳ ＩＩ、ＵＰＤＲＳ
ＩＩＩ、ならびにＵＰＤＲＳ ＩＩおよびＩＩＩについての複合上のスコアの説明的要約
は、それぞれの研究来診および処置群について別々に
提示する。ＵＰＤＲＳ ＩＩ、ＵＰＤＲＳ ＩＩＩ、ならびにＵＰＤＲＳ ＩＩおよびＩ
ＩＩ複合スコアにおける変化の処置比較のために、ベースラインから処置の終わりの来診
の値の変化における処置群差の統計的有意性は、固定効果として処置アーム、ならびに共
変数としてＵＰＤＲＳスコアのベースライン値、およびメラトニン／クロナゼパムのバッ
クグラウンド処置の両方を含む単変量ＡＮＣＯＶＡモデルを使用して推定する。ベースラ
インから処置の終わりの値の変化についての最小二乗平均および標準誤差、最小二乗平均
差の規模、ならびに処置アーム間の平均における差についての９５％ＣＩ、ならびに処置
の固定効果の試験についてのｐ値は、これらの３つの尺度のそれぞれについて、これらの
モデルから推定する。各処置群について、ベースラインから処置の終わりまでの、ＵＰＤ
ＲＳ ＩＩおよびＩＩＩ複合スコアにおける平均変化は、５ポイントの最小の臨床的に重
要な変化についての確率した閾値と比較する（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ２０１４）。さらに、
少なくとも５ポイントのベースラインから処置の終わりのＵＰＤＲＳ ＩＩおよびＩＩＩ
複合スコアにおける増加を伴う各処置アームにおける対象の割合は、フィッシャー直接検
定を使用して計算および比較する。

ＭＭＳＥ：ＭＭＳＥに対するスコアの説明的要約は、それぞれの研究来診および処置群に
ついて別々に提示する。ＭＭＳＥスコアにおける変化の処置比較について、ベースライン
から処置の終わりの来診の値の変化における処置群差の統計的有意性は、固定効果として
処置アーム、ならびに共変数としてＭＭＳＥスコアのベースライン値、およびメラトニン
／クロナゼパムのバックグラウンド処置の両方を含む単変量ＡＮＣＯＶＡモデルを使用し
て推定する。ベースラインから処置の終わりの値の変化についての最小二乗平均および標
準誤差、最小二乗平均差の規模、ならびに処置アーム間の平均における差についての９５
％ＣＩ、ならびに処置の固定効果の試験についてのｐ値は、このモデルから推定する。

ＭＯＣＡ：ＭＯＣＡに対するスコアの説明的要約は、それぞれの研究来診および処置群に
ついて別々に提示する。ＭＯＣＡスコアにおける変化の処置比較について、ベースライン
から処置の終わりの来診の値の変化における処置群差の統計的有意性は、固定効果として
処置アーム、ならびに共変数としてＭＯＣＡスコアのベースライン値、およびメラトニン
／クロナゼパムのバックグラウンド処置の両方を含む単変量ＡＮＣＯＶＡモデルを使用し
て推定する。ベースラインから処置の終わりの値の変化についての最小二乗平均および標
準誤差、最小二乗平均差の規模、ならびに処置アーム間の平均における差についての９５
％ＣＩ、ならびに処置の固定効果の試験についてのｐ値は、このモデルから推定する。

薬物動態学／薬物動力学（ＰＫ／ＰＤ）分析：血漿ネロタンセリンおよびＭ１代謝物濃度
は、来診によって列挙および要約する。探索的ＰＫ／ＰＤ分析は、ベースラインから処置
の終わりまでの、ＲＢＤ行動の夜毎の頻度の変化に対する、来診５（２９日目）において
集めた血漿ネロタンセリンおよびＭ１濃度の散布図を含む（主要有効性エンドポイント）
。さらなる分析（もしあれば）は、ＳＡＰにおいて特定する。

他の分析：データのさらなる分析は、適当であると見なされるように行ってもよく、ＳＡ
Ｐにおいて詳述する。ＳＡＰにおいて特定されないデータのさらなる分析は、研究の完了
後の事後的分析として行い得る。全ての研究アセスメントの結果は、研究報告への付録に
含まれる。

実施例３−睡眠研究所および在宅での睡眠モニタリング研究における二重盲検ビデオ−Ｐ
ＳＧ 図２は、研究デザインを示す。研究は、ベースライン（プラセボ導入期間の終わり
）における、および二重盲検処置期間の終わりにおける、睡眠研究所におけるビデオ−Ｐ
ＳＧが関与する。研究の間夜毎の在宅での睡眠モニタリング（音声／ビデオ記録）；専門
家パネルによって中央で読み取る。

エンドポイントは、睡眠研究所におけるビデオ記録上で観察される特徴的なＲＢＤ行動の
変化；在宅でのビデオ記録上で観察される特徴的なＲＢＤ行動の変化を含む。

ビデオ分析の方法論 主要転帰尺度：複雑な生き生きと表された行動および発声の夜毎の
出現における変化。これらは、下記として定義される。 複雑な生き生きと表された行動
：これらの運動は通常、より長い持続時間を有する。ビデオを観察するとき、夢を明らか
に身ぶりで表すこと、または明らかに意図的／合目的な行動を見ることができる。

発声：これらは、発声のタイプに基づいて細分される捕捉した他のデータ： ミオクロー
ヌス様の運動：認識できる明らかに意図的または合目的な運動を伴わない非常に短期の痙
動様の運動 他の単純な運動事象：明確に痙動様または単収縮様の出現を伴わない頭部ま
たは四肢の小さな往復運動

組入れ判断基準：ＤＳＭ−５判断基準に基づいたＤＬＢおよびＲＢＤの同時診断；対象は
、スクリーニングにおいて、およびプラセボ導入期間の終わりに、＞４夜／週のＲＢＤ行
動を経験しなければならなく、対象は、プラセボ導入期間の終わりに従前に記載した方法
論によってアセスメントして睡眠研究所におけるビデオ−ＰＳＧ上で少なくとも６つのＲ
ＢＤ行動を有さなければならない；簡易精神状態検査スコア≧１８；軽度の閉塞性睡眠時
無呼吸（ＯＳＡ）を有する対象、または最適に制御されたＯＳＡは許容される；安定的な
メラトニンおよび低用量クロナゼパム（≦１ｍｇ／日）は許容される；抗パーキンソン病
薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、またはメマンチンは、スクリーニングの前少な
くとも４週間、安定的でなければならない。

除外基準：別の医学的状態（例えば、未処置もしくは最適以下に処置された閉塞性睡眠時
無呼吸［ＯＳＡ］）、精神障害（例えば、他の非レム睡眠時異常行動、多系統萎縮症）、
または物質乱用（例えば、アルコール中毒症）によってよりよく説明される対象のＲＢＤ
行動；かなりの脳血管事象の病歴を有する対象；催眠鎮静医薬品（安定的な低用量クロナ
ゼパムおよび／またはメラトニン以外）の現在の使用を伴う対象；医薬品によって誘発さ
れるＲＢＤを有するか、またはＲＢＤ行動を誘発し得るベンラファキシンおよび／もしく
はアミオダロンを受けている対象；抗てんかん医薬品の現在の使用、またはてんかんの病
歴を有する対象。

本発明についてその特定の好ましい実施形態に関連してかなり詳細に記載してきたが、
他のバージョンが可能である。したがって、添付の特許請求の範囲のスポーツおよび範囲
は、明細書内に含まれる記載および好ましいバージョンに限定されるべきではない。

Claims (63)

1. それを必要とする対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこ
   れらの組合せの予防および／または処置のための方法であって、前記対象に治療的有効量
   の５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストを投与することを含む、方法。
2. 前記５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストが、ネロタンセリン、ピマバンセリン、プルバ
   ンセリン、エプリバンセリン、ボリナンセリン、グレマンセリン、ケタンセリン、リタン
   セリン、クロザピン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和
   物から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストが、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容
   される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である、請求項２に記載の方法。
4. 前記ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒
   和物が、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メ
   トキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態Ｉ、１−［３
   −（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル
   ］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の形態ＩＩおよびこれらの組合せから
   なる群から選択される、請求項３に記載の方法。
5. ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物
   の治療的有効量が、１０ｍｇ〜約１６０ｍｇである、請求項３に記載の方法。
6. ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物
   の治療的有効量が、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、約４０ｍｇ、８０ｍｇ、または約１６０ｍｇ
   である、請求項３に記載の方法。
7. ネロタンセリンの治療的有効量が、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、約４０ｍｇ、８０ｍｇ、ま
   たは約１６０ｍｇである、請求項３に記載の方法。
8. ネロタンセリンの治療的有効量が、約１０ｍｇである、請求項３に記載の方法。
9. ネロタンセリンの治療的有効量が、約２０ｍｇである、請求項３に記載の方法。
10. ネロタンセリンの治療的有効量が、約４０ｍｇである、請求項３に記載の方法。
11. ネロタンセリンの治療的有効量が、約８０ｍｇである、請求項３に記載の方法。
12. ネロタンセリンの治療的有効量が、約１６０ｍｇである、請求項３に記載の方法。
13. 治療的有効量の前記５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストが、１日１回、１日２回、１日
    ３回、または１日４回投与される、請求項１に記載の方法。
14. 前記５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストが、即時放出、延長放出、遅延放出、または任
    意のこれらの組合せのために構成される、請求項１に記載の方法。
15. 前記５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストが、医薬組成物中にあり、前記医薬組成物が、
    経口投与のために製剤化される、請求項１に記載の方法。
16. 治療的有効量の前記５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストが、朝に約１日１回、１日２回
    、または前記対象の就寝時間の約１時間前に１日１回投与される、請求項１に記載の方法
    。
17. 前記対象が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
18. 前記ヒトが、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソ
    ン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症
    、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠
    および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有する成人である、請求項１７
    に記載の方法。
19. 前記ヒトが、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、な
    らびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多
    系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠
    障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する、請求項１７に
    記載の方法。
20. 前記ヒトが、約１８と等しいかもしくはこれ超の簡易精神状態検査スコアを有する、請
    求項１７に記載の方法。
21. 前記ヒトが、レビー小体型の認知症と関連するレム睡眠行動障害の診断を有する成人で
    ある、請求項１７に記載の方法。
22. 前記ヒトが、５０〜８５歳（両端を含む）の成人である、請求項１７に記載の方法。
23. 前記ヒトが、レム睡眠行動障害の頻繁なエピソードを経験している、請求項１７に記載
    の方法。
24. 前記ヒトが、レム睡眠行動障害のエピソードを経験している、請求項１７に記載の方法
    。
25. 前記ヒトが、１週間に少なくとも３〜４日レム睡眠行動障害のエピソードを経験してい
    る、請求項１７に記載の方法。
26. 前記対象が、治療的有効量のメラトニン、クエチアピン、クロナゼパム、レボドパ、カ
    ルビドパ、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体ア
    ンタゴニスト、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種のさらな
    る治療剤を併行的に受けている、請求項１に記載の方法。
27. 前記抗パーキンソン病薬が、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、ドパミンアゴニスト
    または任意のこれらの組合せから選択される、請求項２６に記載の方法。
28. 前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミ
    ン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選
    択される、請求項２６に記載の方法。
29. 前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、またはその薬学的に許容され
    る塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である、請求項２６に記載の方法。
30. 前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、リバスチグミン、またはその薬学的に許容
    される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である、請求項２６に記載の方法。
31. 前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ガランタミン、またはその薬学的に許容さ
    れる塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である、請求項２６に記載の方法。
32. ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、メマンチン、アマンタジン、ケタミン、およびその
    薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される、請求
    項２６に記載の方法。
33. 前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩
    、水和物、多形、もしくは溶媒和物である、請求項３２に記載の方法。
34. 前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、アマンタジン、またはその薬学的に許容される
    塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である、請求項２６に記載の方法。
35. 治療的有効量の５−ＨＴ_２Ａインバースアゴニストの投与が、レム睡眠行動障害、特発
    性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの処置、および／または予防をもたらす、請
    求項１に記載の方法。
36. 処置または予防が、レム睡眠行動障害エピソードの頻度、重症度、またはこれらの組合
    せにおける減少をもたらす、請求項１に記載の方法。
37. 処置または予防が、睡眠期間毎の異常な発声および運動行動の頻度の減少をもたらす、
    請求項１に記載の方法。
38. 処置が、睡眠期間毎の悪夢の内容量の減少をもたらす、請求項１に記載の方法。
39. 処置または予防が、睡眠期間の間の傷害の可能性、または前記対象に対する傷害の減少
    をもたらす、請求項１に記載の方法。
40. 処置または予防が、パートナーの睡眠の質の増加をもたらす、請求項１に記載の方法。
41. 処置または予防が、主観的な睡眠の質、客観的な睡眠尺度、またはこれらの組合せの改
    善をもたらす、請求項１に記載の方法。
42. 処置または予防が、臨床医によるレム睡眠行動障害に関する総合変化のアセスメントの
    改善をもたらす、請求項１に記載の方法。
43. 処置または予防が、レム睡眠行動障害行動の頻度の減少をもたらす、請求項１に記載の
    方法。
44. レム睡眠行動障害行動が、発声、単純および複雑な運動行動、ならびに任意のこれらの
    組合せからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
45. 処置または予防が、レム睡眠行動障害行動の重症度の減少をもたらす、請求項１に記載
    の方法。
46. 処置または予防が、１週当たりの対象またはベッドパートナーに対して傷つける行動を
    伴う夜の数の減少をもたらす、請求項１に記載の方法。
47. 傷つける行動が、発声、単純および複雑な運動行動、ならびに任意のこれらの組合せか
    らなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
48. 処置または予防が、１週当たりの悪夢の数の減少をもたらす、請求項１に記載の方法。
49. 処置または予防が、前記対象の簡易精神状態検査スコアにおける改善をもたらす、請求
    項１に記載の方法。
50. それを必要とする対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこ
    れらの組合せの予防および／または処置のための方法であって、前記対象に約４０ｍｇの
    １日用量のネロタンセリンを投与することを含む、方法。
51. 約４０ｍｇの前記１日用量のネロタンセリンが、１日１回、１日２回、１日３回または
    １日４回投与される、請求項５０に記載の方法。
52. 前記対象が、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、な
    らびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多
    系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠
    障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する、請求項５０に
    記載の方法。
53. それを必要とする対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこ
    れらの組合せを予防および／または処置するための方法であって、前記対象に約４０ｍｇ
    の１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、方法。
54. 約４０ｍｇの前記１日用量のネロタンセリンが、１日１回、１日２回、１日３回または
    １日４回投与される、請求項５３に記載の方法。
55. 前記対象が、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、な
    らびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多
    系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠
    障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する、請求項５３に
    記載の方法。
56. それを必要とする対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこ
    れらの組合せを予防および／または処置するための方法であって、前記対象に約８０ｍｇ
    の１日用量のネロタンセリンを投与することを含む、方法。
57. 約８０ｍｇの前記１日用量のネロタンセリンが、１日１回、１日２回、１日３回または
    １日４回投与される、請求項５６に記載の方法。
58. 前記対象が、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、な
    らびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多
    系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠
    障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する、請求項５６に
    記載の方法。
59. それを必要とする対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこ
    れらの組合せを予防および／または処置するための方法であって、前記対象に約８０ｍｇ
    の１日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、方法。
60. 約８０ｍｇの前記１日用量のネロタンセリンが、１日１回、１日２回、１日３回または
    １日４回投与される、請求項５９に記載の方法。
61. 前記対象が、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソ
    ン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症
    、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠
    および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有するヒト成人である、請求項
    ５９に記載の方法。
62. それを必要とする対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこ
    れらの組合せを予防および／または処置するための方法であって、前記対象に第１の期間
    について約４０ｍｇの用量のネロタンセリンを投与し、それに続いて、前記対象に第２の
    期間について約８０ｍｇの用量のネロタンセリンを投与することを含む、方法。
63. 前記対象が、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソ
    ン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症
    、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠
    および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有するヒト成人である、請求項
    ６２に記載の方法。

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