JP2021167343A - パルボシクリブの固形剤形 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、水溶性酸を含むパルボシクリブの固形剤形に関する。本明細書に記載された剤形は、望ましい薬物動態学的特徴を有している。
【選択図】図1
Description
遊離塩基+コハク酸
コハク酸を用いて乾式造粒した遊離塩基形態のAPI(パルボシクリブ)を含む錠剤を、以下の手順を使用して調製した。錠剤は、表1の組成を有していた。
二層錠剤製剤
活性層および酸層を含有する二層錠剤を調製した。活性層は、実施例1からの顆粒ブレンドで構成されていた。
流動床造粒
流動床コーター(MP−1ボウルを備えたNiro MP−2流動床コーター、トップスプレー造粒をセットアップ)を、吸気露点(12℃)および生成物ボウル温度が目標に安定するまで(45℃以上)以下の条件を使用して予熱した。スプレーノズルは、0.8mm液体チップをもつSchlick 970であり、ノズルからボウル底までの距離が33cmであった。
流動床造粒錠剤
錠剤は、以下の手順を使用して、実施例3の流動床造粒(FBG)から形成した。最初に、造粒は、018Rのスクリーンサイズおよび1500rpmの速度で、1601インペラーを備えたComil U5に顆粒を通過させることによって乾式整粒(dry-sized)した。顆粒を、視覚的評価によってできるだけ均一にComilに供給した(2kg造粒で20〜25分)。粉砕した顆粒を、#60メッシュスクリーンに通過させ、スクリーンを通過する物質をバッグに捕集し、取っておいた。#60メッシュスクリーン上に保持された物質は、Comilで2度目の粉砕をした。粉砕した顆粒を、#60メッシュスクリーンに通過させ、物質をバッグに捕集した。2度目の通過後に#60メッシュスクリーン上に保持された物質は、全てが通過するまでスパチュラ/スクレーパーを使用して優しく押してスクリーンに通した。物質をバッグに加えた。
噴霧乾燥分散物
3.25wt%HPMC E3を90/10 メタノール/水(w/w)の溶媒ブレンド中に溶解させて、3.25wt%HPMC溶液を形成することによって、ヒプロメロース(HPMC E3 Prem)の溶液を調製した。十分量のパルボシクリブ(API)をこの溶液に加えて、以下の組成:1.75wt%API、3.25wt%ヒプロメロース、85.5wt%メタノール、および9.5wt%水の噴霧懸濁液を形成した。次いで懸濁液を連続的に撹拌して、APIが懸濁液タンク中に沈降しないようにした。
比較噴霧乾燥分散物錠剤
水溶性酸を欠く錠剤を、以下の手順を使用して実施例5の噴霧乾燥分散物(SDD)から形成した。半量の微結晶性セルロースをブレンダー(ビンブレンダーまたは同等物)に加え、低速で約25回転混合した(12rpmで2分)。SDDをブレンダーに加えた。ブレンダーを塩化ナトリウムの一部ですすぎ、混合した。
噴霧乾燥分散物錠剤
錠剤を、以下の手順を使用して実施例5のSDDから形成した。半量の微結晶性セルロースを、ブレンダー(ビンブレンダーまたは同等物)に加え、低速で約25回転混合した(12rpmで2分)。SDDをブレンダーに加え、ブレンダーを塩化ナトリウムの一部ですすぎ、混合した。バッチ量のコハク酸、塩化ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を加え、低速で約180回転混合した(12rpmで15分)。ブレンドの最終組成を表8に示す。
pH5.5における溶解試験1
遊離塩基形態のパルボシクリブ(API)、水溶性酸、微結晶性セルロース(アビセル PH102)、ラクトース一水和物(Fast Flo 316)、クロスポビドン(コリドン CL)、およびステアリン酸マグネシウムを含む試験錠剤製剤を溶解試験のために調製した。以下の酸:リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トシル酸、安息香酸およびベンゼンスルホン酸の試験錠剤を、実施例1に記載された乾式造粒(DG)法を使用して調製した。直接圧縮(DC)(乾式造粒なし)によってリンゴ酸およびクエン酸の試験錠剤を調製した。
製剤の化学的安定性
実施例8で調製した試験錠剤を、70℃/75%RHで8日間貯蔵した。錠剤を砕き、以下のようにして、高速液体クロマトグラフィー(HLPC)法を使用して不純物について分析した:Waters CSH C18、2.1×100mm、1.7μmカラム;移動相(勾配溶離)A:0.03%トリフルオロ酢酸、およびB:アセトニトリル中0.03%トリフルオロ酢酸;カラム温度45℃;流量0.5mL/分;234nmでUV検出;注入量2μL;および実行時間10.72分。結果を表9にまとめて示す。
非沈下溶解試験2
製剤をスクリーニングするために、非沈下in vitro溶解法を開発した。この方法では、37℃の温度で、50rpmで回転させながら、50mMリン酸緩衝液+0.1M NaCl(pH6.5)500mLを含む、USP2(パドル)装置中に錠剤を置いた。試料を定期的に捕集し、10μmフィルターに通してろ過した。367nmのUVにおいてオフラインでAPIの濃度を測定した。実施例1(FB+コハク酸、錠剤)、実施例2(FB+コハク酸、二層錠剤)、実施例4(FB+コハク酸、FBG錠剤)、実施例6(SDD、錠剤)および実施例7(SDD+コハク酸、錠剤)で調製した錠剤について溶解データを作成した。溶解プロファイルを図3に示す。表10の製剤を有する商用のパルボシクリブの遊離塩基カプセル剤(遊離塩基カプセル剤)についての溶解データも示す:
商用の遊離塩基カプセル剤による薬物暴露レベル
無作為化、単回用量、非盲検、4系列、4期クロスオーバー研究を健康なボランティアで行った。二十八(28)人の対象は、それぞれが4つの異なる条件または治療下でパルボシクリブ125mgの単回用量を受けた(終夜絶食[A]、投薬前に高脂肪食[B]、投薬前に低脂肪食[C]、および投薬前1時間および投薬後2時間に中脂肪食[D])。
パルボシクリブの生物学的利用能に対する制酸剤の効果
本研究の目的は、絶食条件下で与えられたパルボシクリブの単回経口125mgの商用カプセル剤の薬物動態(PK)に対する、プロトンポンプ阻害剤(PPI、特にラベプラゾール)の複数回投与の治療によって達成された胃のpH上昇の潜在的な効果を調べることであった。
試験製剤の生物学的利用能に対する制酸剤の効果
絶食条件下でのパルボシクリブ単独の投与に比べて、ラベプラゾールの存在下でのパルボシクリブの6つの実験製剤の125mg錠剤(単回用量)の生物学的利用能に対する制酸剤治療の効果を見積もるために、健康なボランティアのクロスオーバー、非盲検、非無作為化、薬物動態研究を実施した。表14(A)〜(F)は、コホート1〜6、それぞれ、実施例1;実施例6;実施例7;実施例2;実施例4;および125mgパルボシクリブ経口溶液の結果を示す。
加速安定性試験
実施例1の錠剤(乾式造粒+コハク酸)を、以下の条件を用いて加速安定性に配置した。以下に挙げた条件で錠剤をビーカー中に入れた。オーブン制御または飽和塩溶液のいずれかによって湿度制御を達成した。以下の表15に示すとおり、試料を定期的に条件から取り出した。試料(曝露していない対照を含む)を分析まで冷蔵庫に保管した。
水1440mL:アセトニトリル400mL:1N HCl 160mL///(0.1N HCl:アセトニトリル80:20)
移動相:
移動相A:0.03%トリフルオロ酢酸(水2000mLにトリフルオロ酢酸0.6mL)
移動相B:アセトニトリル中0.03%トリフルオロ酢酸(アセトニトリル2000mLにトリフルオロ酢酸0.6mL)
0.5mL/分
勾配
初期 88%A 12%B
0.22分 88%A 12%B
8.72分 15%A 85%B
8.82分 88%A 12%B
10.72分 合計実行時間
234nm、面積%対パルボシクリブ(主要バンド)
試料の注入2μL(以下で指示されるように調製した)。試料チャンバーを5℃で維持した。
100mLメスフラスコに各錠剤を加え、撹拌子および溶解溶媒約100mLを加えることによって試料を調製した。フラスコを撹拌プレート上に置き、試料を、使用に適した最高撹拌速度で1時間撹拌した。次いでアリコートを取り出し、3000rpmで5分間、ポリプロピレンチューブ中で遠心分離した。上清を、溶解溶媒で1:5に希釈し、分析のためにHPLCバイアル中に試料を採取した。各錠剤は、パルボシクリブ125mgを含有しており、最終溶液濃度が0.25mg/mLになる。
長期貯蔵安定性
実施例1の錠剤を、熱誘導シールを使用してボトル中に乾燥剤キャニスターと一緒に包装した。25℃/60%RHで1年間貯蔵した後、錠剤のスクシニル付加物レベルは、0.05%未満であった。実施例4の錠剤を、熱誘導シールを使用してHDPEボトル中に乾燥剤キャニスターと一緒に包装した。25℃/60%RHで6カ月間貯蔵した後、錠剤のスクシニル付加物レベルは、0.23%であった。
フィルムコーティングされた錠剤製剤
表17は、最適化された製剤A1、A2およびBを説明しており、固形剤形の商品化のために許容可能な製造性能を示した。以下の手順を用いて錠剤を形成した。微結晶性セルロースPH102、コロイド状二酸化ケイ素、顆粒内クロスポビドンCL、およびAPIを一緒にブレンドし、均質化のためにComilに通した。顆粒内ステアリン酸マグネシウムをブレンドした。ローラーコンパクションおよび顆粒ミリングを用いて混合物を乾式造粒した。
滑沢剤レベルの最適化
表17に示すとおり、異なるレベルの顆粒内および顆粒外ステアリン酸マグネシウム滑沢剤を用いて、実施例16の製剤A2で説明したように製剤を調製した。表18で報告したように、各製剤について、硬度(錠剤破断力、USP<1217>)、破砕性(USP<1216>100回転の場合)、拡張破砕性(USP<1216>375回転の場合)、およびパンチスティッキング(punch sticking)(Hutchins、MacDonald、Mullarney、Assessing Tablet−Sticking Propensity、Pharmaceutical Technology、Volume 36、Issue 1、2012)を測定した。縮小した試料サイズをUSP法に使用した。
錠剤硬度および破砕性の最適化
酸の添加、ラクトース一水和物の添加、乾燥結合剤の添加(コリドン SF、アビセル PH105、クルーセル EXF)の順序の変更、および微結晶性セルロースの顆粒内と顆粒外の比の変更を加えて、実施例16の製剤A2で一般に説明したように製剤を調製した。これらの異なる製剤の特性:初期ブレンドのかさ密度(USP<616>)、ローラーコンパクト化リボン引張り強度(Zinchuk AV、Mullarney MP、Hancock BC.Simulation of roller compaction using a laboratory scale compaction simulator.Int J Pharm. 2004 Jan 28;269(2):403〜15.)、パンチスティッキング(Hutchins、MacDonald、Mullarney、Assessing Tablet−Sticking Propensity、Pharmaceutical Technology、Volume 36、Issue 1、2012)、錠剤硬度(錠剤破断力、USP<1217>)、破砕性(USP<1216>375回転の場合)、および崩壊時間(USP<701>)を測定した。縮小した試料サイズをUSP法に使用した。
製剤A1、A2およびBのin vitro溶解
最適化された製剤A1、A2およびBのin vitro溶解を、実施例10に記載された非沈下条件(pH6.5、50mMリン酸緩衝液、0.1M NaCl)下で溶解試験2を使用して決定した。これらの製剤の溶解プロファイルを、実施例1〜7に基づいて調製した錠剤と比較した。実施例1の錠剤は、絶食状態のヒトボランティアにおいてプロトンポンプ阻害剤との薬物−薬物相互作用を示さず、最低目標溶解プロファイルに設定した。比較の溶解データを図4に示す。製剤A1、A2およびBは全て、商用の遊離塩基カプセル剤(実施例10に記載されているように調製)と表20の製剤を有する初期開発で使用したパルボシクリブイセチオン酸塩(ISE)カプセル剤のどちらよりも優れていた。10分後、製剤A1、A2およびBは全て、実施例1〜7の錠剤よりも優れており、したがって固形剤形溶解目標を満たした。
コハク酸の粒径分布の影響
スクシニル付加物の形成速度に対するコハク酸の粒径分布の影響は、そのままの酸(1mm直径までの広い粒径分布)および酸を3種の篩にかけた分級物(three sieve cuts)について評価した。そのより大きい比表面積がより高頻度で酸と遊離塩基APIの接触を可能にするために、より小さい酸の粒径は、より大きな割合の不純物形成をもたらした。したがって、化学的安定性を改善するために、薬物製品製剤において約100ミクロンよりも大きい粒径の酸が好ましかった。
物理的安定性分析
製剤の物理的安定性を判定するために定量ラマン分光法を開発した。ラマン法は、Kaiser Optical Systems PhATプローブを使用し、API、APIコハク酸塩複合体および賦形剤から調製した較正標準のセットを使用して定量モデルを構築した。30〜50℃で最高75%RHまで、最長1カ月まで錠剤を貯蔵した後、製剤中のAPIコハク酸塩複合体の量を決定することによって、製剤A1およびBの相対安定性を評価した。
Claims (20)
- 約10wt%〜約35wt%のパルボシクリブ、約5wt%〜約25wt%のコハク酸、リンゴ酸および酒石酸からなる群から選択される水溶性酸、ならびに薬学的に許容できる担体を含む固形剤形。
- 水溶性酸がコハク酸である、請求項1に記載の固形剤形。
- 薬学的に許容できる担体が、少なくとも1種の希釈剤を含み、希釈剤が固形剤形の約50wt%〜約75wt%を占める、請求項1または2に記載の固形剤形。
- 希釈剤が、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、炭酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムおよび第三リン酸カルシウムからなる群から選択される、請求項3に記載の固形剤形。
- 薬学的に許容できる担体が、少なくとも1種の滑沢剤を含み、滑沢剤が固形剤形の約0.5wt%〜約10wt%を占める、請求項1から4のいずれか一項に記載の固形剤形。
- 滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される、請求項5に記載の固形剤形。
- 薬学的に許容できる担体が、少なくとも1種の崩壊剤を含み、崩壊剤が固形剤形の約5wt%〜約10wt%を占める、請求項1から6のいずれか一項に記載の固形剤形。
- 崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項7に記載の固形剤形。
- 錠剤の形態である、請求項1から8のいずれか一項に記載の固形剤形。
- 錠剤がフィルムコーティングされている、請求項9に記載の固形剤形。
- 錠剤が二層錠剤である、請求項9に記載の固形剤形。
- 剤形を、標準USP2回転パドル装置中でパドルを50rpmで回転させながら37℃で10mM pH5.5の酢酸緩衝液500mLを含む試験媒体に加えた場合:(a)15分で35%以上のパルボシクリブ;(b)30分で45%以上のパルボシクリブ;(c)60分で55%以上;または(d)(a)、(b)および(c)の2つ以上が溶解する、請求項1から11のいずれか一項に記載の固形剤形。
- 剤形を、標準USP2回転パドル装置中でパドルを50rpmで回転させながら37℃で50mM pH6.5のリン酸緩衝液500mLおよび0.1M NaClを含む試験媒体に加えた場合:(a)15分で40%以上のパルボシクリブ;(b)30分で35%以上のパルボシクリブ;(c)60分で25%以上のパルボシクリブ;または(d)(a)、(b)および(c)の2つ以上が溶解する、請求項1から11のいずれか一項に記載の固形剤形。
- 剤形の:(a)対象への単回経口用量の投与後の血漿濃度対時間曲線下面積(AUC)の平均摂食/絶食比が、約0.8〜約1.25であり;(b)対象への単回経口用量の投与後の最大血漿濃度(Cmax)の平均摂食/絶食比が、約0.8〜約1.25であり;または(c)(a)と(b)の両方である、請求項1から11のいずれか一項に記載の固形剤形。
- 剤形が:(a)対象への単回経口用量の投与後の当量のパルボシクリブを含有する制御即時放出(IR)経口カプセル剤に対する平均絶食AUCの80%〜125%の範囲の平均絶食AUCをもたらし;(b)対象への単回経口用量の投与後の当量のパルボシクリブを含有する制御即時放出(IR)経口カプセル剤に対する平均絶食Cmaxの80%〜125%の範囲の平均絶食Cmaxをもたらし;または(c)(a)と(b)の両方をもたらす、請求項1から11のいずれか一項に記載の固形剤形。
- 剤形が:(a)対象への単回経口用量の投与後のプロトンポンプ阻害剤(PPI)の不在下での平均AUCの80%〜125%の範囲のPPIの存在下での平均AUC;(b)対象への単回経口用量の投与後のプロトンポンプ阻害剤(PPI)の不在下での平均Cmaxの80%〜125%の範囲のPPIの存在下での平均Cmax;または(c)(a)と(b)の両方をもたらす、請求項1から11のいずれか一項に記載の固形剤形。
- PPIがラベプラゾールである、請求項16に記載の固形剤形。
- 剤形が、25℃および60%RHで1年間貯蔵後に0.05重量%未満の酸付加物を示す、請求項1から11のいずれか一項に記載の固形剤形。
- 剤形中のパルボシクリブの量が、25mg、75mg、100mgまたは125mgである、請求項1から18のいずれか一項に記載の固形剤形。
- 剤形中のパルボシクリブの量が125mgである、請求項19に記載の固形剤形。
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