CN108066303A - 一种抗癌药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种抗癌药物组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108066303A
CN108066303A CN201711495469.7A CN201711495469A CN108066303A CN 108066303 A CN108066303 A CN 108066303A CN 201711495469 A CN201711495469 A CN 201711495469A CN 108066303 A CN108066303 A CN 108066303A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
preparation
anticancer pharmaceutical
former times
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201711495469.7A
Other languages
English (en)
Inventor
朱露晶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan Bo Jun Bio Medicine Co Ltd
Original Assignee
Hunan Bo Jun Bio Medicine Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan Bo Jun Bio Medicine Co Ltd filed Critical Hunan Bo Jun Bio Medicine Co Ltd
Priority to CN201711495469.7A priority Critical patent/CN108066303A/zh
Publication of CN108066303A publication Critical patent/CN108066303A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体公开了一种抗癌药物组合物及其制备方法。本发明所述的药物组合物包括以下质量百分含量的组分：帕布昔利布26％‑30％，麦芽糖醇30％‑36％，预胶化淀粉30％‑40％，海藻酸钠1％‑3％，甲基纤维素1％‑3％。该组合物适合湿法制粒，其采用湿法制粒制得的片剂溶出度高、杂质含量低、流动性好、片重差异小、稳定性好。

Description

一种抗癌药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种抗癌药物组合物及其制备方法。
背景技术
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的7％～10％，仅次于子宫癌，已成为威胁妇女健康的主要病因。它的发病常与遗传有关，并且40～60岁绝经期前后的妇女发病率较高。它是一种通常发生在***腺上皮组织，严重影响妇女身心健康甚至危及生命的的恶性肿瘤之一，近年来，其发病率呈逐年上升的趋势，已跃居女性恶性肿瘤的首位，我国的发病率已高出世界平均水平。全世界每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌。在西欧、北美等发达国家，乳腺癌发病率占女性恶性肿瘤首位。
帕布昔利布(英文名：Palbociclib)，结构式如下：
帕布昔利布是一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的抑制剂。周期蛋白D1和CDK4/6是导致细胞增殖信号通路的下游。在体外，帕布昔利布通过阻断细胞从细胞周期G1期进入S期从而减慢***受体(ER)-阳性乳腺癌细胞株的细胞增殖。相比较于单独用药，帕布昔利布联合***拮抗剂治疗乳腺癌细胞株，导致其视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化减慢，结果E2F表达和信号传递减慢和生长抑制加速。在体外，帕布昔利布联合***拮抗剂治疗ER-阳性乳腺癌细胞株导致其细胞衰老加速，并在停药后能持续高达6天。多项体内研究表明，用帕布昔利布联合来曲唑治疗一种患者来源的ER-阳性乳腺癌异种移植模型，相比较于单独用药而言，能加速抑制Rb磷酸化、下游信号传递和肿瘤生长。
帕布昔利布原料流动性差，现有技术采用干法制粒或粉末直接装胶囊，通过控制粒径解决其溶出的问题，其虽然能提高粒径溶出度，但发明人经过大量实验发现对于这种流动性差的药物粒径过小，比表面积太大，原料在处方中的比例较大，造成原料药物理状态对整个处方混合物的物料性质影响较大，大大减低了处方混合物物料的流动性，造成装量差异较大，影响产业化。而粒径过大又会对其溶出度产生很大影响，因此粒径的控制至关重要，既要满足流动性，又要满足溶出度的要求。采用干法制粒其虽然也能提高流动性，但是其对处方工艺有较多限制和要求，普通物料无法干压；必须使用可压性好流动性好的辅料如无水乳糖、可压性淀粉、部分型号微晶纤维素，成本高；单位时间产量比湿法制粒少很多，不适合工业化生产。
湿法制粒首先是粘合剂中的液体将药物粉粒表面润湿，使粉粒间产生黏着力，然后在液体架桥与外加机械力的作用下形成一定性状和大小的颗粒，经干燥后最终以固体桥的形式固结。由于湿法制粒的产物具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等有点，在医药工业中的应用最为广泛。
帕布昔利布有冲击后粘性强的性质，而这种粘性是与粒径的比表面积相关的，所以其粒径要控制在一定范围。根据国际专利申请公开WO2014128588，需要使用帕布昔利布较大粒径的原料药，以便改善其理化性质和制剂产品的生产能力，但是如果粒径大了，其流动性就不好满足，尤其是采用粉末直接压片或干法制粒，其都需要控制较小的粒径才能满足溶出的要求。
CN105748435A公开了一种帕布昔利布药物组合物及其制备方法，其通过控制帕布昔利布原料粒径大小(50μm～150μm)，结合采用流动性较好的辅料，并筛选合理的处方配比，采用原辅料直接混合装胶囊工艺，可以获得与原研公司参比制剂溶出行为相当的制剂。但是其粒径过大，对其混合物料的影响较大，溶出度不好。
CN106667952A公开了一种帕布昔利布药物组合物的制备方法，是先将乳糖、微晶纤维素、帕布昔利布原料药和一部分羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合后，干法制粒，再与二氧化硅、剩余的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合制得；所得药物组合物的含量均匀度和药物稳定性好，药物溶出度高；但是采用干法制粒产量太低，并且需要原辅料多次分开加入，不能实现自动连续生产，不是现代工业化生产的最佳选择，同时，选择粒径D903.2-2.8微米，流动性较差。
CN105816437A公开了一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法，将帕布昔利布与酸性辅料混合后，再共同粉碎后制成制剂，控制粒径在20微米，药物在pH6.0下60分钟的累积溶出度进一步提高到了68.7％。其采用干法制粒，但其粒径过小，流动性不好，装量差异较大，不适合工业化生产，其溶出度对PH敏感性增强，在PH>4时溶出度稳定性不好。
本发明通过对辅料的筛选，获得了适合湿法制粒的药物组合物，其采用湿法制粒制得的片剂溶出度高、杂质含量低、流动性好、片重差异小、稳定性好，更适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适合湿法制粒的抗癌药物组合物，其采用湿法制粒制得的片剂溶出度高、杂质含量低、流动性好、片重差异小、稳定性好，更适合工业化生产，为了实现本发明目的，本发明提供如下技术方案：
一种抗癌药物组合物，包括以下质量百分含量的组分：帕布昔利布26％-30％，麦芽糖醇30％-36％，预胶化淀粉30％-40％，海藻酸钠1％-3％，甲基纤维素1％-3％。
作为优选，所述的一种抗癌药物组合物，包括以下质量百分含量的组分：帕布昔利布28％，麦芽糖醇33％，预胶化淀粉35％，海藻酸钠2％，甲基纤维素2％。
作为优选，该药物组合物制成片剂。
现有技术的组合物多数采用流动性较好的乳糖、微晶纤维素为填充剂，加上崩解剂(羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮)和润滑剂(二氧化硅、硬脂酸镁、胶体二氧化硅、硬脂富马酸钠、硬脂酸)，采用直接混合装胶囊或者干法制粒制得组合物，其虽然通过控制原料粒径控制解决了溶出度的问题，但是发明人经过大量实验发现对于这种流动性差的药物粒径过小，比表面积太大，原料在处方中的比例较大，造成原料药物理状态对整个处方混合物的物料性质影响较大，大大减低了处方混合物物料的流动性，造成压片片重差异较大，影响产业化。本发明通过辅料的筛选，得到了一种流动性好、杂质含量低、稳定性好、溶出度高且无需使用润滑剂即可使得片重差异小的组合物。
本发明的另一发明目的在于提供一种抗癌药物组合物的制备方法，具体技术方案如下：
一种抗癌药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按处方量进行称量；
(2)粘合剂配制：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；
(3)将帕布昔利布，麦芽糖醇，预胶化淀粉，海藻酸钠加入到湿法混合制粒机中混合后，加入配制好的粘合剂，搅拌，制备软材；
(4)将制粒后的软材置于流化床干燥机中，干燥，整粒，控制颗粒粒径和水分；
(5)采用高速压片机进行压片；
(6)包装。
作为优选，步骤(2)中甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19。
作为优选，步骤(3)所述搅拌时间为100-120S，搅拌频率为35Hz。
作为优选，步骤(4)所述干燥温度为60-65℃，干燥时间为2-3h。
作为优选，步骤(4)所述颗粒粒径为230μm-270μm。
作为优选，步骤(4)所述颗粒水分含量为0.44％-0.52％。
颗粒中有适量含水量，有利于压制有足够硬度的片剂。颗粒中的水分在冲模对颗粒进行压缩时被挤压到颗粒的表面形成薄膜，形成薄膜可起到润滑作用改善压力的传递从而增加片剂的硬度。同时原料中含水溶性成分并含有水时，压成的药片失水可使可溶性成分重新结晶而在粒间架上形成固体，增大片剂的硬度。完全干燥的颗粒弹性大、塑性小，难以压成片。适量的水分存在能够增加脆碎粒子的塑性变形，减少弹性增强片剂硬度。但如果颗粒的含水量太高，在压片过程中既容易粘冲，也影响颗粒的流动性从而影响片重的控制。每一品种片剂其颗粒含水量必须控制在适宜范围；本发明帕布昔利布颗粒控制水分含量为0.44％-0.52％，既保证了片剂的硬度，在压片过程中也不易粘冲，得到的颗粒流动性好，片重差异小。
粘合剂的种类及用量对颗粒粒度、硬度、溶出、有关物质等指标影响也较大，制粒时加入的粘合剂用量对于颗粒大小的均匀性、硬度、崩解以及颗粒的压缩成形性起着重要作用。粘合剂用量越多，饱和度越高，颗粒之间结合力从钟摆状，索带状，毛细管状到泥浆状变化，颗粒结合力逾强，从而干燥后颗粒较大且相对颗粒粒度不易均匀，引起压片时颗粒填模不均匀，使冲头压力分布不均匀，使冲头压力分布不均匀，片剂硬度减少。另一方面粘合剂用量不足时，颗粒在被压缩时，弹性增大，造成片子松散，硬度低。本发明经过大量的粘合剂种类及用量筛选(如75％乙醇水溶液、淀粉浆、玉米淀粉糊、聚维酮K30、高取代羟丙纤维素、明胶浆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素)中，甲基纤维素水溶液作为粘合剂效果最好，同时筛选了甲纤维素与纯化水重量百分比为1:19效果最好，得到的片剂溶出度高、杂质含量低、片剂硬度合适。
另外，干燥温度及时间对杂质含量、溶出度及水分影响较大，过低水分含量高、溶出不好，过高杂质含量则较大。其他工艺参数对杂质和溶出度也具有一定的影响。
因此，要想得到一种杂质少、溶出高、片重差异小，硬度适宜的湿法制粒工艺，其工艺控制是非常重要的。本发明经过大量的处方及工艺控制筛选，不仅获得了适合湿法制粒的药物组合物，同时采用湿法制粒制得的片剂溶出度高、杂质含量低、流动性好、片重差异小、稳定性好，更适合工业化生产。
本发明具有如下有益效果：
1、药物组合物流动性好、溶出度高、杂质含量低，适合湿法制粒工艺制备。
2、本发明制备方法简单易控，更适合工业化生产，得到的产品稳定性好。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1-3
制备方法：
(1)按处方量进行称量；
(2)粘合剂配制：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；
(3)将帕布昔利布、麦芽糖醇、预胶化淀粉、海藻酸钠加入到湿法混合制粒机中混合后，加入配制好的粘合剂，搅拌100-120S，搅拌频率为35Hz，制备软材；
(4)将制粒后的软材置于流化床干燥机中，60-65℃干燥2-3h，整粒，控制颗粒粒径230μm-270μm和水分含量0.44％-0.52％；
(5)采用高速压片机进行压片；
(6)包装。
实施例4
组成 各组分的质量百分含量(％)
帕布昔利布 28％
麦芽糖醇 33％
预胶化淀粉 35％
海藻酸钠 2％
将帕布昔利布、麦芽糖醇、预胶化淀粉、海藻酸钠加入到混合机中进行混合4min，直接压片。
实施例5
组成 各组分的质量百分含量(％)
帕布昔利布 28％
麦芽糖醇 33％
预胶化淀粉 35％
海藻酸钠 2％
(1)按组分的质量百分含量，称取各组分；
(2)将称取的帕布昔利布粉碎过100目筛，麦芽糖醇、海藻酸钠分别过60目筛，然后将其混合均匀，干法制粒；
(3)将上述得到的颗粒与预胶化淀粉混匀，压片。
对比实施例1
成分 量
帕布昔利布 50mg
乳糖 80mg
玉米淀粉(混合用) 10mg
玉米淀粉(成糊用) 8mg
硬脂酸镁(1％) 8mg
将帕布昔利布与乳糖和玉米淀粉(混合用)混合，掺合均匀，得到粉末。将玉米淀粉(成糊用)悬浮在6ml水中，在搅拌的同时加热形成糊。将糊加入到混合后的粉末中，将混合物造粒。使湿颗粒通过No.8硬筛，在50℃下干燥。将混合物用1％硬脂酸镁润滑，压制成片。
对比实施例2
成分 用量(g)
帕布昔利布(D90＝103μm) 125.0
微晶纤维素 185.0
乳糖 93.0
羧甲淀粉钠 27.0
胶体二氧化硅 11.0
硬脂酸镁 9.0
(1)按处方量进行称量；
(2)粘合剂配制：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；
(3)将帕布昔利布、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、胶体二氧化硅加入到湿法混合制粒机中混合后，加入配制好的粘合剂，搅拌100-120S，搅拌频率为35Hz，制备软材；
(4)将制粒后的软材置于流化床干燥机中，60-65℃干燥2-3h，整粒，控制颗粒粒径230μm-270μm和水分含量0.44％-0.52％；加入硬脂酸镁混合均匀；
(5)采用高速压片机进行压片；
(6)包装。
对比实施例3
组成 各组分的质量百分比(％)
帕布昔利布 27.78％
微晶纤维素 43.48％
乳糖 21.74％
羧甲基淀粉钠 5％
二氧化硅 0.5％
硬脂酸镁 1.5％
(1)按处方量进行称量；
(2)粘合剂配制：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；
(3)将帕布昔利布、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、二氧化硅加入到湿法混合制粒机中混合后，加入配制好的粘合剂，搅拌100-120S，搅拌频率为35Hz，制备软材；
(4)将制粒后的软材置于流化床干燥机中，60-65℃干燥2-3h，整粒，控制颗粒粒径230μm-270μm和水分含量0.44％-0.52％；加入硬脂酸镁混合均匀；
(5)采用高速压片机进行压片；
(6)包装。
对比实施例4
(1)按处方量进行称量；
(2)粘合剂配制：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；
(3)将帕布昔利布、酒石酸、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、二氧化硅加入到湿法混合制粒机中混合后，加入配制好的粘合剂，搅拌100-120S，搅拌频率为35Hz，制备软材；
(4)将制粒后的软材置于流化床干燥机中，60-65℃干燥2-3h，整粒，控制颗粒粒径230μm-270μm和水分含量0.44％-0.52％；加入硬脂酸镁混合均匀；
(5)采用高速压片机进行压片；
(6)包装。
对比实施例5
组成 用量
帕布昔利布 125.0g
微晶纤维素 188.5g
乳糖 94.5g
羧甲淀粉钠(内加) 13.5g
胶态二氧化硅 6.0g
硬脂酸镁(内加) 4.5g
羧甲淀粉钠(外加) 13.5g
硬脂酸镁(外加) 4.5g
(1)按处方量进行称量；
(2)粘合剂配制：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；
(3)将帕布昔利布、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠(内加)、硬脂酸镁(内加)、胶态二氧化硅加入到湿法混合制粒机中混合后，加入配制好的粘合剂，搅拌100-120S，搅拌频率为35Hz，制备软材；
(4)将制粒后的软材置于流化床干燥机中，60-65℃干燥2-3h，整粒，控制颗粒粒径230μm-270μm和水分含量0.44％-0.52％；加入羧甲淀粉钠(外加)、硬脂酸镁(外加)混合均匀；
(5)采用高速压片机进行压片；
(6)包装。
对比实施例6
组成 用量
帕布昔利布 148.5g
羟乙基淀粉钠 40.5g
聚乙烯吡咯烷酮 27.0g
甘露醇 48.0g
聚山梨酯80 5.4g
二氧化硅 0.6g
(1)按处方量进行称量；
(2)粘合剂配制：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；
(3)将帕布昔利布、羟乙基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、聚山梨酯80加入到湿法混合制粒机中混合后，加入配制好的粘合剂，搅拌100-120S，搅拌频率为35Hz，制备软材；
(4)将制粒后的软材置于流化床干燥机中，60-65℃干燥2-3h，整粒，控制颗粒粒径230μm-270μm和水分含量0.44％-0.52％；加入二氧化硅混合均匀；
(5)采用高速压片机进行压片；
(6)包装。
对比实施例7
原辅料 g/100片
帕布昔利布 7.5
羟丙甲纤维素 13.125
硬脂酸 7.5
碳酸钠 3.75
微晶纤维素 5.25
硬脂酸镁 0.375
(1)按处方量进行称量；
(2)粘合剂配制：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；
(3)将帕布昔利布、羟丙甲纤维素、硬脂酸、碳酸钠、微晶纤维素加入到湿法混合制粒机中混合后，加入配制好的粘合剂，搅拌100-120S，搅拌频率为35Hz，制备软材；
(4)将制粒后的软材置于流化床干燥机中，60-65℃干燥2-3h，整粒，控制颗粒粒径230μm-270μm和水分含量0.44％-0.52％；加入硬脂酸镁混合均匀；
(5)采用高速压片机进行压片；
(6)包装。
实验例1组合物流动性、片重差异及溶出度检测
检测方法：
1、流动性检测：
固体的流动性无法用单一的特性值来表达，常用休止角(angleofrepose)表示。通常是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30度时流动性好，θ≤40度时可以满足生产过程中的流动性需求。粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异及正常操作影响较大。
发明人采用注入法：将粉体从漏斗上方慢慢加入，从漏斗底部漏出的物料在水平面上形成圆锥状堆积体的倾斜角。共测定3次，取平均值，结果见表1。
2、片重差异检测：
取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，按规定超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍(片重差异限度±7.5％)，结果见表1。
3、溶出度检测
参照溶出度测定法(中国药典2015年版二部附录XC第二法)，分别加入PH4.0醋酸盐溶液、PH6.8磷酸盐溶液，转速为每分钟50转，温度37℃±0.5℃，分别于投药后的180min、240min取样，取样10ml，即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。样品经0.45um水系微孔滤膜滤过(当介质为PH6.8磷酸盐溶液或水溶液时，选用0.8um微孔滤膜)，弃去初滤液3ml，取续滤液，HPLC测定含量，并计算每片在不同时间的累积溶出量。
表1组合物流动性、片重差异及溶出度检测
综上所述，本发明的组合物相对于现有技术颗粒流动性好，片重差异小，片剂溶出度高。
实验例2颗粒水分含量对压片的影响实验
控制实施例2处方及其他工艺条件不变，调整湿法制粒工艺中干燥温度、干燥时间及水分含量，测定干燥温度、干燥时间及水分含量对片剂质量的影响，实验结果见表2：
表2颗粒水分对压片的影响实验结果
综合考虑，选择干燥温度为60-65℃干燥2-3h，控制水分含量为0.44％-0.52％，既保证了片剂的硬度，在压片过程中也不易粘冲，得到的颗粒流动性好，片重差异小。
实验例3粘合剂种类及浓度筛选实验
控制实施例2处方及其他工艺条件不变，调整粘合剂种类及用量，测定片剂硬度、杂质含量及溶出度，实验结果见表3和表4：
粘合剂1：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；
粘合剂2：75％乙醇水溶液
粘合剂3：5％淀粉浆
粘合剂4：玉米淀粉糊(将玉米淀粉悬浮在6ml水中，在搅拌的同时加热形成糊)。
粘合剂5：5％聚维酮K30水溶液
粘合剂6：5％羟丙纤维素乙醇溶液
粘合剂7：5％明胶浆
粘合剂8：5％羧甲基纤维素钠
粘合剂9：5％羟丙甲纤维素
表3粘合剂种类筛选实验结果
表4粘合剂浓度筛选实验结果
综合考虑，选择甲基纤维素水溶液作为粘合剂效果最好，同时筛选了甲纤维素与纯化水重量百分比为1:19效果最好，得到的片剂溶出度高、杂质含量低、片剂硬度合适。
实验例4影响因素实验
按2015《中国药典》二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则对实施例1、2、3、4、6、7、9及对照品所述帕布昔利布药物组合物进行影响因素试验。高温试验：取实施例及对照实施例置60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。高湿试验：取实施例及对照品置RH92.5％±RH5％下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。强光照射试验：取实施例及对照实施例放在装有日光灯的光照箱内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测；影响因素试验结果见表5。
表5影响因素试验结果
综上所述，本发明的组合物采用湿法制粒制得的片剂溶出度高、杂质含量低、稳定性好。

Claims (9)

1.一种抗癌药物组合物，其特征在于：包括以下质量百分含量的组分：帕布昔利布26％-30％，麦芽糖醇30％-36％，预胶化淀粉30％-40％，海藻酸钠1％-3％，甲基纤维素1％-3％。
2.根据权利要求1所述的一种抗癌药物组合物，其特征在于：包括以下质量百分含量的组分：帕布昔利布28％，麦芽糖醇33％，预胶化淀粉35％，海藻酸钠2％，甲基纤维素2％。
3.根据权利要求1或2所述的一种抗癌药物组合物，其特征在于该药物组合物制成片剂。
4.一种如权利要求1所述的一种抗癌药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按处方量进行称量；
(2)粘合剂配制：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；
(3)将帕布昔利布，麦芽糖醇，预胶化淀粉，海藻酸钠加入到湿法混合制粒机中混合后，加入配制好的粘合剂，搅拌，制备软材；
(4)将制粒后的软材置于流化床干燥机中，干燥，整粒，控制颗粒粒径和水分；
(5)采用高速压片机进行压片；
(6)包装。
5.根据权利要求4所述的一种抗癌药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19。
6.根据权利要求4所述的一种抗癌药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述搅拌时间为100-120S，搅拌频率为35Hz。
7.根据权利要求4所述的一种抗癌药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述干燥温度为60-65℃，干燥时间为2-3h。
8.根据权利要求4所述的一种抗癌药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述颗粒粒径为230μm-270μm。
9.根据权利要求4所述的一种抗癌药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述颗粒水分含量为0.44％-0.52％。
CN201711495469.7A 2017-12-31 2017-12-31 一种抗癌药物组合物及其制备方法 Pending CN108066303A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711495469.7A CN108066303A (zh) 2017-12-31 2017-12-31 一种抗癌药物组合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711495469.7A CN108066303A (zh) 2017-12-31 2017-12-31 一种抗癌药物组合物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108066303A true CN108066303A (zh) 2018-05-25

Family

ID=62156465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711495469.7A Pending CN108066303A (zh) 2017-12-31 2017-12-31 一种抗癌药物组合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108066303A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11464779B2 (en) 2016-03-29 2022-10-11 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
US11471418B2 (en) 2020-09-29 2022-10-18 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of amorphous solid dispersions and methods of preparation thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104887641A (zh) * 2015-04-08 2015-09-09 上海鲁源医药科技有限公司 帕布昔利布胃漂浮片及其制备方法
CN105213322A (zh) * 2015-10-30 2016-01-06 南京正大天晴制药有限公司 一种干法制粒工艺制备的药物组合物
CN105213346A (zh) * 2015-11-02 2016-01-06 北京泰德制药股份有限公司 一种含有盐酸西那卡塞的药物组合物及其制备方法
CN105816437A (zh) * 2016-03-29 2016-08-03 深圳市华力康生物医药有限公司 一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法
WO2016193860A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 Pfizer Inc. Solid dosage forms of palbociclib
CN106667952A (zh) * 2016-12-12 2017-05-17 河南润弘制药股份有限公司 一种帕布昔利布药物组合物及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104887641A (zh) * 2015-04-08 2015-09-09 上海鲁源医药科技有限公司 帕布昔利布胃漂浮片及其制备方法
WO2016193860A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 Pfizer Inc. Solid dosage forms of palbociclib
CN105213322A (zh) * 2015-10-30 2016-01-06 南京正大天晴制药有限公司 一种干法制粒工艺制备的药物组合物
CN105213346A (zh) * 2015-11-02 2016-01-06 北京泰德制药股份有限公司 一种含有盐酸西那卡塞的药物组合物及其制备方法
CN105816437A (zh) * 2016-03-29 2016-08-03 深圳市华力康生物医药有限公司 一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法
CN106667952A (zh) * 2016-12-12 2017-05-17 河南润弘制药股份有限公司 一种帕布昔利布药物组合物及其制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11464779B2 (en) 2016-03-29 2022-10-11 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
US11471418B2 (en) 2020-09-29 2022-10-18 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of amorphous solid dispersions and methods of preparation thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2014104671A1 (ko) 테모졸로미드를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
CN102940612B (zh) 一种诺氟沙星片的制备方法
CN105147614B (zh) 一种包含bibw 2992ma2的固体制剂及其制备方法
CN102138911B (zh) 一种双丙戊酸钠缓释片及其制备方法
US20240082275A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising 5-Chloro-N4-[2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-N2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine
CN108066303A (zh) 一种抗癌药物组合物及其制备方法
CN104586804B (zh) 一种稳定性好的来曲唑片的制备方法
CN106913529B (zh) 一种来那替尼或其可药用盐药物组合物的制备方法
CN112022825A (zh) 马来酸阿伐曲泊帕片剂及其制备方法
WO2020207441A1 (zh) 稳定的迈华替尼药物组合物及其制备方法
CN108014343A (zh) 一种治疗乳腺癌的药物组合物及其制备方法
CN108553433A (zh) 一种阿齐沙坦片及其制备方法
CN105456213B (zh) 一种孟鲁司特钠片剂
TWI721946B (zh) 色瑞替尼調配物
JP2006176496A (ja) 固形剤およびその製造方法
CN105616368B (zh) 一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法
WO2022062096A1 (zh) 一种改善羟乙磺酸哌柏西利流动性的工艺方法及组合物
CN106109428B (zh) 瑞格列奈二甲双胍的制剂工艺
CN109953966A (zh) 一种含有瑞博西尼的药物组合物及其制备方法
CN109350603B (zh) 一种治疗痛风的压制药物片剂
CN110051639B (zh) 一种快速崩解型尼麦角林片及其制备方法
CN102395360A (zh) 具有低口服生物利用度的预压速崩制剂
CN105078913B (zh) 一种厄贝沙坦片及其制备方法
CN112999180B (zh) 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ⅱ片剂及其制备方法
CN108653231A (zh) 含有布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180525