JP2007500176A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明者は、驚くべきことに、薬剤、ある特定の重合体および酸を含む組成物が(腸上部のような)胃腸管上部中で見いだされるpHレベルと同様のpHレベルにおいてその薬剤を高濃度で与えることを見いだした。本発明による組成物は、薬剤を実質的にpHに無関係に送達できるようにし、そして主要吸収部位に薬剤の増加した濃度を与える。この増加した薬剤濃度は、改善された薬物動態学的性質、例えば吸収および/またはバイオアベイラビリティーの増大した程度を与えると予想され、そして薬剤のバイオアベイラビリティーおよび/または変動性の血漿中薬剤濃度の患者間変動を低下させることができる。
本発明のもう1つの態様によれば、薬剤、水溶性酸および水溶性セルロースエーテルを含む即時放出性医薬組成物が提供される。
本発明のもう1つの態様によれば、薬剤、水溶性酸および水溶性セルロースエーテルのエステルを含む即時放出性医薬組成物が提供される。
本発明者は、本発明組成物の胃のような低pH環境への投与は、予想されるとおりの薬剤の急速溶解をもたらすことを見いだした。しかし、pHが上昇すると(例えば、薬剤が胃から腸上部へと進むときに起こる)、この薬剤の高度に感受性のpH溶解度プロフィールにも係わらず驚くほど高レベルの薬剤が溶液中に残る。
「セルロースエーテル」とは、セルロース重合体のアンヒドログルコース繰返単位の1個または2個以上の上に存在する1個または2個以上のヒドロキシ基の、セルロース重合体上に1個または2個以上のエーテル結合した基を与える転化反応によって形成されるエーテルを意味する。例として、セルロース重合体のアンヒドログルコース繰返単位上に存在することができる適したエーテル結合基に、ヒドロキシ、カルボキシ、(1−4C)アルコキシおよびヒドロキシ(1−4C)アルコキシから選ばれる1個または2個以上の置換基で随意に置換された(1−4C)アルキルがある。特定のエーテル結合基を挙げると、例えば、メチル若しくはエチルのような(1−4C)アルキル;2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル若しくは3−ヒドロキシプロピルのようなヒドロキシ(1−4C)アルキル;2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−メトキシプロピル若しくは2−エトキシエチルのような(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル;2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル若しくは2−(2−ヒドロキシプロポキシ)プロピルのようなヒドロキシ(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル;カルボキシメチルのようなカルボキシ(1−4C)アルキル;またはH-[O-CH(CH3)CH2-]m若しくはH-[O-CH2CH2-]mのような式H-[O-(1-4C)アルキル-]m(式中、m=1〜5、例えば1、2若しくは3である)の基がある。どんな不確かさも避けるために、用語「エーテル結合基(ether-linked groups)」は酸素原子によってセルロース重合体に結合されている上記基の1つまたは2つ以上を指す。例えば、エーテル結合基がメチルである場合、アンヒドログルコース繰返単位のヒドロキシ基の1個または2個以上がメトキシに転化される。
酸は有機酸でも無機酸でもよい水溶性の酸である。しかし、本発明者は、ある種特定の水溶性有機酸は胃腸管中の主要吸収部位のpHと同様のpHにおいて特に高い薬剤濃度を与えることを見いだしたので、酸は水溶性有機酸であることが好ましい。組成物中に存在する酸に関して本発明で用いられる用語「水溶性」は、25℃の水において少なくとも0.2重量%の溶解度を有する酸を意味する。
適した有機酸は、1個または2個以上の酸性基を含んでいる水溶液有機分子、特にカルボン酸基およびスルホン酸基から選ばれる酸性基を含んでいる化合物、特に周囲温度において固体であるものである。
典型的には、薬剤は、本発明組成物の1〜99重量%、適切には1〜70重量%、例えば5〜65重量%、特に10〜60重量%の範囲内の量で存在する。
(i)薬剤;
(ii)水溶性セルロースエーテル(特に、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれるもの、さらに特定的にはメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれるもの);および
(iii)周囲温度において固体である水溶性有機酸(特に、4〜6個の炭素原子を持つ、飽和または不飽和であり、かつ1個または2個以上のヒドロキシ基で置換されることは随意である脂肪族ポリカルボン酸(好ましくはジ−またはトリカルボン酸)から選ばれる有機酸)(特に、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、琥珀酸、酒石酸またはクエン酸、さらに特定的にはリンゴ酸、フマル酸または琥珀酸、特にフマル酸またはリンゴ酸)
を含む。
(i)10〜60(特に30〜50)部の薬剤;
(ii)2〜70(特に5〜40)部の水溶性セルロースエーテル(特に、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれるもの、さらに特定的にはメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれるもの);および
(iii)10〜70(特に30〜60)部の、周囲温度において固体である水溶性有機酸(特に、4〜6個の炭素原子を持つ、飽和または不飽和であり、かつ1個または2個以上のヒドロキシ基で置換されることは随意である脂肪族ポリカルボン酸(好ましくはジ−またはトリカルボン酸)から選ばれる有機酸)(特にマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、琥珀酸、酒石酸またはクエン酸、さらに特定的にはリンゴ酸、マレイン酸または琥珀酸、特にフマル酸またはリンゴ酸)
を含み、
ここで、部は全て重量によるもので、それら部数の和(i)+(ii)+(iii)=100である。
(i)10〜60(特に30〜50)部の薬剤;
(ii)2〜70(特に5〜40)部の、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる水溶性セルロースエーテル;および
(iii)10〜70(特に30〜60)部の、フマル酸およびリンゴ酸から選ばれる水溶性有機酸
を含み、
ここで、部は全て重量によるものであって、それら部数の和(i)+(ii)+(iii)=100であり;
そして、薬剤対有機酸のモル比は1:3〜1:6である。
本発明による組成物は、薬剤、酸および水溶性セルロースエーテルまたはそのエステルがこの組成物の成分の乾燥混合物として一緒に混合されている単純な物理的混合物として調製することができる。もう1つの態様において、本発明による組成物は、例えば本発明の組成物の成分の物理的混合物を湿式顆粒化することによって湿式顆粒として調製することができる。もう1つ別の態様において、本発明による組成物は固体分散調合物として調製することができる。特定の固体分散調合物は、酸と共に水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルによって形成されているマトリックス中の薬剤の固体分散物を含む。
適切には、1種または2種以上の充填剤が1〜90重量%、特に10〜90重量%、例えば10〜50重量%、特に30〜50重量%の量で存在する。
適切には、1種または2種以上の崩壊剤が0.5〜25重量%、特に0.5〜20重量%、例えば1〜10重量%の量で存在する。
特定の添加剤は結合剤および充填剤の両者として、または結合剤、充填剤および崩壊剤として作用し得ることは認められるだろう。典型的には、充填剤、結合剤および崩壊剤の合計量は、例えば組成物の2〜85重量%を構成する。例えば、本発明の1つの実施態様では、充填剤、結合剤および崩壊剤の合計量は組成物の2〜40重量%を構成する。もう1つの態様では、充填剤、結合剤および崩壊剤の合計量は組成物の40〜80重量%を構成する。
本発明の医薬組成物は、この技術分野で一般に知られている標準的な技術と製造方法を用いて、例えば乾式ブレンドすることによって物理的混合物として、或いはその成分の湿式顆粒化によって製造される顆粒として製造することができる。この結果得られるブレンド/顆粒は、次に、以下で議論される多数の剤形を製造するために用いることができる。
本発明による組成物は、薬剤のマトリックス中固体分散物として調製することができる。用語「固体分散物」は、薬剤のマトリックス中分散物のことを言う。薬剤は、マトリックス中に、そのマトリックスに分散された薬物リッチのドメインとして存在することができる。固体分散物は、また、マトリックスに溶解した薬剤の一部を含んでいてもよい。固体分散物のマトリックスは、水溶性酸;水溶性セルロースエーテル若しくは水溶性セルロースエーテルのエステル;または水溶性酸と水溶性セルロースエーテル若しくは水溶性セルロースエーテルのエステルとの両者によって形成されていることができる。
本発明による組成物は、色々な即時放出性剤形、特に経口投与に適した固体即時放出性剤形を与えるように調合することができる。
(i)薬剤および水溶性酸(好ましくは水溶性有機酸)を含むコア;および
(ii)水溶性セルロースエーテルから成るコーティング
を含む(錠剤、ペレットまたは顆粒製剤)のような固体即時放出性医薬組成物から成る。
本発明の組成物中に存在する薬剤は抗癌特性のような抗増殖特性を有し、当該特性は、erbB1レセプターチロシンキナーゼ阻止活性からもたらされると思われる。したがって、本発明の組成物は、erbB1レセプターチロシンキナーゼにより単独で又は一部媒介して疾病又は医療症状の治療に有用であることが期待される。すなわち、本発明の組成物は、上記のような治療の必要な温血動物においてerbB1レセプターチロシンキナーゼ阻止効果を生じさせるのに使用できる。このように、本発明の組成物は、erbB1レセプターチロシンキナーゼの阻止により特徴付けられる悪性細胞の増殖の治療方法を提供する。すなわち、本発明の組成物は、erbB1レセプターチロシンキナーゼの阻止により単独で又は一部媒介して抗増殖作用を生じさせるのに使用できる。したがって、本発明の活性物質は、特に前述した癌のようなerbB1レセプターチロシンキナーゼ感受性癌の治療において、抗増殖作用を提供することにより乾癬及び/又は癌の治療に有用であることが期待される。
本発明の別の態様は、癌の治療に使用するための医薬の製造における上記定義した本発明の組成物の使用を提供する。
実施例中、下記の略号を使用する。すなわち、
HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり、
ACNはアセトニトリルであり、
HPMCはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
PVAはポリビニルアルコールであり、
PVPはポリビニルピロリドンであり、
MCはメチルセルロースであり、
HECはヒドロキシエチルセルロースであり、
HPMC ASはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである。
図面の簡単な説明
図1は、組成物が溶解する媒体のpHが実施例中で記載するpHシフト溶出試験(pH shift dissolution test) において1.5から6.5に増加するとき薬剤の析出を抑制する本発明の組成物の有効性を示す。図1において、ダイヤモンド印(◆)データ点が本発明の実施例5の組成物(薬剤、HPMC及びフマル酸)を表す。三角印(▲)データ点が薬剤とフマル酸(HPMCなし)を含有する比較例1を表す。黒丸印(●)データ点は薬剤及びHPMC(フマル酸なし)を含有する比較例2を表し、四角印(■)データ点は薬剤単独(フマル酸もHPMCもなし)の対照試料を表す。
表1に示す実施例1〜12の組成物を、表1に示す重量比で薬剤と水溶性セルロースからなるストック組成物を混合することにより調製した。ストック組成物を、均一な組成物が得られるまで(典型的には、約5分混合後)、70ml乳鉢中で乳棒を用いて混合した。薬剤/水溶性セルロース物理的混合及び酸を、表1に示す組成物を得るのに要求される薬剤:セルロース:酸の重量比からなる第2ストック組成物を続いて調製した。第2ストック組成物を、均一な組成物が得られるまで(典型的には、約2.5分混合後)、70ml乳鉢中で乳棒を用いて混合した。表1に示す組成物(薬剤+セルロース+酸)の要求総重量を、薬剤/水溶性セルロース/酸ストック組成物から採取し、表1に示す特定の実施例組成物を得た。
下記に示す組成の乾燥物理的混合物を調製した。薬物及び賦形剤を乳鉢中に秤量し、均一組成物が得られるまで乳棒を用いて混合した。
フマル酸 350mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 195mg
D−マンニトール 100mg
クロスポビドン 100mg
ラウリル硫酸ナトリウム 5mg。
下記に示す組成物を下記の方法を使用して湿式顆粒剤として調製した。
薬剤 250mg
フマル酸 350mg
HPMC 400mg
D−マンニトール 340mg
クロスポビドン 35mg
ラウリル硫酸ナトリウム 13.9mg。
実施例15:固体分散製剤
下記に示す組成を下記の方法を使用して固体分散組成物として調製した。
HPMC 156mg
フマル酸 219mg
ラクトース 141mg
ラウリル硫酸ナトリウム 16mg。
実施例16〜22の乾燥物理的混合組成物
表1aに示す実施例16〜22の組成物を、表1aに示す重量比の薬剤及び水溶性セルロースのストック組成物を混合することにより調製した。70ml乳鉢中でストック組成物を約5分間にわたって乳棒を用いて混合した。表1aに示す組成物を得るのに必要な薬剤:セルロース:酸の重量比の薬剤/水溶性セルロース物理的混合物及び酸の第2ストック組成物を続いて調製した。このストック組成物を70ml乳鉢中で約2.5分間にわたって乳棒で混合した。表1aに示す必要総重量の組成物(薬剤+セルロース+酸)を薬剤/水溶性セルロース/酸ストック組成物から採取し、示す特定の実施例組成物を得た。
下記の乾燥物理的混合物を、下記に示す重量比の薬剤及び酸のストック組成物を混合することにより調製した。ストック組成物は、均一な混合物が得られるまで、乳鉢中で乳棒を使用して混合した。
フマル酸 325mg。
比較例2:乾燥物理的混合(水溶性酸不含)
下記の乾燥物理的混合物を、下記に示す重量比の薬剤及び水溶性セルロースのストック組成物を混合することにより調製した。ストック組成物は、均一な混合物が得られるまで、乳鉢中で乳棒を使用して混合した。
HPMC 75mg。
比較例3(水溶性酸を溶出媒体中に溶解させたもの)
下記の組成物を下記に記載するようにして調製した。
HPMC 75mg
フマル酸 325mg(溶出媒体中に予備溶解)
比較例3では、フマル酸(325mg)を、0.07N HCl、塩化ナトリウム(0.2%w/v)及び10mlの2.5M KH2PO4/16.72%(w/v)NaOH溶液を含む溶出媒体(pH6.5)中に予備溶解させた(以下に記載するようにpHシフト溶出試験に関連させて調製した)。比較例2に記載したのと同様の方法を使用して乾燥物理的混合物として薬剤及びHPMCを調製した。次いで、この組成物を溶出媒体に加えた。
250ml三角フラスコ中に薬剤(1g)を入れた。このフラスコにメタノール(100ml)を加え、蒸気浴上で薬剤が完全に溶解するまで加熱した。ガラスバイアル中にフマル酸を直接秤量し、15mlのメタノールに溶解させた。この溶液を蒸気浴上で温め、次いで、加熱した薬剤溶液に加え、回転させて均一溶液を形成した。得られた溶液を冷却した。冷却中に形成した結晶を濾過により単離し、真空オーブン中で一夜乾燥させた。
比較例5(水溶性セルロースエーテルをポリビニルピロリドンに置換)
下記に示す組成物を得るのに必要な薬剤:ポリマー:酸の重量比で薬剤、ポリマー及び酸からなるストック組成物を混合することにより、下記の乾燥物理的混合物を調製した。均一な組成物が得られるまで、ストック組成物を乳鉢中で乳棒を用いて混合した。下記に示す要求総重量の組成物(薬剤+ポリマー+酸)をストック組成物から採取し、示した特定例組成物を得た。
ポリビニルピロリドン K25 75mg
フマル酸 325mg。
比較例5の製造について記載したのと同様の方法を使用して下記の物理的混合物を調製した。
ポリビニルアルコール 75mg
フマル酸 325mg。
錠剤コア
薬剤 250mg
ラクトース一水和物 163.5mg
ミクロクリスタリンセルロース 50.0mg
クロスカルメローセナトリウム 20.0mg
ポビドン 10.0mg
ラウリル硫酸ナトリウム 1.5mg
ステアリン酸マグネシウム 5.0mg
錠剤コーティング剤
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 7.65mg
ポリエチレングリコール300 1.5mg
二酸化チタン 0.50mg
黄色酸化鉄 0.90mg
赤色酸化鉄 0.90mg
慣用の湿式顆粒、打錠及びフィルムミーティングにより上記製剤を調製した。薬剤、ラクトース一水和物、ミクロクリスタリンセルロース及びクロスカルメローセナトリウムを高剪断顆粒機中で一緒に混合し、均一混合物を得た。次いで、ポビドン及びラウリル硫酸ナトリウムの水溶液を前記粉末に加え、適切な湿潤塊が得られるまで混合した。湿潤顆粒を適当な篩に通し、大きな粒子を除去し、次いで、乾燥させた。次いで、乾燥させた顆粒を別の篩に通し、予備粉砕したステアリン酸マグネシウムとブレンドした。得られた顆粒を錠剤コアに打錠し、次いで、慣用のパンコーターを使用してコーティングを施した。フィルムコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール300、タルク、二酸化チタン及び黄色酸化鉄の水性懸濁液を錠剤コアに噴霧することにより施用した。フイルムコーティング中の黄色酸化鉄、二酸化チタン、タルク及び一部のHPMC606をOpaspray Yellow M-1-22842 , Colorcon Ltd製, Dartford, Kent, UKに提供された。
錠剤コア
薬剤 250mg
ラクトース一水和物 163.5mg
ミクロクリスタリンセルロース 50.0mg
クロスカルメローセナトリウム 20.0mg
ポビドン 10.0mg
ラウリル硫酸ナトリウム 1.5mg
ステアリン酸マグネシウム 5.0mg
錠剤コーティング剤
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 8.16mg
ポリエチレングリコール300 1.60mg
タルク 1.18mg
二酸化チタン 1.18mg
黄色酸化鉄 0.04mg
比較例7の製造について記載したのと同様の方法を使用して上記製剤を調製した。赤色及び黄色酸化鉄、二酸化チタン並びに一部のHPMC606は、Opaspray Brown M-1-25092, Colorcon Ltd, Dartford, Kent, UKに提供された。この濃厚物及び二酸化チタン(OpasprayTMBrown M-1-25092, Colorcon製)を、水、ポリエチレングリコール300及びHPMCを含有するベース中で稀釈してフイルムコーティング剤を得、次いで、パンコーター中で錠剤コアに施用した。
上記比較例16〜22の製造について記載したのと同様の方法を使用して下記の比較乾燥物理的混合物を調製したが、これらには酸を存在させず、表1bに示す比較例を得た。
薬剤 250mg(水溶性酸もセルロースエーテル/そのエステルも不含)
上記実施例及び比較例に使用した賦形剤は総て市販されているものであり、下記の特性を有する。
HPMCアセテートスクシネートはAqoat AS-LG ex. Shin-Etsu. Kinematic粘度2.4 − 3.6mm2/s (Japanese Pharmaceutical Excipients 1993に記載された方法を使用して測定)である。
ポリビニルピロリドンはKollidon 25, BASF製, K 値 22.5 - 26.7, 大体の分子量30 000, 動的粘度 3.5 - 5.5mPas (20℃、10% w/v水溶液、Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rdedition, 2000, American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Pressに記載)である。
ポリビニルアルコールはAirvol 205, Air Products and Chemicals Inc.製
HEC, Aldrich製, 粘度仕様80-125cP (25℃、2%w/v水溶液)であり、実際の粘度107cP、 Mw 約250 000である。
HPC はHPC LH-21, Shin-Etsu製である。
MCはMethocel MC, Fluka製, 粘度仕様10-25cP (20℃、2%w/v 水溶液)である。
この試験は胃から腸上部への移動時に見られるインビボpH変化をシミュレートし、pHの上昇時に溶液から薬剤の析出率を測定する。
カラム: 10cm×3mm(内径)INERTSIL ODS−31 (ガード付き)
検出波長: 247nm
流速: 0.9ml/分
注入量: 20μl
保持時間: 約6分
脚註[1]: カラム 3μmビーズを含有するHichrom
pHシフト溶出結果
表2は、実施例1、5、12、16〜22のpHシフト溶出試験からの結果、並びに薬剤単独及び比較例1、2、4、9〜12からの結果を示す。表2では、第3欄は60分後の酸性溶出媒体中に溶解した薬剤の重量%を示す(HPLC分析に関連する実験誤差からもたらされる>100%を示すような場合)。第4、5および6欄は、pH1.5からpH6.5への溶出媒体の調整に続く2分、30及び60分における溶液中の薬剤%を示す。pH1.5からpH6.5へ調整60分後の溶出媒体の平均pHを表2の最終欄に示す。
図1は、薬剤、水溶性酸及び水溶性セルロースエーテルを含む本発明の組成物により得られる相乗効果を明らかに例証する。
下記の試験は、pH6.5溶出媒体中の組成物の溶出を測定し、腸上部に見出されるpH環境をシミュレートする。
上述した、実施例及び比較例の乾燥物理的組成物並びに対照試料を、試験しようとする組成物必要重量をバイアル中に入れ、組成物を450mlの溶出媒体中に注ぐことにより、溶出媒体に加えた。次いで、50mlの新たな溶出媒体でバイアルをすすぎ、洗浄液を主溶出媒体に加え、組成物の完全な移動を確実にした(媒体の総重量は500ml)。
比較例8を、37℃の500mlの溶出媒体に直接加えた。
表3は、本発明の実施例5の組成物のpH6.5溶出試験からの結果、並びに薬剤単独の対照試料及び比較例1〜4からの結果を示す。表3では、第4欄は、溶出媒体中に組成物の浸漬60分後溶出媒体に溶解した薬剤の重量%を示す。60分時の溶出媒体のpHは表3の最終欄に示す。
フマル酸を含有する本発明の組成物である、実施例5の添加60分後の溶出媒体のpHはpH6.0以下より低く下がらず、実施例5により実証された薬剤の可溶化性の向上が溶出媒体のバルクpHを低下させる単に酸の結果ではないことを示す。
表4は、pH6.5媒体中の薬剤の溶出における異なる水溶性セルロースエーテル/そのエステルの影響を示す。
表5は、薬剤(250mg)、HPMC(75mg)及び表5の第2欄に示すような酸を含有する上述の実施例1〜11についてのpH6.5溶出試験の結果を示す。それぞれ、325mg及び353mgを含有する実施例5及び7以外の各場合で350mgの酸を使用した。表5は、薬剤単独の対照試料からのデータ及び比較例1〜4からのデータも示す。表5では、第3及び第4欄は、それぞれ5分後及び30分後のpH6.5溶出媒体中に溶解した薬剤の重量%を示す。
表6は、本発明の上述した実施例5、14及び15についてpH6.5溶出試験からの結果を示す。比較して、表6は、薬剤単独の対照例及び比較例8(フイルムコーティング錠剤であるが、しかし水溶性酸を含有しない)からのデータを示す。表6では、第3欄及び第4欄は、5分後及び60分後それぞれの溶出媒体中で溶解した薬剤の重量%を示す。60分時の溶出媒体のpHを表6の最終欄に示す。
本発明の実施例13の組成物(HPMC、フマル酸、薬剤及び追加の賦形剤を含有する物理的混合物)を、6匹の絶食雄性ビーグル犬の1群に5mlゼラチンカプセル中で経口投与した。組成物の投与に続いて、各犬に20mlの水を与えた。投与直前及び投与後48時間まで予め定めた間隔で、各動物の全血試料(3ml)を採取した。血液試料を、薬剤の血漿濃度について高速液体クロマトグラフィータンデム質量分析(High Performance Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry)を使用して分析した。
比較のため、比較例7(HPMCを含有するが、水溶性酸を含有しないフィルムコーティング錠剤)も、同じ動物に与えた。
Claims (19)
- (i)4(3’-クロロ-4’-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン又はその薬学的に許容できる塩(薬剤);
(ii)水溶性酸;及び
(iii)水溶性セルロースエーテル又は水溶性セルロースエーテルのエステル
を含む即時放出性医薬組成物。 - 薬剤、水溶性酸及び水溶性セルロースエーテルを含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 薬剤、水溶性酸及び水溶性セルロースエーテルのエステルを含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 薬剤、水溶性酸、並びにメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される水溶性セルロースエーテルを含む医薬組成物。
- 薬剤、水溶性酸及びメチルセルロースを含む請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 薬剤、水溶性酸及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 薬剤、水溶性酸、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース又はアセテート、サクシネート、フタレート、イソフタレート、テレフタレート及びトリメリテートから選択される1以上のエステル基を有するヒドロキシプロピルセルロースのエステルを含む請求項1又は3に記載の医薬組成物。
- 薬剤、水溶性酸、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース及びヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートから選択される水溶性セルロースエーテル又は水溶性セルロースエーテルのエステルを含む請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 水溶性酸が周囲温度で固体である請求項1〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 水溶性酸が、飽和又は不飽和の水溶性脂肪族モノ若しくはポリカルボン酸である請求項1〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 水溶性酸がフマル酸及びリンゴ酸から選択される請求項10に記載の医薬組成物。
- 薬剤対酸のモル比が1:1〜1:10である請求項1〜11のいずれかに記載の医薬組成物。
- 薬剤と、水溶性セルロースエーテル又は水溶性セルロースエーテルのエステルとの重量比が30:1〜3:1である請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- (i)10〜60部の薬剤;
(ii) 2〜70部のメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される水溶性セルロースエーテル;及び
(iii) 10〜70部のフマル酸及びリンゴ酸から選択される水溶性有機酸
を含み、ここで総ての部は重量部であり、(i)+(ii)+(iii)部の総計が100であり、薬剤対有機酸のモル比が1:3〜1:6である、請求項1に記載の医薬組成物。 - 薬剤、水溶性酸、並びに水溶性セルロースエーテル及び/又は水溶性セルロースエーテルのエステルの物理的混合物を含む請求項1〜14のいずれかに記載の医薬組成物。
- 経口即時放出性錠剤、ペレット剤、顆粒剤又はカプセル剤の形態である請求項15に記載の医薬組成物。
- 薬剤が請求項1に記載のものであり、請求項1〜16のいずれかに記載の医薬組成物を薬剤の必要な患者に投与することを含む、薬剤のバイオアベイラビリティー及び/又は血漿中濃度の個人間変動及び/又は個人内変動を減少させる方法。
- 薬剤が請求項1に記載のものであり、請求項1〜16のいずれかに記載の医薬組成物をヒトの胃腸管上部中に見出されるpH値と同様のpH値の水性媒体に加えることを含み、ここで、医薬組成物から薬剤の可溶化性が同じ水性媒体中で薬剤単独の可溶化性と比較して向上する、前記水性媒体中の薬剤の可溶化性向上方法。
- 薬剤が請求項1に記載のものであり、請求項1〜16のいずれかに記載の医薬組成物をヒトの胃中のpH値と類似のpH値の水性媒体に加えることを含む、水性溶液から薬剤の析出率を阻止するための方法。
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