KR20180015232A - 팔보시클립의 고체 투여 형태 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 수용성 산을 포함하는 팔보시클립의 고체 투여 형태에 관한 것이다. 본원에 기술된 투여 형태는 바람직한 약동학적 특징을 갖는다.
Description
본 발명은 바람직한 저장 안정성 및 용해 특성을 나타내는 바람직한 약동학적 특징을 갖는 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘(팔보시클립)의 고체 투여 형태에 관한 것이다.
팔보시클립은 하기 구조를 갖는 CDK4 및 CDK6의 강력하고 선택적인 억제제이다:
팔보시클립은 문헌[WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, page 172 (2013)]에 기술되어 있다. 팔보시클립 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 국제 특허공개 제2003/062236호 및 미국 특허 제6,936,612호, 제7,208,489호 및 제7,456,168호; 국제 특허공개 제2005/005426호 및 미국 특허 제7,345,171호 및 제7,863,278호; 국제 특허공개 제2008/032157호 및 미국 특허 제7,781,583호; 및 국제 특허공개 제2014/128588호에 개시되어 있다. 전술한 참조 문헌 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 혼입된다.
팔보시클립은 호르몬 수용체(HR)-양성, 인간 상피 성장 인자 2(HER2)-음성 진행성 또는 전이성 유방암을 초기 내분비 요법인 레트로졸과 병용으로 또는 내분비 용법에 대한 질병 진행에 따라서 풀베스트란트와 병용으로 치료하는데 관해 미국에서 승인받았다. 상기 약물은 경구 투여를 위한 유리 염기로서 팔보시클립을 포함하는 즉시 방출(IR) 캡슐 투여 형태로 상표명 이브란스(IBRANCE: 등록상표)로 화이자(Pfizer)에서 시판 중이다.
팔보시클립은 이염기성 화합물이고 pKa가 약 7.3(2차 피페라진 질소) 및 4.1(피리딘 질소)인 2개의 기본 기를 갖는다. 팔보시클립 유리 염기의 용해도는 pH 의존적이다. 팔보시클립은 낮은 pH(2.1 내지 4.5)에서는 수용성이지만, pH가 4.5 이상으로 오름에 따라 용해도가 급격히 감소한다. 팔보시클립은 pH 7.9에서 불량한 수 용해도(9 μg/mL)를 갖는다. 위산 pH를 증가시키는 약제의 병용 투여는 팔보시클립 유리 염기 제형의 용해도 및 흡수를 변화시킬 수 있다.
치료제의 흡수 및 생체이용률은 대상이 급식 또는 금식 상태에 있는지 여부, 및 특정 약, 예컨대 양성자 펌프 억제제(PPI) 또는 H2 수용체 길항제의 사용, 및 특정한 의학적 상태를 비롯한 투여될 때의 수많은 인자에 의해 영향을 받을 수 있다. pH-의존성 용해도를 갖는 화합물, 특히 염기성 화합물은 바람직하지 않은 약동학적 특성, 예컨대 불량한 흡수 및/또는 감소된 생체이용률를 나타낼 수 있고, 이는 상당한 환자간 및 환자내 변동성을 야기할 수 있다.
바람직한 용해 및 약동학 프로파일을 갖는 팔보시클립의 개선된 투여 형태(이는 또한 양호한 저장 안정성을 나타냄)를 개발할 필요가 존재한다. 본 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 따른 고체 투여 형태가 우수한 저장 안정성을 나타내고 중요한 식품 효과 또는 PPI와의 유해한 상호작용 없이 팔보시클립의 실질적으로 pH-독립적인 전달을 제공한다는 것을 발견하였다.
제1 양상에서, 본 발명은 팔보시클립, 수용성 산 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 형태를 제공한다.
제2 양상에서, 본 발명은 50 rpm으로 스피닝(spinning)되는 패들을 갖는 표준 USP 2 회전 패들 장치에서 37℃에서 500 mL의 10 mM pH 5.5 아세테이트 완충액을 포함하는 시험 매질에 첨가될 때, (a) 15분 이내에 35% 이상의 팔보시클립; (b) 30분 이내에 45% 이상의 팔보시클립; (c) 60분 이내에 55% 이상의 팔보시클립; 또는 (d) 상기 (a), (b) 및 (c) 중 둘 이상을 용해시키는, 본원에 기술된 임의의 양태의 고체 투여 형태를 제공한다.
제3 양상에서, 본 발명은 50 rpm으로 스피닝되는 패들을 갖는 표준 USP 2 회전 패들 장치에서 37℃에서 500 mL의 50 mM pH 6.5 포스페이트 완충액 및 0.1 M NaCl을 포함하는 시험 매질에 첨가될 때, (a) 15분 이내에 15% 이상의 팔보시클립; (b) 30분 이내에 20% 이상의 팔보시클립; (c) 60분 이내에 25% 이상의 팔보시클립; 또는 (d) 상기 (a), (b) 및 (c) 중 둘 이상을 용해시키는, 본원에 기술된 임의의 양태의 고체 투여 형태를 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 50 rpm으로 스피닝되는 패들을 갖는 표준 USP 2 회전 패들 장치에서 37℃에서 500 mL의 50 mM pH 6.5 포스페이트 완충액 및 0.1 M NaCl을 포함하는 시험 매질에 첨가될 때, (a) 15분 이내에 20% 이상의 팔보시클립; (b) 30분 이내에 30% 이상의 팔보시클립; (c) 60분 이내에 25% 이상의 팔보시클립; 또는 (d) 상기 (a), (b) 및 (c) 중 둘 이상을 용해시키는, 본원에 기술된 임의의 양태의 고체 투여 형태를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 50 rpm으로 스피닝되는 패들을 갖는 표준 USP 2 회전 패들 장치에서 37℃에서 500 mL의 50 mM pH 6.5 포스페이트 완충액을 포함하는 시험 매질에 첨가될 때, (a) 15분 이내에 40% 이상의 팔보시클립; (b) 30분 이내에 35% 이상의 팔보시클립; (c) 60분 이내에 25% 이상의 팔보시클립; 또는 (d) 상기 (a), (b) 및 (c) 중 둘 이상을 용해시키는, 본원에 기술된 임의의 양태의 고체 투여 형태를 제공한다.
제4 양상에서, 본 발명은 (a) 단일 경구 복용량을 대상에게 투여한 후에 약 0.8 내지 약 1.25인, 혈장 농도 대 시간 곡선 하에서의 면적(AUC)의 평균 급식/금식 비; (b) 단일 경구 복용량을 대상에게 투여한 후에 약 0.8 내지 약 1.25인, 최대 혈장 농도(Cmax)의 평균 급식/금식 비; 또는 (c) 상기 (a) 및 (b) 둘 다를 갖는, 본원에 기술된 임의의 양태의 고체 투여 형태를 제공한다.
제5 양상에서, 본 발명은 (a) 단일 경구 복용량을 대상에게 투여한 후에 등가량의 팔보시클립을 함유하는 대조군 즉시 방출(IR) 경구 캡슐에 대한 평균 금식 AUC의 80 내지 125%인 평균 금식 AUC; (b) 단일 경구 복용량을 대상에게 투여한 후에 등가량의 팔보시클립을 함유하는 대조군 즉시 방출(IR) 경구 캡슐에 대한 평균 금식 Cmax의 80 내지 125%인 평균 금식 Cmax; 또는 (c) 상기 (a) 및 (b) 둘 다를 제공하는, 본원에 기술된 임의의 양태의 고체 투여 형태를 제공한다.
제6 양상에서, 본 발명은 (a) 단일 경구 복용량을 대상에게 투여한 후에 양성자 펌프 억제제(PPI)의 부재 하의 평균 AUC의 80 내지 125%인 PPI의 존재 하의 평균 AUC; (b) 단일 경구 복용량을 대상에게 투여한 후에 PPI의 부재 하의 평균 Cmax의 80 내지 125%인 PPI의 존재 하의 평균 Cmax; 또는 (c) 상기 (a) 및 (b) 둘 다를 제공하는 고체 투여 형태, 본원에 기술된 임의의 양태의 고체 투여 형태를 제공한다.
제7 양상에서, 본 발명은 30℃ 및 75% 상대 습도(RH)에서 96일 동안 저장한 후에 0.3 중량% 미만의 산 부가물을 나타내는, 본원에 기술된 임의의 양태의 고체 투여 형태를 제공한다.
제8 양상에서, 본 발명은 30℃ 및 75% RH에서 2년 동안 저장한 후에 1.0 중량% 미만의 산 부가물을 나타내는, 본원에 기술된 임의의 양태의 고체 투여 형태를 제공한다.
제9 양상에서, 본 발명은 25℃/60% RH에서 1년 동안 저장한 후에 0.05 중량% 미만의 산 부가물을 나타내는, 본원에 기술된 임의의 양태의 고체 투여 형태를 제공한다. 일부 이러한 양태에서, 투여 형태는 열-유도 밀봉을 사용하여 병 내에 건조제 캐니스터와 함께 포장된다.
본 발명의 각각의 양상의 일부 양태에서, 활성 약학 성분(API) 팔보시클립은 투여 형태의 약 10 내지 약 35 중량%를 구성한다. 특정 양태에서, 팔보시클립은 투여 형태의 약 20 중량%를 구성한다.
본 발명의 각각의 양상의 일부 양태에서, 수용성 산은 투여 형태의 약 5 내지 약 40 중량%를 구성한다. 특정 양태에서, 수용성 산은 투여 형태의 약 5 내지 약 25 중량%를 구성한다. 다른 양태에서, 수용성 산은 투여 형태의 약 5 내지 약 15 중량%를 구성한다. 보다 특정한 양태에서, 수용성 산은 투여 형태의 약 10 중량%를 구성한다.
일부 이러한 양태에서, 수용성 산은 숙신산, 말산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 수용성 산은 숙신산이다. 다른 양태에서, 수용성 산은 말산이다. 추가의 양태에서, 수용성 산은 타르타르산이다.
본원에 기술된 각각의 양상의 바람직한 양태에서, 고체 투여 형태는 약 10 내지 약 35 중량%의 팔보시클립; 숙신산, 말산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 5 내지 약 25 중량%의 수용성 산; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 특정 양태에서, 수용성 산은 숙신산이다. 일부 이러한 양태에서, 고체 투여 형태는 약 20 중량%의 팔보시클립, 약 10 중량%의 숙신산 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본원에 기술된 각각의 양상의 일부 양태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 하기 약학적으로 허용되는 부형제 중 1종 이상을 포함한다: 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제(lubricant), 활주제(glidant) 및 계면활성제. 이러한 부형제는 과립내 또는 과립외 정제 형태에 혼입될 수 있고, 정제는 과립내 또는 과립외 성분으로서 동일하거나 상이한 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 정제 제형은 동일하거나 상이할 수 있는 과립내 활택제, 과립외 활택제, 또는 과립내 활택제 및 과립외 활택제 둘 다를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 각각의 양상의 일부 양태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 하나 이상의 희석제를 포함하고, 상기 희석제는 고체 투여 형태의 약 50 내지 약 75 중량%를 구성한다. 특정 양태에서, 담체는 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 마그네슘 카보네이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 및 삼염기성 칼슘 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 희석제를 포함한다. 특정 양태에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스이다. 이러한 일부 양태에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스이다.
본원에 기술된 각각의 양상의 다른 양태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 활택제를 포함하고, 활택제는 약 0.5 내지 약 10 중량%의 고체 투여 형태를 포함한다. 특정 양태에서, 담체는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 활택제를 포함한다. 특정 양태에서, 활택제는 마그네슘 스테아레이트이고, 이는 과립 내에, 과립 외에 또는 둘 다에 포함될 수 있다. 다른 양태에서, 활택제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 다른 양태는 활택제로서 마그네슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트 둘 다를 포함하고, 이는 과립 내에, 과립 외에 또는 둘 다에 포함될 수 있다.
본원에 기술된 각각의 양상의 추가의 양태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 하나 이상의 붕해제를 포함하고, 붕해제는 고체 투여 형태의 약 5 내지 약 10 중량%를 구성한다. 특정 양태에서, 담체는 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 붕해제를 포함한다. 특정 양태에서, 붕해제는 크로스포비돈이다.
본원에 기술된 각각의 양상의 빈번한 양태에서, 본 발명의 고체 투여 형태는 정제의 형태이다. 일부 양태에서, 정제는 필름 코팅된다. 일부 양태에서, 정제는 단일층 정제이다. 다른 양태에서, 정제는 이중층 정제이다. 특정 양태에서, 본 발명의 정제는 25 mg, 75 mg, 100 mg 또는 125 mg의 양으로 팔보시클립을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명의 정제는 125 mg의 양의 팔보시클립을 포함한다.
본 발명의 각각의 양상의 빈번한 양태에서, 고체 투여 형태는 정제의 형태이다. 일부 양태에서, 정제는 단일층 정제이다. 다른 양태에서, 정제는 이중층 정제이다.
본원에 기술된 양상 및 양태의 일부 양태에서, 투여 형태 내의 팔보시클립의 양은 25 mg, 75 mg, 100 mg 또는 125 mg이다. 특정 양태에서, 투여 형태 내의 팔보시클립의 양은 125 mg이다.
본원에 기술된 본 발명의 각각의 양태는 조합되는 양태와 모순되지 않는, 본원에 기술된 하나 이상의 다른 양태와 조합될 수 있다.
도 1은 50 rpm으로 스피닝되는 패들을 갖는 USP 2 회전 장치에서 pH 5.5 나트륨 아세테이트 완충 용액 중에서 37℃에서 8개의 시험 수용성 산(말산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 토실산, 벤조산 및 벤젠설폰산)을 포함하는 프로토타입 제형에 대한 시험관내 용해 데이터이다.
도 2는 50 rpm으로 스피닝되는 패들을 갖는 USP 2 회전 장치에서 pH 5.5 나트륨 아세테이트 완충 용액 중에서 37℃에서 숙신산, 말산 및 타르타르산을 포함하는 프로토타입 제형에 대한 시험관내 용해 데이터이다.
도 3은 50 rpm으로 스피닝되는 패들을 갖는 USP 2 회전 장치에서 + 0.1 M NaCl을 함유하는 pH 6.5, 50 mM 포스페이트 완충 용액 중에서 37℃에서 숙신산을 포함하는 프로토타입 제형에 대한 비-싱크(non-sink) 시험관내 용해 데이터이다.
도 4는 50 rpm으로 스피닝되는 패들을 갖는 USP 2 회전 장치에서 + 0.1 M NaCl을 함유하는 pH 6.5, 50 mM 포스페이트 완충 용액 중에서 37℃에서 제형 A1, A2 및 B에 대한 비-싱크 시험관내 용해 데이터이다.
도 2는 50 rpm으로 스피닝되는 패들을 갖는 USP 2 회전 장치에서 pH 5.5 나트륨 아세테이트 완충 용액 중에서 37℃에서 숙신산, 말산 및 타르타르산을 포함하는 프로토타입 제형에 대한 시험관내 용해 데이터이다.
도 3은 50 rpm으로 스피닝되는 패들을 갖는 USP 2 회전 장치에서 + 0.1 M NaCl을 함유하는 pH 6.5, 50 mM 포스페이트 완충 용액 중에서 37℃에서 숙신산을 포함하는 프로토타입 제형에 대한 비-싱크(non-sink) 시험관내 용해 데이터이다.
도 4는 50 rpm으로 스피닝되는 패들을 갖는 USP 2 회전 장치에서 + 0.1 M NaCl을 함유하는 pH 6.5, 50 mM 포스페이트 완충 용액 중에서 37℃에서 제형 A1, A2 및 B에 대한 비-싱크 시험관내 용해 데이터이다.
본 발명은 본원에 포함된 발명의 바람직한 양태의 하기 상세한 설명 및 실시예를 참조하여 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본원에 사용된 용어는 특정 양태를 설명하기 위한 것이고 단지 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다. 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 또한 당해 분야에 공지된 전통적인 의미를 부여받는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 단수 형태는 달리 명시되지 않는 한 복수의 언급을 포함한다. 예를 들어, "부형제"는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
용어 "약"은 당업자가 고려할 때, 평균의 허용되는 표준 오차 내에 속하는 값을 갖는 것을 의미한다. 종종, 용어 "약"은 수식하는 값 또는 범위의 ± 15%, 바람직하게는 ± 10%, 더욱 바람직하게는 ± 5%를 의미한다. 예를 들어, "약 10 중량%"는 10 중량% ± 1.5 중량%, 바람직하게는 10 중량% ± 1 중량%, 더욱 바람직하게는 10 중량% ± 0.5 중량%를 의미한다.
본원에 달리 명시되지 않는 한, 팔보시클립은 결정질 또는 무정형 형태, 또는 무정형 및 결정질 형태의 혼합물로 존재할 수 있는 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 유리 염기 형태를 지칭한다.
경구 투여 약물의 흡수는 약물이 위장(GI)관을 통과함에 따라 pH 변화에 영향을 받을 수 있다. 흡수는 위장관을 따라 상이한 위치, 예컨대 협측 내벽, 또는 위, 십이지장, 공장, 회장 또는 결장에서 발생할 수 있다. pH는 각각의 흡수 부위에 따라 다르고, 위의 pH(pH 1 내지 3.5)는 소장의 pH(pH 4.5 내지 8)와 크게 상이하다. pH-의존성 용해도를 갖는 약물은 약물이 위장관을 통과함에 따라 용액으로부터 침전될 수 있으므로, 복용량 또는 환자 사이의 흡수 정도 및/또는 속도에서 환자간 또는 환자내 변동성을 유발한다.
위장관의 pH는 또한 환자 또는 대상이 급식 또는 금식 상태에 있는지에 따라 변할 수 있다. 일반적으로, 약물의 위장 체류 시간은 금식 상태보다 음식이 존재할 때 더 길다. 약물의 생체이용률이 위장관내 음식물의 존재 또는 부재에 의해 크게 영향을 받는 경우, 약물은 "음식 효과"를 나타내는 것으로 지칭된다. 위를 비우는 속도는 또한 위장관을 따라 다른 부위에서 흡수가 가능한 용액 내의 약물 농도에 영향을 미칠 수 있다.
무산증과 같은 의학적 상태뿐만 아니라 특정 약물의 공동-투여는 위장관의 pH에도 영향을 줄 수 있다. 양성자 펌프 억제제(PPI) 또는 H2 수용체 길항제와 같은 산-환원제의 사용은 상대적으로 높은 위장 pH를 초래할 수 있고, 이는 위장에서 pH-의존성 용해도를 갖는 약물의 부분 용해만을 초래할 수 있다. 용해되지 않은 약물의 추가 용해는 상부 장의 보다 높은 pH 환경에서의 낮은 용해도에 의해 억제될 수 있다. 이는 pH-의존성 용해도를 갖는 약물의 불균일한 용해를 야기할 수 있고, 약물-약물 상호작용의 위험을 증가시킬 수 있고, 잠재적으로 감소된 흡수 및 감소된 치료적 이익을 초래할 수 있다.
건강한 지원자를 대상으로 한 연구는 팔보시클립 처치(유리 염기 캡슐로서 1일 1회 125 mg 투여됨)에의 노출이 금식 대상(AUCinf, 39%, Cmax, 73%)에 대해 급식대상(AUCinf, 23 내지 27%, Cmax, 21 내지 24%)에서 미미하게 증가되었음을 나타냈고, PK 변동성은 급식 상태에서 상당히 감소하였다(문헌[Ruiz-Garcia et al., Annals of Oncology (2014) 25 (suppl_4): iv146-iv164. 10.1093/annonc/mdu331]). 급식 상태에서 관찰되는 감소된 환자간 변동성에 기인하여, 시판 중인 팔보시클립의 유리 염기 캡슐을 음식과 함께 섭취하는 것이 미국 포장 삽입물에서 추천된다.
화합물을 정제 또는 다른 고체 투여 형태로 제형화할 때, 전형적으로 마주 치는 온도 및 상대 습도 수준에서 저장 안정성이 있는 제형을 개발하는 것이 바람직하다. 정제가 신속하게 용해되고 약물이 흡수에 이용될 수 있도록 빠른 용해와 같은 제형의 다른 바람직한 특성이 또한 요구될 수 있다. 따라서, 양호한 저장 안정성 및 신속한 용해는 특히 본 발명의 바람직한 특징으로서 추구되는 특징였다.
약물 용해는 전신 흡수율에 영향을 미치는 중요한 인자이다. 약학 제형의 용해 특성을 평가하기 위해 다양한 시험관내 방법이 개발되었고, 약물 생체이용률의 직접 평가를 위한 대용물로서 용해 시험이 종종 사용된다(예를 들어, 문헌[Emmanuel et al., Pharmaceutics (2010), 2: 351-363] 및 이 문헌에 인용된 문헌 참조]. 용해 시험은 약물 제품(즉, 정제 또는 캡슐)으로부터 방출되고 정해진 기간 동안 제어된 시험 조건 하에서 용해 매질에 용해된 API의 백분율을 측정한다. 싱크 상태를 유지하기 위해, 용해 매질에서 약물의 포화 용해도는 약물 농도의 3배 이상이어야 한다. 용해도가 낮은 화합물의 경우, 때때로 비-싱크 조건 하에 용해가 측정될 수 있다. 용해는 API의 특성(예컨대, 입자 크기, 결정 형태, 벌크 밀도), 약물 제품의 조성(예컨대, 약물 로딩, 부형제), 제조 공정(예컨대, 압축력) 및 저장 조건 하의 안정성(예컨대, 온도, 습도)에 의해 영향을 받는다.
가속 에이징 조건 하에 고체 투여 형태의 화학적 저장 안정성을 평가하는 방법은 문헌에 기재되어 있다(예컨대, 문헌[S. T. Colgan, T. J. Watson, R. D. Whipple, R. Nosal, J. V. Beaman, D. De Antonis, "The Application of Science and Risk Based Concepts to Drμg Substance Stability Strategies" J. Pharm. Innov. 7:205-2013 (2012)]; 문헌[Waterman KC, Carella AJ, Gumkowski MJ, et al. Improved protocol and data analysis for accelerated shelf-life estimation of solid dosage forms. Pharm Res 2007; 24(4):780-90]; 및 문헌[S. T. Colgan, R. J. Timpano, D. Diaz, M. Roberts, R. Weaver, K. Ryan, K. Fields, G. Scrivens, "Opportunities for Lean Stability Strategies" J. Pharm. Innov. 9:259-271 (2014)] 참조).
본 발명의 고체 투여 형태의 경우, 팔보시클립의 피페라진일 잔기와 수용성 산의 산 부가물의 형성은 저장 안정성을 평가하기 위해 모니터링되는 주요 분해물이다.
본원에 추가로 기술된 바와 같이, 본 발명은 팔보시클립, 수용성 산 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 형태 및 이의 제조 및 사용 방법을 제공한다.
고체 투여 형태는 비제한적으로 즉시 방출 정제 및 캡슐, 제어 방출(CR) 정제 및 캡슐, 신속 용해 투여 형태, 저작가능한 투여 형태, 사세 등을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 투여 형태는 단일층 또는 이중층 정제를 포함하는 정제 형태이다.
본 발명의 "고체 투여 형태"는 투여 형태 내의 모든 부형제가 경구 제형에서의 사용을 위해 약학적으로 허용되는, 즉 사람의 섭취에 안전한, 인간으로 경구 투여하기에 안전한 약학적으로 허용되는 고체 투여 형태이다. 빈번한 양태에서, 고체 투여 형태는 정제이다.
본원에 사용된 용어 "단위 복용량" 또는 "단위 투여형"은 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유하는 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 단위 복용량 또는 단위 투여형은 본원에서 "단위 투여 형태"로 언급되는 정제, 캡슐, 사세 등의 형태일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "금식"은 다음과 같이 정의된다: 적어도 10시간(즉, 10시간 이상)의 밤새 금식(0 칼로리 섭취가 발생함) 후에 정의되는 투여 상태. 대상은 240 mL의 물과 함께 투여 형태를 섭취할 수 있다. 투여 후에 적어도 4시간 동안은 음식을 섭취하지 않아야 한다. 물은 약물 투여 전과 투여 후 1시간을 제외하고는 원하는 만큼 허용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "급식"은 다음과 같이 정의된다: 10시간 이상의 밤새 금식(0 칼로리 섭취가 발생함)에 이어서 대상이 권장 식사를 개시함에 따라 정의된 투여 상태. 대상은 30분 이내에 식사를 해야 하지만, 약물 제품은 식사 개시 30 분 후에 투여되어야 한다. 약물 제품은 240 mL의 물과 함께 투여될 수 있다. 투여 후 적어도 4시간 동안은 음식을 섭취하지 않아야 한다. 물은 약물 투여 전과 투여 후 1시간을 제외하고는 원하는 만큼 허용될 수 있다.
급식/금식 비를 평가하기 위해, 단일 경구 복용량의 팔보시클립을 고지방 고 칼로리 식사(각각 단백질, 탄수화물 및 지방으로부터의 150 칼로리, 250 칼로리 및 500 내지 600 칼로리로 구성된 약 800 내지 1,000 칼로리) 후 30분에; 저지방 저칼로리 식사(각각 단백질, 탄수화물 및 지방으로부터의 120 칼로리, 250 칼로리 및 28 내지 35 칼로리로 구성된 약 400 내지 500 칼로리) 후 30분에; 또는 적절한 지방 및 칼로리 함량의 식사(15% 단백질, 50% 탄수화물 및 35% 지방으로 구성된 약 500 내지 700 칼로리)에 대하여 식사 사이(1시간 후/2시간 전)에 투여할 수 있다.
고지방 및 고칼로리 식사는 급식 상태 하에 시험 식사로 사용될 수 있다. 고지방 시험 식사의 예는 버터에 프라이한 계란 2개, 베이컨 2 조각, 버터를 바른 토스트 2 조각, 해시 브라운 감자 4 온스 및 전유 8 온스일 수 있다.
혈청 농도 대 시간 곡선(AUC) 하에서의 평균 면적의 계산은 약학 분야에서 널리 공지된 절차이고, 예를 들어 문헌[Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", ACS Monograph 185 (1986)]에 기술되어 있다. 본원에 사용된 AUC는 단일 투여 후 시간 0으로부터 무한 시간으로 외삽된 농도-시간 곡선 하의 면적 또는 정상 상태/다중 투여 후 시간 0으로부터 투여 간격의 종료 시간까지의 농도-시간 곡선 하의 면적을 포함한다.
또한, Cmax, Cmin,ss, Tmax 및 제거 반감기(t1/2)에 대한 계산은 또한 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Shargel, Wu-Pong, and Yu, Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics (2005)]에 기술되어 있다.
평균 급식/금식 비를 측정하기 위해, 금식 상태에서의 팔보시클립의 혈장 농도 대 시간 곡선 하의 평균 면적(예컨대, AUC0-inf)에 대한 급식 상태에서의 팔보시클립의 혈장 농도 대 시간 곡선 하의 평균 면적(예컨대, AUC0-inf)의 개별적인 비를 먼저 계산하고, 이어서 상응하는 개별 비를 함께 평균한다. 이러한 방식으로, 측정되는 것은 각각의 상응하는 개별 비의 평균이다.
양성자 펌프 억제제(PPI)는 위산의 생성을 감소시켜 위장 pH를 변화시키는 약물의 널리 공지된 부류이다. 대표적인 PPI는, 예를 들어 라베프라졸, 오메프라졸(S- 및 B-형태, Na 및 Mg 염을 포함함), 란소프라졸, 판토프라졸, 에소메프라졸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대조군 즉시 방출(IR) 경구 캡슐"은 실시예 11에 기술된 팔보시클립의 시판 중인 IR 캡슐 제형을 나타낸다. 이러한 제형은, 수용성 산이 결핍되지만, 그 외에는 실시예 1의 제형과 실질적으로 동일한 유리 염기 정제 투여 형태 및 이세티오네이트 염 제형(ISE)과 함께, 대조군으로 본원에서 언급될 수 있다.
"용해 시험 1"은 팔보시클립의 투여 형태의 하기 시험을 지칭한다. 용해 시험은 미국 약전(USP) 용해 시험 챕터 711, 장치 2에 개시된 표준 USP 2 회전 패들 장치에서 수행된다. 패들을 50 rpm으로 회전시키고 투여 형태를 37℃에서 500 mL의 10 mM pH 5.5 아세테이트 완충액에 첨가한다. 시험 개시(예컨대, 장치로의 투여 형태의 삽입) 후 적절한 시간에, 시험 매질로부터 여과된 분취액(전형적으로 1.5 mL)을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 팔보시클립에 대해 분석한다. 용해 결과는 용해된 시험 팔보시클립의 총 복용량 대 시간의 백분율로서 보고된다.
"용해 시험 2"는 팔보시클립의 투여 형태의 하기 시험을 지칭한다. 용해 시험은 미국 약전(USP) 용해 시험 챕터 711, 장치 2에 개시된 표준 USP 2 회전 패들 장치에서 수행된다. 패들을 50 rpm으로 회전시키고 37℃에서 500 mL의 50 mM pH 6.5 포스페이트 완충액 및 0.1 M NaCl에 첨가한다. 시험 개시(예컨대, 장치로의 투여 형태의 삽입) 후 적절한 시간에, 시험 매질로부터 여과된 분취액(전형적으로 1.5 mL)을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 팔보시클립에 대해 분석한다. 용해 결과는 용해된 시험 팔보시클립의 총 복용량 대 시간의 백분율로서 보고된다.
용어 "건식-과립화"는 벌크 활성 제품을 하나 이상의 부형제와 배합하는 공정을 의미한다. 이어서, 배합물을 압착하거나 압축하여 압축된 물질 또는 "압착물(compact)"을 형성한다. 이러한 물질은 분해되어 건식-과립화된 입자로의 분쇄, 연마 또는 절단에 의해 과립을 형성할 수 있다. 선택적으로, 입자는 추가로 가공될 수 있다. 분쇄, 연마 또는 절단 공정은 밀링 또는 당업자에게 공지된 다른 작업에 의해 달성되는 바와 같이 압축된 물질의 크기를 감소시키는 작업을 포함한다.
조성물에 존재하는 산과 관련하여 본원에 사용된 용어 "수용성"은 25℃의 물에 0.2 중량% 이상의 용해도를 갖는 산을 지칭한다. 수용성 산은 유기 또는 무기 산일 수 있고, 바람직하게는 약물에 존재하는 염기성 기의 최고 pKa보다 1 이상(바람직하게는, 2 이상) 낮은 pK 단위인 1 이상의 pKa 값을 갖는 유기 산이다. 약 4.1 및 7.3의 pKa 값을 갖는 팔보시클립의 경우, 산은 바람직하게는 6.3 미만의 pKa, 더욱 바람직하게는 5.3 미만의 pKa를 갖는다. 수용성 유기 산은, 예를 들어 C2-C8 또는 C2-C6 지방족 모노- 또는 폴리-카복실산, 바람직하게는 C4-C6 지방족 모노- 또는 폴리-카복실산을 포함한다. 포화 또는 불포화일 수 있는 C4-C6 다이카복실산이 특히 바람직하다.
본 발명의 고체 투여 형태는 단일 수용성 산을 포함할 수 있거나, 2종 이상의 상기 산의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 선택된 양태에서, 수용성 산은 숙신산, 말산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 특정 바람직한 양태에서, 수용성 산은 숙신산이다.
수용성 산은 과립화되기 전에 약물과 조합되거나 과립외 부형제와 함께 투여 형태로 혼입될 수 있다. 이중층 정제에서, 수용성 산은 팔보시클립를 함유하는 활성 층에 존재하거나, 별도의 산 층에 혼입되거나, 수용성 산(동일하거나 상이할 수 있음)이 활성 층 및 산 층 둘 다에 혼입될 수 있다.
이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 약물과 밀접한 고체 투여 형태에서의 산의 존재가 팔보시클립과 산 사이의 상호작용을 통해 가용화를 증가시키는 것으로 생각된다. 이에 의해, 본 발명의 고체 투여 형태는 수용성 산이 결핍된 팔보시클립 제형의 투여와 비교하여 환자로의 경구 투여 후에 용액 중 약물의 증가된 국소 농도를 제공한다.
일부 양태에서, 용해 시험 1의 비-싱크 조건(pH 5.5 아세테이트 완충액, 37℃) 하에, 본원에 기술된 임의의 양태의 고체 투여 형태는 (a) 15분 이내에 35% 이상의 팔보시클립; (b) 30분 이내에 45% 이상의 팔보시클립; (c) 60분 이내에 55% 이상의 팔보시클립; 또는 (d) 상기 (a), (b) 및 (c) 중 둘 이상을 용해시킨다.
추가의 양태에서, 용해 시험 1의 조건 하의 본 발명의 고체 투여 형태는 (a) 15분 이내에 25, 30, 35, 40, 45 또는 50% 이상, 또는 50% 초과의 팔보시클립; (b) 30분 이내에 35, 40, 45, 50, 55 또는 60% 이상, 또는 60% 초과의 팔보시클립; 및/또는 (c) 60분 이내에 45, 50, 55, 60, 65 또는 70% 이상, 또는 70% 초과의 팔보시클립을 용해시킨다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 임의의 양태의 고체 투여 형태는 용해 시험 2의 비-싱크 조건(pH 6.5 포스페이트 완충액 및 0.1 M NaCl, 37℃) 하에 (a) 15분 이내에 40% 이상의 팔보시클립; (b) 30분 이내에 35% 이상의 팔보시클립; (c) 60분 이내에 25% 이상의 팔보시클립; 또는 (d) 상기 (a), (b) 및 (c) 중 둘 이상을 용해시킨다.
다른 양태에서, 본원에 기술된 임의의 양태의 고체 투여 형태는 용해 시험 2의 비-싱크 조건(pH 6.5 포스페이트 완충액 및 0.1 M NaCl, 37℃) 하에 (a) 15분 이내에 15% 이상의 팔보시클립; (b) 30분 이내에 20% 이상의 팔보시클립; (c) 60분 이내에 25% 이상의 팔보시클립; 또는 (d) 상기 (a), (b) 및 (c) 중 둘 이상을 용해시킨다.
용해 시험 2 하의 다른 양태에서, (a) 팔보시클립의 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50% 이상, 또는 50% 초과는 15분 이내에 용해되고/되거나; (b) 팔보시클립의 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50% 이상, 또는 50% 초과는 30분 이내에 용해되고/되거나; (c) 팔보시클립의 15, 20, 25, 30, 35 또는 40% 이상, 또는 40% 초과는 60분 이내에 용해된다.
용해 시험 2 하의 추가의 양태에서, (a) 팔보시클립의 30, 35, 40, 45 또는 50% 이상, 또는 50% 초과는 15분 이내에 용해되고/되거나; (b) 팔보시클립의 25, 30, 35, 40, 45 또는 50% 이상, 또는 50% 초과는 30분 이내에 용해되고/되거나; (c) 팔보시클립의 15, 20, 25, 30, 35 또는 40% 이상, 또는 40% 초과는 60분 이내에 용해된다.
일부 양태에서, 본 발명은 팔보시클립, 수용성 산 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 형태를 제공하고, 상기 투여 형태는 (a) 단일 경구 복용량을 대상에게 투여한 후에 약 0.8 내지 약 1.25의 혈장 농도 대 시간 곡선 하의 면적(AUC)의 평균 급식/금식 비; (b) 단일 경구 복용량을 대상에게 투여한 후에 약 0.8 내지 약 1.25의 최대 혈장 농도(Cmax)의 평균 급식/금식 비; 또는 (c) 상기 (a) 및 (b) 둘 다를 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 팔보시클립, 수용성 산 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 형태를 제공하고, 상기 투여 형태는 (a) 단일 경구 복용량을 대상에게 투여한 후에 등가량의 팔보시클립을 함유하는 대조군 즉시 방출(IR) 경구 캡슐에 대한 평균 금식 AUC의 0 내지 125%인 평균 금식 AUC; (b) 단일 경구 복용량을 대상에게 투여한 후에 등가량의 팔보시클립을 함유하는 대조군 즉시 방출(IR) 경구 캡슐에 대한 평균 금식 Cmax의 80 내지 125%인 평균 금식 Cmax; 또는 (c) 상기 (a) 및 (b) 둘 다를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 팔보시클립, 수용성 산 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 형태를 제공하고, 상기 투여 형태는 (a) 단일 경구 복용량을 대상에게 투여한 후에 양성자 펌프 억제제(PPI)의 부재 하의 평균 AUC의 80 내지 125%인 PPI, 바람직하게는 라베프라졸의 존재 하의 평균 AUC; (b) 단일 경구 복용량을 대상에게 투여한 후에 PPI의 부재 하의 평균 Cmax의 80 내지 125%인 PPI, 바람직하게는 라베프라졸의 존재 하의 평균 AUC; 또는 (c) 상기 (a) 및 (b) 둘 다를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 팔보시클립, 수용성 산 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 형태를 제공하고, 상기 투여 형태는 30℃ 및 75% 상대 습도(RH)에서 96일 동안 저장한 후에 0.4, 0.35, 0.3, 0.25, 0.2, 0.15 또는 0.1 중량% 미만의 산 부가물을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 팔보시클립, 수용성 산 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 형태를 제공하고, 상기 투여 형태는 30℃ 및 75% RH에서 2년 동안 저장한 후에 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4 또는 0.3 중량% 미만의 산 부가물 미만을 나타낸다.
본 발명의 각각의 양상 및 양태의 일부 양태에서, 수용성 산은 숙신산, 말산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 각각의 양상 및 양태의 특정 양태에서, 수용성 산은 숙신산이다. 다른 양태에서, 수용성 산은 말산이다. 추가의 양태에서, 수용성 산은 타르타르산이다.
본 발명의 각각의 양상의 일부 양태에서, 수용성 산은 투여 형태의 약 5 내지 약 40 중량%를 구성한다. 특정 양태에서, 수용성 산은 투여 형태의 약 5 내지 약 25 중량%를 구성한다. 일부 양태에서, 수용성 산은 투여 형태의 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 중량%를 구성한다.
본 발명의 각각의 양상의 일부 양태에서, 팔보시클립은 투여 형태의 약 10 내지 약 35 중량%를 구성한다. 특정 양태에서, 팔보시클립은 투여 형태의 약 20 중량%를 구성한다. 일부 양태에서, 팔보시클립은 투여 형태의 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 중량%를 구성한다.
본원의 각각의 양상 및 양태의 빈번한 양태에서, 고체 투여 형태는 정제, 바람직하게는 건식-과립화에 의해 형성된 정제이다. 일부 이러한 양태에서, 정제는 이중층 정제이다. 특정 양태에서, 이중층 정제는 (a) 팔보시클립 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 활성 층; 및 (b) 수용성 산 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 산 층을 포함한다. 일부 양태에서, 이중층 정제는 (a) 팔보시클립, 수용성 산 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 활성 층; 및 (b) 수용성 산 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 산 층을 포함하고, 활성 층의 수용성 산은 산 층의 수용성 산과 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 양태에서, 활성 층의 수용성 산은 숙신산이고, 산 층의 수용성 산은 타르타르산이다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에게 본원에 기술된 임의의 양상 및 양태의 고체 투여 형태의 치료 효과량을 투여함을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 암은 유방암이다. 일부 이러한 양태에서, 유방암은 호르몬-수용체 양성(HR+) 유방암이다. 일부 이러한 양태에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암이다. 일부 이러한 양태에서, 유방암은 인간 상피 성장 인자 수용체 2 음성(HER-) 유방암이다. 다른 이러한 양태에서, 유방암은 인간 상피 성장 인자 수용체 2 양성(HER+) 유방암이다. 추가의 양태에서, 유방암은 HR+, HER2- 또는 ER+, HER2-로 특징규명될 수 있는 진행성 또는 전이성 유방암이다.
팔보시클립은 단독으로 또는 다른 약물, 특히 아로마타제 억제제, 예컨대 레트로졸, 풀베스트란트 또는 엑세메스탄과 조합으로 투여될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 결합된 제형으로 투여될 수 있다. 용어 "부형제"는 팔보시클립 또는 이의 염 이외의 임의의 성분을 기술한다.
팔보시클립은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 삼키는 것을 포함하여 화합물이 위장관에 도입되도록 하거나, 화합물이 구강으로부터 직접 혈류로 도입되는 협측 또는 설하 투여가 사용될 수 있다.
본 발명의 투여 형태의 치료 효과량은 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 치료되는 질환의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키도록 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. 암의 치료와 관련하여, 치료 효과량은 (1) 종양의 크기를 감소시키는 효과, (2) 종양 전이를 억제하는(즉, 어느 정도 느리게 하는, 바람직하게는 중지시키는) 효과, (3) 종양 성장 또는 종양 침습을 어느 정도 억제하는(즉, 어느 정도 느리게 하는, 바람직하게는 중지시키는) 효과, 및/또는 (4) 암과 관련된 하나 이상의 징후 또는 증상을 어느 정도 완화시키는(또는 바람직하게는 제거)하는 효과를 갖는 양을 지칭한다.
본원에 사용된 "대상"은 인간 또는 동물 대상을 지칭한다. 특정 바람직한 양태에서, 대상은 인간이다. 일부 양태에서, 대상은 질병 상태에 걸린 환자이다. 다른 양태에서, 대상은 건강한 지원자일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은, 달리 명시되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 병태, 또는 상기 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 역전, 경감, 억제함을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 명시되지 않는 한, 직전에 정의된 바와 같은 치료 행위를 의미한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상의 항원보강 및 신-항원보강 치료를 포함한다. 팔보시클립은 단독으로 또는 아로마타제 억제제, 예컨대 레트로졸, 풀베스트란트 또는 엑세메스탄과 조합으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "암"은 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 임의의 악성 및/또는 침습성 성장 또는 종양을 지칭한다. 본원에 사용된 "암"은 이들을 형성하는 세포 유형을 지칭하는 고형 종양(예를 들어, 유방암) 및 혈액, 골수 또는 림프계의 암을 지칭한다. 고형 종양의 예는 비제한적으로 육종 및 암종을 포함한다. 혈액 암의 예는 비제한적으로 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함한다. 용어 "암"은 비제한적으로 신체의 특정 부위에서 유래되는 원발성 암, 발병된 위치에서부터 신체의 다른 부위로 전이된 전이 암, 관해 후에 원래의 원발성 암으로부터의 재발, 및 이후의 암과는 상이한 이전 암의 병력을 갖는 환자에서 신규한 원발성 암인 제2 원발성 암을 포함한다.
보다 구체적으로, 본 발명과 관련된 암의 예는 특히 유방암, 바람직하게는 아로마타제 억제제와의 조합이다. 예를 들어, 암은 호르몬 수용체 양성(HR+) 유방암, 특히 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암일 수 있다. 일부 양태에서, 상기 ER+ 유방암은 인간 상피 성장 인자 2(HER2) 음성이다. 추가의 양태에서, 암은 ER+, HER2- 진행성 전이성 유방암이고, 상기 약물은 전이성 질병의 치료를 위해 아로마타제 억제제와 조합으로 투여된다.
경구 투여에 적합한 제형은 정제, 캡슐, 분말, 로젠지(액체-충전된 것을 포함함), 사세 등과 같은 고체 제형을 포함한다. 본 발명의 바람직한 양상에서, 본원에 제공된 고체 투여 형태는 정제이다. 일부 이러한 양태에서, 정제는 필름 코팅된다. 다른 이러한 양태에서, 정제는 이중층 정제이다.
정제 투여 형태의 경우, 복용량에 따라, 팔보시클립은 투여 형태의 1 내지 80 중량%, 전형적으로 5 내지 60 중량%, 더욱 전형적으로 약 10 내지 약 35 중량%, 더욱 더 전형적으로 투여 형태의 약 15 내지 약 25 중량%를 구성할 수 있다. 특정 양태에서, 팔보시클립은 투여 형태의 약 20 중량%를 구성한다.
본 발명의 고체 투여 형태에서, 담체는 다양한 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제, 활주제 및 계면활성제를 포함할 수 있다. 제형은 또한 보존제, 산화방지제, 향미제 및 착색제와 같은 부형제, 및 당해 분야에 공지된 다른 부형제를 포함할 수 있다.
고체 투여 형태, 예컨대 정제는 전형적으로 희석제, 예컨대 락토스(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 압축성 당, 미세결정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 전분, 전호화분 전분, 덱스트라트스, 텍스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 말토덱스트린, 칼슘 카보네이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 폴록사머, 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물을 함유한다. 상이한 유형의 미세결정질 셀룰로스는 본원에 기술된 제형에 사용하기에 적합할 수 있다. 미세결정질 셀룰로스의 예는 아비셀(Avicel: 등록상표) 유형: PH101, PH102, PH103, PH105, PH112, PH113, PH200, PH301 및 기타 유형의 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 규화 미세결정질 셀룰로스(SMCC)를 포함한다. 일부 양태에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 마그네슘 카보네이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 삼염기성 칼슘 포스페이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 양태에서, 희석제는 하나 이상의 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀(등록상표) PH105, 아비셀(등록상표) PH200 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 이러한 양태에서, 희석제는 락토스 일수화물을 배제한다. 다른 이러한 양태에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스를 포함하고, 락토스 일수화물을 추가로 포함한다. 희석제는 종종 고체 투여 형태의 약 25 내지 약 75 중량%, 바람직하게는 투여 형태의 약 50 내지 약 75 중량%를 구성한다.
고체 투여 형태는 종종 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분, 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 전호화분 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일부 양태에서, 붕해제는 크로스포비돈이다. 모든 등급의 크로스포비돈을 사용할 수 있다. 예를 들어, CL, CL-SF 및 XL 등급의 크로스포비돈이 본원에 기술된 제형에 사용하기에 적합하다. 구체적인 예는 콜리돈(Kollidon), 콜리돈 CL(등록상표), 콜리돈 CL-M(등록상표), 폴리플라스돈(Polyplasdone) XL(등록상표), 폴리플라스돈 XL-10(등록상표) 및 폴리플라스돈 INF-10(등록상표)이 있다. 일부 양태에서, 담체는 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 붕해제를 포함한다. 특정 양태에서, 붕해제는 크로스포비돈이다. 붕해제는 흔히 투여 형태의 약 1 내지 약 25 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 10 중량%를 구성한다.
결합제는 정제 제형에 응집성을 부여하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 전호화분 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다. 일부 양태에서, 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어, 아비셀(등록상표) PH105이다. 존재하는 경우, 결합제는 투여 형태의 약 0 내지 약 15 중량% 또는 약 0.2 내지 약 10 중량%를 구성할 수 있다. 일부 양태에서, 결합제는 투여 형태의 약 5 내지 약 10 중량%를 구성한다. 특정 양태에서, 결합제는 투여 형태의 약 10 중량%를 구성한다.
고체 투여 형태는 종종 하나 이상의 활택제를 함유한다. 활택제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 로릴 설페이트의 혼합물, 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물을 포함된다. 일부 양태에서, 활택제는 마그네슘 스테아레이트 및/또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 일부 양태에서, 활택제는 마그네슘 스테아레이트이다. 일부 이러한 양태에서, 고체 투여 형태는 과립내 및 과립외 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제이다. 다른 양태에서, 고체 투여 형태는 과립내 마그네슘 스테아레이트 및 과립외 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 정제이다. 존재하는 경우, 활택제는 흔히 투여 형태의 약 0.25 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 6 중량%를 구성한다.
정제는 또한 활주제, 예를 들어 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트라이실리케이트, 활석, 및 응집된 실리케이트 및 수화된 실리카와 같은 다른 형태의 이산화규소를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 활주제는 이산화규소이다. 존재하는 경우, 활주제는 정제의 약 0 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 5 중량% 또는 약 0.5 내지 약 2 중량%를 구성할 수 있다.
정제는 선택적으로 계면활성제, 예컨대 나트륨 로릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 계면활성제는 정제의 0 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 5 중량%를 구성할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 고체 투여 형태는 약학 화학에서 통상적인 방법에 따라 제조된다. 선택된 부형제는 API와 함께 과립외 또는 과립내 구획 중 하나 또는 둘 다에 혼입될 수 있다.
예시적인 정제 제형은 약 10 내지 약 35 중량%의 팔보시클립, 전형적으로 약 15 내지 약 25 중량%의 팔보시클립; 약 5 내지 약 15 중량%의 수용성 산; 약 25 내지 약 75 중량%의 희석제; 약 5 내지 약 10 중량%의 붕해제; 약 0.5 내지 약 6 중량%의 활택제; 및 선택적으로 약 0 내지 약 5 중량%의 활주제; 및 약 0 내지 약 15 중량%의 결합제를 함유한다.
추가의 예시적인 정제 제형은 약 20 중량%의 팔보시클립; 약 10 중량%의 수용성 산, 바람직하게는 숙신산; 약 50 내지 약 75 중량%의 희석제, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스; 약 5 내지 약 10 중량%의 붕해제, 바람직하게는 크로스포비돈; 약 0.5 내지 약 6 중량%의 활택제, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 둘 다; 선택적으로 약 0 내지 약 5 중량%의 활주제; 및 선택적으로 약 0 내지 약 15 중량%의 결합제를 함유한다. 존재하는 경우, 활주제는 바람직하게는 이산화규소이고, 결합제는 바람직하게는 무수 결합제로서 적절한 유형의 비결정질 셀룰로스(예를 들어, 아비셀(등록상표) PH105)이다.
경구 투여용 고체 제형은 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램 방출을 포함한다. 변형 방출 제제의 일반적인 설명은 미국 특허 제6,106,864호를 참조한다.
고체 형태의 정제 형태의 약제는 전형적으로 최종 제품을 구성하는 물질을 원하는 정제 형태로 압축함으로써 제조된다. 이러한 물질은 활성 약학 성분, 및 제조 공정 중에 및 후에 제품에 필요하거나 유용한 특성을 부여하는 약학적으로 비활성인 부형제를 포함할 수 있다. 정제 경도 또는 인장 강도는 정제 성분의 응집력을 측정하는데 사용할 수 있다. 정제가 충분한 응집력을 갖지 못한 경우, 정제는 취급시 떨어져 나갈 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다.
당해 분야에 공지된 바와 같이, 과립화는, 예를 들어 입자 크기를 증가시켜 유동을 개선시킴으로서, 제형의 취급 및 제조 특성을 개선하기 위해 사용되는 공정이다. 과립화는 결정질 또는 무정형 성질과 같은 약물의 물리적 형태를 실질적으로 변화시키지 않는다. 당업자는 정제 투여 형태를 제조하기 위해 다양한 공정을 사용한다. 이러한 공정의 예는 건식-과립화, 습식-과립화, 유동-층 과립화 및 직접 압축을 포함한다. 사용되는 방법의 유형은 제형 중의 활성 약학 성분의 물리적 특징, 사용된 부형제의 유형 및 최종 제품의 원하는 물리적 특징과 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 이들 각각의 공정은 투여 형태의 성분의 혼합을 포함하는 단계를 포함한다. 본 발명의 특정 양태에서, 건식-과립화가 바람직하다.
일반적으로 균일하고 일관된 최종 생성물을 얻기 위해서는 투여 형태의 성분을 어느 정도 혼합해야 한다. 그러나, 습식- 및 건식-과립화에 의한 약학 정제의 제조에 있어서, 압축 전의 성분의 혼합 정도 및 강도가 제형의 압축성 및 응집성의 손실과 관련되어 정제 경도를 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
롤러 압착이, 예를 들어 건식-과립화 방법에 사용될 때, 유사한 결과가 관찰될 수 있다. 롤러 압착은 후속적으로 정제로 압축되는 과립을 형성하는 방법으로서 사용될 수 있다. 롤러 압착은 투여 형태의 후속 압축성 및 응집력을 감소시킬 수 있다.
건식-과립화는 압착 단계에 의해 과립이 형성되고, 이어서 압착물을 쉽게 가공할 수 있는 입자로 사이징(sizing)할 수 있는 공정이다. 이것은 종종 유동 특성을 개선하고/하거나 타정, 캡슐화 및 분말 충전과 같은 추가의 제조 공정을 용이하게 할 수 있는 제형의 치밀화에 사용된다. 압착물은 통상적으로 활성 성분과 활택제를 비롯한 다른 부형제를 함유하는 분말 배합물로부터 직접 제조된다.
건식-과립화 기술의 사용은 짧은 가공 시간 및 비용 이점에 기인하여 습식-과립화보다 바람직할 수 있다. 그러나, 건식-과립화는 일반적으로 약물 또는 활성 성분이 약학적으로 허용되는 과립 및 투여 형태, 예컨대 정제를 형성하기에 적합한 물리적 특징을 갖는 상황으로 제한된다.
제형에 하나 이상의 부형제를 첨가하는 것이 일반적으로 요구되고 최종 생성물의 정제 크기를 증가시키는데 기여할 수 있다. 정제 크기가, 적절한 투여 형태로서 기능하기 위해 특정 변수 내에 있어야 하므로, 압착성을 강화시키기 위해 증가하는 부형제의 양을 수용하기 위해 정제 크기를 증가시키는 것이 실용적이지 않은 한계가 있다. 따라서, 제조자는 압축된 정제 당 활성 성분의 저용량을 함유하는 제형에 대해 건식-과립화 방법을 사용하는 것에 제한을 받으므로, 건식-과립화를 실용적으로 하기에 충분한 수준의 부형제를 수용할 수 있다.
약학 투여 형태의 개발에 있어서, 여러 다른 목적과 균형을 맞추는 것이 중요하다. 가능한 한 경제적으로 약학 투여 형태를 제조하는 것이 중요하다. 몇 가지 가공 단계를 포함하는 간단한 제조 방법을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 투여 형태는 또한 환자에게 그 안에 함유된 활성 화합물을 최적으로 이용가능하게 하여야 한다. 또한, 투여 형태는 쉽게 삼켜져야 한다. 보다 작은 투여 형태는 환자가 더 잘 받아들이고 환자 순응도를 증가시킨다.
최종 약학 조성물은 단위 투여 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)로 가공된 후, 유통을 위해 포장된다. 가공 단계는 구체적인 단위 투여 형태에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 정제는 일반적으로 원하는 형상으로 가압 압축되고, 캡슐은 간단한 충전 조작을 사용한다. 당업자는 다양한 단위 투여 형태를 제조하기 위해 사용된 절차를 잘 알고 있다.
정제는 전형적으로 정제 프레스에서 타정될 물질에 가해지는 압력에 의해 형성된다. 제형은 다이 캐비티(die cavity)에 재료를 정확한 부피로 공급하기 위한 양호한 유동 특성, 및 정제를 형성하기에 적합한 압축성, 압착성 및 사출 특성을 가져야 한다.
다수의 정제 프레스가 존재하고, 각각은 생산성은 다르지만 기본적인 기능과 조작은 유사하다. 모두 2개의 스틸 펀치인 하부 펀치와 상부 펀치 사이에 가해지는 압력에 의해 다이 캐비티 내에서 정제 제형을 압축한다. 정제 프레스는 전형적으로 제형을 유지하고 공급하기 위한 호퍼(hopper), 제형을 다이 캐비티에 공급하기 위한 공급 기구, 펀치 및 다이의 회분을 위한 공급 장치, 및 회전식 정제 프레스에서 펀치의 움직임을 안내하기 위한 캠 트랙(cam track)을 갖도록 고안된다. 정제 프레스의 2개의 유형은 단일 스테이션 또는 단일-펀치 프레스와 멀티스테이션 회전 프레스이다. 일부 정제 프레스는 다른 것보다 긴 체류 시간을 제공하기 때문에 증가된 결합의 발생을 가능하게 한다. 다른 프레스는 사전-압축을 제공할 수 있다.
습식-과립화 방법은 또한 약학 조성물의 과립을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 습식-과립화 방법은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition 1995]에 기재되어 있다. 이들 및 다른 방법은 당업자에게 일반적으로 공지되어 있다. 습식-과립화가 사용되는 경우, 휘발성 약품이 성분의 혼합 전에, 중에 또는 후에, 그리고 과립의 형성 전에 혼합물에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 고체 휘발성 약품은 결합제 용액의 첨가 전에, 중에 또는 후에 혼합물의 분말과 배합될 수 있다. 다른 고체 투여 형태는 회전 층 과립화 또는 분무-건조 분산(SDD)을 비롯한 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에서 예시될 것이다.
실시예
실시예 1
유리 염기 + 숙신산
숙신산과 함께 건식-과립화된 API(팔보시클립)의 유리 염기 형태를 포함하는 정제를 하기 절차를 사용하여 제조하였다. 정제는 표 1의 조성을 가졌다.
[표 1]
미세결정질 셀룰로스(아비셀 PH105)를 블렌더(빈 블렌더(bin blender) 또는 등가물)에 첨가하고, 약 25 회전(12 rpm으로 2분) 동안 저속으로 혼합하였다. API를 블렌더에 첨가하고, API 용기를 일부 락토스 일수화물로 세정하고, 접어서 혼합하였다. 숙신산, 락토스 일수화물, 크로스포비돈 및 콜로이드성 이산화규소의 회분량을 블렌더에 첨가하고, 약 180 회전(12 rpm으로 15분) 동안 저속으로 혼합하였다.
밀(mill) 및 백(bag)을 미세결정질 셀룰로스(아비셀 PH102)의 회분량 50%로 사전-코팅하였다. 배합물을 위에서부터 밀을 통해 통과시켰다. 밀을 미세결정질 셀룰로스(아비셀 PH102)의 나머지 부분으로 플러싱하고, 분쇄된 물질을 백으로부터 블렌더(빈 블렌더 또는 등가물)로 옮기고, 약 180 회전(12 rpm으로 15분) 동안 저속으로 혼합하였다. 과립내 마그네슘 스테아레이트를 적절한 크기의 스크린을 통해 체질하고, 이전 단계로부터의 블렌더에 첨가하였다. 혼합물을 약 60 회전(12 rpm으로 5분) 동안 저속으로 혼합하였다. 미립자를 분리하거나 재사용하지 않으면서, 배합물을 롤러(Roller) 압착하였다(저테이스 미니팩터(Gerteis Minipactor) 또는 등가물). 인-라인(in line) 분쇄를 사용하지 않는 경우, 롤러 압착된 배합물을, 스크린 크기가 050G이고 속도가 각각 1,000 rpm 또는 700 rpm인 1601 임펠러가 장착된 코밀(Comil) U5 또는 U10에 통과시켰다.
과립외 크로스포비돈을 이전 단계로부터의 블렌더에 첨가하였다. 혼합물을 약 180 회전(12 rpm으로 15분) 동안 저속으로 혼합하였다. 과립외 마그네슘 스테아레이트를 적당한 크기의 스크린을 통해 체질하였다. 이것을 이전 단계로부터의 블렌더에 첨가하고, 약 60 회전(12 rpm으로 5분) 동안 혼합하였다.
정제를 형성하기 위해, 단일 스테이션 프레스(코쉬(Korsch) XP1 또는 등가물) 또는 회전 프레스를 사용하였다.
실시예 2
이중층 정제 제형
활성 층 및 산 층을 함유하는 이중층 정제를 제조하였다. 활성 층은 실시예 1로부터의 과립화 배합물로 이루어졌다.
활성 및 산 층은 표 2의 조성을 가졌다.
[표 2]
미세결정질 셀룰로스, 타르타르산 및 크로스포비돈을 조합하여 적절한 크기의 용기에 넣음으로써, 산 층 배합물을 형성하였다. 조합물을 약 120 회전 동안 배합한 후, 스크린 크기가 018R이고 속도가 각각 1,000 rpm 또는 700 rpm인 1601 임펠러가 장착된 코밀 U5 또는 U10에 통과시켰다.
분쇄된 물질을 블렌더로 옮기고, 이어서 성분을 약 120 회전 동안 배합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 적절한 크기의 스크린(1 mm 스크린, 유에스 시브(U.S. Sieve) #20)을 통해 체질하고, 이어서, 블렌더에 첨가하고, 약 50 회전 동안 배합하였다.
코쉬 XP1과 같은 적절한 회전식 이중층 정제 프레스를 사용하는 하기 절차를 사용하여 이중층 정제를 형성하였다. 활성 층 과립(실시예 1에 요약된 절차에 따라 형성됨)을 625 mg의 목표 활성 층 중량 및 6.66 mm의 권장 활성 층 두께로 압축하였다. 산 층 배합물을 첨가하고, 산 층 및 활성 층을 985 mg의 원하는 충전 중량으로 압축하였다.
실시예 3
유동층 과립
유동층 코팅기(상부 분무 과립화 체계가 있는 MP-1 보울이 장착된 니로(Niro) MP-2 유동층 코팅기)를, 하기 조건을 사용하여 유입구 공기 이슬점(12℃)까지 예열하고, 제품 보울 온도를 목표까지 안정화시켰다(45℃ 이상). 분무 노즐은 0.8 mm 액체 팁 및 33 cm의 노즐부터 보울 바닥까지의 거리를 갖는 슐릭(Schlick) 970였다.
유동층 과립을 형성하기 위해, 숙신산을 먼저 유발 및 막자를 사용하여 수동으로 분쇄하였다. 주기적으로, 분쇄된 분말을 #60 메쉬 스크린에 놓고, 수동으로 흔들어서 수집 용기로 물질을 통과시켰다. 스크린 상에 잔류하는 물질을 유발로 돌려보내고 추가의 미-분쇄된 물질을 첨가하였다. 필요한 양이 스크린을 통과할 때까지 분쇄를 계속하였다.
숙신산 이외에, 필요한 양의 각각의 하기 건조 층 성분을 #30 메시를 통해 별개의 수집 용기로 개별적으로 스크리닝하였다.
[표 3]
적절한 크기의 용기에 물을 첨가함으로써, 결합제 현탁액을 형성하였다. 이어서, 만니톨 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 용기에 첨가하였다. 상기 용액을 2시간 이상 동안 혼합하였고, 시각적으로 덩어리가 부재하였다.
이어서, API를 용액에 서서히 첨가하여 결합제 현탁액을 형성하였다. 결합제 현탁액을 사용시까지 가공 중에 교반하였다. 결합제 현탁액은 표 4의 성분을 함유하였다.
[표 4]
유동층 제품 보울 온도를 안정시킨 후, 건조 층 물질을 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 숙신산 및 크로스포비돈의 순서로 유동층에 적재하였다.
이어서, 유동층 과립화를 29 내지 31℃의 층 온도, 12 내지 30 g/분의 분무 속도, 70 내지 115 CMH(m3/h)의 기류 및 1.1 바의 분사압에서 개시하여 유동층 과립을 수득하였다.
실시예 4
유동층 과립화 정제
하기 절차를 사용하여 정제를 실시예 3의 유동층 과립화(FBG)로부터 형성하였다. 먼저, 과립을, 스크린 크기가 018R이고 속도가 1,500 rpm인 1601 임펠러가 장착된 코밀 U5에 통과시킴으로써, 건식-사이징하였다. 과립을 시각적 평가에 의해 가능한 한 균일하게 코밀에 공급하였다(2 kg 과립에 대해 20 내지 25분). 분쇄된 과립을 #60 메시 스크린에 통과시키고, 스크린을 통과하는 물질을 백에 모으고, 따로 저장하였다. #60 메쉬 스크린에 잔류하는 물질을 코밀에서 두 번째로 분쇄하였다. 분쇄된 과립을 #60 메시 스크린에 통과시키고, 물질을 백에 수집하였다. 두 번째 통과 후에 #60 메시 스크린에 잔류하는 물질을 주걱/긁개를 사용하여 모두 통과할 때까지 부드럽게 스크린으로 밀어 넣습니다. 물질을 백에 첨가하였다.
FBG 정제에 대한 최종 정제 배합물은 표 5에 제공된다.
[표 5]
필요한 경우, 이전 단계로부터의 분쇄된 과립의 총 중량을 기준으로 과립외 성분의 조절된 중량을 계산하였다.
숙신산을 작은 분취액으로 수동으로 분쇄하였다(막자 및 유발을 사용함). 분쇄된 물질의 양이 충분하도록 충분한 양을 사용하였다. 분쇄된 물질을 #60 메쉬 스크린에 통과시키고, 새로운 백에서 수집하였다. 스크린에 잔류하는 임의의 물질을 후속 분취량과 함께 막자로 돌려보냈다. 필요한 양의 분쇄된 숙신산을 세분하였다.
이어서, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스포비돈을 # 30 메쉬 스크린에 통과시키고, 블렌더에 첨가하였다. 분쇄된 숙신산 및 건식-사이징된 유동층 과립을 적절한 크기의 블렌더에 첨가하였다. 벌크 밀도는 0.39 g/cc였다. 혼합물을 16 rpm(180 회전)으로 11.25분 동안 배합하였다.
이어서, 마그네슘 스테아레이트를 적절한 크기의 병에서 이전 단계로부터의 3 내지 10배의 배합물(부피, 시각적으로 평가됨)과 합하였다. 혼합물을 약 30초 동안 천천히 흔들어 수동으로 혼합하고, 이어서 30-메쉬 스크린을 통과시켰다. 내용물을 블렌더에 첨가하고, 16 rpm(60 회전)으로 3.75분 동안 배합하였다.
회분을, 코쉬 XM12와 같은 적절한 정제 프레스를 사용하여 목표 사양으로 압축하였다.
실시예 5
분무 건조된 분산액
3.25 중량%의 HPMC E3을 90/10 메탄올/물(w/w)의 용매 배합물에 용해시켜 3.25 중량% HPMC 용액을 형성시킴으로써 하이프로멜로스 용액(HPMC E3 Prem)을 제조하였다. 1.75 중량%의 API, 3.25 중량%의 하이프로멜로스, 85.5 중량%의 메탄올 및 9.5 중량%의 물의 조성으로 이루어진 분무 현탁액을 형성하기 위해, 충분한 양의 팔보시클립(API)을 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, API가 현탁액 탱크 내에서 침전되는 것을 방지하기 위해, 현탁액을 연속적으로 교반하였다.
1,850 g/분의 유속 및 130℃의 유입구 건조 기체 온도에서 가열된 건조 기체(질소)를 사용하여, 분무 건조기를 예열하였다. 예열 후, 정상 상태의 열역학적 조건이 달성될 때까지 90/10(w/w) 메탄올/물 배합물을 분무하였다. 분무 건조기가 정상 상태에 도달한 후, 130 g/분의 공급 속도, 130℃의 용액 온도 및 250 psi의 압력에서 플래시 분무를 통해 분무 현탁액을 분무 건조기로 도입하였다. 노즐의 파울링을 방지하기 위해, 60 psi의 압력에서 노즐 둘레에 2차 질소 기체 스트림을 사용하였다. 입자를 분무 건조기의 유출구에서 45℃의 온도에서 수집하였다.
수집 후, 입자를 최소 6시간 동안 40℃/15% 상대 습도에서 작동되는 대류 트레이 건조기에 위치시켰다. 이것은 입자 내의 잔류 용매를 0.3 중량% 이하의 잔류 메탄올까지 감소시켰다.
2차 건조된 입자의 입자 크기는 0.5 내지 1.0 바의 낮은 분산 압력을 사용하는 맬버른(Malvern) 입자 크기 분석기(미국 매사추세츠주 프라민햄 소재 맬버른 인스트루먼츠 리미티드(Malvern Instruments Ltd.)에서 시판 중)로 측정하였고, D(4,3)는 부피 평균 직경이고; DV10은 입자를 함유하는 총 부피의 10%를 구성하는 직경이고; DV50은 입자를 함유하는 총 부피의 50%를 구성하는 직경이고; DV90은 입자를 함유하는 총 부피의 90%를 구성하는 직경이다. 입자 크기는 표 6에 제공된다.
[표 6]
입자의 스팬(span) (DV90-DV10)/DV50은 1.96였다. 입자의 벌크 비 부피는 5.6 cc/g이었고, 탭핑(tapping)된 비 부피는 3.0 cc/g였다.
5% 상대 습도 미만에서 측정된 입자의 유리-전이 온도(Tg)는 시차 주사 열량계(DSC)로 측정시 117.5℃였다. 분말 X-선 회절(PXRD)은 검출가능한 결정성이 없는 무정형이어야 하는 API를 나타냈다. 주사 전자 현미경(SEM)으로 측정된 입자 형태는 입자가 전체 및 붕괴된 구체를 가짐을 나타냈다.
실시예 6
비교 분무 건조된 분산 정제
수용성 산이 결핍된 정제를 하기 절차를 사용하여 실시예 5의 분무 건조된 분산액(SDD)으로부터 형성하였다. 미세결정질 셀룰로스의 양의 절반을 블렌더(빈 블렌더 또는 등가물)에 첨가하고, 약 25 회전(12 rpm으로 2분) 동안 저속으로 혼합하였다. SDD를 블렌더에 첨가하였다. 블렌더를 한 분획의 나트륨 클로라이드로 세정하고, 혼합하였다.
나트륨 클로라이드, 크로스카멜로스 나트륨 및 콜로이드성 이산화규소의 회분량을 첨가하고, 약 180 회전(12 rpm으로 15분) 동안 저속으로 혼합하였다. 최종 배합물은 표 7에 제공된다.
[표 7]
밀 및 백을 25 중량%의 양의 미세결정질 셀룰로스로 사전-코팅하였다. 상기 단계로부터의 배합물을, 스크린 크기가 032R이고 속도가 1,000 rpm인 1601 임펠러가 장착된 코밀 U5를 사용하는 밀에 통과시켰다. 밀을 미세결정질 셀룰로스의 잔여 회분 분획으로 플러싱하고, 분쇄된 물질을 백으로부터 블렌더(빈 블렌더 또는 등가물)로 옮기고, 약 180 회전(12 rpm으로 15분) 동안 저속으로 혼합하였다.
과립내 마그네슘 스테아레이트를 적당한 크기의 스크린을 통해 체질하고, 이전 단계로부터의 블렌더에 첨가하고, 이어서 약 60 회전(12 rpm으로 5분) 동안 저속으로 혼합하였다.
코쉬 XP1 또는 등가물을 사용하여 배합물을 압착시켰다.
압착된 배합물을, 스크린 크기가 050G이고 속도가 1,000 rpm인 1601 임펠러가 장착된 코밀 U5를 사용하는 밀에 통과시켰다.
과립을 백으로부터 블렌더(빈 블렌더 또는 등가물)로 옮겼다. 과립외 콜로이드성 이산화규소의 양을 계산하고, 이전 단계로부터의 블렌더에 첨가하고, 이어서 약 180 회전(12 rpm으로 15분) 동안 혼합하였다. 필요한 과립외 마그네슘 스테아레이트의 양을 계산하고, 적절한 크기의 스크린을 통해 체질하고, 이전 단계로부터의 블렌더에 첨가하고, 이어서 약 60 회전(12 rpm으로 5분) 동안 혼합하였다.
단일 스테이션 프레스(코쉬 XP1 또는 등가물)를 사용하여 정제를 압착하였다.
실시예 7
분무 건조된 분산 정제
하기 절차를 사용하여 정제를 실시예 5의 SDD로부터 형성하였다. 미세결정질 셀룰로스의 양의 절반을 블렌더(빈 블렌더 또는 등가물)에 첨가하고, 약 25 회전(12 rpm으로 2분) 동안 저속으로 혼합하였다. SDD를 블렌더에 첨가하고, 블렌더를 나트륨 클로라이드의 분획으로 세정하고, 혼합하였다. 숙신산, 나트륨 클로라이드, 크로스카멜로스 나트륨 및 콜로이드성 이산화규소의 회분량을 첨가하고, 약 180 회전(12 rpm으로 15분) 동안 저속으로 혼합하였다. 배합물의 최종 조성은 표 8에 제시된다.
[표 8]
밀 및 백을 25 중량%의 양의 미세결정질 셀룰로스로 사전-코팅하였다. 상기 단계로부터의 배합물을, 스크린 크기가 018R이고 속도가 1,000 rpm인 1601 임펠러가 장착된 코밀 U5를 사용하는 밀에 통과시켰다. 밀을 미세결정질 셀룰로스의 잔여 회분 분획으로 플러싱하고, 분쇄된 물질을 백으로부터 블렌더(빈 블렌더 또는 등가물)로 옮기고, 약 180 회전(12 rpm으로 15분) 동안 저속으로 혼합하였다.
과립내 마그네슘 스테아레이트를 적당한 크기의 스크린을 통해 체질하고, 이전 단계로부터의 블렌더에 첨가하고, 이어서 약 60 회전(12 rpm으로 5분) 동안 저속으로 혼합하였다.
코쉬 XP1 또는 등가물을 사용하여 배합물을 압착하였다.
압착된 배합물을, 스크린 크기가 050G이고 속도가 1,000 rpm인 1601 임펠러가 장착된 코밀 U5를 사용하는 밀에 통과시켰다. 필요한 과립외 마그네슘 스테아레이트의 양을 계산하고, 적당한 크기의 스크린을 통해 체질하고, 이전 단계로부터 블렌더에 첨가하였다. 혼합물을 약 60 회전(12 rpm으로 5분) 동안 혼합하였다.
단일 스테이션 프레스(코쉬 XP1 또는 등가물)를 사용하여 정제를 압축하였다.
실시예 8
pH 5.5에서의 용해 시험 1
유리 염기 형태의 팔보시클립(API), 수용성 산, 미세결정질 셀룰로스(아비셀 PH102), 락토스 일수화물(패스트 플로 316), 크로스포비돈(콜리돈 CL) 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 시험 제형을 용해 시험을 위해 제조하였다. 말산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 토실산, 벤조산 및 벤젠설폰산에 대해 실시예 1에 기재된 건식-과립화(DG) 방법을 사용하여 시험 정제를 제조하였다. 시험 정제는 말산 및 시트르산에 대해 직접 압축(DC)(건조-과립화 없이)을 통해 제조하였다.
정제를 50 rpm으로 스피닝하는 패들을 갖는 USP 2 장치에서 pH 5.5 및 37℃의 온도에서 500 mL의 10 mM 나트륨 아세테이트 완충액 중에서 용해 시험을 수행하였다. 각각의 견인 점에서, 6 mL의 시료를 수집하고, 10-μm 풀-유동(full-flow) 필터를 통과시켰다. 분석을 367 nm의 UV 파장에서 오프-라인으로 수행하였다.
수용성 산이 결핍된 배합물을 사용하면서 실시예 1의 건식-과립화 방법을 사용하여 제조된 유리 염기 API 정제 및 팔보시클립 이세티오네이트 염(ISE) 캡슐에 대해 비교 용해 데이터를 생성하였다. 숙신산, 말레산, 말산, 푸마르산 및 타르타르산을 포함하는 정제에 대한 용해 시험 결과를 도 1에 제시한다. 숙신산, 말산 및 타르타르산을 포함하는 정제는 우수한 용해 성능을 나타냈고, 약물의 50% 초과는 도 2에 제시된 바와 같이 30분에 용해되었다.
실시예 9
제형의 화학적 안정성
실시예 8에서 제조된 시험 정제를 70℃/75% RH에서 8일 동안 저장하였다. 정제를 분쇄하고, 다음과 같은 고성능 액체 크로마토그래피(HLPC) 방법을 사용하여 불순물에 대해 분석하였다: 워터스(Waters) CSH C18, 2.1 x 100 mm, 1.7 μm 컬럼; 이동상(구배 용리) A: 0.03% 트라이플루오로아세트산, 및 B: 아세토니트릴 중 0.03% 트라이플루오로아세트산; 45℃의 컬럼 온도; 0.5 mL/분의 유량; 234 nm에서의 UV 검출; 2 μL의 주입 부피; 10.72분의 실행 시간. 결과를 표 9에 요약한다.
[표 9]
말산, 숙신산, 벤조산, 토실산, 타르타르산 및 벤젠설폰산을 포함하는 정제는 70℃/75% RH에서 8일 동안 저장한 후에 허용되는 총 불순물을 가졌다. 우수한 용해 및 안정성 실험에 기초하여, 숙신산, 말산 및 타르타르산을 포함하는 제형을 추가 개발을 위해 선택하였다.
실시예 10
비-싱크 용해 시험 2
제형을 스크리닝하기 위해, 비-싱크 시험관내 용해 방법을 개발하였다. 이러한 방법에서, 정제를 50 rpm으로 교반하면서 37℃의 온도에서 500 mL의 50 mM 포스페이트 완충액 + 0.1 M NaCl(pH 6.5)과 함께 USP 2(패들) 장치에 위치시켰다. 샘플을 주기적으로 수집하고, 10-μm 필터로 여과하였다. API의 농도를 367 nm의 UV에서 오프-라인으로 측정하였다. 용해 데이터를 실시예 1(FB + 숙신산, 정제), 실시예 2(FB + 숙신산, 이중층 정제), 실시예 4(FB + 숙신산, FBG 정제), 실시예 6(SDD, 정제) 및 실시예 7(SDD + 숙신산, 정제)에서 제조된 정제에 대해 생성하였다. 용해 프로파일을 도 3에 도시한다. 표 10의 제형을 갖는 팔보시클립의 시판 중인 유리 염기 캡슐(유리 염기 캡슐)에 대한 용해 데이터를 또한 제시한다.
[표 10]
도 3에 도시된 바와 같이, 실시예 1, 2 및 4의 투여 형태를 비-싱크 용해 조건으로 처리하여 (a) 15분 이내에 팔보시클립의 40% 이상; (b) 30분 이내에 팔보시클립의 35% 이상; (c) 60분 이내에 팔보시클립의 25% 이상; 또는 (d) 상기 (a), (b) 및 (c) 중 둘 이상을 용해시킨다.
실시예 11
시판 중인 유리 염기 캡슐을 사용하는 약물 노출 수준
무작위, 단일 용량, 오픈-라벨, 4-시퀀스, 4-기간 크로스-오버 연구를 건강한 지원자에게 실시하였다. 28명의 대상은 각각 4 가지 조건 또는 치료(밤새 금식[A], 투여전 고지방 식사[B], 투여전 저지방 식사[C], 및 투여전 1시간 및 투여후 2시간에서의 중등-지방 식사[D]) 하에 팔보시클립 125 mg의 단일 복용량을 수용하였다.
기간 1 내지 4에 대해 사용된 처치 시퀀스를 표 11에 제시한다. 연구 기간 사이에 적어도 10일의 세척 기간이 존재하였다. 처치 투여 후에, 대상은 144시간 동안 PK 샘플링을 받았다. 약동학 변수 값을 표 12에 제시한다.
[표 11]
연구 고안
[표 12]
시판 중인 팔보시클립 125mg 캡슐 제형은 3 가지 급식 조건 하에서의 노출 수준에 비해 금식 조건 하에서 투여될 때 더 낮은 AUC 및 Cmax를 나타냈다. 따라서, 시판 중인 캡슐이 식품과 함께 투여되는 것이 추천되었다.
실시예 12
팔보시클립의 생체이용률에 대한 제산제의 효과
이러한 연구의 목적은 금식 조건 하에 제공된 팔보시클립의 시판 중인 단일 경구 125 mg 캡슐의 약동학(PK)에 대한, 양성자 펌프 억제제(PPI, 특히 라베프라졸)의 다중 투여의 처치에 의해 달성된 증가된 위장 pH의 잠재적 효과를 조사하는 것이었다.
결과를 하기 표 13에 요약한다. 시판 중인 팔보시클립 125 mg 캡슐 제형은 팔보시클립 단독 투여에 비해 라베프라졸 존재 하에서 투여했을 때 유의하게 낮은 AUC 및 Cmax를 나타냈다.
[표 13]
실시예 13
시험 제형의 생체이용률에 대한 제산제의 효과
금식 조건 하에서의 팔보시클립 단독 투여에 비해, 라베프라졸의 존재 하의 팔보시클립의 6 가지 실험 제형의 125 mg 정제(단일 복용량)의 생체이용률에 대한 제산제 처치의 효과를 평가하기 위해 건강한 지원자에 대한 크로스-오버, 오픈-라벨, 비-무작위, 약동학 연구를 수행하였다 . 표 14A 내지 14F는 코호트 1 내지 6(각각 실시예 1; 실시예 6; 실시예 7; 실시예 2; 실시예 4; 및 125 mg 팔보시클립 경구 용액)의 결과를 도시한다.
[표 14A]
코호트 1(실시예 1의 정제)에 대한 요약 결과
[표 14B]
코호트 2(실시예 6의 정제)에 대한 요약 결과
[표 14C]
코호트 3(실시예 7의 정제)에 대한 요약 결과
[표 14D]
코호트 4(실시예 2의 정제)에 대한 요약 결과
[표 14E]
코호트 5(실시예 4의 정제)에 대한 요약 결과
[표 14F]
코호트 6(경구 용액)에 대한 요약 결과
실시예 14
촉진된 안정성 시험
실시예 1의 정제(건식-과립 + 숙신산)를 하기 조건을 사용하는 촉진된 안정성 상태에 위치시켰다. 정제를 하기 열거된 조건에서 비이커에 위치시켰다. 습도 조절을 오븐 제어 또는 포화 염 용액을 통해 달성하였다. 샘플을 하기 표 15에 제시된 바와 같이 주기적으로 조건으로부터 제거하였다. 샘플(노출되지 않은 대조군을 포함함)을 분석할 때까지 냉장고에 저장하였다.
하기 포화 염 용액을 지정된 상대 습도로 유지하였다: 칼륨 아세테이트를 통해 제어된 22% RH; 30℃ 및 40℃ 조건에 대해 나트륨 브로마이드를 통해 제어된 50% RH; 및 습도 제어 오븐을 통해 75% RH.
[표 15]
분해물은 하기 구조를 갖는 API의 숙신일 부가물이다:
각각의 정제를 100 mL 메스플라스크에 첨가하고, 교반 막대 및 약 100 mL의 용해 용매(1,440 mL 물:400 mL 아세토니트릴:160 mL 1 N HCl; 0.1 N HCl:아세토니트릴 80:20)를 첨가함으로써 샘플을 제조하였다. 플라스크를 교반 플레이트 위에 위치시키고, 샘플을 사용가능한 최고 교반 속도로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 분취액을 제거하고, 폴리프로필렌 튜브에서 3,000 rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 용매를 용해시켜 상청액을 1:5로 희석하고, 분석을 위해 HPLC 바이알 내로 샘플링하였다. 각각의 정제는 0.25 mg/mL의 최종 용액 농도에 대해 125 mg API를 함유하였다. 샘플을 하기 HPLC 방법을 사용하여 분석하였다. 결과를 상기 표 15에 제시하고, 이는 우수한 장기 안정성을 나타낸다.
용해 용매(희석제):
1,440 mL 물:400 mL 아세토니트릴:160 mL 1 N HCl /// (0.1 N HCl:아세토니트를 80:20)
이동상:
이동상 A: 0.03% 트라이플루오로아세트산(2,000 mL의 물 내로 0.6 mL의 트라이플루오로아세트산)
이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 트라이플루오로아세트산(2,000 mL의 아세토니트릴 내로 0.6 mL의 트라이플루오로아세트산)
0.5 mL/분
구배
초기
88% A
12% B
0.22분
88% A
12% B
8.72분
15% A
85% B
8.82분
88% A
12% B
10.72분
총 실행 시간
234 nm, 면적% 대 팔보시클립(주 밴드)
시료 주입 2 μL(하기 지시된 대로 제조됨). 샘플 챔버는 5℃에서 유지됨.
샘플 제조
각각의 정제를 100 mL 메스플라스크에 첨가하고 교반 막대 및 약 100 mL의 용해 용매를 첨가함으로써 샘플을 제조하였다. 플라스크를 교반 플레이트 위에 위치시키고, 샘플을 사용가능한 최고 교반 속도로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 분취액을 제거하고, 폴리프로필렌 튜브에서 3,000 rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 용매를 용해시켜 상청액을 1:5로 희석하고, 분석을 위해 HPLC 바이알 내로 샘플링하였다. 각각의 정제는 0.25 mg/mL의 최종 용액 농도에 대해 125 mg 팔보시클립을 함유하였다.
또한, 실시예 4의 정제(유동층 과립 + 숙신산)를 동일한 방식으로 분석하였다. 결과는 하기 표 16에 제시되고, 분해물 농도가 장기 안정성에 대해 허용될 수 없음을 나타낸다.
[표 16]
실시예 15
장기 저장 안정성
실시예 1의 정제를 열-유도 밀봉을 사용하여 병에 건조제 캐니스터와 함께 포장하였다. 25℃/60% RH에서 1년 동안 저장한 후, 정제는 0.05% 미만의 숙신일 부가물 수준을 가졌다. 실시예 4의 정제를 열-유도 밀봉을 사용하여 HDPE 병에 건조제 캐니스터와 함께 포장하였다. 25℃/60% RH에서 6개월 동안 저장한 후, 정제는 0.23%의 숙신산 부가물 수준을 가졌다.
실시예 16
필름 코팅된 정제 제형
표 17은 고체 투여 형태 상용화를 위해 허용되는 제조 성능을 나타내는 최적화된 제형 A1, A2 및 B를 기술한다. 하기 절차를 사용하여 정제를 형성하였다. 미세결정질 셀룰로스 PH102, 콜로이드성 이산화규소, 과립내 크로스포비돈 CL 및 API를 함께 배합하고, 균질화를 위해 코밀을 통과시켰다. 과립내 마그네슘 스테아레이트를 배합하였다. 롤러 압착 및 과립 분쇄를 사용하여 혼합물을 건식-과립화시켰다.
체질된 숙신산, 미세결정질 셀룰로스 PH-200, 및 과립외 크로스포비돈(CL 또는 CL-SF 등급)을 과립으로 배합하였다. 과립외 마그네슘 스테아레이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 타정 활택제로서 최종 배합물로 혼합하였다. 사전-압축을 갖는 회전 정제 프레스를 사용하여 정제를 형성하였다. 제형 A2는 공칭량의 활택제를 정제 펀치 팁에 직접 적용하기 위하여 외부 윤활 시스템(ELS)을 사용하였다.
오파드라이 핑크(Opadry Pink: 03K140024)를 사용하여 정제를 필름 코팅하여 2 내지 4%의 중량 증가를 얻었고, 12% w/w의 고체 함량까지 정제수를 사용하였다.
[표 17]
최적화된 제형
실시예 17
활택제 수준의 최적화
상이한 수준의 과립내 및 과립외 마그네슘 스테아레이트 활택제를 사용하여 실시예 16의 제형 A2에 대해 기술된 바와 같이 제형을 제조하였다. 경도(정제 파괴력, USP <1217>), 파쇄성(100 회전에 대한 USP <1216>), 확대된 파쇄성(375 회전에 대한 USP <1216>), 및 펀치 스티킹(punch sticking)(문헌[Hutchins, MacDonald, Mullarney, Assessing Tablet-Sticking Propensity, Pharmaceutical Technology, Volume 36, Issue 1, 2012])을 표 18에 보고된 바와 같이 각각의 제형에 대해 측정하였다. 감소된 샘플 크기를 USP 방법을 위해 사용하였다.
과립내 및 과립외 활택제 수준을 감소시키는 것은 정제 경도를 상당히 증가시키고 파쇄성을 감소시켰다. 정제 스티킹은 과립내 활택제 수준보다 과립외 활택제 수준에 더 민감하였다. 스티킹은 과립외 마그네슘 스테아레이트 수준을 증가시킴으로써 상당히 감소되었다. 오톨도톨한 것이 붙어있는/매끄러운 롤러 스티킹에서는 상이한 마그네슘 스테아레이트 수준에 따라 어떠한 차이도 관찰되지 않았다. 표 18에 제시된 바와 같이, 과립내/과립외 활택제 비율을 1 중량%/0 중량%로부터 0.33 중량%/0.5 중량%까지 감소시키는 것은 양호한 정제 강도, 감소된 파쇄성, 및 제형 A2의 정제에 대한 감소된 스티킹을 제공하였다. 약 5 중량%의 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 2 중량%의 미세 등급 스테아레이트(CaSt 2249)의 활택제 수준은 펀치 스티킹 및 정제 결함을 완화시켰다.
[표 18]
활택제 수준의 최적화
실시예 18
정제 경도 및 파쇄성의 최적화
산의 첨가, 락토스 일수화물의 첨가, 건조 결합제(콜리돈 SF, 아비셀 PH105, 클루셀(Klucel) EXF)의 첨가의 순서를 변화시키고 과립외 미세결정질 셀룰로스에 대한 과립내 미세결정질 셀룰로스의 비를 변화시키면서, 실시예 16의 제형 A2에 대해 일반적으로 기술된 바와 같이 제형을 제조하였다. 이러한 상이한 제형의 특성을 측정하였다: 초기 배합물 벌크 밀도(USP <616>), 롤러 압착된 리본 인장 강도(문헌[Zinchuk AV, Mullarney MP, Hancock BC. Simulation of roller compaction using a laboratory scale compaction simulator. Int J Pharm. 2004 Jan 28;269(2):403-15]), 펀치 스티킹(문헌[Hutchins, MacDonald, Mullarney, Assessing Tablet-Sticking Propensity, Pharmaceutical Technology, Volume 36, Issue 1, 2012]), 정제 경도(정제 파괴력, USP <1217>), 파쇄성(375 회전에 대해 USP <1216>) 및 붕해 시간(USP <701>). 감소된 샘플 크기를 USP 방법을 위해 사용하였다.
락토스가 없는 제형은 보다 높은 정제 경도 및 보다 낮은 파쇄성을 나타냈다. 또한, SF(초미세) 등급의 콜리돈의 추가는 정제의 경도를 증가시키면서 붕해 시간의 감소에 도움을 주었다. 산의 과립외 첨가는 보다 짧은 붕해 시간을 얻는데 바람직한 것으로 밝혀졌다.
제형으로부터의 락토스의 제거는 신속한 붕해를 유지하는 감소된 파쇄성을 갖는 정제를 제공하였다. 무수 결합제를 포함하는 것은 파쇄성을 감소시키는 것에 대한 추가적인 이점을 제공하지 않았지만, 스티킹은 약간 감소시켰다. 그러나, 결합제를 포함하는 것은 일부 경우에 붕해/팽윤에 부정적인 영향을 줄 수 있다.
[표 19]
희석제 및 결합제 성분의 최적화
실시예 19
제형 A1, A2 및 B의 시험관내 용해
실시예 10에 기재된 비-싱크 조건(pH 6.5, 50 mM 포스페이트 완충액, 0.1 M NaCl) 하에 용해 시험 2를 사용하여 최적화된 제형 A1, A2 및 B의 시험관내 용해를 측정하였다. 이들 제형의 용해 프로필을 실시예 1 내지 7에 따라 제조된 정제와 비교하였다. 실시예 1의 정제는 인간 지원자의 금식 상태에서 양성자 펌프 억제제와의 약물-약물 상호작용을 전혀 나타내지 않았고, 최소 목표 용해 프로파일로서 설정되었다. 비교 용해 데이터를 도 4에 제시한다. 제형 A1, A2 및 B는 모두 시판 중인 유리 염기 캡슐(실시예 10에 기술된 바와 같이 제조됨), 및 표 20의 제형의 갖는, 초기 개발에 사용된 팔보시클립 이세티오네이트 염(ISE) 캡슐 둘 다보다 우수하였다. 10분 후에, 제형 A1, A2 및 B는 모두 실시예 1 내지 7의 정제보다 우수하였고, 이에 따라 고체 투여 형태 용해 목표를 충족시켰다.
[표 20]
실시예 20
숙신산 입자 크기 분포의 영향
숙신일 부가물의 형성 속도에 대한 숙신산 입자 크기 분포의 영향을 수용된 그대로의 산(직경 1 mm 이하의 넓은 입자 크기 분포) 및 산의 3개의 체 절단물에 대해 평가하였다. 보다 적은 산 입자 크기는, 더 큰 비 표면적이 산과 유리 염기 API의 보다 높은 접촉 빈도를 야기하므로, 더 큰 불순물 형성 속도를 야기하였다. 따라서, 약 100 μm 초과의 입자 크기를 갖는 산은 화학 안정성을 향상시키기 위해 약물 제품 제형에서 바람직하였다.
[표 21]
부가물 형성에 대한 숙신산 입자 크기 분포의 영향
실시예 21
물리적 안정성 분석
정량적 라만 분광법은 제형의 물리적 안정성을 평가하기 위해 개발되었다. 라만 방법은 카이저 옵티컬 시스템스(Kaiser Optical Systems) PhAT 프로브를 사용하고, 정량 모델은 API, API 숙시네이트 착체 및 부형제로부터 제조된 일련의 보정 표준을 이용하여 제작되었다. 제형 A1 및 B의 상대 안정성은 정제를 30 내지 50℃ 및 75% RH 이하에서 1개월 동안 저장한 후에 제형 중 API 숙시네이트 착체의 양을 측정함으로써 평가되었다.
제형 B는 제형 A1에 비해 숙시네이트 착체로의 보다 낮은 전환을 나타냈다. 전환의 양은 시간이 지남에 따라 증가하였고, 온도와 습도가 높은 저장 조건에 의해 가속되었다.
제형 A1 및 B에 대한 다양한 온도 및 습도 조건 하에서 형성된 API 숙시네이트 착체의 양은 시간의 함수로서 표 22에 제시되고, 이때 "LOD"는 검출 한계를 나타내고, "LOQ"는 정량 한계를 나타낸다.
[표 22]
유리 염기 API의 API 숙시네이트 착체로의 전환
개방 조건 하에서의 프로토타입 비-코팅된 정제 제형 A1의 물리적 안정성을 평가하였다. 정제를 높은 온도 및 습도에 노출시켰다. 숙시네이트 착체로의 전환을 라만 분광법을 사용하여 응력이 가해진 샘플에서 관찰하였다.
제형 A1 및 B의 화학적 순도를 40℃/75% RH에서 1개월 동안 저장한 후에 비교하였다. 표 23에 제시된 바와 같이, 제형 B는 제형 A1에 비해 상당히 낮은 정도의 총 불순물 형성을 나타냈다.
[표 23]
40℃/75% RH에서 1개월 후에 제형 A1 및 B의 열화
이러한 데이터에 근거하여, 습도(% RH)는 유리 염기로부터 숙시네이트 착체로의 API 전환 속도에 대한 유의한 영향을 갖는 것으로 증명되었다. 증가하는 온도는 또한 착체로의 전환에 영향을 미쳤지만 습도보다 약한 효과를 미쳤다.
호일-호일 포장 전에 60% RH에서 사전-평형화된 정제는 신속한 숙시네이트 착체 형성을 나타냈다. 9주 안정성 데이터는 정제에서 물 활성의 조절이 약물 제품에서 팔보시클립 숙시네이트 착체의 형성을 최소화시키는데 필요함을 나타냈다. 제형 B(활택제로서 과립외 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 함유함)는 고습도(75% RH) 조건 하의 제형 A1(과립외 활택제로서 마그네슘 스테아레이트를 혼입함)에 비해 적은 숙시네이트 착체 전환을 나타냈다.
Claims (20)
- 약 10 내지 약 35 중량%의 팔보시클립; 숙신산, 말산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 5 내지 약 25 중량%의 수용성 산; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 형태.
- 제1항에 있어서,
수용성 산이 숙신산인, 고체 투여 형태. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
약학적으로 허용되는 담체가 하나 이상의 희석제를 포함하고, 상기 희석제가 고체 투여 형태의 약 50 내지 약 75 중량%를 구성하는, 고체 투여 형태. - 제3항에 있어서,
희석제가 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 마그네슘 카보네이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 및 삼염기성 칼슘 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 고체 투여 형태. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
약학적으로 허용되는 담체가 하나 이상의 활택제를 포함하고, 상기 활택제가 고체 투여 형태의 약 0.5 내지 약 10 중량%를 구성하는, 고체 투여 형태. - 제5항에 있어서,
활택제가 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 고체 투여 형태. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
약학적으로 허용되는 담체가 하나 이상의 붕해제를 포함하고, 상기 붕해제가 고체 투여 형태의 약 5 내지 약 10 중량%를 구성하는, 고체 투여 형태. - 제7항에 있어서,
붕해제가 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 고체 투여 형태. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
정제의 형태인 고체 투여 형태. - 제9항에 있어서,
정제가 필름 코팅되는, 고체 투여 형태. - 제9항에 있어서,
정제가 이중층 정제인, 고체 투여 형태. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
50 rpm으로 스피닝(spinning)되는 패들을 갖는 표준 USP 2 회전 패들 장치에서 37℃에서 500 mL의 10 mM pH 5.5 아세테이트 완충액을 포함하는 시험 매질에 첨가될 때, (a) 15분 이내에 35% 이상의 팔보시클립; (b) 30분 이내에 45% 이상의 팔보시클립; (c) 60분 이내에 55% 이상의 팔보시클립; 또는 (d) 상기 (a), (b) 및 (c) 중 둘 이상을 용해시키는 고체 투여 형태. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
50 rpm으로 스피닝되는 패들을 갖는 표준 USP 2 회전 패들 장치에서 37℃에서 500 mL의 50 mM pH 6.5 포스페이트 완충액 및 0.1 M NaCl을 포함하는 시험 매질에 첨가될 때, (a) 15분 이내에 40% 이상의 팔보시클립; (b) 30분 이내에 35% 이상의 팔보시클립; (c) 60분 이내에 25% 이상의 팔보시클립; 또는 (d) 상기 (a), (b) 및 (c) 중 둘 이상을 용해시키는 고체 투여 형태. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 단일 경구 복용량을 대상에게 투여한 후에 약 0.8 내지 약 1.25인, 혈장 농도 대 시간 곡선 하에서의 면적(AUC)의 평균 급식/금식 비; (b) 단일 경구 복용량을 대상에게 투여한 후에 약 0.8 내지 약 1.25의 최대 혈장 농도(Cmax)의 평균 급식/금식 비; 또는 (c) 상기 (a) 및 (b) 둘 다를 갖는 고체 투여 형태. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 단일 경구 복용량을 대상에게 투여한 후에 등가량의 팔보시클립을 함유하는 대조군 즉시 방출(IR) 경구 캡슐에 대한 평균 금식 AUC의 80 내지 125%인 평균 금식 AUC; (b) 단일 경구 복용량을 대상에게 투여한 후에 등가량의 팔보시클립을 함유하는 대조군 즉시 방출(IR) 경구 캡슐에 대한 평균 금식 Cmax의 80 내지 125%인 평균 금식 Cmax; 또는 (c) 상기 (a) 및 (b) 둘 다를 제공하는 고체 투여 형태. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 단일 경구 복용량을 대상에게 투여한 후에 양성자 펌프 억제제(PPI)의 부재 하의 평균 AUC의 80 내지 125%인 PPI의 존재 하의 평균 AUC; (b) 단일 경구 복용량을 대상에게 투여한 후에 PPI의 부재 하의 평균 Cmax의 80 내지 125%인 PPI의 존재 하의 평균 Cmax; 또는 (c) 상기 (a) 및 (b) 둘 다를 제공하는 고체 투여 형태. - 제16항에 있어서,
PPI가 라베프라졸인, 고체 투여 형태. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
25℃ 및 60% RH에서 1년 동안 저장한 후에 0.05 중량% 미만의 산 부가물을 나타내는 고체 투여 형태. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
고체 투여 형태 내의 팔보시클립의 양이 25 mg, 75 mg, 100 mg 또는 125 mg인, 고체 투여 형태. - 제19항에 있어서,
고체 투여 형태 내의 팔보시클립의 양이 125 mg인, 고체 투여 형태.
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