JP5654608B2 - アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのアリール−ピリジン誘導体 - Google Patents

アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのアリール−ピリジン誘導体 Download PDF

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Description

発明の背景：
ミネラルコルチコイドホルモンであるアルドステロンは副腎で産生され、腎臓の遠位尿細管および集合管に作用し、腎臓へのイオン類および水の再吸収を高める。アルドステロンはナトリウムの保持、カリウムの排出、水分貯留の増進および血圧上昇をもたらす。
アルドステロンは高血圧および心不全のような心血管疾患の病因に関係するとされている。臨床試験では、非選択的ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト(ＭＲＡ)であるスピロノラクトンまたは選択的ＭＲＡであるエプレレノンが、既にアンギオテンシン変換酵素阻害剤またはβ−ブロッカーを服用している心不全または心筋梗塞患者の罹病率および死亡率を顕著に低下させる。しかしながら、女性化***およびインポテンスのような顕著な副作用がスピロノラクトンを服用している男性患者で見られ、高カリウム血症がいずれかの医薬を服用している患者で見られる。
発明の要約
本発明は、ここに記載する化合物、その使用方法およびその使用に関する。本発明の化合物の例は、式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および実施例の化合物を含む。
本発明は、それ故に、式(Ｉ)：
Figure 0005654608
 〔式中：
Ａはフェニルもしくはナフチルであるかまたはベンゾイミダゾリル、アザインドリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾフラニルから成る群から選択されるヘテロアリールであり；
Ｒ１は、個々に独立して、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ニトロ、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ(Ｏ)−Ｃ１−６−アルキル、ＮＲａＣ(Ｏ)−Ｃ６−１０−アリール、ＮＲａＣ(Ｏ)−ヘテロアリール、ＮＲａ−ヘテロシクリル、カルボキシ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドであり、ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、場合によりハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリールオキシおよびＣ３−７シクロアルキルから成る群から選択される１個以上の基で置換されていてよく；または２個の隣接したＲ１は、それらが結合している原子と一体となって５員または６員飽和ヘテロシクリルを形成してよく；ただし、２個の隣接したＲ１は、Ａ環と一体となってインドリノン、ベンズオキサゾロン、ベンズイミダゾロンまたはベンゾチアゾロンを形成せず；
ＲａおよびＲｂは、個々に独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるか；または同じ窒素に結合しているＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一体となって５〜７員飽和ヘテロシクリルを形成してよく；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、シアノまたはハロゲンであり；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；ここで、アルキルは場合によりＣ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよく；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一体となって４〜７員ヘテロシクリルまたは３〜７員シクロアルキルを形成でき；Ａがナフチルまたはベンゾチアゾールであるとき、Ｒ３、Ｒ４の一方はＨ以外であり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−６−アルキルであるか；またはＲ５およびＲ３またはＲ５およびＲ４は、それらが結合している原子と一体となって４〜７員飽和ヘテロシクリルを形成するか；またはＲ５およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって、場合によりオキソで置換されていてよい５〜７員環飽和ヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する；
ただし、式(Ｉ)の化合物は(３−ｏ−トリルピリジン−４−イル)メタノール、(３−メトキシ−５−フェニルピリジン−４−イル)メタノール、(３−(２−フルオロフェニル)−５−メトキシピリジン−４−イル)メタノール、(３−(４−フルオロフェニル)−５−メトキシピリジン−４−イル)メタノール、(３−フルオロ−５−(４−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−(４−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−フルオロ−５−フェニルピリジン−４−イル)メタノール、(３−クロロ−５−フェニルピリジン−イル)メタノール、(３−クロロ−５−(２−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−フルオロ−５−(２−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−(２−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−フェニルピリジン−４−イル)メタノール、(３−クロロ−５−(４−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−クロロ−５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−フルオロ−５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−(３−フルオロフェニル)−５−メトキシピリジン−４−イル)メタノールまたは(３−(３−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノールではない。
他の態様において、本発明は、対象におけるアルドステロンシンターゼおよび／または１１−ベータヒドロキシラーゼ(ＣＹＰ１１Ｂ１)が仲介する障害または疾患の処置方法であって、該対象に治療有効量の式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を、対象におけるアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する障害または疾患が処置されるように投与する方法に関する。
さらに別の態様において、本発明は、低カリウム血症、高血圧、コーン病、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能不全後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能不全、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全、片頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能不全、左心室拡張期機能不全、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能不全、虚血、肥大性心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚、冠血管動脈のフィブリノイド壊死、クッシング症候群、コルチゾールレベル過多、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量変化、原発性色素沈着性結節性副腎皮質疾患(ＰＰＮＡＤ)、カーニー複合(ＣＮＣ)、神経性食欲不振症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン退薬症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後認知障害またはコルチゾールが誘発するミネラルコルチコイド過剰の対象の処置方法であって、該対象に、該対象が処置されるように治療有効量の式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
さらに別の態様において、本発明は、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する障害または疾患の処置に有効である有効量の式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部、１種以上の治療活性剤の医薬組合せを含む、組合せ剤に関する。
他の態様において、本発明は、対象におけるアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の阻害方法であって、該対象にアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が阻害されるように治療有効量の式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法に関する。
発明の詳細な記載：
定義：
本明細書を解釈するために、次の定義を特にことわらない限り、そして、適当である限り適用し、単数表現で使用する用語は複数も含み、その逆も同様である。
ここで使用する用語“アルキル”は、１〜２０個の炭素原子を含む、完全に飽和された分枝鎖または非分枝鎖(または直鎖または直鎖状)炭化水素基を意味する。好ましくは、アルキルは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチルを含む。用語“Ｃ１−６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有する炭化水素を意味する。
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、ここで定義する１個以上のハロ基で置換されている、ここで定義するアルキルを意味する。好ましくは、ハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せをアルキル内に有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの代表例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルである。ペルハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。用語“ハロ−Ｃ１−６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有し、１個以上のハロ基で置換された炭化水素を意味する。
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する分枝鎖または非分枝鎖炭化水素を意味する。用語“Ｃ２−６アルケニル”は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素を意味する。アルケニルの代表例はビニル、プロプ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルである。
用語“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する分枝鎖または非分枝鎖炭化水素を意味する。用語“Ｃ２−６アルキニル”は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素を意味する。Ｃ２−６アルキニルの代表例はエチニル、プロプ−１−イニル、ブチニル、イソプロピニルまたはイソブチニルである。
ここで使用する用語“アルコキシ”はアルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上に定義した)である。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約１〜６個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜８個または３〜７個の炭素原子の飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。単環式炭化水素基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを含む。例示的二環式炭化水素基はボロニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニルおよびビシクロ[２.２.２]オクチルを含む。三環式炭化水素基の例は、アダマンチルを含む。用語“Ｃ３−７シクロアルキル”は、３〜７個の炭素原子を有する環状炭化水素基を意味する。
用語“アリール”は、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味する。用語“アリール”はまた、芳香環が１個以上のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環に縮合し、結合基または結合部分が芳香環または縮合しているシクロアルキルまたはヘテロシクリル環上にある基を意味する。アリールの代表例はフェニル、ナフチル、インダニルまたはテトラヒドロナフチルおよびヘキサヒドロインジルである。用語“Ｃ６−１０アリール”は、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味する。
用語“アリールアルキル”は、アリールで置換されたアルキルである。アリールアルキルの代表例はベンジルまたはフェニル−ＣＨ２ＣＨ２−である。
用語“アリールオキシ”は−Ｏ−アリール基(ここで、アリールはここに定義した)を含む。
用語“アリールアルキルオキシ”は−Ｏ−アリールアルキル基(ここで、アリールアルキルはここに定義した)を意味する。
用語“ヘテロアリール”は、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０環員を含む芳香族単環式または二環式ヘテロアリールを意味し、各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから独立して選択され、ここでＮおよびＳは種々の酸化状態に酸化されていてよい。典型的単環式ヘテロアリール基はチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、１,２,３−トリアゾール−４−イル、１,２、３−トリアゾール−５−イル、テトラゾリル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリジル−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−３−イル、２−ピラジン−２−イル、ピラジン−４−イル、ピラジン−５−イル、２−、４−または５−ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルおよびピリミジン−５−イルを含む。用語“ヘテロアリール”はまたヘテロ芳香環が１個以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環に縮合し、結合基または結合点がヘテロ芳香環または縮合しているアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環にある基も意味する。二環式ヘテロアリールの代表例はインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドーリジニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエノ[２,３−ｂ]フラニル、フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサピニル、ベンゾオキサジニル、１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアザピニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル、ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジニル、イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジニル、ピリド[３,２−ｄ]ピリミジニル、ピリド[４,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[３,４−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｂ]ピラジニル、ピリド[３,４−ｂ]ピラジニル、ピリミド[５,４−ｄ]ピリミジニル、ピラジノ[２,３−ｂ]ピラジニルまたはピリミド[４,５−ｄ]ピリミジニルである。
用語“ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリールで置換されたＣ１−７アルキルを意味する。
用語“ヘテロアリールオキシ”は、−Ｏ−ヘテロアリール基(ここで、ヘテロアリールはここに定義した)を含む。
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”は、例えば、４員、５員、６員または７員単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式環系であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてよい、飽和または不飽和非芳香環または環系を意味する。一つの態様において、ヘテロシクリル基は、５〜７個の環原子を含み、１個、２個または３個のヘテロ原子を含む飽和単環を意味する。ヘテロシクリル基はヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。ヘテロシクリルはまた縮合または架橋した環ならびにスピロ環を含む。ヘテロ環の例は、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、ピロリジン、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラン、オキサチアニル、チオモルホリノ、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、オキセパニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサアゼパニル、オキサチアニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニルおよびジアゼパニルを含む。
用語ヘテロシクリルオキシは−Ｏ−ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルはここに定義した)を意味する。
用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は−ＯＨを有する基を含む。
用語“ハロゲン”はフッ素、臭素、塩素、ヨウ素を含む。
用語“ペルハロゲン化”は、一般に全水素がハロゲン原子で置き換えられている基を意味する。
用語“ヘテロ原子”は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄およびリンである。一つの態様において、“ヘテロ原子”は窒素、硫黄および酸素を含む。
用語“スルホニル”はＲ−ＳＯ２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである)を含む。用語“スルホニル”はまた置換されたおよび置換されていない両方の基を含み、それは１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシ基で置換され得る。
用語“スルホンアミド”はＣ１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、Ｃ２−６アルケニル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、Ｃ２−６アルキニル−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ−、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ−、Ｃ６−１０アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリールＣ１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロシクリル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロシクリル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)−、Ｃ２−６アルケニル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)−、Ｃ２−７アルキニル−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−７アルキル)−、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−、Ｃ６−１０アリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロアリールＣ１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロシクリル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロシクリル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−を含む。用語“スルファミド”はまた置換されたおよび置換されていない両方の基を含み、それは１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシ基で置換され得る。
用語“スルファモイル”はＨ２ＮＳ(Ｏ)２−、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(Ｃ１−６アルキル)２ＮＳ(Ｏ)２−、Ｃ６−１０アリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、Ｃ１−６アルキル(Ｃ６−１０アリール)−ＮＳ(Ｏ)２−、(Ｃ６−１０アリール)２ＮＳ(Ｏ)２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル)−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(ヘテロアリールＣ１−６アルキル)−ＮＨＳ(Ｏ)２−を含む。本用語は置換されたおよび置換されていない両方のスルファモイル基を含み、これは、１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシ基で置換され得る。
用語“カルボキシ”はカルボン酸を意味する。
本発明の化合物：
本発明の種々の態様をここに記載する。各態様で特定した性質を他の特定した性質と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ると認められる。
一つの態様において、本発明は：
Ａがフェニル、ナフチルまたはベンゾフラニルであり；
Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ニトロ、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ(Ｏ)−Ｃ１−６−アルキル、ＮＲａＣ(Ｏ)−Ｃ６−１０−アリール、ＮＲａＣ(Ｏ)−ヘテロアリール、ＮＲａ−ヘテロシクリル、カルボキシ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドであり、ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが場合によりハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてよく；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるか；または同じ窒素に結合しているＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素と一体となって５〜７員飽和ヘテロシクリルを形成してよく；
Ｒ２がＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、シアノまたはハロゲンであり；
Ｒ３およびＲ４が独立してＨ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；ここで、アルキルが場合によりＣ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよく；またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一体となって４〜７員ヘテロシクリルまたは３〜７員シクロアルキルを形成してよく；Ａがナフチルであるならば、Ｒ３、Ｒ４の一方がＨ以外であり；
Ｒ５がＨまたはＣ１−６−アルキルであるか；またはＲ５およびＲ３が、それらが結合している原子と一体となって４〜７員飽和ヘテロシクリルを形成するか；またはＲ５およびＲ２が、それらが結合している原子と一体となって、場合によりオキソで置換されていてよい５〜７員環飽和ヘテロシクリルを形成し；
ｎが０、１、２、３、４または５である
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する；
ただし、式(Ｉ)の化合物は(３−ｏ−トリルピリジン−４−イル)メタノール、(３−メトキシ−５−フェニルピリジン−４−イル)メタノール、(３−(２−フルオロフェニル)−５−メトキシピリジン−４−イル)メタノール、(３−(４−フルオロフェニル)−５−メトキシピリジン−４−イル)メタノール、(３−フルオロ−５−(４−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−(４−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−フルオロ−５−フェニルピリジン−４−イル)メタノール、(３−クロロ−５−フェニルピリジン−イル)メタノール、(３−クロロ−５−(２−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−フルオロ−５−(２−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−(２−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−フェニルピリジン−４−イル)メタノール、(３−クロロ−５−(４−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−クロロ−５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−フルオロ−５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−(３−フルオロフェニル)−５−メトキシピリジン−４−イル)メタノールまたは(３−(３−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノールではない。
他の態様において、本発明は：
Ａがフェニル、ナフチルまたはベンゾフラニルであり；
Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ニトロ、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ(Ｏ)−Ｃ１−６−アルキル、ＮＲａＣ(Ｏ)−Ｃ６−１０−アリール、ＮＲａＣ(Ｏ)−ヘテロアリール、ＮＲａ−ヘテロシクリル、カルボキシ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドであり、ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが場合によりハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてよく；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであるか；または同じ窒素に結合しているＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素と一体となって５〜７員飽和ヘテロシクリルを形成してよく；
Ｒ２がＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３およびＲ４が独立してＨ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；ここで、アルキルが場合によりＣ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよく；またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一体となって４〜７員ヘテロシクリルまたは３〜７員シクロアルキルを形成でき；Ａがナフチルであるならば、Ｒ３、Ｒ４の一方がＨ以外であり；
Ｒ５がＨまたはＣ１−６−アルキルであるか；またはＲ５およびＲ３が、それらが結合している原子と一体となって４〜７員飽和ヘテロシクリルを形成するか；またはＲ５およびＲ２が、それらが結合している原子と一体となって、場合によりオキソで置換されていてよい５〜７員環飽和ヘテロシクリルを形成し；
ｎが０、１、２、３、４または５である
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する；
ただし、式(Ｉ)の化合物は(３−ｏ−トリルピリジン−４−イル)メタノール、(３−メトキシ−５−フェニルピリジン−４−イル)メタノール、(３−(２−フルオロフェニル)−５−メトキシピリジン−４−イル)メタノール、(３−(４−フルオロフェニル)−５−メトキシピリジン−４−イル)メタノール、(３−フルオロ−５−(４−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−(４−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−フルオロ−５−フェニルピリジン−４−イル)メタノール、(３−クロロ−５−フェニルピリジン−イル)メタノール、(３−クロロ−５−(２−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−フルオロ−５−(２−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−(２−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−フェニルピリジン−４−イル)メタノール、(３−クロロ−５−(４−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−クロロ−５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−フルオロ−５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノール、(３−(３−フルオロフェニル)−５−メトキシピリジン−４−イル)メタノールまたは(３−(３−フルオロフェニル)ピリジン−４−イル)メタノールではない。
Ｒ３がＨである、ある式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
Figure 0005654608
 〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびｎは、上の式(Ｉ)の定義を有し、Ｒ４ａはＣ１−６−アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；ここで、アルキルは場合によりアルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいかまたはＲ４ａおよびＲ５は、それらが結合している原子と一体となって４−７員ヘテロシクリルを形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
ある式(Ｉ)または(II)の化合物は、式(III)：
Figure 0005654608
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ５およびｎは、上の式(Ｉ)および(II)の定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の一つの面において、ｎは１または２であり、Ｒ１はパラ位であり、かつＣＮであり、場合により存在するＲ１置換基はメタ位であり、かつＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシまたはハロである。パラ位およびメタ位は、フェニルのピリジン基への結合点に対する位置である。
ある式(Ｉ)または(II)の化合物は、式(IV)：
Figure 0005654608
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ５およびｎは、上の式(Ｉ)および(II)の定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の一つの面において、ｎは１または２であり、Ｒ１は、それぞれ独立してＣ１−６−アルコキシ、シアノまたはハロであり、Ｒ１はナフチルの６位または７位にある。
ある式(Ｉ)または(II)の化合物は、式(Ｖ)：
Figure 0005654608
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ５およびｎは、上の式(Ｉ)および(II)の定義を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の一つの面において、ｎは１または２であり、Ｒ１は、それぞれ独立してＣＮまたはハロであり、Ｒ１は、ベンゾフラニルの４位、５位または６位である。
一つの態様において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が独立してＣ１−６−アルキルであり；ここで、アルキルが場合によりＣ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよく；またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一体となって４〜７員ヘテロシクリルまたは３〜７員シクロアルキルを形成できる、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様のさらなる面において、Ｒ３およびＲ４が独立してＣ１−６−アルキルであり；ここで、アルキルは場合によりＣ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよい。
一つの態様において、本発明は、ｎが１または２であり、各Ｒ１が独立してハロ、Ｃ１−６−アルキル、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ｓ−アルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノまたはヘテロシクリルである、式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれか一つの化合物または上に記載した任意の群または下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様の他の面において、ｎは１または２であり、Ｒ１は独立してハロ、Ｃ１−６−アルキル、シアノまたはＣ１−６−アルコキシである。
他の態様において、本発明は、Ａがフェニルであり、ｎが２であり、Ｒ１がハロ、Ｃ１−６−アルキル、シアノまたはＣ１−６−アルコキシである、式(Ｉ)または(II)の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、Ｒ２がＨまたはハロである、式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれか一つの化合物または上に記載した任意の群または下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様の一つの面においてＲ２はハロである。この態様のさらなる面においてＲ２はフルオロまたはクロロである。
他の態様において、本発明は、Ｒ５がＨまたはＣ１−６−アルキルであるか；またはＲ５およびＲ４ａまたはＲ５およびＲ４が、それらが結合している原子と一体となって４〜７員環飽和ヘテロシクリルを形成する式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれか一つの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様の一つの面において、Ｒ５はＨである。
他の態様において、本発明は、Ｒ４ａが場合によりＣ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６−アルキルである、式(II)、(III)、(IV)および(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様の一つの面においてＲ４ａはメチルである。
さらに別の態様において、本発明は、−ＣＨ(Ｒ４ａ)−キラル中心の立体化学が(Ｓ)である、式(II)、(III)、(IV)および(Ｖ)のいずれかの化合物に関する。他の態様において、本発明は、−ＣＨ(Ｒ４ａ)−キラル中心の立体化学が(Ｒ)である、式(II)、(III)、(IV)および(Ｖ)の化合物に関する。
他の態様において、本発明の化合物のいくつかは、１１−ベータヒドロキシラーゼ(ＣＹＰ１１Ｂ１)に比して、アルドステロンシンターゼ(ＣＹＰ１１Ｂ２)に選択性を有する。
他の態様において、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５基は、下の実施例部分のｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５基により定義される。
他の態様において、本発明の個々の化合物は下の実施例部分に記載されるものまたはその薬学的に許容される塩である。
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配置および配座が異なる、異なる化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある種の本発明の化合物に存在し得る多様な立体異性配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基は、キラル中心の炭素原子に結合し得ることは当然である。それ故に、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物が“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるときラセミ混合物を述べるために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定し得る。絶対立体化学が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)と指定される。ここに記載するいくつかの化合物は、１個以上の不斉中心または軸を含み、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形および中間の混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造できまたは慣用の技術により分割できる。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体形も包含されることが意図される。
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)はラセミまたはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在できる。ある態様において、各不斉原子は、(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰である。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形で存在し得る。
したがって、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の一つ、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物であり得る。
任意の得られる異性体混合物を、構成異性体の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離し得る。
最終生成物または中間体の任意の得られるラセミ体を、既知方法で、例えば、光学活性酸または塩基と共に得たそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成した塩の分別結晶により、本発明の化合物をその光学アンチポードに分割できる。ラセミ体として得られた生成物も、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分割できる。
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれに類する基の存在により酸および／または塩基塩類を形成できる。
薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類から形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド塩、ビカーボネート／カーボネート塩、ビスルフェート／スルフェート塩、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド塩、クロロテオリロナート塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオネート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩であり得る。
塩類が由来し得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩類が由来し得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成され得る。
塩類が由来し得る無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および周期律表のカラムＩ〜XIIの金属を含む。ある態様において、塩類はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来し；特に適当な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
塩類が由来し得る有機塩基類は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物の塩基性または酸性基により、慣用の化学法により合成できる。一般に、かかる塩類は、遊離酸形のこれらの化合物と、化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることによりまたは遊離塩基形のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより合成できる。かかる反応は、典型的に水中または有機溶媒中または二者の混合物中で行う。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実際的であるとき、望ましい。さらなる適当な塩類の記載は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
ここに記載する式のいずれも、標識されていない形態ならびに同位体標識された形態を含むことを意図する。例えば、ここに示す式のいずれかで“Ｈ”により示される任意の水素は、水素の全ての異性形態(例えば１Ｈ、２ＨまたはＤ、３Ｈ)を示すことを意図する；ここに示す式のいずれかで“Ｃ”により示される任意の炭素は、炭素の全ての異性形態(例えば１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ)を示すことを意図する；ここに示す式のいずれかで“Ｎ”により示される任意の窒素は、窒素の全ての異性形態(例えば１４Ｎ、１５Ｎ)を示すことを意図する。本発明の包含される同位体の他の例は、酸素、硫黄、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の異性体、例えば１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、ここに記載した化合物の種々の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが存在するものを含む。一つの態様において、ここに記載する式の原子は、その天然の比率で存在する。他の態様において、１個以上の水素原子は２Ｈで富化されていてよく；および／または１個以上の炭素原子は１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃで富化されていてよく；および／または１個以上の窒素は１４Ｎで富化されていてよい。かかる同位体標識された化合物は、患者の代謝試験(１４Ｃを用いる)、反応動態試験(２Ｈまたは３Ｈを用いる)、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)のような検出または造影技術または放射活性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特に、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームにおよび実施例に記載の方法および以下に記載する製造方法を行うことにより、製造できる。
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)の富化は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長、必要投与量減少または治療指数改善を提供し得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)または(Ｖ)の化合物の置換基と見なすと解釈すべきである。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化係数により定義され得る。用語“同位体富化係数”は、ここで使用するとき、特定の同位体の同位体存在量および天然存在量の比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素と記載されているならば、かかる化合物は、各指定される重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子で５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化係数を有する。
同位体富化された式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)または(Ｖ)の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用法でまたは添付する実施例および製造に記載する方法に準じて、先に用いた非富化試薬の代わりに適当な同位体富化試薬を使用して、製造できる。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用し得る基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)または(Ｖ)の化合物は、適当な共結晶形成材と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)または(Ｖ)の化合物から、既知とも結晶形成法により製造し得る。かかる方法は、粉砕、加熱、共昇華、共融解または式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤を、結晶化条件下、溶媒中で接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)または(Ｖ)の化合物を含む共結晶を提供する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される添加物”は、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの組合せを、当業者に既知の通り含む(例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照)。何らかの慣用の添加物が有効成分と不適合性である場合以外、その治療または医薬組成物への使用が意図される。
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質の減少または阻害または症状の軽減、状態の軽減、疾患進行の遅延または疾患の予防などを誘発するであろう本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介するまたは(ii)アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１活性が関与するまたは(iii)アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の異常な活性により特徴付けられる状態、障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻止または予防および／または改善する；または(２)アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の活性を減少または阻害する；または(３)アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の発現を減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または培地に適用したとき、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の活性を少なくとも部分的に減少または阻害する；または少なくとアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の発現を少なくとも部分的に減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。典型的に、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらい別の態様において、対象はヒトである。
ここで使用する用語“阻害”、“阻害し”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害もしくは疾患の減少もしくは抑制または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
ここで使用する用語任意の疾患または障害の“処置”、“処置し”または“処置する”は、一つの態様において、疾患または障害の改善を意味する(すなわち、疾患または少なくともその臨床症状の一つの遅延または停止または発症の低減)。他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、患者が認識し得ないものを含む少なくとも１個の身体パラメータの軽減または改善を意味する。さらに別の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、物理的(例えば、認識される症状の安定化)、生理学的(例えば物理的パラメータの安定化)または両方での疾患または障害の調節を意味する。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発症もしくは発展もしくは進行の遅延を意味する。
ここで使用するとき、対象は、かかる対象が、かかる処置により生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフの点で利益を得るならば、処置を“必要とする”。
単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲の文脈)で使用する類似用語は、ここで、特にことわらない限りまたは文脈から明らかに異ならない限り、単数および複数の両方を包含する。
ここに記載する方法は、特にことわらない限りまたは文脈から明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここで使用する任意のおよび全ての例または例示的用語(例えば“のような”)は、単に本発明を説明することを意図し、他に請求しない限り、本発明の範囲の限定を意図しない。
本発明の化合物は、遊離形、その塩またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン分子も形成し得る。
本発明は、インビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、該プロドラッグの対象への投与後に、インビボでの生理学的作用、例えば、加水分解または代謝などにより、本発明の化合物に化学的に修飾される、活性または不活性の化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適性および技術は、当分野で周知である。プロドラッグは、概念的に、２個の非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、１個以上の保護された基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形に変換し、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比較して弱い活性を有し、化合物である。活性医薬形態および全ての遊離される代謝産物は許容される低い毒性でなければならない。
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局所送達を改善する輸送基を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望まれるのは、医薬部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、該プロドラッグが不活性であるか医薬化合物より低い活性であり、全ての遊離される輸送部分が許容可能な低毒性であることである。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグについて、典型的に輸送部分の放出は急速でなければならない。他の場合、遅延放出を提供する部分、例えばある種のポリマーまたはシクロデキストリン類のような他の分子の利用が望まれる。担体プロドラッグは、例えば、次の１種以上の特性を改善するために使用し得る：親油性増加、薬理学的有効期間延長、部位特性増加、毒性および有害反応減少および／または医薬の製剤における改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば、少なくとも１個の親油性基を有するカルボン酸)を用いたまたは(ｂ)カルボン酸の親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性基を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)でのエステル化により増加できる。
プロドラッグの例は、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルはここに定義した意味を有する)である。適当なプロドラッグは、しばしば、当分野で慣用的に使用されている生理学的条件下での加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、それはインビボでエステラーゼ類により開裂され、遊離薬物およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)はマンニッヒベースのヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示する。
さらに、本発明の化合物は、その塩を含みまたはその水和物の形態でも得ることができまたはその結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
一般的合成法
本明細書の範囲内で、文脈から他の解釈が必要ではない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成部分ではない容易に除去可能な基のみを、“保護基”と呼ぶ。官能基のかかる保護基による保護、保護基自体およびそれらの開裂反応は、例えば、標準的参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999に記載されている。
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば、適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより製造でき、化学量論量または僅かに過剰量の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩は慣用法で、例えば、本化合物の酸または適当なアニオン交換試薬での処理によって得られる。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を等電点まで、例えば、弱塩基で中和することによりまたはイオン交換体での処理により形成し得る。
塩を、慣用法で遊離化合物に変換できる；金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸で処理することにより、そして酸付加塩は、適当な塩基性試薬で処理することによる。
本発明に従い得られる異性体混合物は、それ自体既知の方法で個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶および／または例えばシリカゲルでのクロマトグラフィー、例えば、逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーにより分離でき、そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬と塩を形成させ、得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分離して、分離できる。
中間体および最終生成物は、既知方法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配方、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。
以下は、上におよび下に記載する全ての方法に一般に適用される。
上に記載する全ての方法工程は、特に記載のものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に対しして不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合材または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、Ｈ＋形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応体の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−１００〜１９０℃の範囲で、例えば、約−８０〜約１５０℃、例えば、−８０〜−６０℃の範囲を含み、室温で、−２０〜４０℃でまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。
反応の全ての段階で、形成された異性体混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーにまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体に、例えば、付加的製造工程として記載した方法に準じて、分割できる。
任意の特定の反応に適する溶媒を選択し得る溶媒群は、特に記載したものまたは例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカノイック酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を、方法の記載において特にことわらない限り含む。これらの溶媒混合物はまた例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
本化合物は、その塩を含み、水和物の形でも得られる可能性がありまたはその結晶は、例えば、その結晶化に使用した溶媒を含み得る。種々の結晶形態が存在し得る。
本発明は、また、方法の任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形で、例えば、保護された形でまたは塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する製造法の形態にも関する。
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、中間体、反応材、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
本発明の化合物は、次のスキーム、実施例に記載の方法を使用して、かつ同分野で認識されている方法を使用して合成できる。ここに記載する全ての化合物は、化合物として本発明に包含される。本発明の化合物は、スキーム１〜３に記載する方法の少なくとも１個に従い合成し得る。
スキーム１は式(Ｉ)の化合物の一般的合成経路を記載する：３−ブロモピリジン(ａ)を塩基(例えばＬＤＡ)の存在下にメタレーションし、その後カルボニル化合物(ｂ)で処理してアルコール(ｃ)を得る。アルコール(ｃ)を、標準的鈴木カップリング条件を使用して種々のボロン酸類またはエステル類(ｅ)とカップリング反応に付して、所望の式(Ｉ)の化合物を得る。あるいは、３−ブロモピリジン(ａ)のメタレーションと、酸クロライド(例えばＲ３Ｃ(Ｏ)Ｃｌ)または無水物でのアニオンのトラッピングにより、対応するカルボニル化合物(ｆ)を得る。その後、ケトン(ｆ)をボロン酸またはエステル(ｅ)と鈴木カップリングして、中間体(ｇ)を形成させる。中間体(ｇ)を、求核試薬Ｒ１Ｍ(例えばＲ１Ｍはハイドライド、グリニャール試薬、有機リチウム反応剤、有機亜鉛反応剤または他の有機金属反応剤である)との求核性付加反応に付して、所望の式(Ｉ)の化合物を得る。
Figure 0005654608
ＲがＨまたはアルキルであるボロン酸類またはエステル類(ｅ)は市販されているかまたは対応するハライドまたはトリフラート(ｄ)(例えばＸはＢｒ、Ｉ、ＯＴｆである)から、宮浦ホウ素化条件を使用して製造する。
さらに、場合により置換されているベンゾフランをｎ−ＢｕＬｉおよびホウ酸トリメチルで処理し、続いてＨＣｌで加水分解して、ベンゾフラン−２−イルボロン酸を製造できる。
スキーム２は、Ｒ３がＨである式(Ｉ)または(II)の化合物の合成を説明する。
Figure 0005654608
３−ブロモピリジンをｎ−ＢｕＬｉおよびＤＭＦで処理して、アルデヒド(ｈ)を得る。その後、中間体(ｈ)を、スキーム１に記載のとおり標準鈴木カップリング条件を使用してボロン酸またはエステル(ｅ)とカップリング反応させて、式(Ｉ)または(II)の化合物を得る。あるいは、アルデヒド(ｈ)を、例えばＮａＢＨ４のような還元剤を使用してアルコールに還元して、Ｒ４がＨである式(Ｉ)または(II)の化合物を得ることができる。
スキーム３は、Ａがベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾオキサゾリルである式(Ｉ)または(II)の化合物の合成を説明する。
Figure 0005654608
３−ブロモピリジン(ａ)を塩基(例えばＬＤＡ)の存在下にメタレーションし、その後ＤＭＦで処理してアルデヒドを得て、その後それをギ酸トリエチルでの処理により保護して、中間体(ｊ)を得る。次いで中間体(ｊ)をｎ−ＢｕＬｉで処理し、ＤＭＦを添加してアルデヒド(ｋ)を得る。その後アルデヒド(ｋ)を種々の反応材(ｍ)(式中、ＹおよびＷは独立してＮ、ＮＨ、Ｎ−メチル、ＯまたはＳである)と縮合させて、中間体(ｎ)を得る。アルデヒドを脱保護し、アルデヒド基を既知の方法で処理して(例えば、先に記載したＲ４Ｍの求核性付加またはアルデヒドのＮａＢＨ４での還元)、Ａがベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾオキサゾリルである所望の式(Ｉ)または(II)の化合物を得る。
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して、残りの工程を行うかまたは出発物質をインサイチュで本反応条件下に形成させるかまたは反応材をその塩類または光学的に純粋なアンチポードで使用する、本方法の任意の変法を含む。
本発明の化合物および中間体はまた、当業者に一般に既知の方法により互いに変換もできる。
他の面において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例え経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は固体形(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むが、これらに限定されない)または液体形(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むが、これらに限定されない)に成形できる。医薬組成物は慣用的操作、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
錠剤は、当分野で既知の方法に従い、フィルムコーティングされていても、腸溶性コーティングされていてもよい。
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、分散性粉末剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬または軟カプセル剤またはシロップ剤またはエリキシル剤の形で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物について当分野で既知の任意の豊富に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物との混合物で有効成分を含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは胃腸管での消化および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続した作用を提供するために既知技術でコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルまたは有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
ある種の注射用組成物は水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた治療的に価値ある物質を含み得る。該組成物は慣用の混合、造粒またはコーティング法によりそれぞれ製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と適当な担体を含む。経皮送達に適当な担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚に制御され、かつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えば、エアロゾルにより送達するための噴霧可能製剤などを含む。かかる局所送達は、特に、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーにおける予防使用のための皮膚適用などに適する。それ故に、それらは特に、当分野で既知の、化粧用を含む、局所製剤での使用に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
ここで使用する局所適用は、また吸入または鼻腔内適用にも関係し得る。それらは、簡便には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で(単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥混合物としてまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)または適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー押出で送達され得る。
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵し得る。したがって、無水組成物を、適当な製剤キットに入れることができるように、水への暴露を阻止する既知物質を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック類、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物の分解速度を減速させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。ここで“安定化剤”と呼ぶかかる薬剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれか一つの化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば次章に記載するインビトロおよびインビボ試験で示される、例えばアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１調節特性を示し、それ故に、治療に適応される。
本発明の化合物は：低カリウム血症、高血圧、コーン病、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能不全後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能不全、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全、片頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能不全、左心室拡張期機能不全、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能不全、虚血、肥大性心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠血管動脈のフィブリノイド壊死、クッシング症候群、コルチゾールレベル過多、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量変化、原発性色素沈着性結節性副腎皮質疾患(ＰＰＮＡＤ)カーニー複合(ＣＮＣ)、神経性食欲不振症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン退薬症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後認知障害、コルチゾールが誘発するミネラルコルチコイド過剰から選択される適応症の処置に有用であり得る。
それ故に、さらなる態様として、本発明は、治療における式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる態様において、治療は、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の阻害により改善される疾患から選択される。他の態様において、疾患は上に記載した一覧から選択され、適切には低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、線維症、例えば心線維症または心筋線維症および内皮機能不全後の線維症およびリモデリング、より適切には鬱血性心不全、心線維症または心筋線維症、腎不全、高血圧または心室性不整脈から選択される。
他の態様において、本発明は、治療上許容される量の式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物を投与することを含む、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の阻害により改善される疾患の処置方法を提供する。さらなる態様において、疾患は上に記載した一覧から選択され、適切には低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、線維症、例えば心線維症または心筋線維症および内皮機能不全後の線維症およびリモデリング、より適切には鬱血性心不全、心線維症または心筋線維症、腎不全、高血圧または心室性不整脈から選択される。
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０kgのために約０.０１〜５００mgの有効成分(複数も可)または約０.０１〜２５０mgまたは約０.０１〜１５０mgまたは約０.０１〜１００mgまたは約０.０１〜５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療有効投与量は対象動物種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行阻止に必要な有効成分の各々の有効量を容易に決定できる。
上記投与特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはその単離臓器、組織および調製物を使用したインビトロ試験で証明可能である。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば、水溶液の形態でおよびインビボで経腸的、非経腸的いずれかで、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロでの投与量は約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度範囲である。インビボでの治療有効量は投与経路により、約０.０００１〜５００mg／kgまたは約０.０００１〜１００mg／kgまたは約０.０００３〜１０mg／kgの範囲であり得る。
本発明の化合物の活性は次のインビトロおよびインビボ方法により評価できる。
本発明の化合物の活性を、次に記載のインビトロ方法によりおよび／または当分野で十分に説明されている次のインビトロおよびインビボ方法により評価できる。Fieber, A et al. (2005), “Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin II-Induced Organ Damage,” Circulation, 111:3087-3094参照。
特に、インビトロでのアルドステロンシンターゼ阻害活性は次のアッセイにより決定できる。
ヒト副腎皮質癌ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞株をAmerican Type Culture Collection(Manassas, VA)から得た。インスリン／トランスフェリン／セレン(ＩＴＳ)−Ａサプリメント(１００×)、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２、抗生物質／抗真菌剤(１００×)およびウシ胎児血清(ＦＢＳ)をInvitrogen(Carlsbad, CA)から購入した。抗マウスＰＶＴシンチレーションプロキシミティアッセイ(ＳＰＡ)ビーズおよびＮＢＳ ９６ウェルプレートをそれぞれGE Health Sciences(Piscataway, NJ)およびCorning(Acton, MA)から得た。黒色９６ウェル平底プレートをCostar(Corning, NY)から購入した。アルドステロンおよびアンギオテンシン(Ａｎｇ II)をSigma(St. Louis, MO)から購入した。Ｄ−[１,２,６,７−３Ｈ(Ｎ)]アルドステロンをPerkinElmer(Boston, MA)から得た。Ｎｕ血清はBD Biosciences(Franklin Lakes, NJ)の製品であった。
アルドステロン活性のインビトロ測定のために、ヒト副腎皮質癌ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞を、ＮＢＳ ９６ウェルプレートに１０％ＦＣＳ、２.５％Ｎｕ血清、１μg ＩＴＳ／mlおよび１×抗生物質／抗真菌剤を補ったＤＭＥＭ／Ｆ１２を含む１００μlの増殖培地中、２５,０００細胞／ウェルの密度で播種する。培地を、３日間、３７℃で５％ＣＯ２／９５％空気雰囲気下に培養後に変える。翌日、細胞を１００μlのリン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)で濯ぎ、１μM Ａｎｇ IIおよび種々の濃度の化合物を含む１００μlの処置培地と、４ウェルずつで、３７℃で２４時間インキュベートする。インキュベーション終了時、５０μlの培地を、マウス抗アルドステロンモノクローナル抗体を使用するＳＰＡによるアルドステロン産生の測定のために各ウェルから採る。
アルドステロン活性の測定は、９６ウェルプレート形式を使用しても行い得る。各試験サンプルを０.０２μCiのＤ−[１,２,６,７−３Ｈ(Ｎ)]アルドステロンおよび０.３μgの抗アルドステロン抗体と、０.１％Triton X-100、０.１％ウシ血清アルブミンおよび１２％グリセロール含有ＰＢＳ中、総量２００μlで室温で１時間インキュベートする。次いで抗マウスＰＶＴ ＳＰＡビーズ(５０μl)を各ウェルに添加し、一夜、室温でインキュベートして、Microbetaプレートカウンターで計測する。各サンプル中のアルドステロン量を、既知量の該ホルモンを使用して作成した標準曲線との対比により計算する。
ＣＹＰ１１Ｂ１のインビトロ阻害活性は次のアッセイにより決定できる。
細胞株ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒは元々副腎皮質癌から単離され、刺激可能なステロイドホルモン類分泌およびステロイド産生に必須の酵素の存在を通して文献において特徴付けされている。それ故に、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞はＣＹＰ１１Ｂ１(ステロイド１１β−ヒドロキシラーゼ)を有する。本細胞は、領域的に未分化のヒト胎児副腎皮質細胞の生理学的特性を示すが、それにもかかわらず、成人副腎皮質において表現型的に区別できる３領域で形成されるステロイドホルモン類を産生する能力を有する。
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞(American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA)を、Ulroser SF Serum(Soprachem, Cergy-Saint- Christophe, France)、インスリン、トランスフェリン、亜セレン酸塩(I-T-S, Becton Dickinson Biosiences, Franklin lakes, NJ, USA)および抗生物質を添加しているダルベッコ変法イーグル／ハムＦ−１２培地(ＤＭＥ／Ｆ１２)中、７５cm２細胞培養容器で、３７℃および９５％空気−５％二酸化炭素雰囲気下でインキュベートする。その後細胞を、コロニー形成のために２４ウェルインキュベーション容器に移す。それらを、今度はUltroser SFの代わりに０.１％ウシ血清を添加したＤＭＥ／Ｆ１２培地で、２４時間インキュベーションする。実験を、細胞を０.１％ウシ血清アルブミンおよび試験化合物を添加したＤＭＥ／Ｆ１２培地中、細胞賦活薬の存在下または非存在下で、７２時間培養することにより開始する。試験物質を０.２ナノモル濃度〜２０ミリモル濃度範囲で添加する。使用できる細胞賦活薬はアンギオテンシン１１(１Ｄまたは１００ナノモル濃度)、カリウムイオン類(１６ミリモル濃度)、フォルスコリン(１０マイクロモル濃度)または２種の賦活薬の組合せである。
アルドステロン、コルチゾール、コルチコステロンおよびエストラジオール／エストロンの培養培地への***を、市販の、特異的モノクローナル抗体により、製造者の指示に従う放射免疫アッセイで検出および定量できる。
ある種のステロイドの遊離の阻害を、添加試験化合物による各酵素阻害の指標として使用できる。化合物による酵素活性の用量依存的阻害を、ＩＣ５０により特徴付けられる阻害プロットの手段により計算する。
活性試験化合物のＩＣ５０値を、データ荷重せずに阻害プロットを構築するために単純線形回帰分析により確認する。阻害プロットを、４パラメータロジスティック関数を、最小二乗法を使用して生データにフィッティングさせることにより計算する。４パラメータロジスティック関数の等式を次の通り作る：
Ｙ＝(ｄ−ａ)／((１＋(ｘ／ｃ)ｂ))＋ａ
式中：ａ＝最小データレベル、ｂ＝勾配、Ｉｃ＝ＩＣＥＤ、ｄ＝最大データレベル、ｘ＝阻害剤濃度。
アルドステロン産生の阻害活性はまた、細胞をある濃度の本発明の化合物(例えば１μM濃度)で処理したときのアルドステロンレベル対細胞が本発明の化合物と接していないときのアルドステロン***である、ある濃度での阻害パーセント(阻害％)(１μMでの例えば阻害％)としても表すことができる：
アルドステロン産生阻害％＝[(Ｙ−Ｘ)／Ｙ]×１００
式中、Ｘは細胞を式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩で処理したときのアルドステロンレベルであり；Ｙは細胞が式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれの化合物とも接していないときのアルドステロンレベルである。
ＣＹＰ１１Ｂ１産生の阻害活性はまた、細胞をある濃度の本発明の化合物(例えば１μM濃度)で処理したときのコルチゾールレベル対細胞が本発明の化合物と接していないときのコルチゾール***である、ある濃度での阻害パーセント(阻害％)(１μMでの例えば阻害％)としても表すことができる。
コルチゾール産生阻害％＝[(Ｙ’−Ｘ’)／Ｙ’]×１００
式中、Ｘ’は細胞を式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩で処理したときのコルチゾールレベルであり；Ｙ’は細胞が式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれの化合物とも接していないときのコルチゾールレベルである。
上に記載のとおり、ＣＹＰ１１Ｂ１(コルチゾール)およびＣＹＰ１１Ｂ２(アルドステロン)阻害を測定するための試験アッセイを使用して、本発明の化合物は、下に提供する 表１に示す阻害効果を示す。
Figure 0005654608
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１種以上の他の治療剤と同時にまたはその前もしくは後に投与してよい。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を別々に、同じまたは異なる投与経路でまたは一緒に他の医薬と同じ医薬組成物として投与してよい。
一つの態様において、本発明は、治療において同時に、別々にまたは逐次に使用するための、組合せ製剤として式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の他の治療剤を含む、製品を提供する。一つの態様において、治療は、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態である。組合せ製剤として提供される製品は、式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれか一つの化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を、一緒に同じ医薬組成物に含むかまたは式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれか一つの化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を別々の形で、例えばキットの形で含む。
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤を含む、医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は、上に記載する薬学的に許容される添加物を含んでよい。
一つの態様において、本発明は２種以上の別の医薬組成物を含み、少なくともその１個が式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、キットを提供する。一つの態様において、キットは、該複数の組成物を別々に保持する手段、例えば容器、分割されたビンまたは分割されたホイル小袋を含む。かかるキットの例は、典型的に錠剤、カプセル剤などの包装に使用される、ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる投与形態で、例えば、経口および非経腸で、別々の複数組成物を異なる投与間隔でまたは別々の複数組成物を互いにタイトレーションするために使用できる。コンプライアンスを上げるために、本発明のキットは、典型的に投与指示を含む。
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤は同じまたは異なる製造者により製造および／または製剤されてよい。さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤を：(ｉ)組合せ製品が医師に渡される前に(例えば本発明の化合物と他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)投与直前に医師自身により(または医師の指導の下に)；(iii)患者自身により、例えば本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と他の治療剤の逐次投与中に、一緒に組合せ治療に組み入れてよい。
したがって、本発明は、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態を処置するための式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、該医薬は他の治療剤との投与のために製造される。本発明はまたアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態を処置するための他の治療剤の使用を提供し、ここで、該医薬は式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と投与される。
本発明はまたアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、ここで、該式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれか一つの化合物またはその薬学的に許容される塩を他の治療剤との投与のために製造する。本発明はまたアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、該他の治療剤は式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれか一つの化合物またはその薬学的に許容される塩との投与のために製造する。本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、該式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれか一つの化合物またはその薬学的に許容される塩は他の治療剤と共に投与する。本発明はまたアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と共に投与する。
本発明はまたアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、患者は他の治療剤で予め(例えば２４時間以内に)処置されている。本発明はまたアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで、患者は式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩で予め(例えば２４時間以内に)処置されている。
一つの態様において、他の治療剤は：ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーまたはＣＥＴＰ阻害剤から選択される。
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部、本発明の化合物(例えば、式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物または本明細書に他に記載した化合物)を第二医薬と組み合わせて投与する、方法に関する。
第二医薬または処置“と組み合わせて”なる用語は、本発明の化合物(例えば、式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれか一つの化合物または本明細書に他に記載した化合物)と、第二医薬または処置の共適用、最初に本発明の化合物で次に第二医薬または処置の適用および最初に第二医薬で次に処置の後に本発明の化合物の適用を含む。
用語“第二医薬”は、ここに記載する疾患または障害、例えば、低カリウム血症、高血圧、コーン病、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能不全後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能不全、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全、片頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能不全、左心室拡張期機能不全、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能不全、虚血、肥大性心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚および冠血管動脈のフィブリノイド壊死のような、例えば、アルドステロンシンターゼ関連障害の症状を処置するか、予防するかまたは軽減する任意の医薬を含む。さらに、第二医薬は、本発明の化合物の投与と組み合わせて投与したときに、患者に何らかの利益をもたらす任意の医薬であり得る。
第二医薬の例は、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーおよびＣＥＴＰ阻害剤を含む。
アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、アンギオテンシンII受容体のＡＴ１受容体サブタイプに結合するが、該受容体の活性化をもたらさない有効成分と理解される。ＡＴ１受容体阻害の結果、これらのアンタゴニストは、例えば、降圧剤としてまたは鬱血性心不全の処置に使用できる。
ＡＴ１受容体アンタゴニストの群は、多様な構造特性を有する化合物を含み、本質的に好ましいのは、非ペプチド性のものである。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、次の式
Figure 0005654608
 の、Ｅ−１４７７と呼ばれる化合物、次の式
Figure 0005654608
 のＳＣ−５２４５８と呼ばれる化合物および次の式
Figure 0005654608
 のＺＤ−８７３１と呼ばれる化合物またはいずれの場合も、その薬学的に許容される塩を特に記載し得る。
好ましいＡＴ１受容体アンタゴニストは市販されているそのような医薬であり、最も好ましいのはバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。
用語“ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤”(別称ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルグルタリル−コエンザイム−Ａレダクターゼ阻害剤)は、血中のコレステロールを含む脂質のレベル低下に使用し得る活性剤を含む。例はアトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン(fluindostatin)、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン(rivastatin)、シンバスタチンおよびベロスタチン(velostatin)またはその薬学的に許容される塩類を含む。
用語“ＡＣＥ阻害剤”(別称アンギオテンシン変換酵素阻害剤)は、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIへの酵素分解を妨害する分子を含む。かかる化合物は血圧上昇の制御および鬱血性心不全の処置に使用し得る。例はアラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリルまたはその薬学的に許容される塩類を含む。
用語“カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)”はジヒドロピリジン類(ＤＨＰ)および非ＤＨＰ(例えば、ジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢ)を含む。例はアムロジピン、フェロジピン、リオシジン(ryosidine)、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンを含み、好ましくはフルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルまたはその薬学的に許容される塩類から成る群から選択される非ＤＨＰである。ＣＣＢはまた抗高血圧剤、抗狭心症剤または抗不整脈剤としても使用し得る。
用語“デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤”は、オマパトリラート(参照ＥＰ６２９６２７)、ファシドトリルまたはファシドトリラートまたはその薬学的に許容される塩類を含む。
用語“エンドセリンアンタゴニスト”はボセンタン(参照ＥＰ５２６７０８Ａ)、テゾセンタン(参照ＷＯ９６／１９４５９)またはその薬学的に許容される塩類を含む。
用語“レニン阻害剤”はジテキレン(ditekiren)(化学名：[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｒ＊,４Ｒ＊(１Ｒ＊,２Ｒ＊)]]−１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−メチル−１−(２−メチルプロピル)−４−[[[２−メチル−１−[[(２−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]ブチル]アミノ]カルボニル]ヘキシル]−Ｎ−アルファ−メチル−Ｌ−ヒスチジンアミド)；テルラキレン(terlakiren)(化学名：[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−(４−モルホリニルカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−ヒドロキシ−３−(１−メチルエトキシ)−３−オキソプロピル]−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド)；アリスキレン(化学名：(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(２−カルバモイル−２,２−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシ−７−{[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)フェニル]メチル}−８−メチル−２−(プロパン−２−イル)ノナンアミド)およびザンキレン(ザンキレン)(化学名：[１Ｓ−[１Ｒ＊[Ｒ＊(Ｒ＊)],２Ｓ＊,３Ｒ＊]]−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２,３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル]−アルファ−[[２−[[(４−メチル−１−ピペラジニル)スルホニル]メチル]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]−アミノ]−４−チアゾールプロパンアミド)またはそれらの塩酸塩またはSpeedelにより開発されたＳＰＰ６３０、ＳＰＰ６３５およびＳＰＰ８００または式(Ａ)および(Ｂ)：
Figure 0005654608
 のＲＯ６６−１１３２およびＲＯ６６−１１６８またはその薬学的に許容される塩類を含む。
用語“アリスキレン”は、特にことわらない限り、その遊離塩基およびその塩の両方、特にその薬学的に許容される塩、最も好ましくはそのヘミフマル酸塩と理解される。
用語“利尿剤”はチアジド誘導体(例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジドおよびクロロタリドン)を含む。
用語“ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤”は、Ｄ４Ｆペプチド類(例えば、式Ｄ−Ｗ−Ｆ−Ｋ−Ａ−Ｆ−Ｙ−Ｄ−Ｋ−Ｖ−Ａ−Ｅ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｅ−Ａ−Ｆ)を含む。
用語“抗糖尿病剤”は、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進するインスリン分泌促進剤を含む。例は、ビグアナイド誘導体(例えば、メトホルミン)、スルホニルウレア類(ＳＵ)(例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、４−クロロ−Ｎ−[(１−ピロリジニルアミノ)カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド(グリコピラミド)、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボルヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミドおよびトリルシクラミド)またはその薬学的に許容される塩類を含む。さらなる例は、フェニルアラニン誘導体(例えば、式
Figure 0005654608
 のナテグリニド[Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)−Ｄ−フェニルアラニン](参照ＥＰ１９６２２２およびＥＰ５２６１７１))；
レパグリニド[(Ｓ)−２−エトキシ−４−{２−[[３−メチル−１−[２−(１−ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]−２−オキソエチル}安息香酸](参照ＥＰ５８９８７４、ＥＰ１４７８５０Ａ２、特に６１頁の実施例１１およびＥＰ２０７３３１Ａ１)；カルシウム(２Ｓ)−２−ベンジル−３−(ｃｉｓ−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル)−プロピオネート二水和物(例えば、ミチグリニド(参照ＥＰ５０７５３４))；およびグリメピリド(参照ＥＰ３１０５８)を含む。さらなる例はＤＰＰ−IV阻害剤、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アゴニストを含む。
ＤＰＰ−IVはＧＬＰ−１の不活化を担う。より具体的に、ＤＰＰ−IVはＧＬＰ−１受容体アンタゴニストを産生し、それによりＧＬＰ−１の生理学的応答を短縮する。ＧＬＰ−１は膵臓インスリン分泌の主刺激因子であり、グルコース処理に直接利益を有する。
ＤＰＰ−IV阻害剤はペプチド性または好ましくは、非ペプチド性であり得る。ＤＰＰ−IV阻害剤は、いずれの場合、例えばＷＯ９８／１９９９８、ＤＥ１９６１６４８６Ａ１、ＷＯ００／３４２４１およびＷＯ９５／１５３０９に、いずれの場合も、特に化合物請求項および作業実施例の最終生成物一般的におよび具体的に開示されており、最終生成物、医薬製剤および特許請求の範囲の主題は、これらの刊行物を参照することにより本明細書に包含させる。好ましいのは、ＷＯ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ００／３４２４１の実施例１にそれぞれ記載されている化合物である。
ＧＬＰ−１は、例えば、W.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707およびＵＳ５,７０５,４８３に記載されているインスリン分泌性タンパク質である。
用語“ＧＬＰ−１アゴニスト”は、特にＵＳ５,１２０,７１２、ＵＳ５,１１８６６６、ＵＳ５,５１２,５４９、ＷＯ９１／１１４５７およびC. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826に開示されたＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ２の変異体および類似体である。さらなる例は、Ａｒｇ３６のカルボキシ末端アミド官能基がＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ２分子の３７位でＧｌｙに置き換えられているＧＬＰ−１(７−３７)およびＧＬＮ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１(７−３７)および特に、ＧＬＰ−１(７−３７)ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＭＥＴ８−ＧＬＰ−１(７−３７)および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含むその変異体および類似体を含む。特に好ましいのはまたGreig et al. in Diabetologia 1999, 42, 45-50に記載されているＧＬＰアゴニストアナログであるエキセンジン−４である。
また“抗糖尿病剤”の定義に含まれるのは、障害されたインスリン受容体機能を回復し、インスリン抵抗性を軽減して、その結果インスリン感受性を向上させる、インスリン感受性向上剤である。例は、血糖低下性チアゾリジンジオン誘導体(例えば、グリタゾン、(Ｓ)−((３,４−ジヒドロ−２−(フェニル−メチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル)メチル−チアゾリジン−２,４−ジオン(エングリタゾン)、５−{[４−(３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−１−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ダルグリタゾン)、５−{[４−(１−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(シグリタゾン)、５−{[４−(２−(１−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(DRF2189)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(BM-13.1246)、５−(２−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−２,４−ジオン(AY-31637)、ビス{４−[(２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(YM268)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−２−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(AD-5075)、５−[４−(１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(DN-108)、５−{[４−(２−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロ−フェニル])−２−プロピニル]−５−フェニルスルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロフェニル])−２−プロピニル]−５−(４−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−{[４−(２−(メチル−２−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ロシグリタゾン)、５−{[４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(ピオグリタゾン)、５−{[４−((３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(トログリタゾン)、５−[６−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−２−イルメチル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(MCC555)、５−{[２−(２−ナフチル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(Ｔ−１７４)および５−(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド(KRP297))を含む。
さらに抗糖尿病剤は、インスリンシグナル伝達経路モジュレーター、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ類(ＰＴＰａｓｅｓ)の阻害剤、抗糖尿病性非小分子模倣化合物およびグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ(ＧＦＡＴ)の阻害剤；脱制御された肝臓グルコース産生に影響する化合物、例えばグルコース−６−ホスファターゼ(Ｇ６Ｐａｓｅ)の阻害剤、フルクトース−１,６−ビスホスファターゼ(Ｆ−１,６−Ｂｐａｓｅ)の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ(ＧＰ)の阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(ＰＥＰＣＫ)の阻害剤；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(ＰＤＨＫ)阻害剤；胃排出阻害剤；インスリン；ＧＳＫ−３；レチノイドＸ受容体(ＲＸＲ)アゴニストの阻害剤；ベータ−３ＡＲのアゴニスト；脱共役タンパク質(ＵＣＰｓ)のアゴニスト；非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト；デュアルＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγアゴニスト；抗糖尿病性バナジウム含有化合物；インクレチンホルモン類、例えばグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)およびＧＬＰ−１アゴニスト；ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト；ミグリトール；α２−アドレナリンアンタゴニスト；およびその薬学的に許容される塩類を含む。
用語“肥満軽減剤”は、リパーゼ阻害剤(例えば、オーリスタット)および食欲抑制剤(例えば、シブトラミンおよびフェンテルミン)を含む。
用語“アルドステロン受容体ブロッカー”はスピロノラクトンおよびエプレレノンを含む。
用語“エンドセリン受容体ブロッカー”はボセンタンを含む。
用語“ＣＥＴＰ阻害剤”は、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの種々のコレスリルエステル類およびトリグリセリド類のコレスリルエステル転送タンパク質(ＣＥＴＰ)仲介輸送を阻害する化合物を意味する。かかるＣＥＴＰ阻害活性は、当業者により標準アッセイに従い容易に決定される(例えば、米国特許６,１４０,３４３)。例は、米国特許６,１４０,３４３および米国特許６,１９７,７８６(例えば、[２Ｒ,４Ｓ]４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル(トルセトラピブ)に開示の化合物；米国特許６,７２３,７５２(例えば、(２Ｒ)−３−{[３−(４−クロロ−３−エチル−フェノキシ)−フェニル]−[[３−(１,１,２,２−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル]−メチル]−アミノ}−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール)に開示の化合物；米国特許出願番号１０／８０７,８３８に開示の化合物；米国特許５,５１２,５４８に開示のポリペプチド誘導体；それぞれJ. Antibiot., 49(8): 815- 816 (1996)およびBioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)J. Antibiot., 49(8): 815- 816 (1996), and Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)に開示のロセノノラクトン誘導体およびコレスリルエステルのホスフェート含有アナログを含む。さらに、ＣＥＴＰ阻害剤はまたＷＯ２０００／０１７１６５、ＷＯ２００５／０９５４０９およびＷＯ２００５／０９７８０６に開示されているものも含む。
一つの態様において、本発明は、治療有効量の式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および１個以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
一つの態様において、本発明は、治療有効量の式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれか一つの化合物またはその薬学的に許容される塩およびＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーまたはＣＥＴＰ阻害剤から選択される１種以上の治療活性剤を含む組合せ、特に組合せ医薬(pharmaceutical combination)を提供する。
一つの態様において、本発明は対象においてアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１活性を調節する方法であって、該対象に治療有効量の式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれか一つの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
一つの態様において、本発明対象におけるアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する障害または疾患を処置する方法であって、該対象に治療有効量の式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれか一つの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
一つの態様において、本発明は対象におけるアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する障害または疾患を処置する方法であって、障害または疾患が低カリウム血症、高血圧、コーン病、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能不全後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能不全、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全、片頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能不全、左心室拡張期機能不全、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能不全、虚血、肥大性心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠血管動脈のフィブリノイド壊死、クッシング症候群、コルチゾールレベル過多、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量変化、原発性色素沈着性結節性副腎皮質疾患(ＰＰＮＡＤ)カーニー複合(ＣＮＣ)、神経性食欲不振症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン退薬症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後認知障害、コルチゾールが誘発するミネラルコルチコイド過剰から選択される方法を提供する。
それ故に、さらなる態様として、本発明は、治療における式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる態様において、治療は、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の阻害により改善される疾患から選択される。他の態様において、疾患は上に記載した一覧から選択され、適切には低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、線維症、例えば心線維症または心筋線維症および内皮機能不全後の線維症およびリモデリング、より適切には鬱血性心不全、心線維症または心筋線維症、腎不全、高血圧または心室性不整脈から選択される。
一つの態様において、本発明は医薬として使用するための式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一つの態様において、本発明は対象におけるアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する障害または疾患の処置のための式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一つの態様において、本発明は、対象におけるアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の活性により特徴付けられる障害または疾患の処置用医薬の製造における式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、該障害または疾患は特に低カリウム血症、高血圧、コーン病、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能不全後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能不全、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全、片頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能不全、左心室拡張期機能不全、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能不全、虚血、肥大性心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠血管動脈のフィブリノイド壊死、クッシング症候群、コルチゾールレベル過多、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量変化、原発性色素沈着性結節性副腎皮質疾患(ＰＰＮＡＤ)カーニー複合(ＣＮＣ)、神経性食欲不振症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン退薬症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後認知障害、コルチゾールが誘発するミネラルコルチコイド過剰から選択される。
それ故に、さらなる態様として、本発明は治療における式(Ｉ)〜(Ｖ)のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる態様において、治療は、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の阻害により改善される疾患から選択される。他の態様において、疾患は上に記載した一覧から選択され、適切には低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、線維症、例えば心線維症または心筋線維症および内皮機能不全後の線維症およびリモデリング、より適切には鬱血性心不全、心線維症または心筋線維症、腎不全、高血圧または心室性不整脈から選択される。
本発明の例示：
共通の略語：
Figure 0005654608
次の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定すると解釈してはならない。温度は摂氏度で記載する。特にことわらない限り、全ての蒸発は減圧下、典型的に約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準分析法、例えば、微量分析および分光分析、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で一般的なものである。
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、部分構造、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販品であるか、当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物を、次の実施例に示す当業者に既知の有機合成法により製造できる。
実施例１：４−(４−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)−２−メチルベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリル(１ａ)
４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル(１ｇ、５.１０mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(１.５５４ｇ、６.１２mmol)、酢酸カリウム(１.００１ｇ、１０.２０mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.２０８ｇ、０.２５５mmol)の混合物の１,４−ジオキサン(１２.７５ml)溶液を８０℃で５時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をBiotage(０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；ＳＮＡＰ５０カラム)で精製して、化合物１を白色固体として得た(８６０mg、６９％)。１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (s, 12 H) 2.38 - 2.52 (m, 3 H) 7.51 (d, J=7.64 Hz, 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H)。
工程２：４−(４−ホルミルピリジン−３−イル)−２−メチルベンゾニトリル(１ｂ)
１ａ(４３０mg、１.７６９mmol)、３−ブロモ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド(２９９mg、１.６０８mmol)、炭酸ナトリウム(２Ｎ水溶液、１.６０８mL、３.２２mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(２８.２mg、０.０４０mmol)の混合物のＤＭＦ(６.４３２mL)溶液を１００℃で２時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をBiotage(０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；２５Ｍカラム)で精製して、化合物１ｂを白色固体として得た(２８０mg、７８％)。LC-MS (M+1) 223.1, t = 1.28分。
工程３：４−(４−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)−２−メチルベンゾニトリル(１)
メチルマグネシウムブロマイド(Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１２６０μl、３.７８mmol)を、１ｂ(２８０mg、１.２６０mmol)の乾燥ＴＨＦ(１.３mL)溶液に−７８℃で滴下した。得られた混合物を２時間かけて０℃にゆっくり温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をBiotage(２０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；２５Ｓカラム)で精製して、化合物３を白色固体として得た(１２９mg、４３％)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 4.96 (q, J=6.44 Hz, 1 H) 7.19 - 7.34 (m, 2 H) 7.70 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.64 (d, J=5.31 Hz, 1 H). LC-MS (M+1) 239.1, t = 0.88分。
ラセミ混合物３(１１４mg、０.４７８mmol)をキラルＨＰＬＣ(ChiralPak OD-H、２０×２５０mm、１８mL／分、９０％ヘプタン１０％エタノール)で分離して、１−(エナンチオマー−１)を白色固体として得て(４３mg)(保持時間：１０.１５分)、１−(エナンチオマー−２)を白色固体として得た(４２mg)(保持時間：１２.７４分)。
実施例２：６−(４−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)−２−ナフトニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：６−ブロモ−２−ナフトアミド(２ａ)
６−ブロモ−２−ナフトエ酸(２ｇ、７.９７mmol)を、塩化チオニル(１３.２８ml)中、７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、再び濃縮した。酸クロライド中間体にアンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｎ、１３.６６ml、９６mmol)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに希釈し、濾過した。固体を酢酸エチルで濯ぎ、乾燥させた。表題化合物２ａ(１.８０２ｇ、９０％)をベージュ色固体として単離した。LC-MS (M+1) 251.9, t = 1.34分。
工程２：６−ブロモ−２−ナフトニトリル(２ｂ)
６−ブロモ−２−ナフトアミド(１ｇ、４.００mmol)の１,４−ジオキサン(８.００ml)溶液に、０℃でピリジン(０.６４７ml、８.００mmol)を添加し、トリフルオロ酢酸無水物(０.６２１ml、４.４０mmol)を滴下した。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物２ｂ(６５３mg、７０％)をベージュ色固体として単離し、次工程にそのまま使用する。
工程３：６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−２−ナフトニトリル(２ｃ)
６−ブロモ−２−ナフトニトリル２ｂ(６５３mg、２.８１mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(８５７mg、３.３８mmol)、酢酸カリウム(５５２mg、５.６３mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１１５mg、０.１４１mmol)の混合物の１,４−ジオキサン(９.３７９mL)溶液を１００℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をBiotage(０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；ＳＮＡＰ５０カラム)で精製して、表題化合物２ｃ(４６６mg、５９％)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12 H) 7.53 (dd, J=8.53, 1.58 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.27 Hz, 1 H) 7.83 - 7.92 (m, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H)。
工程４：６−(４−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)−２−ナフトニトリル(２)
６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−２−ナフトニトリル２ｃ(２３３mg、０.８３５mmol)、１−(３−ブロモピリジン−４−イル)エタノール(１５３mg、０.７５９mmol、Heterocyles 1993, 35, 151-169に記載の方法に従い製造)、炭酸ナトリウム(２Ｍ水溶液、０.７５９mL、１.５１８mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(２６.６mg、０.０３８mmol)の混合物のＤＭＦ(３.０３５mL)を１００℃で１時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をBiotage(２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；２５Ｍカラム)で２回精製した。４７mgのラセミ表題化合物を白色固体として単離し、その後キラルＨＰＬＣ(ChiralPak AS-Hカラム、２.１×２５０mm、１６mL／分、７０％ヘプタン３０％エタノール)で２−(エナンチオマー−１)(１３mg、６％)(保持時間：１１.７４分)および２−(エナンチオマー−２)(１２mg、６％)(保持時間：１９.９０分)に分離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (d, J=6.3Hz, 3H), 5.28 (q, J=6.5Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.0Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.70 (d, J=6.2Hz, 1H). LC-MS (M+1) 275.1, t = 1.06分。
実施例３：１−(３−(ベンゾフラン−２−イル)ピリジン−４−イル)エタノールの合成
Figure 0005654608
 ベンゾフラン−２−ボロン酸(１７８mg、１.１００mmol)、１−(３−ブロモピリジン−４−イル)エタノール(２０２mg、１mmol)、炭酸ナトリウム２Ｎ水溶液(１mL、２.０００mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４０.８mg、０.０５０mmol)の混合物のＤＭＦ(５mL)溶液を１００℃で３時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をBiotage(２５Ｍカラム、２０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ｖ／ｖ)で精製して、表題化合物(５６mg、２３％)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.56 (d, J=6.4Hz, 3H), 5.53 (q, J=6.4Hz, 1H), 7.03 (d, J=0.7Hz, 1H), 7.31 (td, J=7.3,0.9Hz, 1H), 7.38 (td, J=8.0,1.2Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.2,0.7Hz, 1H), 7.66 (dd, J=7.6,0.6Hz, 1H), 7.85 (d, J=5.4Hz, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.91 (bs, 1H). LC-MS (M+1) 240.2, t = 1.25分。
実施例４：１−(３−フルオロ−５−(６−メトキシナフタレン−２−イル)ピリジン−４−イル)エタノールの合成
Figure 0005654608
 工程１：１−(３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル)エタノール(４ａ)
ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ)(１９.６０ml、３１.４mmol)を、ジイソプロピルアミン(４.８４ml、３４.０mmol)のＴＨＦ(８７ml)溶液に、−７８℃でＮ２下に滴下した。得られた混合物を−４０℃に温め、１０分間撹拌し、−７８℃に再冷却した。３−ブロモ−５−フルオロピリジン(４.６ｇ、２６.１mmol)の５mL ＴＨＦをこの温度で滴下した。３０分間後、アセトアルデヒド(２.９５ml、５２.３mmol)を滴下し、得られた混合物を３０分間、−７８℃で、さらに３０分間、０℃で撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をBiotage(ＳＮＡＰ５０、０−３０％ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、ｖ／ｖ)で精製して、表題化合物４ａ(２.８６９ｇ、５０％)を黄色油状物として得た。LC-MS (M+1) 221.9, t = 1.01分。
工程２：１−(３−フルオロ−５−(６−メトキシナフタレン−２−イル)ピリジン−４−イル)エタノール
６−メトキシナフタレン−２−イルボロン酸(３３３mg、１.６５０mmol)、１−(３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル)エタノール４ａ(３３０mg、１.５mmol)、炭酸ナトリウム(２Ｍ水溶液、１.５mL、３.００mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(６１.２mg、０.０７５mmol)の混合物のＤＭＦ(６mL)溶液を１００℃で２時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をBiotage(２０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；ＳＮＡＰ２５カラム)で精製して、表題化合物(２２７mg、５１％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.62 (dd, J=6.7,1.0Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.99 (q, J=6.7Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.36 (dd, J=8.4,1.7Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.7Hz, 1H). LC-MS (M+1) 298.0, t = 1.49分。
ラセミ混合物４(２２０mg、０.７４０mmol)をキラルＨＰＬＣ(ChiralPak IA-H、４mL／分、９０％ヘプタン１０％エタノール、ｖ／ｖ)で分離して、４−(エナンチオマー−１)を白色固体として得た(９９mg)(保持時間：３.３５分)および化合物４−(エナンチオマー−２)を白色固体として得た(９５mg)(保持時間：４.７８分)を得た。
実施例５：６−(５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)−２−ナフトニトリルの合成
Figure 0005654608
 ５ａ(２３０mg、０.８２４mmol)、１−(３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル)エタノール(１９９mg、０.９０６mmol)、炭酸ナトリウム(２Ｍ水溶液、０.８２４mL、１.６４８mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３３.６mg、０.０４１mmol)の混合物のＤＭＦ(３.２９６mL)溶液を１００℃で３時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をBiotage(２０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；１２Ｍカラム)で精製して、５(７５mg、３１％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.62 (d, J=6.6Hz, 3H), 4.91 (q, J=6.5Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.5,1.3Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.97-8.02 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.53 (s, 1H). LC-MS (M+1) 293.0, t = 1.39分。
ラセミ混合物５をキラルＨＰＬＣ(ChiralPak AS-H、２１×２５０mm、１４mL／分、６０％ヘプタン４０％エタノール、ｖ／ｖ)により分離して、５−(エナンチオマー−１)を白色固体として得て(２２mg)(保持時間：８.４４分)、５−(エナンチオマー−２)を白色固体として得た(１６mg)(保持時間：１４.４９分)。
実施例６：１−(３−フルオロ−５−(６−フルオロナフタレン−２−イル)ピリジン−４−イル)エタノールの合成
Figure 0005654608
 工程１：６−フルオロ−２−ナフトイルクロライド(６ａ)
６−フルオロ−２−ナフトエ酸(２ｇ、１０.５２mmol)を塩化チオニル(２１.０３ml)中、８０℃で４時間、加圧容器中で撹拌した。混合物を冷却し、濃縮した。酸クロライドを乾燥させ、次工程にそのまま使用した。
工程２：２−ブロモ−６−フルオロナフタレン(６ｂ)
６−フルオロ−２−ナフトイルクロライド(４７２mg、２.０９７mmol、３９.９％収率)をＡＩＢＮ(１７３mg、１.０５２mmol)とＣＢｒＣｌ３(１０mL)中で合わせた。その混合物を２−メルカプトピリジンＮ−オキシドナトリウム塩(９８１mg、６.５８mmol)およびＣＢｒＣｌ３(１０mL)の混合物に、１００℃で３０分間かけてゆっくり添加した。添加完了後、混合物をさらに１５分間撹拌し、冷却した。混合物をＨ２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をBiotage(０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；ＳＮＡＰ２５カラム)で精製して、６ｂ(４７２mg、４０％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.34 (td, J=8.84, 2.59 Hz, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.60 (ddd, J=8.78, 1.96, 0.69 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=9.09, 5.56 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=1.58 Hz, 1 H)。
工程３：２−(６−フルオロナフタレン−２−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(６ｃ)
化合物６ｃ(４３０mg、７５％)を、実施例１(工程１)に記載の合成方法に従い、白色固体として得た。
工程４：１−(３−フルオロ−５−(６−フルオロナフタレン−２−イル)ピリジン−４−イル)エタノール(６ｄ)
化合物６ｄ(２７２mg、６０％)を、実施例５に記載の合成方法に従い、白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.56 (dd, J=6.8,1.2Hz, 3H), 4.91 (q, J=6.7Hz, 1H), 7.40 (td, J=8.8,2.6Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.4,2.6Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.47 (d, J=3.0Hz, 1H). LC-MS (M+1) 286.1, t = 1.50分。
ラセミ混合物６(２６２mg、０.９１８mmol)をＨＰＬＣ(ChiralPak AS-H、２１×２５０mm、９０％ヘプタン１０％エタノール、ｖ／ｖ)で分離して、６−(エナンチオマー−１)を白色固体として得て(９３mg)(保持時間：５.３６分)、６−(エナンチオマー−２)を白色固体として得た(７８mg)(保持時間：６.６３分)。
実施例７：２−(５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(１７)の合成
Figure 0005654608
 工程１：５−シアノベンゾフラン−２−イルボロン酸(７ａ)
ベンゾフラン−５−カルボニトリル(５００mg、３.４９mmol)のＴＨＦ(９.９８mL)溶液に、−７８℃でヘキサン中１.６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ(２.４０１mL、３.８４mmol)を滴下した。混合物を３０分間、この温度で撹拌し、ホウ酸トリメチル(０.８５８mL、７.６８mmol)を滴下した。混合物を２０分間撹拌し、ＨＣｌ(２Ｍ、１１.５２mL、２３.０５mmol)を添加した。浴を除き、３０分間撹拌した。混合物にさらに水を添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の７ａ(６２３mg、８７％)を乾燥させ、次工程にそのまま使用した。
工程２：２−(５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(７)
化合物７(２４３mg、４３％)を、実施例５に記載された方法に従い、白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.70 (d, J=6.6Hz, 3H), 5.28 (q, J=6.7Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.65 (s, 1H). LC-MS (M+1) 283.0, t = 1.38分。
ラセミ混合物７(２２０mg、０.７７９mmol)をＨＰＬＣ(ChiralPak AS-H、２１×２５０mm、９０％ヘプタン１０％エタノール、ｖ／ｖ)で分離して、(Ｓ)−２−(５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル７−(エナンチオマー−１)を白色固体として得て(７２mg)(保持時間：１０.９３分)、(Ｒ)−２−(５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル７−(エナンチオマー−２)を白色固体として得た(６６mg)(保持時間：１２.５７分)。

実施例８：１−(３−(５−クロロベンゾフラン−２−イル)−５−フルオロピリジン−４−イル)エタノールの合成
Figure 0005654608
 工程１：５−クロロベンゾフラン−２−イルボロン酸(８ａ)
化合物８ａ(１.４２７ｇ、８６％)を、実施例７、工程１に記載の方法に従い、ベージュ色固体として得た。
工程２：１−(３−(５−クロロベンゾフラン−２−イル)−５−フルオロピリジン−４−イル)エタノール(８)
化合物８ａ(２３４mg、４７％)を、実施例５に記載の合成方法に従い、白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.70 (dd, J=6.7,1.1Hz, 3H), 5.30 (q, J=6.7Hz, 1H), 7.17 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.7,2.2Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.65 (s, 1H). LC-MS (M+1) 292.0, t = 1.63分。
ラセミ混合物８(２２５mg、０.７７１mmol)をキラルＨＰＬＣ(ChiralPak AS-H、２１×２５０mm、９０％ヘプタン１０％エタノール、ｖ／ｖ)により分割して、８−(エナンチオマー−１)を白色固体として得て(７１mg)(保持時間：１１.６４分)、８−(エナンチオマー−２)を白色固体として得た(５６mg)(保持時間：１７.６５分)。
実施例９：４−(５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)−２−メチルベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 ラセミ体９(２２０mg、５１％)を、実施例５に記載の合成方法に従い、白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm:1.52 (dd, J=6.6,0.7Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.80-4.83 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H), 7.78 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.47 (d, J=2.9Hz, 1H). LC-MS (M+1) 257.1, t = 1.33分。
ラセミ混合物(２２０mg、０.８５８mmol)をキラルＨＰＬＣ(ChiralPak IA-H、４ml／分、６０％ヘプタン４０％エタノール、ｖ／ｖ)により分割して、９−(エナンチオマー−１)を白色固体として得て(３９mg)(保持時間：６.０５分)、９−(エナンチオマー−２)を白色固体として得た(５２mg)(保持時間：１０.２３分)。
実施例１０：４−(５−フルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル)−２−メチルベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：２−(３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル)プロパン−２−オール(１０ａ)
ヘキサン中１.６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ(１１.２５ml、１８.００mmol)を、ジイソプロピルアミン(２.７８ml、１９.５０mmol)のＴＨＦ(５０.０ml)溶液に、−７８℃でＮ２下に滴下した。得られた混合物を−４０℃に温め、１０分間撹拌し、−７８℃に再冷却した。３−ブロモ−５−フルオロピリジン(２.６４ｇ、１５mmol)の５mL ＴＨＦ溶液をこの温度で滴下した。３０分間後、アセトン(３.３０ml、４５.０mmol)を滴下し、得られた混合物を３０分間、−７８℃で、さらに３０分間、０℃で撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をBiotage(０−３０％ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、ＳＮＡＰ５０)で精製して、１０ａ(１.６９１ｇ、４８％)を黄色油状物として得た。LC-MS (M+1) 235.9, t = 1.18分。
工程２：４−(５−フルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル)−２−メチルベンゾニトリル(１０)
表題化合物(８０mg、２５％)を、実施例５に記載の合成方法に従い、白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm:1.61 (d, J=2.0Hz, 6H), 2.55 (s, 3H), 7.22 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.40 (d, J=3.8Hz, 1H). LC-MS (M+1) 271.1, t = 1.45分。
実施例１１：２−(４−アセチル−５−フルオロピリジン−３−イル)ベンゾフラン−５−カルボニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：１−(３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル)エタノン(１１ａ)
化合物１１ａ(１.３５６ｇ、４２％)を、実施例１０、工程１に記載の方法に従うが、アセトンの代わりに酢酸無水物を使用して、黄色油状物として得た。LC-MS (M+1) 219.9, t = 1.22分。
工程２：２−(４−アセチル−５−フルオロピリジン−３−イル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(１１ｂ)
化合物１１ｂ(７５mg、２７％)を、実施例５に記載の合成方法に従い、白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.65 (d, J=0.9Hz, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.15 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.99 (s, 1H). LC-MS (M+1) 281.1, t = 1.49分。
工程３：２−(５−フルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル(１１)
２−(４−アセチル−５−フルオロピリジン−３−イル)ベンゾフラン−５−カルボニトリル１１ｂ(２００mg、０.７１４mmol)のＴＨＦ(３.５７mL)溶液に、−７８℃でメチルマグネシウムブロマイド(Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０.７１４mL、２.１４２mmol)を添加した。混合物を１時間、−７８℃で、１時間、０℃で撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をBiotage(１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；ＳＮＡＰ２５カラム)で精製し、Waters質量指向型(mass directed)分取ＨＰＬＣ(ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＮＨ４ＯＨ、Xbridge Preparation C18カラム、３０×１００mm)で精製して、表題化合物１１(６０mg、２８％)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.70 (d, J=1.96 Hz, 6 H) 6.94 (s, 1 H) 7.55 - 7.71 (m, 2 H) 8.00 - 8.11 (m, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.53 (d, J=3.73 Hz, 1 H). LC-MS (M+1) 297.1, t = 1.50分。
実施例１２：６−(５−フルオロ−４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピリジン−３−イル)−２−ナフトニトリル(２６)の合成
Figure 0005654608
 化合物１２(１１３mg、３０％)を、２−(３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル)プロパン−２−オール(実施例１０に記載)と５ａの、実施例５の記載に準じるカップリングにより製造した。化合物１２を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.63 (br. s., 6 H) 7.58 (dd, J=8.49, 1.74 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.53, 1.64 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.95 (d, J=8.65 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.40 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=3.92 Hz, 1 H). LC-MS (M+1) 307.2, t = 1.53分。
実施例１３：１−(３−(５−クロロ−６−フルオロベンゾフラン−２−イル)−５−フルオロピリジン−４−イル)エタノール(３０)および１−(３−(５−クロロ−４−フルオロベンゾフラン−２−イル)−５−フルオロピリジン−４−イル)エタノールの合成
Figure 0005654608
 工程１：１−クロロ−４−(２,２−ジエトキシエトキシ)−２−フルオロベンゼン(１３ａ)
４−クロロ−３−フルオロフェノール(３.６６ｇ、２５mmol)のＤＭＦ(３０ml)溶液に、室温で、炭酸カリウム(６.９１ｇ、５０.０mmol)、ＤＩＥＡ(８.７３ml、５０.０mmol)、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(７.５２ml、５０.０mmol)添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をBiotage(０−２０％ＡｃＯＥｔ／ヘプタン；ＳＮＡＰ２５カラム)で精製して、１３ａ(６.８７ｇ、定量的収率)を無色油状物として得た。
工程２：５−クロロ−６−フルオロベンゾフラン＋５−クロロ−４−フルオロベンゾフラン(１３ｂ)
１３ａ(３.４４ｇ、１３.０９mmol)のトルエン(１３.０９ml)溶液に、室温でamberlyst 15(７００mg、１３.０９mmol)を添加した。混合物を２００℃で１０分間、マイクロ波中で撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残留物をBiotage(ヘプタン；ＳＮＡＰ２５カラム)で精製して、１３ｂ(５０５mg、２３％)を無色油状物として得た。混合物中主異性体の１H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 6.84 (dd, J=2.27, 0.95 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=9.16, 0.95 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.39 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.27 Hz, 1 H)。
工程３：５−クロロ−６−フルオロベンゾフラン−２−イルボロン酸および５−クロロ−４−フルオロベンゾフラン−２−イルボロン酸(１３ｃ)
混合物１３ｃを実施例８、工程１に記載の方法に従い粗製で得て、そのまま使用した。
工程４：１−(３−(５−クロロ−６−フルオロベンゾフラン−２−イル)−５−フルオロピリジン−４−イル)エタノール(１３ｄ)および
１−(３−(５−クロロ−４−フルオロベンゾフラン−２−イル)−５−フルオロピリジン−４−イル)エタノール(１３ｅ)
化合物１３ｄ(６３mg、１２％)および化合物１３ｅ(２６mg、５％)を、実施例５に記載の方法に従い、白色固体として得た。化合物１３ｄ：LC-MS (M+1) 310.0, t = 1.65分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.69 (dd, J=6.76, 0.95 Hz, 3 H) 5.27 (q, J=6.63 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.35 - 7.52 (m, 2 H) 8.53 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H)。化合物１３ｅ：LC-MS (M+1) 310.0, t = 1.63分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.69 (dd, J=6.76, 0.82 Hz, 3 H) 5.27 (q, J=7.01 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=0.69 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=2.84 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H)。
ラセミ混合物１３ｄ(５９mg、０.１９１mmol)を(ChiralPak AD-H、２１×２５０mm、１８mL／分、７０％ヘプタン３０％エタノール、ｖ／ｖ)で分離して、１３ｄ−(エナンチオマー−１)を白色固体として得て(７mg)(保持時間：６.８５分)、１３ｄ−(エナンチオマー−２)を白色固体として得た(１２mg)(保持時間：１０.１１分)。
ラセミ混合物１３ｅ(２１mg、０.０６８mmol)をＨＰＬＣ(ChiralPak AD-H、２１×２５０mm、１８mL／分、６０％ヘプタン４０％エタノール、ｖ／ｖ)で分離して、１３ｅ−(エナンチオマー−１)を白色固体として得て(６.９mg)(保持時間：８.４３分)、１３ｅ−(エナンチオマー−２)を白色固体として得た(５.８mg)(保持時間：１２.４５分)。
実施例１４：４−[４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−２−メトキシ−ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：２−メトキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリル(１４ａ)
４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾニトリル(１ｇ、４.７２mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロランｅ)(１.１９８ｇ、４.７２mmol)、酢酸カリウム(０.９２６ｇ、９.４３mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.１９３ｇ、０.２３６mmol)の混合物の１,４−ジオキサン(１０mL、乾燥)溶液を８０℃で５時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＩＳＣＯカラム(酢酸エチル−ヘプタン、ｖ／ｖ、１０％−２０％)で精製して、表題化合物を無色固体として得た(８５０mg)。1H NMR (400.3 MHz, CDCl3):δ 1.35 (s, 12H), 3.97 (s, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H)。
工程２：４−[４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−２−メトキシ−ベンゾニトリル(１４)
２−メトキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリル(３.５３ｇ、１３.６１mmol)、１−(３−ブロモピリジン−４−イル)エタノール(２.５０ｇ、１２.３７mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(５０５mg、０.６２mmol)のＤＭＦ(６０mL)溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(１２.３ml、２４.６mmol)を窒素雰囲気下に添加した。混合物を撹拌し、１００℃で４時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＤＣＭおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解した。抽出および分離後、抽出物を濃縮し、ＩＳＣＯ ４０ｇ(１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−２５％)で精製して、４−(４−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)−２−メトキシベンゾニトリル(２.１ｇ、６７％)を白色固体として得た；ESI-MS m/z: 255 [M+1]+, 保持時間1.24分. 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 1.36 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.88 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.71 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.58 (d, J= 5.2 Hz, 1H)。ラセミ体をＨＰＬＣ(ChiralPak IA-H、５％ＭｅＯＨ／５％ＥｔＯＨ／ヘプタン)で分離して、４−[４−((Ｒ)−１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−２−メトキシ−ベンゾニトリル１４−(エナンチオマー−１)、保持時間：１６.１８分)および４−[４−((Ｓ)−１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−２−メトキシ−ベンゾニトリル１４−(エナンチオマー−２)、保持時間：１９.０７分)を得た。
実施例１５：２−クロロ−４−(５−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリル(１５ａ)
４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル(１５ｇ、６９.３mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロランｅ)(１７.６０ｇ、６９.３mmol)、酢酸カリウム(１３.６０ｇ、１３９mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.８３ｇ、３.４６mmol)の混合物の１,４−ジオキサン(１００mL)溶液を、８０℃で４.５時間加熱した。濾過および濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、セライトと混合した。濃縮後、残留物をカラム(１２０ｇ ＩＳＣＯ)に載せ、酢酸エチル／ヘプタン(ｖ／ｖ、０％−５％)を流し、無色固体１６.４ｇを得た。1H NMR (400.3 MHz, CDCl3):δ 1.35 (s, 12H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H)。
工程２：３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−カルボアルデヒド(１５ｂ)
ｎ−ＢｕＬｉ(１３.８５mL、２２.１６mmol)を、ジイソプロピルアミン(３.１６mL、２２.１６mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に−７８℃で添加した。３０分間後、３−ブロモ−５−フルオロピリジン(３.０ｇ、１７.０５mmol)のＴＨＦ(２５mL)を滴下した。混合物を１時間撹拌し、ＤＭＦ(３.９６mL、５１.１mmol)を滴下した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、冷却浴を除いた。混合物を酢酸エチルと振盪し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン−メタノール、９：１を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−フルオロ−５−(１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル)−ピリジン−４−カルボアルデヒドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 10.17 (s, 1 H)
工程３：２−クロロ−４−(５−フルオロ−４−ホルミル−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル(１５ｃ)
２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリル(２６４mg、１.００mmol)、３−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒド(２０４mg、１.００mmol)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(５６mg、０.０８mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(１.５０ml、３.００mmol)を窒素雰囲気下に添加した。混合物を撹拌し、１００℃で４時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＤＣＭおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解した。抽出および分離後、合わせた抽出物を濃縮し、ＳＮＡＰ １０ｇ(１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０−１５％勾配)で精製して、２−クロロ−４−(５−フルオロ−４−ホルミルピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(４７mg、１８％)を白色固体として得た；ESI-MS m/z: 293 [M+MeOH+1]+, 保持時間1.15分. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.33 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.78 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H)
工程４：２−クロロ−４−(５−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル(１５)
２−クロロ−４−(５−フルオロ−４−ホルミルピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(４５mg、０.１７mmol)のＴＨＦ(３mL)および水(１mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(６.５mg、０.１７mmol)を０℃で添加した。この反応混合物を０.５時間、室温で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２添加後、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＤＣＭで５回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた混合物をシリカゲルのパッドを通し、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで濯ぎ、蒸発させて、２−クロロ−４−(５−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル(２１mg、４６％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z: 263 [M+1]+, 保持時間1.11分. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.56 (s, 2H), 7.66 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)。
実施例１６：２−クロロ−４−[５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル
Figure 0005654608
 ２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリル(２６３mg、１.００mmol)、１−(３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−エタノール(２２０mg、１.００mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(６５mg、０.０８mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(１.５０ml、３.００mmol)を、窒素雰囲気下に添加した。混合物を撹拌し、１００℃で４時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＤＣＭおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解した。ＤＣＭで抽出後、合わせた抽出物を濃縮し、ＩＳＣＯ １２ｇ(０−３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ)で精製して、２−クロロ−４−[５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル(１３８mg、４９％)を白色固体として得た；ESI-MS m/z: 276 [M+1]+, 保持時間1.15分. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 4.76 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H)。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ(ChiralPak IA-H、４０％ＥｔＯＨ／ヘプタン、ｖ／ｖ)で分離して、２−クロロ−４−[５−フルオロ−４−((Ｒ)−１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル１６−(エナンチオマー−１)(保持時間：５.２４分)および２−クロロ−４−[５−フルオロ−４−((Ｓ)−１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル１６−(エナンチオマー−２)(保持時間：１３.６９分)を得た。
実施例１７：２−メトキシ−４−[５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 ２−メトキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリル(２５９mg、１.００mmol)、１−(３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−エタノール(２２０mg、１.００mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(６５mg、０.０８mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(１.５０ml、３.００mmol)を、窒素雰囲気下に添加した。混合物を撹拌し、１００℃で４時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＤＣＭおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解した。ＤＣＭで抽出および分離後、合わせた抽出物を濃縮し、ＩＳＣＯ １２ｇ(０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ｖ／ｖ)で精製して、２−メトキシ−４−[５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル(１４２mg、５２％)を白色固体として得た；ESI-MS m/z: 273 [M+1]+, 保持時間1.09分. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.83 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.51 (d, J= 2.8 Hz, 1H)
ラセミ体をＨＰＬＣ(ChiralPak IA-H、４０％ＥｔＯＨ／ヘプタン、ｖ／ｖ)で分離して、１７−(エナンチオマー−１)(保持時間：４.５６分間、１７−(エナンチオマー−２)(保持時間：７.１６分)を得た。
実施例１８：４−[４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 ４−シアノフェニルボロン酸(２２０mg、１.５０mmol)、１−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノール(３０３mg、１.５０mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(９８mg、０.１２mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(１.５０ml、３.００mmol)を、窒素雰囲気下に添加した。混合物を撹拌し、１００℃で４時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＤＣＭおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解した。ＤＣＭで抽出および分離後、合わせた抽出物を濃縮し、ＩＳＣＯ １２ｇ(１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−２５％)で精製して、４−[４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル(１８、１７０mg、５１％)を白色固体として得た；ESI-MS m/z: 225 [M+1]+, 保持時間0.97分. 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 1.28 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 4.85 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.59 (d, J= 5.2 Hz, 1H)
ラセミ体をキラルＨＰＬＣ(ChiralPak IA-H、４０％ＥｔＯＨ／ヘプタン、ｖ／ｖ)で分離して、１８−(エナンチオマー−１)(保持時間：９.８４分)および１８−(エナンチオマー−２)(保持時間：１１.３３分)を得た。
実施例１９：２−フルオロ−４−[４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 ４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸(２４７mg、１.５０mmol)、１−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノール(３０３mg、１.５０mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(９８mg、０.１２mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(１.５０ml、３.００mmol)を、窒素雰囲気下に添加した。混合物を撹拌し、１００℃で４時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＤＣＭおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解した。ＤＣＭで抽出および分離後、合わせた抽出物を濃縮し、ＩＳＣＯ １２ｇ(１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−２５％)で精製して、２−フルオロ−４−[４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル(１９０mg、５２％)を無色固体として得た；ESI-MS m/z: 243 [M+1]+, 保持時間1.05分
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 4.85 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.88 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.61 (d, J= 5.6 Hz, 1H)。
ラセミ体をキラルＨＰＬＣ(ChiralPak IA-H、４０％ＥｔＯＨ／ヘプタン、ｖ／ｖ)で分離して、１９−(エナンチオマー−１)(保持時間：９.６９分)および１９−(エナンチオマー−２)(保持時間：１１.５１分)を得た。
実施例２０：２−クロロ−４−(４−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：２−クロロ−４−(４−ホルミルピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(２０ａ)
２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリル(０.２６４ｇ、１mmol)、３−ブロモイソニコチンアルデヒド(０.１８６ｇ、１.０００mmol)、炭酸ナトリウム(１.０００ml、２.０００mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(０.０１８ｇ、０.０２５mmol)の混合物のＤＭＦ(６mL、乾燥)溶液を１２０℃で３時間加熱した。濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨに溶解し、シリカゲルと混合し、濃縮した。フラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、０.５％−１％)の後、２−クロロ−４−(４−ホルミルピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(２０ａ)を無色固体として得た(１７０mg)。1H NMR (400.3 MHz, CDCl3):δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)。
工程２：２−クロロ−４−(４−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(２０)
メチルマグネシウムブロマイド(５１９μl、１.５５８mmol)の溶液を、２−クロロ−４−(４−ホルミルピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(１２６mg、０.５１９mmol)の乾燥ＴＨＦ(１５mL)溶液に−５０℃で滴下した。得られた混合物を２時間かけて０℃にゆっくり温めた。反応物をＮＨ４Ｃｌ(溶液)で反応停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、再び濃縮後、残留物をカラム(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ、１−３.５％)で精製して、１２０mgの２−クロロ−４−(４−(１−ヒドロキシエチル)ピリジン−３−イル)ベンゾニトリルを得た。ESI-MS m/z: 259 [M+1]+, 保持時間1.11分; 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 4.83 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.61 (d, J= 5.6 Hz, 1H)。
ラセミ体をＨＰＬＣ(ChiralPak IA-H、３０％ＥｔＯＨ／ヘプタンｖ／ｖ)で分離して、２０−(エナンチオマー−１)(保持時間：６.４７分)および２０−(エナンチオマー−２)(保持時間：１２.２４分)を得た。
実施例２１：３−フルオロ−４−[４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 ３−フルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリル(３０６mg、１.２４mmol)、１−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノール(２５０mg、１.２４mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(８１mg、０.１０mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(１.５５ml、３.０９mmol)を、窒素雰囲気下に添加した。混合物を撹拌し、１００℃で４時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＤＣＭおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解した。ＤＣＭで抽出および分離後、合わせた抽出物を濃縮し、ＩＳＣＯ １２ｇ(１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−２５％)で精製して、３−フルオロ−４−[４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル(３５mg、１１％)を無色固体として得た；ESI-MS m/z: 243 [M+1]+, 保持時間1.19分. 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 1.26 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 4.71 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.62 (d, J= 5.2 Hz, 1H)。
実施例２２：２−クロロ−４−(５−クロロ−４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−カルボアルデヒド(２２ａ)
ｎ−ＢｕＬｉ(１１.２５mL、１.６Ｍ、１８mmol)を、ジイソプロピルアミン(２.７８mL、１９.５mmol)のＴＨＦ(６０mL)溶液に、−７８℃でＮ２下に滴下した。得られた混合物を−４０℃に温め、１０分間撹拌し、−７８℃に再冷却した。３−ブロモ−５−クロロピリジン(２.８９ｇ、１５mmol)のＴＨＦ溶液をこの温度で滴下した。３０分間後、ＤＭＦを滴下し、得られた混合物をさらに３０分間撹拌し、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、室温に温めた。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、濾過および濃縮後、残留物をＩＳＣＯ(４０ｇ)カラム(０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、わずかに黄色の結晶を得た(１.９１ｇ)。ESI-MS m/z: 253.8 [M+1+MeOH]+, 保持時間1.07分. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)。
工程２：(３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−イル)−メタノール(２２ｂ)
３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−カルボアルデヒド(２７０mg、１.２３mmol)のＴＨＦ(５mL)および水(１mL)の溶液に、ＮａＢＨ４(１３９mg、３.６７mmol)を添加した。得られた混合物をさらに１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。有機層を水および塩水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を分離し、真空で濃縮して、２７０mgの表題化合物をさらに精製せずに得た。ESI-MS m/z: 223.9 [M+1]+, 保持時間1.01分. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 4.88 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.56 (s, 1H)。
工程３：２−クロロ−４−(５−クロロ−４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル(２２)
２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリル(３２０mg、１.２１mmol)、(３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−イル)−メタノール(２２０mg、１.２１mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(７９mg、０.０９mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(１.８２ml、３.６４mmol)を、窒素雰囲気下に添加した。混合物を撹拌し、１００℃で４時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＤＣＭおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解した。ＤＣＭで抽出および分離後、合わせた抽出物を濃縮し、ＩＳＣＯ １２ｇ(０−３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ)で精製して、２−クロロ−４−(５−クロロ−４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル(１４２mg、５２％)を無色固体として得た；ESI-MS m/z: 279 [M+1]+, 保持時間1.41分. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 4.66 (s, 2H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.72 (s, 1H)。
実施例２３：２−クロロ−４−[５−クロロ−４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：１−(３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−イル)−エタノール(２３ａ)
３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−カルボアルデヒド(４４０mg、２mmol)のＴＨＦ(８mL)溶液を、メチルマグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中３Ｍ溶液、２mL、６mmol)に、−３６℃で添加した。１時間後、得られた混合物を０℃に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。合わせた抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルのパットを通し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン(ｖ／ｖ、１：１)で溶出した。濃縮後、３７０mgの表題化合物をさらに精製せずに得た。ESI-MS m/z: 237.8 [M+1]+, 保持時間1.20分. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 5.43 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 8.40 (1H), 8.52 (s, 1H)。
工程２：２−クロロ−４−[５−クロロ−４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル(２３)
２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリル(４１２mg、１.５６mmol)、１−(３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−イル)−エタノール(３７０mg、１.５６mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(６４mg、０.０８mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(２.３５ml、４.７０mmｏｌ)を、窒素雰囲気下に添加した。混合物を撹拌し、１００℃で４時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＤＣＭおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解した。ＤＣＭで抽出および分離後、合わせた抽出物を濃縮し、ＩＳＣＯ １２ｇ(０−３０％、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ｖ／ｖ)で精製して、２−クロロ−４−[５−クロロ−４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル(１５０mg、３３％)を無色固体として得た；ESI-MS m/z: 293 [M+1]+, 保持時間1.46min 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 5.07 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)。
ラセミ体をキラルＨＰＬＣ(ChiralPak AS-H、５％ＭｅＯＨ／５％ＥｔＯＨ／ヘプタン、ｖ／ｖ／ｖ)で分離して、２３−(エナンチオマー−１)(保持時間：１０.２２分)および２３−(エナンチオマー−２)(保持時間：１３.７３分)を得た。
実施例２４：２−クロロ−４−(１−メチル−３−オキソ−１,３−ジヒドロフロ[３,４−ｃ]ピリジン−７−イル)ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：７−ブロモ−１−メチルフロ[３,４−ｃ]ピリジン−３(１Ｈ)−オン(２４ａ)
ｎ−ＢｕＬｉ(１３７５μl、２.２００mmol)を、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(４０７μl、２.４００mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、−７８℃で不活性ガス(Ｎ２)下に滴下した。得られた混合物を〜−５０℃で１時間撹拌した。５−ブロモニコチン酸(２０２mg、１mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液をこの温度で添加した。得られた混合物を４５分間、−５０℃で撹拌した。アセトアルデヒド(５６.５μl、１.０００mmol)を添加し、得られた混合物を６０分間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ(飽和溶液)で反応停止させ、室温に温めた。ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化後、得られた混合物を８時間加熱還流した。濃縮、酸−塩基抽出および再び濃縮後、残留物をカラム(ヘプタン／酢酸エチルｖ／ｖ、１０−２０％)で精製して、無色固体を得た。1H NMR (400.3MHz, CDCl3):δ 1.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 5.56 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.08 (s, 1H)。
工程２：２−クロロ−４−(１−メチル−３−オキソ−１,３−ジヒドロフロ[３,４−ｃ]ピリジン−７−イル)ベンゾニトリル(２４)
２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリル(１１６mg、０.４４mmol)、７−ブロモ−１−メチルフロ[３,４−ｃ]ピリジン−３(１Ｈ)−オン(１００mg、０.４４mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２(２８.６mg、０.０３５mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.４４mL、２Ｍ)を、窒素雰囲気下に添加した。混合物を撹拌し、１００℃で４時間加熱した。混合物を室温に温め、溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解した。ＤＣＭで抽出および分離後、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ ４０ｇ(１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ｖ／ｖ、０−２５％)で精製して、１９mgの表題化合物を得た。ESI-MS m/z: 284.9 [M+1]+, 保持時間1.32分; 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 6.23 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.17 (s, 1H)。
実施例２５：４−[５−クロロ−４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−２−メトキシ−ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 ２−メトキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリル(５７０mg、２.２０mmol)、１−(３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−イル)−エタノール(５２０mg、２.２０mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(６５mg、０.０８mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３溶液(エーテル(eater)中２Ｍ、２.７５ml、５.５０mmol)を、窒素雰囲気下に添加した。混合物を撹拌し、１００℃で６時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解した。ＤＣＭで抽出および分離後、合わせた抽出物を濃縮し、ＩＳＣＯ ４０ｇ(１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ｖ／ｖ、０−２５％)で精製して、４−[５−クロロ−４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−２−メトキシ−ベンゾニトリル(３２０mg、５０％)を無色固体として得た；ESI-MS m/z: 289 [M+1]+, 保持時間:1.30分; 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 1.55 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.13 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.61 (s, 1H)。
ラセミ体を、ＨＰＬＣ(ChiralPak AD-H、１５％ＥｔＯＨ／ヘプタン、ｖ／ｖ)で分離して、２５−(エナンチオマー−１)(保持時間：１.１６分)および２５−(エナンチオマー−２)(保持時間：１.７６分)を得た。
実施例２６：４−[５−クロロ−４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−２−ジフルオロメトキシ−ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：４−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−ベンゾニトリル(２６ａ)
４−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル(１.０ｇ、５.０５mmol)のＤＭＦ(２５mL)溶液に、炭酸カリウム(９７７mg、７.０７mmol)を室温で添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。この溶液に、ジフルオロクロロメタンガスを、室温で３０分間通気した。この混合物をその後８０℃に加熱し、さらに２時間後褐色に変わった。室温に冷却後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、真空で濃縮した。残留物をＩＳＣＯ ４０ｇカラム(０−１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ)で精製して、４−ブロモ−２−(ジフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(７８０mg、６３％)を薄黄色結晶として得た；ESI-MS m/z: 247 [M+1]+, 保持時間1.49分
工程２：２−ジフルオロメトキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリル(２６ｂ)
４−ブロモ−２−(ジフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(７８０mg、３.１４mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(１１９８mg、４.７２mmol)、酢酸カリウム(６１７mg、６.２９mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２５７mg、０.３１mmol)の１,４−ジオキサン(９mL)溶液を、５時間、８０℃で窒素雰囲気下に撹拌した。室温に冷却後、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗物質を０−２０％酢酸エチルのヘプタン溶液で溶出するＩＳＣＯ １２ｇシリカカラムで精製して、１.１３ｇの表題化合物をピナコラートボランとの混合物(〜６：１、１Ｈ ＮＭＲ)として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.27 (s, 12H), 6.68 (t, J= 72.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H)。
工程３：４−[５−クロロ−４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−２−ジフルオロメトキシ−ベンゾニトリル(２６)
２−ジフルオロメトキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリル(９２７mg、３.１４mmol)、１−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノール(６３４mg、３.１４mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２５６mg、０.３１mmol)のＤＭＦ(１２mL)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(２Ｍ、３.１４ml、６.２８mmol)を、窒素雰囲気下に添加した。混合物を撹拌し、１００℃で６時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＤＣＭおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解した。ＤＣＭで抽出および分離後、合わせた抽出物を濃縮し、残留物をＩＳＣＯ ４０ｇ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ｖ／ｖ、０−９０％)で精製して、４−[５−クロロ−４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−２−ジフルオロメトキシ−ベンゾニトリル(２９０mg、３２％)を白色固体として得た；ESI-MS m/z: 291 [M+1]+, 保持時間1.28分; 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.41 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 4.92 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 6.72 (t, J= 71.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.71 (d, J= 5.2 Hz, 1H)。
ラセミ体をキラルＨＰＬＣ(ChiralPak OD-H、１０％ＥｔＯＨ／ヘプタン)で分離して、２６−(エナンチオマー−１)(保持時間：１.６５分)および２６−(エナンチオマー−２)(保持時間：２.１４分)を得た。
実施例２７：２−クロロ−４−[５−フルオロ−４−(３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：３−(３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−オキセタン−３−オール(２７ａ)
ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ、４.２６mL、６.８２mmol)を、ジイソプロピルアミン(１.０５mL、７.３９mmol)のＴＨＦ(１４mL)溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下に滴下した。得られた混合物を−４０℃に温め、１０分間撹拌し、−７８℃に再冷却した。３−ブロモ−５−フルオロピリジン(１０００mg、５.６８mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液をこの温度で滴下した。添加完了後、反応混合物は褐色に変わった。３０分間後、オキセタン−３−オン(４９１mg、６.８２mmol)を滴下し、得られた混合物を３０分間、この温度で撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮後、３−(３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−オキセタン−３−オール(１１９０mg、８４％)を暗赤色固体として得た；ESI-MS m/z: 249 [M+1]+, 保持時間0.83分; 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 4.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H)。
工程２：２−クロロ−４−[５−フルオロ−４−(３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル(２７)
２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリル(４０９mg、１.５５mmol)、３−(３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−オキセタン−３−オール(３５０mg、１.４１mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１１５mg、０.１４１mmol)のＤＭＦ(７mL)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(２Ｍ水溶液、１.７６ml、３.５３mmol)溶液を、窒素雰囲気下に添加した。混合物を撹拌し、１００℃で４時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＤＣＭおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解した。ＤＣＭで抽出および分離後、合わせた抽出物を濃縮し、ＩＳＣＯ １２ｇ(０−４０％、ｖ／ｖ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、２−クロロ−４−[５−フルオロ−４−(３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル(２６mg、６％)を無色固体として得た；ESI-MS m/z: 305 [M+1]+, 保持時間1.27分; 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 4.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.59 (s, 1H)。
実施例２８：２−クロロ−４−(４−(オキセタン−２−イル)ピリジン−３−イル)ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：３−ブロモ−４−(オキセタン−２−イル)ピリジン(２８ａ)
５００mL丸底フラスコにトリメチルスルホキソニウムアイオダイド(１１.８３ｇ、５３.８mmol)のＤＭＳＯ(８０ml)溶液を添加した。水素化ナトリウム(１.９８９ｇ、４９.７mmol)を仕込んだ。１５分間撹拌後、３−ブロモイソニコチンアルデヒド(５ｇ、２６.９mmol)のＤＭＳＯ(２０ml)溶液を反応物にゆっくり添加した。１０分間後、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗中間体２.６９ｇをさらに精製せずに得た。
１００mL丸底フラスコにトリメチルスルホキソニウムアイオダイド(５.９２ｇ、２６.９mmol)のｔ−ＢｕＯＨ(２０ml)溶液を仕込んだ。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３.０２ｇ、２６.９mmol)を添加した。１５分間、５０℃での撹拌後、上記中間体(２.６９ｇ)のＤＭＳＯ(２０ml)溶液を反応物にゆっくり添加した。１６時間後、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄して、４６２mgの粗表題化合物を得た。ESI-MS m/z: 216.1 [M+1]+, 保持時間1.01分; 1H NMR (CDCl3, 400.342MHz) δ ppm 2.50-2.59 (m, 1H), 3.31-3.39 (m, 1H), 4.65-4.70 (m, 1H), 4.87-4.92 (m, 1H), 5.91 (t, J =8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)。
工程２：２−クロロ−４−(４−(オキセタン−２−イル)ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(２８)
２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリル(５６９mg、２.１６mmol)、３−ブロモ−４−(オキセタン−２−イル)ピリジン(４６２mg、２.１６mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１７６mg、０.２１６mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(２Ｍ、２.７０ml、５.４０mmol)溶液を、窒素雰囲気下に添加した。混合物を撹拌し、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水および塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ＩＳＣＯ １２ｇ(０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)での精製により、２−クロロ−４−(４−(オキセタン−２−イル)ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(５４mg、９％)を無色固体として得た；ESI-MS m/z: 271 [M+1]+, 保持時間1.42分. 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 2.58-2.67 (m, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.77-4.83 (m, 1H), 5.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H);
ラセミ体をキラルＨＰＬＣ(ChiralPak AS-H、４０％ＥｔＯＨ／ヘプタン、ｖ／ｖ)で分離して、２８−(エナンチオマー−１)(保持時間：８.５８分)および２８−(エナンチオマー−２)(保持時間：１２.５２分)を得た。
実施例２９：２−クロロ−４−[４−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−エチル)−５−フルオロ−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：エトキシ−アセトアルデヒド(２９ａ)
封管に２−ブロモ−１,１−ジエトキシ−エタン(３.８２mL、２５.４mmol)およびナトリウムエトキシド(１６.４４ｇ、５０.７mmol)を仕込んだ。管を密閉し、１２０℃に加熱し、一夜撹拌した。封管を室温に冷却し、内容物をＤＣＭに溶解し、水で２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、１,１,２−トリエトキシ−エタンを得て、それをさらに精製せずに次工程に用いた。一部(１.００ｇ、６.１６mmol)をＴＨＦ(４mL)に０℃で溶解し、５Ｍ ＨＣｌ水溶液(２.５mL、１２.３mmol)を添加した。反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。混合物をＤＣＭに溶解し、水で１回洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、エトキシ−アセトアルデヒドを得て、それをさらに精製せずに次工程に用いた。
工程２：１−(３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−エトキシ−エタノール(２９ｂ)
ｎ−ＢｕＬｉ(２.６６mL、４.２６mmol)をジイソプロピルアミン(０.６０７mL、４.２６mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に−７８℃で添加した。３０分間後、３−ブロモ−５−フルオロピリジン(０.５００ｇ、２.８４mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、２−エトキシアセトアルデヒド(０.４６４ｇ、４.２６mmol)を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液溶液で反応停止させ、冷却浴を除いた。混合物を酢酸エチルと振盪し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をヘプタン−酢酸エチル(４：１)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１−(３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−エトキシ−エタノールを得た。MS (ESI) m/z 266.0 (M+H)+。
工程３：２−クロロ−４−[４−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−エチル)−５−フルオロ−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル塩酸塩(２９)
２５mL丸底フラスコに２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリル(７４mg、０.２８２mmol)、１−(３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−エトキシ−エタノール(６２mg、０.２３５mmol)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(０.２３５mL、０.４７０mmol)およびＤＭＦ(５mL)を仕込んだ。反応混合物を２回排気し、Ｎ２を通気し、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(９.６mg、０.０１２mmol)を添加した。反応物を、Ｎ２下、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＤＭＦ(５mL)に溶解し、Xbridge Shield RP18カラムおよび０.１％ＮＨ４ＯＨ水溶液のアセトニトリル溶液の勾配を使用するＨＰＬＣで精製して、固体を得て、それをＤＣＭ(２mL)および４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液(０.５mL)に溶解した。溶媒を蒸発させ、生成物を凍結乾燥させて、生成物２−クロロ−４−[４−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−エチル)−５−フルオロ−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリルを塩酸塩として得た。
1H NMR (400MHz, MeOD, HCl塩) δ ppm 1.17 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 3.46 - 3.57 (m, 2 H), 3.81 (dd, J=6.7, 1.4 Hz, 2 H), 4.90 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.60 (d, J=2.8 Hz, 1 H); HRMS: (ESI) m/z 321.0801 [(M+H)+ C16H14ClFN2O2の計算値 321.0806]。
実施例３０：２−クロロ−４−[５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル塩酸塩の合成
Figure 0005654608
 工程１：イソプロポキシ−アセトアルデヒド(３０ａ)
ＮａＨ(３.３５ｇ、８４mmol)をイソプロパノール(５.３８mL、６９.９mmol)に０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタン(７.８９mL、５２.４mmol)を添加した。管を密閉し、１２０℃に加熱し、一夜撹拌した。封管を室温に冷却し、内容物をＤＣＭに溶解し、水で２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、２−(２,２−ジエトキシ−エトキシ)−プロパンを得て、それを実施例２９に記載の方法に従い加水分解して、粗イソプロポキシ−アセトアルデヒドを得た。
工程２：１−(３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−イソプロポキシ−エタノール(３０ｂ)
１−(３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−イソプロポキシ−エタノールを、イソプロポキシ−アセトアルデヒドを使用して、実施例２９に記載の方法に従い製造した。
MS (ESI) m/z 280.0 (M+H)+
工程３：２−クロロ−４−[５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル塩酸塩(３０)
２−クロロ−４−[５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリルを、実施例２９に記載の方法に従い製造した。1H NMR (400MHz, MeOD, HCl塩) δ ppm 1.09 (d, J=6.1 Hz, 3 H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.76 - 3.90 (m, 2 H), 4.83 - 4.91 (m, 1 H), 7.63 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.60 (d, J=3.0 Hz, 1 H); HRMS: (ESI) m/z 335.0964 [(M+H)+ C17H16ClFN2O2の計算値 335.0962]。
実施例３１：２−クロロ−４−[４−(３−エトキシ−１−ヒドロキシ−プロピル)−５−フルオロ−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：１−(３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−３−エトキシ−プロパン−１−オール(３１ａ)
１−(３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−３−エトキシ−プロパン−１−オールを、実施例２９に記載の方法に従い製造した。MS (ESI) m/z 280.0 (M+H)+
工程２：２−クロロ−４−[４−(３−エトキシ−１−ヒドロキシ−プロピル)−５−フルオロ−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル(３１)
２−クロロ−４−[４−(３−エトキシ−１−ヒドロキシ−プロピル)−５−フルオロ−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリルを、実施例２９に記載の方法に従い製造した。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.05 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.99 - 2.27 (m, 2 H), 3.37 - 3.43 (m, 3 H), 3.50 - 3.59 (m, 1 H), 4.96 (dd, J=8.2, 5.4 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.75 (d, J=3.3 Hz, 1 H); HRMS: (ESI) m/z 335.0960 [(M+H)+ C17H16ClFN2O2の計算値 335.0962]。
実施例３２：２−クロロ−４−[５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：２−(３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−プロパン−２−オール(３２ａ)
２−(３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−プロパン−２−オールを、実施例２９に記載の方法に従い製造した。
MS (ESI) m/z 235.9 (M+H)+
工程２：２−クロロ−４−[５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル(３２)
２−クロロ−４−[５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリルを、実施例２９に記載の方法に従い製造した。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.66 (s, 6 H), 7.39 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.47 (d, J=3.8 Hz, 1 H); HRMS: (ESI) m/z 291.0700 [(M+H)+ C15H12ClFN2Oの計算値 291.0700]。
実施例３３：２−フルオロ−４−[５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：２−フルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリル(３３ａ)
２−フルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリルを、実施例１５に記載の方法に従い製造した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (s, 12 H), 7.61 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=7.6, 0.8 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=7.6, 6.6 Hz, 1 H)
工程２：２−フルオロ−４−[５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル(３３)
２−フルオロ−４−[５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリルを、実施例２９に記載の方法に従い製造した。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.66 (d, J=1.5 Hz, 6 H), 7.28 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=10.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.70 - 7.77 (m, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.47 (d, J=3.5 Hz, 1 H); HRMS: (ESI) m/z 275.0995 [(M+H)+ C15H12F2N2Oの計算値 275.0996]。
実施例３４：２−クロロ−４−[４−(１,２−ジヒドロキシ−エチル)−５−フルオロ−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：１−(３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エタノール(３４ａ)
１−(３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エタノールを、実施例２９に記載の方法に従い製造した。MS (ESI) m/z 351.9 (M+H)+
工程２：２−クロロ−４−[４−(１,２−ジヒドロキシ−エチル)−５−フルオロ−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル(３４)
２５mL丸底フラスコに２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリル(２５０mg、０.９４９mmol)、１−(３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エタノール(３３２mg、０.９４９mmol)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(０.９５mL、１.９０mmol)およびＤＭＦ(５mL)を仕込んだ。反応混合物を２回排気し、Ｎ２を通気し、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３８.７mg、０.０４７mmol)を添加した。反応物をＮ２下、１００℃で３日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＤＭＦ(５mL)およびジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液(２.３７２mL、９.４９mmol)に溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＤＣＭ−ＭｅＯＨ(９：１)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−４−[４−(１,２−ジヒドロキシ−エチル)−５−フルオロ−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 3.72 - 4.03 (m, 1 H), 4.80 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1 H); HRMS: (ESI) m/z 293.0488 [(M+H)+ C14H10ClFN2O2の計算値 293.0493]。
実施例３５：５−(５−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンの合成
Figure 0005654608
 工程１：５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン(３５ａ)
１００丸底フラスコに５−ブロモ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン(７５０mg、３.５２mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(８９４mg、３.５２mmol)、酢酸カリウム(６９１mg、７.０４mmol)および１,４−ジオキサン(２５mL)を仕込んだ。反応混合物を２回排気し、Ｎ２を通気し、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１４４mg、０.１７６mmol)を添加した。反応物を、Ｎ２下、１００℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をヘプタン−酢酸エチル(７：３)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た。
工程２：３−フルオロ−５−(１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル)−ピリジン−４−カルボアルデヒド(３５ｂ)
５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン(２１０mg、０.８０９mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に、３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−カルボアルデヒド(１５０mg、０.７３５mmol)および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(０.７３５mL、１.４７１mmol)を添加した。反応混合物を２回排気し、Ｎ２を通気し、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３０.０mg、０.０３７mmol)を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、３−フルオロ−５−(１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル)−ピリジン−４−カルボアルデヒドを得て、それをさらに精製せずに次工程に用いた。
工程３：５−(５−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン(３５)
３−フルオロ−５−(１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル)−ピリジン−４−カルボアルデヒド(１８０mg、０.７００mmol)のＭｅＯＨ(７mL)溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム(３９.７mg、１.０５０mmol)を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で反応停止させ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、ＲＰ１８カラムおよび０.１％ＮＨ４ＯＨ水溶液のアセトニトリル溶液の勾配を使用するＨＰＬＣで精製して、５−(５−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル)−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 4.62 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.04 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.59 (d, J=1.5 Hz, 1 H); HRMS: (ESI) m/z 260.0735 [(M+H)+ C14H10FNO3の計算値 260.0723]。
実施例３６：５−[５−フルオロ−４−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−３−イル]−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンの合成
Figure 0005654608
 ５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンおよび１−(３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−イル)−エタノールを、実施例３５に記載の方法に従い反応させた。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.58 (dd, J=6.6, 1.0 Hz, 3 H), 4.88 - 4.93 (m, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.03 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.54 (d, J=2.8 Hz, 1 H). HRMS:(ESI) m/z 274.0873 [(M+H)+ C15H12FNO3の計算値 274.0879]。
実施例３７：[３−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノールの合成
Figure 0005654608
 工程１：３−ブロモ−４−ジエトキシメチル−ピリジン(３７ａ)
３−ブロモイソニコチンアルデヒド(２.０ｇ、１０.７５mmol)のＥｔＯＨ(２５mL)溶液に、ギ酸トリエチル(１.７５３ｇ、１１.８３mmol)および塩化アンモニウム(０.１１５ｇ、２.１５０mmol)を添加した。反応混合物を一夜還流し、室温に冷却し、真空で濃縮した。粗物質をＤＣＭに溶解し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、３−ブロモ−４−ジエトキシメチル−ピリジンを得た。これをさらに精製せずに次工程に使用した。MS (ESI) m/z 262.0 (M+H)+
工程２：４−ジエトキシメチル−ピリジン−３−カルボアルデヒド(３７ｂ)
ＢｕＬｉ(５.８４mL、９.３５mmol)を、３−ブロモ−４−ジエトキシメチル−ピリジン(２.２１ｇ、８.５０mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に−７８℃で添加した。１時間後、ＤＭＦ(６.５８mL、８５mmol)を添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌した。それを室温に温め、水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、１.４ｇの４−ジエトキシメチル−ピリジン−３−カルボアルデヒドを得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。MS (ESI) m/z 210.1 (M+H)+
工程３：６−クロロ−２−(４−ジエトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(３７ｃ)
５−クロロ−Ｎ１−メチルベンゼン−１,２−ジアミン(３８３mg、２.４４６mmol)および４−ジエトキシメチル−ピリジン−３−カルボアルデヒド(５１２mg、２.４４６mmol)の１,４−ジオキサン(２０mL)溶液を、７５℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン−酢酸エチル(１：１)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６−クロロ−２−(４−ジエトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た。
MS (ESI) m/z 346.0 (M+H)+
工程４：３−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピリジン−４−カルボアルデヒド(３７ｄ)
ＨＢｒ(３.８４mL、３４.０mmol)を６−クロロ−２−(４−ジエトキシメチル−ピリジン−３−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(０.４７０ｇ、１.３５９mmol)に添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させた。それをＤＣＭで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、３−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピリジン−４−カルボアルデヒド。MS (ESI) m/z 272.0 (M+H)+
工程５：[３−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノール(３７)
３−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピリジン−４−カルボアルデヒド(５０mg、０.１８４mmol)のＭｅＯＨ(４mL)溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム(１０.４４mg、０.２７６mmol)を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水(０.５mL)で反応停止させ、混合物を真空で濃縮した。粗物質をＭｅＯＨ(５mL)に溶解し、ＲＰ１８カラムおよび０.１％ＮＨ４ＯＨ水溶液のアセトニトリル溶液の勾配を使用するＨＰＬＣで精製して、純粋生成物[３−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノールを白色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 3.76 (s, 3 H), 4.64 (s, 2 H), 7.38 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.79 (d, J=5.3 Hz, 1 H); HRMS: (ESI) m/z 274.0739 [(M+H)+ C14H12ClN3Oの計算値 274.0747]。
実施例３８：[３−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−５−フルオロ−ピリジン−４−イル]−メタノール
Figure 0005654608
 工程１：３−ブロモ−４−ジエトキシメチル−５−フルオロ−ピリジン(３８ａ)
３−ブロモ−４−ジエトキシメチル−５−フルオロ−ピリジンを、実施例３７に記載の方法に従い製造した。MS (ESI) m/z 280.0 (M+H)+
工程２：４−ジエトキシメチル−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド(３８ｂ)
４−ジエトキシメチル−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒドを、実施例３７に記載の方法に従い製造した。MS (ESI) m/z 228.0 (M+H)+
工程３：[３−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−５−フルオロ−ピリジン−４−イル]−メタノール(３８)
[３−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−５−フルオロ−ピリジン−４−イル]−メタノールを、実施例３７に記載の方法に従い製造した。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 3.79 (s, 3 H), 4.71 (s, 2 H), 7.38 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.68 - 7.75 (m, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 8.72 (d, J=1.5 Hz, 1 H); HRMS: (ESI) m/z 292.0649 [(M+H)+ C14H11ClFN3Oの計算値 292.0653]。
実施例３９：１−[３−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピリジン−４−イル]−エタノールの合成
Figure 0005654608
 ３−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピリジン−４−カルボアルデヒド(７５mg、０.２７６mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液に、−７８℃で、ジエチルエーテル中３Ｍ ＭｅＭｇＢｒ(０.１３８mL、０.４１４mmol)を添加し、混合物を−７８℃で０.５時間撹拌した。反応物を水(０.５mL)で反応停止させ、混合物を室温に温めた。それを真空で濃縮した。粗物質をＭｅＯＨ(５mL)に溶解し、ＲＰ１８カラムおよび０.１％ＮＨ４ＯＨ水溶液のアセトニトリル溶液を使用するＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーＤＣＭ−ＭｅＯＨ(９：１)で２回目の精製をして、１−[３−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピリジン−４−イル]−エタノールを得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.81 - 4.86 (m, 1 H), 7.38 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.79 (d, J=5.3 Hz, 1 H); HRMS: (ESI) m/z 288.0894 [(M+H)+ C15H14ClN3Oの計算値 288.0904]。
実施例４０：４−(４−(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)ピリジン−３−イル)−２−メトキシベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：４−(４−ホルミルピリジン−３−イル)−２−メトキシベンゾニトリル(４０ａ)
２−メトキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリル(２５９mg、１mmol)、３−ブロモイソニコチンアルデヒド(１８６mg、１.０００mmol)、炭酸ナトリウム溶液(２Ｍ水溶液、１.０００ml、２.０００mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(１７.５５mg、０.０２５mmol)の混合物のＤＭＦ(６mL、乾燥)溶液を１２０℃で３時間加熱した。濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨに溶解し、シリカゲルと混合し、濃縮した。フラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、０.５％−１％)の後、無色固体(１７０mg)を得た。1H NMR (400.3MHz, CDCl3):δ 3.99 (s, 3H), 6.98 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.48, 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5 Hz, 1H), 10.04 (s, 1H)。
工程２：４−(４−(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)ピリジン−３−イル)−２−メトキシベンゾニトリル(４０)
４−(４−ホルミルピリジン−３−イル)−２−メトキシベンゾニトリル(１００mg、０.４２mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液に、−３６℃で、０.５Ｍ ｃ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ(２.２７mL、１.１３mmol)溶液を滴下し、混合物を−３６℃で１時間撹拌した。混合物を水で−３６℃で反応停止させ、シリカゲルを添加し、混合物を真空で濃縮した。残留物を４０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物を１０〜１００％アセトニトリル−水勾配で溶出するXbridge C18で再精製して、４−(４−(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)ピリジン−３−イル)−２−メトキシベンゾニトリルを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.13 - -0.05 (m, 1 H), 0.20 - 0.29 (m, 1 H), 0.29 - 0.41 (m, 2 H), 0.91 - 1.06 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.16 (dd, J=6.6, 4.3 Hz, 1 H), 5.39 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.62 (d, J=5.3 Hz, 1 H). HRMS:(ESI) m/z 281.1280 [(M+H)+ C17H16N2O2の計算値 281.1290]。
実施例４１：４−[４−(１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−ピリジン−３−イル]−２−メトキシ−ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 ４−[４−(１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−ピリジン−３−イル]−２−メトキシ−ベンゾニトリルを、実施例４０に記載の方法に従い製造した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.78 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.66-1.71 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.32 (dd, J=6.6, 3.3 Hz, 1 H), 5.41 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.61 (d, J=5.3 Hz, 1 H). HRMS:(ESI) m/z 283.1447 [(M+H)+ C17H18N2O2の計算値 283.1446]。
実施例４２：４−[４−(１−ヒドロキシ−ブチル)−ピリジン−３−イル]−２−メトキシ−ベンゾニトリルの合成
Figure 0005654608
 工程１：４−[４−(１−ヒドロキシ−ブト−３−エニル)−ピリジン−３−イル]−２−メトキシ−ベンゾニトリル(４２ａ)
４−[４−(１−ヒドロキシ−ブト−３−エニル)−ピリジン−３−イル]−２−メトキシ−ベンゾニトリルを、実施例４０に記載の方法に従い製造した。MS (ESI) m/z 281.1 (M+H)+
工程２：４−[４−(１−ヒドロキシ−ブチル)−ピリジン−３−イル]−２−メトキシ−ベンゾニトリル(４２)
４−(４−(１−ヒドロキシ−ブト−３−エニル)ピリジン−３−イル)−２−メトキシベンゾニトリル(１４０mg、０.４９９mmol)およびＭｅＯＨ(５mL)を含むフラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ(５３.１mg、０.０５０μmol)を添加し、フラスコをＨ２で通気した。混合物をＨ２下、室温で１０分間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を２０〜７０％アセトニトリル−水勾配で溶出するXbridge C18で精製して、４−(４−(１−ヒドロキシブチル)ピリジン−３−イル)−２−メトキシベンゾニトリルを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.66 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.04 - 1.28 (m, 2 H), 1.35 - 1.54 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.59 (ddd, J=8.2, 4.3, 4.2 Hz, 1 H), 5.35 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.61 (d, J=5.1 Hz, 1 H). HRMS:(ESI) m/z 283.1446 [(M+H)+ の計算値C17H18N2O2 283.1446]。
実施例４３−５３についての一般法
Figure 0005654608
 １−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノール(１当量)のＤＭＦ(６００μl)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(２当量)およびボロン酸(１.１当量)を添加した。撹拌している混合物に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２複合体(０.０２当量)を添加した。反応を、Biotage InitiatorＴＭ(予撹拌：１０秒間、吸収レベル：高)を使用して、１５０℃で２０分間、密封容器マイクロ波加熱下に行った。反応完了後、混合物を室温に冷却し、Ｐｄ触媒を濾別し、溶媒を除去した。得られた粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ(溶媒１：水と０.１％ＴＦＡ、溶媒２：メタノール／アセトニトリル４：１と０.１％ＴＦＡ)で精製した。
単離生成物をＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲにより同定した。
精製方法
分取ＬＣ−ＭＳ(システムＡ)：Waters 2525 HPLCシステムとMicromass ZQMS検出(平衡：９８％水−２％メタノール／アセトニトリル４：１、両方とも０.１％ＴＦＡ含有、１５ml／分の流速使用)。１分間の２％の溶媒２で溶出、７分間の２％〜６０％の溶媒２の直線勾配、６０％の溶媒２での１分間の溶出、６秒間の６０％〜１００％の溶媒２の直線勾配、２分間の１００％の溶媒２での溶出、Waters SunfireＴＭ分取Ｃ−１８カラム３０×１５０mm、５μmで６０ml／分の流速を使用。所望の生成物を、質量およびＵＶ検出に基づき、複数フラクションから回収した。
分取ＬＣ−ＭＳ(システムＢ)：Waters 2525 HPLCシステムとMicromass ZQMS検出(平衡：９８％水−２％メタノール／アセトニトリル４：１、両方とも０.１％ＴＦＡ含有、１５ml／分の流速使用)。２％〜１０％の溶媒２の直線勾配で１分間溶出、１０％〜８０％の溶媒２の直線勾配で７分間、８０％の溶媒２で１分間溶出、８０％〜１００％の溶媒２の直線勾配で６秒間、１００％の溶媒２で２分間溶出、Waters SunfireＴＭ分取Ｃ−１８カラム３０×１５０mm、５μmで６０ml／分の流速を使用。所望の生成物を、質量およびＵＶ検出に基づき、複数フラクションから回収した。
分取ＬＣ−ＭＳ(システムＣ)：Waters 2525 HPLCシステムとMicromass ZQMS検出(平衡：９５％水−５％メタノール／アセトニトリル４：１、両方とも０.１％ＴＦＡ含有、１５ml／分の流速使用)。１０％の溶媒２で１分間溶出、１０％〜５０％の溶媒２の直線勾配で５分間、５０％の溶媒２で１分間溶出、５０％〜１００％の溶媒２の直線勾配で６秒間、１００％の溶媒２で２分間溶出、Waters SunfireＴＭ分取Ｃ−１８カラム３０×１５０mm、５μmで６０ml／分の流速を使用。所望の生成物を、質量およびＵＶ検出に基づき、複数フラクションから回収した。
分取ＬＣ−ＭＳ(システムＤ)：Waters 2525 HPLCシステムとMicromass ZQMS検出(平衡：９５％水−５％メタノール／アセトニトリル４：１、両方とも０.１％ＴＦＡ含有、１５ml／分の流速使用)。１０％〜２０％の溶媒２の直線勾配で１分間溶出、２０％〜６０％の溶媒２の直線勾配で５分間、６０％の溶媒２で１分間溶出、６０％〜１００％の溶媒２の直線勾配で６秒間、１００％の溶媒２で２分間溶出、Waters SunfireＴＭ分取Ｃ−１８カラム３０×１５０mm、５μmで６０ml／分の流速を使用。所望の生成物を、質量およびＵＶ検出に基づき、複数フラクションから回収した。
分析方法
分析的ＬＣ−ＭＳ(システム１)：WatersAcquity UPLC、ランタイム：６.００分間、Acquityカラム２.１×５０mm HSS T3 1.8μ。溶媒Ａ：水＋３mM酢酸アンモニウム＋０.０５％ギ酸(９８％〜２％)、溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.０４％ギ酸(２％〜９８％)。
分析的ＬＣ−ＭＳ(システム２)：Waters XBridge C18カラム３×３０mm、２.５μm、ランタイム：３分間、溶媒Ａ：水＋５％アセトニトリル＋０.５％−１％ギ酸(９９％〜５％)、溶媒Ｂ：アセトニトリル＋ ０.５％−１％ギ酸(１％〜９５％)。
１ Ｈ ＮＭＲ(システム３)：500Mhz BruckerAvance DRX、ｄ−ＤＭＳＯ中で試験
１ Ｈ ＮＭＲ(システム４)：400Mhz BruckerAvance DRX、ｄ−ＤＭＳＯ中で試験
実施例４３：１−[３−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピリジン−４−イル]−エタノール
Figure 0005654608
 一般的方法に従い、１−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノール(５０mg、２４７μmol、１当量)のＤＭＦ(６００μl)溶液にＮａ２ＣＯ３(５２.５mg、４９５μmol、２当量)および６−メトキシ−２−ナフタレンボロン酸(５５mg、２７２μmol、１.１当量)を添加した。撹拌している混合物に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２複合体(４mg、４.９μmol、０.０２当量)を添加した。
反応を、Biotage InitiatorＴＭ(予撹拌：１０秒間、吸収レベル：高)を使用して、１５０℃で２０分間、密封容器マイクロ波加熱下に行った。反応完了後、混合物を室温に冷却し、Ｐｄ触媒を濾別し、溶媒を除去した。得られた粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ(システムＡ)で精製し、凍結乾燥して、１−[３−(６−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピリジン−４−イル]−エタノール(５４.５mg、＞９５％純度、収率：７９％)を得た。
単離生成物をＬＣ−ＭＳ(システム１)およびＮＭＲ(システム３)で同定した：[M+H]+ =280, 保持時間= 1.88分, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.92 (q, J=6.36 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.49 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.87 - 7.97 (m, 3 H) 8.65 (s, 1 H) 8.76 (d, J=5.65 Hz, 1 H)。
実施例４４：１−[３−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−エタノール
Figure 0005654608
 一般的方法に従い、１−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノール(２０mg、９９μmol、１当量)のＤＭＦ(６００μl)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(２１mg、１９８μmol、２当量)および３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸(１９mg、１０９μmol、１.１当量)を添加した。撹拌している混合物に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２複合体(１.６mg、２μmol、０.０２当量)を添加した。
反応を、Biotage InitiatorＴＭ(予撹拌：１０秒間、吸収レベル：高)を使用して、１５０℃で２０分間、密封容器マイクロ波加熱下に行った。反応完了後、混合物を室温に冷却し、Ｐｄ触媒を濾別し、溶媒を除去した。得られた粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ(システムＢ)で精製し、凍結乾燥して、１−[３−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−エタノール(１５.５mg、＞９５％純度、収率：６３％)を得た。
単離生成物をＬＣ−ＭＳ(システム１)およびＮＭＲ(システム３)で同定した：[M+H]+ =252, 保持時間= 1.52分, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 4.75 (q, J=6.41 Hz, 1 H) 7.43 (ddd, J=8.47, 4.65, 2.14 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=8.93 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=7.17, 2.14 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.68 (d, J=5.34 Hz, 1 H)。
実施例４５：１−[３−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−エタノール
Figure 0005654608
 一般的方法に従い、１−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノール(２０mg、９９μmol、１当量)のＤＭＦ(６００μl)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(２１mg、１９８μmol、２当量)および４−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(２２.４mg、１０９μmol、１.１当量)を添加した。撹拌している混合物に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２複合体(１.６mg、２μmol、０.０２当量)を添加した。
反応を、Biotage InitiatorＴＭ(予撹拌：１０秒間、吸収レベル：高)を使用して、１５０℃で２０分間、密封容器マイクロ波加熱下に行った。反応完了後、混合物を室温に冷却し、Ｐｄ触媒を濾別し、溶媒を除去した。得られた粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ(システムＢ)で精製し、凍結乾燥して、１−[３−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−エタノール(１３.３mg、＞９５％純度、収率：４８％)を得た。
単離生成物をＬＣ−ＭＳ(システム１)およびＮＭＲ(システム３)で同定した：[M+H]+ =284, 保持時間= 1.75分, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 4.75 (q, J=6.41 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 4 H) 7.77 (d, J=5.34 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.67 (d, J=5.34 Hz, 1 H)。
実施例４６：１−[３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−エタノール
Figure 0005654608
 一般的方法に従い、１−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノール(２０mg、９９μmol、１当量)のＤＭＦ(６００μl)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(２１mg、１９８μmol、２当量)および３,４−ジクロロフェニルボロン酸(２２.４mg、１０９μmol、１.１当量)を添加した。撹拌している混合物に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２複合体(１.６mg、２μmol、０.０２当量)を添加した。
反応を、Biotage InitiatorＴＭ(予撹拌：１０秒間、吸収レベル：高)を使用して、１５０℃で２０分間、密封容器マイクロ波加熱下に行った。反応完了後、混合物を室温に冷却し、Ｐｄ触媒を濾別し、溶媒を除去した。得られた粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ(システムＢ)で精製し、凍結乾燥して、１−[３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−エタノール(１１.５mg、＞９５％純度、収率：４３％)を得た。
単離生成物をＬＣ−ＭＳ(システム１)およびＮＭＲ(システム３)で同定した：[M+H]+ =268, 保持時間= 1.80分, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=6.56 Hz, 3 H) 4.75 (q, J=6.51 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.24, 1.98 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.75 - 7.79 (m, 2 H) 8.49 (s, 1 H) 8.69 (d, J=5.34 Hz, 1 H)。
実施例４７：１−[３−(４−フルオロ−３−メチル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−エタノール
Figure 0005654608
 一般的方法に従い、１−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノール(２０mg、９９μmol、１当量)のＤＭＦ(６００μl)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(２１mg、１９８μmol、２当量)および４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸(２２.４mg、１０９μmol、１.１当量)を添加した。撹拌している混合物に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２複合体(１.６mg、２μmol、０.０２当量)を添加した。
反応を、Biotage InitiatorＴＭ(予撹拌：１０秒間、吸収レベル：高)を使用して、１５０℃で２０分間、密封容器マイクロ波加熱下に行った。反応完了後、混合物を室温に冷却し、Ｐｄ触媒を濾別し、溶媒を除去した。得られた粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ(システムＢ)で精製し、凍結乾燥して、１−[３−(４−フルオロ−３−メチル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−エタノール(１６.９mg、＞９５％純度、収率：７４％)を得た。
単離生成物をＬＣ−ＭＳ(システム１)およびＮＭＲ(システム３)で同定した：[M+H]+ =232, 保持時間= 1.34分, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 2.29 (d, J=1.07 Hz, 3 H) 4.79 (q, J=6.46 Hz, 1 H) 7.22 - 7.28 (m, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.76 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.64 (d, J=5.34 Hz, 1 H)。
実施例４８：１−(３−ナフタレン−２−イル−ピリジン−４−イル)−エタノール
Figure 0005654608
 一般的方法に従い、１−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノール(２０mg、９９μmol、１当量)のＤＭＦ(６００μl)の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(２１mg、１９８μmol、２当量)および２−ナフタレンボロン酸(２２.４mg、１０９μmol、１.１当量)を添加した。撹拌している混合物に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２複合体(１.６mg、２μmol、０.０２当量)を添加した。
反応を、Biotage InitiatorＴＭ(予撹拌：１０秒間、吸収レベル：高)を使用して、１５０℃で２０分間、密封容器マイクロ波加熱下に行った。反応完了後、混合物を室温に冷却し、Ｐｄ触媒を濾別し、溶媒を除去した。得られた粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ(システムＣ)で精製し、凍結乾燥して、１−(３−ナフタレン−２−イル−ピリジン−４−イル)−エタノール(８.５mg、＞９５％純度、収率：３４％)を得た。
単離生成物をＬＣ−ＭＳ(システム１)およびＮＭＲ(システム３)で同定した：[M+H]+ =250, 保持時間= 1.67分, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 4.89 (q, J=6.41 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 2 H) 7.87 (d, J=5.34 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.97 - 8.02 (m, 2 H) 8.05 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.72 (d, J=5.49 Hz, 1 H)。
実施例４９：１−[３−(４−メチルスルファニル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−エタノール
Figure 0005654608
 一般的方法に従い、１−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノール(２０mg、９９μmol、１当量)のＤＭＦ(６００μl)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(２１mg、１９８μmol、２当量)および４−(メチルチオ)フェニルボロン酸(２２.４mg、１０９μmol、１.１当量)を添加した。撹拌している混合物に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２複合体(１.６mg、２μmol、０.０２当量)を添加した。
反応を、Biotage InitiatorＴＭ(予撹拌：１０秒間、吸収レベル：高)を使用して、１５０℃で２０分間、密封容器マイクロ波加熱下に行った。反応完了後、混合物を室温に冷却し、Ｐｄ触媒を濾別し、溶媒を除去した。得られた粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ(システムＣ)で精製し、凍結乾燥して、１−[３−(４−メチルスルファニル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−エタノール(６.８mg、＞９５％純度、収率：２１％)を得た。
単離生成物をＬＣ−ＭＳ(システム１)およびＮＭＲ(システム３)で同定した：[M+H]+ =246, 保持時間= 1.43分, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 2.53 (s, 3 H) 4.84 (q, J=6.41 Hz, 1 H) 7.30 - 7.42 (m, 4 H) 7.83 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.68 (d, J=5.49 Hz, 1 H)。
実施例５０：１−[３−(３,４−ジメチル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−エタノール
Figure 0005654608
 一般的方法に従い、１−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノール(２０mg、９９μmol、１当量)のＤＭＦ(６００μl)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(２１mg、１９８μmol、２当量)および３,４−ジメチルフェニルボロン酸(２２.４mg、１０９μmol、１.１当量)を添加した。撹拌している混合物に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２複合体(１.６mg、２μmol、０.０２当量)を添加した。
反応を、Biotage InitiatorＴＭ(予撹拌：１０秒間、吸収レベル：高)を使用して、１５０℃で２０分間、密封容器マイクロ波加熱下に行った。反応完了後、混合物を室温に冷却し、Ｐｄ触媒を濾別し、溶媒を除去した。得られた粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ(システムＣ)で精製し、凍結乾燥して、１−[３−(３,４−ジメチル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−エタノール(１６mg、＞９５％純度、収率：７１％)を得た。
単離生成物をＬＣ−ＭＳ(システム１)およびＮＭＲ(システム３)で同定した：[M+H]+ =228, 保持時間= 1.52分, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 2.28 (s, 6 H) 4.85 (q, J=6.41 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=7.55, 1.30 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.27 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.67 (d, J=5.49 Hz, 1 H)。
実施例５１：１−(３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−ピリジン−４−イル)−エタノール
Figure 0005654608
 一般的方法に従い、１−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノール(２０mg、９９μmol、１当量)のＤＭＦ(６００μl)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(２１mg、１９８μmol、２当量)およびベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ボロン酸(２２.４mg、１０９μmol、１.１当量)を添加した。撹拌している混合物に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２複合体(１.６mg、２μmol、０.０２当量)を添加した。
反応を、Biotage InitiatorＴＭ(予撹拌：１０秒間、吸収レベル：高)を使用して、１５０℃で２０分間、密封容器マイクロ波加熱下に行った。反応完了後、混合物を室温に冷却し、Ｐｄ触媒を濾別し、溶媒を除去した。得られた粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ(システムＣ)で精製し、凍結乾燥して、１−(３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−ピリジン−４−イル)−エタノール(１０mg、＞９５％純度、収率：４０％)を得た。
単離生成物をＬＣ−ＭＳ(システム１)およびＮＭＲ(システム３)で同定した：[M+H]+ =256, 保持時間= 1.86分, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 5.10 (q, J=6.41 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, J=7.41, 7.41, 7.31, 7.10, 1.30 Hz, 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.75 (d, J=5.34 Hz, 1 H) 7.91 - 7.94 (m, 1 H) 8.02 - 8.05 (m, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.67 (d, J=5.34 Hz, 1 H)。
実施例５２：１−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−ピリジン−４−イル]−エタノール
Figure 0005654608
 一般的方法に従い、１−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノール(２０mg、９９μmol、１当量)のＤＭＦ(６００μl)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(２１mg、１９８μmol、２当量)および５−クロロチオフェン−２−ボロン酸(２２.４mg、１０９μmol、１.１当量)を添加した。撹拌している混合物に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２複合体(１.６mg、２μmol、０.０２当量)を添加した。
反応を、Biotage InitiatorＴＭ(予撹拌：１０秒間、吸収レベル：高)を使用して、１５０℃で２０分間、密封容器マイクロ波加熱下に行った。反応完了後、混合物を室温に冷却し、Ｐｄ触媒を濾別し、溶媒を除去した。得られた粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ(システムＣ)で精製し、凍結乾燥して、１−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−ピリジン−４−イル]−エタノール(３.３mg、＞９５％純度、収率：１４％)を得た。単離生成物をＬＣ−ＭＳ(システム２)で同定した：[M+H]+ =240, 保持時間= 1.38分。
実施例５３：１−[３−(５−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル)−ピリジン−４−イル]−エタノール
Figure 0005654608
 一般的方法に従い、１−(３−ブロモ−ピリジン−４−イル)−エタノール(２０mg、９９μmol、１当量)のＤＭＦ(６００μl)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(２１mg、１９８μmol、２当量)および５−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ボロン酸(２２.４mg、１０９μmol、１.１当量)を添加した。撹拌している混合物に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２複合体(１.６mg、２μmol、０.０２当量)を添加した。
反応を、Biotage InitiatorＴＭ(予撹拌：１０秒間、吸収レベル：高)を使用して、１５０℃で２０分間、密封容器マイクロ波加熱下に行った。反応完了後、混合物を室温に冷却し、Ｐｄ触媒を濾別し、溶媒を除去した。得られた粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ(システムＤ)で精製し、凍結乾燥して、１−[３−(５−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル)−ピリジン−４−イル]−エタノールを得た(３.５mg、＞９５％純度、収率：１３％)。
単離生成物をＬＣ−ＭＳ(システム１)およびＮＭＲ(システム４)で同定した：[M+H]+ =270, 保持時間= 2.16分, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 5.07 (q, J=6.36 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.68 - 7.72 (m, 2 H) 7.87 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.62 (d, J=5.18 Hz, 1 H)。
本発明の化合物がアルドステロンシンターゼ活性の阻害剤として有用であり、それ故に、アルドステロンシンターゼが仲介する疾患および状態、例えばここに開示の代謝障害の処置に有用であることを見ることができる。
本発明は例示の方法でのみ記載しており、本発明の精神および範囲内で修飾をなし得ることは当然である。

Claims (15)

  1. 式(II)：
    Figure 0005654608
     〔式中、
    Ａは、フェニル、または、ベンゾイミダゾリル、アザインドリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾフラニルから成る群から選択されるヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、個々に独立して、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ニトロ、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ(Ｏ)−Ｃ１−６−アルキル、ＮＲａＣ(Ｏ)−Ｃ６−１０−アリール、ＮＲａＣ(Ｏ)−ヘテロアリール、ＮＲａ−ヘテロシクリル、カルボキシ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドであり、ここで、各アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは場合によりハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてよく；
    ＲａおよびＲｂは、個々に独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであるか；または同じ窒素に結合しているＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一体となって５〜７員飽和ヘテロシクリルを形成してよく；
    Ｒ２はＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ４ａはＣ１−６−アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；ここで、アルキルは場合によりアルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてよく；
    Ｒ５はＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
    ｎは０、１、２、３、４または５である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式(III)：
    Figure 0005654608
     〔式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ａ 、Ｒ ５ およびｎは、請求項１に記載の式(II)で定義する通りである。〕
    を有する、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式(Ｖ)：
    Figure 0005654608
     〔式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ａ 、Ｒ ５ およびｎは、請求項１に記載の式(II)で定義する通りである。〕
    を有する、請求項１または２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２がＨまたはハロである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ５がＨである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. ｎが１または２であり、各Ｒ１が独立してハロ、Ｃ１−６−アルキル、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ｓ−アルキル、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノまたはヘテロシクリルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 治療有効量の請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１個以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  8. 治療有効量の請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、
    およびＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーまたはＣＥＴＰ阻害剤から選択される１種以上の治療活性剤
    を含む、組合せ剤。
  9. 請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、アルドステロンシンターゼ活性の調節剤。
  10. 請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、アルドステロンシンターゼが仲介する障害または疾患の処置剤。
  11. 障害または疾患が低カリウム血症、高血圧、コーン病、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および／または内皮機能不全後のリモデリング、高血圧および／または内皮機能不全後の線維症、心血管疾患、腎臓機能不全、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全、片頭痛、心不全、鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能不全、左心室拡張期機能不全、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能不全、虚血、肥大性心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠血管動脈のフィブリノイド壊死である、請求項１０に記載の処置剤。
  12. 医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  13. 対象におけるアルドステロンシンターゼが仲介する障害または疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  14. アルドステロンシンターゼの活性により特徴付けられる対象における障害または疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  15. 障害または疾患が低カリウム血症、高血圧、コーン病、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および／または内皮機能不全後のリモデリング、高血圧および／または内皮機能不全後の線維症、心血管疾患、腎臓機能不全、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全、片頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能不全、左心室拡張期機能不全、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能不全、虚血、肥大性心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠血管動脈のフィブリノイド壊死から選択される、請求項１４記載の使用。
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