JP2020511937A - 抗tau抗体及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年12月7日に出願された米国仮出願第62/431,183号の優先権の利益を主張するものであり、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
a)配列番号605のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号606のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号607のアミノ酸配列を含むHVR−H3、または
b)配列番号613のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号614のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号615のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
c)配列番号621のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号622のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号623のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
d)配列番号629のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号630のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号631のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
e)配列番号637のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号638のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号639のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
f)配列番号645のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号646のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号647のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
g)配列番号653のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号654のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号655のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
h)配列番号661のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号662のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号663のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
i)配列番号669のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号670のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号671のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
j)配列番号677のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号678のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号679のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
k)配列番号685のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号686のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号687のアミノ酸配列を含むHVR−H3、または
l)配列番号693のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号694のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号695のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む。
a)配列番号608のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号609のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号610のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
b)配列番号616のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号617のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号618のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
c)配列番号624のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号625のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号626のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
d)配列番号632のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号633のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号634のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
e)配列番号640のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号641のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号642のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
f)配列番号648のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号649のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号650のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
g)配列番号656のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号657のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号658のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
h)配列番号664のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号665のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号666のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
i)配列番号672のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号673のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号674のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
j)配列番号680のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号681のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号682のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
k)配列番号688のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号689のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号690のアミノ酸配列を含むHVR−L3、または
l)配列番号696のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号697のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号698のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む。
a)配列番号605のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号606のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号607のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号608のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号609のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号610のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
b)配列番号613のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号614のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号615のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号616のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号617のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号618のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
c)配列番号621のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号622のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号623のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号624のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号625のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号626のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
d)配列番号629のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号630のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号631のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号632のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号633のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号634のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
e)配列番号637のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号638のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号639のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号640のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号641のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号642のアミノ酸配列を含むHVR−L3、または
f)配列番号645のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号646のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号647のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号648のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号649のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号650のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
g)配列番号653のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号654のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号655のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号656のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号657のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号658のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
h)配列番号661のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号662のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号663のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号664のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号665のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号666のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
i)配列番号669のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号670のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号671のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号672のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号673のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号674のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
j)配列番号677のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号678のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号679のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号680のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号681のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号682のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
k)配列番号685のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号686のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号687のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号688のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号689のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号690のアミノ酸配列を含むHVR−L3、または
l)配列番号693のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号694のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号695のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号696のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号697のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号698のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む。
a)配列番号603と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
b)配列番号604と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
c)(a)にあるようなVH及び(b)にあるようなVL、
d)配列番号611と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
e)配列番号612と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
f)(d)にあるようなVH及び(e)にあるようなVL、
g)配列番号619と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
h)配列番号620と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
i)(g)にあるようなVH及び(h)にあるようなVL、
j)配列番号627と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
k)配列番号628と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
l)(j)にあるようなVH及び(k)にあるようなVL、
m)配列番号635と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
n)配列番号636と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
o)(m)にあるようなVH及び(n)にあるようなVL、
p)配列番号643と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
q)配列番号644と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
r)(p)にあるようなVH及び(q)にあるようなVL、
s)配列番号651と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
t)配列番号652と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
u)(s)にあるようなVH及び(t)にあるようなVL、
v)配列番号659と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
w)配列番号660と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
x)(v)にあるようなVH及び(w)にあるようなVL、
y)配列番号667と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
z)配列番号668と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
aa)(y)にあるようなVH及び(z)にあるようなVL、
bb)配列番号675と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
cc)配列番号676と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
dd)(bb)にあるようなVH及び(cc)にあるようなVL、
ee)配列番号683と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
ff)配列番号684と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
gg)(ee)にあるようなVH及び(ff)にあるようなVL、または
hh)配列番号691と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
ii)配列番号692と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
jj)(hh)にあるようなVH及び(ii)にあるようなVLを含む。
a)配列番号603の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
b)配列番号604の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
c)(a)にあるようなVH及び(b)にあるようなVL、
d)配列番号611の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
e)配列番号612の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
f)(d)にあるようなVH及び(e)にあるようなVL、
g)配列番号619の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
h)配列番号620の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
i)(g)にあるようなVH及び(h)にあるようなVL、
j)配列番号627の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
k)配列番号628の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
l)(j)にあるようなVH及び(k)にあるようなVL、
m)配列番号635の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
n)配列番号636の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
o)(m)にあるようなVH及び(n)にあるようなVL、
p)配列番号643の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
q)配列番号644の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
r)(p)にあるようなVH及び(q)にあるようなVL、
s)配列番号651の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
t)配列番号652の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
u)(s)にあるようなVH及び(t)にあるようなVL、
v)配列番号659の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
w)配列番号660の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
x)(v)にあるようなVH及び(w)にあるようなVL、
y)配列番号667の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
z)配列番号668の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
aa)(y)にあるようなVH及び(z)にあるようなVL、
bb)配列番号675の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
cc)配列番号676の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
dd)(bb)にあるようなVH及び(cc)にあるようなVL、
ee)配列番号683の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
ff)配列番号684の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
gg)(ee)にあるようなVH及び(ff)にあるようなVL、または
hh)配列番号691の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
ii)配列番号692の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
jj)(hh)にあるようなVH及び(ii)にあるようなVLを含む。
本明細書の目的のための「アクセプターヒトフレームワーク」は、以下に定義される、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する、軽鎖可変ドメイン(VL)フレームワークまたは重鎖可変ドメイン(VH)フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同一のアミノ酸配列を含んでもよく、またはそれは、アミノ酸配列変化を含有してもよい。いくつかの実施形態において、アミノ酸変化の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、または2以下である。いくつかの実施形態において、VLアクセプターヒトフレームワークの配列は、VLヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と同一である。
(a)アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)、及び96〜101(H3)で生じる超可変ループ(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901−917(1987))、
(b)アミノ酸残基24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b(H1)、50〜65(H2)、及び95〜102(H3)で生じるCDR(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))、
(c)アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)、及び93〜101(H3)で生じる抗原接触体(MacCallum et al.J.Mol.Biol.262:732−745(1996))、ならびに
(d)HVRアミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)、及び94〜102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/または(c)の組み合わせが挙げられる。
100×画分X/Y
式中、Xは、配列整列プログラムALIGN−2によって、そのプログラムのA及びBの整列において完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくはならないことが理解されるだろう。別段具体的に述べられない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性%値は、直前の段落に記載されるようにALIGN−2コンピュータプログラムを使用して得られる。
Tauに結合する抗体が提供される。いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、Tauに結合するは、モノマーTau、オリゴマーTau、非リン酸化Tau、及びリン酸化Tauに結合する。いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、成熟ヒトTauのアミノ酸2〜24内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、Tauアミノ酸2〜24内のエピトープに結合し、モノマーTau、オリゴマーTau、非リン酸化Tau、及びリン酸化Tauに結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列AEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRK(配列番号2)を有するか、またはそれからなる、ヒトTauのエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列AEPRQEFDVMEDHAGTYGLGDRK(配列番号4)を有するか、またはそれからなる、カニクイザルTauのエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、配列AEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRK(配列番号2)を有するか、またはそれからなる、ヒトTauのエピトープ、及び配列AEPRQEFDVMEDHAGTYGLGDRK(配列番号4)を有するか、またはそれからなる、カニクイザルTauのエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、成熟ヒトTauのアミノ酸19〜33、19〜42、37〜51、100〜114、109〜123、118〜132、または172〜177内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、成熟ヒトTauのアミノ酸37〜44、64〜78、73〜87、91〜105、190〜204、421〜429、または422〜429内のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、成熟ヒトTauのアミノ酸19〜33、19〜42、37〜51、100〜114、109〜123、118〜132、または172〜177内のエピトープに結合し、モノマーTau、オリゴマーTau、非リン酸化Tau、及びリン酸化Tauに結合する。いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、成熟ヒトTauのアミノ酸37〜44、64〜78、73〜87、91〜105、190〜204、421〜429、または422〜429内のエピトープに結合し、モノマーTau、オリゴマーTau、非リン酸化Tau、及びリン酸化Tauに結合する。
いくつかの実施形態において、抗Tau抗体は、
a)配列番号605のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号606のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号607のアミノ酸配列を含むHVR−H3、または
b)配列番号613のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号614のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号615のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
c)配列番号621のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号622のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号623のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
d)配列番号629のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号630のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号631のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
e)配列番号637のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号638のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号639のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
f)配列番号645のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号646のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号647のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
g)配列番号653のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号654のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号655のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
h)配列番号661のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号662のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号663のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
i)配列番号669のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号670のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号671のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
j)配列番号677のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号678のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号679のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
k)配列番号685のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号686のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号687のアミノ酸配列を含むHVR−H3、または
l)配列番号693のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号694のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号695のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む。
a)配列番号608のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号609のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号610のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
b)配列番号616のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号617のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号618のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
c)配列番号624のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号625のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号626のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
d)配列番号632のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号633のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号634のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
e)配列番号640のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号641のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号642のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
f)配列番号648のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号649のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号650のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
g)配列番号656のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号657のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号658のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
h)配列番号664のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号665のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号666のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
i)配列番号672のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号673のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号674のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
j)配列番号680のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号681のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号682のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
k)配列番号688のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号689のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号690のアミノ酸配列を含むHVR−L3、または
l)配列番号696のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号697のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号698のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む。
a)配列番号605のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号606のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号607のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号608のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号609のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号610のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
b)配列番号613のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号614のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号615のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号616のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号617のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号618のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
c)配列番号621のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号622のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号623のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号624のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号625のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号626のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
d)配列番号629のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号630のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号631のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号632のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号633のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号634のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
e)配列番号637のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号638のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号639のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号640のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号641のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号642のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
f)配列番号645のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号646のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号647のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号648のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号649のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号650のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
g)配列番号653のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号654のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号655のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号656のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号657のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号658のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
h)配列番号661のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号662のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号663のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号664のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号665のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号666のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
i)配列番号669のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号670のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号671のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号672のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号673のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号674のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
j)配列番号677のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号678のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号679のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号680のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号681のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号682のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
k)配列番号685のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号686のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号687のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号688のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号689のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号690のアミノ酸配列を含むHVR−L3、または
l)配列番号693のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号694のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号695のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号696のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号697のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号698のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む。
a)配列番号603と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
b)配列番号604と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
c)(a)にあるようなVH及び(b)にあるようなVL、
d)配列番号611と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
e)配列番号612と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
f)(d)にあるようなVH及び(e)にあるようなVL、
g)配列番号619と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
h)配列番号620と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
i)(g)にあるようなVH及び(h)にあるようなVL、
j)配列番号627と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
k)配列番号628と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
l)(j)にあるようなVH及び(k)にあるようなVL、
m)配列番号635と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
n)配列番号636と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
o)(m)にあるようなVH及び(n)にあるようなVL、または
p)配列番号643と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
q)配列番号644と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
r)(p)にあるようなVH及び(q)にあるようなVL、
s)配列番号651と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
t)配列番号652と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
u)(s)にあるようなVH及び(t)にあるようなVL、
v)配列番号659と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
w)配列番号660と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
x)(v)にあるようなVH及び(w)にあるようなVL、
y)配列番号667と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
z)配列番号668と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
aa)(y)にあるようなVH及び(z)にあるようなVL、
bb)配列番号675と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
cc)配列番号676と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
dd)(bb)にあるようなVH及び(cc)にあるようなVL、
ee)配列番号683と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
ff)配列番号684と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
gg)(ee)にあるようなVH及び(ff)にあるようなVL、または
hh)配列番号691と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
ii)配列番号692と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
jj)(hh)にあるようなVH及び(ii)にあるようなVLを含む。
a)配列番号603の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
b)配列番号604の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
c)(a)にあるようなVH及び(b)にあるようなVL、
d)配列番号611の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
e)配列番号612の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
f)(d)にあるようなVH及び(e)にあるようなVL、
g)配列番号619の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
h)配列番号620の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
i)(g)にあるようなVH及び(h)にあるようなVL、
j)配列番号627の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
k)配列番号628の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
l)(j)にあるようなVH及び(k)にあるようなVL、
m)配列番号635の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
n)配列番号636の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
o)(m)にあるようなVH及び(n)にあるようなVL、または
p)配列番号643の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
q)配列番号644の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
r)(p)にあるようなVH及び(q)にあるようなVL、
s)配列番号651の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
t)配列番号652の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
u)(s)にあるようなVH及び(t)にあるようなVL、
v)配列番号659の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
w)配列番号660の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
x)(v)にあるようなVH及び(w)にあるようなVL、
y)配列番号667の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
z)配列番号668の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
aa)(y)にあるようなVH及び(z)にあるようなVL、
bb)配列番号675の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
cc)配列番号676の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
dd)(bb)にあるようなVH及び(cc)にあるようなVL、
ee)配列番号683の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
ff)配列番号684の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
gg)(ee)にあるようなVH及び(ff)にあるようなVL、または
hh)配列番号691の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
ii)配列番号692の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
jj)(hh)にあるようなVH及び(ii)にあるようなVLを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、または≦0.001nM(例えば、10−8M以下、例えば10−8M〜10−13M、例えば10−9M〜10−13M)の解離定数(KD)を有する。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、Fab、Fab′、Fab′−SH、F(ab′)2、Fv、及びscFv断片、ならびに以下に記載される他の断片が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Hudson et al.Nat.″Med. ″9:129−134(2003)を参照されたい。scFv断片の概説については、例えば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer−Verlag,New York),pp.269−315(1994)を参照されたく、また、WO93/16185、ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有する、Fab及びF(ab′)2断片の考察については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984))に記載されている。一実施例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えば、サルに由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。更なる実施例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、それらの抗原結合断片を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において既知である様々な技法を使用して産生することができる。ヒト抗体は一般に、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001)及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008)に記載されている。
本発明の抗体は、所望される活性(複数可)を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることにより単離することができる。例えば、ファージ提示ライブラリを生成し、所望される結合特性を持つ抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が、当該技術分野において既知である。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178:1−37(O′Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)においてレビューされており、例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552−554、Clackson et al.,Nature 352:624−628(1991)、Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581−597(1992)、Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004)、Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004)、Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467−12472(2004)、及びLee et al.,J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132(2004)に更に記載されている。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態において、結合特異性の一方はTauに対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。ある特定の実施形態において、結合特異性の一方はTauに対するものであり、他方はアミロイドβに対するものである。特定の実施形態において、二重特異性抗体は、Tauの2つの異なるエピトープに結合することができる。二重特異性抗体はまた、Tauを発現する細胞に細胞傷害性薬剤を局所化させるために使用することができる。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異形が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましくあり得る。抗体のアミノ酸配列変異形は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製することができる。そのような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/またはそこへの挿入、及び/またはその置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを行って、最終構築物に到達することができるが、但し、最終構築物が所望される特性、例えば、抗原結合を持つことを条件とする。
ある特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異形が提供される。置換型変異誘発の目的とされる部位としては、HVR及びFRが挙げられる。保存的置換は、表1において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表1において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、アミノ酸側鎖クラスに関連して以下に更に記載される通りである。アミノ酸置換が目的とされる抗体に導入され、産生物が所望される活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の減少、またはADCCもしくはCDCの改善についてスクリーニングされ得る。
表1
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従ってグループ化され得る。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように変化する。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を変化させることによって好都合に達成され得る。
ある特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書に提供される抗体のFc領域に導入され、それによりFc領域変異形が生成され得る。Fc領域変異形は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含み得る。
ある特定の実施形態において、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作された抗体、例えば、「thioMAb」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態において、置換残基は、抗体の接触可能部位において生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基がそれにより抗体の接触可能部位に位置付けられ、それを使用して、薬物部分またはリンカー−薬物部分などの他の部分に抗体を複合体化して、本明細書で更に記載される免疫複合体を作製することができる。ある特定の実施形態において、以下の残基のいずれか1つ以上が、システインで置換され得る:軽鎖のV205(Kabat番号付け)、重鎖のA118(EU番号付け)、及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野において既知であり、かつ容易に入手可能な、追加の非タンパク質性部分を含有するように更に修飾され得る。抗体の誘導体化に好適な部分としては、水溶性ポリマーを含むが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量のものであり得、分岐状または非分岐状であり得る。抗体に結合したポリマーの数は異なり得、2つ以上のポリマーが結合している場合、それらは、同じ分子または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体の誘導体が定義される条件下で療法において使用されるかどうかなどを含むが、これらに限定されない考慮に基づいて決定することができる。
抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載される組み換え方法及び組成物を使用して産生され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗Tau抗体をコードする単離核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/または抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードし得る。更なる実施形態において、そのような核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。更なる実施形態において、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施形態において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、それらで形質転換されている)。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、真核生物のもの、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。いくつかの実施形態において、抗Tau抗体を作製する方法であって、上記に提供される抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、その抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意で、抗体を宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収することとを含む、方法が提供される。
本明細書に提供される抗Tau抗体は、それらの物理的/化学的特性及び/または生物学的活性について、当該技術分野において既知である様々なアッセイによって、特定され、スクリーニングされ、または特性評価されてもよい。
一態様において、本発明の抗体は、例えば、ELISA、ウェスタンブロット等の既知の方法によってその抗原結合活性について試験される。
一態様において、生物学的活性を有するその抗Tau(例えば、pan−Tau)抗体を特定するためのアッセイが提供される。生物学的活性としては、例えば、複数の形態のTau(例えば、モノマーTau、オリゴマーTau、非リン酸化Tau、及びリン酸化Tau)へのそのような抗体の結合、ならびにTauタンパク質(例えば、脳内、例えば、脳皮質及び/または海馬内の、総Tau、総可溶性Tau、可溶性非リン酸化Tau、可溶性リン酸化Tau、総不溶性Tau、不溶性非リン酸化Tau、不溶性リン酸化Tau、高リン酸化Tau、または高リン酸化Tauを含有する対らせん状細線維)のレベルの低減を挙げることができる。インビボ及び/またはインビトロでそのような生物学的活性を有する抗体もまた、提供される。
本発明はまた、1つ以上の他の治療剤または放射性同位体に複合体化される本明細書の抗Tau抗体を含む免疫複合体も提供する。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗Tau抗体のうちのいずれも、生体試料中のTauの存在の検出に有用である。本明細書で使用される場合、「検出すること」という用語は、定量的または定性的検出を包含する。ある特定の実施形態において、生体試料は、脳脊髄液、脳細胞もしくは脳組織(例えば、脳皮質もしくは海馬)、または血液などの細胞もしくは組織を含む。いくつかの実施形態において、生体試料は、脳脊髄液である。
本明細書に記載される抗Tau抗体の薬学的製剤は、所望される程度の純度を有するそのような抗体と、1つ以上の任意の薬学的に許容される担体、希釈剤、及び/または賦形剤とを混合すること(Remington′s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))によって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製される。薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤は一般に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して無毒であり、それらには、無菌水、緩衝剤(リン酸、クエン酸、及び他の有機酸など);アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;保存剤(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール;ブチルもしくはベンジルアルコール;メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸;単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属複合体(例えば、Zn−タンパク質複合体)、ならびに/またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)などのヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの介在性(insterstitial)薬物分散剤を更に含む。rHuPH20を含むある特定の例示的なsHASEGP及び使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載されている。一態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの1つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わされる。
本明細書に提供される抗Tau抗体または免疫複合体のいずれも、治療方法において使用することができる。
本発明の別の態様において、上記の障害の治療、予防及び/または診断に有用な材料を含有する製造品が提供される。製造品は、容器と、容器上のまたは容器に関連するラベルまたは添付文書とを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、静脈注射溶液バッグ等が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、それ自体によって、または別の組成物と組み合わせて、病態の治療、予防及び/または診断に有効である組成物を保持し、無菌アクセス口を有してもよい(例えば、容器は、静脈注射溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも1つの活性薬剤は、本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書は、組成物が、選定した病態を治療するために使用されることを示す。更に、製造品は、(a)本発明の抗体を含む組成物をその中に収容した第1の容器、及び(b)更なる細胞傷害性薬剤、またはさもなければ治療剤を含む組成物をその中に収容した第2の容器を含み得る。本発明のこの実施形態の製造品は、組成物を使用して特定の病態を治療することができることを示す添付文書を更に含み得る。あるいは、または加えて、製造品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む、第2の(または第3の)容器を更に含み得る。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含み得る。
モノマー組み換えTauの生成
組み換えヒトTau構築物、2N4Rアイソフォーム(アミノ酸2〜441)をN末端Hisタグに融合させて、精製及び特性評価を容易にした。例えば、図15を参照されたい。融合構築物をpET52bベクター(Novagen)へとクローニングし、E.coli中で発現させた。細胞を採取し、7Mの塩化グアニジウムを使用して、4℃で撹拌しながら、変性条件下で一晩溶解させた。細胞細片を40,000rpmで1時間ペレット化した。組み換えHisタグタンパク質を、ニッケル親和性クロマトグラフィー(Ni Sepharose優良親和性樹脂、GE Healthcare Life Sciences)によって、その後、サイズ排除クロマトグラフィー(Superdex 200樹脂、GE Healthcare Life Sciences)によって変性条件下で単離した。回収されたタンパク質を、20mMのMES、50mMのNaCl、及び1mMのTCEP(pH6.8)へと透析することによって、塩化グアニジウムを除去した。その後、TEVプロテアーゼを使用してHisタグを除去し、その後、カチオン交換クロマトグラフィー(Mono Sカラム、GE Healthcare Life Sciences)を使用して最終精製して、切断されたHisタグを除去した。精製緩衝液は、エンドトキシンを除去するための0.1体積%のTriton x−114(v/v)を含有した。精製されたタンパク質を、1mMのTCEPを有するPBSへと交換した。SDS−PAGE及びSEC−MALLSによって、純度及びモノマー状態を分析した。質量分析法によって、同一性を確認した。280nmのUV吸収によって、タンパク質濃度を決定した。最終産生物は、動態学的リムルスアメボサイトライセート(LAL)アッセイによって決定される、エンドトキシンを含まなかった(<0.5EU/mg)。
上記の方法を使用して調製したTau2−441構築物を使用して、リン酸化Tauを生成した。他の残基の中でも特に、セリン409をリン酸化する、0.5μMのPKAキナーゼ(Life Technologies)を使用して、タンパク質構築物をリン酸化した。反応混合物を、1mMのATP、5mMのMgCl2とともに室温で72時間インキュベートした。質量分析法によって、リン酸化を確認した。サイズ排除クロマトグラフィー(Superdex75、GE Healthcare Life Sciences)を使用して、キナーゼを除去した。上記のように、リン酸化タンパク質調製物の純度、モノマー状態、及びエンドトキシンレベルを実質的に分析した。
モノマーTau2−441構築物を使用して、オリゴマーTauを生成した。まず、モノマータンパク質を、20mMのN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸(BES)、25mMのNaCl(pH7.4)へと交換し、その後タンパク質と等モル濃度で、75μMのアラキドン酸(Cayman Chemicals)及び18kDaのヘパリン(Sigma Aldrich)を使用して、37℃で3日間オリゴマー化した。チオフラビンT蛍光アッセイ、動的光散乱法(DLS)、及び分析的サイズ排除クロマトグラフィーによって、オリゴマー化を確認した。場合によっては、オリゴマーTauは、「オリゴTau」とも呼ばれる。
方法
ハイブリドーマの生成
生後9週間のメスC57BL/6JOlaHsd(C57BL/6)及びBALB/c OlaHsd(Balb/c)野生型マウス(Harlan,USA)を受容した。生後6及び9週間のTauノックアウトマウス(B6.129−Mapttm1Hnd/J、The Jackson Laboratory,USA)を受容した。生後12〜15週間でワクチン接種を開始した。マウスに、オリゴマー化ヒトTauをワクチン接種した。ワクチン接種前に、オリゴTauを、本研究において使用される2つのアジュバント(50体積%のRibi Adjuvant System(Ribi、Sigma−Aldrich,Switzerland)、またはCpG一本鎖合成DNAオリゴデオキシヌクレオチド(CpG、Microsynth,Switzerland)と水酸化アルミニウム(Al、Brenntag,Switzerland)との組み合わせ)のうちの一方と混合した。Ribiは、スクアレン油中にモノホスホリルリピドA(Salmonella minnesotaから単離)及び合成トレハロースジコリノミコラート(Tubercle bacillusのコードファクターから単離)と、0.2%のTween−80と、水とを含有する、2%のスクアレン水中油エマルジョンである。
CpG及びAI(CpG/Al)をアジュバントとして含有するワクチン接種について、200μLの各注射は、60μg(30nmol)のCpG、1mgのAl、及び50μgのオリゴTauを含有した。全ての研究群について、マウスは、0、14、35、及び56日目に注射した。骨髄腫融合に使用したマウス(Nanotools,Germany)には、アジュバントを添加しない、1日3回のオリゴTauのブースター注射(1回の腹腔内注射当たり50μg)を追加でワクチン接種した。
表2.マウス及びワクチン接種プロトコル
融合について、合計10回の融合(1つの群は2回の融合、第2の群は4回の融合、及び第3の群は4回の融合)のためにマウスを3つの群に分け、299個のハイブリドーマを生成した。血清含有選択培地を使用して、生存可能なハイブリドーマを成長させ、次いで、以下に記載される完全長ヒトTau及びオリゴTau結合のためのELISAアッセイを使用して、最良のハイブリドーマをサブクローニングのために選択した。限界希釈の後、最終ハイブリドーマを無血清培地に適合させ、抗体スクリーニング及び選択のために、安定したコロニーから培地を収集した。
安定したハイブリドーマから無血清上清を採取した。次いで、目的とされる抗体を含有する上清をELISAアッセイによってスクリーニングして、抗体特性を特性評価し、更なる発達のために抗体を選択した。ELISAアッセイを使用して、以下、完全長ヒトTau(flTau、SignalChem,Canada)への結合、高リン酸化flTau(Genentech,USA)への結合、flTauのオリゴマー対モノマー調製物への結合、0N4R、1N4R、及び2N4R Tauアイソフォーム(rPeptide、USA)への結合、並びに特定の抗体Tauエピトープ(複数可)への結合を決定した。簡潔には、96ウェルのMaxiSorp ELISAプレート(Nunc,Denmark)を、表3に示される標的のうちの1つでコーティングした。
表3.ELISAスクリーニングアッセイに使用した標的。
無血清ハイブリドーマ上清中の非精製抗体の親和性を、Biacore T−100機器(GE Healthcare,United Kingdom)を使用して、表面プラズモン共鳴によって推定した。抗体を抗IgGバイオセンサチップ上に固定化し、flTau(SignalChem,Canada)を標的分析物として使用した。1:1のラングミュアフィットモデルを使用して、動態分析を行った。
ヒトの脳内での、選択したpanTau抗体のTauへの結合を、3人のADドナー及び2人の同年齢の非AD対照ドナーに由来する脳ライセート(Tissue Solutions,United Kingdom)を使用して、ウェスタンブロット(WB)で試験した。ライセートを処理して、無洗剤可溶性Tau画分を得た。処理したライセートを4〜12%のビス−トリスゲル(Novex,Life Technologies,Switzerland)に充填し、Immobilon PVDF膜上に移し、それとともに試験される抗体及びIRDye800CWヤギ抗マウス二次抗体(Li−Cor,USA)でブロットした。
AD及び対照脳ライセート中での、選択された抗体の非変性ヒトTauへの結合、または0N4R、1N4R、及び2N4R Tauアイソフォーム(rPeptide、USA)への結合を評価するために、ハイブリドーマ上清に由来する抗体、または陰性及び陽性対照抗体を、上記の96ウェルプレート上で固定化した。次いで、AD対象または同年齢対照対象に由来する可溶性ヒト脳ライセート(400μg/mLのタンパク質、全てTissue Solutions,United Kingdomから入手)中のTau、または組み換えTauアイソフォーム(1μg/mL)を捕捉し、ポリクローナルウサギ汎Tau抗体(AbCam,United Kingdom)、その後、Fc−γ断片特異的抗ウサギIgG−AP(Jackson ImmunoResearch,USA)を使用して、検出を実行した。Tauノックアウトマウスに由来する脳ライセートを、陰性試料対照として使用した。プレートをpNPP(Sigma−Aldrich)ホスファターゼ基質溶液とともにインキュベートし、ELISAプレートリーダー(Tecan,Switzerland)を使用して405nmで読み取った。結果を光学濃度(O.D.)として表す。
可変領域遺伝子配列決定のために、ハイブリドーマ細胞ライセートをAntitope(Antitope,United Kingdom)に供給した。簡潔には、IgG可変重鎖(VH)、IgM VH、Igカッパ可変軽鎖(KVL)及びIg λ VLのそれぞれの定常領域プライマーとともに、マウスシグナル配列の縮重プライマープールを使用して、RT−PCRを実行した。IgMまたはIgG特異的定常領域プライマーのいずれかとともに、VHシグナル配列に特異的な6つの縮重プライマープール(HA〜HF)の組を使用して、重鎖V領域mRNAを増幅した。κまたはλ定常領域プライマーのいずれかとともに、8つのシグナル配列特異的縮重プライマープール(7つはκクラスター(KA〜KG)のもの、1つはλクラスター(LA)のもの)の組を使用して、軽鎖V領域mRNAを増幅した。成功した増幅から得られたPCR産生物を精製し、「TA」クローニングベクター(pGEM−T Easy、Promega)へとクローニングし、E.coliへと形質転換し、個体コロニーを配列決定した。抗体VH及びVL領域のヌクレオチド及びアミノ酸配列を、27個の抗体ハイブリドーマの配列によって決定した。
サブクローニングのためのハイブリドーマの選択
3巡の融合のそれぞれから生成されたハイブリドーマ(10の融合に由来する合計299個のハイブリドーマ)を、まずflTauへの結合についてアッセイし、選択されたハイブリドーマをpTau及びオリゴマー化Tauへの結合について追加でアッセイした。この目的は、Tau及び翻訳後修飾されたTau(リン酸化またはオリゴマーTauなど)に同等に良好に結合する抗体を選択することであった。このために、ハイブリドーマ上でアッセイを実行して、最良のpanTau特性を選択した。抗体結合領域及び特異的Tauエピトープを決定するために、まず異なるTau断片、次いで、最長のヒトTauアイソフォームの全441個のアミノ酸(aa)配列に及ぶ、15merアミノ酸長の重複Tauペプチドのライブラリを使用して、結合領域を決定した。異なる翻訳後修飾形態のTau、及びヒトに存在する6つの異なるヒトTauアイソフォーム全てへの結合を最大化する目的で、Tauの所定の領域に結合する抗体の群を意図的に回避した。
表4:抗体のTauエピトープ
エクソン1〜4によってコードされるTauの領域にマップされたエピトープを有する抗体を、3つのヒトTauアイソフォームに対する、正及び負の選択性についてアッセイした。0N−、1N−、及び2N−Tauを使用して間接またはサンドイッチELISAを実施し、ヒトTauアイソフォーム結合選択性を検証した(図25及び26)。割り当てられたエピトープによって示されるように、残基37〜51に結合する抗体(12A10−E8、55E7−B12、55E7−F11、及び72E12−H9)は、1N−または2N−Tauのいずれかであるアイソフォームに対して選択的であるが、残基64〜78(30D12−B5、30D12−F6、21C1−D8、21C1−G6、31A3−A4、31A3−A7、77D1−D2、及び77D1−E6)、73〜87(30A1−C9及び30A1−D11)、82〜96(28F5−G8)、または91〜105(211G6−B6)に結合する抗体は、2N−Tauに対して選択的である。これらの抗体のいずれも0N−Tauに結合しなかった。領域内のエピトープにマップされた全ての他の抗体は、ヒトTauの3つ全てのアイソフォームに結合した。
表5:flTauへの親和性
遺伝子合成、及び結果として生じるDNAの、マウスIgG2a(重鎖)及びマウスカッパ(軽鎖)哺乳動物発現ベクターへのサブクローニングによって、抗体重鎖及び軽鎖を構築した。重鎖及び軽鎖プラスミドの一過性同時トランスフェクションによって、抗体をCHO細胞及び293T細胞中で発現させ、親和性樹脂MabSelectSure(GE Healthcare Life Sciences)で精製した。マウスIgG捕捉キット及びSeries S CM5チップを使用するBiacore T200表面プラズモン共鳴機器上で、精製された組み換え抗体を、Tauモノマータンパク質への結合についてスクリーニングした。10mMのHEPES(pH7.4)、150mMのNaCl、0.05%のTween20(泳動緩衝液、HBSP)中に希釈したmIgG2a形式の抗体を、10μL/分の流量を使用して、1μg/mLの濃度で30もしくは45秒間(抗体26C1、94B2−C1、52F6−F11.v1、52F6−F11.v2、11E10−B8、55E7−F11、125B11−H3、123E9−A1、30G1−B2、66F5−A1、89F4−A1、93A8−D2及び126F11−G11)、または0.1μg/mLの濃度で70もしくは150秒間(抗体19H6−F7、3A4−H4、54C1−H11、及び37D3−H9)捕捉した。30μL/分の流量と、抗体26C1及び94B2では16、31、63、125、125、250、及び500nM、抗体52F6−F11.v1及び52F6−F11.v2では16、31、63、125、125、250、500、及び1000nM、抗体11E10−B8、55E7−F11、及び125B11−H3では6、19、56、56、167、及び500nM、抗体123E9−A1、30G1−B2、66F5−A1、89F4−A1、93A8−D2、及び126F11−G11では5、16、49、148、148、444、1333、及び4000nM、19H6−F7では0.4、1.6、6.3、2.5、100、及び400nM、ならびに3A4−H4、54C1−H11、及び37D3−H9では0.2、0.8、4、4、20、及び100nMの濃度を使用して、HBSP中のTauモノマーの結合を25℃で監視した。会合及び解離時間を、それぞれ180〜480秒間及び300〜600秒間監視した。高い親和性(表6)及びCDR中のNXS/Tグリコシル化モチーフの不在のため、抗体37D3−H9を更なる分析のために選択した。
表6:ヒトTauモノマーへのマウス抗体のKD(nM)示されるデータは、1:1の結合モデルの結果を表す。
Biacore Amine Coupling Kit(GE Life Sciences)を使用して、ヒトモノマーTauタンパク質をBiacore Series S CM5チップに共有結合的にカップリングし、およそ128RUのレベルの固定化をもたらした。それぞれ300秒間の5つの会合期間を有する単一サイクル動態実験形式、ならびに1、2、4、8、及び16nM(IgG)または5、10、20、40、及び80nM(Fab)の抗体濃度を使用して、Fab形式及びIgG形式の両方における37D3−H9の直接結合を監視した。解離を7200秒間(Fab)または14400秒間(IgG)監視した。解離速度の値を、1:1の結合モデルをデータにフィットさせることによって計算した。計算された解離速度は、37D3−H9 Fabでは5.0×10−4及び37D3−H9 IgGでは1.1×10−5であり、45倍の差異であった。図5は、Fab(左パネル)及びIgG(右パネル)の解離速度の差異を図示し、37D3−H9 IgGが結合活性を示すことを示す。
抗体CDR及び選択された可変領域フレームワーク残基を、ヒト抗体コンセンサスフレームワーク上に移植することによって、抗体37D3−H9をヒト化した(Dennis,M.S.(2010).CDR repair:A novel approach to antibody humanization.In Current Trends in Monoclonal Antibody Development and Manufacturing,S.J.Shire,W.Gombotz,K.Bechtold−Peters and J.Andya,eds.(Springer,New York),pp.9−28)。コンセンサスVH3、Vκ2及びVκ1フレームワーク上への移植を評価した。重鎖移植片は、49位(Kabat番号付け方式)のマウス残基を含んだ。Vκ2移植片は、フレームワーク2位及び4位のマウス残基を含んだ。Vκ1移植片は、フレームワーク2位、4位、及び43位のマウス残基を含んだ。遺伝子合成、及びヒトIgG1またはIgG4及びカッパ鎖哺乳動物発現ベクターへのサブクローニングによって、ヒト化変異形を構築した。CHO細胞への、重鎖及び軽鎖プラスミドの同時トランスフェクションによって、抗体を発現させ、親和性樹脂MabSelect Sureで精製した。BiacoreヒトIgG捕捉キット、Series S CM5チップ及びBiacore T200機器を使用して、ヒト化変異形をヒトTauモノマーへの親和性についてスクリーニングした。抗体を2μg/mLまで希釈し、10μL/分で15秒間捕捉した。30μL/分の流量で、10mMのHEPES(pH7.4)、150mMのNaCl、0.05%のTween20(泳動緩衝液、HBSP)中の100、33、11、及び3.7nMのヒトTauモノマーの会合及び解離を、それぞれ180秒間及び600秒間監視した。結果に、1:1の結合モデルを適用した(表7)。
表7:モノマーヒトTauのヒト化変異形の親和性スクリーニング
表8:表面プラズモン共鳴による、ヒトTauへの、選択された変異形の結合動態の詳細な分析
表9:表面プラズモン共鳴による、125B11−H3及び113F5−F7ヒト化変異形のスクリーニング
*Tauモノマーへの最小結合。
NT、試験せず。
表10:選択されたヒト化抗Tau抗体変異形の動態データ
表11:表面プラズモン共鳴による、94B2ヒト化変異形のスクリーニング
化学的不安定性の特定
抗体試料に熱応力をかけて、産生物の保存期間にわたる安定性を模倣した。試料を、20mMのアセテート緩衝液(pH5.5)またはリン酸緩衝液(pH7.4)へと緩衝液交換し、1、g/mLの濃度に希釈した。1mLの試料に40℃で2週間応力をかけ、2番目を対照として−70℃で保管した。次いで、トリプシンを使用して両方の試料を消化して、液体クロマトグラフィー(LC)−質量分析法(MS)分析を使用して分析され得るペプチドを作製した。試料中の各ペプチドについて、LCからの保持時間、ならびに高解像度精密質量及びペプチドイオン断片化情報(アミノ酸配列情報)を、MSにおいて取得した。抽出イオンクロマトグラム(XIC)を、±10ppmのウィンドウにおけるデータ組から目的とされるペプチド(天然及び修飾ペプチドイオン)について行い、ピークを統合して、面積を決定した。(修飾ペプチドの面積)を(修飾ペプチドの面積+天然ペプチドの面積)で除し、100を乗ずることによって、各試料に対する修飾の相対的パーセンテージを計算した。次いで、対照(t=0)試料と応力をかけた(t=2週間)試料の間のこれらの相対的パーセンテージを比較した。示されるパーセンテージは、応力をかけた(t=2週間)値から対照(t=0)値を引いたものを表す。抗体hu37D3−H9.v1及びhu37D3−H9.v5の脱アミド化分析は、軽鎖CDR−1内の配列N28G29N30(Kabat番号付け)が脱アミド化を受けやすいという観察をもたらした。脱アミド化N28G29N30の増加は、hu37D3−H9.v1では16.5%、及びhu37D3−H9.v5では11%であることが見出された。
ヒトTauへの親和性に対するN28脱アミド化の影響を評価するために、広く分離されたN28脱アミド化状態を有する2つの試料を得ることが望ましかった。Hu37D3−H9.v5 hIgG4.S228Pを、リン酸緩衝食塩水(pH7.4)中1mg/mLの濃度で、40℃で2週間インキュベートした。N28G29モチーフの脱アミド化を、LC−MS/MSを使用して測定した。t=2週間の応力をかけた試料は、t=0の応力をかけていない試料と比較して、43.1%の増加脱アミド化を有した。GE BiacoreヒトIgG捕捉キット及びSeries S CM5チップを使用する表面プラズモン共鳴(Biacore)によって、応力をかけた抗体及び応力をかけていない抗体を、Tau結合について分析した。hIgGを、10mMのHEPES(pH7.4)、150mMのNaCl、0.05%のTween20(泳動緩衝液、HBSP)中、2μg/mLまで希釈し、10μL/分の流量で15秒間(t0試料)または17秒間(t2試料)捕捉した。30μL/分の流量、300秒間の会合相、及び1800秒間の解離相を使用して、HBSP中、0、3.1、6.3、12.5、25、25、50、及び100nMの濃度で注入されたヒトTauモノマーの動態データを収集した。サイクル間に、10μL/分での3Mの塩化マグネシウムの30秒間の注入を使用して、表面を再生させた。「RI」パラメータの局所フィッティングを含む機器初期設定を使用して、1:1の結合モデルをデータにフィットさせた。図6及び表12に示す結果は、この実験では、応力をかけた抗体が応力をかけていない抗体よりも大きなレベルで固定化したものの、(パラメータRmaxの大きさによって表される)Tau結合シグナルの大きさは著しくより低かったことを示す。捕捉レベルの差異のRmax値を正規化した後、応力をかけた(t=2週間)試料は、応力をかけていない試料のおよそ半分の総Tau結合能力を示すようであった(正規化Rmaxの56%の低減によって示される)。計算された親和性は、変化しないようであった。つまり、この分析では、t=0の試料とt=2週間の試料の間のKDの差異は、2%未満であった(t=0及びt=2週間について、KD=0.7nM)。この結果は、有意に低減した高親和性抗体の集団を含有するt=2週間の試料と一貫する。
表12:表9:表面プラズモン共鳴による、モノマーTauへの、応力をかけた及び応力をかけていないhu37D3−H9.v5試料の相対的結合
アスパラギン脱アミド化が、アスパラギン酸及びイソアスパラギン酸産生物をもたらすことが予想されることを仮定して(Bischoff R.&Kolbe H.V.J.(1994).J.Chromat.5,662,p261−278)、ヒトTauモノマーの親和性に対する、N28をD28(変異形hu37D3−H9.v5N28D)で置換する影響を分析した。Biacore T200機器、GE BiacoreヒトIgG捕捉キット及びCM5 Series Sチップを使用して、親和性を25℃で評価した。hIgGを、10mMのHEPES(pH7.4)、150mMのNaCl、0.05%のTween20(泳動緩衝液、HBSP)中、2μg/mLまで希釈し、10μL/分の流量で22秒間捕捉した。30μL/分の流量、300秒間の会合相、及び600秒間の解離相を使用して、HBSP中、0、6.3、12.5、25、25、50、100、200、及び400nMの濃度で注入されたヒトTauモノマーの動態データを収集した。サイクル間に、10μL/分での3Mの塩化マグネシウムの30秒間の注入を使用して、表面を再生させた。1:1の結合モデルをデータにフィットさせ、動態分析を使用して、hu37D3−H9.v5及びhu37D3−H9.v5.3(本明細書においてhu37D3−H9.v5.N28Dとも呼ばれる)の親和性を計算した。1:1のフィッティングに使用されるパラメータは、「RI」パラメータの局所フィッティングの機器初期設定を含んだ。結果を、図7及び表13に示す。
表13:hu37D3−H9.v5の熱応力時、及びhu37D3−H9.v5と期待される脱アミド化産生物hu37D3−H9.v5 N28Dとの混合時に観察される正規化Rmaxの変化
*正規化Rmax=Rmax(RU)/リガンドレベル(RU)。基準抗体の正規化Rmax=0.33(4つの実験内決定の平均、標準偏差<0.01)。
90個の37D3−H9変異形をBiacoreによって評価して、2週間、40℃での熱応力期間のありまたはなしでの、それらの機能的安定性を比較した。変異形は、N28G29N30T31モチーフのほとんどの単一変異形、G29A変異を含有する二重変異、それらを水素結合残基に機能的に置換し得るAsn−28及びTyr−32の二重変異、ならびに元の37D3−H9抗体中に存在する残基または対応する生殖細胞株残基変異形のいずれかとしての残基2、4、33、及び93の全ての可能な並べ替えを含んだ。更に、Asn−28残基の親和性または安定性に影響を与えない、残基1がAspまたはGluである文脈において変異を試験した。
表14:脱アミド化への応力試験におけるhu37D3−H9.v28.A4変異形の安定性
抗体選択及び特性評価:ヒトTauタンパク質への結合
Biacore T200機器、GE BiacoreヒトIgG捕捉キット及びCM5 Series Sチップを使用して、選択された抗体の親和性を25℃で評価した。hIgGを、10mM HEPES(pH7.4)、150mMのNaCl、0.05%のTween20(泳動緩衝液、HBSP)中、0.25μg/mLまで希釈し、10μL/分の流量で150秒間捕捉した。30μL/分の流量、300秒間の会合相、及び600秒間の解離相を使用して、HBSP中、0、0.4、1.2、3.7、11、11、33、及び100nMの濃度で注入されたヒトTauモノマーの動態データを収集した。サイクル間に、10μL/分での3MのMgClの2回連続の30秒間の注入を使用して、表面を再生させた。データを1:1の結合モデルにフィットさせた(表15)。
表15:選択されたヒト化抗Tau抗体変異形の動態データ
Biacore T200機器、GE BiacoreヒトFAb捕捉キット及びCM5 Series Sチップを使用して、親和性を25℃で評価した。hIgGを、10mMのHEPES(pH7.4)、150mMのNaCl、0.05%のTween20(泳動緩衝液、HBSP)中、0.5μg/mLまで希釈し、10μL/分の流量で180秒間捕捉した。30μL/分の流量、300秒間の会合相、及び600秒間の解離相を使用して、HBSP中、0、0.4、1.2、3.7、11、11、33、及び100nMの濃度で注入されたヒトTauモノマーの動態データを収集した。サイクル間に、10mMのグリシン(pH2.1)の2回連続の60秒間の注入を使用して、表面を再生させた。データを1:1の結合モデルにフィットさせた。動態データを表16に示す。
表16:表面プラズモン共鳴による、ヒトTauへの、hu37D3−H9.v28.A4 hIgG4.S228P.YTEの結合動態
Biacore T200機器、GE BiacoreヒトIgG捕捉キット及びCM5 Series Sチップを使用して、親和性を25℃で評価した。hIgGを、10mMのHEPES(pH7.4)、150mMのNaCl、0.05%のTween20(泳動緩衝液、HBSP)中、2μg/mLまで希釈し、10μL/分の流量で15秒間捕捉した。1.2〜100nMの間の最低5つの異なる非ゼロ濃度(1つの反復濃度)で注入されたヒトTauモノマーの動態データを収集した。30μL/分の流量、300秒間の会合相、及び600秒間の解離相を使用して、動態を評価した。サイクル間に、10μL/分の流量で、3Mの塩化マグネシウムの30秒間の再生注入を実行した。結果を1:1の結合モデルにフィットさせた。動態データを表17に示す。
表17:モノマーカニクイザルTauのヒト化抗Tau抗体の親和性
インビボでの抗Tau37D3−H9 mIgG2a抗体の薬物動態を評価するために、C57BL/6マウス(意識のあるマウス)に、10mg/kgの用量で単回静脈内(IV)または腹腔内(IP)ボーラス注入を投与した。投与後最大28日目までの様々な時点で、血漿試料を収集して、抗Tau抗体濃度を決定した。
表19は、カニクイザルにおけるhu37D3.v28.A4 hIgG4.S228P及びhu37D3.v28.A4 hIgG4−S228P.YTEの薬物動態パラメータ
ビオチン標識されたTauモノマー及びビオチン標識されたペプチド(MAPT_10−24)への37D3−H9結合の比較後、追加のビオチン標識されたペプチドへの37D3−H9の結合もまた、評価した。Nunc maxisorpの96ウェルマイクロプレートを、4℃で12時間超、50mMの炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.6)中2μg/mLに希釈したニュートラアビジンでコーティングした。その後の全てのインキュベーションは、室温で実行した。コーティング後、プレートをSuperblock(商標)(PBS)遮断緩衝液(Thermo Fisher Scientific)で2時間遮断し、次いで、PBS、0.05%のポリソルベート20で徹底的に洗浄した。次いで、1μg/mLのビオチン標識されたTauペプチド(表20)またはAviタグでビオチン標識されたTauモノマーにウェルを1時間暴露し、既にあるように洗浄した。標準的固相Fmoc化学を使用して、ペプチドを合成した(例えば、Fmoc solid phase peptide synthesis:A practical approach;Chan,W.C.,White,P.D.,Eds.;Oxford University Press:New York,2000を参照)。90%のSuperblock(商標)(PBS)遮断緩衝液中、500nMから50pMまで段階希釈した抗体37D3−H9 mlgG2a及びhu37D3−H9.v5 hIgG1を、ビオチン標識されたTauでコーティングされたウェルに90分間結合させた。ウェルを既にあるように洗浄し、Superblock(商標)遮断緩衝液(それぞれ、ウサギ抗マウスIgGまたはヤギ抗ヒトIgG(H+L))中1/1000に希釈したペルオキシダーゼ複合体化二次抗体(Invitrogen/Life Technologies)で結合した抗体を検出した。20分後、ウェルを既にあるように洗浄し、TMB Microwell 2−Component Substrate(KPL)でシグナルを発生させた。1Mのリン酸を添加することによって反応を停止させ、SpectraMax M2プレートリーダーで450nMでの吸光度を測定した。
表20:ペプチド配列
方法
一次海馬及びミクログリア培養物ならびに海馬−ミクログリア共培養物
胎生期(16〜17日)の野生型C57BL/6Nマウスから、解離した一次海馬ニューロンを調製した。細胞を、PDL/ラミニンでコーティングされた8ウェルのチャンバスライド(Biocoat、354688Corning)上に25,000個の細胞/ウェルでプレーティングした。細胞をプレーティングし、NbActiv4(BrainBits)中で維持し、半分の培地を1週間に2回交換した。組み換えtau及び抗体を、18細胞***で培養物に適用した。
インビトロでの培養日数が18日の海馬培養物または海馬−ミクログリア共培養物について、組み換えヒトオリゴマーtau及び抗体(1:1比率で各500nM)または対照を、37℃で、ニューロン培養培地(インビトロでの培養日数が18日の海馬培養物:新鮮なNbActiv4(1:1)に由来する馴化培地)中で1時間プレインキュベートしてから、それらを細胞に添加した。細胞を、培地中、tau抗体混合物または対照とともに72時間(海馬培養物)または48時間(海馬−ミクログリア共培養物)インキュベートした。細胞をPBSで3回洗浄してから、固定した。
細胞をPBS中4%のパラホルムアルデヒドで15分間固定、PBS中0.1%のTriton X−100で10分間透過処理した。遮断に10%のロバ血清を使用し、細胞を、4℃、PBS中で一次抗体とともに一晩インキュベートし、その後、ロバにおいて発達される適切な種(Invitrogen)に対して、Alexa−フルオロフォアで標識された二次抗体とともにインキュベートした。使用した一次抗体は、抗tau(DAKO)(アミノ酸11〜24に及ぶヒトTau N末端領域に対して発達した、ウサギ抗ヒトTau)、抗MAP2(ab5392、Abcam)、及び抗Iba−1(ab5076、Abcam)であった。スライドをProlong Gold DAPI(P36935、Invitrogen)及び1番カバースリップとともにマウントした。
この実験の結果を図13に示す。図13Aに示すように、完全なエフェクター機能を有する抗体は、ニューロン−ミクログリア共培養物中、Tau毒性に対して保護されなかった。図13Bは、オリゴマーTau及び抗体と接触したニューロン−ミクログリア共培養物の画像(下部パネル)を示す。エフェクター機能を欠く抗体37D3−H9 hIgG4及びhu37D3−H9 hIgG1(N297G)はTau毒性に対して保護されていた一方で、37D3−H9 hIgG1は保護されていなかった。
Thy1プロモーター下、ヒトTau P301Lを発現するトランスジェニックマウス(Tau P301L−Tg)を、C57BL/6N(Charles River)バックグラウンド上で維持した。Tau P301L−Tg及び野生型のマウスの同腹仔を治療群に割り当て、1週間に1回、30mg/kgのIgG2a対照(抗gp120)、3、10、または30mg/kgの抗tau37D3−H9 WT IgG2a、3、10、または30mg/kgの抗tau37D3−H9 DANG IgG2aのいずれかを、腹腔内(i.p.)に投薬した。DANGとは、IgG2aにおけるD265A/N297G変異を指し、これはエフェクター機能を抑止する。全ての抗体投薬溶液は、10mMのヒスチジン(pH5.8)、6%のスクロース、0.02%のTween20中に10mg/mLの濃度で調製した。治療は、生後13週間で開始した。インビボ研究のマウス群はオスであり、3つのコホートへとずらした。更に、いかなる治療も受けさせることなく、3匹のTauP301L−Tgマウスを生後3ヶ月で採取して、治療開始時の病理のベースラインレベルを決定した。
カッパ1軽鎖を有するhu37D3−H9.v1に基づくヒト化抗体変異形を作製し、N28安定性について試験した。hu37D3−H9.v1で試験した3つの変異形の軽鎖可変領域の整列を、図18に示す。3つの変異形の軽鎖可変領域は互いに異なり、Hu37D3.v39は変異F33Lを含有し、Hu37D3.v40は変異G29Tを含有し、Hu37D3.v41は変異N30Qを含有する。
表21−脱アミド化への応力試験におけるhu37D3−H9.v1変異形の安定性
表22:モノマーTauへのhu37D3−H9.v1変異形の親和性
hu37D3.v28.A4 hIgG4.S228P及びhu37D3.v28.A4 hIgG4−S228P.YTE抗体の薬物動態及び薬力学を評価するために、1群当たり5匹の意識のあるカニクイザル(Macaca fascicularis)に、第1相において50mg/kgの用量で単回静脈内ボーラス注入を投与した。同様に50mg/kgの用量で、抗gD hIgG4を対照として使用した。投与後最大35日目までの様々な時点で、血漿及びCSF試料を収集して、抗Tau抗体濃度を決定した。最終試料収集後、第2相の開始前に動物を63〜64日間回復させた。[参考] 第2相において、第1相の15匹の動物+追加の3匹の動物を2つの群に分け、いずれも50mg/kgで、第1の群(n=9)に抗体hu37D3.v28.A4 hIgG4.S228Pを投与し、第2の群(n=9)にhu37D3.v28.A4 hIgG4−S228P.YTE抗体を投与した。投与後2日目及び10日目に、1群当たり4または5匹の動物の脳を採取した。
表23:単回静脈内ボーラス投与後の平均(±標準偏差)血漿クリアランス及びCmax推定
表24:単回静脈内ボーラス投与後の平均(±標準偏差)CSF Cmax推定
脳内の抗体薬物動態を評価するために、1群当たり12匹の意識のあるカニクイザル(Macaca fascicularis)に、50mg/kgの用量でhu37D3.v28.A4 hIgG4−S228P.YTEの単回静脈内ボーラス注入を投与した。同様に50mg/kgの用量で、抗gD hIgG4を対照として使用した。投与後最大42日目までの様々な時点で、血漿試料を収集して、抗Tau抗体濃度を決定した。更に、最大42日目までの様々な時点で、2匹のサルを屠殺し、抗体の脳及びCSF濃度を決定した。
表25:単回静脈内ボーラス投与後の、平均(±標準偏差)脳PKパラメータ推定
hu37D3.v28.A4 hIgG4−S228P.YTE抗体は、抗gDと比較して、終了時点で脳濃度の増加を示した。
表26:単回静脈内ボーラス投与後の、平均海馬PKパラメータ推定
表27:単回静脈内ボーラス投与後の、平均小脳PKパラメータ推定
表28:単回静脈内ボーラス投与後の、平均前頭皮質PKパラメータ推定
表29:単回静脈内ボーラス投与後の、平均CSF PKパラメータ推定
表30:単回静脈内ボーラス投与後の、平均血漿PKパラメータ推定
抗原として完全長ヒトTau−441(flTau、SignalChem,Canada)を有するリポソームワクチンを抗体生成に使用した。簡潔には、DMPC、DMPG脂質(いずれもLipoid AG,Switzerlandによる)、コレステロール及びモノホスホリルリピドA(いずれもAvanti Polar Lipids,USAによる)を、それぞれ9:1:7:0.05のモル比で、EtOH中に60℃で30分間溶解した。ブーストワクチン接種のために同一のバッチを追加で製造したが、アジュバントを含めなかった。多重膜リポソームを、孔径0.08μmのポリカーボネートワットマンフィルターを通して押し出した(EmulsiFlex−C5,Avestin,Germany)。抗原として使用したflTauタンパク質を、100:1のTCEP/タンパク質モル比で30分間、室温でTCEP(Sigma−Aldrich,Switzerland)により還元した。flTauを、30:1の脂質/タンパク質モル比で4時間、周囲温度でDSPE−PEG(2000)マレイミド脂質(Avanti Polar Lipids)に更にカップリングした。カップリングされた産生物を、予備形成されたリポソームとともに37℃で15時間インキュベートした。リポソームを、PBS(pH7.4)中の超ろ過及び透析ろ過に更に供し、0.2μmのポリエーテルスルホン(PES)膜シリンジフィルターを通過させることにより滅菌濾過して、投与まで5℃で保管した。
表31:リポソームワクチンで生成された抗体のエピトープマッピング
Claims (72)
- ヒトTauに結合する単離抗体であって、前記抗体が、モノマーTau、オリゴマーTau、非リン酸化Tau、及びリン酸化Tauに結合し、前記抗体が、成熟ヒトTauのアミノ酸19〜33、37〜44、37〜51、64〜78、73〜87、91〜105、109〜123、190〜204、421〜429、または422〜429内のエピトープに結合する、前記単離抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項1に記載の単離抗体。
- マウス、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- ヒトTauに結合する抗体断片である、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記ヒトTauが、配列番号2の配列を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、
a)配列番号605のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号606のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号607のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
b)配列番号613のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号614のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号615のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
c)配列番号621のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号622のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号623のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
d)配列番号629のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号630のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号631のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
e)配列番号637のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号638のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号639のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
f)配列番号645のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号646のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号647のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
g)配列番号653のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号654のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号655のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
h)配列番号661のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号662のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号663のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
i)配列番号669のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号670のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号671のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
j)配列番号677のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号678のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号679のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
k)配列番号685のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号686のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号687のアミノ酸配列を含むHVR−H3、または
l)配列番号693のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号694のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号695のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 前記抗体が、
a)配列番号608のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号609のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号610のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
b)配列番号616のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号617のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号618のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
c)配列番号624のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号625のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号626のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
d)配列番号632のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号633のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号634のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
e)配列番号640のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号641のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号642のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
f)配列番号648のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号649のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号650のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
g)配列番号656のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号657のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号658のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
h)配列番号664のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号665のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号666のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
i)配列番号672のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号673のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号674のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
j)配列番号680のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号681のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号682のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
k)配列番号688のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号689のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号690のアミノ酸配列を含むHVR−L3、または
l)配列番号696のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号697のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号698のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 前記抗体が、
a)配列番号605のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号606のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号607のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号608のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号609のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号610のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
b)配列番号613のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号614のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号615のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号616のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号617のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号618のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
c)配列番号621のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号622のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号623のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号624のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号625のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号626のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
d)配列番号629のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号630のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号631のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号632のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号633のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号634のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
e)配列番号637のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号638のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号639のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号640のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号641のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号642のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
f)配列番号645のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号646のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号647のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号648のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号649のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号650のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
g)配列番号653のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号654のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号655のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号656のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号657のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号658のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
h)配列番号661のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号662のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号663のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号664のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号665のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号666のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
i)配列番号669のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号670のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号671のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号672のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号673のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号674のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
j)配列番号677のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号678のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号679のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号680のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号681のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号682のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
k)配列番号685のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号686のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号687のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号688のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号689のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号690のアミノ酸配列を含むHVR−L3、または
l)配列番号693のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号694のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号695のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号696のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号697のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号698のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 前記抗体が、
a)配列番号603と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
b)配列番号604と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
c)(a)にあるようなVH及び(b)にあるようなVL、
d)配列番号611と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
e)配列番号612と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
f)(d)にあるようなVH及び(e)にあるようなVL、
g)配列番号619と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
h)配列番号620と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
i)(g)にあるようなVH及び(h)にあるようなVL、
j)配列番号627と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
k)配列番号628と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
l)(j)にあるようなVH及び(k)にあるようなVL、
m)配列番号635と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
n)配列番号636と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
o)(m)にあるようなVH及び(n)にあるようなVL、
p)配列番号643と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
q)配列番号644と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
r)(p)にあるようなVH及び(q)にあるようなVL、
s)配列番号651と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
t)配列番号652と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
u)(s)にあるようなVH及び(t)にあるようなVL、
v)配列番号659と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
w)配列番号660と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
x)(v)にあるようなVH及び(w)にあるようなVL、
y)配列番号667と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
z)配列番号668と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
aa)(y)にあるようなVH及び(z)にあるようなVL、
bb)配列番号675と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
cc)配列番号676と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
dd)(bb)にあるようなVH及び(cc)にあるようなVL、
ee)配列番号683と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
ff)配列番号684と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
gg)(ee)にあるようなVH及び(ff)にあるようなVL、または
hh)配列番号691と少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
ii)配列番号692と少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
jj)(hh)にあるようなVH及び(ii)にあるようなVLを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 前記抗体が、
a)配列番号603の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
b)配列番号604の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
c)(a)にあるようなVH及び(b)にあるようなVL、
d)配列番号611の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
e)配列番号612の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
f)(d)にあるようなVH及び(e)にあるようなVL、
g)配列番号619の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
h)配列番号620の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
i)(g)にあるようなVH及び(h)にあるようなVL、
j)配列番号627の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
k)配列番号628の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
l)(j)にあるようなVH及び(k)にあるようなVL、
m)配列番号635の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
n)配列番号636の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
o)(m)にあるようなVH及び(n)にあるようなVL、
p)配列番号643の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
q)配列番号644の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
r)(p)にあるようなVH及び(q)にあるようなVL、
s)配列番号651の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
t)配列番号652の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
u)(s)にあるようなVH及び(t)にあるようなVL、
v)配列番号659の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
w)配列番号660の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
x)(v)にあるようなVH及び(w)にあるようなVL、
y)配列番号667の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
z)配列番号668の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
aa)(y)にあるようなVH及び(z)にあるようなVL、
bb)配列番号675の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
cc)配列番号676の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
dd)(bb)にあるようなVH及び(cc)にあるようなVL、
ee)配列番号683の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
ff)配列番号684の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
gg)(ee)にあるようなVH及び(ff)にあるようなVL、または
hh)配列番号691の配列を含む重鎖可変領域(VH)、
ii)配列番号692の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
jj)(hh)にあるようなVH及び(ii)にあるようなVLを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 前記抗体が、配列番号605のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号606のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号607のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号608のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号609のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号610のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号613のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号614のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号615のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号616のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号617のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号618のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号621のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号622のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号623のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号624のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号625のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号626のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号629のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号630のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号631のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号632のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号633のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号634のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号637のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号638のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号639のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号640のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号641のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号642のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号645のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号646のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号647のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号648のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号649のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号650のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号653のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号654のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号655のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号656のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号657のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号658のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号661のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号662のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号663のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号664のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号665のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号666のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号669のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号670のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号671のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号672のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号673のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号674のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号677のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号678のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号679のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号680のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号681のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号682のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号685のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号686のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号687のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号688のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号689のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号690のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号693のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号694のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号695のアミノ酸配列を含むHVR−H3、配列番号696のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号697のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号698のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号603のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号604のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号611のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号612のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号619のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号620のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号627のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号628のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号635のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号636のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号643のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号644のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号651のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号652のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号659のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号660のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号667のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号668のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号675のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号676のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号683のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号684のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、配列番号691のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号692のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、IgG1またはIgG4抗体である、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、IgG4抗体である、請求項35に記載の単離抗体。
- 抗体断片である、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記抗体が、モノマーTau、リン酸化Tau、非リン酸化Tau、及びオリゴマーTauのそれぞれに、400nM未満、100nM未満、75nM未満、または50nM未満のKDで結合する、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- カニクイザルTauに結合する、先行請求項のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 先行請求項のいずれか1項に記載の抗体をコードする、単離核酸。
- 請求項40に記載の核酸を含む、宿主細胞。
- 前記抗体の産生に好適な条件下で、請求項41に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体の産生方法。
- 請求項1〜39のいずれか1項に記載の単離抗体と、第2の治療剤と、を含む、免疫複合体。
- 請求項1〜39のいずれか1項に記載の単離抗体と、検出可能な標識と、を含む、標識された抗体。
- 神経原線維変化、神経絨毛糸、または変性神経突起の検出方法であって、試料を請求項1〜39のいずれか1項に記載の抗体と接触させることを含む、前記方法。
- 試料中のTauの検出方法であって、前記試料を請求項1〜39のいずれか1項に記載の抗体と接触させることを含む、前記方法。
- 対象が、治療用抗Tau抗体での治療に応答するかどうかの予測方法であって、前記対象からの試料中のTauを検出抗Tau抗体で検出することを含み、前記検出抗Tau抗体が、成熟ヒトTauのアミノ酸1〜15、10〜24、19〜33、19〜42、28〜42、28〜44、37〜44、または37〜51内のエピトープに結合する、前記方法。
- 前記試料中で検出されたTauのレベルが、Tauの対照レベルよりも大きい場合、前記対象が、治療用抗Tau抗体での治療に応答すると予測される、請求項47に記載の方法。
- 治療用抗Tau抗体での治療のための患者の選択方法であって、前記対象からの試料中のTauを検出抗Tau抗体で検出することを含み、前記検出抗Tau抗体が、成熟ヒトTauのアミノ酸1〜15、10〜24、19〜33、19〜42、28〜42、28〜44、37〜44、または37〜51内のエピトープに結合する、前記方法。
- 前記試料中で検出されたTauのレベルが、Tauの対照レベルよりも大きい場合、前記対象が、治療用抗Tau抗体での治療のために選択される、請求項49に記載の方法。
- 治療用抗Tau抗体での治療のモニタリング方法であって、治療中の対象からの試料中のTauを検出抗Tau抗体で検出することを含み、前記検出抗Tau抗体が、成熟ヒトTauのアミノ酸1〜15、10〜24、19〜33、19〜42、28〜42、28〜44、37〜44、または37〜51内のエピトープに結合する、前記方法。
- 治療中のより早い時点でまたは治療の開始前に採取された対象からの第1の試料中のTauのレベルと比較した、治療中の後の時点で採取された対象からの第2の試料中のTauの増加が、前記治療が有効であることを示す、請求項51に記載の方法。
- 前記治療用抗Tau抗体が、成熟ヒトTauのアミノ酸2〜24内のエピトープに結合する、請求項47〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出抗Tau抗体が、Tauへの結合について前記治療用抗Tau抗体と競合しない、請求項47〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出抗Tau抗体が、表4または表31から選択される抗体である、請求項47〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出抗Tau抗体が、請求項1〜39のいずれか1項に記載の抗体である、請求項47〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出抗Tau抗体が、成熟ヒトTauのアミノ酸37〜44内のエピトープに結合する、請求項47〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出抗Tau抗体が、15C6−A7、123E9−A1、7A11C12、231G3F10、63H3−D8、64B9−F12、及び72E12−H9から選択される、請求項47〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 治療用抗Tau抗体での治療のための患者の選択方法であって、前記対象からの試料中のTauを検出抗Tau抗体で検出することを含み、前記検出抗Tau抗体が、成熟ヒトTauの2Nアイソフォームに結合する、前記方法。
- 前記試料中で検出される2Nアイソフォームのレベルが、対照の2Nアイソフォームレベルよりも大きい場合、前記対象が、治療用抗Tau抗体での治療のために選択される、請求項59に記載の方法。
- 前記2Nアイソフォームが、前記試料中で検出される場合、前記対象が、治療用抗Tau抗体での治療のために選択される、請求項59に記載の方法。
- タウオパチーを有する対象における認知障害の進行のモニタリング方法であって、前記対象からの試料中のTauを検出抗Tau抗体で検出することを含み、前記検出抗Tau抗体が、成熟ヒトTauの2Nアイソフォームに結合する、前記方法。
- 成熟ヒトTauの2Nアイソフォームのレベルの増加が、認知障害の進行を示す、請求項62に記載の方法。
- 治療用抗Tau抗体での治療のモニタリング方法であって、治療中の対象からの試料中のTauを検出抗Tau抗体で検出することを含み、前記検出抗Tau抗体が、成熟ヒトTauの2Nアイソフォームに結合する、前記方法。
- 成熟ヒトTauの2Nアイソフォームのレベルの減少が、前記治療が有効であることを示す、請求項64に記載の方法。
- 前記検出抗体が、成熟ヒトTauのアミノ酸64〜78、73〜87、82〜96、91〜105、100〜114、109〜123、118〜132、136〜150、154〜168、163〜177、172〜177、190〜204、421〜429、または422〜429内のエピトープに結合する、請求項59〜65のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出抗体が、表4または表31から選択される抗体である、請求項59〜66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出抗体が、アミノ酸73〜87、91〜105、64〜78、または190〜204内のエピトープに結合する、請求項59〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出抗体が、30A1C9、211G6−B6、77D1−D2、及び71H8−D6から選択される、請求項59〜68のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出抗体が、アミノ酸64〜78または109〜123内のエピトープに結合する、請求項59〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出抗体が、30D12−B5、49G10−F4、及び65B1−A2から選択される、請求項59〜67及び70のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が、脳脊髄液試料または血液試料である、請求項45〜71のいずれか1項に記載の方法。
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