JP2020507566A - ベンゾチオフェンエストロゲン受容体モジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年2月10日付けで出願された米国仮特許出願第62/457,643号、2017年2月17日付けで出願された米国仮特許出願第62/460,358号及び2018年1月5日付けで出願された米国仮特許出願第62/614,279号の利益を主張するものである。これらの各出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
mは0、1又は2であり、
oは0、1、2、3、4又は5(通例1、2又は3)であり、
Zは−O−、−C(R3)2−、−CHR3−、−CH2−、−CHF−、−CF2−及び−S−から選択され、
各R1は独立してC1〜C3アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、F)及びC1〜C3ハロアルキルから選択され、
R2は、R4から独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの基(通例、1つの基)で任意に置換された4員〜6員の複素環から選択されるか、
又はR2は−NH2、−NH(C1〜C3アルキル又はC2若しくはC3ハロアルキル)及び−N((独立して)C1〜C3アルキル又はC2若しくはC3ハロアルキル)2から選択され、
R3は独立して−H、−F、−Cl、−Br、−CH3、−CH2F、−CHF2及び−CF3から選択され、
R4及びR5は独立して水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びC1〜C3ハロアルキルから選択されるか、
又はR4は水素、ハロゲン(例えば、F)、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−COOH、−COOC1〜C12アルキル、−CONH2、−CON(H)アルキル及び−CON(アルキル)2から選択される)の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
mは0、1又は2であり、
nは0、1、2又は3であり、
oは0、1、2、3、4又は5(通例1、2又は3)であり、
Zは−O−、−C(R3)2−、−CHR3−、−CH2−、−CHF−、−CF2−及び−S−から選択され、
各R1は独立してC1〜C3アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、F)及びC1〜C3ハロアルキル(例えば、F置換されたアルキル)から選択され、
R2は、R4から独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの基(通例、1つの基)で任意に置換された4員〜6員の複素環から選択されるか、
又はR2は−NH2、−NH(C1〜C3アルキル又はC2若しくはC3ハロアルキル)及び−N((独立して)C1〜C3アルキル又はC2若しくはC3ハロアルキル)2から選択され、
R3は独立して−F、−Cl、−Br、−CH3、−CH2F、−CHF2及び−CF3から選択され、
R4及びR5は独立して水素、ハロゲン(例えば、F)、C1〜C3アルキル及びC1〜C3ハロアルキルから選択されるか、
又はR4は水素、ハロゲン(例えば、F)、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−COOH、−COOC1〜C12アルキル、−CONH2、−CON(H)アルキル及び−CON(アルキル)2から選択される)の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
mは0、1又は2であり、
nは0、1、2又は3であり、
oは0、1、2、3、4又は5であり、
Yは、
ZA及びZBは独立して−O−、−C(R3)2−、−CHR3−、−CH2−、−CHF−、−CF2−及び−S−から選択され、
各R1は独立してC1〜C3アルキル、ハロゲン(例えば、F)及びC1〜C3ハロアルキル(例えば、F置換されたアルキル)から選択され、
R2は、R4から独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの基(通例、1つの基)で任意に置換された4員〜6員の複素環から選択されるか、
又はR2は−NH2、−NH(C1〜C3アルキル又はC2若しくはC3ハロアルキル)及び−N((独立して)C1〜C3アルキル又はC2若しくはC3ハロアルキル)2から選択され、
R3は独立して−F、−Cl、−Br、−CH3、−CH2F、−CHF2及び−CF3から選択され、
R4及びR5は独立して水素、ハロゲン(例えば、F)、C1〜C3アルキル及びC1〜C3ハロアルキルから選択されるか、
又はR4は水素、ハロゲン(例えば、F)、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−COOH、−COOC1〜C12アルキル、−CONH2、−CON(H)アルキル及び−CON(アルキル)2から選択される)の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
R7は4員、5員、6員、7員、8員、9員又は10員の複素環であり、
oは独立して0、1、2、3、4又は5であり、
Zは−O−、−C(R3)2−、−CHR3−、−CH2−、−CHF−、−CF2−及び−S−から選択され、
各R1は独立してC1〜C3アルキル、ハロゲン及びC1〜C3ハロアルキルから選択され、
R3は独立して−F、−Cl、−Br、−CH3、−CH2F、−CHF2及び−CF3から選択される)の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
各Qは独立してCH又はNであり、
各R11は独立してアリール、アルキル又はシクロアルキルであり、ここで隣接した環原子又は同じ環原子上の2つのR11基が、それらが結合する環原子(複数の場合もある)と共に3員〜8員の環(cycle)を任意に形成し、
y1は0、1、2又は3であり、
R12は−(アルキレン)m1−複素環、−(アルキレン)m1−ヘテロアリール、−(アルキレン)m1−NR13R14、−(アルキレン)m1−C(O)−NR13R14、−(アルキレン)m1−C(O)−O−アルキル、−(アルキレン)m1−O−R15、−(アルキレン)m1−S(O)n2−R15又は−(アルキレン)m1−S(O)n2−NR13R14であり、いずれも独立して原子価によって許容される1つ以上のRx基で任意に置換されてもよく、
m1は0又は1であり、
n2は1又は2であり、
R13及びR14は、いずれの場合にも独立して、
(i)水素、若しくは、
(ii)アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アルキル−複素環、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであるか、又はR13及びR14が、それらが結合する窒素原子と共に化合して複素環(heterocycle ring)を形成してもよく、
R15は、
(i)水素、又は、
(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アルキル−複素環、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、
Rxは、いずれの場合にも独立してハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル又はアルキル−複素環である)又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグから選択される。
(a)本明細書に記載される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、
(b)限定されるものではないが腫瘍又は癌を含むエストロゲン関連の障害の治療又は予防に有用な本明細書に記載される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、
(c)腫瘍又は癌を含むが、これらに限定されないエストロゲン関連の障害の治療又は予防のための薬剤の製造における本明細書に記載される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの使用、
(d)腫瘍又は癌を含むが、これらに限定されない異常細胞増殖の障害を治療又は予防する治療的使用に対する薬剤を製造する方法であって、本明細書に記載される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその塩若しくはプロドラッグを製造に使用することを特徴とする、方法、
(e)腫瘍又は癌を含むが、これらに限定されないエストロゲン関連の障害を治療又は予防する治療的使用に対する薬剤を製造する方法であって、本明細書に記載される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその塩若しくはプロドラッグを製造に使用することを特徴とする、方法、
(f)腫瘍又は癌を含むが、これらに限定されないエストロゲン関連の障害を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の治療有効量の式I、式II、式III若しくは式IVから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法、
(g)乳癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌又は子宮内膜癌の治療又は予防に使用される、本明細書に記載される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、
(h)乳癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌又は子宮内膜癌の治療又は予防のための薬剤の製造における本明細書に記載される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの使用、
(i)乳癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌又は子宮内膜癌の治療又は予防における治療的使用に対する薬剤を製造する方法であって、本明細書に記載される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを製造に使用することを特徴とする、方法、
(j)乳癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌又は子宮内膜癌を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の治療有効量の式I、式II、式III若しくは式IVから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法、
(k)ホルモン受容体陽性転移性乳癌の治療又は予防に使用される、本明細書に記載される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、
(l)ホルモン受容体陽性転移性乳癌腫瘍の治療又は予防のための薬剤の製造における本明細書に記載される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの使用、
(m)ホルモン受容体陽性転移性乳癌の治療又は予防のための薬剤を製造する方法であって、本明細書に記載される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを製造に使用することを特徴とする、方法、
(n)ホルモン受容体陽性転移性乳癌を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の治療有効量の式I、式II、式III若しくは式IVから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法、
(o)骨粗鬆症を含む骨量減少を治療又は予防するために使用される、本明細書に記載される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、
(p)骨粗鬆症を含む骨量減少の治療又は予防のための薬剤の製造における本明細書に記載される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの使用、
(q)骨粗鬆症を含む骨量減少を治療又は予防するために使用される薬剤を製造する方法であって、本明細書に記載される式I、式II、式III又は式IVの化合物を製造に使用することを特徴とする、方法、
(r)骨粗鬆症を含む骨量減少を治療又は予防する方法であって、治療有効量の式I、式II、式III若しくは式IVから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法、
(s)効果的な治療量又は予防量の本明細書に記載される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に含む医薬製剤、
(t)ラセミ体を含む、鏡像異性体又はジアステレオマー(適切な場合)の混合物としての本明細書に記載される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、
(u)単離された鏡像異性体又はジアステレオマーを含む鏡像異性体として又はジアステレオマーとして(適切な場合)濃縮された形態(すなわち、85%、90%、95%、97%又は99%超純粋)の本明細書に記載される本発明の式I、式II、式III又は式IVの化合物、
(v)有効量の本明細書に記載される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを含有する治療製品を作製するプロセス、
(w)重水素で同位体置換された本明細書に記載される式I、式II、式III又は式IVの化合物、並びに、
(x)本明細書に記載される式I、式II、式III又は式IVの化合物の同位体誘導体、
(y)式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグと式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグとを含む本明細書に記載される薬学的に許容可能な組成物、
(z)限定されるものではないが腫瘍又は癌を含むエストロゲン関連の障害の治療又は予防に使用される、式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグと式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグとを含む本明細書に記載される薬学的に許容可能な組成物、
(aa)腫瘍又は癌を含むが、これらに限定されないエストロゲン関連の障害の治療又は予防のための薬剤の製造における式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグと式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグとを含む本明細書に記載される薬学的に許容可能な組成物の使用、
(bb)腫瘍又は癌を含むが、これらに限定されないエストロゲン関連の障害を治療又は予防する治療的使用に対する薬剤を製造する方法であって、式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグ及び式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグを製造に使用することを特徴とする、方法、
(cc)腫瘍又は癌を含むが、これらに限定されないエストロゲン関連の障害を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の治療有効量の式I、式II、式III若しくは式IVから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグ及び治療有効量の式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法、
(dd)乳癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌又は子宮内膜癌の治療又は予防に使用される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグと式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグとを含む本明細書に記載される薬学的に許容可能な組成物、
(ee)乳癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌又は子宮内膜癌の治療又は予防のための薬剤の製造における式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグと式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグとを含む本明細書に記載される薬学的に許容可能な組成物の使用、
(ff)乳癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌又は子宮内膜癌を治療又は予防する治療的使用に対する薬剤を製造する方法であって、式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグ及び式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグを製造に使用することを特徴とする、方法、
(gg)乳癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌又は子宮内膜癌を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の治療有効量の式I、式II、式III若しくは式IVから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグ及び治療有効量の式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法、
(hh)ホルモン受容体陽性転移性乳癌の治療又は予防に使用される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグと式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグとを含む本明細書に記載される薬学的に許容可能な組成物、
(ii)ホルモン受容体陽性転移性乳癌の治療又は予防のための薬剤の製造における式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグと式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグとを含む本明細書に記載される薬学的に許容可能な組成物の使用、
(jj)ホルモン受容体陽性転移性乳癌を治療又は予防する治療的使用に対する薬剤を製造する方法であって、式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグ及び式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグを製造に使用することを特徴とする、方法、
(kk)ホルモン受容体陽性転移性乳癌を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の治療有効量の式I、式II、式III若しくは式IVから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグ及び治療有効量の式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法、
(ll)骨粗鬆症を含む骨量減少の治療又は予防に使用される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグと式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグとを含む本明細書に記載される薬学的に許容可能な組成物、
(mm)骨粗鬆症を含む骨量減少の治療又は予防のための薬剤の製造における式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグと式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグとを含む本明細書に記載される薬学的に許容可能な組成物の使用、
(nn)骨粗鬆症を含む骨量減少を治療又は予防する治療的使用に対する薬剤を製造する方法であって、式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグ及び式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグを製造に使用することを特徴とする、方法、
(oo)骨粗鬆症を含む骨量減少を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の治療有効量の式I、式II、式III若しくは式IVから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグ及び治療有効量の式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法、
(pp)骨粗鬆症を含む骨量減少の治療又は予防に使用される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグと式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグとを含む本明細書に記載される薬学的に許容可能な組成物、
(qq)骨粗鬆症を含む骨量減少の治療又は予防のための薬剤の製造における式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグと式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグとを含む本明細書に記載される薬学的に許容可能な組成物の使用、
(rr)骨粗鬆症を含む骨量減少を治療又は予防する治療的使用に対する薬剤を製造する方法であって、式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグ及び式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグを製造に使用することを特徴とする、方法、
(ss)骨粗鬆症を含む骨量減少を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の治療有効量の式I、式II、式III若しくは式IVから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグ及び治療有効量の式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法、
(tt)有効量の式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグと有効量の式Vの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはそのプロドラッグとを含有する治療製品を調製するプロセス。
化合物は標準命名法を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
i.疾患又は障害を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること、
ii.疾患又は障害を軽減すること、すなわち、その障害の退行を引き起こすこと、
iii.障害の進行を遅延させること、及び/又は、
iv.疾患又は障害の1以上の症状を阻害すること、軽減すること、又はその進行を遅延させること。
本発明のベンゾチオフェン系エストロゲン受容体リガンドは、式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
mは0、1又は2であり、
oは0、1、2、3、4又は5(通例1、2又は3)であり、
Zは−O−、−C(R3)2−、−CHR3−、−CH2−、−CHF−、−CF2−及び−S−から選択され、
各R1は独立してC1〜C3アルキル、ハロゲン及びC1〜C3ハロアルキルから選択され、
R2は、R4から独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの基(通例、1つの基)で任意に置換された4員〜6員の複素環から選択されるか、
又はR2は−NH2、−NH(C1〜C3アルキル又はC2若しくはC3ハロアルキル)及び−N((独立して)C1〜C3アルキル又はC2若しくはC3ハロアルキル)2から選択され、
R3は独立し−F、−Cl、−Br、−CH3、−CH2F、−CHF2及び−CF3から選択され、
R4及びR5は独立して水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びC1〜C3ハロアルキルから選択される)の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
mは0、1又は2であり、
nは0、1、2又は3であり、
oは0、1、2、3、4又は5(通例1、2又は3)であり、
Zは−O−、−C(R3)2−、−CHR3−、−CH2−、−CHF−、−CF2−及び−S−から選択され、
各R1は独立してC1〜C3アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、F)及びC1〜C3ハロアルキル(例えば、F置換されたアルキル)から選択され、
R2は、R4から独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの基(通例、1つの基)で任意に置換された4員〜6員の複素環から選択されるか、
又はR2は−NH2、−NH(C1〜C3アルキル又はC2若しくはC3ハロアルキル)及び−N((独立して)C1〜C3アルキル又はC2若しくはC3ハロアルキル)2から選択され、
R3は独立して−F、−Cl、−Br、−CH3、−CH2F、−CHF2及び−CF3から選択され、
R4及びR5は独立して水素、ハロゲン(例えば、F)、C1〜C3アルキル及びC1〜C3ハロアルキルから選択される)の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
mは0、1又は2であり、
nは0、1、2又は3であり、
oは0、1、2、3、4又は5であり、
Yは、
ZA及びZBは独立して−O−、−C(R3)2−、−CHR3−、−CH2−、−CHF−、−CF2−及び−S−から選択され、
各R1は独立してC1〜C3アルキル、ハロゲン(例えば、F)及びC1〜C3ハロアルキル(例えば、F置換されたアルキル)から選択され、
R2は、R4から独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの基(通例、1つの基)で任意に置換された4員〜6員の複素環から選択されるか、
又はR2は−NH2、−NH(C1〜C3アルキル又はC2若しくはC3ハロアルキル)及び−N((独立して)C1〜C3アルキル又はC2若しくはC3ハロアルキル)2から選択され、
R3は独立して−F、−Cl、−Br、−CH3、−CH2F、−CHF2及び−CF3から選択され、
R4及びR5は独立して水素、ハロゲン(例えば、F)、C1〜C3アルキル及びC1〜C3ハロアルキルから選択される)の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグが提供される。
一実施形態では、R1はフルオロである。
一実施形態では、「アルキル」はC1〜C10アルキル、C1〜C9アルキル、C1〜C8アルキル、C1〜C7アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C5アルキル、C1〜C4アルキル、C1〜C3アルキル、又はC1若しくはC2アルキルである。
一実施形態では、「ハロアルキル」はC1〜C10ハロアルキル、C1〜C9ハロアルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C7ハロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C5ハロアルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C3ハロアルキル及びC1若しくはC2ハロアルキルである。
一実施形態では、「アリール」は、6炭素の芳香族基(フェニル)である。
一実施形態では、「ヘテロアリール」は、1個、2個、3個又は4個の窒素原子を含有する5員の芳香族基である。
一実施形態では、「シクロアルキル」は、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C5シクロアルキル、C3若しくはC4シクロアルキル、C4〜C8シクロアルキル、C5〜C8シクロアルキル又はC6〜C8シクロアルキルである。
一実施形態では、「複素環」は、1個の窒素と3個、4個、5個、6個、7個又は8個の炭素原子とを有する環式環(cyclic ring)を指す。
一実施形態では、「アリールアルキル」は、アリール基で置換された1炭素のアルキル基を指す。
一実施形態では、R2は、R4から選択される1つ、2つ又は3つの基で任意に置換された4員〜6員の複素環である。
一部の態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載される式I、式II、式III又は式IVの化合物と、1つ以上の薬学的に許容可能な希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、賦形剤又は担体とを含む医薬組成物である。かかる賦形剤としては、水、生理食塩水、グリセロール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、エタノール等のような液体が挙げられる。
本発明の化合物及び組成物は、エストロゲン関連の医的障害、例えば癌の治療又は予防に対する方法において使用され得る。癌は、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、及び肺癌であってもよい。特に、乳癌は、タモキシフェン耐性乳癌、又はトリプルネガティブ乳癌であってもよい。
一態様では、本発明の式I、式II、式III又は式IVの化合物を、単一の一定の剤形で式Vの化合物と組み合わせて1日1回、2回又は3回投与するが、これには治療コンプライアンスの利点があり得る。別の実施形態では、薬物は、医療提供者によって処方されるように、同時に又は1日のうちに、例えば1日1回、2回又は3回服用される2つ以上の一定の剤形に共に配合される。また別の実施形態では、薬物は、別個の丸薬で提供され、ほぼ同時に又は1日のうち様々な時点で投与される。薬物が別個の剤形で提供される場合、一実施形態では、薬物は、両方の薬物の有効量(Ctrough)が体内に同時に存在するように投与される。
本明細書に記載された化合物を、当業者に知られている方法によって作製することができる。一つの非限定的な例では、スキームを使用して、開示される化合物を作製することができる。
表1及び表2に、上記手順に従って又は実施例2において作製することができる本発明の化合物の非限定的な例を提示する。実施例2には化合物100〜112、並びに化合物120及び121の詳細な合成手順も提示する。当業者は、本明細書に記載の化合物を調製するために、これらの手順又はその日常的な修正形態を用いることが可能である。
化合物100((3−(4−(2−(エチルアミノ)エチル)フェノキシ)−6−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン−2−イル)(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェニル)メタノン)の合成
本アッセイに使用した全ての試薬は、Indigo BiosciencesによるヒトERαレポーターアッセイ(#IB00401)において提供された。選択的エストロゲン受容体分解剤(SERD)をスクリーニングするために、Indigo Biosciencesによって提供されるヒトERαレポーターアッセイを用いて、ヒトエストロゲン受容体に対するアンタゴニスト機能活性を定量化した。レポーター細胞を37℃で融解し、37℃に予め温めた細胞回復培地(cell recovery medium;CRM)に添加した。ストック濃度の17β−エストラジオールをCRM中で段階希釈した。希釈した17β−エストラジオールを、レポーター細胞を含有するCRMに添加し、1.6nM(2倍)の作用濃度とした。細胞+17β−エストラジオールをキットに付属する白壁96ウェルプレートに分注した。試験化合物の濃縮ストックを細胞スクリーニング培地(cell screening medium;CSM)中で2倍作用濃度に希釈した。2倍濃度の化合物を、プレーティングした細胞に用量依存的に添加し、1E−11M〜1E−5Mの最終濃度範囲及び8E−10Mの最終17β−エストラジオール濃度とした。アッセイプレートを37℃の加湿インキュベーター内で24時間インキュベートした。アッセイプレートを逆さにして培養培地を取り出した。検出基質及びバッファーを室温まで温め、十分に混合し、即座にアッセイプレートに添加した。アッセイプレートを室温で15分間、遮光してインキュベートした。発光をSynergy HTX発光プレートリーダーにおいて測定した。データは、GraphPad Prism 7を用い、各化合物濃度で測定された相対発光量をグラフ化することによって処理する。本手順を図1、図9、図10、図11、図12、図13及び図14中のグラフの作成に用いた。
スクリーニング戦略を、In−Cell Westernアッセイを用いて、エストロゲン受容体をin vitroで分解するそれらの能力を測定することで実行した。エストロゲン受容体陽性であるMCF7細胞を、3.5E−05細胞/mLの細胞密度で黒壁透明底96ウェルプレートにプレーティングした。細胞を37℃の加湿インキュベーター内で24時間、8%活性炭処理済み(charcoal-stripped)ウシ胎児血清を添加したフェノールレッド不含ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中でインキュベートした。濃縮ストック化合物を完全培地中で10倍に希釈した。プレーティングした細胞に化合物を1E−12M〜1E−05Mの範囲で用量依存的に添加し、37℃で更に24時間インキュベートした。培養プレートを静かに逆さにして培養培地を取り出した。細胞を室温で15分間、1倍カルシウム、マグネシウム不含リン酸緩衝生理食塩水(PBS−CMF)中の4%パラホルムアルデヒドにて固定し、1倍PBS−CMF中で各々5分間にわたって3回洗浄した。細胞を、0.3%Triton X100を含有する免疫蛍光(IF)ブロッキングバッファー(Cell Signaling #12411)中で透過処理した。細胞を1倍PBS−CMF中で各々5分間にわたって3回洗浄し、IF抗体希釈バッファー(Cell Signaling #12378)中で300倍希釈したエストロゲン受容体α(D6R2W)ウサギ一次抗体(Cell Signaling #13258)中でインキュベートした。細胞を1倍PBS−CMF中で各々5分間にわたって3回洗浄し、IF抗体希釈バッファー中で2000倍希釈したヤギ抗ウサギ(Biotium #CF770)二次抗体及び500倍希釈した正規化染色剤(normalizing stain)であるCellTag 700(Licor #926−41090)で染色した。ERタンパク質発現を、Image Studio v5.2を用いたLicor Odyssey CLxイメージングシステムによって評定した。データは、GraphPad Prism 7を用い、ビヒクルに由来するバックグラウンドを減算し、ビヒクルを100%ER活性に設定し、続いて処理サンプルとビヒクルとを比較することによって処理する。本手順を図2、図3、図4、図5、図6、図7及び図8中のグラフの作成に用いた。
実施例3及び実施例4の手順を用い、下記表3に提示されるデータを得た。エストロゲン受容体分解アッセイ及びヒトERαレポーターアッセイについての下記表において、
***は、1μM未満のIC50を表し、
**は、50μM未満のIC50を表し、
*は、51μM超のIC50を表す。
****は、0%〜40%の残存エストロゲン受容体を表し、
***は、41%〜70%の残存エストロゲン受容体を表し、
**は、71%〜90%の残存エストロゲン受容体を表し、
*は、91%〜100%の残存エストロゲン受容体を表す。
Claims (69)
- 薬学的に許容可能な組成物を形成するための、任意に薬学的に許容可能な担体中の式:
mは0、1又は2であり、
oは0、1、2、3、4又は5であり、
Zは−O−、−C(R3)2−、−CHR3−、−CH2−、−CHF−、−CF2−及び−S−から選択され、
各R1は独立してC1〜C3アルキル、ハロゲン及びC1〜C3ハロアルキルから選択され、
R2は、R4から独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの基で任意に置換された4員〜6員の複素環から選択されるか、又は、
R2は−NH2、−NH(C1〜C3アルキル又はC2若しくはC3ハロアルキル)及び−N((独立して)C1〜C3アルキル又はC2若しくはC3ハロアルキル)2から選択され、
R3は独立して−F、−Cl、−Br、−CH3、−CH2F、−CHF2及び−CF3から選択され、
R4及びR5は独立して水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びC1〜C3ハロアルキルから選択される)の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグ。 - 薬学的に許容可能な組成物を形成するための、任意に薬学的に許容可能な担体中の式:
Xは、
mは0、1又は2であり、
nは1、2又は3であり、
oは0、1、2、3、4又は5であり、
Zは−O−、−C(R3)2−、−CHR3−、−CH2−、−CHF−、−CF2−及び−S−から選択され、
各R1は独立してC1〜C3アルキル、ハロゲン及びC1〜C3ハロアルキルから選択され、
R2は、R4から独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの基で任意に置換された4員〜6員の複素環から選択されるか、又は、
R2は−NH2、−NH(C1〜C3アルキル又はC2若しくはC3ハロアルキル)及び
−N((独立して)C1〜C3アルキル又はC2若しくはC3ハロアルキル)2から選択され、
R3は独立して−F、−Cl、−Br、−CH3、−CH2F、−CHF2及び−CF3から選択され、
R4及びR5は独立して水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びC1〜C3ハロアルキルから選択される)の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグ。 - oが0である、請求項1又は2に記載の化合物。
- oが1である、請求項1又は2に記載の化合物。
- oが2である、請求項1又は2に記載の化合物。
- oが3である、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1がフルオロである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がトリフルオロメタンである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R1が独立してメチル及びフルオロから選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が−NHCH3である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が−N(CH2CH3)2である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な組成物を形成するための、任意に薬学的に許容可能な担体中の式:
mは0、1又は2であり、
nは1、2又は3であり、
oは0、1、2、3、4又は5であり、
Yは、
ZA及びZBは独立して−O−、−C(R3)2−、−CHR3−、−CH2−、−CHF−、−CF2−及び−S−から選択され、
各R1は独立してC1〜C3アルキル、ハロゲン及びC1〜C3ハロアルキルから選択され、
R2は、R4から独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの基で任意に置換された4員〜6員の複素環から選択されるか、又は、
R2は−NH2、−NH(C1〜C3アルキル又はC2若しくはC3ハロアルキル)及び−N((独立して)C1〜C3アルキル又はC2若しくはC3ハロアルキル)2から選択され、
R3は独立して−F、−Cl、−Br、−CH3、−CH2F、−CHF2及び−CF3から選択され、
R4及びR5は独立して水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びC1〜C3ハロアルキルから選択される)の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグ。 - R1がフルオロである、請求項19に記載の化合物。
- R1がトリフルオロメタンである、請求項19に記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項19に記載の化合物。
- 各R1が独立してメチル及びフルオロから選択される、請求項19に記載の化合物。
- R2が−NHCH3である、請求項19〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が−N(CH2CH3)2である、請求項19〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が−N(CH3)CH2CH3である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が−N(CH3)2である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な組成物を形成するための任意に薬学的に許容可能な担体中の式:
mは0、1又は2であり、
oは0、1、2、3、4又は5であり、
Zは−O−、−C(R3)2−、−CHR3−、−CH2−、−CHF−、−CF2−及び−S−から選択され、
各R1は独立してC1〜C3アルキル、ハロゲン及びC1〜C3ハロアルキルから選択され、
R2は単環式の7員若しくは8員の複素環、若しくは6員、7員、8員、9員、10員、11員若しくは12員の二環式の若しくは架橋した複素環であり、R2はそれぞれ、R4から独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの基で任意に置換されるか、
又はR2はヒドロキシル、アルコキシ、−NH−(CH2)n1−NH2、−NH−(CH2)n1−NH(C1〜C12アルキル又はC2〜C12ハロアルキル)、−NH−(CH2)n1−N((独立して)C1〜C12アルキル又はC2〜C12ハロアルキル)2、−NHC4〜C12アルキル及び−N(C1〜C12アルキル)2から選択され、ここでn1は2、3、4、5又は6であり、
R3は独立して−F、−Cl、−Br、−CH3、−CH2F、−CHF2及び−CF3であり、
R4及びR5は独立して水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びC1〜C3ハロアルキルから選択される)の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグ。 - 薬学的に許容可能な組成物を形成するための、任意に薬学的に許容可能な担体中の式:
Xは、
mは0、1又は2であり、
nは1、2又は3であり、
oは0、1、2、3、4又は5であり、
Zは−O−、−C(R3)2−、−CHR3−、−CH2−、−CHF−、−CF2−及び−S−から選択され、
各R1は独立してC1〜C3アルキル、ハロゲン及びC1〜C3ハロアルキルから選択され、
R2は単環式の7員若しくは8員の複素環、若しくは6員、7員、8員、9員、10員、11員若しくは12員の二環式の若しくは架橋した複素環であり、R2がそれぞれ、R4から独立して選択される1つ、2つ若しくは3つの基で任意に置換されるか、
又はR2はヒドロキシル、アルコキシ、−NH−(CH2)n1−NH2、−NH−(CH2)n1−NH(C1〜C12アルキル又はC2〜C12ハロアルキル)、−NH−(CH2)n1−N((独立して)C1〜C12アルキル又はC2〜C12ハロアルキル)2、−NHC4〜C12アルキル及び−N(C1〜C12アルキル)2から選択され、ここでn1は2、3、4、5又は6であり、
R3は独立して−F、−Cl、−Br、−CH3、−CH2F、−CHF2及び−CF3から選択され、
R4及びR5は独立して水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル及びC1〜C3ハロアルキルから選択される)の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグ。 - oが0である、請求項39又は40に記載の化合物。
- oが1である、請求項39又は40に記載の化合物。
- oが2である、請求項39又は40に記載の化合物。
- oが3である、請求項39又は40に記載の化合物。
- R1がフルオロである、請求項39〜48のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がトリフルオロメタンである、請求項39〜48のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項39〜48のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R1が独立してメチル及びフルオロから選択される、請求項39〜48のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1〜52のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- エストロゲン関連の障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬組成物、又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
- 前記エストロゲン関連の障害が癌である、請求項54に記載の方法。
- 前記癌が乳癌である、請求項54に記載の方法。
- 前記癌が子宮癌である、請求項54に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌である、請求項54に記載の方法。
- 前記癌が子宮内膜癌である、請求項54に記載の方法。
- 付加的な治療剤が投与される、請求項54〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 2つの治療剤を同じ剤形で共に投与される、請求項61又は62に記載の方法。
- 前記剤形が固体の剤形である、請求項63に記載の方法。
- 2つの治療剤を別個の剤形で投与される、請求項61又は62に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項54〜65のいずれか一項に記載の方法。
- エストロゲン関連の障害の治療に使用される、請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬組成物。
- エストロゲン関連の障害の治療のための薬剤の調製への請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬組成物の使用。
- エストロゲン関連の障害を治療する治療的使用のための薬剤を製造する方法であって、請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬組成物を製造に使用することを特徴とする、方法。
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