TW201835064A

TW201835064A - 苯并噻吩***受體調節劑

Info

Publication number: TW201835064A
Application number: TW107104795A
Authority: TW
Inventors: 傑 C 斯壯姆
Original assignee: 美商G1治療公司
Priority date: 2017-02-10
Filing date: 2018-02-09
Publication date: 2018-10-01
Also published as: IL268319A; JP2020507566A; US10981887B2; EP3580223A1; CN110461853A; KR20190117582A; EP3580223A4; US10208011B2; US20190119243A1; CA3052810A1; US20180230123A1; AU2018217809A1; US20200216406A1; WO2018148576A1; US10633362B2

Abstract

本發明為一種治療***相關醫學病症之苯并噻吩***受體調節劑或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之組合物。

Description

苯并噻吩***受體調節劑

本發明涉及治療***相關病症之具有鹼性取代基之苯并噻吩化合物及其組合物。

***調節人類體內之一系列代謝過程，特別為再生、心血管健康、骨骼完整性、認知及行為。***亦在廣泛範圍之人類疾病中發揮主要作用，該等疾病包括各種類型之癌症(例如，***、卵巢、結腸直腸、***、腎臟及子宮內膜)、骨質疏鬆、神經退化性疾病、心血管疾病、抗胰島素症、紅斑狼瘡、子宮內膜異位及肥胖。在多數此等病症中，***藉由***受體介導疾病。Deroo等人,Estrogen Receptors and Human Disease,J . Clin . Invest . 2006年3月1日, 116(3)：561至570。 ***受體反應於***而協調轉錄及非基因型功能兩者。此等多效性及組織特異性之作用經認為係由於***受體(ERα及ERβ)及其輔助調節因子之不同次型之差分表現而出現。Moggs等人，Estrogen receptors:Orchestrators of pleiotropic cellular responses,EMBO Report , 2001年9月15日;2(9):775至781。ER介導之轉錄動力學存在錯綜複雜度。同上，此外，***受體在一些情形下似乎亦對胞內傳信具有直接作用。大量醫藥學調研已涉及鑑別阻斷***受體及中斷受體之非所需行為同時有時嘗試保持受體之有益作用的化合物。其他工作已涉及當阻斷所有活性比保存某些有益作用更加重要時嘗試完全中斷所有***受體活性來治療潛在地危及生命之疾病。在2011年6月，阿拉貢醫藥公司(Aragon Pharmaceuticals)揭示用於治療抗他莫昔芬(tamoxifen)乳癌之苯并吡喃衍生物及阿考比芬(acolbifene)類似物(參見WO2011/156518、美國專利第8,455,534號及第8,299,112號)。2013年阿拉貢變為賽拉貢(Seragon)，且在2014年由基因泰克(Genentech)收購。亦參見美國專利第9,078,871號；第8,853,423號；第8,703,810號及美國2015/0005286。基因泰克在US2016/0175289及US2015/0258080中揭示一系列具有***受體調節活性之四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基化合物。基因泰克目前正在研發用於治療局部晚期或轉移性***受體陽性乳癌之Brilanstrant (GDC-0810)。基因泰克公司亦在US 2016/0304450中揭示用於治療ER相關疾病之一系列具有描述為SERMF (選擇性***受體調節劑片段)之部分的化合物。在US 2016/0347742中，基因泰克揭示用於治療***介導疾病，包括(但不限於)乳癌、子宮癌及子宮內膜癌之基於苯并哌喃、硫代烯、二氫喹啉及萘之化合物及其醫藥組合物。基因泰克在US 2016/0090377及US 2016/0367526中描述具有氮雜環丁烷功能之基於苯并哌喃之化合物，自WO2014/205136主張優先權。在氮雜環丁烷環上具有氟取代基之此等化合物在乳癌、卵巢癌及子宮癌細胞株中為活性的。基因泰克在US 2016/0090378及US 2016/0175284中揭示在苯并哌喃環上具有經氟取代之氮雜環丁烷部分的額外化合物。 GlaxoSmithKline PLC在US 2016/0368911中揭示用於治療***受體介導之病況的一系列苯并噻吩類似物，其中之一些經較短聚乙二醇鹼性鏈取代。禮來公司(Eli Lilly and Company)在美國專利第6,403,614號中揭示用於治療停經後症候群及包括癌症之相關***介導疾病的苯并噻吩化合物及其醫藥組合物。諾華國際公司AG (Novartis International AG)亦在WO 2014/130310中揭示用於治療指示為***功能不全之疾病之作為SERD (選擇性***受體下調劑)的苯并噻吩衍生物。氟維司群(Fulvestrant)，一種無促效活性之完全***受體拮抗劑，由帝國化學工業集團(Imperial Chemical Industries,ICI)在美國專利第4,659,516號中揭示且由Astra Zeneca以法洛德克斯(Faslodex)為商品名出售。其指示藉由遵循抗***療法之疾病進程治療絕經後女性體內之激素受體陽性轉移性乳癌。氟維司群具有有限水溶性且要求每月肌內(IM)注射。氟維司群之水不可溶性對實現且保持有效血清濃度產生挑戰。以基因特異性及組織特異性形式充當拮抗劑或促進劑之選擇性***受體調節劑(SERM)之實例為他莫昔芬，最初由AstraZeneca以諾瓦得士(Nolvadex)為商品名出售。他莫昔芬亦由ICI在美國專利第4,659,516號中揭示(亦參見美國專利第6,774,122號及第7,456,160號)。AstraZeneca當前正在研發AZD9496，這是一種在患有***受體陽性乳癌之患者中的新穎經口選擇性***受體下調劑(WO 2014/191726)。阻斷***產生且因此阻斷依賴ER之生長的芳香酶抑制劑包括來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及依西美坦(exemestane)。已揭示多種SERD、SERM及芳香酶抑制劑。SERM雷洛昔芬(raloxifene)由禮來公司在1981年(美國專利第4,418,068號；第5,478,847號；第5,393,763號；及第5,457,117號)揭示用於預防乳癌及治療骨質疏鬆。額外抗***化合物揭示於WO 2012/084711；WO 2002/013802；WO 2002/004418；WO 2002/003992；WO 2002/003991；WO 2002/003990；WO 2002/003989；WO 2002/003988；WO 2002/003986；WO 2002/003977；WO 2002/003976；WO 2002/003975；WO 2006/078834；US 6821989；US 2002/0128276；US 6777424；US 2002/0016340；US 6326392；US 6756401；US 2002/0013327；US 6512002；US 6632834；US 2001/0056099；US 6583170；US 6479535；WO 1999/024027；US 6005102；EP 0802184；US 5998402；US 5780497及US 5880137中。額外***受體抑制劑由Xiong等人「Novel Selective Estrogen Receptor Downregulators (SERDs) Developed Against Treatment-Resistant Breast Cancer (J . Med . Chem , 2017年1月24日，網路發行)」發佈。此類選擇性***受體下調劑及其生物活性之實例在2016年4月16日之美國癌症研究協會(AARC)會議上在由Lauren M之公告演示中提供。Gutgesell等人，標題為「Estrogen receptor ligands and their responses inde novo and tamoxifen resistant cell models」。該SERD系列中之額外實例描述於由Dr. Thatcher在2016年8月21日在賓夕法尼亞州費城召開的第252次ACS國立會議中口頭演示及power-point呈現。根據***受體在一系列人類疾病，包括***腫瘤及乳癌中所發揮之作用，其將適用於具有適用於治療此等病症之額外化合物。

已發現當視需要以醫藥學上可接受之載劑形式投與有效量之式I、式II、式III或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽以治療主體，典型為人類時，該化合物適用於治療***相關病症。在一個實施例中，提供式I化合物：或醫藥學上可接受之鹽、N -氧化物、同位素衍生物或前藥，視需要以醫藥學上可接受之載劑形式來形成其醫藥學上可接受之組合物；其中A為：； m為0、1或2； o為0、1、2、3、4或5 (且典型地為1、2或3)； Z選自-O-、-C(R³ )₂ -、-CHR³ -、-CH₂ -、-CHF-、-CF₂ -及-S-； R¹ 獨立地選自C₁ -C₃ 烷基(例如，甲基)、鹵素(例如，F)及C₁ _- C₃ 鹵代烷基； R² 選自視情況經獨立地選自R⁴ 之一個、兩個或三個基團(且典型地一個基團)取代之4至6員雜環；或R² 選自-NH₂ 、-NH(C₁ -C₃ 烷基或C₂ -C₃ 鹵代烷基)及-N((獨立地)C₁ -C₃ 烷基或C₂ -C₃ 鹵代烷基)₂ ； R³ 獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 及-CF₃ ； R⁴ 及R⁵ 獨立地選自氫、鹵素、C₁ -C₃ 烷基及C₁ -C₃ 鹵代烷基；或R⁴ 選自氫、鹵素(例如，F)、C₁ -C₃ 烷基、C₁ -C₃ 鹵代烷基、-COOH、-COOC₁ -C₁₂ 烷基、-CONH₂ 、-CON(H)烷基及-CON(烷基)₂ 。在式I之一替代性實施例中，R² 選自視情況經獨立地選自R⁴ 之一個、兩個或三個基團(且典型地為一個基團)取代之單環7至8員雜環。在式I之另一替代性實施例中，R² 選自視情況經獨立地選自R⁴ 之一個、兩個或三個基團(且典型地一個基團)取代之6至12員雙環或橋接雜環。在式I之另一替代性實施例中，R² 為羥基、烷氧基、-NH-(CH₂ )_n1 -NH₂ 、-NH-(CH₂ )_n1 -NH(C₁ -C₁₂ 烷基或C₂ -C₁₂ 鹵代烷基)、-NH-(CH₂ )_n1 -N((獨立地)C₁ -C₁₂ 烷基或C₂ -C₁₂ 鹵代烷基)、-NHC₄ -C₁₂ 烷基或N(C₁ -C₁₂ 烷基)₂ ，其中n1為2、3、4、5或6。在式I之另一替代性實施例中，R² 經側氧基取代。在一個實施例中，C₁ -C₃ 烷基為環烷基。在一個實施例中，C₄ -C₁₂ 烷基為C₄ -C₁₀ 烷基。在一個實施例中，C₄ -C₁₂ 烷基為C₄ -C₈ 烷基。在一個實施例中，C₄ -C₁₂ 烷基為C₄ -C₆ 烷基。在一個實施例中，C₄ -C₁₂ 烷基為C₆ -C₁₀ 烷基。在一個實施例中，C₄ -C₁₂ 烷基為C₆ -C₈ 烷基。在一個實施例中，C₄ -C₁₂ 烷基為4、5、6、7、8、9、10、11或12碳烷基。在一個實施例中，C₁ -C₁₂ 烷基為C₄ -C₁₀ 烷基。在一個實施例中，C₁ -C₁₂ 烷基為C₄ -C₈ 烷基。在一個實施例中，C₁ -C₁₂ 烷基為C₄ -C₆ 烷基。在一個實施例中，C₁ -C₁₂ 烷基為C₆ -C₁₀ 烷基。在一個實施例中，C₁ -C₁₂ 烷基為C₆ -C₈ 烷基。在一個實施例中，C₁ -C₁₂ 烷基為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12碳烷基。在一個實施例中，n1為2。在一個實施例中，n1為3。在一個實施例中，n1為4。在一個實施例中，n1為5。在一個實施例中，n1為6。在一個實施例中，提供一種式II化合物：或醫藥學上可接受之鹽、N -氧化物、同位素衍生物或前藥，視需要以醫藥學上可接受之載劑形式來形成其醫藥學上可接受之組合物；其中 X為； m為0、1或2； n為1、2或3； o為0、1、2、3、4或5 (且典型地為1、2或3)； Z選自-O-、-C(R³ )₂ -、-CHR³ -、-CH₂ -、-CHF-、-CF₂ -及-S-； R¹ 獨立地選自C₁ _- C₃ 烷基(例如，甲基)、鹵素(例如，F)及C₁ -C₃ 鹵代烷基(例如，經F取代之烷基)； R² 選自視情況經獨立地選自R⁴ 之一個、兩個或三個基團(且典型地一個基團)取代之4至6員雜環；或R² 選自-NH₂ 、-NH(C₁ -C₃ 烷基或C₂ -C₃ 鹵代烷基)及-N((獨立地)C₁ -C₃ 烷基或C₂ -C₃ 鹵代烷基)₂ ； R³ 獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 及-CF₃ ； R⁴ 及R⁵ 獨立地選自氫、鹵素(例如，F)、C₁ -C₃ 烷基及C₁ -C₃ 鹵代烷基；或R⁴ 選自氫、鹵素(例如，F)、C₁ -C₃ 烷基、C₁ -C₃ 鹵代烷基、-COOH、-COOC₁ -C₁₂ 烷基、-CONH₂ 、-CON(H)烷基及-CON(烷基)₂ 。在式II之一替代性實施例中，R² 選自視情況經獨立地選自R⁴ 之一個、兩個或三個基團(且典型地為一個基團)取代之單環7至8員雜環。在式II之另一替代性實施例中，R² 選自視情況經獨立地選自R⁴ 之一個、兩個或三個基團(且典型地為一個基團)取代之6至12員雙環或橋接雜環。在式II之另一替代性實施例中，R² 為羥基、烷氧基、-NH-(CH₂ )_n1 -NH₂ 、-NH-(CH₂ )_n1 -NH(C₁ -C₁₂ 烷基或C₂ -C₁₂ 鹵代烷基)、-NH-(CH₂ )_n1 -N((獨立地)C₁ -C₁₂ 烷基或C₂ -C₁₂ 鹵代烷基)₂ 、-NHC₄ -C₁₂ 烷基或-N(C₁ -C₁₂ 烷基)₂ ，其中n1為2、3、4、5或6。在式II之另一替代性實施例中，R² 經側氧基取代。在一個實施例中，n為1。在一個實施例中，n為2。在一個實施例中，n為3。在一個實施例中，提供一種式III化合物：或醫藥學上可接受之鹽、N -氧化物、同位素衍生物或前藥，視需要以醫藥學上可接受之載劑形式來形成其醫藥學上可接受之組合物；其中： m為0、1或2； n為1、2或3； o為0、1、2、3、4或5； Y為； Z_A 及Z_B 獨立地選自-O-、-C(R³ )₂ -、-CHR³ -、-CH₂ -、-CHF-、-CF₂ -及-S-； R¹ 獨立地選自C₁ -C₃ 烷基、鹵素(例如，F)及C₁ -C₃ 鹵代烷基(例如，經F取代之烷基)； R² 選自視情況經獨立地選自R⁴ 之一個、兩個或三個基團(且典型地一個基團)取代之4至6員雜環；或R² 選自-NH₂ 、-NH(C₁ -C₃ 烷基或C₂ -C₃ 鹵代烷基)及-N((獨立地)C₁ -C₃ 烷基或C₂ -C₃ 鹵代烷基)₂ ； R³ 獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 及-CF₃ ；及 R⁴ 及R⁵ 獨立地選自氫、鹵素(例如，F)、C₁ -C₃ 烷基及C₁ -C₃ 鹵代烷基；或R⁴ 選自氫、鹵素(例如，F)、C₁ -C₃ 烷基、C₁ -C₃ 鹵代烷基、-COOH、-COOC₁ -C₁₂ 烷基、-CONH₂ 、-CON(H)烷基及-CON(烷基)₂ 。在式III之一替代性實施例中，R² 選自視情況經獨立地選自R⁴ 之一個、兩個或三個基團(且典型地為一個基團)取代之單環7至8員雜環。在式III之另一替代性實施例中，R² 選自視情況經獨立地選自R⁴ 之一個、兩個或三個基團(且典型地為一個基團)取代之6至12員雙環或橋接雜環。在式III之另一替代性實施例中，R² 為羥基、烷氧基、-NH-(CH₂ )_n1 -NH₂ 、-NH-(CH₂ )_n1 -NH(C₁ -C₁₂ 烷基或C₂ -C₁₂ 鹵代烷基)、-NH-(CH₂ )_n1 -N((獨立地)C₁ _- C₁₂ 烷基或C₂ -C₁₂ 鹵代烷基)₂ 、-NHC₄ -C₁₂ 烷基或-N(C₁ -C₁₂ 烷基)₂ ，其中n1為2、3、4、5或6。在式III之另一替代性實施例中，R² 經側氧基取代。在一個實施例中，提供一種式IV化合物：或醫藥學上可接受之鹽、N -氧化物、同位素衍生物或前藥，視需要以醫藥學上可接受之載劑形式來形成其醫藥學上可接受之組合物；其中： R⁷ 為4、5、6、7、8、9或10員雜環； o獨立地為0、1、2、3、4或5； Z選自-O-、-C(R³ )₂ -、-CHR³ -、-CH₂ -、-CHF-、-CF₂ -及-S-； R¹ 獨立地選自C₁ -C₃ 烷基、鹵素及C₁ -C₃ 鹵代烷基；且 R³ 獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 及-CF₃ 。在一個任選實施例中，R⁷ 經側氧基取代。在另一任選實施例中，R⁷ 經選自R⁴ 之1個、2個或3個基團取代。在一個實施例中，式IV化合物選自：或醫藥學上可接受之鹽、N -氧化物、同位素衍生物或前藥，視需要以醫藥學上可接受之載劑之形式來形成其醫藥學上可接受之組合物。在某些實施例中，***相關病症(例如，腫瘤或癌症)選自乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、腎臟癌及子宮癌。在另一實施例中，病症為轉移性內分泌耐治療乳癌。在一些實施例中，化合物係在化學療法或輻射治療之後經使用來避免復發，或替代化學療法或輻射作為初級治療。在一個態樣中，式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥可用以治療已轉移至大腦、骨骼或其他器官之激素相關癌症或腫瘤。在此態樣之一個實施例中，激素相關癌症為***介導的。在另一實施例中，***介導之癌症選自乳癌、子宮癌、卵巢癌及子宮內膜癌。在其他實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥可用以預防激素相關癌症或腫瘤轉移至大腦、骨骼或其他器官，該激素相關癌症或腫瘤包括***介導之激素相關癌症，例如乳癌、子宮癌、卵巢癌或子宮內膜癌。在一個實施例中，式I、式II、式III或式IV化合物與式V化合物組合投與。式V化合物選自：或醫藥學上可接受之鹽、N -氧化物、同位素衍生物或前藥，視需要以醫藥學上可接受之載劑形式來形成其醫藥學上可接受之組合物；其中：每一Q獨立地為CH或N；每一R¹¹ 獨立地為芳基、烷基或環烷基，其中相鄰環原子或相同環原子連同其所附接之環原子上之兩個R¹¹ 基團視情況形成3至8員環； y1為0、1、2或3； R¹² 為-(伸烷基)_m1 -雜環、-(伸烷基)_m1 -雜芳基、-(伸烷基)_m1 -NR¹³ R¹⁴ 、-(伸烷基)_m1 -C(O)-NR¹³ R¹⁴ 、-(伸烷基)_m1 -C(O)-O-烷基、-(伸烷基)_m1 -O-R¹⁵ 、-(伸烷基)_m1 -S(O)_n2 -R¹⁵ 或-(伸烷基)_m1 -S(O)_n2 -NR¹³ R¹⁴ ，在價允許的情況下，其中之任一者可視情況獨立地經一或多個R^x 基團取代； m1為0或1； n2為1或2； R¹³ 及R¹⁴ 在每次出現時獨立地為： (i)氫或 (ii)烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、環烷基烷基、烷基雜環、芳烷基或雜芳基烷基，或R¹³ 及R¹⁴ 連同其所附接之氮原子可經組合以形成雜環； R¹⁵ 為： (i)氫或 (ii)烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、環烷基烷基、烷基-雜環、芳烷基或雜芳基烷基；且 R^x 在每次出現時獨立地為鹵基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或烷基雜環。在一個實施例中，式V化合物選自：。上文化合物及式V之若干其他化合物揭示於美國專利8,598,197；美國專利8,598,186；美國專利8,691,830；美國專利8,829,012；美國專利8,822,683；美國專利9,102,682；美國專利9,499,564；美國專利9,527,857；及美國專利9,481,691中。本發明因此包括至少以下特徵： (a)一種如本文所描述之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥； (b)一種適用於治療或預防***相關病症，包括(但不限於)腫瘤或癌症之如本文所描述之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥； (c)如本文所描述之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥在製造用於治療或預防***相關病症，包括(但不限於)腫瘤或癌症之藥物中的用途； (d)一種用於製造用於治療或預防異常細胞增殖病症包括(但不限於)腫瘤或癌症之醫療用途之藥物的方法，其特徵在於如本文所描述之式I、II、III或IV化合物或其鹽或前藥用於該製造； (e)一種用於製造用於治療或預防***相關病症，包括(但不限於)腫瘤或癌症之醫療用途之藥物的方法，其特徵在於如本文所描述之式I、II、III或IV化合物或其鹽或前藥用於該製造； (f)一種治療或預防***相關病症，包括(但不限於)腫瘤或癌症之方法，該方法包含視需要以醫藥學上可接受之載劑之形式將治療有效量之選自式I、II、III或IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥投與至有需要之個體； (g)一種用於治療或預防乳癌、腎臟癌、子宮癌、卵巢癌或子宮內膜癌的如本文所描述之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥； (h)如本文所描述之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥在製造用於治療或預防乳癌、腎臟癌、子宮癌、卵巢癌或子宮內膜癌之藥物中之用途； (i)一種用於製造用於治療或預防乳癌、腎臟癌、子宮癌、卵巢癌或子宮內膜癌之醫療用途之藥物的方法，其特徵在於如本文所描述之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥用於該製造中； (j)一種治療或預防乳癌、腎臟癌、子宮癌、卵巢癌或子宮內膜癌之方法，該方法包含視需要以醫藥學上可接受之載劑形式將治療有效量之選自式I、II、III或IV的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥投與至有需要之個體； (k)一種用於治療或預防激素受體陽性轉移性乳癌的如本文所描述之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥； (l)如本文所描述之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥在製造用於治療或預防激素受體陽性轉移性乳癌腫瘤之藥物中之用途； (m)一種用於製造用於治療或預防激素受體陽性轉移性乳癌之藥物的方法，其特徵在於如本文所描述之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥用於該製造中； (n)一種治療或預防激素受體陽性轉移性乳癌之方法，該方法包含視需要以醫藥學上可接受之載劑形式將治療有效量之選自式I、II、III或IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥投與至有需要之個體； (o)一種用於治療或預防骨質流失，包括骨質疏鬆之如本文所描述之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥； (p)如本文所描述之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥在製造用於治療或預防骨質流失，包括骨質疏鬆之藥物中之用途； (q)一種用於製造用於治療或預防骨質流失，包括骨質疏鬆之藥物的方法，其特徵在於如本文所描述之式I、II、III或IV化合物用於該製造中； (r)一種治療或預防骨質流失，包括骨質疏鬆之方法，該方法包含視需要以醫藥學上可接受之載劑形式將治療有效量之選自式I、II、III或IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥投與至有需要之個體； (s)一種包含治療或預防有效量之如本文所描述之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥之化合物連同醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的藥物調配物； (t)一種如本文所描述之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其作為對映異構體或非對映異構體之混合物(相關)，包括作為外消旋體； (u)一種以對映異構性或非對映異構體(相關)富集形式之如本文所描述之本發明的式I、II、III或IV化合物，包括分離對映異構體或非對映異構體(亦即，大於85、90、95、97或99%純度)； (v)一種用於製備醫療產品之方法，該醫療產品含有有效量之如本文所描述的式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥； (w)一種經氘同位素地取代之如本文所描述之式I、II、III或IV化合物；及 (x)一種如本文所描述之式I、II、III或IV化合物之同位素衍生物； (y)一種如本文所描述之醫藥學上可接受之組合物，其包含式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥， (z)一種如本文所描述之醫藥學上可接受之組合物，其包含式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥，其用於治療或預防***相關病症，包括(但不限於)腫瘤或癌症； (aa)包含式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥之如本文所描述之醫藥學上可接受之組合物在製造用於治療或預防***相關病症，包括(但不限於)腫瘤或癌症之藥物中的用途； (bb)一種用於製造用於治療或預防***相關病症，包括(但不限於)腫瘤或癌症之醫療用途之藥物的方法，其特徵在於式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥用於該製造中； (cc)一種治療或預防***相關病症，包括(但不限於)腫瘤或癌症之方法，該方法包含視需要以醫藥學上可接受之載劑形式將治療有效量之選自式I、II、III或IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及治療有效量之式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥投與至有需要之個體； (dd)一種如本文所描述之醫藥學上可接受之組合物，包含式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥，其用於治療或預防乳癌、腎臟癌、子宮癌、卵巢癌或子宮內膜癌； (ee)包含式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥之如本文所描述之醫藥學上可接受之組合物在製造用於治療或預防乳癌、腎臟癌、子宮癌、卵巢癌或子宮內膜癌之藥物中的用途； (ff)一種用於製造用於治療或預防乳癌、腎臟癌、子宮癌、卵巢癌或子宮內膜癌之醫療用途之藥物的方法，其特徵在於式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥用於該製造中； (gg)一種治療或預防乳癌、腎臟癌、子宮癌、卵巢癌或子宮內膜癌之方法，該方法包含視需要以醫藥學上可接受之載劑形式將治療有效量之選自式I、II、III、或IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及治療有效量之式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥投與至有需要之個體； (hh)一種用於治療或預防激素受體陽性轉移性乳癌之如本文所描述之醫藥學上可接受之組合物，包含式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥； (ii)包含式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥的如本文所描述之醫藥學上可接受之組合物在製造用於治療或預防激素受體陽性轉移性乳癌之藥物中的用途； (jj)一種用於製造用於治療或預防激素受體陽性轉移性乳癌之醫療用途之藥物的方法，其特徵在於式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥用於該製造中； (kk)一種治療或預防激素受體陽性轉移性乳癌之方法，該方法包括視需要以醫藥學上可接受之載劑形式將治療有效量之選自式I、II、III或IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及治療有效量之式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥投與至有需要之個體； (ll)一種用於治療或預防骨質流失，包括骨質疏鬆之如本文所描述之醫藥學上可接受之組合物，包含式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥； (mm)包含式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥之如本文所描述之醫藥學上可接受之組合物在製造用於治療或預防骨質流失，包括骨質疏鬆之藥物中的用途； (nn)一種用於製造用於治療或預防骨質流失，包括骨質疏鬆之醫療用途之藥物的方法，其特徵在於式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥用於該製造中； (oo)一種治療或預防骨質流失，包括骨質疏鬆之方法，該方法包含視需要以醫藥學上可接受之載劑形式將治療有效量之選自式I、II、III、或IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及治療有效量之式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥投與至有需要之個體； (pp)一種包含式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥之如本文所描述之醫藥學上可接受之組合物，其用於治療或預防骨質流失，包括骨質疏鬆； (qq)包含式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥之如本文所描述之醫藥學上可接受之組合物在製造用於治療或預防骨質流失，包括骨質疏鬆之藥物中的用途； (rr)一種用於製造用於治療或預防骨質流失，包括骨質疏鬆之醫療用途之藥物的方法，其特徵在於式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥用於該製造中； (ss)一種治療或預防骨質流失，包括骨質疏鬆之方法，該方法包含視需要以醫藥學上可接受之載劑形式將治療有效量之選自式I、II、III、或IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及治療有效量之式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥投與至有需要之個體； (tt)一種用於製備醫療產品之方法，該醫療產品含有有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及有效量之式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥。

相關申請之交叉參考 本申請案主張2017年2月10日申請之美國臨時申請案62/457,643；2017年2月17日申請之美國臨時申請案62/460,358；及2018年1月5日申請之美國臨時申請案62/614,279之權益，出於所有目的，該等申請案中之每一者之全部內容以引用的方式併入本文中。定義使用標準命名法描述化合物。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習此項技術者通常所理解相同之含義。除非另外繪製或指定從上下文中為清楚的，否則如本文所描述之式I、II、III及IV化合物可以外消旋體、對映異構體、對映異構體之混合物、非對映異構體、非對映異構體之混合物、互變異構體、N - 氧化物、諸如旋轉異構體之異構體形式提供，如同各自經特定描述。術語「一(a/an)」不表示數量之限制，而是表示存在至少一個所提項。術語「或」意謂「及/或」。除非本文另外指明，否則數值範圍之敍述僅意欲充當個別提及屬於該範圍內之各獨立值的速記方法，且各獨立值併入本說明書中，如同其在本文中單獨敍述一般。所有範圍之端點均包括於該範圍內且可獨立地組合。除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所述之所有方法均可以適合之順序進行。除非另外主張，否則實例或例示性語言(例如「諸如」)的使用僅旨在更好地說明本發明且對本發明之範疇不構成限制。除非另外定義，否則本文所用之技術及科學術語具有與熟習此項技術者通常所理解相同之含義。術語「C₁ -C₃ 烷基」獨立地指甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基，如同各自為獨立地列舉。術語「C₁ -C₃ 鹵代烷基」為C₁ -C₃ 烷基，其中任何氫可由氟、氯或溴獨立地替換。術語「C₁ -C₃ 鹵代烷基」包括-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CF₃ 、-CHFCF₃ 、-CF₂ CF₃ 、-CH₂ CH₂ CH₂ F、-CH₂ CH₂ CHF₂ 、-CH₂ CH₂ CF₃ 、-CH₂ CHFCF₃ 、-CH₂ CF₂ CF₃ 、-CHFCF₂ CF₃ 、-CF₂ CF₂ CF₃ 、CHFCH₂ F、-CHFCHF₂ 、-CHFCF₃ 、-CHFCH₂ CH₂ F、-CHFCH₂ CHF₂ 、-CHFCH₂ CF₃ 、-CHFCHFCF₃ 、-CHFCF₂ CF₃ 、-CF₂ CH₂ CH₂ F、-CF₂ CH₂ CHF₂ 、-CF₂ CH₂ CF₃ 、-CF₂ CHFCF₃ 、-CH₂ CF₂ CHF₂ 、-CH₂ CF₂ CH₂ F、-CHFCHFCHF₂ 、-CHFCHFCH₂ F，如同各自經獨立地列舉。如熟習此項技術者所清楚的，多個此等實施例具有對掌性碳且因此可以對映異構體或非對映異構體形式存在。本揭示覆蓋所有可能立體異構體，如混合物或以對映異構性富集形式(例如，至少80、85、90、95或98%不含另一異構體)。術語「烷基」為支鏈或直鏈飽和脂族烴基。在一個非限制性實施例中，烷基含有1至約12個碳原子、更一般而言1至約6個碳原子或1至約4個碳原子。在一個非限制性實施例中，烷基含有1至約8個碳原子。在某些實施例中，烷基為C₁ -C₂ 、C₁ -C₃ 、C₁ -C₄ 、C₁ -C₅ 或C₁ -C₆ 。如本文所用的特定範圍指示具有作為獨立種類描述之範圍內之各成員的烷基。舉例而言，如本文所使用，術語C₁ -C₆ 烷基指示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈烷基且旨在意謂此等中之每一者以獨立種類描述。舉例而言，如本文所使用，術語C₁ -C₄ 烷基指示具有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基且旨在意謂此等中之每一者以獨立種類描述。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第三戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷及2,3-二甲基丁烷。在一替代性實施例中，烷基視情況經取代。術語「烷基」亦涵蓋環烷基或碳環基團。舉例而言，除非明確地由上下文排除，否則當使用包括「烷(alk)」，接著「環烷基」或「碳環」之術語時，可被視為該定義之部分。除非由上下文明確地排除，否則例如(但不限於)術語烷基、烷氧基、鹵代烷基等可全部視為包括環狀烷基形式。「鹵基」或「鹵素」意謂-Cl、-Br、-I或-F (且典型地為F)。在某些實施例中，「鹵基」或「鹵素」可獨立地指-Cl或-F。「鹵代烷基」為經1個或超過1個鹵原子(一般為F)(高達最大可允許數目個鹵素原子)取代之支鏈或直鏈烷基。鹵代烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。「全鹵烷基」意謂具有全部氫原子由鹵素原子替代之烷基。實例包括(但不限於)三氟甲基及五氟乙基。術語「雜芳基」表示含有選自O、N及S之一或多個雜原子之穩定芳環系統，其中環氮及硫原子視需要經氧化，且氮原子視需要經四級化。實例包括(但不限於)含有1至4個氮原子之不飽和5至6員雜單環基，諸如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、***基[例如，4H-l,2,4-***基、IH-1,2,3-***基、2H-l,2,3-***基]；含有氧原子之不飽和5至6員雜單環基，例如哌喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子之不飽和5至6員雜單環基，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和5至6員雜單環基，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基[例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和5至6員雜單環基，例如噻唑基、噻二唑基[例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。在一個實施例中，「雜芳基」為8、9或10員雙環狀環系統。8、9或10員雙環雜芳基之實例包括苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、㖠啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基及苯并***基。「芳烷基」為如本文所定義之藉由烷基附接之芳基。芳烷基之非限制性實例包括：。「雜芳烷基」為如本文所定義之藉由烷基附接之雜芳基。雜芳烷基之非限制性實例包括：。「芳氧基」為如本文所定義之藉由-O-連接基團附接之芳基。芳氧基之非限制性實例包括：。術語「雜環基(heterocycle、heterocyclyl或heterocyclo)」包括含飽和及部分飽和雜原子之環自由基，其中雜原子可選自氮、硫及氧(且典型地為氮)。不包括含有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分之環。在一個實施例中，「雜環」基視情況經1至3個取代基取代，該取代基包括(但不限於)羥基、Boc、鹵基、鹵代烷基、氰基、烷基、芳烷基、雜芳烷基、側氧基、烷氧基及胺基。雜環基之實例包括含有1至4個氮原子之3至6員雜單環基(例如，吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基)；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之飽和3至6員雜單環基(例如，嗎啉基)；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3至6元雜單環基(例如，噻唑啶基)。部分飽和雜環基之實例包括(但不限於)二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基。部分飽和及飽和雜環基之實例包括(但不限於)吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、噻唑啶基、二氫噻吩基、2,3-二氫-苯并[l,4]二噁烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、異烷基、烷基、1,2-二氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-3-氮雜-茀基、5,6,7-三氫-1,2,4-***并[3,4-a]異喹啉基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并[l,4]二噁烷基、2,3-二氫-1H-lλ'-苯并[d]異噻唑-6-基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基。術語「雜環基(heterocycle、heterocyclyl或heterocyclo)」在本文中可互換使用。除非由上下文排除，否則術語「雜環」包括雙環及三環雜環。舉例而言，2-氮雜雙環[2.1.1]己烷將被視為6員雜環，而3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷將被視為7員雜環。如本文中所使用，術語「雙環雜環」指如本文所定義之具有額外稠合環之雜環。雙環雜環之非限制性實例包括：。除非另外繪製或從上下文瞭解，否則術語「雙環雜環」包括順及反非對映異構體。對掌性雙環雜環之非限制性實例包括：及。如本文中所使用，術語「橋接雜環」指如本文所定義之具有至少一個橋接碳原子之雜環。橋接雜環之非限制性實例包括：。雜環基亦包括自由基，其中雜環基與芳基稠合：諸如含有1至5個氮原子之不飽和稠合雜環基(例如，吲哚啉、異吲哚啉)、含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和稠合雜環基、含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和稠合雜環基及含有1至2個氧或硫原子之飽和、部分不飽和及不飽和稠合雜環基。「醫藥學上可接受之鹽」指酸加成鹽及鹼加成鹽兩者。「治療(Treating或treatment)」指治療個體，較佳地人類體內之本文中所描述的疾病或病症，且包括： i. 抑制疾病或病症，亦即遏制其發展； ii. 緩解疾病或病症，亦即使得病症消退； iii. 減慢病症之發展；及/或 iv. 抑制、緩解或減慢疾病或病症之一或多種症狀之發展。「宿主」指罹患本文中所描述的一或多種疾病及病症之溫血動物，諸如哺乳動物，典型地人類。如本文所使用，「前藥」意謂當投與宿主時，活體內轉化成親本藥物的化合物。如本文中所使用，術語「親本藥物」意謂本發明所述之本文所述化合物中的任一者。前藥可用於達成任何所要作用，包括增強親本藥物的特性或改良親本藥物的醫藥或藥物動力學特性。現存的前藥策略為活體內產生親本藥物提供調節病狀的選擇，其皆視為包括於本文中。前藥策略之非限制性實例包括可移除基團或基團之可移除部分的共價連接，尤其例如(但不限於)醯化、磷酸化、膦醯化、胺基磷酸酯衍生物、醯胺化、還原、氧化、酯化、烷基化、其他羧基衍生物、硫氧基或碸衍生物、羰基化或酸酐。本發明包括以高於同位素之自然豐度之量(亦即富集)具有原子之至少一種所需同位素取代之式I、II、III及IV化合物。同位素為具有相同原子數、但具有不同質量數(亦即質子數目相同，但中子數目不同)的原子。本發明亦包括組合治療及包括以高於同位素之自然豐度的量(亦即富集)具有至少一個原子之所需同位素取代之式V之化合物的醫藥組合物。同位素為具有相同原子數、但具有不同質量數(亦即質子數目相同，但中子數目不同)的原子。可併入至本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、氟及氯之同位素，分別諸如² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹⁵ N、¹⁷ O、¹⁸ O、¹⁸ F、³⁵ S、³⁶ Cl。在一個非限制性實施例中，經同位素標記之化合物可用於代謝研究(使用¹⁴ C)；反應動力學研究(使用例如² H或³ H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦化斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或用於患者之放射性治療。特定言之，經¹⁸ F標記之化合物可尤其為PET或SPECT研究所需要的。本發明之經同位素標記之化合物及其前藥一般可藉由進行下文所描述的流程中或實例及製備中所揭示之程序藉由用易於得到的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。藉助於一般實例且不受其限制，可在達成所要結果之所述結構中的任何位置使用氫同位素，例如氘(² H)及氚(³ H)。替代地或另外，可使用碳同位素，例如¹³ C及¹⁴ C。同位素取代(例如氘取代)可為部分的或完全的。部分氘取代意謂至少一個氫經氘取代。在某些實施例中，於所關注之任何位置處，該同位素係90%、95%或99%或更多地富集同位素。在一個非限制性實施例中，氘在所需位置處係90%、95%或99%富集。在一個非限制性實施例中，用於氘原子之氫原子之取代可提供於式I、II、III、IV、V化合物中。在一個非限制性實施例中，用於氘原子之氫原子之取代發生於選自以下中之任一者之群組內：X、Y、A、Z、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 、R¹⁴ 、R¹⁵ 及R^x 。舉例而言，當基團中之任一者經由取代而為或含有例如甲基、乙基或甲氧基時，烷基殘基可經氘化(在非限制性實施例中，CDH₂ 、CD₂ H、CD₃ 、CH₂ CD₃ 、CD₂ CD₃ 、CHDCH₂ D、CH₂ CD₃ 、CHDCHD₂ 、OCDH₂ 、OCD₂ H或OCD₃ 等)。在某些其他實施例中，當兩個取代基組合以形成環時，未經取代之碳可經氘化。 RAD1901為化合物。 AZD9496為化合物。化合物 本發明之基於苯并噻吩之***受體配位體包括式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽：在一個實施例中，提供式I化合物：或醫藥學上可接受之鹽、N -氧化物、同位素衍生物或前藥，視需要以醫藥學上可接受之載劑形式來形成其醫藥學上可接受之組合物；其中A為：； m為0、1或2； o為0、1、2、3、4或5 (且典型地為1、2或3)； Z選自-O-、-C(R³ )₂ -、-CHR³ -、-CH₂ -、-CHF-、-CF₂ -及-S-； R¹ 獨立地選自C₁ -C₃ 烷基、鹵素及C₁ -C₃ 鹵代烷基； R² 選自視情況經獨立地選自R⁴ 之一個、兩個或三個基團(且典型地一個基團)取代之4至6員雜環；或 R² 選自-NH₂ 、-NH(C₁ -C₃ 烷基或C₂ -C₃ 鹵代烷基)及-N((獨立地)C₁ -C₃ 烷基或C₂ -C₃ 鹵代烷基)₂ ； R³ 獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 及-CF₃ ；且 R⁴ 及R⁵ 獨立地選自氫、鹵素、C₁ -C₃ 烷基及C₁ -C₃ 鹵代烷基。在式I之一替代性實施例中，R² 選自視情況經獨立地選自R⁴ 之一個、兩個或三個基團(且典型地為一個基團)取代之單環7至8員雜環。在式I之另一替代性實施例中，R² 選自視情況經獨立地選自R⁴ 之一個、兩個或三個基團(且典型地一個基團)取代之6至12員雙環或橋接雜環。在式I之另一替代性實施例中，R² 為-NH-(CH₂ )_n1 -NH₂ 、-NH-(CH₂ )_n1 -NH(C₁ -C₁₂ 烷基或C₂ -C₁₂ 鹵代烷基)、-NH-(CH₂ )_n1 -N((獨立地)C₁ -C₁₂ 烷基或C₂ -C₁₂ 鹵代烷基)₂ 、-NHC₄ -C₁₂ 烷基或N(C₁ _- C₁₂ 烷基)₂ ，其中n1為2、3、4、5或6。在一個實施例中，提供一種式II化合物：或醫藥學上可接受之鹽、N -氧化物、同位素衍生物或前藥，視需要以醫藥學上可接受之載劑形式來形成其醫藥學上可接受之組合物；其中 X為； m為0、1或2； n為1、2或3； o為0、1、2、3、4或5 (且典型地為1、2或3)； Z選自-O-、-C(R³ )₂ -、-CHR³ -、-CH₂ -、-CHF-、-CF₂ -及-S-； R¹ 獨立地選自C₁ -C₃ 烷基(例如，甲基)、鹵素(例如，F)及C₁ -C₃ 鹵代烷基(典型地經F取代之烷基)； R² 選自視情況經獨立地選自R⁴ 之一個、兩個或三個基團(且典型地一個基團)取代之4至6員雜環；或 R² 選自-NH₂ 、-NH(C₁ -C₃ 烷基或C₂ -C₃ 鹵代烷基)及-N((獨立地)C₁ -C₃ 烷基或C₂ -C₃ 鹵代烷基)₂ ； R³ 獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 及-CF₃ ；及 R⁴ 及R⁵ 獨立地選自氫、鹵素(例如，F)、C₁ -C₃ 烷基及C₁ -C₃ 鹵代烷基。在式II之一替代性實施例中，R² 選自視情況經獨立地選自R⁴ 之一個、兩個或三個基團(且典型地為一個基團)取代之單環7至8員雜環。在式II之另一替代性實施例中，R² 選自視情況經獨立地選自R⁴ 之一個、兩個或三個基團(且典型地為一個基團)取代之6至12員雙環或橋接雜環。在式II之另一替代性實施例中，R² 為-NH-(CH₂ )_n1 -NH₂ 、-NH-(CH₂ )_n1 -NH(C₁ -C₁₂ 烷基或C₂ -C₁₂ 鹵代烷基)、-NH-(CH₂ )_n1 -N((獨立地)C₁ -C₁₂ 烷基或C₂ -C₁₂ 鹵代烷基)₂ 、-NHC₄ -C₁₂ 烷基或-N(C₁ _- C₁₂ 烷基)₂ ，其中n1為2、3、4、5或6。在一個實施例中，提供一種式III化合物：或醫藥學上可接受之鹽、N-氧化物、同位素衍生物或前藥，視需要以醫藥學上可接受之載劑形式來形成其醫藥學上可接受之組合物；其中： m為0、1或2； n為1、2或3； o為0、1、2、3、4或5； Y為； Z_A 及Z_B 獨立地選自-O-、-C(R³ )₂ -、-CHR³ -、-CH₂ -、-CHF-、-CF₂ -及-S-； R¹ 獨立地選自C₁ -C₃ 烷基、鹵素(例如，F)及C₁ -C₃ 鹵代烷基(例如，經F取代的)； R² 選自視情況經獨立地選自R⁴ 之一個、兩個或三個基團(且典型地一個基團)取代之4至6員雜環；或 R² 選自-NH₂ 、-NH(C₁ -C₃ 烷基或C₂ -C₃ 鹵代烷基)及-N((獨立地)C₁ -C₃ 烷基或C₂ -C₃ 鹵代烷基)₂ ； R³ 獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 及-CF₃ ；且 R⁴ 及R⁵ 獨立地選自氫、鹵素(例如，F)、C₁ -C₃ 烷基及C₁ -C₃ 鹵代烷基。在式III之一替代性實施例中，R² 選自視情況經獨立地選自R⁴ 之一個、兩個或三個基團(且典型地為一個基團)取代之單環7至8員雜環。在式III之另一替代性實施例中，R² 選自視情況經獨立地選自R⁴ 之一個、兩個或三個基團(且典型地為一個基團)取代之6至12員雙環或橋接雜環。在式III之另一替代性實施例中，R² 為-NH-(CH₂ )_n1 -NH₂ 、-NH-(CH₂ )_n1 -NH(C₁ -C₁₂ 烷基或C₂ -C₁₂ 鹵代烷基)、-NH-(CH₂ )_n1 -N((獨立地)C₁ -C₁₂ 烷基或C₂ -C₁₂ 鹵代烷基)₂ 、-NHC₄ -C₁₂ 烷基或N(C₁ -C₁₂ 烷基)₂ ，其中n1為2、3、4、5或6。在一個實施例中，式I化合物屬於式I-A：。在一個實施例中，式I化合物具有式I-B：。在一個實施例中，式I化合物具有式I-C：。在一個實施例中，式I化合物具有式I-D：。在一個實施例中，式I化合物具有式I-E：。在一個實施例中，式I化合物具有式I-F：。在一個實施例中，式I化合物具有式I-G：。在一個實施例中，式I化合物具有式I-H：。在一個實施例中，式I化合物具有式I-J：。在一個實施例中，式I化合物具有式I-K：。在一個實施例中，式I化合物具有式I-L：。在一個實施例中，式II化合物具有式II-A：。在一個實施例中，式II化合物具有式II-B：。在一個實施例中，式II化合物具有式II-C：。在一個實施例中，式II化合物具有式II-D：。在一個實施例中，式II化合物具有式II-E：。在一個實施例中，式II化合物具有式II-F：。在一個實施例中，式II化合物具有式II-G：。在一個實施例中，式II化合物具有式II-H：。在一個實施例中，式II化合物具有式II-J：。在一個實施例中，式II化合物具有式II-K：。在一個實施例中，式II化合物具有式II-L：。在一個實施例中，式III化合物具有式III-A：。在一個實施例中，式III化合物具有式III-B：。在一個實施例中，式III化合物具有式III-C：。在一個實施例中，式III化合物具有式III-D：。在一個實施例中，式III化合物具有式III-E：。在一個實施例中，式III化合物具有式III-F：。在一個實施例中，式III化合物具有式III-G：。在一個實施例中，式III化合物具有式III-H：。在一個實施例中，式III化合物具有式III-J：。在一個實施例中，式III化合物具有式III-K：。在一個實施例中，式III化合物具有式III-L：。在一個實施例中，式V化合物為：；或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，式V化合物為：；或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，式V化合物為：；或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，式V化合物為：或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，式V化合物為：或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，式V化合物為：或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，式V化合物為：或其醫藥學上可接受之鹽。R¹ 之實施例 在一個實施例中，R¹ 為氟基。在一個實施例中，R¹ 為氯基。在一個實施例中，R¹ 為溴基。在一個實施例中，R¹ 為三氟甲烷。在一個實施例中，R¹ 為二氟甲烷。在一個實施例中，R¹ 為單氟甲烷。在一個實施例中，R¹ 為甲基。在一個實施例中，R¹ 為乙基。在一個實施例中，R¹ 為丙基。在一個實施例中，R¹ 為環丙基。在各種獨立實施例中，存在2、3、4或5個R¹ 且至少一個R¹ 為氟基。在各種獨立實施例中，存在2、3、4或5個R¹ 且至少一個R¹ 為氯基。在各種獨立實施例中，存在2、3、4或5個R¹ 且至少一個R¹ 為溴基。在各種獨立實施例中，存在2、3、4或5個R¹ 且至少一個R¹ 為三氟甲烷。在各種獨立實施例中，存在2、3、4或5個R¹ 且至少一個R¹ 為甲基。在各種獨立實施例中，存在2、3、4或5個R¹ 且至少一個R¹ 為乙基。在各種獨立實施例中，存在2、3、4或5個R¹ 且至少一個R¹ 為丙基。在各種獨立實施例中，存在2、3、4或5個R¹ 且至少一個R¹ 為環丙基。在各種獨立實施例中，存在2、3、4或5個R¹ 且至少一個R¹ 為二氟甲烷。在各種獨立實施例中，存在2、3、4或5個R¹ 且至少一個R¹ 為單氟甲烷。R¹² 之實施例 在一個實施例中，R¹² 選自：。在一個實施例中，R¹² 為。在一個實施例中，R¹² 為。在一個實施例中，R¹² 為。在一個實施例中，R¹² 為。「烷基」之實施例 在一個實施例中，「烷基」為C₁ -C₁₀ 烷基、C₁ -C₉ 烷基、C₁ -C₈ 烷基、C₁ -C₇ 烷基、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₅ 烷基、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₃ 烷基或C₁ -C₂ 烷基。在一個實施例中，「烷基」具有一個碳。在一個實施例中，「烷基」具有兩個碳。在一個實施例中，「烷基」具有三個碳。在一個實施例中，「烷基」具有四個碳。在一個實施例中，「烷基」具有五個碳。在一個實施例中，「烷基」具有六個碳。「烷基」之非限制性實例包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基。「烷基」之額外非限制性實例包括：異丙基、異丁基、異戊基及異己基。「烷基」之額外非限制性實例包括：第二丁基、第二戊基及第二己基。「烷基」之額外非限制性實例包括：第三丁基、第三戊基及第三己基。「烷基」之額外非限制性實例包括：新戊基、3-戊基及活性戊基。「鹵代烷基」之實施例 在一個實施例中，「鹵代烷基」為C₁ -C₁₀ 鹵代烷基、C₁ -C₉ 鹵代烷基、C₁ -C₈ 鹵代烷基、C₁ -C₇ 鹵代烷基、C₁ -C₆ 鹵代烷基、C₁ -C₅ 鹵代烷基、C₁ -C₄ 鹵代烷基、C₁ -C₃ 鹵代烷基及C₁ -C₂ 鹵代烷基。在一個實施例中，「鹵代烷基」具有一個碳。在一個實施例中，「鹵代烷基」具有一個碳及一個鹵素。在一個實施例中，「鹵代烷基」具有一個碳及兩個鹵素。在一個實施例中，「鹵代烷基」具有一個碳及三個鹵素。在一個實施例中，「鹵代烷基」具有兩個碳。在一個實施例中，「鹵代烷基」具有三個碳。在一個實施例中，「鹵代烷基」具有四個碳。在一個實施例中，「鹵代烷基」具有五個碳。在一個實施例中，「鹵代烷基」具有六個碳。「鹵代烷基」之非限制性實例包括：。「鹵代烷基」之額外非限制性實例包括：。「鹵代烷基」之額外非限制性實例包括：。「鹵代烷基」之額外非限制性實例包括：。「芳基」之實施例 在一個實施例中，「芳基」為6碳芳族基(苯基)。在一個實施例中，「芳基」為10碳芳族基(萘基)。在一個實施例中，「芳基」為稠合至雜環基之6碳芳族基，其中連接點為芳環。「芳基」之非限制性實例包括吲哚啉、四氫喹啉、四氫異喹啉及二氫苯并呋喃，其中用於每一基團之連接點在芳環上。舉例而言，為「芳基」。然而，為「雜環基」。在一個實施例中，「芳基」為稠合至環烷基之6碳芳族基，其中連接點為芳環。「芳基」之非限制性實例包括二氫-茚及四氫化萘，其中用於每一基團之連接點在芳環上。舉例而言，為「芳基」。然而，為「環烷基」。「雜芳基」之實施例 在一個實施例中，「雜芳基」為含有1、2、3或4個氮原子之5員芳族基。 5員「雜芳基」之非限制性實例包括吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、***、四唑、異噁唑、噁唑、噁二唑、噁***、異噻唑、噻唑、噻二唑及噻***。 5員「雜芳基」之額外非限制性實例包括：。在一個實施例中，「雜芳基」為含有1、2或3個氮原子之6員芳族基(亦即，吡啶基、噠嗪基、三嗪基、嘧啶基及吡嗪基)。具有1或2個氮原子之6員「雜芳基」之非限制性實例包括：及。在一個實施例中，「雜芳基」為含有選自氮、氧及硫之1或2個原子之9員雙環芳族基。雙環之「雜芳基」之非限制性實例包括吲哚、苯并呋喃、異吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮雜吲哚、氮雜吲唑、嘌呤、異苯并呋喃、苯并噻吩、苯并異噁唑、苯并異噻唑、苯并噁唑及苯并噻唑。雙環之「雜芳基」之額外非限制性實例包括：。雙環之「雜芳基」之額外非限制性實例包括：。雙環之「雜芳基」之額外非限制性實例包括：。在一個實施例中，「雜芳基」為含有選自氮、氧及硫之1或2個原子之10員雙環芳族基。雙環之「雜芳基」之非限制性實例包括喹啉、異喹啉、喹喏啉、酞嗪、喹唑啉、㖕啉及㖠啶。雙環之「雜芳基」之額外非限制性實例包括：。「環烷基」之實施例 在一個實施例中，「環烷基」為C₃ -C₈ 環烷基、C₃ -C₇ 環烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₃ -C₅ 環烷基、C₃ -C₄ 環烷基、C₄ -C₈ 環烷基、C₅ -C₈ 環烷基或C₆ -C₈ 環烷基。在一個實施例中，「環烷基」具有三個碳。在一個實施例中，「環烷基」具有四個碳。在一個實施例中，「環烷基」具有五個碳。在一個實施例中，「環烷基」具有六個碳。在一個實施例中，「環烷基」具有七個碳。在一個實施例中，「環烷基」具有八個碳。在一個實施例中，「環烷基」具有九個碳。在一個實施例中，「環烷基」具有十個碳。「環烷基」之非限制性實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及環癸基。「環烷基」之額外非限制性實例包括二氫-茚及四氫化萘，其中用於每一基團之連接點在環烷基環上。舉例而言，為「環烷基」。然而，為「芳基」。「雜環」之實施例 在一個實施例中，「雜環」指具有一個氮及3、4、5、6、7或8個碳原子之環狀環。在一個實施例中，「雜環」指具有一個氮及一個氧及3、4、5、6、7或8個碳原子之環狀環。在一個實施例中，「雜環」指具有兩個氮及3、4、5、6、7或8個碳原子之環狀環。在一個實施例中，「雜環」指具有一個氧及3、4、5、6、7或8個碳原子之環狀環。在一個實施例中，「雜環」指具有一個硫及3、4、5、6、7或8個碳原子之環狀環。「雜環」之非限制性實例包括氮丙啶、環氧乙烷、環硫乙烷、氮雜環丁烷、1,3-二氮雜環丁烷、氧雜環丁烷及硫雜環丁烷。「雜環」之額外非限制性實例包括吡咯啶、3-吡咯啉、2-吡咯啉、吡唑啶及咪唑啶。「雜環」之額外非限制性實例包括四氫呋喃、1,3-二氧戊環、四氫噻吩、1,2-氧硫雜環戊烷及1,3-氧硫雜環戊烷。「雜環」之額外非限制性實例包括哌啶、哌嗪、四氫哌喃、1,4-二噁烷、噻、1,3-二噻烷、1,4-二噻、嗎啉及硫代嗎啉。「雜環」之額外非限制性實例包括吲哚啉、四氫喹啉、四氫異喹啉及二氫苯并呋喃，其中每一基團之連接點在雜環上。舉例而言，為「雜環」基團。然而，為「芳基」。「芳烷基」之實施例 在一個實施例中，「芳烷基」指經芳基取代之1碳烷基。「芳烷基」之非限制性實例包括：及。在一個實施例中，「芳烷基」為。在一個實施例中，「芳烷基」指經芳基取代之2碳烷基。「芳烷基」之非限制性實例包括：。在一個實施例中，「芳烷基」指經芳基取代之3碳烷基。R² 之實施例 在一個實施例中，R² 為視情況經選自R⁴ 之一個、兩個或三個基團取代之4至6員雜環。在一個實施例中，R² 為-NH₂ 。在一個實施例中，R² 為-NH烷基。在一個實施例中，R² 為-NHCH₃ 。在一個實施例中，R² 為-NHCH₂ CH₃ 。在一個實施例中，R² 為-N(烷基)₂ 。在一個實施例中，R² 為-N(CH₃ )₂ 。在一個實施例中，R² 為-N(CH₂ CH₃ )₂ 。在一個實施例中，R² 為-OH。在一個實施例中，R² 為。在一個實施例中，R² 為。在一個實施例中，R² 為。在一個實施例中，R² 為。在一個實施例中，R² 為。在一個實施例中，R² 為。在一個實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。在各種獨立實施例中，R² 為。A 之實施例 在一個實施例中，A選自：。在另一實施例中，A選自：。在另一實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。在各種獨立實施例中，A選自：。X 之實施例 在一個實施例中，X選自。在另一實施例中，X選自：。在另一實施例中，X選自：。在各種獨立實施例中，X選自：。在各種獨立實施例中，X選自：。在各種獨立實施例中，X選自：。在各種獨立實施例中，X選自：。在各種獨立實施例中，X選自：。在各種獨立實施例中，X選自：。在各種獨立實施例中，X選自：。在各種獨立實施例中，X選自：。在各種獨立實施例中，X選自：。在各種獨立實施例中，X選自：。在各種獨立實施例中，X選自：。在各種獨立實施例中，X選自：。在各種獨立實施例中，X選自：。在各種獨立實施例中，X選自：。在各種獨立實施例中，X選自：。在各種獨立實施例中，X選自：。式I化合物之非限制性實例包括：。式I化合物之非限制性實例包括：。式I化合物之非限制性實例包括：。式I化合物之非限制性實例包括：。式I化合物之非限制性實例包括：。式I化合物之非限制性實例包括：。式I化合物之非限制性實例包括：。式I化合物之額外非限制性實例包括：。式I化合物之非限制性實例包括：。式I化合物之非限制性實例包括：。式II化合物之非限制性實例包括：。式II化合物之非限制性實例包括：。式II化合物之非限制性實例包括：。式II化合物之非限制性實例包括：。式II化合物之非限制性實例包括：。式II化合物之非限制性實例包括：。式II化合物之非限制性實例包括：。式II化合物之非限制性實例包括：。式II化合物之非限制性實例包括：。式II化合物之非限制性實例包括：。式III之化合物之非限制性實例包括：。式III之化合物之非限制性實例包括：。式III之化合物之非限制性實例包括：。醫藥組合物及劑型 在一些態樣中，本發明為一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之如本文所描述之式I、II、III或IV化合物及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑、賦形劑或載劑。此類賦形劑包括液體，諸如水、鹽水、甘油、聚乙二醇、玻尿酸、乙醇及其類似物。術語「醫藥學上可接受之媒劑」係指與本發明化合物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。術語「有效量」或「醫藥學上之有效量」指提供所需生物結果之無毒性但足夠的藥劑量。結果可為減輕及/或緩解疾病之病徵、症狀或病因，或生物系統之任何其他所需改變。在任何個別情況下之適當「有效」量可由一般熟習此項技術者使用常規實驗來測定。用於醫療用途之「醫藥學上可接受之載劑」在醫藥領域中已為所熟知的，且經描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company,1990)中。舉例而言，可使用在生理pH下之無菌鹽水及磷酸鹽緩衝鹽水。防腐劑、穩定劑、染料及甚至調味劑可提供於該醫藥組合物中。舉例而言，在1449處可添加苯甲酸鈉、山梨酸及對羥基苯甲酸酯作為防腐劑。此外，可使用抗氧化劑及懸浮劑。用於非液體調配物之合適賦形劑亦為熟習此項技術者已知的。醫藥學上可接受之賦形劑及鹽之徹底論述可在Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company,1990)中獲得。此外，輔助物質，諸如潤濕或乳化劑、生物緩衝物質、表面活性劑及其類似物可存在於此類媒劑中。生物緩衝劑可為藥理學上可接受且提供具有所需pH，亦即生理學上可接受範圍中之pH之調配物的任何溶液。緩衝溶液之實例包括鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、Tris緩衝鹽水、漢克氏緩衝鹽水(Hank's buffered saline)及其類似物。視投藥之既定模式而定，醫藥組合物可呈固體、半固體或液體劑型形式，諸如錠劑、栓劑、丸劑、膠囊、散劑、液體、懸浮液、乳膏、軟膏、乳液或其類似形式；較佳地以適用於單次投與精確劑量之單位劑型。該組合物將包括有效量之選定藥物組合醫藥學上可接受之載劑，且此外可包括其他醫藥試劑、佐劑、稀釋劑、緩衝液及類似物。大體而言，本揭示之組合物將藉由所接受之投與模式中之任一種以治療有效量投與。合適劑量範圍取決於多個因素，諸如待治療疾病之嚴重性、個體之年齡及相關健康狀況、所使用化合物之效能、投與之途徑及形式、該投與所指向之適應症、及相關醫學從業者之偏好及經歷。治療此類疾病之一般技術者應能夠不經不當實驗且依賴於個人知識及本申請案之本揭示，為給定疾病確定本揭示組合物之治療有效量。因此，本揭示之組合物可作為醫藥調配物投與，其包括適用於經口(包括口腔及舌下)、經直腸、經鼻、局部、經肺、經***或非經腸(包括肌肉內、動脈內、鞘內、皮下及靜脈內)投與或呈適於藉由吸入或吹入投與之形式之彼等。較佳投與方式為使用可根據病痛程度而調整之便利日給藥方案靜脈內或經口投與。對於固體組合物，習知無毒性固體載劑包括(例如)醫藥等級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及其類似物。液體醫藥學上可投與之組合物可(例如)藉由將如本文所描述之活性化合物及任選醫藥佐劑溶解、分散及其類似方法於諸如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及其類似物之賦形劑中從而形成溶液或懸浮液來製備。若需要，則待投與之醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑及其類似物，例如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸酯以及其類似物。製備此類劑型之實際方法為熟習此項技術者已知的或將為顯而易見的；例如參見上文提及之Remington's Pharmaceutical Sciences。在又一實施例中，使用包括聚合物之滲透增強賦形劑，該等聚合物諸如：聚陽離子(聚葡萄胺糖及其第四銨衍生物、聚-L-精胺酸、胺化明膠)；聚陰離子(N - 羧基甲基聚葡萄胺糖、聚丙烯酸)；及硫醇化聚合物(羧基甲基纖維素半胱胺酸、聚卡波非半胱胺酸、聚葡萄胺糖硫代丁基脒、聚葡萄胺糖硫代乙醇酸、聚葡萄胺糖麩胱甘肽共軛物)。對於經口投與，組合物將大體呈錠劑、膠囊、軟凝膠膠囊形式或可為水溶液或非水溶液、懸浮液或糖漿。錠劑及膠囊為優選的經口投與形式。用於經口使用之錠劑及膠囊可包括一或多種常用載劑，諸如乳糖及玉米澱粉。亦典型地添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。典型地，本揭示之組合物可與經口、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑，諸如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇及其類似物組合。此外，當需要或必要時，亦可將適合黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適合之黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如***膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及其類似物。用於此等劑型之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠及其類似物。當使用液體懸浮液時，活性劑可與任何經口、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑，諸如乙醇、甘油、水及其類似物組合，及與乳化及懸浮劑組合。若需要，則亦可添加調味劑、著色劑及/或甜味劑。用於併入於本文中之經口調配物中之其他視情況選用的組分包括(但不限於)防腐劑、懸浮劑、增稠劑及其類似物。非經腸調配物可呈習知形式，以液體溶液或懸浮液形式、以適用於在注射之前溶解或懸浮於液體中之固體形式或以乳液形式製備。較佳地，無菌可注射懸浮液係根據此項技術中已知之技術使用合適載劑、分散或潤濕劑及懸浮劑來調配的。無菌可注射調配物亦可為可接受地無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。在可接受之媒劑及溶劑當中，可採用者為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌、固定油劑、脂肪酯或多元醇經習知地用作溶劑或懸浮培養基。此外，非經腸投與可涉及使用緩慢釋放或持續釋放系統使得維持劑量之恆定液位。非經腸投與包括關節內、靜脈內、肌肉內、皮內、腹膜內及皮下途徑，且包括水溶液及非水等張無菌注射溶液，該等溶液可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑及賦予調配物等張具有預期接收端之血液之溶質，且可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑及防腐劑之水溶液及非水無菌懸浮液。經由某些非經腸途徑之投與可涉及經由針頭或導管藉由諸如連續輸液系統之無菌針筒或一些其他機械裝置來將本揭示之調配物引入至患者的身體中。由本揭示提供之調配物可使用針筒、注射器、泵或本領域所認可之用於非經腸投與的任何其他裝置來投與。較佳地，無菌可注射懸浮液係根據此項技術中已知之技術使用合適載劑、分散或潤濕劑及懸浮劑來調配的。無菌可注射調配物亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。在可接受之媒劑及溶劑當中，可採用者為水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外，無菌、固定油劑、脂肪酯或多元醇經習知地用作溶劑或懸浮培養基。此外，非經腸投與可涉及使用緩慢釋放或持續釋放系統使得維持劑量之恆定液位。用於非經腸投與之根據本發明的製劑包括無菌水溶液或非水溶液、懸浮液或乳液。非水溶劑或媒劑之實例為丙二醇、聚乙二醇、諸如橄欖油及玉米油之植物油、明膠及諸如油酸乙酯之可注射有機酯。此類劑型亦可含有佐劑，諸如保持劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。其可藉由(例如)經由細菌保持過濾器之過濾、藉由將滅菌藥劑併入至組合物中，藉由輻射組合物或藉由加熱組合物來滅菌。其亦可在即將使用之前使用無菌水或一些其他無菌可注射培養基來製造。藉由以所需量將本發明化合物中之一或多者併入於具有上文列舉之其他成分之多種之適當溶劑中，並視需要隨後經過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。一般而言，藉由將各種滅菌活性成分併入含有鹼性分散介質及來自上文列舉之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，由其先前無菌過濾溶液產生活性成分加任何額外所需成分之粉末。因此，例如藉由將1.5重量%活性成分攪拌於按體積計10%丙二醇及水中來製備適用於藉由注射投與之非經腸組合物。溶液藉由氯化鈉進行等張及滅菌。可替代地，本揭示之醫藥組合物可以供經直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。本揭示之醫藥組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入投與。此類組合物係根據醫藥調配物之此項技術中熟知的技術製備且可採用苄醇或其他合適防腐劑、提高生物可用性之吸收促進劑，諸如氟碳化物或氮之推進劑及/或其他習知溶解或分散劑來製備為鹽水溶液。用於局部藥物傳送之優選的調配物為軟膏及乳膏。軟膏典型地基於石蠟脂或其他石油衍生物之半固體製劑。此項技術中已知之含有選定活性劑之乳膏為黏稠液態或半固體乳液，水包油或油包水。乳膏基質可為水可洗的，且含有油相、乳化劑及水相。油相，有時亦稱為「內部」相，其通常包含礦脂及脂肪醇，諸如鯨蠟醇或硬脂醇。水相通常(但未必)在體積上超過油相，且通常含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑通常為非離子、陰離子、陽離子或兩性界面活性劑。如熟習此項技術者將瞭解之待使用的特定軟膏或乳膏基質為將提供用於最優藥物傳送之軟膏或乳膏基質。如同其他載劑或媒劑，軟膏基質應為惰性、穩定無刺激性及不敏感的。用於口腔投與之調配物包括錠劑、***劑、凝膠及其類似物。可替代地，口腔投與可使用熟習此項技術者已知之經黏膜的遞送系統來實現。本揭示之化合物亦可使用習知經皮藥物遞送系統，亦即經皮「貼片」經由皮膚或皮膚組織遞送，其中該藥劑典型地包含於充當待貼附至身體表面之層壓結構內。在此結構中，藥物組合物典型地包含於上背層下之層或「儲層」中。層壓裝置可含有單個儲層，或可含有多個儲層。在一個實施例中，儲層包含用以在藥物遞送期間將系統貼附至皮膚之醫藥學上可接受之接觸黏著材料的聚合基質。合適皮膚接觸黏著材料之實例包括(但不限於)聚乙烯、聚矽氧烷、聚異丁烯、聚丙烯酸酯、聚胺脂及其類似物。可替代地，含藥物儲層及皮膚接觸黏著劑作為獨立且分離層存在(黏著劑在儲層下方)，在此情形下，該儲層可為如上文所描述之聚合基質或可為液體或凝膠儲層或可呈一些其他形式。充當裝置之上部表面之此等層壓物中的背層充當層壓結構之初級結構元件且為裝置提供許多柔性。選定用於背層之材料應大體上不可滲透至活性劑及存在之任何其他材料。本揭示之組合物可經調配以用於噴霧劑投與，尤其投與至呼吸道，且包括鼻內投與。化合物可例如通常具有較小粒度，例如約5微米或更小。此類粒度可藉由此項技術中已知的方式獲得，例如藉由微粉化。活性成分提供於含適合推進劑之加壓包裝中，該推進劑諸如氯氟碳化物(chlorofluorocarbon，CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其他適合氣體。噴霧劑亦可宜含有諸如卵磷脂之表面活性劑。藥物之劑量可藉由計量閥控制。可替代地，活性成分可以乾粉形式提供，例如化合物於適合散劑基劑中之散劑混合物，該基劑諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物(諸如羥丙基甲基纖維素)及聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidine，PVP)。粉末載劑將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以例如膠囊或藥筒(例如，明膠或泡殼包裝)之單位劑型呈現，散劑可藉助於吸入器自其投與。將醫藥學上或治療有效量之組合物傳遞至個體。精確有效量將隨個體變化而變化且將取決於物種、年齡、個體之身材及健康狀況、經治療病狀之性質及程度、治療醫師之建議及用於投與之選定療法的療法或組合。用於給定情形之有效量可藉由常規實驗來測定。出於本揭示之目的，在至少一個劑量中，治療量可例如介於約0.01 mg/kg至約250 mg/kg體重，更佳為約0.1 mg/kg至約10 mg/kg的範圍內。在較大哺乳動物中，指定日劑量可為約1 mg至300 mg，一或多次/天，更佳為介於約10 mg至200 mg的範圍內。個體可經投與所需用於降低及/或緩解所述病症之跡象、症狀或病因或產生生物系統之任何其他所需更改之劑量。若需要，則可用適合於持續或控制釋放投與活性成分之腸溶衣來製備調配物。本文中所描述之任何活性化合物的治療有效劑量將藉由健康護理從業者根據病狀、患者之身材及年齡以及傳送途徑來測定。在一個非有限實施例中，在全部重量基於活性化合物之重量而經計算之情況下，約0.1至約200 mg/kg之劑量具有治療功效，包括其中採用鹽之情況。在一些實施例中，劑量可為需要用以提供活性化合物之血清濃度高達約10 nM、50 nM、100 nM、200 nM、300 nM、400 nM、500 nM、600 nM、700 nM、800 nM、900 nM、1 μM、5 μM、10 μM、20 μM、30 μM或40 μM之化合物的量。在某些實施例中，醫藥組合物的劑型在單位劑型中含有約0.1 mg至約2000 mg、約10 mg至約1000 mg、約100 mg至約800 mg或約200 mg至約600 mg活性化合物，及視情況存在之約0.1 mg至約2000 mg、約10 mg至約1000 mg、約100 mg至約800 mg或約200 mg至約600 mg其他活性劑。劑型之實例具有至少5、10、15、20、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700、750、800、850、900、950或1000 mg活性化合物或其鹽。醫藥組合物亦可包括任何莫耳比之活性化合物與其他活性劑，從而達成所要結果。藥物製劑較佳地呈單位劑型。在此類形式中，製劑再分為含有適量活性組分之單位劑量。單位劑型可為包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，諸如包裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿裝粉末。此外，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或***錠本身，或其可為適當數目之呈包裝形式之此等單位劑型中之任一者。治療方法 本發明之化合物及組合物可用於治療或預防***相關醫學病症(例如癌症)之方法。癌症可為乳癌、子宮癌、卵巢癌、***癌及肺癌。特定而言，乳癌可為耐他莫昔芬乳癌或三陰性乳癌。在一個實施例中，「癌症」係指傾向於以不受控制之方式增殖，且在一些情況下傾向於轉移(擴散)的細胞異常生長。癌症之類型包括(但不限於)處於疾病之任何階段有或無癌轉移之實體腫瘤(諸如膀胱、腸、大腦、***、子宮內膜、心臟、腎臟、肺、子宮、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他內分泌器官(甲狀腺)、***、皮膚(黑素瘤或基底細胞癌)之實體腫瘤)或血液腫瘤(諸如白血病及淋巴瘤)。在一個實施例中，癌症或腫瘤為***介導的。在一替代性實施例中，癌症或腫瘤不為***介導的。在不同實施例中，癌症或腫瘤不為激素介導的。癌症之非限制性實例包括急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/桿狀瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、腦及脊髓腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、胚胎腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤(ewing sarcoma)家族腫瘤、眼癌、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃部(胃)癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道基質瘤(GIST)、胃腸道基質細胞瘤、生殖細胞瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼內黑素瘤、胰島細胞瘤(內分泌胰腺)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞性白血病、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、神經管胚細胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、間皮瘤、口腔癌、慢性骨髓性白血病、骨髓白血病、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞瘤、卵巢低度潛在惡性腫瘤(ovarian low malignant potential tumor)、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、中等分化之松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤及小腦幕上原始神經外胚層瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumor)、垂體瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、***癌、直腸癌、腎細胞(腎)癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文氏肉瘤家族腫瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、塞紮里症候群(Sézary syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃部(胃)癌症、小腦幕上原始神經外胚層瘤、T-細胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、***癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、威爾姆氏腫瘤(Wilms tumor)。治療方法可預防或降低癌症風險。治療方法可使得個體體內之癌症部分或完全消退。治療方法可使得耐他莫昔芬癌症或腫瘤部分或完全消退。治療方法可使得三陰性乳癌部分或完全消退。在一些實施例中，本文所揭示之化合物用於治療或預防哺乳動物，諸如人類體內之癌症或腫瘤。在一些實施例中，癌症為乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、***癌或子宮癌。在一些實施例中，癌症為乳癌、肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、***癌或子宮癌。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，癌症為激素依賴性癌症。在一些實施例中，癌症為***受體依賴性癌症。在一些實施例中，癌症為***敏感性癌症。在一些實施例中，癌症對抗激素治療具有抗性。在一些實施例中，癌症為對抗激素治療具有抗性之***敏感性癌症或***受體依賴性癌症。在一些實施例中，癌症為對抗激素治療具有抗性之激素敏感性癌症或激素受體依賴性癌症。在一些實施例中，抗激素治療包括用選自他莫昔芬、氟維司群、類固醇芳香酶抑制劑及非類固醇芳香酶抑制劑中之至少一種藥劑治療。在一些實施例中，本文所揭示之化合物用以治療在抗***療法後疾病仍進展之停經後婦女體內之激素受體陽性轉移性乳癌。在一些實施例中，本文所揭示之化合物用以治療哺乳動物體內之***或生殖道之激素依賴性良性或惡性疾病。在一些實施例中，良性或惡性疾病為乳癌。在一個實施例中，本發明之化合物用於激素療法。參考以下實例可較好地理解前文，該等實例係出於說明之目而呈現且並不意欲限制本發明之範疇。在一個態樣中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥可用於治療已轉移至大腦、骨骼或其他器官之激素相關癌症或腫瘤。在此態樣之一個實施例中，激素相關癌症為***介導的。在另一實施例中，***介導之癌症選自乳癌、子宮癌、卵巢癌及子宮內膜癌。在其他實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥可用以預防激素相關癌症或腫瘤轉移至大腦、骨骼或其他器官，該激素相關癌症或腫瘤包括***介導之激素相關癌症，例如乳癌、子宮癌、卵巢癌或子宮內膜癌。組合療法 在一個態樣中，提供一種用於治療主體，諸如人類體內之異常細胞增殖病症之方法，該方法包括投與有效量之本文中所描述之活性化合物中之一或多者組合另一活性化合物或由其替代。在此實施例之一個態樣中，第二活性化合物為免疫調節劑，包括(但不限於)核查點抑制劑。用於本文所描述之方法之核查點抑制劑包括(但不限於)PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PD-L2抑制劑、CTLA-4抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑及V域Ig抑制T細胞活化(VISTA)抑制劑或其組合。在一個實施例中，核查點抑制劑為藉由結合於PD-1受體來阻斷PD-1與PD-L1相互作用，而轉而抑制免疫抑制之PD-1抑制劑。在一個實施例中，核查點抑制劑為選自納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、AMP-224 (AstraZeneca及MedImmune)、PF-06801591 (Pfizer)、MEDI0680 (AstraZeneca)、PDR001 (Novartis)、REGN2810 (Regeneron)、SHR-12-1 (Jiangsu Hengrui Medicine Company及Incyte Corporation)、TSR-042 (Tesaro)及PD-L1/VISTA抑制劑CA-170 (Curis Inc.)之PD-1核查點抑制劑。在一個實施例中，核查點抑制劑為藉由結合於PD-1受體來阻斷PD-1與PD-L1相互作用，而轉而抑制免疫抑制之PD-L1抑制劑。PD-L1抑制劑包括(但不限於)阿維魯單抗(avelumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、KN035及BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb)。在此實施例之一個態樣中，核查點抑制劑為結合至CTLA-4且抑制免疫抑制之CTLA-4核查點抑制劑。CTLA-4抑制劑包括(但不限於)伊派利單抗(ipilimumab)、曲美單抗(tremelimumab) (AstraZeneca及MedImmune)、AGEN1884及AGEN2041(Agenus)。在另一實施例中，核查點抑制劑為LAG-3核查點抑制劑。LAG-3核查點抑制劑之實例包括(但不限於) BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)、GSK2831781 (GlaxoSmithKline)、IMP321 (Prima BioMed)、LAG525 (Novartis)及雙PD-1及LAG-3抑制劑MGD013 (MacroGenics)。在此實施例之又一態樣中，核查點抑制劑為TIM-3核查點抑制劑。特定TIM-3抑制劑包括(但不限於) TSR-022 (Tesaro)。在又一實施例中，以有效量投與本文中所描述之活性化合物中之一者用於治療女性繁殖系統之異常組織，諸如乳癌、卵巢癌、腎臟癌、子宮內膜癌或子宮癌，與有效量之***抑制劑組合或由其代替，該***抑制劑包括(但不限於) SERM (選擇性***受體調節劑)、SERD (選擇性***受體下調劑)、完全***受體下調劑或另一形式之部分或完全***拮抗劑。類似於拉洛昔芬及他莫昔芬之部分抗***保留一些***類作用，包括子宮生長之***類刺激，且亦在一些情況下，包括在乳癌發展期間刺激腫瘤生長之***類活性。相比之下，完全抗***之氟維司群對子宮上不含***類活性且有效於耐他莫昔芬腫瘤。抗***化合物之非限制性實例提供於歸屬於AstraZeneca之WO 2014/19176中。抗***化合物之額外非限制性實例包括：SERMS，諸如諾定素(anordrin)、巴多昔芬(bazedoxifene)、溴帕雌三醇(broparestriol)、氯三芳乙烯、克樂米芬檸檬酸鹽(clomiphene citrate)、環芬妮(cyclofenil)、拉索昔芬(lasofoxifene)、奧美昔芬(ormeloxifene)、拉洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬、托瑞米芬及氟維司群；芳香酶抑制劑，諸如胺麩精(aminoglutethimide)、睾內酯(testolactone)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦、法屈唑、福美司坦及來曲唑；及抗***(antigonadotropins)，諸如亮丙瑞林(leuprorelin)、西曲瑞克(cetrorelix)、烯丙雌醇(allylestrenol)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、乙酸地馬孕酮(delmadinone acetate)、地屈孕酮(地屈孕酮)、乙酸甲羥助孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)、乙酸煥諾酮(norethisterone acetate)、孕酮及螺內酯。在另一實施例中，以有效量投與本文中所描述之活性化合物中之一者用於治療雄性繁殖系統，諸如***或睪丸癌之異常組織，與有效量之雄激素(諸如睪固酮)抑制劑組合或由其代替，該雄激素抑制劑包括(但不限於)選擇性雄激素受體調節劑、選擇性雄激素受體下調劑及/或降解劑、完全雄激素受體降解劑或另一形式之部分或完全雄激素拮抗劑。在一個實施例中，***或睪丸癌為耐雄激素的。抗雄激素化合物之非限制性實例提供於WO 2011/156518及美國專利第8,455,534號及第8,299,112號中。抗雄激素化合物之額外非限制性實例包括：恩雜魯胺(enzalutamide)、阿法魯胺(apalutamide)、乙酸環丙孕酮、乙酸氯地孕酮、螺內酯、坎利酮(canrenone)、屈螺酮(drospirenone)、酮康唑(ketoconazole)、托皮魯胺(topilutamide)、乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)及西咪替丁(cimetidine)。在一個態樣中，提供一種包含投與本發明之化合物以及至少一種額外化學治療劑之治療方案。本文所揭示之組合可經投與用於治療異常細胞增殖性病症中之有益、附加或協同作用。在特定實施例中，治療方案包括投與本發明之化合物以及至少一種激酶抑制劑。在一個實施例中，至少一種激酶抑制劑選自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、布魯東氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)抑制劑或脾臟酪胺酸激酶(Syk)抑制劑或其組合。可用於本發明之PI3k抑制劑為所熟知的。PI3激酶抑制劑之實例包括(但不限於)渥曼青黴素(Wortmannin)、脫甲綠膠黴素(demethoxyviridin)、哌立福新(perifosine)、艾德昔布(idelalisib)、皮克昔布(pictilisib)、Palomid 529、ZSTK474、PWT33597、CUDC-907及AEZS-136、杜維昔布(duvelisib)、GS-9820、GDC-0032 (2-[4-[2-(2-異丙基-5-甲基-1,2,4-***-3-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-9-基]吡唑-1-基]-2-甲基丙醯胺)、MLN-1117 ((2R )-1-苯氧基-2-丁基氫(S)-甲基磷酸酯；或甲基(側氧基){[(2R )-1-苯氧基-2-丁基]氧基}鏻))、BYL-719 ((2S )-N 1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1,2-吡咯烷二甲醯胺)、GSK2126458 (2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺醯胺)、TGX-221 ((±)-7-甲基-2-(嗎啉-4-基)-9-(1-苯基胺乙基)-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-4-酮)、GSK2636771 (2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)芐基)-6-嗎啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸二氫氯化物)、KIN-193 ((R)-2-((1-(7-甲基-2-嗎啉基-4-側氧基-4H -吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)胺基)苯甲酸)、TGR-1202/RP5264、GS-9820 ((S )-1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-一羥基丙-1-酮)、GS-1101 (5-氟基-3-苯基-2-([S )]-1-[9H - 嘌呤-6-基胺基]-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮)、AMG-319、GSK-2269557、SAR245409 (N -( 4 - (N -( 3-((3,5-二甲氧基苯基)胺基)喹噁啉-2-基)胺磺醯基)苯基)-3-甲氧基-4甲基苯甲醯胺)、BAY80-6946 (2-胺基-N-(7-甲氧基-8-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[l,2-c]喹唑)、AS 252424 (5-[1-[5-(4-氟基-2-羥基-苯基)-呋喃-2-基]-亞甲-(Z )-基]-噻唑啶-2,4-二酮)、CZ 24832 (5-(2-胺基-8-氟-[1,2,4]***并[l,5-a]吡啶-6-基)-N-第三丁基吡啶-3-磺胺)、布帕昔布(5-[2,6-二(4-嗎啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺)、GDC-0941 (2-(1H -吲唑-4-基)-6-[[4-(甲磺醯基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶)、GDC-0980 ((S )-1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-嗎啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮(亦被稱作RG7422))、SF1126 ((8S,14S,17S)-14-(羧基甲基)-8-(3-胍基丙基)-17-(羥基甲基)-3,6,9,12,15-五側氧基-1-(4-(4-側氧基-8-苯基-4H-烯-2-基)嗎啉基-4-鎓)-2-噁-7,10,13,16-四氮雜十八烷-18-酸酯)、PF-05212384 (N - [4-[[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N '-[4-(4,6-二-4-嗎啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲)、LY3023414、BEZ235 (2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-1H -咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}丙腈)、XL-765 (N -( 3-(N -( 3-(3,5-二甲氧基苯基胺)喹噁啉-2-基)胺磺醯基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲醯胺)及GSK1059615 (5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亞甲基]-2,4-噻唑烷二酮(thiazolidenedione))、PX886 (乙酸[(3aR ,6E ,9S ,9aR ,10R ,11aS )-6-[[雙(丙-2-烯基)胺基]亞甲基]-5-羥基-9-(甲氧基甲基)-9a,11a-二甲基-1,4,7-三側氧基-2,3,3a,9,10,11-六氫茚[4,5h]異烯-10-基(亦被稱作索諾昔布))。在一個實施例中，本發明之化合物以單一劑型與PIk3抑制劑組合。用於本發明之BTK抑制劑為所熟知的。BTK抑制劑之實例包括依魯替尼(亦被稱作PCI-32765) (Imbruvica™) (1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)、基於二苯胺嘧啶之抑制劑，諸如AVL-101及AVL-291/292 (N -( 3-((5-氟基-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺) (Avila療法) (參見美國專利公開案第2011/0117073號，其全部內容併入本文中)，達沙替尼([N -( 2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基胺基)噻唑-5-甲醯胺])、LFM-A13 (α-氰基-β-羥基-β-甲基-N -( 2,5-異溴苯基)丙烯醯胺)、GDC-0834 ([R -N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-側氧基哌嗪-2-基)苯胺基)-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺])、CGI-560 4-(第三丁基)-N -( 3-(8-(苯胺基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)苯甲醯胺、CGI-1746 (4-(第三丁基)-N - (2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(嗎啉-4-羰基)苯基)胺基)-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)苯基)苯甲醯胺)、CNX-774 (4-(4-((4-((3-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)-N - 甲基吡啶甲醯胺)、CTA056 (7-苯甲基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹噁啉-6(5H)-酮)、GDC-0834 ((R )-N -( 3 -( 6 - ((4-(1,4-二甲基-3-側氧基哌嗪-2-基)苯基)胺基)-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺)、GDC-0837 ((R )-N -( 3 -( 6 - ((4-(1,4-二甲基-3-側氧基哌嗪-2-基)苯基)胺基)-4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-甲醯胺)、HM-71224、ACP-196、ONO-4059 (Ono藥品)、PRT062607 (4-((3-(2H - 1 , 2 , 3 - ***-2-基)苯基)胺基)-2-(((1R ,2S )-2-胺基環己基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺氫氯化物)、QL-47 (1-(1-丙烯醯基吲哚啉-6-基)-9-(1-甲基-1H - 吡唑-4-基)苯并[h][1,6]㖠啶-2(1H)-酮)及RN486 (6-環丙基-8-氟-2-(2-羥基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H-異喹啉-1-酮)及能夠抑制BTK活性之其他分子，例如揭示於Akinleye等人，Journal of Hematology & Oncology , 2013, 6:59中之彼等BTK抑制劑，其全部內容以引用之方式併入本文中。在一個實施例中，本發明之化合物以單一劑型與BTK抑制劑組合。用於本發明之Syk抑制劑為所熟知的，且包括例如，瑟杜尼布(4-(環丙胺基)-2-((4-(4-(乙磺醯基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺)、曲格列汀(6-(1H - 吲唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)、福他替尼(磷酸[6-({5-氟基-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)胺基]-4-嘧啶基}胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-4H -吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基]二氫甲酯)、福他替尼二鈉鹽((6-((5-氟基-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H )-基)甲基磷酸鈉)、BAY 61-3606 (2-(7-(3,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基胺基)-菸鹼醯胺HCl)、RO9021 (6-[(1R ,2S )-2-胺基-環己胺基]-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基胺基)-噠嗪-3-羧酸醯胺)、伊馬替尼(imatinib) (格列維克(Gleevec)；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)苯甲醯胺)、星形孢菌素、GSK143 (2-(((3R , 4R )-3-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-4-(對甲苯胺基)嘧啶-5-甲醯胺)、PP2 (1-(第三丁基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)、PRT-060318 (2-(((1R ,2S )-2-胺基環己基)胺基)-4-(間甲苯胺基)嘧啶-5-甲醯胺)、PRT-062607 (4-((3-(2H - 1 , 2 , 3 - ***-2-基)苯基)胺基)-2-(((1R ,2S )-2-胺基環己基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺氫氯化物)、R112 (3,3'-((5-氟嘧啶-2,4-二基)雙(氮二基))二酚)、R348 (3-乙基-4-甲基吡啶)、R406 (6-((5-氟基-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、YM193306 (參見Singh等人. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors,J . Med . Chem . 2012, 55, 3614-3643)、7-氮雜吲哚、白皮杉醇(piceatannol)、ER-27319 (參見Singh等人. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors,J . Med . Chem . 2012, 55, 3614-3643，其全部內容併入本文中)、化合物D (Compound D) (參見Singh等人. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors,J . Med . Chem . 2012, 55, 3614-3643，其全部內容併入本文中)、PRT060318 (參見Singh等人. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors,J . Med . Chem . 2012, 55, 3614-3643，其全部內容併入本文中)、葉黃酮(luteolin) (參見Singh等人. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors,J . Med . Chem . 2012, 55, 3614-3643，其全部內容併入本文中)、芹菜素(apigenin) (參見Singhet等人. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors,J . Med . Chem . 2012, 55, 3614-3643，其全部內容併入本文中)、槲皮素(quercetin) (參見Singh等人. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors,J . Med . Chem . 2012, 55, 3614-3643，其全部內容併入本文中)、黃櫨素(fisetin) (參見Singh等人. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors,J . Med . Chem . 2012, 55, 3614-3643，其全部內容併入本文中)、楊梅素(myricetin) (參見Singh等人. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors,J . Med . Chem . 2012, 55, 3614-3643，其全部內容併入本文中)、桑色素(morin) (參見Singh等人. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors,J . Med . Chem . 2012, 55, 3614-3643，其全部內容併入本文中)。在一個實施例中，本發明之化合物以單一劑型與Syk抑制劑組合。在一個實施例中，至少一種額外化學治療劑為B細胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白抑制劑。BCL-2抑制劑為此項技術中已知的，且包括例如，ABT-199 (4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-l-基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基]苯基]磺醯基]-2-[(1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲醯胺)、ABT-737 (4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R )-4-(二甲基胺基)-1-苯硫烷基丁-2-基]胺基]-3-硝基苯基]磺醯基苯甲醯胺、ABT-263 ((R )-4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基)胺基)-3((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺)、GX15-070 (奧巴克拉甲磺酸酯 (obatoclax mesylate),(2Z )-2-[(5Z )-5-[(3,5-二甲基-1H -吡咯-2-基)亞甲基]-4-甲氧基亞吡咯-2-基]吲哚;甲磺酸)))、2-甲氧基-抗微素A3、YC137 (4-(4,9-二側氧基-4,9-二氫萘并[2,3-d]噻唑-2-基胺基)-苯基酯類)、波諾生(pogosin)、乙基2-胺基-6-溴基-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4H -烯-3-甲酸酯、尼洛替尼-d3 (Nilotinib-d3)、TW-37 (N - [4-[[2-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]苯基]-2,3,4-三羥基-5-[[2-(1-甲基乙基)苯基]甲基]苯甲醯胺)、阿波棉酚(Apogossypolone, ApoG2)或G3139 (奧利默森(Oblimersen))。在一個實施例中，本發明之化合物以單一劑型與至少一種BCL-2抑制劑組合。本發明之化合物或其醫藥學上之活性鹽可與免疫療法組合。如下文更詳細地論述，本發明之化合物可共軛至將化合物導向至患病或異常增殖細胞之抗體、放射性藥劑或其他靶向劑。在一個實施例中，額外療法為單株抗體(MAb)。一些MAb刺激毀壞癌細胞之免疫反應。類似於由B細胞天然產生之抗體，此等MAb將「癌細胞表面」包覆，藉由免疫系統觸發其毀壞。舉例而言，貝伐單抗(bevacizumab)靶向促進腫瘤血管發展之血管內皮生長因子(VEGF)，該血管內皮生長因子為由腫瘤細胞及腫瘤微環境中之其他細胞分泌之蛋白。當結合至貝伐單抗時，VEGF不能與其細胞受體相互作用，阻止引起新血管生長之信號傳遞。類似地，西妥昔單抗(cetuximab)及帕尼單抗(panitumumab)靶向表皮生長因子受體(EGFR)，及曲妥珠單抗(trastuzumab)靶向人類表皮生長因子受體2 (HER-2)。結合至細胞表面生長因子受體之MAb阻止靶向受體發送其促進正常生長信號。其亦可觸發細胞凋亡及活化免疫系統以破壞腫瘤細胞。在一些實施例中，可將組合與其他化學治療劑另外組合來投與至個體。若適宜，則本文中所描述之組合可與另一化學治療劑同時投與以便簡化治療方案。在一些實施例中，組合及其他化學治療劑可提供於單一調配物中。在一個實施例中，在一種治療方案中，使用本文中所描述之化合物組合其他藥劑。此類藥劑可包括(但不限於)他莫昔芬、咪達唑侖、來曲唑、硼替佐米、阿那曲唑、戈舍瑞林、mTOR抑制劑、PI3激酶抑制劑、雙mTOR-PI3K抑制劑、MEK抑制劑、RAS抑制劑、ALK抑制劑、HSP抑制劑(例如，HSP70及HSP 90抑制劑或其組合)、BCL-2抑制劑、凋亡化合物、AKT抑制劑，包括(但不限於) MK-2206、GSK690693、哌立福新、(KRX-0401)、GDC-0068、曲西立濱、AZD5363、Honokiol、PF-04691502及米替福新，PD-1抑制劑，包括(但不限於)納武單抗、CT-011、MK-3475、BMS936558，及AMP-514或FLT-3抑制劑，包括(但不限於) P406、多韋替尼(Dovitinib)、喹雜替尼(AC220)、阿姆替尼(MP-470)、坦度替尼(MLN518)、ENMD-2076及KW-2449或其組合。mTOR抑制劑之實例包括(但不限於)雷帕黴素及其類似物、依維莫司(阿飛尼妥)、替西羅莫司(temsirolimus)、地磷莫司(德佛利姆)及西羅莫司(sirolimus)。MEK抑制劑之實例包括(但不限於)曲美替尼/GSKl120212 (N - (3-{3-環丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-6,8-二甲基-2,4,7-三側氧基-3,4,6,7-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H-基}苯基)乙醯胺)、司美替尼(6-(4-溴基-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羥基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺)、皮馬瑟替/AS703026/MSC1935369 ((S )-N -( 2,3-二羥丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基)胺基)異菸鹼醯胺)、XL-518/GDC-0973 (1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮雜環丁-3-醇)、瑞法美替尼/BAY869766/RDEAl19 (N -( 3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥丙基)環丙烷-1-磺胺)、PD-0325901 (N -[( 2R )-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-苯甲醯胺)、TAK733 ((R )-3-(2,3-二羥丙基)-6-氟基-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)、MEK162/ARRY438162 (5-[(4-溴-2-氟苯基)胺基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H - 苯并咪唑-6甲醯胺)、R05126766 (3-[[3-氟-2-(甲胺磺醯基胺基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基烯-2-酮)、WX-554、R04987655/CH4987655 (3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N -( 2-羥基乙氧基)-5-((3-側氧基-l,2-氧氮雜環己烷-2基)甲基)苯甲醯胺)或AZD8330 (2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N -( 2-羥基乙氧基)-1,5-二甲基-6-側氧基-l,6-二氫吡啶-3-甲醯胺)。RAS抑制劑之實例包括(但不限於) Reolysin及siG12D LODER。ALK抑制劑之實例包括(但不限於)克卓替尼(Crizotinib)、AP26113及LDK378。HSP抑制劑包括(但不限於)格爾德黴素(Geldanamycin)或17-N - 烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG，17-N - Allylamino-17-demethoxygeldanamycin)及根赤殼菌素(Radicicol)。在特定實施例中，本文所描述之化合物與來曲唑及/或他莫昔芬組合投與。可與本文所描述之化合物組合使用之其他化學治療劑包括(但不限於)並未要求細胞週期活性用於其抗贅生性作用之化學治療劑。在一個實施例中，本文中所描述之本發明之化合物可與選自以下各者之化學治療劑組合，但不限於：甲磺酸伊馬替尼(Gleevec®)、達沙替尼(Sprycel®)、尼羅替尼(Tasigna®)、伯舒替尼(Bosulif®)、曲妥珠單抗(Herceptin®)、帕妥珠單抗(Perjeta TM)、拉帕替尼(Tykerb®)、吉非替尼(Iressa®)、埃羅替尼(Tarceva®)、西妥昔單抗(Erbitux®)、帕尼單抗(Vectibix®)、凡德他尼(Caprelsa®)、維羅非尼(Zelboraf®)、伏立諾他(Zolinza®)、羅米地辛(Istodax®)、貝瑟羅汀(Targretin®)、亞利崔托寧(Panretin®)、維甲酸(Vesanoid®)、卡非佐米(Kyprolis TM)、普拉曲沙(Folotyn®)、貝伐單抗(Avastin®)、謝夫-阿柏西普(Zaltrap®)、索拉非尼(Nexavar®)、舒尼替尼(Sutent®)、帕佐泮尼(Votrient®)、瑞戈非尼(Stivarga®)及卡博替尼(Cometriq TM)。在某些態樣中，額外治療劑為抗炎劑、化學治療劑、放射性治療額外治療劑或免疫抑止劑。合適之化學治療劑包括(但不限於)亦被稱作細胞毒素或細胞毒素劑之放射性分子、毒素，其包括對細胞、藥劑及脂質體或含有化學治療化合物之其他囊泡之存活有害的任何藥劑。通用抗癌醫藥劑包括：長春新鹼(Oncovin®)或脂質長春新鹼(Marqibo®)、道諾黴素(柔紅黴素或Cerubidine®)或小紅莓(doxorubicin) (Adriamycin®)、阿糖胞苷(胞嘧啶***糖苷、ara-C或Cytosar®)、L-天冬醯胺酶(Elspar®)或PEG-L-天冬醯胺酶(培門冬酶或Oncaspar®)、依託泊苷(VP-16)、替尼泊苷(Vumon®)、6-巰基嘌呤(6-MP或Purinethol®)、甲胺喋呤、環磷醯胺(Cytoxan®)、潑尼松、***(地卡特隆)、伊馬替尼(Gleevec®)、達沙替尼(Sprycel®)、尼羅替尼(Tasigna®)、伯舒替尼(Bosulif®)及普納替尼(Iclusig™)。額外合適化學治療劑之實例包括(但不限於)1-去氫睪固酮、5-氟尿嘧啶、達卡巴嗪、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、放線菌素D、阿德力黴素、烷基化劑、安樂普利諾鈉、六甲蜜胺、阿米福汀、阿那曲唑、安麯黴素(AMC)、抗有絲***劑、順二氯二胺鉑(II) (DDP)順鉑)、二胺二氯鉑、蒽環黴素、抗生素、抗代謝物、天冬醯胺酶、存活BCG(膀胱內)、倍他米松磷酸鈉及乙酸倍他米松、比卡魯胺、硫酸博萊黴素、白消安、甲醯四氫葉酸鈣、卡奇黴素、卡培他濱、卡鉑、洛莫司汀(CCNU)、卡莫司汀(BSNU)、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、秋水仙鹼、共軛***、環磷醯胺、環硫磷醯胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷、細胞遲緩素B、環磷氮介、達卡巴嗪、放線菌素、放線菌素d (先前放射菌素)、道諾黴素HCl、道諾黴素檸檬酸鹽、地尼白介素迪夫托斯、右雷佐生、二溴甘露醇、二羥基炭疽菌素二酮、多西他賽、多拉司瓊甲磺酸酯、小紅莓HCl、屈***酚、大腸桿菌L-天冬醯胺酶、吐根素、依伯汀-α、歐文菌屬L-天冬醯胺酶、酯化***、***、雌氮芥磷酸鈉、溴化乙錠、乙炔基***、依替膦酸鹽、依託泊苷檸膠因子、磷酸依託泊苷、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、磷酸氟達拉濱、氟脲嘧啶、氟他胺、醛葉酸、吉西他濱HCl、糖皮質激素、乙酸戈舍瑞林、短桿菌素D、格拉司瓊HCl、羥基尿素、伊達比星HCl、異環磷醯胺、干擾素α-2b、伊立替康HCl、來曲唑、甲醯四氫葉酸鈣、乙酸亮丙立德、左旋咪唑HCl、利多卡因、洛莫司汀、類美登素、甲基二(氯乙基)胺HCl、乙酸甲羥助孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖HCl、巰基嘌呤、美司鈉、甲胺喋呤、***、光神黴素、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、尼魯胺、乙酸奧曲肽、昂丹司瓊HCl、太平洋紫杉醇、帕米膦酸二鈉、噴司他丁、匹魯卡品HCl、普卡黴素、具有卡莫司汀注入之聚苯丙生20、卟吩姆鈉、普魯卡因、丙卡巴肼HCl、普萘洛爾、沙格司亭、鏈佐黴素、他莫昔芬、紫杉醇、替尼泊苷、替尼泊苷、睾內酯、四卡因、噻替派苯丁酸氮芥、硫鳥嘌呤、噻替派、拓朴替康HCl、托瑞米芬檸檬酸鹽、曲妥珠單抗、維甲酸、伐柔比星、硫酸長春花鹼、硫酸長春新鹼及酒石酸長春瑞賓。可與本文所揭示之化合物組合投與之額外治療劑可包括2-甲氧***或2ME2、凡尚萊特(finasunate)、凡塔藍尼、沃洛昔單抗、埃達珠單抗(MEDI-522)、西侖吉肽(cilengitide)、多韋替尼(dovitinib)、非吉單抗(figitumumab)、阿塞西普(atacicept)、利妥昔單抗(rituximab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿地白介素(aldesleukin)、阿利珠單抗(atlizumab)、托西利單抗(tocilizumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、HLL1、huN901-DM1、阿替莫德(atiprimod)、那他珠單抗(natalizumab)、硼替佐米(bortezomib)、馬瑞佐米(marizomib)、坦螺旋黴素(tanespimycin)、沙喹那韋甲磺酸酯(saquinavir mesylate)、利托那韋、奈非那韋甲磺酸酯、硫酸茚地那韋、貝林諾他、帕比諾他、馬帕木單抗(mapatumumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、杜拉樂明(dulanermin)、普替德新(plitidepsin)、他匹莫德(talmapimod)、P276-00、恩紮妥林(enzastaurin)、替吡法尼(tipifarnib)、來那度胺(lenalidomide)、沙立度胺(thalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)、辛伐他汀(simvastatin)及塞內昔布(celecoxib)。在本發明之一個態樣中，本文所描述之化合物可與至少一種免疫抑制劑組合。一個實施例中之免疫抑制劑選自由以下組成之群：鈣調神經磷酸酶抑制劑，例如環孢素或子囊黴素，例如環孢素A(Neoral®)、FK506(他克莫司)、吡美莫司，mTOR抑制劑，例如雷帕黴素或其衍生物，例如西羅莫司(Rapamune®)、依維莫司(Certican®)、替西羅莫司、佐他莫司、百里莫司-7、百里莫司-9，雷帕黴素類似物，例如地磷莫司、硫唑嘌呤、坎帕斯1H，S1P受體調節劑，例如芬戈莫德或其類似物，抗IL-8抗體、黴酚酸或其鹽(例如鈉鹽)或其前藥,例如黴酚酸嗎啉乙酯(CellCept®)、OKT3(Orthoclone OKT3®)、潑尼松、ATGAM®、Thymoglobulin®、布喹那鈉、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-去氧斯匹胍素、曲培莫司、來氟米特Arava®、抗CD25、抗IL2R、巴利昔單抗(Simulect®)、達利珠單抗(Zenapax®)、咪唑立賓、甲胺喋呤、***、ISAtx-247、SDZ ASM 981 (吡美莫司，Elidel®)、CTLA4lg、阿巴西普、貝拉西普、LFA3lg、依那西普(由ImmuneXcite作為Enbrel®出售)、阿達木單抗(Humira®)、英利昔單抗(Remicade®)、抗LFA-1抗體、那他珠單抗(Antegren®)、恩莫單抗、加維莫單抗、戈利木單抗、抗胸腺細胞免疫球蛋白、希普利珠單抗、阿法賽特、艾法珠單抗、潘他沙、美沙拉嗪、亞沙可、磷酸可待因、貝諾酯、芬布芬、萘普生、雙氯芬酸、依託度酸、吲哚美辛、阿司匹靈及布洛芬。在某些實施例中，在經另一化學治療劑治療之前，在經另一化學治療劑治療期間，在投與另一化學治療劑之後向個體投與本文所描述之化合物或其組合。合成方法 可藉由熟習此項技術者已知之方法製備本文所描述之化合物。在一個非限制性實例中，所揭示之化合物可使用該等方案製備。本文所描述之化合物中之一些可具有對掌性中心，且化合物可呈異構或非對映異構體形式存在。除非另外規定或自本文瞭解，否則當多個對掌性變量存在於本發明之化學式上時，化學式進一步涵蓋每一可能非對映異構體。舉例而言，用於具有兩個對掌性中心之分子的(R,R)、(S,R)、(S,S)及(R,S)。熟習此項技術者將認識到純對映異構體、非對映異構體及順 / 反異構體可藉由此項技術中已知之方法來製備。獲得光活性材料之方法之實例至少包括以下。 i)晶體之物理分離——將獨立對映異構體之宏觀晶體人工分離之技術。若分別對映異構體之晶體存在，亦即，物質為聚結物且晶體在視覺上明顯，則可使用此技術； ii)同時結晶——個別對映異構體分別自外消旋體之溶液結晶的技術，僅在外消旋體為固態聚結物時才可能； iii)酶促解析——藉助於對映異構體與酶之反應速率不同而部分或完全分離外消旋體的技術； iv)酶學不對稱合成——合成之至少一個步驟使用酶促反應以獲得所要對映異構體之對映異構純或富含合成前驅物的合成技術； v)化學不對稱合成——在於產物中產生不對稱性(亦即對掌性)之條件下自非對掌性前驅體合成所要對映異構體的合成技術，其可使用對掌性催化劑或對掌性助劑達成； vi)非對映異構體分離——使外消旋化合物與將個別對映異構體轉化為非對映異構體之對映異構純試劑(對掌性助劑)反應的技術。隨後所得非對映異構體藉由層析或結晶藉助於其現在更明顯之結構差異分離且隨後移除對掌性助劑，從而獲得所要對映異構體； vii)第一及第二級不對稱轉化——如下技術，其中來自外消旋體之非對映異構體平衡而優先解析來自所要對映異構體之非對映異構體，或其中來自所要對映異構體之非對映異構體優先結晶干擾平衡以使得最終大體上所有物質均轉化為來自所要對映異構體之結晶非對映異構體。隨後所要對映異構體自非對映異構體釋放； viii)動力學解析——此技術指藉助於對映異構體與對掌性非外消旋試劑或催化劑在動力學條件下不相等之反應速率達成外消旋體之部分或完全解析(或部分解析化合物之進一步解析)； ix)自非外消旋前驅體進行對映異構特異性合成-自非對掌性起始材料獲得所要對映異構體且其中立體化學完整性在合成過程中不會或僅最低限度地受損的合成技術； x)對掌性液相層析——外消旋體之對映異構體藉助於其與固定相之不同相互作用(包括經由對掌性HPLC)以液體行動相分離之技術。固定相可由對掌性材料製得或移動相可含有另一對掌性材料以引起不同相互作用； xi)對掌性氣相層析法——外消旋體揮發且對映異構體藉助於其在氣體移動相中與含有固定非外消旋對掌性吸附劑相之管柱之不同相互作用分離的技術； xii)用對掌性溶劑萃取——藉助於一種對映異構體優先溶解於特定對掌性溶劑中來分離對映異構體的技術； xiii)跨越對掌性膜轉運——使外消旋體與薄膜障壁接觸的技術。障壁典型地分離兩種可互溶流體，一種含有外消旋體，且驅動力(諸如濃度或壓力差)引起跨越膜障壁之優先轉運。分離藉由膜之非外消旋對掌性性質而進行，該性質使得外消旋體中僅一種對映異構體可穿過。 xiv)模擬移動床層析用於一個實施例。廣泛多種之對掌性靜止相為可商購的。通用合成途徑 1 ：方案 1 向可商購之3-氯-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲醯氯(化合物1 )溶液中添加溫勒伯胺(Weinreb amine)及鹼以獲得溫勒伯醯胺(Weinreb amide) 2 。接著使溫勒伯醯胺2 經歷適當的格林納試劑(Grignard reagent)以獲得化合物3 。化合物3 經受中間物4 之親核攻擊以獲得化合物5 。接著將化合物5 去甲基化以獲得化合物6 。方案 2 向可商購之3-氯-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲醯氯(化合物1 )溶液中添加溫勒伯胺及鹼以獲得溫勒伯醯胺2。接著使溫勒伯醯胺2 經歷適當的格林納試劑以獲得化合物3 。化合物3 經受中間物7 之親核攻擊以獲得化合物5 。接著將化合物8 去甲基化以獲得化合物9 。方案 3 向可商購之3-氯-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲醯氯(化合物1 )溶液中添加溫勒伯胺及鹼以獲得溫勒伯醯胺2 。接著使溫勒伯醯胺2 經歷適當的格林納試劑以獲得化合物3 。化合物3 經受中間物10 之親核攻擊以獲得化合物11 。接著將化合物11 去甲基化以獲得化合物12 。方案 4 向可商購之3-氯-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲醯氯(化合物1 )溶液中添加溫勒伯胺及鹼以獲得溫勒伯醯胺2 。接著使溫勒伯醯胺2 經歷適當的格林納試劑以獲得化合物3 。化合物3 經受中間物13 之親核攻擊以獲得化合物14 。接著將化合物14 去甲基化以獲得化合物15 。方案 5 向可商購之3-氯-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲醯氯(化合物1 )溶液中添加溫勒伯胺及鹼以獲得溫勒伯醯胺2 。接著使溫勒伯醯胺2 經歷適當的格林納試劑以獲得化合物3 。化合物3 經受中間物16 之親核攻擊以獲得化合物17 。接著將化合物17 去甲基化以獲得化合物18 。方案 6 向可商購之3-氯-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲醯氯(化合物1 )溶液中添加溫勒伯胺及鹼以獲得溫勒伯醯胺2 。接著使溫勒伯醯胺2 經歷適當的格林納試劑以獲得化合物3 。化合物3 經受中間物19 之親核攻擊以獲得化合物20 。接著將化合物20 去甲基化以獲得化合物21 。方案 7 在步驟1中，藉由此項技術中已知之方法將可商購之化合物22 的初級醇轉化為化合物23 。在步驟2中，藉由R² 基團對化合物23 進行親核攻擊以獲得用於方案1之中間物4 。方案 8 方案8為方案7中所描述之方法之非限制性實例。在步驟1中，使可商購之4-(2-羥乙基)苯酚24 的初級醇經受呈微波形式之濃鹽酸以獲得化合物25 。在步驟2中，在親核條件下將化合物25 與氮雜環丁烷混合以獲得可用於方案1之化合物26 。方案 9 在步驟1中，藉由R² 基團對可商購之化合物27 的氯基進行親核攻擊以獲得中間物28 。在步驟2中，化合物28 轉化為此項技術中已知之格林納試劑來獲得用於方案4之中間物16 。方案 10 方案10為方案8中所描述之方法之非限制性實例。在步驟1中，在親核條件下，使可商購之1-溴-4-(2-氯乙氧基)苯29 的氯基經受二乙基胺以獲得化合物30 。在步驟2中，將化合物30 與鎂混合以獲得可用於方案4之化合物31 。實例 1 . 本發明之代表性化合物 表1及表2提供可根據上文或實例2中之步驟製得之本發明之化合物的非限制性實例。實例2亦提供用於化合物100至112及化合物120及121之詳細合成步驟。一般熟習此項技術者將能夠使用此等步驟或其常規修改來製備本文所描述之化合物。表 1. 表 2. 實例 2 . 代表性合成步驟 化合物 100 (( 3 -( 4 -( 2 -( 乙胺基 ) 乙基 ) 苯氧基 )- 6 - 羥基苯并 [ b ] 噻吩 - 2 - 基 )( 4 - 氟基 - 2 , 6 - 二甲基苯基 ) 甲酮 ) 之合成方案 11 在步驟1中，將100公克化合物32 溶解於亞硫醯二氯及吡啶中。將甲醇添加至溶液中以獲得化合物33 。將化合物33 再結晶以獲得50公克純產物。H-NMR為純淨的。在步驟2中，使25公克化合物32經歷1.3當量正丁基鋰及化合物34 。管柱純化之後，分離9.8公克純化合物35 。 H-NMR為純淨的。在步驟3中，在存在三乙胺的情況下，使3.5公克化合物35 與Boc酐反應以在處理及純化之後獲得5公克化合物37 。在步驟4中，將4.5公克化合物37 溶解於DMF中且隨後添加碳酸銫及化合物35 以得到化合物38 。藉由管柱層析來純化化合物38 以獲得6.8公克純化合物。H-NMR為純淨的及HPLC純度為96%。在步驟5中，向6.2公克化合物38 於DMF中之溶液中添加碘乙烷及氫化鈉。在處理及管柱純化之後，分離4.4公克化合物39 。H-NMR為純淨的。在步驟6中，將2公克化合物39 暴露於BBr₃ 以獲得化合物 100 。H-NMR為純淨的。HPLC純度為96.5%。化合物 101 (( 4 - 氟基 - 2 , 6 - 二甲基苯基 )( 6 - 羥基 - 3 -( 4 -( 哌啶 - 1 - 基 ) 苯氧基 ) 苯并 [ b ] 噻吩 - 2 - 基 ) 甲酮 ) 之合成 方案 12 在步驟1中，藉由與乙酸銅偶合之Cham Iam來將1.67公克化合物40 轉化為化合物41 。H-NMR為純淨的。在步驟2中，使0.51公克化合物41 經歷BBr₃ 以獲得130毫克化合物42 。 H-NMR為純淨的。在步驟3中，將85毫克化合物42 溶解於DMF中且隨後添加碳酸銫及化合物35 以得到81毫克化合物43 。 H-NMR為純淨的。在步驟4中，將50毫克化合物43 暴露於BBr₃ 以在純化之後獲得10毫克化合物 101 。H-NMR為純淨的。HPLC純度為95.3%。化合物 102 (( 3 -( 4 -( 氮雜環庚烷 - 1 - 基 ) 苯氧基 )- 6 - 羥基苯并 [ b ] 噻吩 - 2 - 基 )( 4 - 氟基 - 2 , 6 - 二甲基苯基 ) 甲酮 ) 之合成方案 13 在步驟1中，藉由與乙酸銅偶合之Cham Iam來將1公克化合物40 及氮雜環庚烷之3種等效物轉化為353毫克化合物44 。在步驟2中，使353毫克化合物44 經歷BBr₃ 以在管柱層析之後獲得235毫克化合物45 。在步驟4中，在DCM中將210毫克化合物46 暴露於BBr₃ 以在處理及管柱層析之後獲得30毫克化合物 102 。H-NMR為純淨的。HPLC純度為98.8%。化合物 103 (( 4 - 氟 - 2 , 6 - 二甲基苯基 )( 6 - 羥基 - 3 -( 4 -( 哌啶 - 3 - 基 ) 苯氧基 ) 苯并 [ b ] 噻吩 - 2 - 基 ) 甲酮 ) 之合成 方案 14 在步驟1中，藉由鈴木偶合(Suzuki coupling)將1.6公克化合物40 轉化為1.6公克化合物47 。H-NMR為純淨的。在步驟2中，在存在氫氣、異丙基胺及6N HCl之情況下，藉由氧化鉑還原800毫克化合物47 以獲得600毫克化合物48 。H-NMR為純淨的。在步驟3中，將186毫克化合物48 溶解於DCM中且隨後經歷BBr₃ 以獲得化合物49 。接著用水淬滅化合物49 之粗混合物且藉由碳酸鉀調節至pH 9。在步驟4中，將所得混合物暴露至Boc酐以在處理及純化之後獲得100毫克化合物50 。 H-NMR為純淨的。在步驟5中，將100毫克化合物50溶解於DMF中且隨後在70℃下添加碳酸銫及化合物35 以在處理及純化之後獲得169毫克化合物51 。在步驟6中，將40毫克化合物51 暴露於BBr₃ 以在純化之後獲得20毫克化合物 103 。H-NMR為純淨的。HPLC純度為97%。化合物 104 ((( 3 -( 4 -( 2 - 胺乙基 ) 苯氧基 )- 6 - 羥基苯并 [ b ] 噻吩 - 2 - 基 )( 4 - 氟基 - 2 , 6 - 二甲基苯基 ) 甲酮 ) 及化合物 105 (( 4 - 氟 - 2 , 6 - 二甲基苯基 )( 6 - 羥基 - 3 -( 4 -( 2 -( 異丙胺基 ) 乙基 ) 苯氧基 ) 苯并 [ b ] 噻吩 - 2 - 基 ) 甲酮 ) 之合成 方案 15 在步驟1中，將100毫克化合物38 溶解於DCM中且隨後經歷BBr₃ 以獲得86毫克化合物 104 。HPLC純度為96.5%。H-NMR為純淨的。在步驟2中，86毫克化合物104藉由氰基硼氫化鈉、丙酮及乙酸經歷還原胺化轉導化以獲得粗化合物105。粗混合物經處理及藉由管柱層析來純化且隨後在高真空下濃縮24小時且隨後溶解於甲醇中且濃縮至乾燥以獲得15毫克化合物 105 。H-NMR為純淨的。HPLC純度為＞99%。化合物 106 ((( 3 -( 4 -( 2 - 胺乙基 ) 苯氧基 )- 6 - 羥基苯并 [ b ] 噻吩 - 2 - 基 )( 4 - 氟基 - 2 , 6 - 二甲基苯基 ) 甲酮 ) 之合成 方案 16 在步驟1中，將1公克化合物35 溶解於DCM中且隨後經歷BBr₃ 以獲得930毫克化合物52 。H-NMR為純淨的。在步驟2中，使化合物52 與氫化鈉及苯甲基溴反應以獲得化合物53 。在步驟3中，將200毫克化合物33 溶解於DCM及三乙胺中且與2-氯乙醯胺反應以在處理及純化之後獲得240毫克化合物54 。在步驟4中，接著將化合物54 溶解於DMF中且與氫化鈉及4-(苯甲氧基)苯酚反應以在處理及純化之後獲得300毫克化合物55 。在步驟5中，藉由氫化鋰鋁將300毫克化合物55 還原以在處理及純化之後獲得呈油狀物之260毫克化合物56 。H-NMR為純淨的。在步驟6中，260毫克化合物56 經氫化以獲得200毫克化合物57 。H-NMR為純淨的。在步驟8中，在存在碳酸銫的情況下，在DMF中將100毫克化合物57 與化合物53 混合以獲得160毫克化合物58 。在步驟10中，在存在氫氣的情況下，30毫克化合物58 藉由鈀/碳而經氫化以在處理及純化之後獲得20毫克化合物 106 。化合物 107 (( 3 -( 4 -( 2 -( 氮雜環庚烷 - 1 - 基 ) 乙氧基 ) 苯氧基 )- 6 - 羥基苯并 [ b ] 噻吩 - 2 - 基 )( 4 - 氟基 - 2 , 6 - 二甲基苯基 ) 甲酮 ) 之合成 方案 17 在步驟1中，使500毫克化合物59 與2-氯乙醯胺反應以獲得930毫克粗化合物60 。在步驟2中，在處理及純化之後，將500毫克粗化合物60 轉化為489毫克化合物61 。H-NMR為純淨的。在步驟3中，藉由氫化鋰鋁將489毫克化合物61 還原以在處理及純化之後獲得376毫克化合物62 。H-NMR為純淨的。在步驟4中，376毫克化合物62 經氫化以在處理及管柱純化之後獲得174毫克化合物63。H-NMR為純淨的。在步驟5中，在存在碳酸銫的情況下，在DMF中將174毫克化合物63 與化合物53 混合以在處理及純化之後獲得190毫克化合物64 。H-NMR為純淨的。在步驟6中，在存在氫氣的情況下，藉由鈀/碳將90毫克化合物64 氫化以在處理及純化之後獲得20毫克化合物 107 。除一些殘餘溶劑外，H-NMR為純淨的。化合物 108 (( 4 - 氟 - 2 , 6 - 二甲基苯基 )( 6 - 羥基 - 3 -( 4 -( 2 -( 吡咯啶 - 1 - 基 ) 乙氧基 ) 苯氧基 ) 苯并 [ b ] 噻吩 - 2 - 基 ) 甲酮 ) 之合成 方案 18 在步驟1中，使500毫克化合物65 與2-氯乙醯胺反應以在處理及純化之後獲得677毫克化合物66 。在步驟2中，在處理及純化之後將677毫克化合物66 轉化為987毫克化合物67 。H-NMR為純淨的。在步驟3中，藉由氫化鋰鋁將987毫克化合物67 還原以在處理及純化之後獲得600毫克化合物68 。H-NMR為純淨的。在步驟4中，600毫克化合物68 經氫化以在處理及管柱純化之後獲得359毫克化合物69 。H-NMR為純淨的。在步驟5中，在存在碳酸銫的情況下，在DMF中將88毫克化合物69 與化合物53 混合以在處理及純化之後獲得160毫克化合物70 。除一些殘餘DMF之外，H-NMR為純淨的。在步驟6中，在存在氫氣的情況下，藉由鈀/碳將50毫克化合物70 氫化以在處理及純化之後獲得13毫克化合物 108 。H-NMR為純淨的。化合物 109 ( 4 - 氟基 - 2 , 6 - 二甲基苯基 )( 6 - 羥基 - 3 -( 4 -( 2 -( 戊 - 3 - 基胺基 ) 乙基 ) 苯氧基 ) 苯并 [ b ] 噻吩 - 2 - 基 ) 甲酮之合成方案 19 在步驟1中，在存在戊-3-酮的情況下，使50毫克化合物 104 經歷還原胺化以獲得化合物 109 。化合物 110 ( 3 -( 4 -( 2 -( 環己胺基 ) 乙基 ) 苯氧基 )- 6 - 羥基苯并 [ b ] 噻吩 - 2 - 基 )( 4 - 氟基 - 2 , 6 - 二甲基苯基 ) 甲酮之合成 方案 20 在步驟1中，在存在環己酮的情況下，使50毫克化合物 104 經歷還原胺化以在處理及純化之後獲得20毫克化合物 110 。H-NMR為純淨的。HPLC純度為96.7%。化合物 111 ( 3 -( 4 -( 2 -( 第二丁胺基 ) 乙基 ) 苯氧基 )- 6 - 羥基苯并 [ b ] 噻吩 - 2 - 基 )( 4 - 氟基 - 2 , 6 - 二甲基苯基 ) 甲酮之合成 在步驟1中，在存在戊-2-酮的情況下，使50 mg化合物 104 經歷還原胺化以在處理及純化之後獲得30毫克化合物 111 。H-NMR為純淨的。HPLC純度為96%。化合物 112 ( 3 -( 4 -( 2 -( 二乙胺基 ) 乙基 ) 苯氧基 )- 6 - 羥基苯并 [ b ] 噻吩 - 2 - 基 )( 4 - 氟基 - 2 , 6 - 二甲基苯基 ) 甲酮之合成 在步驟1中，在存在乙醛的情況下，使50 mg化合物 104經歷還原胺化以在處理及純化之後獲得12毫克化合物 112 。H-NMR為純淨的。HPLC純度為97.8%。化合物 120 ( 4 - 氟基 - 2 , 6 - 二甲基苯基 )( 3 -( 4 -( 2 -( 3 -( 氟甲基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )- 6 - 羥基苯并 [ b ] 噻吩 - 2 - 基 ) 甲酮之合成 在步驟1中，在80℃下，在存在K₂ CO₃ 的情況下，在DMF中藉由2-溴乙醇將500 mg71 烷基化以在純化之後提供500 mg72 。在步驟2中，100 mg72 經氧硼基化以在純化之後獲得100 mg73 。在步驟3中，在存在氫化鈉的情況下，在DMF中藉由苯甲基溴將240 mg52 烷基化以在純化之後提供250 mg53 。在步驟4中，在100℃下，在存在Pd(PPh₃ )₄ 及K₂ CO₃ 的情況下，在甲苯及水中550 mg73 與1.1 g53 反應以在純化之後提供150 mg化合物 12 。在步驟5中，在二氯甲烷中，20 mg化合物 125 與甲苯磺醯氯及三乙胺反應以在純化之後提供19 mg75 。在步驟6中，在存在K₂ CO₃ 的情況下，在乙腈中使17 mg75 與粗3-(氟甲基)氮雜環丁烷(藉由在二氯甲烷中藉由三氟乙酸將第三丁基3-(氟甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯去除保護基來製備)反應以提供化合物 120 。化合物 121 1 -( 2 -( 4 -( 2 -( 4 - 氟基 - 2 , 6 - 二甲基苯甲醯基 )- 6 - 羥基苯并 [ b ] 噻吩 - 3 - 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 氮雜環丁烷 - 3 - 酮之合成 在步驟1中，在60℃下，在乙腈中使500 mg75 與疊氮化鈉反應以在純化之後提供400 mg77 。在步驟2中，在60℃下，使270 mg 77與三苯膦及水反應以在純化之後提供200 mg 78。在步驟3中，在室溫下，使78與表氯醇反應超過三天以提供79 :78 之比率為2.5:1的粗混合物。在步驟4中，將前一步驟中之粗混合物加熱至60℃兩天以在純化後提供150 mg80 。實例 3 . 人類 ERα 報導分析 用於此分析之全部反應劑由靛藍生物科學(Indigo Biosciences)編號IB00401供應於人類ERα報導分析中。在篩選由靛藍生物科學供應之選擇性***受體下調劑(SERD)之努力中，人類ERα報導分析經利用以將拮抗劑功能性活性相對於人類***受體定量。在37℃下將報導細胞解凍且添加至預溫熱至37℃之細胞回收培養基(CRM)中。在CRM中連續稀釋17β-***之儲用濃度。將經稀釋之17β-***添加至含有報導細胞之CRM中使得處理濃度為1.6 nM (2×)。在套組供應白色壁96孔板中配製細胞加17β-***。在細胞篩選培養基(CSM)中將經濃縮之測試化合物儲備液稀釋至2X處理濃度。以劑量依賴性方式將2X濃縮之化合物添加至電鍍細胞使得最終濃度範圍為1E-11至1E-5 M且最終17β-***濃度為8E-10 M。在潮濕37℃之培育箱中將分析盤培育24小時。藉由倒置將培養基自分析盤移除。將檢測受質及緩衝劑升溫至室溫、徹底混合且立即添加至分析盤。在室溫下將分析盤避光培育15分鐘。以協力HTX發光盤讀取器(Synergy HTX luminescence plate reader)量測發光。利用GraphPad Prism 7藉由將在每一化合物濃度下量測之相關的光單元繪圖來處理資料。此步驟用於產生圖1、圖9、圖10、圖11、圖12、圖13及圖14中之曲線圖。實例 4 . ***受體 ( ER ) 降解分析 利用內嵌西方分析實施篩選策略以量測其降解活體外***受體之能力。為***受體陽性之MCF7細胞以3.5E-05個細胞/毫升之細胞密度經電鍍至黑色壁透明底部96孔盤中。在潮濕之37℃培育箱中將細胞培育於補充有8%墨綠剝除胚胎牛類小牛血清的酚紅游離達爾伯克改性伊格爾培養基(DMEM，Dulbecco's Modified Eagle Media)中24小時。在整個培養基中將經濃縮之儲用化合物稀釋10倍。以劑量依賴性方式將介於1E-12至1E-05 M範圍內的化合物添加至電鍍細胞及在37℃下培育額外24小時。藉由平緩倒置將培養基自培養盤移除。在室溫下以1倍磷酸鹽緩衝鹽水游離鈣鎂(PBS-CMF)將細胞固定在4%多聚甲醛中15分鐘，各自以1倍PBS-CMF洗滌3次，每次5分鐘。將細胞滲透在含有0.3%曲拉通(Triton) X100之免疫螢光(IF)阻斷緩衝液(細胞傳信編號12411)中。細胞以1倍PBS-CMF洗滌3次，每次5分鐘，且培育於在IF抗體稀釋液緩衝液(細胞傳信編號12378)中以1:300稀釋之***受體α (D6R2W)家兔初級抗體(細胞傳信編號13258)中。細胞以1倍PBS-CMF洗滌3次，每次5分鐘且藉由在IF抗體稀釋液緩衝液中以1:2000稀釋之山羊抗家兔(Biotium編號CF770)二級抗體染色以及正常化染色1:500稀釋之細胞Tag 700 (Licor編號926-41090)。ER蛋白表現藉由Licor Odyssey CLx成像系統使用圖像工作室(Image Studio)v5.2評估。資料利用GraphPad Prism 7藉由自媒介減去本底以及將媒介設置為100% ER活性，隨後將治療樣本與媒介進行比較來處理。此步驟用於產生圖2、圖3、圖4、圖5、圖6、圖7及圖8中之曲線圖。實例 5 . 人類 ERα 報導分析及***受體 ( ER ) 降解分析之資料 實例3及實例4中之步驟係用於產生下文表3中所提供之資料。在下文用於***受體降解分析及人類ERα報導分析之表中： ***指示 a ＜1 mM; IC₅₀ ； **指示a ＜50 mM IC₅₀ ；且 *指示a ＞51 mM IC₅₀ 。在下文用於***受體殘餘%之表中： ****指示0至40%之***受體殘餘 ***指示41至70%之***受體殘餘 **指示71至90%之***受體殘餘 *指示91至100%之***受體殘餘表 3. 所附申請專利範圍之材料及方法在範疇中不受本文所描述之特定材料及方法限制，其預期為申請專利範圍之一些態樣之圖示及在功能上等效之意欲處於本揭示案範疇內的任何材料及方法。材料及方法除本文中所展示並描述之彼等外的各種修改意欲屬於所附申請專利範圍之範疇內。此外，雖然僅特定描述某些代表性材料、方法及此等材料及方法之態樣，但即使未特定列舉，其他材料及方法及材料及方法之多種特徵之組合意欲屬於所附權利要求書之範疇內。因此，步驟、元件、組分或成分之組合可在本文中明確提及，然而即使未明確陳述，仍包括步驟、元件、組分及成分之全部其他組合。

圖1為實例3中所描述之人類***受體α報導分析中所量測的***受體活性曲線。y軸為所量測之***受體活性%。x軸為以莫耳為單位量測且以對數比例呈現之SERD濃度。所測試之三種化合物為化合物100、RAD1901及AZD9496。圖2為實例4中所描述之***受體(ER)降解分析中所量測的***受體活性曲線。y軸為所量測之***受體反應%。x軸為以莫耳為單位量測且以對數比例呈現之SERD濃度。所測試之三種化合物為化合物100、RAD1901及AZD9496。圖3為實例4中所描述之***受體(ER)降解分析中所量測的***受體殘餘曲線。y軸為所量測之***受體活性%。x軸為以莫耳為單位量測且以對數比例呈現之SERD濃度。所測試之四種化合物為化合物100、化合物117、化合物118及化合物119。對應於此劑量反應曲線之IC₅₀ 值提供於表3中。圖4為實例4中所描述之***受體(ER)降解分析中所量測的***受體殘餘曲線。y軸為所量測之***受體活性%。x軸為以莫耳為單位量測且以對數比例呈現之SERD濃度。所測試之四種化合物為化合物120、化合物123、化合物124及化合物126。對應於此劑量反應曲線之IC₅₀ 值提供於表3中。圖5為實例4中所描述之***受體(ER)降解分析中所量測的***受體殘餘曲線。y軸為所量測之***受體活性%。x軸為以莫耳為單位量測且以對數比例呈現之SERD濃度。所測試之四種化合物為化合物101、化合物102、化合物107及RAD-1901。對應於此劑量反應曲線之IC₅₀ 值提供於表3中。圖6為實例4中所描述之***受體(ER)降解分析中所量測的***受體殘餘曲線。y軸為所量測之***受體活性%。x軸為以莫耳為單位量測且以對數比例呈現之SERD濃度。所測試之四種化合物為化合物103、化合物105、化合物106及化合物108。對應於此劑量反應曲線之IC₅₀ 值提供於表3中。圖7為實例4中所描述之***受體(ER)降解分析中所量測的***受體殘餘曲線。y軸為所量測之***受體活性%。x軸為以莫耳為單位量測且以對數比例呈現之SERD濃度。所測試之四種化合物為化合物109、化合物110、化合物111及化合物112。對應於此劑量反應曲線之IC₅₀ 值提供於表3中。圖8為實例4中所描述之***受體(ER)降解分析中所量測的***受體殘餘曲線。y軸為所量測之***受體活性%。x軸為以莫耳為單位量測且以對數比例呈現之SERD濃度。所測試之五種化合物為化合物104、化合物113、化合物114、化合物115及化合物116。對應於此劑量反應曲線之IC₅₀ 值提供於表3中。圖9為實例3中所描述之人類***受體α報導分析中所量測的***受體活性曲線。y軸為所量測之***受體活性%。x軸為以莫耳為單位量測且以對數比例呈現之SERD濃度。所測試之四種化合物為化合物100、化合物117、化合物118及化合物119。對應於此劑量反應曲線之IC₅₀ 值提供於表3中。圖10為實例3中所描述之人類***受體α報導分析中所量測的***受體活性曲線。y軸為所量測之***受體活性%。x軸為以莫耳為單位量測且以對數比例呈現之SERD濃度。所測試之四種化合物為化合物120、化合物123、化合物124及化合物126。對應於此劑量反應曲線之IC₅₀ 值提供於表3中。圖11為實例3中所描述之人類***受體α報導分析中所量測的***受體活性之曲線。y軸為所量測之***受體活性%。x軸為以莫耳為單位量測且以對數比例呈現之SERD濃度。所測試之四種化合物為化合物101、化合物102、化合物107及RAD-1901。對應於此劑量反應曲線之IC₅₀ 值提供於表3中。圖12為實例3中所描述之人類***受體α報導分析中所量測的***受體活性之曲線。y軸為所量測之***受體活性%。x軸為以莫耳為單位量測且以對數比例呈現之SERD濃度。所測試之四種化合物為化合物103、化合物105、化合物106、化合物108及化合物109。對應於此劑量反應曲線之IC₅₀ 值提供於表3中。圖13為實例3中所描述之人類***受體α報導分析中所量測的***受體活性之曲線。y軸為所量測之***受體活性%。x軸為以莫耳為單位量測且以對數比例呈現之SERD濃度。所測試之四種化合物為化合物104、化合物110、化合物111及化合物112。對應於此劑量反應曲線之IC₅₀ 值提供於表3中。圖14為實例3中所描述之人類***受體α報導分析中所量測的***受體活性之曲線。y軸為所量測之***受體活性%。x軸為以莫耳為單位量測且以對數比例呈現之SERD濃度。所測試之四種化合物為化合物113、化合物114、化合物115及化合物116。對應於此劑量反應曲線之IC₅₀ 值提供於表3中。

Claims

一種化合物，其選自：、及，或其醫藥學上可接受之鹽；其中A為：； X為； Y為； m為0、1或2； n為1、2或3； o為0、1、2、3、4或5； Z選自-O-、-C(R³ )₂ -、-CHR³ -、-CH₂ -、-CHF-、-CF₂ -及-S-； Z_A 及Z_B 獨立地選自-O-、-C(R³ )₂ -、-CHR³ -、-CH₂ -、-CHF-、-CF₂ -及-S-； R¹ 獨立地選自C₁ -C₃ 烷基、鹵素及C₁ -C₃ 鹵代烷基； R² 選自： a.視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R⁴ 之基團取代的4至6員雜環； b.-NH₂ 、-NH(C₁ -C₃ 烷基或C₂ -C₃ 鹵代烷基)及-N((獨立地)C₁ -C₃ 烷基或C₂ -C₃ 鹵代烷基)₂ ； c.視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R⁴ 之基團取代的單環7至8員雜環；及 d.視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R⁴ 之基團取代的6至12員雙環或橋接雜環； R³ 獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 及-CF₃ ； R⁴ 選自氫、鹵素、C₁ -C₃ 烷基及C₁ -C₃ 鹵代烷基；且 R⁵ 選自氫、鹵素、C₁ -C₃ 烷基及C₁ -C₃ 鹵代烷基。
如請求項1之化合物，其具有下式：；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其具有下式：；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其具有下式：；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中Z為-O-。
如請求項1之化合物，其中o為3。
如請求項1之化合物，其選自式：或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中至少一個R¹ 為氟基。
如請求項1之化合物，其中至少一個R¹ 為甲基。
如請求項1之化合物，其中R² 為-N(CH₂ CH₃ )₂ 。
如請求項1之化合物，其中R² 選自。
如請求項1之化合物，其中該等氫中之至少一者為氘。
一種化合物，其選自：或其醫藥學上可接受之鹽；其中A為：； X為； Y為； m為0、1或2； n為1、2或3； o獨立地為0、1、2、3、4或5； Z選自-O-、-C(R³ )₂ -、-CHR³ -、-CH₂ -、-CHF-、-CF₂ -及-S-； Z_A 及Z_B 獨立地選自-O-、-C(R³ )₂ -、-CHR³ -、-CH₂ -、-CHF-、-CF₂ -及-S-； R¹ 獨立地選自C₁ -C₃ 烷基、鹵素及C₁ -C₃ 鹵代烷基； R² 選自： a.視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R⁴ 之基團取代的4至6員雜環； b.-NH₂ 、-NH(C₁ -C₃ 烷基或C₂ -C₃ 鹵代烷基)及-N((獨立地)C₁ -C₃ 烷基或C₂ -C₃ 鹵代烷基)₂ ； c.視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R⁴ 之基團取代的單環7至8員雜環； d.視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R⁴ 之基團取代的6至12員雙環或橋接雜環；及 e.羥基、烷氧基、-NH-(CH₂ )_n1 -NH₂ 、-NH-(CH₂ )_n1 -NH(C₁ -C₁₂ 烷基或C₂ -C₁₂ 鹵代烷基)、-NH-(CH₂ )_n1 -N((獨立地)C₁ -C₁₂ 烷基或C₂ -C₁₂ 鹵代烷基)、-NHC₄ -C₁₂ 烷基及-N(C₁ -C₁₂ 烷基)₂ ； n1為2、3、4、5或6； R³ 獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CH₃ 、-CH₂ F、-CHF₂ 及-CF₃ ； R⁴ 選自氫、鹵素、C₁ -C₃ 烷基及C₁ -C₃ 鹵代烷基；或R⁴ 選自氫、鹵素、C₁ -C₃ 烷基、C₁ -C₃ 鹵代烷基、-COOH、-COOC₁ -C₁₂ 烷基、-CONH₂ 、-CON(H)烷基及-CON(烷基)₂ ； R⁵ 選自氫、鹵素、C₁ -C₃ 烷基及C₁ -C₃ 鹵代烷基；及 R⁷ 為視情況經1、2或3個選自R⁴ 之基團取代之4、5、6、7、8、9或10員雜環。
如請求項13之化合物，其選自；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項13之化合物，其選自；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項13之化合物，其選自；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
一種如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療***相關病症之藥物中之用途。
如請求項18之用途，其中該***相關病症為癌症。
如請求項19之用途，其中該癌症為乳癌、子宮內膜癌或卵巢癌。
如請求項18之用途，其中另一治療劑與該藥物組合使用。