RU2016137122A - Терапевтические комбинации с модуляторами рецепторов эстрогена - Google Patents

Терапевтические комбинации с модуляторами рецепторов эстрогена Download PDF

Info

Publication number
RU2016137122A
RU2016137122A RU2016137122A RU2016137122A RU2016137122A RU 2016137122 A RU2016137122 A RU 2016137122A RU 2016137122 A RU2016137122 A RU 2016137122A RU 2016137122 A RU2016137122 A RU 2016137122A RU 2016137122 A RU2016137122 A RU 2016137122A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
alkyl
inhibitor
fluoroalkyl
compound
Prior art date
Application number
RU2016137122A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016137122A3 (ru
Inventor
Джеффри Х. Хэгер
Маневал Эдна Чоу
Николас Д. Смит
Лори ФРИДМАН
Дипак САМПАТ
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2016137122A publication Critical patent/RU2016137122A/ru
Publication of RU2016137122A3 publication Critical patent/RU2016137122A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Claims (119)

1. Терапевтическая комбинация для лечения ER-ассоциированного заболевания или состояния, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, являющегося модулятором рецепторов эстрогенов, выбранного из формул (А), (В) или (С), и терапевтически эффективное количество второго терапевтического агента; где соединение формулы (А) имеет структуру:
Figure 00000001
где
Ra представляет собой -CO2H или 5-членный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
и
Figure 00000008
Rb представляет собой C1-C6 алкил или С3-С6 циклоалкил;
Rc представляет собой Н или F;
каждый Rd независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, С1-С6алкила и С1-С6фторалкила;
каждый Re независимо выбран из Н, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C1-C6 алкила, C1-C6 фторалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С2-С6 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
каждый Rf независимо выбран из C1-C6 алкила, С1-С6 фторалкила, С3-С6 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С2-С6 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
X представляет собой СН или N; и
n принимает значения 0, 1, или 2, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
где соединение формулы (В) имеет структуру:
Figure 00000009
где
Ra представляет собой -CO2H или 5-членный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
и
Figure 00000016
кольцо С представляет собой
Figure 00000017
или
Figure 00000018
;
кольцо D представляет собой фенил или тиенил;
каждый Rd независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, C1-C6 алкила и С1-С6 фторалкила;
каждый Re независимо выбран из Н, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, С1-С6 алкила, С1-С6 фторалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С2-С6 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
каждый Rf независимо выбран из С1-С6 алкила, C1-C6 фторалкила, С3-С6 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С2-С6 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
n принимает значения 0, 1, или 2; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
где соединение формулы (С) имеет структуру:
Figure 00000019
где
R1 представляет собой Н, С1-С4 алкил или С1-С4 фторалкил;
R2 представляет собой Н, F, С1-С4 алкил или С1-С4 фторалкил;
R3 представляет собой Н, галоген, -CN, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -SR6, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, С1-C4 алкил, или С1-С4 фторалкил;
каждый R4 независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ОН, С1-С6 алкила, С1-С4 фторалкила, С1-С4 фторалкокси и С1-С4 алкокси;
каждый R5 представляет собой Н, F, Cl, -ОН, -СН3, -CF3 или -ОСН3;
каждый R6 независимо выбран из Н, -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NHR7, C1-C6 алкила, C1-C6 фторалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С6 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
каждый R7 независимо выбран из С1-С6 алкила, С1-С6 фторалкила, замещенного или незамещенного С3-С6 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С2-С6 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
n принимает значения 0, 1, или 2;
t принимает значения 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
где второй терапевтический агент представляет собой ингибитор ароматазы, ингибитор пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/mTOR, ингибитор CDK 4/6, ингибитор HER-2, ингибитор EGFR, ингибитор PD-1, ингибитор поли-ADP-рибозополимеразы (PARP), ингибитор деацетилазы гистонов (HDAC), ингибитор HSP90, ингибитор VEGFR, ингибитор АКТ, химиотерапевтическое средство или любую их комбинацию.
2. Применение терапевтической комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, являющегося модулятором рецепторов эстрогенов, выбранного из формул (А), (В) или (С), и терапевтически эффективное количество второго терапевтического агента, в лечении ER-ассоциированного заболевания или состояния;
где комбинацию вводят пациенту в виде комбинированного препарата или поочередно;
где соединение формулы (А) имеет структуру:
Figure 00000020
где
Ra представляет собой -CO2H или 5-членный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
и
Figure 00000027
Rb представляет собой С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил;
Rc представляет собой Н или F;
каждый Rd независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, С1-С6алкила и C1-С6фторалкила;
каждый Re независимо выбран из Н, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C1-C6 алкила, C1-C6 фторалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С2-С6 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
каждый Rf независимо выбран из С1-С6 алкила, С1-С6 фторалкила, С3-С6 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С2-С6 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
X представляет собой СН или N; и
n принимает значения 0, 1, или 2, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
где соединение формулы (В) имеет структуру:
Figure 00000028
где
Ra представляет собой -CO2H или 5-членный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
и
Figure 00000035
кольцо С представляет собой
Figure 00000036
или
Figure 00000037
;
кольцо D представляет собой фенил или тиенил;
каждый Rd независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, С1-С6 алкила и C1-C6 фторалкила;
каждый Re независимо выбран из Н, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C1-C6 алкила, С1-С6 фторалкила, С3-С6 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С2-С6 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
каждый Rf независимо выбран из С1-С6 алкила, С1-С6 фторалкила, С3-С6 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С2-С6 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
n принимает значения 0, 1, или 2; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
где соединение формулы (С) имеет структуру:
Figure 00000038
где
R1 представляет собой Н, С1-С4 алкил или С1-С4 фторалкил;
R2 представляет собой Н, F, С1-С4 алкил или С1-С4 фторалкил;
R3 представляет собой Н, галоген, -CN, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -SR6, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил;
каждый R4 независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ОН, С1-С6 алкила, С1-С4 фторалкила, С1-С4 фторалкокси и С1-С4 алкокси;
каждый R5 представляет собой Н, F, Cl, -ОН, -СН3, -CF3 или -ОСН3;
каждый R6 независимо выбран из Н, -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NHR7, C1-C6 алкила, C1-C6 фторалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С6 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
каждый R7 независимо выбран из С1-С6 алкила, С1-С6 фторалкила, замещенного или незамещенного С3-С6 циклоалкила, замещенного или незамещенного моноциклического С2-С6 гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
n принимает значения 0, 1, или 2;
t принимает значения 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
где второй терапевтический агент представляет собой ингибитор ароматазы, ингибитор пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/mTOR, ингибитор CDK 4/6, ингибитор HER-2, ингибитор EGFR, ингибитор PD-1, ингибитор поли-ADP-рибозополимеразы (PARP), ингибитор деацетилазы гистонов (HDAC), ингибитор HSP90, ингибитор VEGFR, ингибитор АКТ, химиотерапевтическое средство или любую их комбинацию
3. Применение по п. 2, где терапевтически эффективное количество соединения, являющегося модулятором рецепторов эстрогенов, и второго терапевтического агента вводят в виде комбинированного препарата.
4. Применение по п. 2, где терапевтически эффективное количество соединения, являющегося модулятором рецепторов эстрогенов, и второго терапевтического агента вводят поочередно.
5. Применение по п. 2, где пациенту вводят соединение, являющееся модулятором рецепторов эстрогенов, и затем вводят второй терапевтический агент.
6. Применение по п. 2, где терапевтическую комбинацию вводят в составе схемы дозирования, где терапевтически эффективное количество соединения, являющегося модулятором рецепторов эстрогенов, вводят в диапазоне от двух раз в сутки до одного раза в три недели и терапевтически эффективное количество второго терапевтического агента вводят в диапазоне от двух раз в сутки до одного раза в три недели.
7. Применение по п. 6, где схему дозирования повторяют один или несколько раз.
8. Применение по п. 2, где и соединение, являющееся модулятором рецепторов эстрогенов, и второй терапевтический агент вводят в количестве приблизительно от 1 мг приблизительно до 1000 мг в однодозовой лекарственной форме.
9. Применение по п. 2, где соединение, являющееся модулятором рецепторов эстрогенов, и второй терапевтический агент вводят в массовом соотношении приблизительно от 1:50 до приблизительно 50:1.
10. Применение по п. 2, где введение терапевтической комбинации приводит к синергетическому эффекту.
11. Применение по п. 2, где ER-ассоциированное заболевание или состояние представляет собой злокачественное новообразование.
12. Применение по п. 11, где злокачественное новообразование выбрано из злокачественного новообразования молочной железы, злокачественного новообразования шейки матки, злокачественного новообразования толстой кишки, злокачественного новообразования эндометрия, глиомы, злокачественного новообразования легкого, меланомы, злокачественного новообразования яичника, злокачественного новообразования поджелудочной железы и злокачественного новообразования предстательной железы.
13. Применение по п. 12, где злокачественное новообразование экспрессирует мутантную форму PIK3CA, где мутация выбрана из Е542К, Е545К, Q546R, H1047L и H1047R, мутантную форму K-ras или мутантную форму PTEN.
14. Применение по п. 12, где злокачественное новообразование представляет собой злокачественное новообразование молочной железы.
15. Применение по п. 14, где злокачественное новообразование молочной железы представляет собой метастатический, гормоноустойчивый, эстроген-рецептор-положительный, эстроген-рецептор-отрицательный, прогестерон-рецептор отрицательный, HER2-положительный или HER2-отрицательный рак молочной железы.
16. Применение по п. 14, где злокачественное новообразование молочной железы является устойчивым к лечению ингибитором ароматазы.
17. Применение по п. 16, где ингибитор ароматазы представляет собой анастрозол, летрозол или экземестан.
18. Применение по п. 15, где злокачественное новообразование молочной железы относится к базальному или люминальному подтипу.
19. Применение по п. 2, где пациент является пациентом женского пола в пременопаузе или постменопаузе.
20. Применение по п. 2, где одна или несколько противоопухолевых терапий дали у пациента неудовлетворительные результаты.
21. Применение по п. 2, где второй терапевтический агент представляет собой ингибитор пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/mTOR.
22. Применение по п. 21, где ингибитор пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/mTOR представляет собой GDC-0032 или GDC-0941.
23. Применение по п. 21, где в биологическом образце, полученном у пациента, перед введением пациенту терапевтической комбинации, определяли мутационный статус PIK3CA или PTEN, и где мутационный статус PIK3CA или PTEN указывает на восприимчивость пациента к терапевтической комбинации.
24. Применение по п. 21, где в биологическом образце исследуют уровень функционального белка PI3K после введения терапевтической комбинации, где изменение уровня функционального белка PI3K указывает, что пациент будет резистентным к терапевтической комбинации или у него будет достигнут ответ на терапевтическую комбинацию.
25. Применение по п. 2, где второй терапевтический агент представляет собой ингибитор АКТ.
26. Применение по п. 25, где ингибитор АКТ представляет собой GDC-0068.
27. Применение по п. 2, где модулятор рецепторов эстрогенов представляет собой соединение формулы (А-1), имеющее структуру:
Figure 00000039
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
28. Применение по п. 27, где модулятор рецепторов эстрогенов представляет собой соединение формулы (А), выбранное из соединений 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11 или 1-12 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
29. Применение по п. 28, где модулятор рецепторов эстрогенов представляет собой соединение 1-3.
30. Применение по п. 2, где модулятор рецепторов эстрогенов представляет собой соединение формулы (В), выбранное из соединений 2-1, 2-2, 2-3, 2-4 или 2-5, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
31. Применение по п. 2, где модулятор рецепторов эстрогенов формулы (С) выбран из формул (С-1), (С-2), (С-3), (С-4), (С-5) и (С-6), имеющих структуры:
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
32. Применение по п. 31, где модулятор рецепторов эстрогенов представляет собой соединение формулы (С), выбранное из соединений 4-1, 4-2, 4-3, 4.4, 4.5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-21, 4-22, 4-23, 4-24, 4-25, 4-26, 4-27, 4-28, 4-29, 4-30, 4-31, 4-32, 4-33, 4-34, 4-35, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
33. Применение по п. 32, где модулятор рецепторов эстрогенов представляет собой соединение 4-34.
34. Применение по п. 32, где модулятор рецепторов эстрогенов представляет собой соединение 4-35.
35. Фармацевтическая композиция для применения в лечении ER-ассоциированного заболевания или состояния, содержащая терапевтическую комбинацию по п. 1 и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
RU2016137122A 2014-03-13 2015-03-12 Терапевтические комбинации с модуляторами рецепторов эстрогена RU2016137122A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461952812P 2014-03-13 2014-03-13
US61/952,812 2014-03-13
PCT/EP2015/055119 WO2015136016A2 (en) 2014-03-13 2015-03-12 Therapeutic combinations with estrogen receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2016137122A true RU2016137122A (ru) 2018-04-18
RU2016137122A3 RU2016137122A3 (ru) 2018-10-19

Family

ID=52706145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016137122A RU2016137122A (ru) 2014-03-13 2015-03-12 Терапевтические комбинации с модуляторами рецепторов эстрогена

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20150258080A1 (ru)
EP (1) EP3116497A2 (ru)
JP (1) JP2017507964A (ru)
KR (1) KR20160124909A (ru)
CN (1) CN106572990A (ru)
AU (1) AU2015228859A1 (ru)
CA (1) CA2940576A1 (ru)
IL (1) IL247254A0 (ru)
MA (1) MA39741A (ru)
MX (1) MX2016011636A (ru)
RU (1) RU2016137122A (ru)
SG (1) SG11201607334YA (ru)
WO (1) WO2015136016A2 (ru)
ZA (1) ZA201605712B (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6389517B2 (ja) 2013-06-19 2018-09-12 セラゴン ファーマシューティカルズ， インク． アゼチジンエストロゲン受容体調節因子及びその使用
SG11201509508YA (en) 2013-06-19 2015-12-30 Seragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulator and uses thereof
MX2016011698A (es) 2014-03-13 2016-12-12 Hoffmann La Roche Metodos y composiciones para modular mutantes de receptor de estrogeno.
AU2015303297A1 (en) 2014-08-11 2016-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Crystalline forms of an estrogen receptor modulator
WO2016097071A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Estrogen receptor modulators and uses thereof
MA53837A (fr) 2014-12-18 2021-11-10 Hoffmann La Roche Tetrahydro-pyrido[3,4-b]indoles modulateurs des récepteurs des oestrogènes et leurs utilisations
CN113750091A (zh) 2015-04-29 2021-12-07 雷迪厄斯制药公司 用于治疗癌症的方法
WO2016189011A1 (en) 2015-05-26 2016-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic estrogen receptor modulators and uses thereof
CN107847498B (zh) 2015-05-29 2021-04-13 卫材R&D管理有限公司 四取代的烯烃化合物及其用途
EP3359527A1 (en) 2015-10-07 2018-08-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Process for the preparation of (e)-3-(4-((e)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1h-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenyl)acrylic acid
DK3386500T3 (da) 2015-12-09 2022-12-12 Univ Illinois Benzothiophen-baserede selektive østrogenreceptor ned-regulatorer
EP3434668B1 (en) * 2016-03-25 2020-08-26 Luoxin Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Indolo-substituted-piperidine compounds as estrogen receptor degrading agent
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
US20180002344A1 (en) 2016-06-16 2018-01-04 Genentech, Inc. Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof
CA3028751A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based antiproliferative agents
HUE057064T2 (hu) * 2016-09-27 2022-04-28 Radius Pharmaceuticals Inc RAD1901 petefészekrák kezelésében történõ alkalmazásra
RU2019114079A (ru) 2016-10-11 2020-11-13 Дьюк Юниверсити Лечение er+ рака молочной железы лазофоксифеном
CN107973780B (zh) * 2016-10-21 2020-10-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代的烯烃类化合物及其制备方法和用途
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
US20190337921A1 (en) * 2016-11-24 2019-11-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tetrasubstituted alkene compounds and their use
CA3041986A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salts of indazole derivative and crystals thereof
EP3689868B1 (en) * 2016-12-01 2023-09-27 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
CN110177554B (zh) 2017-01-06 2023-06-02 G1治疗公司 用于治疗癌症的组合疗法
KR20190117582A (ko) 2017-02-10 2019-10-16 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 벤조티오펜 에스트로겐 수용체 조정제
WO2018170447A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of breast cancer
EP3645001A4 (en) 2017-06-29 2020-12-02 G1 Therapeutics, Inc. MORPHIC FORMS OF GIT38 AND THEIR MANUFACTURING PROCESSES
WO2019057201A1 (zh) * 2017-09-25 2019-03-28 罗欣生物科技（上海）有限公司 一种***受体抑制剂的晶型及其制备方法
WO2019097426A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising lsz102 and ribociclib
WO2019106604A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising lsz102 and alpelisib
WO2019199891A1 (en) * 2018-04-10 2019-10-17 Duke University Lasofoxifene treatment of breast cancer
SI3810283T1 (sl) 2018-06-21 2023-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Trdne oblike tartratne soli 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3-il)amino) fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido(3,4-b)indol-2-il)-2,2- difluoropropan-1-ola, postopek za njihovo pripravo in metode njihove uporabe pri zdravljenju raka
CN113453679A (zh) 2018-12-20 2021-09-28 C4医药公司 靶向蛋白降解
AU2020311337A1 (en) * 2019-07-07 2022-01-20 Olema Pharmaceuticals, Inc. Regimens of estrogen receptor antagonists
CA3189841A1 (en) * 2020-07-30 2022-02-03 Acer Therapeutics Inc. Nk receptor antagonists for cancer patients
CN114748480B (zh) * 2021-01-08 2023-10-20 轩竹生物科技股份有限公司 一种预防和/或治疗癌症的药物组合物
WO2024030968A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Brystol-Myers Squibb Company Compounds for modulating ret protein
WO2024033513A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Diaccurate Compounds for treating cancer

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5583024A (en) 1985-12-02 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Recombinant expression of Coleoptera luciferase
JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
GB0000313D0 (en) 2000-01-10 2000-03-01 Astrazeneca Uk Ltd Formulation
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
DE602007007323D1 (de) 2006-04-26 2010-08-05 Hoffmann La Roche Thienoä3,2-düpyrimidin-derivat geeignet als pi3k inhibitor
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
WO2011031861A1 (en) * 2009-09-09 2011-03-17 Quintiles Transnational Corp. Methods for predicting responsiveness of a disease or disorder to a receptor tyrosine kinase inhibitor by analysis of mutations in pik3ca
SI2483278T1 (sl) 2009-09-28 2014-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitorske spojine benzoksazepina pi3k in njihova uporaba pri zdravljenju raka
LT2580210T (lt) * 2010-06-10 2017-07-25 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogeno receptoriaus moduliatoriai ir jų panaudojimas
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
JP2015500346A (ja) * 2011-12-14 2015-01-05 セラゴン ファーマシューティカルズ，インク． エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用
WO2013090921A1 (en) * 2011-12-16 2013-06-20 Olema Pharmaceuticals, Inc. Novel benzopyran compounds, compositions and uses thereof
CA2861377A1 (en) * 2012-01-31 2013-08-08 Novartis Ag Combination of a rtk inhibitor with an anti - estrogen and use thereof for the treatment of cancer
PE20142461A1 (es) 2012-03-20 2015-02-05 Seragon Pharmaceuticals Inc Moduladores del receptor de estrogeno y sus usos
WO2013182668A1 (en) * 2012-06-08 2013-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3 kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer
KR101435193B1 (ko) 2012-08-10 2014-09-01 주식회사 일광 자동차용 사이드 임팩트바 제조 방법
EP2970130A4 (en) 2013-03-14 2016-08-03 Seragon Pharmaceuticals Inc MODULATORS OF POLYCYCLIC STROGEN RECEPTORS AND USES THEREOF
WO2014203129A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
JP6389517B2 (ja) * 2013-06-19 2018-09-12 セラゴン ファーマシューティカルズ， インク． アゼチジンエストロゲン受容体調節因子及びその使用
WO2014203132A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof
SG11201509508YA (en) * 2013-06-19 2015-12-30 Seragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulator and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017507964A (ja) 2017-03-23
MA39741A (fr) 2017-01-18
CA2940576A1 (en) 2015-09-17
EP3116497A2 (en) 2017-01-18
AU2015228859A1 (en) 2016-07-07
MX2016011636A (es) 2016-12-12
US20150258080A1 (en) 2015-09-17
CN106572990A (zh) 2017-04-19
WO2015136016A2 (en) 2015-09-17
WO2015136016A3 (en) 2015-12-10
KR20160124909A (ko) 2016-10-28
IL247254A0 (en) 2016-09-29
ZA201605712B (en) 2019-04-24
RU2016137122A3 (ru) 2018-10-19
SG11201607334YA (en) 2016-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016137122A (ru) Терапевтические комбинации с модуляторами рецепторов эстрогена
JP2019510832A5 (ru)
RU2018138828A (ru) Уменьшение массы опухоли путем введения ccr1 антагонистов в комбинации с pd-1 ингибиторами или pd-l1 ингибиторами
Lirdprapamongkol et al. A flavonoid chrysin suppresses hypoxic survival and metastatic growth of mouse breast cancer cells
Wurz et al. Ospemifene, vulvovaginal atrophy, and breast cancer
RU2017140674A (ru) Способы лечения рака
RU2016137150A (ru) Способы и композиции для модулирования мутантов эстрогеновых рецепторов
JP2016528246A5 (ru)
JP2018530549A5 (ru)
RU2014135436A (ru) Комбинация ингибитора rtk с антиэстрогеном и ее применение для лечения рака
JP6944936B2 (ja) 血液癌を処置するためのセルデュラチニブ
RU2762193C2 (ru) Применение антагонистов рецептора ep4 для лечения nash-ассоциированного рака печени
JP2015532292A5 (ru)
JP6892381B2 (ja) 多発性骨髄腫を治療するための薬物の組み合わせ
RU2016148441A (ru) Способ лечения pr-положительного люминального а-типа рака молочной железы ингибитором pi3k пиктилисибом
JP2013532733A5 (ru)
RU2017115771A (ru) 17a,21-диэфиры кортексолона для применения в лечении опухолей
ES2877712T3 (es) Terapias combinadas para su uso en el tratamiento del cáncer de mama
RU2017120330A (ru) Способ прогнозирования ответа на терапевтические агенты для лечения рака молочной железы и способ лечения рака молочной железы
JP2015511609A5 (ru)
JP2014516033A5 (ru)
JP2014511383A5 (ru)
RU2013131241A (ru) Композиции, содержащие ингибитор рi3к и ингибитор мек, а также их применение для лечения рака
Khazal et al. Effect of Withania somnifera root extract on spontaneous estrogen receptor-negative mammary cancer in MMTV/Neu mice
CN109069469A (zh) 治疗癌症的方法

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20190207