JP2020183410A - 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび医療疾患の治療におけるその使用 - Google Patents

置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび医療疾患の治療におけるその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、癲癇、双極性障害、精神***病、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫を治療するための化合物および医薬組成物の提供。【解決手段】置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび関連する有機化合物のファミリー。一例として、下記の構造を有する化合物。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、２０１４年１１月６日出願の米国仮特許出願第６２／０７６，０６２号明細書の利益および優先権を主張する。
本発明は、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび関連する有機化合物、かかる化合物を含有する組成物、医療キット、および患者における医療疾患を治療するためにかかる化合物および組成物を使用する方法を提供する。
ゴーシェ病は、リソソーム酵素、グルコセレブロシダーゼの欠損に伴う遺伝的障害である。ゴーシェ病は、一般人口において出生数２０，０００人に約１人の発生率を有すると報告されており、一般的なリソソーム蓄積障害である。この疾患を有する患者の現在の治療としては、費用が高い傾向がある酵素補充療法、骨痛緩和のための鎮痛薬、血液および血小板輸血などの医療処置、骨びらんの経験を持つ患者のための関節置換術が挙げられる。しかしながら、より広範囲の患者にわたって有効性が向上し、かつ／または有害な副作用が低減された、新たな治療の選択肢が必要とされている。
グルコセレブロシダーゼをコードする遺伝子における変異は、パーキンソン病およびびまん性レビー小体病の危険因子でもある。パーキンソン病は、中脳領域におけるドーパミン含有細胞の死に伴う中枢神経系の変性障害である。何百万もの人がパーキンソン病に罹患しており、その疾患の罹患率は年齢と共に増加する。パーキンソン病の治療はしばしば、レボドパおよびドーパミンアゴニストの使用を伴う。しかしながら、これらの薬物は、幻覚、不眠、悪心、および便秘などの著しい副作用を引き起こし得る。さらに、患者はこれらの薬物に対して耐性が生じることが多く、時にジスキネジアと呼ばれる運動障害の副作用も生じると同時に、薬物が疾患の症状の治療で無効となってくる。時として、びまん性レビー小体病は、アルツハイマー病と混同されることがある認知症である。
したがって、ゴーシェ病、パーキンソン病、および関連する医療疾患を治療するための新規な治療薬が必要とされる。本発明は、この必要性に取り組み、他の関連する利点を提供する。
本発明は、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび関連する有機化合物、かかる化合物を含有する組成物、医療キット、ならびに医療疾患、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、癲癇、双極性障害、精神***病、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫を患者において治療するために、かかる化合物および組成物を使用する方法を提供する。本発明の種々の態様および実施形態は、以下にさらに詳細に記述されている。
したがって、本発明の一態様は、その方法で使用され得る、式Ｉによって包含される、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび関連する有機化合物のファミリー、組成物、および本明細書に記載のキット、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式Ｉは、
Figure 2020183410
 によって表され、その変数は、詳細な説明において定義されるとおりである。本発明の更なる一般的な式および具体的なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、詳細な説明および実施例において記述される。
本発明の他の態様は、薬学的に許容される担体および置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたは式Ｉの化合物など、本明細書に記載の関連する有機化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の他の態様は、患者における障害を、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、癲癇、双極性障害、精神***病、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫を治療する方法を提供する。その方法は、障害を、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、癲癇、双極性障害、精神***病、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫を治療するために、治療有効量の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたは式Ｉの化合物など、本明細書に記載の関連する有機化合物を、その必要がある患者に投与することを含む。
本発明は、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび関連する有機化合物、かかる化合物を含有する組成物、医療キット、ならびに患者の医療疾患を治療するために、かかる化合物および組成物を使用する方法を提供する。本発明の実施では、別段の指定がない限り、有機化学、薬理学、細胞生物学およびバイオ科学の従来に技術を用いる。かかる技術は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ＆ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１−１９９２）；Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７，ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｕｐｄａｔｅｓ）；およびＣｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）などの文献で説明されており、その文献それぞれの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の種々の態様は、以下のセクションに記載されているが、特定の１つのセクションに記載の本発明の態様は、特定のいずれかのセクションに制限されない。
Ｉ．定義
本発明の理解を助けるために、多くの用語およびフレーズが以下に定義される。
本明細書で使用される、「１つ（ａ）」および「１つ（ａｎ）」は、「１つまたは複数の」を意味し、内容が不適当でない限り複数を含む。
本明細書で使用される、「アルキル」という用語は、本明細書においてＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルとそれぞれ呼ばれる、炭素原子１〜１２、１〜１０、または１〜６個の直鎖または分枝鎖基など、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。例示的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
「アルキレン」という用語は、アルキル基のジラジカルを意味する。例示的なアルキレン基は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換されているアルキル基を意味する。例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３等である。
本明細書で使用される、「ヘテロアルキル」という用語は、その少なくとも１つの炭素原子がＯまたはＳ原子で置換されている「アルキル」基を意味する。ヘテロアルキルは、例えば、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＨ基であることができる。特定の実施形態において、「ヘテロアルキル」は、２〜８員ヘテロアルキルであることができ、そのヘテロアルキルは、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される原子２〜８個を含有することを示す。また他の実施形態において、そのヘテロアルキルは、２〜６員、４〜８員、または５〜８員ヘテロアルキル基（例えば、酸素および窒素の群から選択されるヘテロ原子１または２個を含有し得る）であり得る。特定の実施形態において、そのヘテロアルキルは、炭素原子１〜３個が酸素原子で置換されている「アルキル」基である。ヘテロアルキル基の１つのタイプは「アルコキシル」基である。
本明細書で使用される、「アルケニル」という用語は、本明細書においてＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルケニルとそれぞれ呼ばれる、炭素原子２〜１２個、２〜１０個、または２〜６個の直鎖または分枝鎖基など、少なくとも１つの炭素間二重結合を有する不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。例示的なアルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニル等が挙げられる。
本明細書で使用される、「アルキニル」という用語は、本明細書においてＣ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルとそれぞれ呼ばれる、炭素原子２〜１２個、２〜１０個、または２〜６個の直鎖または分枝鎖基など、少なくとも１つの炭素間三重結合を有する不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロプ−１−イン−１−イル、およびブト−１−イン−１−イルが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において例えば、シクロアルカンから誘導される「Ｃ４〜８シクロアルキル」と呼ばれる、炭素３〜１２、３〜８、４〜８、または４〜６個の一価飽和環状、二環式、または架橋環状（例えば、アダマンチル）炭化水素基を意味する。例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタンおよびシクロプロパンが挙げられる。別段の指定がない限り、シクロアルキル基は任意に、１つまたは複数の環位置にて例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルまたはチオカルボニルで置換される。シクロアルキル基を他のシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリル基に縮合することができる。特定の実施形態において、シクロアルキル基は置換されておらず、つまり未置換である。
「シクロアルキレン」という用語は、シクロアルキル基のジラジカルを意味する。例示的なシクロアルキレン基は、
Figure 2020183410
 である。
本明細書において使用される、「シクロアルケニル」という用語は、本明細書において例えば、シクロアルカンから誘導される「Ｃ４〜８シクロアルケニル」と呼ばれる、１つの炭素間二重結合を含有する、炭素３〜１２個、３〜８個、４〜８個、または４〜６個の一価不飽和環状、二環式、または架橋環状（例えば、アダマンチル）炭化水素基を意味する。例示的なシクロアルケニル基としては、限定されないが、シクロヘキセン、シクロペンテン、およびシクロブテンが挙げられる。別段の指定がない限り、シクロアルケニル基は任意に、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルまたはチオカルボニルで、１つまたは複数の環位置にて置換される。特定の実施形態において、シクロアルケニル基は置換されておらず、つまり未置換である。
「アリール」という用語は当技術分野では認識されており、炭素環式芳香族基を意味する。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル等が挙げられる。「アリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環（その環は「縮合環」である）に共通であり、その環の少なくとも１つが芳香族であり、例えばもう一方の１つまたは複数の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、および／またはアリールであり得る、２つ以上の炭素環式環を有する多環式環構造を含む。別段の指定がない限り、芳香族環は、１つまたは複数の環の位置にて例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部位、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換され得る。特定の実施形態において、芳香族環は、１つまたは複数の環の位置にてハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシルで置換されている。他の特定の実施形態において、芳香族環は置換されておらず、つまり未置換である。特定の実施形態において、アリール基は６〜１０員環構造である。
「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されているアルキル基を意味する。
「部分不飽和である二環式カルボシクリル」という用語は、環の原子間に少なくとも１つの二重結合を含有する二環式炭素環式基を意味し、二環式炭素環式基における少なくとも１つの環は芳香族ではない。部分不飽和である二環式カルボシクリルの代表的な例としては、例えば：
Figure 2020183410
 が挙げられる。
オルト、メタおよびパラという用語は当技術分野で認識されており、それぞれ１，２−、１，３−および１，４−二置換ベンゼンを意味する。例えば、１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンは同義である。
「ヘテロシクリル」および「複素環式基」という用語は当技術分野で認識されており、その環構造が、窒素、酸素、および硫黄などのヘテロ原子１〜４個を含む、飽和、部分不飽和、または芳香族３〜１０員環構造、その代わりに３〜７員環が挙げられる。ヘテロシクリル基における環原子の数は、Ｃｘ〜Ｃｘ命名法（ｘは、環原子の数を指定する整数である）を用いて指定することができる。例えば、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル基は、窒素、酸素、および硫黄などのヘテロ原子１〜４個を含有する、飽和または部分不飽和３〜７員環構造を意味する。「Ｃ３〜Ｃ７」の表示は、環原子位置を占有する原子を含めて、複素環式環が合計３〜７個の環原子を含有することを示す。Ｃ３ヘテロシクリルの一例はアジリジニルである。複素環は、少なくとも１つの環が環ヘテロ原子を含有する、スピロ環式環構造など、単環式、二環式、または他の複数環式の環構造であってもよい。複素環は、１つまたは複数のアリール、部分不飽和、または飽和環に縮合され得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、ビオチニル、クロメニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、フェノキサンテニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル、チオラニル、チオモルホリニル、チオピラニル、キサンテニル、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノンおよびピロリジンオン、スルタム、スルトン等が挙げられる。別段の指定がない限り、複素環式環は任意に、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルなどの置換基で１つまたは複数の位置にて置換される。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は置換されておらず、つまり未置換である。
「二環式ヘテロシクリル」という用語は、互いに縮合されている２つの環を含有するヘテロシクリル基を意味する。二環式ヘテロシクリルの代表的な例としては、例えば：
Figure 2020183410
 が挙げられる。特定の実施形態において、二環式ヘテロシクリルは、環原子８〜１０個を有する二環式環構造を共に形成する、部分不飽和複素環式環に縮合された炭素環式環である（例えば、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１、２、３、または４個が存在する）。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、当技術分野で認識されており、上記で定義される飽和ヘテロシクリル基を意味する。特定の実施形態において、「ヘテロシクロアルキル」は、その環構造が窒素、酸素、および硫黄などのヘテロ原子１〜４個を含む、３〜１０員環構造であり、その代わりとしては、３〜７員環である。
「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、ヘテロシクロアルキル基のジラジカルを意味する。例示的なヘテロシクロアルキレン基は
Figure 2020183410
 である。ヘテロシクロアルキレンは、例えば、３〜６個の環原子を含有し得る（つまり、３〜６員ヘテロシクロアルキレン）。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキレンは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１、２、または３個を含有する３〜６員ヘテロシクロアルキレンである。
「ヘテロアリール」という用語は、当技術分野で認識されており、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族基を意味する。特定の場合において、ヘテロアリール基は、環ヘテロ原子１、２、３、または４個を含有する。ヘテロアリール基の代表的な例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニル等が挙げられる。別段の指定がない限り、ヘテロアリール環は、１つまたは複数の環位置にて、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部位、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換され得る。「ヘテロアリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環（その環は「縮合環」である）に共通であり、その環の少なくとも１つがヘテロ芳香族であり、例えばもう一方の１つまたは複数の環状環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、および／またはアリールであり得る、２つ以上の環を有する多環式環構造も含む。特定の実施形態において、ヘテロアリール環は、１つまたは複数の環位置にてロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシルで置換される。他の特定の実施形態において、ヘテロアリール環は置換されておらず、つまり未置換である。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、その環構造が、窒素、酸素、および硫黄などのヘテロ原子１、２、３、または４個を含む、５〜１０員環構造であり、その代わりとしては、５〜６員環構造である。
「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基を意味する。
「アミン」および「アミノ」という用語は、当技術分野で認識されており、未置換アミンと置換アミンのどちらも意味し、例えば、一般式−Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５１）（式中、Ｒ５０およびＲ５１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アリール、アラルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し；またはそれらが結合されるＮ原子とひとまとめにされるＲ５０およびＲ５１は、環構造において原子４〜８個を有する複素環を完成し；Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；ｍは、ゼロまたは１〜８の整数である）によって表される部位を意味する。特定の実施形態において、Ｒ５０およびＲ５１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、当技術分野で認識されており、それに結合される酸素ラジカルを有する、上記で定義されるアルキル基を意味する。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。「エーテル」は、酸素によって二重結合された２つの炭化水素である。したがって、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（ｍおよびＲ６１は上述される）のうちの１つによって表されるような、アルキルにエーテルを付与するアルキルの置換基は、アルコキシルであるか、アルコキシルに似ている。
本明細書で使用される、「カルバメート」という用語は、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）−、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉの形のラジカルを意味し、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉはそれぞれ独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、スルフィド、スルホニル、またはスルホンアミドである。例示的なカルバメートとしては、アリールカルバメートおよびヘテロアリールカルバメートが挙げられ、例えば、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉのうちの少なくとも１つが独立して、フェニルおよびピリジニルなどのアリールまたはヘテロアリールである。
本明細書で使用される、「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ラジカルを意味する。
本明細書で使用される、「カルボキシアミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’ラジカルを意味し、ＲおよびＲ’は同一でも異なっていてもよい。ＲおよびＲ’は独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり得る。
本明細書で使用される、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨラジカルまたはその相当する塩、例えば−ＣＯＯＮａ等を意味する。
本明細書で使用される、「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」という用語は、−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の形のラジカルを意味し、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、またはニトロである。アミドは、炭素、窒素、Ｒｂ、Ｒｃ、またはＲａを介して他の基に結合されることができる。アミドは環状であってもよく、例えばＲｂおよびＲｃ、ＲａおよびＲｂ、またはＲａおよびＲｃを結合して、３〜１０員環または５〜６員環などの３〜１２員環が形成され得る。
本明細書で使用される、「アミジノ」という用語は、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ’’の形のラジカルを意味し、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、またはニトロである。
本明細書で使用される、「アルカノイル」という用語は、−Ｏ−ＣＯ−アルキルラジカルを意味する。
「オキソ」という用語は、当技術分野で認識されており、「＝Ｏ」置換基を意味する。例えば、オキソ基で置換されたシクロペンタンはシクロペンタノンである。
本明細書で使用される、「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」または「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」という用語は、−Ｎ（Ｒｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｒ）Ｒｓの構造を有するラジカルを意味し、Ｒｒ、およびＲｓは例えば、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルであり得る。例示的なスルホンアミドとしては、アルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがアルキルである場合）、アリールスルホンアミド（例えば、Ｒｓがアリールである場合）、シクロアルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがシクロアルキルである場合）、およびヘテロシクリルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがヘテロシクリルである場合）等が挙げられる。
本明細書で使用される、「スルホニル」という用語は、ＲｕＳＯ２構造を有するラジカルを意味し、Ｒｕは、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル、例えば、アルキルスルホニルであり得る。本明細書で使用される、「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基に結合されたアルキル基を意味する。
記号「
Figure 2020183410
 」は結合箇所を示す。
本発明の開示内容の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含有してもよく、したがって、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在する。本明細書で使用される、「立体異性体」という用語は、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーすべてからなる。これらの化合物は、不斉炭素原子の周囲の置換基の配置に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」の記号によって示される。本発明は、これらの化合物の種々の立体異性体およびその混合物を包含する。立体異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、命名法で「（±）」で示すことができるが、当業者であれば、構造がキラル中心を暗に意味することは認識されよう。化学構造、例えば一般的な化学構造の図式的な描写は、別段の指定がない限り、指定の化合物のすべての立体異性体形を包含することが理解される。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはステレオジエン中心を含有する市販の出発原料から合成的に、あるいはラセミ混合物を製造し、続いて当業者に良く知られた分割法によって製造することができる。これらの分割方法は、（１）鏡像異性体の混合物をキラル補助基に結合し、再結晶化またはクロマトグラフィーによって、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助剤から光学的に純粋な生成物を遊離すること、（２）光学活性分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を用いた塩の形成、（３）キラルクロマトグラフカラム上での光学鏡像異性体の混合物の直接的分離、によって例示される。立体異性体の混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高性能液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中での化合物の結晶化など、既知の方法によってその立体異性体構成成分へと分割することもできる。さらに、文献に記載の超臨界流体クロマトグラフ（ＳＦＣ）技術を用いて、鏡像異性体を分離することができる。またさらに、既知の不斉合成法によって、立体異性体的に純粋な中間体、試剤、および触媒から立体異性体を得ることができる。
幾何異性体も、本発明の化合物に存在し得る。記号
Figure 2020183410
 は、本明細書に記載のように単結合、二重結合または二重結合であり得る。本発明は、炭素間二重結合周囲の置換基の配置または炭素環式環周囲の置換基の配置から生じる、種々の幾何異性体およびその混合物を包含する。炭素間二重結合周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置にあると示され、「Ｚ」および「Ｅ」はＩＵＰＡＣ標準に準拠して使用される。別段の指定がない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」異性体および「Ｚ」異性体の両方を包含する。
その代わりとして、炭素間二重結合周囲の置換基は、「シス」または「トランス」と呼ぶことができ、「シス」は二重結合の同じ面上の置換基を表し、「トランス」は二重結合のの反対面上の置換基を表す。炭素環式環周囲の置換基の配置は、「シス」または「トランス」と示される。「シス」という用語は、環の面の同じ側の置換基を表し、「トランス」は、環の面の反対側の置換基を表す。置換基が環の面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス／トランス」と示される。
本発明は、通常、天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって、１つまたは複数の原子が置き換えられていることを除いては、本明細書に記載のものと同一である本発明の同位体的標識化合物も包含する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位元素の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素が挙げられる。
特定の同位体標識された開示の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（つまり、３Ｈ）および炭素−１４（つまり、１４Ｃ）同位元素が、製造の容易さ、および検出能から特に好ましい。さらに、重水素（つまり、２Ｈ）などのより重い同位元素での置換によって、より高い代謝安定性（例えば、生体内半減期の増加または投薬所要量の減少）が得られる、特定の治療上の利点が得られ、したがって、一部の環境において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試剤の代わりに同位体標識試剤を使用することによって、例えば、本明細書における実施例に開示される手順と類似の手順に従って製造することができる。
本明細書で使用される、「対象」および「患者」という用語は、本発明の方法によって処置される生物を意味する。かかる生物は、好ましくは哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）、およびさらに好ましくはヒトである。
本明細書で使用される、「有効量」という用語は、有益な、または所望の結果を得るのに十分な化合物（例えば、本発明の化合物）の量を意味する。有効量は、１つまたは複数の投与、適用または投薬量で投与することができ、特定の配合または投与経路に限定されることは意図されない。本明細書で使用される、「治療」という用語は、いずれかの効果、例えば症状、疾患、障害等を改善する、緩和、低減、調節、寛解または排除、またはその症状の寛解を含む。
本明細書で使用される、「医薬組成物」という用語は、生体内または生体外での診断的または治療的使用に特に適した組成物にする、不活性または活性な担体と作用薬との組み合わせを意味する。
本明細書で使用される、「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（例えば、水中油型または油中水型エマルジョンなど）および様々なタイプの湿潤剤など、標準薬剤担体のいずれかを意味する。組成物は、安定剤および保存剤も含むことができる。担体、安定剤および補助剤の例は、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照のこと。
本明細書で使用される、「薬学的に許容される塩」という用語は、対象に投与すると、本発明の化合物またはその活性代謝産物もしくは残留物を提供することができる、本発明の化合物の薬学的に許容される塩（例えば、酸または塩基）を意味する。当業者には公知のように、本発明の化合物の「塩」は、無機酸もしくは有機酸および塩基から誘導され得る。酸の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が挙げられる。本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩の入手において、中間体として有用な塩の製造において、本質的には薬学的に許容されないが、シュウ酸などの他の酸を用いてもよい。
塩基の例としては、限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ４ ＋の化合物（ＷはＣ１〜４アルキルである）等が挙げられる。
塩の例としては、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩（ｆｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩：、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸、過硫酸、フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸、トシル酸、ウンデカン酸等が挙げられる。塩の他の例としては、Ｎａ＋、ＮＨ４ ＋、およびＮＷ４ ＋（ＷはＣ１〜４アルキル基である）等の適切なカチオンと配合された本発明の化合物のアニオンが挙げられる。
治療的使用に関して、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されると考えられる。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば薬学的に許容される化合物の製造または精製において使用され得る。
本明細書において使用される略語としては、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）；ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；塩化メチレン（ＤＣＭ）；ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）；トリエチルアミン（ＴＥＡ）；Ｂｏｃ無水物（（Ｂｏｃ）２Ｏ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（ＤＭＡＰ）；フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）；および超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる。
本明細書全体を通して、組成物およびキットが特定の構成要素を有する、包含する、または含むと記述されている場合、あるいはプロセスおよび方法が、特定の工程を有する、包含する、または有すると記述されている場合、記載の構成要素から本質的になる、またはからなる、本発明の組成物およびキットが存在し、かつ記載の処理工程から本質的になる、またはからなる、本発明のプロセスおよび方法が存在することが企図される。
一般的な物質として、別段の指定がない限り、パーセンテージを指定する組成は重量による。さらに、変数が定義を伴っていない場合、変数の前の定義によってコントロールされる。
ＩＩ．置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび関連する有機化合物
本発明の一態様は、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび関連する有機化合物を提供する。その置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび関連する有機化合物は、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットにおいて有用であると企図される。特定の実施形態において、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたは関連する有機化合物は、式Ｉ：
Figure 2020183410
 によって包含される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−（２〜６員ヘテロアルキル）、シクロプロピル、シアノ、クロロ、フルオロ、または−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３）を表し；
Ｒ３は独立して、各存在に対して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４は独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３を表し；
Ｘ１は、以下の：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキレン）−Ψ（ΨはＡ１への結合である）から選択されるカルボニル含有リンカー；
（ｂ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ψから選択されるアミン含有リンカー；
のうちの１つであり；
Ａ１は、
・ Ｙ１の１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている、Ｃ３〜１０シクロアルキル；
・ １，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、または２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（それぞれが、Ｙ１の０、１、または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている）；
・ （ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）以下の：
（ｉ）４〜８員ヘテロアルキル；
（ｉｉ）５〜１０員ヘテロアリールによって置換されている２〜６員ヘテロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４または−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）；
（ｉｖ）−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）、またはアジド；または
（ｖ）Ｃ２〜４アルキニル；
のうちの１つと、によって置換されているフェニル；
・ 少なくとも１つの環窒素原子を含有する二環式ヘテロシクリルであって、Ｙ１の０、１、または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている、二環式ヘテロシクリル；
から選択される環状基であり；
Ｙ１は独立して、各存在に対して、以下の：
・ ６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルによって任意に置換されている２〜８員ヘテロアルキル；
・ ３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、または−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）；または
・ Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロアリール）、またはＣ２〜６アルケニル；のうちの１つを表し；
Ｙ２は独立して、各存在に対して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノ、アジド、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ３、またはＣ１〜６ハロアルキル−置換Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
ｎは１、２、または３であり；
但し、以下の：
・ Ａ１が、ヘテロアルキルによって置換されているフェニルである場合に、Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも１つが水素以外であり；
・ Ａ１が、Ｃ２〜４アルキニルによって置換されているフェニルである場合に、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがＣ１〜４アルコキシル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−（２〜６員ヘテロアルキル）、シクロプロピル、シアノ、クロロ、フルオロ、または−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３）であり；かつ
・ Ａ１が、少なくとも１つの環窒素原子を含有する二環式ヘテロシクリルであり、かつＸ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψである場合に、少なくとも１つのＹ１またはＹ２が存在することを条件とする。
上記の式Ｉにおける変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）その定義が、上記の化学基から選択される化学基のうちの２個以上の集まりである実施形態、かつｉｉｉ）Ｒ１がＣ１〜４アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψであり、かつＡ１が４〜８員ヘテロアルキルによって置換されているフェニルである場合など、その化合物が、変数が（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される、変数の組み合わせによって定義される実施形態を企図する。
したがって、特定の実施形態において、Ｒ１は独立して、各存在に対して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロ、またはフルオロを表す。特定の実施形態において、Ｒ１はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１基は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルの５位および７位に位置する。
特定の実施形態において、ｎは２である。他の特定の実施形態において、ｎは１である。
特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。特定の実施形態において、Ｒ２はメチルまたはハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ２はメチルまたはハロメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２はメチルまたはシクロプロピルである。
特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、各存在に対して、水素、メチル、またはエチルを表す。特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。
特定の実施形態において、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψである。
特定の実施形態において、Ｙ２のいずれかの存在は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはヒドロキシルである。特定の実施形態において、Ｙ２のいずれかの存在は独立して、Ｃ１〜３アルキルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）以下の：
（ｉ）４〜８員ヘテロアルキル；
（ｉｉ）５〜１０員ヘテロアリールによって置換されている２〜６員ヘテロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４または−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）；または
（ｉｖ）−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）、またはアジド；
のうちの１つと、によって置換されているフェニルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、ｂ）以下の：
（ｉ）４〜８員ヘテロアルキル；
（ｉｉ）５〜１０員ヘテロアリールによって置換されている２〜６員ヘテロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４または−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロアリール）；または
（ｉｖ）−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）、またはアジド；
のうちの１つと、によって置換されているフェニルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在および（ｂ）４〜８員ヘテロアルキルによって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜７アルキル）によって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、−Ｏ−（Ｃ４〜７アルキル）によって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、または−Ｏ−ヘキシルによって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２によって置換されているフェニルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在と、（ｂ）５〜１０員ヘテロアリールによって任意に置換された２〜６員ヘテロアルキルと、によって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在と、（ｂ）５〜６員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、またはチアゾリニルであることができ、その各々が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）２、アミド、および−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意に置換されている）によって置換された２〜６員ヘテロアルキルと、によって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在および（ｂ）ピリジニルによって置換された２〜４員ヘテロアルキルによって置換されているフェニルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在および（ｂ）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４によって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在および（ｂ）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３によって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３によって置換されているフェニルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、Ｙ１によって１回およびＹ２の０〜１個の存在によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ａ１は、Ｙ１の１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されているＣ５〜１０シクロアルキルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、少なくとも１つの環窒素原子を含有する二環式ヘテロシクリルであり、その二環式ヘテロシクリルは、Ｙ１の０、１、または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている。
特定の実施形態において、Ａ１は、Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルである。
特定の実施形態において、Ｙ１は、６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルによって任意に置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Ｙ１は、６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルによって置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Ｙ１は、３〜１０員ヘテロシクリルによって置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Ｙ１は、ピロリル、フラニル、またはピリジニルなどの５〜６員ヘテロアリールによって置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Ｙ１は２〜８員ヘテロアルキルである。
特定の実施形態において、Ｙ１は２〜８員ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Ｙ１は−Ｏ−（Ｃ１〜７アルキル）である。特定の実施形態において、Ｙ１は、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、または−Ｏ−ヘキシルである。特定の実施形態において、Ｙ１は−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｏ−（５〜６員ヘテロアリール）である。特定の実施形態において、Ｙ１は−ＣＨ２−Ｏ−（５〜６員ヘテロアリール）である。特定の実施形態において、Ｙ１は−ＣＨ２−Ｏ−（５〜６員ヘテロアリール）であり、その５〜６員ヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、またはトリアゾリニルであり、そのそれぞれが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）２、アミド、および−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている。
特定の実施形態において、Ｙ１は、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、または−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）である。特定の実施形態において、Ｙ１は、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される３〜１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｙ１は５員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）２、アミド、および−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている５員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびＣ１〜６アルコキシルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている５員ヘテロアリールである。
特定の実施形態において、Ｙ１は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルである。特定の実施形態において、Ｙ１は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルであり、そのそれぞれが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）２、アミド、および−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている。
特定の実施形態において、Ｙ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、またはトリアゾリニルである。特定の実施形態において、Ｙ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、またはトリアゾリニルであり、そのそれぞれが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）２、アミド、および−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている。
特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロアリール）、またはＣ２〜６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｙ１はＣ２〜６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｙ１は−Ｃ≡ＣＨである。特定の実施形態において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４である。特定の実施形態において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）である。特定の実施形態において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
上記の記述から、式Ｉの化合物に関連する複数の実施形態が説明されている。本発明の特許出願では具体的に、実施形態のすべての組み合わせを企図する。例えば、本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψであり、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在および（ｂ）４〜８員ヘテロアルキルによって置換されているフェニルであり、Ｙ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはハロゲンである）を企図する。
特定の実施形態において、式Ｉ−１：
Figure 2020183410
 によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロ、フルオロを表し；
Ｒ３は独立して、各存在に対して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４は独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３を表し；
Ｘ１は、以下の：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキレン）−Ψ（ΨはＡ１への結合である）から選択されるカルボニル含有リンカー；
（ｂ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ψから選択されるアミン含有リンカー；
のうちの１つであり；
Ａ１は、
・ （ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）以下の：
（ｉ）４〜８員ヘテロアルキル；
（ｉｉ）５〜１０員ヘテロアリールによって置換されている２〜６員ヘテロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４または−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）；または
（ｉｖ）−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）、またはアジド；
のうちの１つと、によって置換されているフェニル；
・ Ｙ１の１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されているＣ３〜７シクロアルキル；および
・ Ｙ１の０、１、または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている、少なくとも１つの環窒素原子を含有する二環式ヘテロシクリル；
から選択される環状基であり；
Ｙ１は独立して、各存在に対して、以下の：
・ ６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルによって任意に置換されている２〜８員ヘテロアルキル；
・ ３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、または−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）；または
・ Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロアリール）、またはＣ２〜６アルケニル；のうちの１つを表し；
Ｙ２は独立して、各存在に対して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノ、アジド、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ３、またはＣ１〜６ハロアルキル−置換Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
ｎは１、２、または３であり；
但し、Ａ１が、ヘテロアルキルによって置換されているフェニルである場合に、Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも１つが水素以外であることを条件とする。
上記の式Ｉ−１における変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）その定義が、上記の化学基から選択される化学基のうちの２個以上の集まりである実施形態、かつｉｉｉ）Ｒ１がＣ１〜４アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψであり、かつＡ１が４〜８員ヘテロアルキルによって置換されているフェニルである場合など、変数が（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される、変数の組み合わせによって、化合物が定義される実施形態を企図する。
したがって、特定の実施形態において、Ｒ１は独立して、各存在に対して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロ、またはフルオロを表す。特定の実施形態において、Ｒ１はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１基は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルの５位および７位に位置する。
特定の実施形態において、ｎは２である。他の特定の実施形態において、ｎは１である。
特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。特定の実施形態において、Ｒ２はメチルまたはハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ２はメチルまたはハロメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２はメチルまたはシクロプロピルである。
特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、各存在に対して、水素、メチル、またはエチルを表す。特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。
特定の実施形態において、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψである。
特定の実施形態において、Ｙ２のいずれかの存在は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはヒドロキシルである。特定の実施形態において、Ｙ２のいずれかの存在は独立して、Ｃ１〜３アルキルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）以下の：
（ｉ）４〜８員ヘテロアルキル；
（ｉｉ）５〜１０員ヘテロアリールによって置換されている２〜６員ヘテロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４または−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）；または
（ｉｖ）−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）、またはアジド；
のうちの１つと、によって置換されているフェニルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）以下の：
（ｖ）４〜８員ヘテロアルキル；
（ｖｉ）５〜１０員ヘテロアリールによって置換されている２〜６員ヘテロアルキル；
（ｖｉｉ）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４または−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロアリール）；または
（ｖｉｉｉ）−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）、またはアジド；
のうちの１つと、によって置換されているフェニルである。
特定の実施形態において、特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０、または１個の存在および（ｂ）４〜８員ヘテロアルキルによって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜７アルキル）によって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、−Ｏ−（Ｃ４〜７アルキル）によって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、または−Ｏ−ヘキシルによって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２によって置換されているフェニルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在と、（ｂ）５〜１０員ヘテロアリールによって任意に置換された２〜６員ヘテロアルキルと、によって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在と、（ｂ）５〜６員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、またはチアゾリニルであることができ、その各々が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）２、アミド、および−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意に置換されている）によって置換された２〜６員ヘテロアルキルと、によって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在および（ｂ）ピリジニルによって置換された２〜４員ヘテロアルキルによって置換されているフェニルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在および（ｂ）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４によって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在および（ｂ）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３によって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３によって置換されているフェニルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、Ｙ１によって１回およびＹ２の０〜１個の存在によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、少なくとも１つの環窒素原子を含有する二環式ヘテロシクリルであり、その二環式ヘテロシクリルは、Ｙ１の０、１、または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている。
特定の実施形態において、Ｙ１は、６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルによって任意に置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Ｙ１は、６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルによって置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Ｙ１は、３〜１０員ヘテロシクリルによって置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Ｙ１は、ピロリル、フラニル、またはピリジニルなどの５〜６員ヘテロアリールによって置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Ｙ１は２〜８員ヘテロアルキルである。
特定の実施形態において、Ｙ１は−Ｏ−（Ｃ１〜７アルキル）である。特定の実施形態において、Ｙ１は、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、または−Ｏ−ヘキシルである。特定の実施形態において、Ｙ１は−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｏ−（５〜６員ヘテロアリール）である。特定の実施形態において、Ｙ１は−ＣＨ２−Ｏ−（５〜６員ヘテロアリール）である。特定の実施形態において、Ｙ１は−ＣＨ２−Ｏ−（５〜６員ヘテロアリール）であり、５〜６員ヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、またはトリアゾリニルであり、そのそれぞれが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）２、アミド、および−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている。
特定の実施形態において、Ｙ１は、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、または−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）である。特定の実施形態において、Ｙ１は、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される３〜１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｙ１は５員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）２、アミド、および−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている５員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびＣ１〜６アルコキシルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている５員ヘテロアリールである。
特定の実施形態において、Ｙ１は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルである。特定の実施形態において、Ｙ１は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルであり、そのそれぞれが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）２、アミド、および−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている。
特定の実施形態において、Ｙ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、またはトリアゾリニルである。特定の実施形態において、Ｙ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、またはトリアゾリニルであり、そのそれぞれが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）２、アミド、および−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている。
特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロアリール）、またはＣ２〜６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｙ１はＣ２〜６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｙ１は−Ｃ≡ＣＨである。特定の実施形態において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４である。特定の実施形態において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）である。特定の実施形態において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
上記の記述から、式Ｉ−１の化合物に関連する複数の実施形態が説明されている。本発明の特許出願では具体的に、実施形態のすべての組み合わせを企図する。例えば、本発明は、式Ｉ−１の化合物（式中、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψであり、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在および（ｂ）４〜８員ヘテロアルキルによって置換されているフェニルであり、Ｙ１は、Ｃ１〜６アルキルまたはハロゲンである）を企図する。
特定の実施形態において、その化合物は、式Ｉ−Ａ：
Figure 2020183410
 によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、メチル、シクロプロピル、イソプロピル、または−（Ｃ１〜４アルキレン）−（２〜６員ヘテロアルキル）であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、各存在に対して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ａ１は、以下の：
・ Ｙ１の１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されているＣ３〜１０シクロアルキル；
・ Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
のうちの１つであり；
Ｙ１は独立して、各存在に対して、２〜８員ヘテロアルキルを表し；
Ｙ２は独立して、各存在に対して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、アジド、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ３、またはＣ１〜６ハロアルキル−置換Ｃ３〜６シクロアルキルを表す。
上記の式Ｉ−Ａにおける変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）その定義が、上記の化学基から選択される化学基のうちの２個以上の集まりである実施形態、かつｉｉｉ）変数が（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される、変数の組み合わせによって、その化合物が定義される実施形態を企図する。
したがって、特定の実施形態において、Ｙ２のいずれかの存在は独立して、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜３ハロアルキルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、Ｙ１の１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されているＣ３〜１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ａ１は、Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルである。
特定の実施形態において、Ｒ１はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１はさらに、ハロゲンおよびハロメチルから選択され、その結果、Ｒ１はメチル、ハロゲン、またはハロメチルであり得る。
特定の実施形態において、Ｒ２はさらに、ハロゲンから選択され、その結果、Ｒ２は水素またはハロゲンであり得る。
上記の記述から、式Ｉ−Ａの化合物に関連する複数の実施形態が説明されている。本発明の特許出願では具体的に、実施形態のすべての組み合わせを企図する。例えば、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物（式中、Ｒ１はメチルであり、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在および（ｂ）Ｃ４〜８アルコキシルによって置換されているフェニルである）を企図する。
特定の実施形態において、この化合物は、式Ｉ−Ａ１：
Figure 2020183410
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり：
式中、Ｒ１は独立して、メチル、シクロプロピル、またはイソプロピルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、各存在に対して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）以下の：
（ｉ）Ｃ４〜８アルコキシル；
（ｉｉ）５〜１０員ヘテロアリールによって置換されている２〜４員ヘテロアルキル；または
（ｉｉｉ）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４；
のうちの１つと、によって置換されているフェニルであり；
Ｙ２は独立して、各存在に対して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、アジド、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ３、またはＣ１−ハロアルキル−置換Ｃ３〜６シクロアルキルを表す。
上記の式Ｉ−Ａにおける変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）その定義が、上記の化学基から選択される化学基のうちの２個以上の集まりである実施形態、かつｉｉｉ）変数が（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される、変数の組み合わせによって、その化合物が定義される実施形態、例えば、Ｒ１がメチルであり、Ａ１がＣ４〜８アルコキシルによって置換されているフェニルである場合などを企図する。
したがって、特定の実施形態において、Ｙ２のいずれかの存在は独立して、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜３ハロアルキルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在および（ｂ）Ｃ４〜８アルコキシルによって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、−Ｏ−（Ｃ４〜７アルキル）よって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、フェニル基のパラ位にて−Ｏ−（Ｃ４〜７アルキル）によって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、または−Ｏ−ヘキシルによって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、フェニル基のパラ位にて−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、または−Ｏ−ヘキシルによって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２によって置換されているフェニルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在と、（ｂ）５〜６員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、またはチアゾリニルであることができ、その各々が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）２、およびアミドからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意に置換されている）によって置換されている２〜４員ヘテロアルキルと、によって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在と、（ｂ）ピリジニルによって置換された２〜４員ヘテロアルキルと、によって置換されているフェニルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在および（ｂ）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４（Ｒ４はＣ１〜４アルキルである）によって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在および（ｂ）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３によって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３によって置換されているフェニルである。
特定の実施形態において、Ｒ１はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１はさらに、ハロゲンおよびハロメチルから選択され、その結果、Ｒ１はメチル、ハロゲン、またはハロメチルであり得る。
特定の実施形態において、Ｒ２はさらに、ハロゲンから選択され、その結果Ｒ２は水素またはハロゲンであり得る。
上記の記述から、Ｉ−Ａ１の化合物に関連する複数の実施形態が説明されている。本発明の特許出願では具体的に、実施形態のすべての組み合わせを企図する。例えば、本発明は、Ｉ−Ａ１の化合物（式中、Ｒ１はメチルであり、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在および（ｂ）Ｃ４〜８アルコキシルによって置換されているフェニルである）を企図する。
特定の実施形態において、この化合物は、式Ｉ−Ｂ：
Figure 2020183410
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり：
式中、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在と、（ｂ）Ｃ４〜８アルコキシルまたは−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）と、によって置換されているフェニルであり；
Ｙ２は独立して、各存在に対して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、またはＣ１〜６ハロアルキルを表す。
上記の式Ｉ−Ｂにおける変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）その定義が、上記の化学基から選択される化学基のうちの２個以上の集まりである実施形態、かつｉｉｉ）変数が（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される、変数の組み合わせによって、その化合物が定義される実施形態を企図する。
本発明の他の態様は、式ＩＩの化合物：
Figure 2020183410
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロ、フルオロを表し；
Ｒ３は独立して、各存在に対して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４は独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３を表し；
Ｘ１は、以下の：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキレン）−Ψ（ΨはＡ１への結合である）から選択されるカルボニル含有リンカー；または
（ｂ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ψから選択されるアミン含有リンカー；
のうちの１つであり；
Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）以下の：
・ Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されているフェニル；
・ Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている４−ピリジニル；
・ −Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）；
・ 部分不飽和であり、かつ（ａ）３〜１０員ヘテロシクリル、および（ｂ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている、二環式カルボシクリル；
・ Ｙ２の０、１、または２個の存在によって置換されているピペラジニル；または
・ Ｃ１〜６アルコキシルおよびＣ２〜４アルキニルの両方；
のうちの１つと、によって置換されているフェニルであり；
Ｙ２は独立して、各存在に対して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、アジド、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ３、またはＣ１〜６ハロアルキル置換Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
ｎは１、２、または３である。
上記の式ＩＩにおける変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）その定義が、上記の化学基から選択される化学基のうちの２個以上の集まりである実施形態、かつｉｉｉ）変数が（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される、変数の組み合わせによって、その化合物が定義される実施形態、例えばＲ１がＣ１〜４アルキルまたはシクロプロピルであり、、Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψであり、Ａ１が、フェニルによって置換されたフェニルである場合などを企図する。
したがって、特定の実施形態において、Ｒ１は独立して、各存在に対して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロ、またはフルオロを表す。特定の実施形態において、Ｒ１はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１基は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルの５位および７位に位置する。
特定の実施形態において、ｎは２である。他の特定の実施形態において、ｎは１である。
特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。特定の実施形態において、Ｒ２はメチルまたはハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ２はメチルまたはハロメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２はメチルまたはシクロプロピルである。
特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、各存在に対して水素、メチル、またはエチルを表す。特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。
特定の実施形態において、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψである。
特定の実施形態において、Ｙ２のいずれかの存在は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはヒドロキシルである。特定の実施形態において、Ｙ２のいずれかの存在は独立して、Ｃ１〜３アルキルである。
上記の記述から、式ＩＩの化合物に関連する複数の実施形態が説明されている。本発明の特許出願では具体的に、実施形態のすべての組み合わせを企図する。例えば、本発明は、式ＩＩの化合物（式中、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψであり、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在および（ｂ）フェニルによって置換されているフェニルである）を企図する。
本発明の他の態様は、式ＩＩａ：
Figure 2020183410
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−（２〜６員ヘテロアルキル）、シクロプロピル、シアノ、クロロ、またはフルオロを表し；
Ｒ３は独立して、各存在に対して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４は独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３を表し；
Ｘ１は、以下の：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキレン）−Ψ（ΨはＡ１への結合である）から選択されるカルボニル含有リンカー；または
（ｂ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ψから選択されるアミン含有リンカー；
のうちの１つであり；
Ａ１は、以下の：
・ （ａ）１、２、または３個のハロゲンおよび（ｂ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されているＣ３〜１０シクロアルキル；
・ （ａ）ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシルおよび（ｂ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されているフェニル；
・ （ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）以下の：
・ Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されているフェニル；
・ Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている４−ピリジニル；
・ −Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）；
・ 部分不飽和であり、かつ（ａ）３〜１０員ヘテロシクリル、および（ｂ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている二環式カルボシクリル；
・ Ｙ２の０、１、または２個の存在によって置換されているピペラジニル；
・ Ｃ１〜６アルコキシルおよびＣ２〜４アルキニルの両方；
のうちの１つと、によって置換されているフェニル；
のうちの１つであり；
Ｙ２は独立して、各存在に対して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、アジド、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ３、またはＣ１〜６ハロアルキル−置換Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
ｎは１、２、または３であり；
但し、Ｘ１が任意に置換されているハロフェニルまたは−フェニル−メトキシである場合に、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２〜６分岐状アルキレン）−Ψであることを条件とする。
上記の式ＩＩａにおける変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）その定義が、上記の化学基から選択される化学基のうちの２個以上の集まりである実施形態、かつｉｉｉ）変数が（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される、変数の組み合わせによって、その化合物が定義される実施形態、例えばＲ１がＣ１〜４アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψであり、Ａ１が、フェニルによって置換されたフェニルである場合などを企図する。
したがって、特定の実施形態において、Ｒ１は独立して、各存在に対してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロ、またはフルオロを表す。特定の実施形態において、Ｒ１はメチルである。
特定の実施形態において、ｎは２である。
特定の実施形態において、Ｒ１基は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルの５位および７位に位置する。
特定の実施形態において、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψである。
本発明の他の態様は、式ＩＩＩ：
Figure 2020183410
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−（２〜６員ヘテロアルキル）、シクロプロピル、シアノ、クロロ、またはフルオロを表し；
Ｒ３は独立して、各存在に対して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４は独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３を表し；
Ｘ１は、以下の：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキレン）−Ψ（ΨはＡ１への結合である）から選択されるカルボニル含有リンカー；
（ｂ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ψから選択されるアミン含有リンカー；
のうちの１つであり；
Ａ１は、
・ （ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）以下の：
（ｉ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている５員ヘテロアリール；
（ｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ３；または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；
のうちの１つと、によって置換されているフェニル；
・ Ｙ１の１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている５〜６員ヘテロアリール；
から選択される環状基であり；
Ｙ１は独立して、各存在に対して、以下の：
・ ６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルによって任意に置換されている２〜８員ヘテロアルキル；
・ ３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、または−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）；または
・ Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロアリール）、またはＣ２〜６アルケニル；のうちの１つを表し、
Ｙ２は独立して、各存在に対して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、アジド、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ３、またはＣ１〜６ハロアルキル置換Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
ｎは１、２、または３である。
上記の式ＩＩＩにおける変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）その定義が、上記の化学基から選択される化学基のうちの２個以上の集まりである実施形態、かつｉｉｉ）変数が（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される、変数の組み合わせによって、その化合物が定義される実施形態、例えばＲ１がＣ１〜４アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψであり、Ａ１が、５員ヘテロアリールによって置換されたフェニルである場合などを企図する。
したがって、特定の実施形態において、Ｒ１は独立して、各存在に対してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロ、またはフルオロを表す。特定の実施形態において、Ｒ１はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ１基は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルの５位および７位に位置する。
特定の実施形態において、ｎは２である。他の特定の実施形態において、ｎは１である。
特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。特定の実施形態において、Ｒ２はメチルまたはハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ２はメチルまたはハロメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２はメチルまたはシクロプロピルである。
特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、各存在に対して水素、メチル、またはエチルを表す。特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。
特定の実施形態において、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψである。
特定の実施形態において、Ｙ２のいずれかの存在が独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはヒドロキシルである。特定の実施形態において、Ｙ２のいずれかの存在が独立して、Ｃ１〜３アルキルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換された５員ヘテロアリールと、によって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ａ１は、（ａ）Ｃ１〜６アルキルまたはハロゲンと、（ｂ）フラニル、チオフェニル、またはオキサゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールと、によって置換されているフェニルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルによって置換されているフェニルである。
特定の実施形態において、Ａ１は、Ｙ１の１または２個の存在と、フラニル、チオフェニル、またはオキサゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールと、によって置換されている５〜６員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ａ１は、Ｙ１の１または２個の存在と、フラニル、チオフェニル、またはオキサゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールと、によって置換されているピリジニルである。
特定の実施形態において、Ｙ１は、６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルによって任意に置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Ｙ１は、６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルによって置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Ｙ１は、３〜１０員ヘテロシクリルによって置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Ｙ１は、ピロリル、フラニル、またはピリジニルなどの５〜６員ヘテロアリールによって置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Ｙ１は２〜８員ヘテロアルキルである。
特定の実施形態において、Ｙ１は−Ｏ−（Ｃ１〜７アルキル）である。特定の実施形態において、Ｙ１は−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、または−Ｏ−ヘキシルである。特定の実施形態において、Ｙ１は−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｏ−（５〜６員ヘテロアリール）である。特定の実施形態において、Ｙ１は−ＣＨ２−Ｏ−（５〜６員ヘテロアリール）である。特定の実施形態において、Ｙ１は−ＣＨ２−Ｏ−（５〜６員ヘテロアリール）であり、その５〜６員ヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、またはピリジニルであり、そのそれぞれが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）２、およびアミドからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている。
特定の実施形態において、Ｙ１は、３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、または−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）である。特定の実施形態において、Ｙ１は、５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される３〜１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｙ１は５員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）２、およびアミドからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている５員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびＣ１〜６アルコキシルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている５員ヘテロアリールである。
特定の実施形態において、Ｙ１は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルである。特定の実施形態において、Ｙ１は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルであり、そのそれぞれが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）２、およびアミドからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている。
特定の実施形態において、Ｙ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、またはチアゾリニルである。特定の実施形態において、Ｙ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、またはチアゾリニルであり、そのそれぞれが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）２、およびアミドからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている。
特定の実施形態において、Ｙ１は、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロアリール）、またはＣ２〜６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｙ１はＣ２〜６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｙ１は−Ｃ≡ＣＨである。特定の実施形態において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４である。特定の実施形態において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）である。特定の実施形態において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
上記の記述から、式ＩＩＩの化合物に関連する複数の実施形態が説明されている。本発明の特許出願では具体的に、実施形態のすべての組み合わせを企図する。例えば、本発明は、式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１はメチルでありＸ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψであり、Ａ１は、（ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在および（ｂ）５員ヘテロアリールによって置換されているフェニルである）を企図する。
特定の実施形態において、その化合物は、式ＩＩＩ−Ａ：
Figure 2020183410
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ１は独立して、メチル、シクロプロピル、またはイソプロピルであり；
Ｒ２は水素であり；かつ
Ａ１は、（ａ）Ｃ１〜６アルキルまたはハロゲンと、（ｂ）そのそれぞれが、アルキル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から独立して選択される１個の置換基によって任意に置換されている、フラニル、チオフェニル、またはオキサゾリルＣ４〜８アルコキシルからなる群から選択される５員ヘテロアリールと、によって置換されているフェニルである。
上記の式ＩＩＩ−Ａにおける変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）その定義が、上記の化学基から選択される化学基のうちの２個以上の集まりである実施形態、かつｉｉｉ）変数が（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される、変数の組み合わせによって、その化合物が定義される実施形態を企図する。
他の特定の実施形態において、この化合物は、以下の表１または２に列挙される化合物またはその薬学的に許容される塩のうちの１つである。
Figure 2020183410
Figure 2020183410
Figure 2020183410
Figure 2020183410
Figure 2020183410
Figure 2020183410
表１において、ΨはＡ１への結合である。
Figure 2020183410
本明細書に記載の化合物の製造方法を以下の合成スキームで説明する。これらのスキームは本発明を例証するために示されており、決して本発明の範囲または精神を制限するものとしてみなすべきではない。スキームに示す出発原料は、商業的供給元から入手することができ、あるいは文献に記載の手順に基づいて製造することができる。
スキーム１に示す合成経路は、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物を製造する例示的な手順を表す。第１工程において、８０℃の酢酸中でエチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（Ｒｉ＝Ｈ）Ａをペンタン−２，４−ジオン（Ｒｉｉ＝Ｒｉｖ＝Ｍｅ；Ｒｉｉｉ＝Ｈ）と縮合し、５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エステルＢが得られる。塩基性条件下にてエチルエステルＢを加水分解することによって、５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸Ｃが提供される。
Figure 2020183410
スキーム２に示す合成経路は、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物を製造する例示的な手順を表す。第１工程において、様々な置換芳香族またはヘテロ芳香族アミンとのカルボン酸Ｃのカップリングが、ＤＩＰＥＡの存在下でのＤＭＦ中のＨＡＴＵおよび／またはＨＯＢＴなど、標準ペプチドカップリング手順を用いて達成され得る。代替方法としては、カルボン酸エステルＢをＡｌＭｅ３で処理して、中間体ワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドが得られ、アミンと反応させた後、置換アミドＤが得られる。場合によっては、その反応は段階的な手法で行われ、その手法では、ブロモもしくはヨード置換芳香族またはヘテロ芳香族アミンをワインレブアミドとカップリングして、ヨードもしくはブロモ置換アミドＥが形成される。標準カップリング手順を用いて、ブロモまたはヨード部位を使用して、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングを用いてアセチレン、鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリングを用いてボロン酸、およびＢｕｃｈｗａｌｄカップリングを用いてアミンなど、様々な官能基がカップリングされ、置換アミドＤが生成される。
Figure 2020183410
スキーム２における反応手順は、Ａ１およびＹ１位置にて様々な異なる置換基を有する多種多様な置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンカルボキサミド化合物の製造に適用できることが企図される。さらに、Ａ１および／またはＹ１の一部である官能基が、スキーム２に記載の反応条件に適用できないと考えられる場合には、標準的保護基化学およびストラテジーを用いて、官能基を最初に保護することができ、次いで、目的の合成変換が完了した後に保護基を除去することが企図される。保護化学およびストラテジーの更なる説明については、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１を参照のこと。他の特定の実施形態において、置換基Ａ１およびＹ１における官能基は、当技術分野で公知の標準的官能基操作法を用いて他の官能基へと転化することができる。例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ＆Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１−１９９２）を参照のこと。
ＩＩＩ．治療用途
本発明は、本明細書に記載の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、関連する化合物、および医薬組成物を使用して、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、癲癇、双極性障害、精神***病、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫などの医療疾患を治療する方法を提供する。治療方法は、単独での治療薬として、および／または他の治療薬との併用療法の一部として、本明細書に記載の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたは関連する有機化合物の使用を含む。特定の理論に束縛されないが、本明細書に記載の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび関連する有機化合物は、グルコセレブロシダーゼ（Ｇｃａｓｅ）を活性化し得る。
医療疾患を治療する方法
本発明の一態様は、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、癲癇、双極性障害、精神***病、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫からなる群から選択される障害を治療する方法を提供する。この方法は、その必要がある患者に、本明細書に記載の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたは関連する有機化合物を治療有効量で投与して、障害を治療することを含む。この化合物は、セクションＩＩにおいて上述される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であることができ、
Figure 2020183410
 によって表され、
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−（２〜６員ヘテロアルキル）、シクロプロピル、シアノ、クロロ、フルオロ、または−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３）を表し；
Ｒ３は独立して、各存在に対して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４は独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３を表し；
Ｘ１は、以下の：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキレン）−Ψ（ΨはＡ１への結合である）から選択されるカルボニル含有リンカー；
（ｂ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ψから選択されるアミン含有リンカー；
のうちの１つであり；
Ａ１は、
・ Ｙ１の１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている、Ｃ３〜１０シクロアルキル；
・ １，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、または２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（それぞれが、Ｙ１の１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている）；
・ （ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）以下の：
（ｉ）４〜８員ヘテロアルキル；
（ｉｉ）５〜１０員ヘテロアリールによって置換されている２〜６員ヘテロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４または−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）；
（ｉｖ）−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）、またはアジド；または
（ｖ）Ｃ２〜４アルキニル；
のうちの１つと、によって置換されているフェニル；
・ 少なくとも１つの環窒素原子を含有する二環式ヘテロシクリルであって、Ｙ１の０、１、または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている、二環式ヘテロシクリル；
から選択される環状基であり；
Ｙ１は独立して、各存在に対して、以下の：
・ ６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルによって任意に置換されている２〜８員ヘテロアルキル；
・ ３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、または−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）；または
・ Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロアリール）、またはＣ２〜６アルケニル；のうちの１つを表し；
Ｙ２は独立して、各存在に対して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノ、アジド、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ３、またはＣ１〜６ハロアルキル置換Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
ｎは１、２、または３であり；
但し、以下の：
・ Ａ１が、ヘテロアルキルによって置換されているフェニルである場合に、Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも１つが水素以外であり；
・ Ａ１が、Ｃ２〜４アルキニルによって置換されているフェニルである場合に、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがＣ１〜４アルコキシル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−（２〜６員ヘテロアルキル）、シクロプロピル、シアノ、クロロ、フルオロ、または−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３）であり；かつ
・ Ａ１が、少なくとも１つの環窒素原子を含有する二環式ヘテロシクリルであり、かつＸ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψである場合に、少なくとも１つのＹ１またはＹ２が存在することを条件とする。
特定の実施形態において、この化合物は式ＩＩの化合物である。特定の実施形態において、この化合物は式ＩＩＩの化合物である。
特定の実施形態において、障害は、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症である。特定の実施形態において、障害は、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症である。他の特定の実施形態において、障害はゴーシェ病である。特定の実施形態において、障害はパーキンソン病である。特定の実施形態において、障害はレビー小体病である。特定の実施形態において、障害は認知症である。特定の実施形態において、障害は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、およびアルツハイマー病のレビー小体型バリアントからなる群から選択される認知症である。特定の実施形態において、障害は多系統萎縮症である。
特定の実施形態において、障害は、パニック障害、社会性不安障害、または全般性不安障害などの不安障害である。
ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、癲癇、双極性障害、精神***病、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫の治療における化合物の有効性は、これらの疾患に対する有用性を評価するために、および／または以下の実施例に記述されるように、例えばグルコセレブロシダーゼ（Ｇｃａｓｅ）の活性化について、当技術分野で公知のアッセイにおいて化合物を試験することによって評価され得る。
特定の実施形態において、患者はヒトである。
特定の実施形態において、この化合物は、セクションＩＩに記載の一般的または特定の化合物のうちの１つ、例えば式Ｉの化合物、式Ｉの特定の変数について定義を説明する更なる実施形態の１つによって包含される化合物、式Ｉ−Ａの化合物、または式Ｉ−Ａの特定の変数について定義を説明する更なる実施形態の１つによって包含される化合物などである。他の特定の実施形態において、この化合物は、式ＩＩまたはＩＩＩの化合物、または式ＩＩまたはＩＩＩの特定の変数の定義を説明する更なる実施形態の１つによって包含される化合物である。
上記の記述から、特定の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたは関連する有機化合物を使用した、種々の障害の治療法に関連する複数の実施形態が説明されている。本発明の特許出願では具体的に、実施形態のすべての組み合わせを企図する。例えば、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物（Ａ１は、Ｃ４〜８アルコキシルによって置換されているフェニルである）を治療有効量で投与することによって、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症を治療する方法を企図する。
薬物の医学的使用および製造
本発明の他の態様は、本明細書に記載の障害の治療で使用される、本明細書に記載の化合物および組成物に関する。本発明の他の態様は、本明細書に記載の障害を治療するための薬物の製造における、本明細書に記載の化合物または組成物の使用に関する。
併用療法
本発明は、本明細書に記載の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたは関連する化合物（式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物など）の投与と、これらの治療薬の相互作用から有益な作用を提供することが意図される、特定の治療計画の一部としての第２作用薬（ａｇｅｎｔ）の投与と、を含む、併用療法を包含する。組み合わせの有益な作用は、治療薬の組み合わせから生じる、薬物動態学的または薬力学的相互作用を含み得る。
ゴーシェ病の治療に使用される例示的な第２作用薬としては、例えば、タリグルセラーゼアルファ（ｔａｌｉｇｌｕｃｅｒａｓｅ ａｌｆａ）、ベラグルセラーゼアルファ（ｖｅｌａｇｌｕｃｅｒａｓｅ ａｌｆａ）、エリグルスタット（ｅｌｉｇｌｕｓｔａｔ）、およびミグルスタット（ｍｉｇｌｕｓｔａｔ）が挙げられる。パーキンソン病の治療に使用される例示的な第２作用薬としては、例えば、レボドパ、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、およびアポモルヒネが挙げられる。
ＩＶ．医薬組成物
本発明は、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物など、本明細書に記載の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたは関連する有機化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、その医薬組成物は好ましくは、１つまたは複数の薬学的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤と共に配合された、上述の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたは関連する有機化合物のうちの１つまたは複数を治療有効量で含む。以下に詳述されるように、本発明の医薬組成物は具体的には、以下の：（１）経口投与、例えば、水薬（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤（例えば、頬側、舌下、および／または全身吸収を目的とした剤形）、巨丸剤、粉剤、顆粒、舌に適用するペースト；（２）例えば、滅菌溶液または懸濁液、または徐放性配合物としての、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注入による非経口投与；（３）局所適用、例えば、クリーム、軟膏、または徐放性パッチまたは皮膚に適用されるスプレー；（４）例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとしての膣内または直腸内投与；（５）舌下投与；（６）点眼；（７）経皮的投与；または（８）経鼻投与；ために適応された形状など、固形状または液状で投与するために配合され得る。
本明細書で使用される、「治療有効量」というフレーズは、医療に適用可能な適度な利益／リスク比にて、動物の細胞の少なくとも亜集団において目的の治療効果を生むのに有効な、化合物、物質、または本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。
「薬学的に許容される」というフレーズは、健全な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、適度な利益／リスク比と釣り合って、人および動物の組織と接触させて使用するのに適している、化合物、物質、組成物および／または剤形を意味するために本明細書において使用される。
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味および香料剤、保存剤および酸化防止剤も、組成物中に存在することができる。
薬学的に許容される酸化防止剤の例としては：（１）水溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等；（２）油溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等；および（３）金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が挙げられる。
本発明の製剤としては、経口、経鼻、局所（頬および舌下など）、直腸内、膣内投与および／または非経口投与に適したものが挙げられる。製剤は便利なことには、単位剤形で存在することができ、薬学分野でよく知られているいずれかの方法によって製造することができる。単一剤形を製造するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は、治療されるホスト、個々の投与形式に応じて異なる。
単一剤形を製造するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は一般に、治療効果を生む化合物の量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は、活性成分約０．１〜約９９パーセントの範囲であり、好ましくは約５〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０〜約３０パーセントの範囲であるだろう。
特定の実施形態において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、およびポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される賦形剤と、本発明の化合物と、を含む。特定の実施形態において、前述の製剤によって、本発明の化合物は経口的に生物に利用可能となる。
これらの製剤または組成物の製造方法は、本発明の化合物を担体、任意に１つまたは複数の補助（ａｃｃｅｓｓｏｒｙ）成分と合わせる工程を含む。一般に、製剤は、均一かつ密接に、本発明の化合物を液体担体、または細かく砕かれた固形担体、またはその両方と合わせられ、次いで必要であれば、生成物を成形することによって製造される。
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、口内錠、粉剤、顆粒剤の形をとることができ、あるいは水性もしくは非水性溶液中の溶液または懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤またはシロップ剤として、またはトローチ錠（ｐａｓｔｉｌｌｅ）（ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアなどの不活性ベースを使用した）として、かつ／またはうがい薬等としての形をとることができ、それぞれが、活性成分として本発明の化合物を所定の量で含有する。本発明の化合物は、巨丸剤、舐剤またはペーストとしても投与され得る。
経口投与用の本発明の固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣丸、粉剤、顆粒、トローチ等）において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはケイ酸二カルシウム、および／または以下の：（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシアなど；（３）グリセロールなどの湿潤剤；（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、およびポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、および非イオン性界面活性剤など；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびその混合物；（１０）着色剤；および（１１）クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの放出制御剤；のうちのいずれかなど、１種または複数種の薬学的に許容される担体と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、医薬組成物は緩衝剤も含み得る。同様なタイプの固形組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた、ソフトおよびハードシェルゼラチンカプセルにおいて充填剤としても用いられ得る。
錠剤は、任意に１種または複数種の補助成分を用いて圧縮または成形によって製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。
腸溶コーティングおよび製剤化分野で既知の他のコーティングなど、コーティングおよびシェルを有する、本発明の錠剤、および他の固形剤形、例えば糖衣丸、カプセル剤、丸剤および顆粒を任意に、スコア（ｓｃｏｒｅ）または製造することもできる。例えば、所望の放出プロファイルを提供するために様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／または微小球を使用して、その中の活性成分の徐放または放出制御を提供するように、それらを製剤化することもできる。それらは、迅速放出用に製剤化してもよく、例えば凍結乾燥することができる。それらは、例えば、細菌捕獲フィルターを通した濾過によって、または滅菌水に溶解することができる滅菌固形組成物の形で滅菌剤、あるいは使用直前に他の注射可能な滅菌媒体を組み込むことによって滅菌することもできる。これらの組成物は任意に、不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含有してもよく、１種または複数種の活性成分のみを放出するか、または１種または複数種の活性成分を胃腸管の特定の部分で優先的に、任意に遅延様式で放出する組成であることもできる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分は、上述の賦形剤のうちの１つまたは複数を用いて、しかるべき場合に、マイクロカプセル封入形態にすることもできる。
本発明の化合物を経口投与するための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、小麦胚芽、オリーブ、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物などを含有し得る。
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味、香味、着色、香料および保存剤などの補助剤も含み得る。
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、およびその混合物を含有し得る。
直腸内または膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として表され、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含む１種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と、本発明の１種または複数種の化合物を混合することによって製造することができ、かつ室温で固形であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣の空洞内で融解し、活性化合物を放出する。
膣内投与に適した本発明の製剤としては、当技術分野で適切であることが知られている、かかる担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤も挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下にて薬学的に許容される担体と、必要な場合には保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合され得る。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物などの賦形剤を含有し得る。
粉末剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素およびブタンおよびプロパンなどの揮発性未置換炭化水素など、通例の噴射剤を含有し得る。
経皮パッチは、本発明の化合物の、体への制御送達を提供する更なる利点を有する。かかる剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または分散することによって製造することができる。皮膚全体への化合物のフラックスを高めるために、吸収促進剤も使用することができる。かかるフラックスの速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散することによって制御することができる。
眼科製剤、眼の軟膏、粉末剤、液剤等もまた、本発明の範囲内であると企図される。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌等張性水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、または使用前に注射可能な滅菌溶液または分散系中に溶かれる、滅菌粉末と併せて本発明の１つまたは複数の化合物を含み、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、意図するレシピエントの血液と製剤を等張性にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る。
本発明の医薬組成物において用いられ得る、適切な水性または非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および適切なその混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能の有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料を使用することによって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、かつ界面活性剤を使用することによって維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。対象に対する微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含ませることによって保証される。糖類、塩化ナトリウム等の等張化剤を組成物中に含有させることが望ましい場合もある。さらに、注射可能な薬剤形態の持続性吸収は、ノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる作用物質を含有させることによって達成され得る。
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶質または非晶質物質の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで結晶サイズおよび結晶形に応じて異なる。代替方法としては、非経口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、オイル賦形剤中に薬物を溶解または懸濁することによって達成される。
注射可能なデポ―形態は、リラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で対象化合物のミクロカプセル化マトリックスを形成することによって製造される。薬物とポリマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度をコントロールすることができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ無水物が挙げられる。注射可能なデポ―製剤は、体の組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を封入することによっても製造される。
本発明の化合物が薬剤として、ヒトおよび動物に投与される場合、それ自体で投与することもできるし、あるいは薬学的に許容される担体と併せて、活性成分を例えば、０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）含有する医薬組成物として投与することができる。
本発明の製剤は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸内に投与され得る。それらは当然のことながら、それぞれの投与経路に適した形で投与される。例えば、それらは、錠剤またはカプセル剤の形で、注射、吸入、点眼液、軟膏、坐剤当によって投与され、注射、点滴または吸入による投与；ローションまたは軟膏による局所的投与；および坐剤による直腸内投与が挙げられる。経口投与が好ましい。
本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口的に投与される」というフレーズは、経腸的および局所投与以外の投与形式、通常は注射による投与を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心腔内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内および胸骨内注射および注入が挙げられる。
本明細書で使用される「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢性投与」および「末梢的に投与される」というフレーズは、患者のシステムに入り、したがって代謝および他の同様なプロセスにかけられるような、中枢神経系内に直接適用される以外の化合物、薬物または他の物質の投与、例えば皮下投与を意味する。
これらの化合物は、経口、経鼻（例えば、スプレーとして）、経直腸、膣内、非経口、槽内および局所投与によって、粉末、軟膏もしくは液滴として、例えば頬側および舌下投与など適切な投与経路によって、治療のためヒトおよび他の動物に投与され得る。
選択される投与経路に関わらず、適切な水和物形で使用され得る本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当技術分野で公知の従来の方法によって薬学的に許容される剤形へと製剤化される。
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性であることなく、特定の患者、組成物および投与形式に対して、所望の治療反応を達成するのに有効である量の活性成分が得られるように変化し得る。
選択される投薬量レベルは、用いられる本発明の特性の化合物、またはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出または代謝速度、吸収の速度および程度、治療の期間、用いられる特定の化合物と併せて使用される他の薬物、化合物および／または物質、年齢、性別、体重、症状、全身の健康状態および治療される患者の前の病歴、および医療分野で既知の同様な因子など、様々な因子に応じて異なる。
当技術分野の通常の知識を有する医師または獣医師であれば、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで医薬組成物において用いられる本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増やすこともできる。
一般に、本発明の化合物の適切な１日量は、治療効果を生むのに有効な最低投与量である、化合物の量である。かかる有効用量は一般に、上述の因子に応じて異なる。好ましくは、この化合物は、約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、またさらに好ましくは約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇにて投与される。本明細書に記載の化合物が他の作用物質（例えば、感作剤として）と共に同時投与される場合、有効量は、その作用物質が単独で使用される場合よりも低い。
所望の場合には、活性化合物の有効な１日量は、任意に単位剤形で、その日全体を通して適切な間隔にて別々に、２、３、４、５、６回以上の副用量として投与され得る。好ましい投与は、１日１回の投与である。
Ｖ．医療用途で使用するためのキット
本発明の他の態様は、障害を治療するためのキットを提供する。このキットは：ｉ）ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症などの医療疾患を治療するための説明書；およびｉｉ）式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物など、本明細書に記載の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたは関連する有機化合物；を備えている。このキットは、前記医療疾患、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症の治療に有効な、式Ｉの化合物など、本明細書に記載の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたは関連する有機化合物をある量で含有する１つまたは複数の単位剤形を備え得る。
上記の記述から、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび関連する有機化合物、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたは関連する有機化合物を含む組成物、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたは関連する有機化合物を使用する方法、およびキットを含む、本発明の複数の実施形態が説明されている。本発明の特許出願では具体的に、態様および実施形態のすべての組み合わせおよび順列を企図する。例えば、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物を治療有効量で投与することによって、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症を治療することを企図する。さらに、例えば本発明は、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症を治療するためのキットであって、ｉ）ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症を治療するための説明書；およびｉｉ）式Ｉ−Ａの化合物など、本明細書に記載の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたは関連する有機化合物；を備えたキットを企図する。
概して説明されている本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに容易に理解され、実施例は、本発明の特定の態様および実施形態を単に説明するために含まれており、本発明を制限することを意図するものではない。
実施例１−エチル５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１）の製造
Figure 2020183410
 酢酸（１０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２．０ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）およびペンタン−２，４−ジオン（１．４６ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下にて除去し、オフホワイトの固形物として標題化合物１（２．２ｇ，７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２０．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２）の製造
Figure 2020183410
 ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物１（２．２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５．６７ｍＬ，７．２Ｍ溶液）を添加し、反応混合物を８０℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、２Ｍ ＨＣｌによって中和した。固形物が溶液から沈殿し、それを濾過し、水、エーテルで洗浄し、真空下にて乾燥させて、白色の固形物（１．３ｇ，６８％）として標題化合物２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ １９２．００（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３−４−（イソキサゾール−３−イル）アニリン（３）の製造
Figure 2020183410
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３−（４−ニトロフェニル）イソキサゾール（５００ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下にて室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ，１０重量％）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下にて室温で１４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、茶色の粘着性オイル（５５０ｍｇ，９３％）として標題化合物３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）．
実施例４−４−（オキサゾール−４−イル）アニリン（４）の製造
Figure 2020183410
 ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（３：３ｍＬ）中の４−（４−ニトロフェニル）オキサゾール（５００ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下にて室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ，１０重量％）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。次いで、セライトのパッド上で反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物をＦＣＣ（溶離剤，ヘキサン中に酢酸エチル３０％）によって精製して、淡褐色の濃い液体（２６０ｍｇ，６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２７−８．３４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．６２（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ １６０．９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５）の製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（１．５ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．４ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．２ｍＬ，２３．５ｍｍｏｌ）および４−ヨードアニリン（２．０６ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を室温で装入し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、沈殿した固形物を濾過し、乾燥させて粗製化合物を得た。１００〜２００メッシュサイズのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤，ＤＣＭ中にメタノール３〜５％）によって、その粗製化合物を精製し、白色の固形物（１．７ｇ，５６％）として標題化合物５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．
実施例６−５，７−ジメチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６）の製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＮ−（４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５（１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）に、アルゴン下にて室温でビス（ピナコラト）ジボロン（１．３ｇ，５．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７３６ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ付加物（２０４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、真空下にて濃縮して、粗製化合物を得た。１０％エタノール：ｎ−ヘキサン中で粉砕することによって、粗製化合物を精製し、茶色の固形物（８００ｍｇ，８０％）として標題化合物６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）．
実施例７−基本手順Ａ（アミド化反応）
５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（１５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４０８ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、室温（ＲＴ）にて１時間撹拌した。次いで、相当するアミン（０．７８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過除去する。残留物をさらに、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、エーテルで再結晶化して、白色の固形化合物を得た。
実施例８−基本手順Ｂ（アミド化反応）
トルエン（８ｍＬ）中のアミン（１．１当量）の撹拌溶液に、０℃のＡｌＭｅ３（２Ｍ溶液，４当量）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物に、エチル５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート１（１当量）を添加し、反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌するか、または出発原料が消費されるまで撹拌した。反応をＨＣｌ（１Ｍ，０．５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出して、粗製化合物を得た。ＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でＭｅＯＨ２％）によって、粗製化合物を精製し、エーテルでさらに粉砕して、固形物として目的の化合物を得た。
実施例９−５，７−ジメチル−Ｎ−（５−エチニルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 基本手順Ｂを用いて、標題化合物を白色固形物（２０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６３，１．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９２．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９９．８％．
実施例１０−５，７−ジメチル−Ｎ−（６−エチニルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 基本手順Ｂを用いて、標題化合物を白色固形物（５０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９２．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ：９８．３％．
実施例１１−Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 基本手順Ａを用いて、標題化合物を白色固形物（２９ｍｇ，１１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，４Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４３．２５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９８．４％．
実施例１２−Ｎ−（４−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 基本手順Ａを用いて、標題化合物を白色固形物（３９ｍｇ，１５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），６．７１−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３５．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９５．１％．
実施例１３−５，７−ジメチル−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 基本手順Ａを用いて、標題化合物をオフホワイトの固形物（９０ｍｇ，３２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５９．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９８．３％．
実施例１４−５，７−ジメチル−Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 2020183410
 基本手順Ａを用いて、標題化合物をオフホワイトの固形物（１５１ｍｇ，５８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．２６Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３３．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９９．９％．
実施例１５−５，７−ジメチル−Ｎ−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 基本手順Ａを用いて、標題化合物をオフホワイトの固形物（９０ｍｇ，３３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５０．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９８．３％．
実施例１６−５，７−ジメチル−Ｎ−（４−エチニル−２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 基本手順Ｂを用いて、標題化合物を白色の固形物（９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９８．９％．
実施例１７−５，７−ジメチル−Ｎ−（４−（イソキサゾール−３−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 基本手順Ｂを用いて、標題化合物を白色の固形物（２７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．９９（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９６．１％．
実施例１８−５，７−ジメチル−Ｎ−（４−（オキサゾール−４−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 2020183410
 基本手順Ｂを用いて、標題化合物を白色の固形物（１８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９９．６％．
実施例１９−５，７−ジメチル−Ｎ−（４−（オキサゾール−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 基本手順Ｂを用いて、標題化合物を白色の固形物（１０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９７．９％．
実施例２０−Ｎ−（４−エチニルシクロヘキシル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（１ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６０２ｍｇ，６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（９５５ｍｇ，６．１６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２７７ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を装入し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物をＦＣＣ（溶離剤，ヘキサン中で酢酸エチル２０〜２５％）によって精製し、ｔ−ブチル（４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートを無色の液体（１３３ｍｇ，６８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．８１（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．５９−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８７．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔ−ブチル（４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（１．２ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃にて水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（１．７５ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ装入した。反応混合物を室温に温め、５時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物を得た。それをＦＣＣ（溶離剤，ヘキサン中で酢酸エチル１５〜２０％）によって精製し、ｔ−ブチル（４−ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（６４７ｍｇ，６８％）を黄色の粘着性オイルとして得て、それを次の工程で直接使用した。
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のジメチル（２−オキソプロピル）ホスホネート（２１９ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホニルアジド（２６０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４８５ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を装入し、室温で１２時間撹拌した。得られた溶液に、ｔ−ブチル（４−ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製化合物をＦＣＣ（溶離剤，ヘキサン中で酢酸エチル１５〜２０％）によって精製し、無色のオイル（１３３ｍｇ，６８％）としてｔ−ブチル（４−エチニルシクロヘキシル）カルバメートを得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔ−ブチル（４−エチニルシクロヘキシル）カルバメート（２５０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を装入し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、ｎ−ペンタンで粉砕することによって精製し、黄色のオイル（１２０ｍｇ，８７％）として４−エチニルシクロヘキサン−１−アミンを得た。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（１２０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２５ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、４−エチニルシクロヘキサン−１−アミン（９２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を装入し、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製化合物をＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中で酢酸エチル２〜４％）によって精製し、白色の固形物（１２０ｍｇ，６５％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０６−４．１６（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１０．５８Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３１（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９７．２５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９９．９％．
実施例２１−Ｎ−（４−（ＩＳＯチアゾール−４−イル）フェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５，７−ジメチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド６（２８６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモイソチアゾール（１００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７９ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ付加物（４９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて室温で装入した。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、真空下にて濃縮して粗製化合物を得た。粗製化合物をＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中で酢酸エチル３〜５％）によって精製し、オフホワイトの固形物（５０ｍｇ，２３％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５０．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９９．１％．
実施例２２−Ｎ−（４−（イソキサゾール−４−イル）フェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ中のＮ−（４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５（３５０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、イソキサゾール−４−イルボロン酸（１６４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１５５ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで３０分間脱気した。得られた溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を密閉管内でさらに１０分間脱気し、５０℃に８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した固形物を濾過し、乾燥させ、粗製化合物が得られ、それをＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール２〜４％）によって精製し、薄い灰色の固形物（４５ｍｇ，１５％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１６．７６Ｈｚ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９８．３％．
実施例２３−Ｎ−（３−シクロプロピルイソキサゾール−５−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（２００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２．６ｍＬ，３０．１ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、茶色の固形物（２１０ｍｇ，９５％）として５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロライドを得て、それを次の工程で直接使用した。
０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−シクロプロピルイソキサゾール−５−アミン（１３６ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ，４．９０ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気下にて、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロライド２（２１０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して粗生成物が得られ、それを調製用（ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ）ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ｔｒｉａｒｔ；寸法：（サイズ２０×２５０ｍｍ×５μ）；方法：移動相Ａ−水中の５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア，移動相Ｂ−アセトニトリル＋０．１％アンモニア；勾配プログラム：１０％Ｂ〜５０％Ｂ）によって精製して、オフホワイトの固形物（１０ｍｇ，３％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７６（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９８．３０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９４．３％．
実施例２４−５，７−ジメチル−Ｎ−（５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソキサゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イソキサゾール−３−アミン（２４１ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９１ｍＬ，５．２０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下にて、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロライド（２１０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して粗生成物が得られ、それをＦＣＣ（溶離剤，ヘキサン中で酢酸エチル１５〜２０％）によって精製して、オフホワイトの固形物（１８０ｍｇ，４７％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６５．９５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９９．２％．
実施例２５−Ｎ−（４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸（６４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を装入し、混合物をアルゴンで３０分間脱気し、１００℃に３０時間加熱した。次いで、セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を氷水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空内で濃縮して粗生成物が得られ、それをＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール５〜１０％）によって精製して、白色の固形物（５０ｍｇ，５９％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３２．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９８．１％．
実施例２６−５，７−ジメチル−Ｎ−（６−（オキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸１（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）および６−（オキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン（４５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して粗生成物が得られた。粗生成物をＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール１〜３％）によって精製して、白色の固形物（１８ｍｇ，１９％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９９（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３５．３５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９８．５％．
実施例２７−５，７−ジメチル−Ｎ−（６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸１（５００ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ，７．８９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、６−ブロモピリジン−３−アミン（５４２ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を装入し、室温にてさらに１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール１〜３％）によって精製して、黄色の固形物（５１０ｍｇ，５６％）としてＮ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４６．００（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（チオフェン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１３６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７８ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４９ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を装入し、反応混合物をアルゴンで３０分間脱気し、１００℃に３０時間加熱した。セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を氷水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して粗製化合物を得て、それを、メタノール中で混合粉砕することによって精製し、オフホワイトの固形物（３０ｍｇ，２０％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５０．３０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９９．５％．
実施例２８−Ｎ−（［２，４’−ビピリジン］−５−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（９５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−４−イルボロン酸（４０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を装入し、溶液をアルゴンで３０分間脱気し、１００℃に１６時間加熱した。セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を氷水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して粗製化合物を得て、それを、メタノール中で混合粉砕することによって精製し、オフホワイトの固形物（３０ｍｇ，３２％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．６１−８．６８（ｍ，３Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４７，８．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４５．３５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９６．９％．
実施例２９−Ｎ−（６−（フラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、フラン−２−イルボロン酸（７７ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７８ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４９ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を装入し、混合物をアルゴンで３０分間脱気し、１００℃に３０時間加熱した。セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を氷水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して粗製化合物を得て、それを、メタノール中で混合粉砕することによって精製し、茶色の固形物（４０ｍｇ，２８％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４５．３５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９６．９％．
実施例３０−５，７−ジメチル−Ｎ−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（９５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を装入し、混合物をアルゴンで３０分間脱気し、１００℃に３０時間加熱した。セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を氷水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して粗製化合物を得て、それを、メタノール中で混合粉砕することによって精製し、オフホワイトの固形物（３５ｍｇ，３６％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２３（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．５９（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４８．４０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９７．９％．
実施例３１−５，７−ジメチル−Ｎ−（４−（チアゾール−４−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 密閉管内のジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ−（４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５（２５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびチアゾール−４−イルボロン酸２（１２４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中のＣＨ３ＣＯ２Ｋ（１２６ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を装入し、混合物をアルゴンで３０分間脱気した。得られた溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ付加物（５２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を装入し、撹拌しながら９０℃に１６時間加熱した。次いで、セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、過剰量のＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を真空内で濃縮し、粗製化合物を得て、それを、ＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール１〜２％）によって精製し、淡褐色の固形物（４５ｍｇ，２０％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２１．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９８．９％．
実施例３２−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２９６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（８３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して粗製化合物を得た。ＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール１〜３％）によって、粗製化合物を精製し、白色の固形物（２０ｍｇ，１３％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０７．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９５．０％．
実施例３３−５，７−ジメチル−Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ピペリジン（３ｍＬ）中のＮ−（４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、プロプ−２−イン−１−オール（０．０４ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）の溶液を密閉管内で４５℃にて１６時間加熱した。次いで、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空内で濃縮して粗製化合物を得て、ＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール０〜３％）によって、それを精製し、オフホワイトの固形物（６０ｍｇ，３７％）としてＮ−（４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．６１，１１．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．０４ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１４６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１１２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を装入し、混合物を４０℃に１６時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空内で濃縮した。ＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール０〜３％）によって、粗製化合物を精製し、オフホワイトの固形物（２２ｍｇ，１５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，６Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８８．３５（Ｍ＋Ｈ）＋ ．ＨＰＬＣ純度 ９５．４％．
実施例３４−Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎジメチルアミンの２Ｍ溶液中のＮ−（４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロプ−１−イン（９１ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を密閉管内で６０℃にて１６時間加熱した。次いで、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して粗製化合物を得て、ＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール０〜３％）によって、それを精製し、淡褐色の固形物（５６ｍｇ，６３％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８９．３５．（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ）＋付加物．ＨＰＬＣ純度９８．８％．
実施例３５−５，７−ジメチル−Ｎ−（４−（３−モルホリノプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のモルホリンの２Ｍ溶液中のＮ−（４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５（３００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロプ−１−イン（０．２１ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉管内で６０℃にて４時間加熱した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して粗製化合物を得て、ＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール０〜３％）によって、それを精製し、オフホワイトの固形物（６０ｍｇ，２０％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．５３（ｍ，４Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．３５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９９．９％．
実施例３６−Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５，７−ジメチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド６（４４０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１５０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２２ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）を装入し、混合物をアルゴンで１５分間脱気した。得られた溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１０分間脱気し、１００℃で１５時間加熱した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して粗製化合物を得た。ＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール１〜３％）によって、粗製化合物を精製し、白色の固形物（４０ｍｇ，１２％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．２４（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３３．３５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９８．３％．
実施例３７−５，７−ジメチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 トルエン（８ｍＬ）中のＮ−（４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．０６ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）を装入し、混合物をアルゴンで３０分間脱気した。ＤａｖｅＰｈｏｓ（２ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（１１４ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に１６時間加熱した。セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して粗製化合物を得て、ＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール１〜２％）によって、粗製化合物を精製し、白色の固形物（１６０ｍｇ，４７％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５０．２５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９６．７％．
実施例３８−５，７−ジメチル−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 2020183410
 トルエン（５ｍＬ）中のＮ−（４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５（５００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２８３ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（３．５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）を装入し、アルゴンで３０分間脱気した。得られた溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２８６ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）およびＤａｖｅＰｈｏｓ（５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に１６時間加熱した。セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して粗製化合物を得て、次いでＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール１〜３％）によって、粗製化合物を精製し、オフホワイトの固形物（３８０ｍｇ，３６％）としてｔ−ブチル４−（４−（５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５１．４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（４−（５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を装入し、室温で１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して粗製化合物を得て、次いでＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール１〜３％）によって、粗製化合物を精製し、メタノールで混合粉砕して、オフホワイトの固形物（５８ｍｇ，１６％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５１．２５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９７．７％．
実施例３９−Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 プロパノール／水（４：１ｍＬ）中の５，７−ジメチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド６（３２０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、Ｃｅ２ＣＯ３（５８５ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を装入し、混合物をアルゴンで１５分間脱気した。得られた溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４９ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をさらに１０分間脱気し、次いで１００℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して粗製化合物を得て、、次いでＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール１〜３％）によって、粗製化合物を精製し、メタノールで混合粉砕して、茶色の固形物（２５ｍｇ，１１％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．８９（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３３．２５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９２．４％．
実施例４０−５，７−ジメチル−Ｎ−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（３００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８９４ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ，４．７０ｍｍｏｌ）および４−アミノフェノール（２０５ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を装入した。次いで、反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して粗生成物を得て、次いでＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール５％）によって、粗生成物を精製し、オフホワイトの固形物（２８４ｍｇ，６４％）としてＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９２（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８３．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＤＭＦ中のＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１４０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）およびブロモペンタン（０．１ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を室温で装入した。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。次いで、反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して粗生成物を得て、それを調製用ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ｔｒｉａｒｔ；寸法：（サイズ２０×２５０ｍｍ×５μ）；方法：移動相Ａ−水中の５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア，移動相Ｂ−アセトニトリル＋０．１％アンモニア；勾配プログラム：１０％Ｂ〜５０％Ｂ）によって精製して、白色の固形物（５０ｍｇ，２９％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５３．３０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９９．８％．
実施例４１−５，７−ジメチル−Ｎ−（４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および８０％プロパギルブロミド（０．０４ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を室温で装入し、反応混合物を１００℃に１２時間加熱した。次いで，反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して粗製化合物を得て、次いでＰＲＥＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ｔｒｉａｒｔ；寸法：（サイズ２０×２５０ｍｍ×５μ）；方法：移動相Ａ−水中の５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア，移動相Ｂ−アセトニトリル＋０．１％アンモニア；勾配プログラム：１０％Ｂ〜５０％Ｂ）によって精製して、白色の固形物（３４ｍｇ，６１％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９９．７％．
実施例４２−４−（４−（５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）フェニル）ブタン酸の製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（２００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２４０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ，３．１４ｍｍｏｌ）を装入し、室温で３０分間攪拌した。得られた溶液に、メチル４−（４−アミノフェニル）ブタノエート（２４０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、さらに３０分間撹拌した。濾過によって固形物を回収し、水に続いてｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、淡褐色の固形物（２４０ｍｇ）として相当するエステルを得て、さらに精製することなく、次の工程でそれを使用した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６７．４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（８ｍＬ；１：１）中のエステルの溶液に、水（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４６ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を装入し、室温で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空内で乾燥状態まで濃縮し、残留物を水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ＝１）。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。固形物を濾過し、水に続いてｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、白色の固形物（１６０ｍｇ，２工程で４３％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５３．４０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９９．３％．
実施例４３−Ｎ−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１２２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を装入し、室温で１５分間攪拌した。得られた溶液に、１−（４−アミノフェニル）エタン−１−オール（８６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して粗製化合物を得て、次いでＰＲＥＰ ＴＬＣによってそれを精製し、オフホワイトの固形物（４９ｍｇ，３０％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６９−４．７２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９９．２％．
実施例４４−３−（４−（５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）フェニル）プロパン酸
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（２５０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３０４ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２９９ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．５４ｍＬ，３．９３ｍｍｏｌ）を装入し、室温で３０分間攪拌した。得られた溶液に、メチル３−（４−アミノフェニル）プロパノエート（２５９ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１６時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、さらに３０分間攪拌した。沈殿した固形物を濾過によって回収し、水に続いてｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、淡褐色の固形物（３５０ｍｇ，７６％）としてメチル３−（４−（５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）フェニル）プロパノエートを得て、それを精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．６８（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５３．２５（Ｍ＋Ｈ）＋
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０：１０ｍＬ）中のメチル３−（４−（５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）フェニル）プロパノエートの溶液に、ＬｉＯＨ（５１ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を装入し、室温で３時間攪拌した。次いで反応混合物を真空内で濃縮し、水で希釈し、室温で３０分間攪拌した。殿した固形物を濾過によって回収し、水に続いてｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、白色の固形物（１７０ｍｇ，７１％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），２．７８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．５７（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３９．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９９．５％．
実施例４５−Ｎ−（４−アジドフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮ−（４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで１５分間脱気した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．００２ｍＬ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波で混合物を１００℃に５０分間加熱した。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮して、粗製化合物を得て、次いでＳＦＣ精製（カラム：シリカ２−エチルピリジン；寸法：３０×２５０ｍｍ，サイズ５μ；方法：移動相Ａ−ＣＯ２，移動相Ｂ−ＭｅＯＨ中の５ｍＭギ酸アンモニウム；勾配プログラム：共溶媒１０％〜最大５０％）によって粗製化合物を精製し、茶色の固形物（２４ｍｇ，６２％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９５．９％．
実施例４６−５，７−ジメチル−Ｎ−（４−（チオフェン−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（チオフェン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を装入し、反応混合物をアルゴンで３０分間脱気し、１００℃に３０時間加熱した。次いで、セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。氷冷水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で濾液を洗浄し、真空内で濃縮して、粗製化合物を得て、次いでＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール５〜１０％）によって粗製化合物を精製し、茶色の固形物（４０ｍｇ，４５％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９８．９％．
実施例４７−５，７−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ１ｍＬ中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（４５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了するまで、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製し、黄色の固形物（１３．１ｍｇ，１５．６％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２１４ｎｍ）：＞９９％；ｔＲ＝１．７１ｍｉｎ．
実施例４８−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ／ＮＭＭ（１ｍＬ／０．１ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−インダゾール−５−アミン（４２ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、室温で０．５時間撹拌し、次いで濾過した。固形物を水（１ｍＬ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、白色の固形物として標題化合物（２０ｍｇ，２５．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．０３（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２５４ｎｍ）：＞９８％；ｔＲ＝１．５４ｍｉｎ．
実施例４９−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ１ｍＬ中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ−インダゾール−６−アミン（５９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了するまで、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。固形物を濾過によって回収し、水、ＤＣＭ、およびジエチルエーテルで洗浄して、茶色の固形物として標題化合物（５１ｍｇ，６３．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．９６（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２１４ｎｍ）：＞９７％；ｔＲ＝１．４５ｍｉｎ．
実施例５０−Ｎ−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ１ｍＬ中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン（４２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して、白色の固形物（１６．８ｍｇ，２３％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．０７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２１４ｎｍ）：＞９９％；ｔＲ＝１．７２ｍｉｎ．
実施例５１−Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−６−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ１ｍＬ中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（５０ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）、２−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−６−アミン（４７ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４９ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。懸濁液をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、沈殿した固形物を濾過によって回収し、最小限のＤＣＭおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、真空内で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物（６０ｍｇ，７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．３６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２５４ｎｍ）：＞９９％；ｔＲ＝１．７４ｍｉｎ．
実施例５２−５，７−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ１ｍＬ中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（５０ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）、２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−アミン（５７ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４９ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ，０．７８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。懸濁液をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、沈殿した固形物を濾過によって回収し、最小限のＤＣＭおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（２８ｍｇ，３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１６（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｄ，Ｊ＝３１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．１６（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２５４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝１．４６ｍｉｎ．
実施例５３−５，７−ジメチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 2020183410
 ジオキサン６ｍＬおよびＨ２Ｏ１ｍＬ中の６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２００ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５６ｍｇ，１．５４４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１６８ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空内で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウムを残留物に添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて、無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製ｔ−ブチル６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（２２０ｍｇ，１００％）を得て、次の工程でそれを直接使用した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２３（Ｍ−５５）＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２５４ｎｍ）：＞９８％；ｔＲ＝２．００ｍｉｎ．
ＥｔＯＨ６ｍＬおよびＨ２Ｏ４ｍＬ中のｔ−ブチル６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（２２０ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３３０ｍｇ，６．１７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｆｅ粉末（１７３ｍｇ，３．０８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、次いでセライトを通して濾過した。濾過ケークをエタノールで洗浄した。オレンジ色の溶液を濃縮し、残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して、ｔ−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートをオイル（１５０ｍｇ，２工程で７８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（６５ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（８４ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５５ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ，０．６８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して、白色の固形物として標題化合物のｂｏｃ保護誘導体（６４ｍｇ，４７％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２５４ｎｍ）：９６％；ｔＲ＝１．９３ｍｉｎ．標題化合物のこのｂｏｃ保護誘導体は、以下の手順を用いて標題化合物に転化された。
上記の手順から得られた標題化合物のｂｏｃ保護誘導体（６４ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）に０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを約８に塩基性化した。得られた混合物を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して、残留物を得て、次いでそれをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製し、白色の固形物として標題化合物（２４ｍｇ，５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．６９（ｍ，５Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２５４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝１．５１ｍｉｎ．
実施例５４−Ｎ−（１，２−ベンズオキサゾール−５−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 １２Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）中のＳｎＣｌ４（１．８２８ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、５−ニトロ−１，２−ベンズオキサゾール（１４０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を一度で０℃にて添加した。５分後、１２Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（７９２ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で一滴ずつ添加し、続いて１２Ｍ ＨＣｌをさらに１．０ｍＬ添加した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、かつ乾燥させて、無色の固形物（１１０ｍｇ，９５％）として１，２−ベンズオキサゾール−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：１３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２１４ｎｍ）：９０％；ｔＲ＝１．３２ｍｉｎ．
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（１００ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５９ｍｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３６ｍｇ，１．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、沈殿した固形物を濾過によって回収し、最小限のＤＣＭおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、真空内で乾燥させて、白色の固形物としてエステル化合物（１０５ｍｇ，６５％）を得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２５４ｎｍ）：８８％；ｔＲ＝１．６１ｍｉｎ．そのエステル化合物は以下の手順で使用された。
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の上記の手順から得られたエステル化合物（１０５ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１，２−ベンゾオキサゾール−５−アミン（４６ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応が完了するまで、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＦＡ（５滴）を添加してクエンチした。沈殿した固形物を濾過によって回収し、ＤＣＭに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物が得られた。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、白色の固形物として標題化合物（４０ｍｇ，３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ），８．７２−８．７１（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９８％；ｔＲ＝９．３６ｍｉｎ．
実施例５５−Ｎ−［２−（フラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 密閉管内の４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（１．５３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、フラン−２−カルバルデヒド（１．２２ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）、ｐ−ベンゾキノン（１．１９ｇ，１１ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（１５ｍＬ）の混合物を２時間還流した。反応を水で希釈し、濾過し、真空内で乾燥させて、黄色の固形物（１．２ｇ，５２％）として２−（フラン−２−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールを得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋Ｈ）＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２１４ｎｍ）：＞９０％．
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（フラン−２−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（１．２ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）の懸濁液を室温でＨ２下にて２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）によって精製し、２−（フラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−アミンを黄色の固形物（８７０ｍｇ，８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋Ｈ）＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２１４ｎｍ）：＞９５ ％．
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（５０ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ），２−（フラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−アミン（５７ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４９ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ，０．７８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。懸濁液をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、沈殿した固形物を濾過によって回収し、最小限のＣＭおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、真空内で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物（７３ｍｇ，７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．８７（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７３．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２５４ｎｍ）：９６％；ｔＲ＝１．６２ｍｉｎ．
実施例５６−Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（５０ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン（５１ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４９ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。懸濁液をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、沈殿した固形物を濾過によって回収し、最小限のＣＭおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、真空内で乾燥させて、白色の固形物（５３ｍｇ，６０％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２５４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝１．７５ｍｉｎ．
実施例５７−Ｎ−（２−３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（５０ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（４２ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４９ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製し、白色の固形物として標題化合物（３７ｍｇ，４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２５４ｎｍ）：＞９９％；ｔＲ＝１．９８ｍｉｎ．
実施例５８−Ｎ−｛４−クロロ−３−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］フェニル｝−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 メタノール１５０ｍｌ中に２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（１０ｇ，ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した。１０℃未満の温度に維持しながら、水３０ｍｌ中のＮａＢＨ４（３．３３ｇ，ｍｍｏｌ）の溶液を９０分間にわたって一滴ずつ添加した。次いで、得られた反応混合物を１時間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、一晩撹拌しておいた。混合物を真空内で濃縮し、得られた固形物を濾過し、次いで水で洗浄し、真空内で乾燥させて、（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メタノール（９．３ｇ，９２％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｂｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ純度（２５４ｎｍ）：＞９８％；ｔＲ＝１．６０ｍｉｎ．
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メタノール（１．８２ｇ，９．８ｍｍｏｌ）の氷***液に、トリフェニルホスフィン（２．６２ｇ，１０ｍｍｏｌ）に続いてＣＢＲ４（３．２６ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水および飽和食塩水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し，真空内で濃縮して、残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラム（ＥＡ／ＰＥ：１／１０）によって精製し、２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−ニトロベンゼン（１．５６ｇ，６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ純度（２５４ｎｍ）：＞８０％；ｔＲ＝１．９５ｍｉｎ．
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（６０％，１１０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−ヒドロキシピリジン（２５０ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−ニトロベンゼン（６１０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、水でクエンチし、次いで酢酸エチルと水を分割した。有機層を分離し、食塩水溶液で洗浄し、無水（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラム（ＥＡ／ＰＥ：１／１）によって精製し、３−［（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メトキシ］ピリジン（３５０ｍｇ，５４％）をクリーム色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２５４ｎｍ）：＞９７％；ｔＲ＝１．８０ｍｉｎ．
ＥｔＯＨ９ｍＬおよびＨ２Ｏ６ｍＬ中の３−［（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メトキシ］ピリジン（３２０ｍｇ，１．２１２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５１３ｍｇ，９．６９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｆｅ粉末（２７２ｍｇ，４．８５ｍｍｏｌ）を分けて添加した。反応混合物８０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、次いでセライトを通して濾過した。濾過ケークをエタノールで洗浄した。オレンジ色の溶液を真空内で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥＡ／ＰＥ：３／１）によって精製し、４−クロロ−３−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］］アニリン（１６７ｍｇ，５９％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｂｓ，２Ｈ）．
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（５０ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ），４−クロロ−３−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］］アニリン（７３ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４９ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで、反応混合物を室温で１６時間、４５℃で２時間、６０℃で２時間撹拌した。懸濁液をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、沈殿した固形物を濾過によって回収し、最小限のＤＣＭおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、真空内で乾燥させて、青白い固形物として標題化合物（５７ｍｇ，５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２５４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝１．８９ｍｉｎ．
実施例５９−５，７−ジメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ジオキサン（２ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルアニリン（１８４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタニル）−１，３−オキサゾール（４３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＯ（８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波合成装置でアルゴン雰囲気下にて１００℃で３時間撹拌し、粗生成物を得た。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）によって粗生成物を精製し、オイルとして４−メチル−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）アニリン（９２ｍｇ，５２％）を得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２５４ｎｍ）：＞９９％；ｔＲ＝１．３１ｍｉｎ．
ＤＭＦ／ＮＭＭ（１ｍＬ／０．１ｍＬ）中の５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）アニリン（５５ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水（２ｍＬ）を添加し、室温で０．５時間撹拌し、次いで濾過した。得られた固形物を水（１ｍＬ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、真空内で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物（６２ｍｇ，６８．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣ−ＭＳ純度（２５４ｎｍ）：＞９９％；ｔＲ＝１．９１ｍｉｎ．
実施例６０−５，７−ジメチル−Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を装入し、混合物をアルゴンで３０分間脱気し、１００℃に３０時間加熱した。セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を氷冷水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空内で濃縮して、粗製化合物を得た。ＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール５〜１０％）によって粗製化合物を精製し、オフホワイトの固形物（３５ｍｇ，３９％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９１．１％．
実施例６１−Ｎ−（４−（フラン−２−イル）フェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、フラン−２−イルボロン酸（３４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を装入し、反応混合物をアルゴンで３０分間脱気し、１００℃に３０時間加熱した。セライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を氷冷水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空内で濃縮して、粗製化合物を得て、それをＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール５〜１０％）によって精製し、黄色の固形物（３０ｍｇ，３５％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９９．０％．
実施例６２−５，７−ジメチル−Ｎ−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 2020183410
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−ヨードフェニル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−４−イルボロン酸（３７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を装入し、反応混合物をアルゴンで３０分間脱気し、１００℃に３０時間加熱した。次いでセライトのパッドを通して、反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を氷冷水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空内で濃縮して、粗製化合物を得て、それをＦＣＣ（溶離剤，ＤＣＭ中でメタノール５〜１０％）によって精製し、白色の固形物（４０ｍｇ，４６％）として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４４．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＨＰＬＣ純度 ９２．４％．
実施例６３−更なるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
以下のパートＩに記載の基本手順に基づいて、更なるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド化合物を製造した。特定の化合物の製造で使用される特定のアミン化合物を製造するための例示的な手順は、以下のパートＩＩに示される。特定の化合物の製造で使用される特定のカルボン酸化合物を製造するための例示的な手順は、以下のパートＩＩＩに示される。基本手順に従って製造される特定のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド化合物は以下のパートＩＶで提供される。
パートＩ−基本手順
基本手順Ａ：カルボン酸化合物をアミン化合物とカップリングすることによる、アミドの製造
ＤＣＭまたはＤＭＦ（約４ｍＬ／０．２ｍｍｏｌ）中のカルボン酸化合物（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（３．７５当量）の撹拌溶液に、アミン化合物（１．２５〜２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で４〜１６時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ／０．２ｍｍｏｌ）、クエン酸水溶液（５ｍＬ／０．２ｍｍｏｌ）および食塩水（５ｍＬ／０．２ｍｍｏｌ）で洗浄した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは調製用ＨＰＬＣによって、得られた粗製材料を精製し、アミド化合物を得た。
基本手順Ｂ：カルボン酸化合物へのカルボン酸エステル化合物の転化
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ／１．０ｍｍｏｌ）および水（０〜３．０ｍＬ／１．０ｍｍｏｌ）中のカルボン酸エステル（１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（２．０〜５．０当量）を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで濃縮した。濃縮物に、６Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して、ｐＨを５〜６に調整し、次いで混合物を１０分間撹拌し、続いて濾過した。得られた固形物を回収し、乾燥させて、カルボン酸化合物が得られた。
基本手順Ｃ：カルボン酸化合物およびアミン化合物からのアミドの製造
ＤＣＭ（３ｍＬ／０．５ｍｍｏｌ）中のカルボン酸化合物（１．０当量）の溶液に、ＤＭＦ（１滴）および塩化オキサリル（２．０当量）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで真空内で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（１ｍＬ／０．５ｍｍｏｌ）に溶解し、続いてアミン化合物（５．０当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ／０．５ｍｍｏｌ）で希釈した。有機溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ／０．５ｍｍｏｌ）および食塩水（１０ｍＬ／０．５ｍｍｏｌ）で逐次、洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を真空内で濃縮し、調製用ＨＰＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーによって、得られた残留物を精製して、アミド化合物を得た。
パートＩＩ−特定のアミン化合物の製造
特定のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド化合物の製造に使用される特定のアミン化合物を製造するための例示的な手順を以下に示す。
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタン−１−アミン
Figure 2020183410
 ０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸（１．６４ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５．７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９７０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に戻し、一晩撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ；４：１）によって、得られた残留物を精製して、無色のオイルとして４，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（８８０ｍｇ，４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．５８ｍｉｎ．
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（８８０ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジエトキシエタン中のＭｅＬｉの溶液（３ｍｏｌ／Ｌ，２ｍＬ）を０℃で一滴ずつ添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温に戻し、一晩撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ４溶液でクエンチし、分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）によって、得られた残留物を精製して、淡黄色のオイルとして１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタン−１−オン（４００ｍｇ，４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，４Ｈ）．
ｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタン−１−オン（（２００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（１．９ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３８８ｍｇ，６．１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間、次いで９０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ；１０：１）によって精製して、無色のオイルとして１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタン−１−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ．
２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−アミン
Figure 2020183410
 Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）エタン−１−オン（１．５４ｇ，１０ｍｏｌ）の溶液に、ＭｇＢｒＭｅ（ＴＨＦ中で３Ｍ，５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を室温で一滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を注意深く添加することによってクエンチした。得られた混合物を１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ；５：１）によって精製して、無色のオイルとして２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−オール（１．３６５ｇ，８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ）．７．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−オール（１．３６ｇ，８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＮ３（２．４ｇ，１６ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１６ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。得られた混合物を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、無色のオイルとして目的の化合物１−（２−アジドプロパン−２−イル）−４−クロロベンゼンを得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５３．０［Ｍ−Ｎ３］＋．ＬＣＭＳ：純度（２５４ｎｍ）：４４％；ｔＲ＝１．４４ｍｉｎ．
前の工程からの粗製アジドを室温のＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、トリメチルホスフィン（１６ｍＬ，ＴＨＦ中で１．０Ｍ）を添加した。１５分後、水３ｍＬを添加し、反応が完了するまで（ＬＣ／ＭＳによってモニターされる）、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（０．０５％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）によって精製して、目的の生成物２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−アミン（２００ｍｇ，２工程にわたって５７％）を青白いオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：１５３．０［Ｍ−ＮＨ２］＋．ＬＣＭＳ：純度（２１４ｎｍ）：９８％；ｔＲ＝１．７１ｍｉｎ．
パートＩＩＩ−特定のカルボン酸化合物の製造
特定の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の製造で使用される特定のカルボン酸化合物を製造するための例示的な手順を以下に示す。
７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
Figure 2020183410
 ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１０ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチレンオキセタン−２−オン（２７ｇ，３２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌し、冷却し、真空内で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ；１０：３）によって精製して、白色の固形物として、エチル７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（８．０ｇ，５７％）およびエチル５−ヒドロキシ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（３．１ｇ，２１％）を得た。７−ヒドロキシ生成物：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋，純度（２１４ｎｍ）：＞９０％，ｔＲ＝１．２６ｍｉｎ；５−ヒドロキシ生成物：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋，純度（２１４ｎｍ）：＞９２％，ｔＲ＝１．４６ｍｉｎ．
ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中のエチル７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（４．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃で１時間撹拌し、真空内で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でｐＨ約７に塩基性化した。得られた混合物を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ；１：１）によって精製して、エチル７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ，２１％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋，純度（２５４ｎｍ）：＞８２％，ｔＲ＝１．５５ｍｉｎ．
トルエン（１０ｍＬ）中のエチル７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｕ３Ｓｎ）２Ｏ（５．０ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２日間撹拌し、真空内で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でｐＨ約８〜９に塩基性化した。水相を分離し、６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でｐＨ約５に酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ；１：１）によって精製して、７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２３０ｍｇ，２６％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋，純度（２１４ｎｍ）：＞９７％，ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ．
５−クロロ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
Figure 2020183410
 ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中のエチル５−ヒドロキシ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２．８ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間撹拌し、真空内で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）でｐＨ約７に塩基性化した。得られた混合物を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ；１：１）によって精製して、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２．７ｇ，９０％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋，純度（２１４ｎｍ）：＞９９％，ｔＲ＝１．７４ｍｉｎ．
トルエン（１０ｍＬ）中のエチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｕ３Ｓｎ）２Ｏ（５．０ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２日間撹拌し、真空内で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でｐＨ約８〜９に塩基性化した。水相を分離し、６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でｐＨ約５に酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ；１：１）によって精製して、５−クロロ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３３０ｍｇ，３７％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋，純度（２１４ｎｍ）：＞９７％，ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ．
パートＩＶ−基本手順に従って製造されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド化合物
以下の化合物は、上記のパートＩに記載の基本手順に基づいて製造された。
５，７−ジメチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 2020183410
 基本手順Ａに従って、５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンから、黄色の固形物として標題化合物（３７ｍｇ，５５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．５２−５．４９（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：＞９９％；ｔＲ＝８．２６ｍｉｎ．
５，７−ジメチル−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 2020183410
 基本手順Ａに従って、５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２４ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ペンチルオキシ）シクロヘキサン−１−アミンから、白色の固形物として標題化合物（２９ｍｇ，６４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｂｒ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．３３（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：＞９９％；ｔＲ＝９．２６２ｍｉｎ．
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 2020183410
 基本手順Ａに従って、５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エタン−１−アミンから、白色の固形物として標題化合物（３４．３ｍｇ，４９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ ９．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．５２−５．４７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：純度（２１４ｎｍ）：＞９９％；ｔＲ＝９．８５ｍｉｎ．
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−メトキシフェニル）エチル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 2020183410
 基本手順Ａに従って、５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（２−メトキシフェニル）エタン−１−アミンから、黄色の固形物として標題化合物（２１．６ｍｇ，５１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．６３−５．５９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：純度（２１４ｎｍ）：＞９３％；ｔＲ＝９．８２ｍｉｎ．
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−メトキシフェニル）エチル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 2020183410
 基本手順Ａに従って、５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エタン−１−アミンから、ピンク色の固形物として標題化合物（１９．７ｍｇ，４０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．３９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：純度（２１４ｎｍ）：＞９９％；ｔＲ＝９．８２ｍｉｎ．
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 2020183410
 基本手順Ａに従って、５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エタン−１−アミンから、白色の固形物として標題化合物（２６．１ｍｇ，３８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：純度（２１４ｎｍ）：＞９９％；ｔＲ＝１０．２４ｍｉｎ．
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 2020183410
 基本手順Ａに従って、５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタン−１−アミンから、白色の固形物として標題化合物（１８ｍｇ，２６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．２０−５．１４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：純度（２１４ｎｍ）：＞９９％；ｔＲ＝１０．３２ｍｉｎ．
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 2020183410
 基本手順Ａに従って、５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミンから、白色の固形物として標題化合物（２６．７ｍｇ，５３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．３９−５．３７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：純度（２１４ｎｍ）：＞９９％；ｔＲ＝９．８２ｍｉｎ．
Ｎ−（１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 2020183410
 基本手順Ａに従って、５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタン−１−アミンから、白色の固形物として標題化合物（１０ｍｇ，３０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：純度（２５４ｎｍ）：＞９９％；ｔＲ＝７．９５ｍｉｎ．
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 2020183410
 基本手順Ａに従って、５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−アミンから、白色の固形物として標題化合物（２３．５ｍｇ，３３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：純度（２１４ｎｍ）：＞９９％；ｔＲ＝８．９９ｍｉｎ．
７−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 2020183410
 基本手順Ｃに従って、７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−アミンから、白色の固形物として標題化合物（４０ｍｇ，２３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：＞９９％；ｔＲ＝９．０２ｍｉｎ．
５−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 2020183410
 基本手順Ｃに従って、５−クロロ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−アミンから、白色の固形物として標題化合物（６０ｍｇ，３５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：＞９７％；ｔＲ＝９．４４ｍｉｎ．
Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 2020183410
 基本手順Ａに従って、５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−アミンから、白色の固形物として標題化合物（２０ｍｇ，５８）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：純度（２５４ｎｍ）：＞９９％；ｔＲ＝８．６２ｍｉｎ．
Ｎ−（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）プロパン−２−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）プロパン−２−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 2020183410
 基本手順Ａに従って、５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および２−（４−メトキシシクロヘキシル）プロパン−２−アミンから、白色の固形物としてＮ−（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）プロパン−２−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７．２ｍｇ）およびＮ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）プロパン−２−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８．４ｍｇ）が得られた。
Ｎ−（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）プロパン−２−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．３１−１．２１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：純度（２１４ｎｍ）：９９．５２％；ｔＲ＝８．０８ｍｉｎ．
Ｎ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）プロパン−２−イル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．５１−３．５０（ｍ，１Ｈ），．３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：純度（２１４ｎｍ）：９５．６３％；ｔＲ＝８．４６ｍｉｎ．
実施例６４−更なるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの製造
以下の更なるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド化合物は、上述の手順に基づいて製造された：
Figure 2020183410
実施例６５−生物活性の評価
グルコセレブロシダーゼ（Ｇｃａｓｅ）を活性化する例示的化合物の能力を測定した。実験手順および結果を以下に示す。
パートＩ：アッセイ手順
クロロホルム中のホスファチジルセリン（ＰＳ）（Ｓｉｇｍａ Ｐ７７６９）の１．０ｍｇ／ｍＬ溶液のアリコート４８４μＬを窒素ストリーム下にて１時間蒸発させた。Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００ ７．５μＬを含有する１７６ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４／５０ｍＭクエン酸（ｐＨ４．７）４０ｍＬ中に力強くボルテックスしながら４分間にわたって、脂質のフィルムを溶解し、０．３２ｍＭ ｔｒｉｔｏｎおよび０．３７モル％ＰＳの組成を有する混合ミセル配合物が得られた。４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＡＣＲＯＳ−３３７０２５０００）をミセル溶液に溶解し、反応基質として使用される最終濃度２ｍＭにした。
１０ｍＭストックから、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で試験化合物を所望の濃度に希釈し、１０ｎＭ ＧＣａｓｅおよび１００ｎＭ サポシンＣ（Ｅｎｚｏ ＡＬＸ−２０１−２６２−Ｃ０５０）を含有するミセル溶液１００μＬに、ＤＭＳＯ化合物の混合物０．４１μＬを添加した。室温で３０分間、プレインキュベーションを行い、その後、基質溶液２５μＬを化合物／ＧＣａｓｅ／サポシン混合物２５μＬと合わせることによって、反応を開始した。反応は室温で１５分間進行し、１Ｍグリシン（ｐＨ１２．５）１５０μＬを添加することによって反応を止めた。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉ３ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で蛍光強度（励起：３６５ｎｍ；発光：４４０ｎｍ）を測定することによって、反応の終点をモニターした。試験化合物を最終濃度１．０および０．１μＭにてスクリーニングし、最高最終濃度５μＭから３倍希釈を用いて、次の８ポイントの用量反応曲線が得られた。
パートＩＩ：結果
ｃＬｏｇＰ、ＰＳＡ、および水中での化合物の溶解度と共に、試験された化合物のＧｃａｓｅ活性化の値を以下の表３および４に示す。試験化合物が濃度１．０μＭで使用された実験に関して、記号「＋」は、３０％未満のＧｃａｓｅ活性化を示し；記号「＋＋」は、３０％から６０％までの範囲のＧｃａｓｅ活性化を示し；記号「＋＋＋」は、６０％を超えるＧｃａｓｅ活性化を示す。試験化合物が濃度０．１μＭで使用された実験に関しては、記号「＊」は、１０％未満のＧｃａｓｅ活性化を示し；記号「＊＊」は、１０％から２０％までの範囲のＧｃａｓｅ活性化を示し；記号「＊＊＊」は２０％を超えるＧｃａｓｅ活性化を示す。
Figure 2020183410
Figure 2020183410
Figure 2020183410
Figure 2020183410
Figure 2020183410
Figure 2020183410
Figure 2020183410
Figure 2020183410
Figure 2020183410
Figure 2020183410
Figure 2020183410
Figure 2020183410
参照による組み込み
本明細書で参照される特許文書および科学文献それぞれの開示内容全体が、すべての目的のために参照により組み込まれる。
等価物
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載の本発明を制限するのではなく、全ての点で例証的であるとみなされるべきである。本発明の範囲は、先の明細書によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の同等な意味および範囲内にあるすべての変更が、本発明に包含されることが意図される。
等価物
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載の本発明を制限するのではなく、全ての点で例証的であるとみなされるべきである。本発明の範囲は、先の明細書によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の同等な意味および範囲内にあるすべての変更が、本発明に包含されることが意図される。
［１］
式Ｉの化合物
Figure 2020183410
 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−（２〜６員ヘテロアルキル）、シクロプロピル、シアノ、クロロ、フルオロ、または−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３）を表し；
Ｒ３は独立して、各存在に対して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４は独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３を表し；
Ｘ１は、以下の：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキレン）−Ψ（ΨはＡ１への結合である）から選択されるカルボニル含有リンカー；
（ｂ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ψから選択されるアミン含有リンカー；
のうちの１つであり；
Ａ１は、
・ Ｙ１の１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている、Ｃ３〜１０シクロアルキル；
・ １，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、または２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（それぞれが、Ｙ１の０、１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている）；
・ （ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）以下の：
（ｉ）４〜８員ヘテロアルキル；
（ｉｉ）５〜１０員ヘテロアリールによって置換されている２〜６員ヘテロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４または−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）；
（ｉｖ）−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）、またはアジド；または
（ｖ）Ｃ２〜４アルキニル；のうちの１つと、によって置換されているフェニル；
・ 少なくとも１つの環窒素原子を含有する二環式ヘテロシクリルであって、Ｙ１の０、１、または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている、二環式ヘテロシクリル；
から選択される環状基であり；
Ｙ１は独立して、各存在に対して、以下の：
・ ６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルによって任意に置換されている２〜８員ヘテロアルキル；
・ ３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、または−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）；または
・ Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロアリール）、またはＣ２〜６アルケニル；
のうちの１つを表し；
Ｙ２は独立して、各存在に対して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノ、アジド、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ３、またはＣ１〜６ハロアルキル置換Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
ｎは１、２、または３であり；
但し、以下の：
・ Ａ１が、ヘテロアルキルによって置換されているフェニルである場合に、Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも１つが水素以外であり；
・ Ａ１が、Ｃ２〜４アルキニルによって置換されているフェニルである場合に、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがＣ１〜４アルコキシル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−（２〜６員ヘテロアルキル）、シクロプロピル、シアノ、クロロ、フルオロ、または−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３）であり；かつ
・ Ａ１が、少なくとも１つの環窒素原子を含有する二環式ヘテロシクリルであり、かつＸ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψである場合に、少なくとも１つのＹ１またはＹ２が存在することを条件とする）
またはその薬学的に許容される塩。
［２］
Ｒ１が、各存在に対して独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロ、またはフルオロを表す、［１］に記載の化合物。
［３］
Ｒ１がメチルである、［１］に記載の化合物。
［４］
ｎが２である、［１］から［３］のいずれか一つに記載の化合物。
［５］
前記Ｒ１基が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルの５位および７位に位置する、［４］に記載の化合物。
［６］
Ｒ２が水素である、［１］から［５］のいずれか一つに記載の化合物。
［７］
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、各存在に対して、水素、メチル、またはエチルを表す、［１］から［６］のいずれか一つに記載の化合物。
［８］
Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψである、［１］から［７］のいずれか一つに記載の化合物。
［９］
Ｙ２のいずれかの存在が独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはヒドロキシルである、［１］から［８］のいずれか一つに記載の化合物。
［１０］
Ｙ２のいずれかの存在が独立して、Ｃ１〜３アルキルである、［１］から［８］のいずれか一つに記載の化合物。
［１１］
Ｙ１が２〜８員ヘテロアルキルである、［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物。
［１２］
Ｙ１が−Ｏ−（Ｃ１〜７アルキル）である、［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物。
［１３］
Ｙ１が、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、または−Ｏ−ヘキシルである、［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物。
［１４］
Ａ１が、Ｙ１の１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されているＣ５〜１０シクロアルキルである、［１］から［１３］のいずれか一つに記載の化合物。
［１５］
Ａ１が、Ｙ１によって１回およびＹ２の０〜１個の存在によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルである、［１］から［１３］のいずれか一つに記載の化合物。
［１６］
Ａ１が、Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルである、［１］から［１３］のいずれか一つに記載の化合物。
［１７］
Ａ１が、（ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）以下の：
（ｉ）４〜８員ヘテロアルキル；
（ｉｉ）５〜１０員ヘテロアリールによって置換されている２〜６員ヘテロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４または−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロアリール）；または
（ｉｖ）−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）、またはアジド；
のうちの１つと、によって置換されているフェニルである、［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物。
［１８］
Ａ１が、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在および（ｂ）４〜８員ヘテロアルキルによって置換されているフェニルである、［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物。
［１９］
Ａ１が、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在および（ｂ）−Ｏ−（Ｃ４〜７アルキル）によって置換されているフェニルである、［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物。
［２０］
Ａ１が、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、または−Ｏ−ヘキシルによって置換されているフェニルである、［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物。
［２１］
Ａ１が、フェニル基のパラ位で−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルによって置換されているフェニルである、［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物。
［２２］
Ａ１が、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在と、（ｂ）５〜６員ヘテロアリールによって置換された２〜４員ヘテロアルキルと、によって置換されているフェニルである、［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物。
［２３］
Ａ１が、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在と、（ｂ）ピリジニルによって置換された２〜４員ヘテロアルキルと、によって置換されているフェニルである、［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物。
［２４］
Ａ１が、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在および（ｂ）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４によって置換されているフェニルである、［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物。
［２５］
Ａ１が、少なくとも１つの環窒素原子を含有する二環式ヘテロシクリルであり、前記二環式ヘテロシクリルが、Ｙ１の０、１、または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている、［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物。
［２６］
式Ｉ−Ａ：
Figure 2020183410
 （式中、Ｒ１は独立して、メチル、シクロプロピル、イソプロピル、または−（Ｃ１〜４アルキレン）−（２〜６員ヘテロアルキル）であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、各存在に対して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ａ１は、以下の：
・ Ｙ１の１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている、Ｃ３〜１０シクロアルキル；
・ Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
のうちの１つであり；
Ｙ１は独立して、各存在に対して、２〜８員ヘテロアルキルを表し；
Ｙ２は独立して、各存在に対して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、アジド、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ３、またはＣ１〜６ハロアルキル−置換Ｃ３〜６シクロアルキルを表す）
によって表される、［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２７］
Ｒ１がメチルである、［２６］に記載の化合物。
［２８］
Ｙ２のいずれかの存在が独立して、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜３ハロアルキルである、［２６］または［２７］に記載の化合物。
［２９］
Ａ１が、Ｙ１の１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されているＣ３〜１０シクロアルキルである、［２６］から［２８］のいずれか一つに記載の化合物。
［３０］
Ａ１が、Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルである、［２６］から［２８］のいずれか一つに記載の化合物。
［３１］
式ＩＩａ：
Figure 2020183410
 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−（２〜６員ヘテロアルキル）、シクロプロピル、シアノ、クロロ、またはフルオロを表し；
Ｒ３は独立して、各存在に対して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４は独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３を表し；
Ｘ１は、以下の：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキレン）−Ψ（ΨはＡ１への結合である）から選択されるカルボニル含有リンカー；または
（ｂ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ψから選択されるアミン含有リンカー；
のうちの１つであり；
Ａ１は、以下の：
・ （ａ）１、２、または３個のハロゲンおよび（ｂ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されているＣ３〜１０シクロアルキル；
・ （ａ）ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシルおよび（ｂ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されているフェニル；または
・ （ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）以下の：
・ Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されているフェニル；
・ Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている４−ピリジニル；
・ −Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）；
・ 部分不飽和であり、かつ（ａ）３〜１０員ヘテロシクリル、および（ｂ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている、二環式カルボシクリル；
・ Ｙ２の０、１、または２個の存在によって置換されているピペラジニル；または
・ Ｃ１〜６アルコキシルとＣ２〜４アルキニルの両方；
のうちの１つと、によって置換されているフェニル；
のうちの１つであり；
Ｙ２は独立して、各存在に対して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、アジド、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ３、またはＣ１〜６ハロアルキル−置換Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
ｎは１、２、または３であり；
但し、Ｘ１が任意に置換されているハロフェニルまたは−フェニル−メトキシである場合に、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２〜６分岐状アルキレン）−Ψであることを条件とする）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３２］
Ｒ１が独立して、各存在に対して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロ、またはフルオロを表す、［３１］に記載の化合物。
［３３］
Ｒ１がメチルである、［３１］に記載の化合物。
［３４］
ｎが２である、［３１］から［３３］のいずれか一つに記載の化合物。
［３５］
前記Ｒ１基が、前記ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルの５位および７位に位置する、［３４］に記載の化合物。
［３６］
Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψである、［３１］から［３５］のいずれか一つに記載の化合物。
［３７］
本明細書に記載の表１、２、または３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３８］
［１］から［３７］のいずれか一つに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［３９］
薬学的に許容される担体と、式ＩＩＩ：
Figure 2020183410
 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−（２〜６員ヘテロアルキル）、シクロプロピル、シアノ、クロロ、またはフルオロを表し；
Ｒ３は独立して、各存在に対して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４は独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３を表し；
Ｘ１は、以下の：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキレン）−Ψ（ΨはＡ１への結合である）から選択されるカルボニル含有リンカー；
（ｂ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ψから選択されるアミン含有リンカー；
のうちの１つであり；
Ａ１は、
・ （ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）以下の：
（ｉ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている５員ヘテロアリール；
（ｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ３；または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；
のうちの１つと、によって置換されているフェニル；
・ Ｙ１の１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている５〜６員ヘテロアリール；
から選択される環状基であり；
Ｙ１は独立して、各存在に対して、以下の：
・ ６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルによって任意に置換されている２〜８員ヘテロアルキル；
・ ３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、または−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）；または
・ Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロアリール）、またはＣ２〜６アルケニル；
のうちの１つを表し、
Ｙ２は独立して、各存在に対して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、アジド、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ３、またはＣ１〜６ハロアルキル−置換Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
ｎは１、２、または３である）
の化合物と、を含む医薬組成物。
［４０］
Ｒ１が独立して、各存在に対して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロ、またはフルオロを表す、［３９］に記載の医薬組成物。
［４１］
Ｒ１がメチルである、［３９］に記載の医薬組成物。
［４２］
ｎが２である、［３９］から［４１］のいずれか一つに記載の医薬組成物。
［４３］
前記Ｒ１基が、前記ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルの５位および７位に位置する、［４２］に記載の医薬組成物。
［４４］
Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψである、［３９］から［４３］のいずれか一つに記載の医薬組成物。
［４５］
Ａ１が、（ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換された５員ヘテロアリールと、によって置換されているフェニルである、［３９］から［４４］のいずれか一つに記載の医薬組成物。
［４６］
Ａ１が、（ａ）Ｃ１〜６アルキルまたはハロゲンと、（ｂ）フラニル、チオフェニル、またはオキサゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールと、によって置換されているフェニルである、［３９］から［４４］のいずれか一つに記載の医薬組成物。
［４７］
ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、癲癇、双極性障害、精神***病、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫からなる群から選択される障害を治療する方法であって、前記障害を治療するために、［１］から［３７］のいずれか一つに記載の化合物または［４０］から［４６］のいずれか一つに記載の医薬組成物を治療有効量で、その必要がある患者に投与することを含む、方法。
［４８］
前記障害が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症である、［４７］に記載の方法。
［４９］
前記障害がゴーシェ病である、［４７］に記載の方法。
［５０］
前記障害がパーキンソン病である、［４７］に記載の方法。
［５１］
前記障害がレビー小体病である、［４７］に記載の方法。
［５２］
前記障害が認知症である、［４７］に記載の方法。
［５３］
前記障害が多系統萎縮症である、［４７］に記載の方法。
［５４］
前記患者がヒトである、［４７］から［５３］のいずれか一つに記載の方法。

Claims (54)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2020183410
     （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−（２〜６員ヘテロアルキル）、シクロプロピル、シアノ、クロロ、フルオロ、または−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３）を表し；
    Ｒ３は独立して、各存在に対して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ４は独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３を表し；
    Ｘ１は、以下の：
    （ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキレン）−Ψ（ΨはＡ１への結合である）から選択されるカルボニル含有リンカー；
    （ｂ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ψから選択されるアミン含有リンカー；
    のうちの１つであり；
    Ａ１は、
    ・ Ｙ１の１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている、Ｃ３〜１０シクロアルキル；
    ・ １，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、または２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（それぞれが、Ｙ１の０、１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている）；
    ・ （ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）以下の：
    （ｉ）４〜８員ヘテロアルキル；
    （ｉｉ）５〜１０員ヘテロアリールによって置換されている２〜６員ヘテロアルキル；
    （ｉｉｉ）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４または−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）；
    （ｉｖ）−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）、またはアジド；または
    （ｖ）Ｃ２〜４アルキニル；のうちの１つと、によって置換されているフェニル；
    ・ 少なくとも１つの環窒素原子を含有する二環式ヘテロシクリルであって、Ｙ１の０、１、または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている、二環式ヘテロシクリル；
    から選択される環状基であり；
    Ｙ１は独立して、各存在に対して、以下の：
    ・ ６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルによって任意に置換されている２〜８員ヘテロアルキル；
    ・ ３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、または−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）；または
    ・ Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロアリール）、またはＣ２〜６アルケニル；
    のうちの１つを表し；
    Ｙ２は独立して、各存在に対して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノ、アジド、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ３、またはＣ１〜６ハロアルキル置換Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
    ｎは１、２、または３であり；
    但し、以下の：
    ・ Ａ１が、ヘテロアルキルによって置換されているフェニルである場合に、Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも１つが水素以外であり；
    ・ Ａ１が、Ｃ２〜４アルキニルによって置換されているフェニルである場合に、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがＣ１〜４アルコキシル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−（２〜６員ヘテロアルキル）、シクロプロピル、シアノ、クロロ、フルオロ、または−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３）であり；かつ
    ・ Ａ１が、少なくとも１つの環窒素原子を含有する二環式ヘテロシクリルであり、かつＸ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψである場合に、少なくとも１つのＹ１またはＹ２が存在することを条件とする）
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、各存在に対して独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロ、またはフルオロを表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
  4. ｎが２である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 前記Ｒ１基が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルの５位および７位に位置する、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ２が水素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、各存在に対して、水素、メチル、またはエチルを表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｙ２のいずれかの存在が独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはヒドロキシルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｙ２のいずれかの存在が独立して、Ｃ１〜３アルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｙ１が２〜８員ヘテロアルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｙ１が−Ｏ−（Ｃ１〜７アルキル）である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｙ１が、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、または−Ｏ−ヘキシルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ａ１が、Ｙ１の１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されているＣ５〜１０シクロアルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ａ１が、Ｙ１によって１回およびＹ２の０〜１個の存在によって置換されているＣ３〜７シクロアルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ａ１が、Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ａ１が、（ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）以下の：
    （ｉ）４〜８員ヘテロアルキル；
    （ｉｉ）５〜１０員ヘテロアリールによって置換されている２〜６員ヘテロアルキル；
    （ｉｉｉ）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４または−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロアリール）；または
    （ｉｖ）−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）、またはアジド；
    のうちの１つと、によって置換されているフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ａ１が、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在および（ｂ）４〜８員ヘテロアルキルによって置換されているフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ａ１が、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在および（ｂ）−Ｏ−（Ｃ４〜７アルキル）によって置換されているフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ａ１が、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、または−Ｏ−ヘキシルによって置換されているフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ａ１が、フェニル基のパラ位で−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルによって置換されているフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ａ１が、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在と、（ｂ）５〜６員ヘテロアリールによって置換された２〜４員ヘテロアルキルと、によって置換されているフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ａ１が、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在と、（ｂ）ピリジニルによって置換された２〜４員ヘテロアルキルと、によって置換されているフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ａ１が、（ａ）Ｙ２の０または１個の存在および（ｂ）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４によって置換されているフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ａ１が、少なくとも１つの環窒素原子を含有する二環式ヘテロシクリルであり、前記二環式ヘテロシクリルが、Ｙ１の０、１、または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 式Ｉ−Ａ：
    Figure 2020183410
     （式中、Ｒ１は独立して、メチル、シクロプロピル、イソプロピル、または−（Ｃ１〜４アルキレン）−（２〜６員ヘテロアルキル）であり；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、各存在に対して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ａ１は、以下の：
    ・ Ｙ１の１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている、Ｃ３〜１０シクロアルキル；
    ・ Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
    のうちの１つであり；
    Ｙ１は独立して、各存在に対して、２〜８員ヘテロアルキルを表し；
    Ｙ２は独立して、各存在に対して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、アジド、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ３、またはＣ１〜６ハロアルキル−置換Ｃ３〜６シクロアルキルを表す）
    によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ１がメチルである、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｙ２のいずれかの存在が独立して、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、またはＣ１〜３ハロアルキルである、請求項２６または２７に記載の化合物。
  29. Ａ１が、Ｙ１の１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されているＣ３〜１０シクロアルキルである、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ａ１が、Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルである、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 式ＩＩａ：
    Figure 2020183410
     （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−（２〜６員ヘテロアルキル）、シクロプロピル、シアノ、クロロ、またはフルオロを表し；
    Ｒ３は独立して、各存在に対して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ４は独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３を表し；
    Ｘ１は、以下の：
    （ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキレン）−Ψ（ΨはＡ１への結合である）から選択されるカルボニル含有リンカー；または
    （ｂ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ψから選択されるアミン含有リンカー；
    のうちの１つであり；
    Ａ１は、以下の：
    ・ （ａ）１、２、または３個のハロゲンおよび（ｂ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されているＣ３〜１０シクロアルキル；
    ・ （ａ）ハロゲンまたはＣ１〜６アルコキシルおよび（ｂ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されているフェニル；または
    ・ （ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）以下の：
    ・ Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されているフェニル；
    ・ Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている４−ピリジニル；
    ・ −Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）；
    ・ 部分不飽和であり、かつ（ａ）３〜１０員ヘテロシクリル、および（ｂ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている、二環式カルボシクリル；
    ・ Ｙ２の０、１、または２個の存在によって置換されているピペラジニル；または
    ・ Ｃ１〜６アルコキシルとＣ２〜４アルキニルの両方；
    のうちの１つと、によって置換されているフェニル；
    のうちの１つであり；
    Ｙ２は独立して、各存在に対して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、アジド、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ３、またはＣ１〜６ハロアルキル−置換Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
    ｎは１、２、または３であり；
    但し、Ｘ１が任意に置換されているハロフェニルまたは−フェニル−メトキシである場合に、Ｘ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２〜６分岐状アルキレン）−Ψであることを条件とする）
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ１が独立して、各存在に対して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロ、またはフルオロを表す、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ１がメチルである、請求項３１に記載の化合物。
  34. ｎが２である、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 前記Ｒ１基が、前記ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルの５位および７位に位置する、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψである、請求項３１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 本明細書に記載の表１、２、または３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  38. 請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  39. 薬学的に許容される担体と、式ＩＩＩ：
    Figure 2020183410
     （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−（２〜６員ヘテロアルキル）、シクロプロピル、シアノ、クロロ、またはフルオロを表し；
    Ｒ３は独立して、各存在に対して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ４は独立して、各存在に対して、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３を表し；
    Ｘ１は、以下の：
    （ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６アルキレン）−Ψ（ΨはＡ１への結合である）から選択されるカルボニル含有リンカー；
    （ｂ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−Ψおよび−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ψから選択されるアミン含有リンカー；
    のうちの１つであり；
    Ａ１は、
    ・ （ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）以下の：
    （ｉ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている５員ヘテロアリール；
    （ｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ３；または
    （ｉｉｉ）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；
    のうちの１つと、によって置換されているフェニル；
    ・ Ｙ１の１または２個の存在およびＹ２の０、１、２、または３個の存在によって置換されている５〜６員ヘテロアリール；
    から選択される環状基であり；
    Ｙ１は独立して、各存在に対して、以下の：
    ・ ６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルによって任意に置換されている２〜８員ヘテロアルキル；
    ・ ３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−（３〜６員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（６〜１０員アリール）、または−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキニル）；または
    ・ Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ２〜４アルキニレン）−（５〜６員ヘテロアリール）、またはＣ２〜６アルケニル；
    のうちの１つを表し、
    Ｙ２は独立して、各存在に対して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、シアノ、アジド、−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（５〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ３、またはＣ１〜６ハロアルキル−置換Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
    ｎは１、２、または３である）
    の化合物と、を含む医薬組成物。
  40. Ｒ１が独立して、各存在に対して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロ、またはフルオロを表す、請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. Ｒ１がメチルである、請求項３９に記載の医薬組成物。
  42. ｎが２である、請求項３９から４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  43. 前記Ｒ１基が、前記ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルの５位および７位に位置する、請求項４２に記載の医薬組成物。
  44. Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ψである、請求項３９から４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  45. Ａ１が、（ａ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在と、（ｂ）Ｙ２の０、１、２、または３個の存在によって置換された５員ヘテロアリールと、によって置換されているフェニルである、請求項３９から４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  46. Ａ１が、（ａ）Ｃ１〜６アルキルまたはハロゲンと、（ｂ）フラニル、チオフェニル、またはオキサゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールと、によって置換されているフェニルである、請求項３９から４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  47. ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、癲癇、双極性障害、精神***病、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、および多発性骨髄腫からなる群から選択される障害を治療する方法であって、前記障害を治療するために、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物または請求項４０から４６のいずれか一項に記載の医薬組成物を治療有効量で、その必要がある患者に投与することを含む、方法。
  48. 前記障害が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記障害がゴーシェ病である、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記障害がパーキンソン病である、請求項４７に記載の方法。
  51. 前記障害がレビー小体病である、請求項４７に記載の方法。
  52. 前記障害が認知症である、請求項４７に記載の方法。
  53. 前記障害が多系統萎縮症である、請求項４７に記載の方法。
  54. 前記患者がヒトである、請求項４７から５３のいずれか一項に記載の方法。
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