JP5479105B2 - 新規ユビキリン結合性小分子 - Google Patents
新規ユビキリン結合性小分子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5479105B2 JP5479105B2 JP2009540047A JP2009540047A JP5479105B2 JP 5479105 B2 JP5479105 B2 JP 5479105B2 JP 2009540047 A JP2009540047 A JP 2009540047A JP 2009540047 A JP2009540047 A JP 2009540047A JP 5479105 B2 JP5479105 B2 JP 5479105B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- chromen
- dimethoxy
- propyl
- ylcarbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Description
プロテアソームは、標的タンパク質を分解するための目印となるユビキチンと連携して選択的にタンパク質を分解することにより、生命活動に必須な役割を果たしている。近年、癌、神経疾患、免疫疾患をはじめとする様々な難治疾患はプロテアソームとユビキチンから構成されるタンパク質分解装置の破綻が原因であると考えられている。特に、プロテアソーム機能阻害の癌治療に対する有用性が最近クローズアップされており、新たな抗癌剤の標的となることが期待されている。
[1]下記一般式(I):
R1は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、置換基を有していてもよい複素環カルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいアミノカルボニル基又は一般式(1):
R16、R17及びR18は同一又は異なって水素、アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、ジアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいアルケニル基を意味する]
で表される構造を意味し;
R2は、水素、アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、ハロゲン原子、シアノ基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオール基、アルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、置換基を有していてもよいアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基又は置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基、或いはOR2a(式中、R2aは、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又は置換基を有していてもよいアリール基を意味する)を意味し、OR2aはR1とともに一般式(2):
で表される環を形成することができ;
R3は、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、又はアリール基を意味し;
R4は、水素又はOR4a(式中、R4aは、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基を意味する)を意味し、OR4aはR3とともに一般式(2)で表される環を形成することができ;
式:
式(a):
式(b):
式(c):
式(d):
式(e):
その薬学的に許容される塩を有効成分として含有するユビキリン結合性小分子。
[2]一般式(I)で表される化合物が、下記一般式(II)で表される化合物である、上記[1]記載のユビキリン結合性小分子:
R1’は、水素、複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、複素環カルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基又は一般式(1’):
R16’、R17’及びR18’は同一又は異なって水素、アルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を意味する]
で表される構造を意味し;
R2’は、アルコキシ基を意味し;
R3’は、水素又はアルキル基を意味し;
R4’は、水素又はOR4a’(式中、R4a’はアルキル基を意味する)を意味し、OR4a’はR3’とともに一般式(2’):
で表される環を形成することができ;
式:
式(a’):
式(b’):
[3]一般式(I)で表される化合物が、
5−メトキシ−2,2−ジメチル−6−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(GUT−70)、
8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−22)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−25)、
6−シクロブチルカルボニル−2,2−ジメチル−5−メトキシ−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−26)、
6−シクロヘキシルカルボニル−2,2−ジメチル−5−メトキシ−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−27)、
8−(1−シクロヘキセ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−28)、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−35)、
7−メトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−36)、
8−(1H−イミダゾール−4−イル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−38)、
3−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イルプロピル)−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート(BNS−44)、
3−{5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル}プロピル−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート(BNS−45)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−2−プロピル−4H−クロメン−4−オン(BNS−46)、
8−(2,3−ジヒドロ−1H−インド−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−51)、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメトキシベンズアミド(BNS−55)、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド(BNS−56)、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル(BNS−61)、
5,7−ジイソプロポキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−62)、
8−[(2E)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)プロぺ−2−ノイル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−64)、又は
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル(BNS−65)
である、上記[1]記載のユビキリン結合性小分子。
[4]一般式(I)で表される化合物が、
5−メトキシ−2,2−ジメチル−6−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(GUT−70)、
8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−22)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−25)、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−35)、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル(BNS−61)、又は
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル(BNS−65)
である、上記[1]記載のユビキリン結合性小分子。
[5]一般式(I)で表される化合物が、下記構造式を有する、8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オンである、上記[1]記載のユビキリン結合性小分子。
[6−1]上記[1]記載のユビキリン結合性小分子を有効成分として含有する、癌、神経変性疾患、自己免疫疾患及び感染症からなる群から選択される少なくとも1種の疾患の予防又は治療剤。
[6−2]上記[1]記載のユビキリン結合性小分子の治療上有効な量を、該小分子の投与が必要な患者に投与することを含む、癌、神経変性疾患、自己免疫疾患及び感染症からなる群から選択される少なくとも1種の疾患の予防又は治療方法。
[7]一般式(I)(前記と同義)で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するトポイソメラーゼII阻害剤。
[8]一般式(I)で表される化合物が、一般式(II)(前記と同義)で表される化合物である、上記[7]記載のトポイソメラーゼII阻害剤。
[9]一般式(I)で表される化合物が、
5−メトキシ−2,2−ジメチル−6−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(GUT−70)、
8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−22)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−25)、
6−シクロブチルカルボニル−2,2−ジメチル−5−メトキシ−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−26)、
6−シクロヘキシルカルボニル−2,2−ジメチル−5−メトキシ−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−27)、
8−(1−シクロヘキセ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−28)、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−35)、
7−メトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−36)、
8−(1H−イミダゾール−4−イル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−38)、
3−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イルプロピル)−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート(BNS−44)、
3−{5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル}プロピル−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート(BNS−45)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−2−プロピル−4H−クロメン−4−オン(BNS−46)、
8−(2,3−ジヒドロ−1H−インド−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−51)、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメトキシベンズアミド(BNS−55)、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド(BNS−56)、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル(BNS−61)、
5,7−ジイソプロポキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−62)、
8−[(2E)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)プロぺ−2−ノイル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−64)、又は
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル(BNS−65)
である、上記[7]記載のトポイソメラーゼII阻害剤。
[10]一般式(I)で表される化合物が、
5−メトキシ−2,2−ジメチル−6−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(GUT−70)、
8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−22)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−25)、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−35)、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル(BNS−61)、又は
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル(BNS−65)
である、上記[7]記載のトポイソメラーゼII阻害剤。
[11]一般式(I)で表される化合物が、下記構造式を有する、8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オンである、上記[7]記載のトポイソメラーゼII阻害剤。
[12−1]上記[7]記載のトポイソメラーゼII阻害剤を有効成分として含有する、癌、神経変性疾患、自己免疫疾患及び感染症からなる群から選択される少なくとも1種の疾患の予防又は治療剤。
[12−2]上記[7]記載のトポイソメラーゼII阻害剤の治療上有効な量を、該阻害剤の投与が必要な患者に投与することを含む、癌、神経変性疾患、自己免疫疾患及び感染症からなる群から選択される少なくとも1種の疾患の予防又は治療方法。
[13]一般式(I)で表される化合物、
但し、下記一般式(Ia):
R1’’は、アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基又は一般式(1a):
R16’’、R17’’及びR18’’は同一又は異なって水素、アルキル基、シクロアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を意味する]
で表される構造を意味し;
R2’’は、水素、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオール基、アルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、置換基を有していてもよいアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基又は置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基、或いはOR2a’’(式中、R2a’’は、水素、アルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を意味する)を意味し;
R19及びR20は、同一又は異なって、水素、アルキル基、シクロアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を意味し、或いは、C−R19R20はC=Oを意味し、R21及びR22は、同一又は異なって、水素、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はアシルアミノ基を意味し;
X1はO、NH又はNR15(式中、R15は、アルキル基、シクロアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を意味する)を意味し;
R5a’’及びR5b’’は同一又は異なって、水素、アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、置換基を有していてもよいアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基又は置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基を意味する}
で表される化合物を除く、又は、
その薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤。
[13−1]一般式(I)で表される化合物(但し、一般式(Ia)で表される化合物を除く)又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、該化合物の投与が必要な患者に投与することを含む、癌の予防又は治療方法。
[14]一般式(I)で表される化合物が、一般式(II)で表される化合物である、上記[13]記載の抗癌剤。
[14−1]一般式(I)で表される化合物が、一般式(II)で表される化合物である、上記[13−1]記載の方法。
[15]一般式(I)で表される化合物が、
8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−22)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−25)、
6−シクロブチルカルボニル−2,2−ジメチル−5−メトキシ−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−26)、
6−シクロヘキシルカルボニル−2,2−ジメチル−5−メトキシ−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−27)、
8−(1−シクロヘキセ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−28)、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−35)、
7−メトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−36)、
8−(1H−イミダゾール−4−イル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−38)、
3−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イルプロピル)−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート(BNS−44)、
3−{5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル}プロピル−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート(BNS−45)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−2−プロピル−4H−クロメン−4−オン(BNS−46)、
8−(2,3−ジヒドロ−1H−インド−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−51)、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメトキシベンズアミド(BNS−55)、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド(BNS−56)、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル(BNS−61)、
5,7−ジイソプロポキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−62)、
8−[(2E)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)プロぺ−2−ノイル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−64)、又は
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル(BNS−65)
である、上記[13]記載の抗癌剤。
[15−1]一般式(I)で表される化合物が、
8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−22)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−25)、
6−シクロブチルカルボニル−2,2−ジメチル−5−メトキシ−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−26)、
6−シクロヘキシルカルボニル−2,2−ジメチル−5−メトキシ−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−27)、
8−(1−シクロヘキセ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−28)、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−35)、
7−メトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−36)、
8−(1H−イミダゾール−4−イル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−38)、
3−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イルプロピル)−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート(BNS−44)、
3−{5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル}プロピル−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート(BNS−45)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−2−プロピル−4H−クロメン−4−オン(BNS−46)、
8−(2,3−ジヒドロ−1H−インド−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−51)、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメトキシベンズアミド(BNS−55)、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド(BNS−56)、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル(BNS−61)、
5,7−ジイソプロポキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−62)、
8−[(2E)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)プロぺ−2−ノイル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−64)、又は
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル(BNS−65)
である、上記[13−1]記載の方法。
[16]一般式(I)で表される化合物が、
8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−22)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−25)、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−35)、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル(BNS−61)、又は
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル(BNS−65)
である、上記[13]記載の抗癌剤。
[16−1]一般式(I)で表される化合物が、
8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−22)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−25)、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−35)、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル(BNS−61)、又は
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル(BNS−65)
である、上記[13−1]記載の方法。
[17]一般式(I)で表される化合物が、下記構造式を有する、8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オンである、上記[13]記載の抗癌剤。
[18−1]一般式(I)で表される化合物が、ユビキリンとの結合活性を有し抗癌作用を示す、上記[13−1]、[14−1]、[15−1]、[16−1]及び[17−1]のいずれか1項に記載の方法。
[19]癌が、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、絨毛癌、多発性骨髄腫、軟部腫瘍、小細胞肺ガン、慢性骨髄性白血病、甲状腺髄様癌、骨肉腫、頭頸部癌、食道癌、非小細胞肺ガン、大腸癌、胃癌、胆道癌、脳腫瘍、悪性黒色腫、腎臓癌、膵臓癌、肝臓癌からなる群より選択される上記[13]、[14]、[15]、[16]、[17]及び[18]のいずれか1項に記載の抗癌剤。
[19−1]癌が、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、絨毛癌、多発性骨髄腫、軟部腫瘍、小細胞肺ガン、慢性骨髄性白血病、甲状腺髄様癌、骨肉腫、頭頸部癌、食道癌、非小細胞肺ガン、大腸癌、胃癌、胆道癌、脳腫瘍、悪性黒色腫、腎臓癌、膵臓癌、肝臓癌からなる群より選択される上記[13−1]、[14−1]、[15−1]、[16−1]、[17−1]及び[18−1]のいずれか1項に記載の方法。
[20]一般式(I)で表される化合物、
但し、一般式(Ia)で表される化合物及び下記一般式(Ib):
R1’’’は、アルキル基又はアリール基を意味し;
R2a’’’は、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基を意味し;
R3’’’は、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基又はアリール基を意味し;
R4a’’’は、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基を意味し[ここで、OR4a’’’はR3’’’とともに一般式(2)で表される環を形成することができる];
R5a’’’は、アルキル基、アリール基又はヒドロキシ基を意味する}
で表される化合物を除く、又は
その薬学的に許容される塩。
[21]一般式(I)で表される化合物が、一般式(II)で表される化合物である、上記[20]記載の化合物又はその薬学的に許容される塩(但し、R1’が一般式(1’)で表される構造を意味する場合は、OR4a’はR3’とともに一般式(2’)で表される環を形成することがない。)。
[22]一般式(I)で表される化合物が、
8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−22)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−25)、
6−シクロブチルカルボニル−2、2−ジメチル−5−メトキシ−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−26)、
6−シクロヘキシルカルボニル−2,2−ジメチル−5−メトキシ−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−27)、
8−(1−シクロヘキセ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−28)、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−35)、
7−メトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−36)、
8−(1H−イミダゾール−4−イル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−38)、
3−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イルプロピル)−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート(BNS−44)、
3−{5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル}プロピル−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート(BNS−45)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−2−プロピル−4H−クロメン−4−オン(BNS−46)、
8−(2,3−ジヒドロ−1H−インド−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−51)、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメトキシベンズアミド(BNS−55)、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド(BNS−56)、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル(BNS−61)、
5,7−ジイソプロポキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−62)、
8−[(2E)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)プロぺ−2−ノイル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−64)、又は
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル(BNS−65)
である、上記[20]記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[23] 一般式(I)で表される化合物が、
8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−22)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−25)、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−35)、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル(BNS−61)、又は
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル(BNS−65)
である、上記[20]記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[24]一般式(I)で表される化合物が、下記構造式を有する、8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オンである、上記[20]記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[26]抗癌剤である、上記[25]記載の医薬。
[27]癌、神経変性疾患、自己免疫疾患及び感染症からなる群から選択される少なくとも1種の疾患の予防又は治療剤の製造の為の、上記ユビキリン結合性小分子又はトポイソメラーゼII阻害剤の使用。
[28]上記ユビキリン結合性小分子又はトポイソメラーゼII阻害剤、及び当該小分子又は阻害剤を癌、神経変性疾患、自己免疫疾患及び感染症からなる群から選択される少なくとも1種の疾患の予防又は治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した商業的パッケージ。
[29]癌、神経変性疾患、自己免疫疾患及び感染症からなる群から選択される少なくとも1種の疾患の予防又は治療剤の製造の為の、一般式(I)で表される化合物の使用。
[30]一般式(I)で表される化合物、及び当該化合物を癌、神経変性疾患、自己免疫疾患及び感染症からなる群から選択される少なくとも1種の疾患の予防又は治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した商業的パッケージ。
本明細書中の「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中の「置換基を有していてもよいアルキル基」とは、置換可能な位置に1から5個、好ましくは1から3個の置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。このような置換基としては、例えばカルボキシル基、ジアルキルアミノカルボニル基(例、ジメチルアミノカルボニル)、置換基を有していてもよい複素環カルボニル基(後述)、置換基を有していてもよいアリール基(後述)、アルキルオキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、アルケニルカルボニルオキシ基(例、イソブテニルカルボニルオキシ)等が挙げられる。
本明細書中の「置換基を有していてもよいアルケニル基」としては、置換可能な位置に1から5個、好ましくは1から3個の置換基を有していてもよいアルケニル基を意味する。このような置換基としては、例えばヒドロキシ基、ジアルキルアミノ基(後述)、置換基を有していてもよいアリール基(後述)等が挙げられる。
本明細書中の「置換基を有していてもよいアルキニル基」とは、置換可能な位置に1から5個、好ましくは1から3個の置換基を有していてもよいアルキニル基を意味する。このような置換基としては、例えばヒドロキシ基等が挙げられる。
本明細書中の「置換基を有していてもよいアリール基」とは、置換可能な位置に1から5個、好ましくは1から3個の置換基を有していてもよいアリール基を意味する。このような置換基としては、例えばハロゲン(例、臭素、塩素)、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノカルボニル基、アセチル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基(後述)、置換基を有していてもよいアミノ基(後述)、アルコキシ基(後述)、置換基を有していてもよいアルキル基(前述)等が挙げられる。
「芳香族複素環基」としては、例えば、
フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の単環式芳香族複素環基;および
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニル等の縮合芳香族複素環基;
が挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、例えば、
アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の単環式非芳香族複素環基;および
イソクロマニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロキノリル、イソクロメニル、クロメニル(2H−クロメニル、4H−クロメニル)、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル等の縮合非芳香族複素環基;
が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアミノ基」の具体例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、tert−ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等のC1−C6アルキルアミノ基、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ等のジ(C1−C6)アルキルアミノ基、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノ、トリフルオロフェニルアミノ等のC6−C14アリールアミノ基、ジフェニルアミノ、ジナフチルアミノ等のジ(C6−C14)アリールアミノ基、フェニルアミノカルボニル、ブテニルカルボニル、ベンゾジオキソリルカルボニル等が挙げられる。
「アルケニルカルボニル基」は、好ましくはC2−C6アルケニル−カルボニル基であり、具体的には、ビニルカルボニル、1−プロペニルカルボニル、2−プロペニルカルボニル、2−ブテニルカルボニル、3−ブテニルカルボニル等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」は、好ましくはC1−C6アルコキシ−カルボニル基であり、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「シクロアルキルカルボニル基」は、好ましくはC3−C6シクロアルキル−カルボニル基であり、具体的には、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアリールカルボニル基」は、好ましくは、C6−C14アリール−カルボニル基であり、具体的には、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等が挙げられる。
本明細書中において、「置換基を有していてもよいアミノカルボニル基」とは、例えばアルキルアミノ基(好ましくはC1−C6アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ基)あるいはアリールアミノ基(好ましくはC6−C14アリール基でモノ又はジ置換されたアミノ基)で置換されたカルボニル基を意味し、具体的には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、n−ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、n−ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、ヘキシルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジn−プロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジn−ブチルアミノカルボニル、ジイソブチルアミノカルボニル、ジtert−ブチルアミノカルボニル、ジn−ペンチルアミノカルボニル、ジイソペンチルアミノカルボニル、ジヘキシルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の「置換基を有していてもよい複素環カルボニル基」とは、カルボニル基の他に、置換可能な位置に1〜3個の置換基を有していてもよい複素環カルボニル基を意味する。そのような置換基としては、ハロゲン(上述)、アルキル基(上述)、アラルキル基(例、ベンジル)、複素環基(上述)、アルコキシ基(後述)等が挙げられる。
「アルキルチオ基」は、好ましくは、C1−C6アルキルチオ基であり、具体的には、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアリールチオ基」は、好ましくは、置換基を有していてもよいC6−C14アリールチオ基であり、具体的には、フェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」は、好ましくは、C1−C6アルキルスルホニル基であり、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアリールスルホニル基」は、好ましくは、置換基を有していてもよいC6−C14アリールスルホニル基であり、具体的には、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
式(1)中、R16は好ましくは、水素又はアルキル基であり、R17及びR18は、好ましくは、同一又は異なって、水素、アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、ジアルキルアミノ基又は置換基を有していてもよいアルケニル基である。
式(2)中、R19及びR20はアルキル基であることが好ましく、R21及びR22は水素であることが好ましい。
OR2aがR1とともに置換基を有していてもよい一般式(2)で表される環を形成する場合には式(I)で表される化合物は下記一般式で表される化合物である。
式(I)中、R3は、好ましくは、水素、アルキル基又はアルコキシ基である。
式(I)中、R4は、好ましくは、水素、ヒドロキシ基又はアルコキシ基である。
さらにR4としてのOR4a(式中、R4aは上述と同義)は、R3とともに置換基を有していてもよい一般式(2)で表される環を形成する場合も又好ましい。
式(2)中、R19及びR20はアルキル基であることが好ましく、R21及びR22は水素であることが好ましい。
OR4aがR3とともに置換基を有していてもよい一般式(2)で表される環を形成する場合には式(I)で表される化合物は下記一般式で表される化合物である。
式(a)において、X1は好ましくはO又はNHであり、R5a及びR5bは好ましくは、同一又は異なって水素、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基である。
式(b)において、R6及びR7は好ましくは、同一又は異なってアルキル基を意味する。C−R6R7がC=Oを形成することも又好ましい。R8は好ましくはオキソ基又はアルキル基であり、
式(c)において、R9は好ましくは水素であり、R10は好ましくは水素であり、R11は好ましくは置換基を有していてもよいアリールカルボニル基である。
式(d)において、X2は、好ましくはNであり、R12は好ましくは置換基を有していてもよいアミノ基である。
式(e)において、R13は好ましくはアリール基であり、R14は好ましくはアルキル基である。
R1’は、水素、複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、複素環カルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基又は一般式(1’):
R16’、R17’及びR18’は同一又は異なって水素、アルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を意味する]
で表される構造を意味し;
R2’は、アルコキシ基を意味し;
R3’は、水素又はアルキル基を意味し;
R4’は、水素又はOR4a’(式中、R4a’はアルキル基を意味する)を意味し、OR4a’はR3’とともに一般式(2’):
で表される環を形成することができ;
式:
式(a’):
式(b’):
5−メトキシ−2,2−ジメチル−6−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(GUT−70)、
8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−22)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−25)、
6−シクロブチルカルボニル−2,2−ジメチル−5−メトキシ−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−26)、
6−シクロヘキシルカルボニル−2,2−ジメチル−5−メトキシ−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−27)、
8−(1−シクロヘキセ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−28)、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−35)、
7−メトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−36)、
8−(1H−イミダゾール−4−イル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−38)、
3−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イルプロピル)−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート(BNS−44)、
3−{5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル}プロピル−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート(BNS−45)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−2−プロピル−4H−クロメン−4−オン(BNS−46)、
8−(2,3−ジヒドロ−1H−インド−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−51)、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメトキシベンズアミド(BNS−55)、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド(BNS−56)、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル(BNS−61)、
5,7−ジイソプロポキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−62)、
8−[(2E)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)プロぺ−2−ノイル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−64)、及び
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル(BNS−65)
等が挙げられ、好ましくは
5−メトキシ−2,2−ジメチル−6−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(GUT−70)、
8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−22)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−25)、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−35)、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル(BNS−61)、及び
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル(BNS−65)
であり、特に好ましくは下記構造式を有する化合物(8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン)である。
で表される化合物、及び一般式(Ib):
で表される化合物以外の化合物は新規な化合物である。
このような疾患としては、例えば、癌(例、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、絨毛癌、多発性骨髄腫、軟部腫瘍、小細胞肺ガン、慢性骨髄性白血病、甲状腺髄様癌、骨肉腫、頭頸部癌、食道癌、非小細胞肺ガン、大腸癌、胃癌、胆道癌、脳腫瘍、悪性黒色腫、腎臓癌、膵臓癌、肝臓癌)、神経変性疾患(例、アルツハイマー、パーキンソン)、自己免疫疾患(例、慢性関節リュウマチ、全身性エリテマトーデス)、感染症(例、細菌感染、エイズなどのウイルス感染)等が挙げられる。
投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法等によって異なるが、例えば、本発明化合物を1日量約0.1〜100mg/kg(体重)程度、好ましくは約1〜10mg/kg(体重)程度、更に好ましくは約1〜3mg/kg(体重)程度を1回又は2ないし3回に分けて投与するのが好ましい。
他の抗癌剤としては、例えば、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5−フルオロウラシル等)、アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等)、白金系抗癌剤(例、シスプラチン、カルボプラチン等)、トポイソメラーゼ阻害剤(例、エトポシド等)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン等)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等)、チロシンキナーゼ阻害剤(例、ゲフィニチブ、イマニチブ等)、ヒト化抗体(例、ハーセプチン等)等が挙げられる。
本発明化合物を含有する医薬は、経口又は非経口投与され、上記した化合物を1種単独で用いてもよく、又は2種以上を併用して用いてもよい。
無痛化剤の好適な例として、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例として、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。
着色剤の好適な例として、例えばタール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等が挙げられる。
甘味剤の好適な例として、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、種々の方法で適宜調製することができ、化学的に合成してもよく、又適当な植物から抽出等により分離した後、必要に応じて適宜修飾することによって得ることができる。
本発明化合物には、適当な植物から抽出して得ることができるか、それから誘導体化することによって得ることができるものが含まれる。植物としては、オトギリ草科(Guttiferae)の植物が例示され、当該植物から5−メトキシ−2,2−ジメチル−6−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(GUT−70)を得ることができる。詳細な抽出方法については特許文献1に開示されている。又、式(I)で表される化合物の中でも特に式(Ia)で表される化合物は特許文献1に、式(Ib)で表される化合物は特許文献2にそれぞれ開示されており、それらの文献に従って合成することができる。
又、本発明化合物は以下に示す方法又はこれに準ずる方法等によって製造することができる。
なお、以下の合成法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前述の式(I)で表される化合物の塩として例示したものが用いられる。
原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法又はこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
各反応において保護基を用いる場合があるが、保護基の除去方法としては、それ自体公知又はそれに準じた方法が用いられる。具体的には酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法が用いられる。保護基の化学的特性、その導入の手法、及びその除去は例えばT. Greene and P. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis” (3rded.), John Wiley & Sons NY (1999)に詳述されている。
一般的に知られる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ピリジン、ルチジン等の芳香族へテロ環化合物、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化物、メタノール、エタノール、2−プロパノール、2,2−ジメチルエタノール等のアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の炭化水素化合物、ギ酸、酢酸等のカルボン酸類、あるいは、水等が挙げられる。
又、反応において用いられる溶媒は、単一の溶媒を用いる場合も、2種類から6種類の溶媒を混合して用いる場合もある。
又、反応において、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン等のアミン類や水酸化ナトリウムや炭酸カリウム等の塩基を共存させて行なう場合がある。
又、反応において、例えば、塩酸、硫酸、酢酸等の酸を共存させて行なう場合がある。
式(I)中、
式(a’)
である化合物の合成スキームを以下に示す(詳細な反応は実施例に準じる)。尚、スキーム中、具体的な基で記載されている場合があるが、代替可能な基が用いられ得ることは当業者には明らかである。
工程1〜3
ヒドロキシの保護基としては、例えば、C1−C6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル)、フェニル基、トリチル基、C7−C10アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C1−C6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル)、ベンゾイル基、C7−C10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基、シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−C6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、C1−C6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)、C1−C6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、ニトロ基等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
工程1は、置換基(R及びR100)の導入、及びヒドロキシの保護基の脱保護を行なう工程である。置換基を導入する反応は、導入する置換基の種類に応じて適宜選択される。
工程2は、環化反応を経てクロメン骨格を形成する工程である。
工程3は、置換基(R100)の導入を行なう工程である。置換基を導入する反応は、導入する置換基の種類に応じて適宜選択される。
いずれも当分野で通常実施される方法及びそれらを適宜組み合わせて実施される。
工程4〜5
工程4はヒドロキシの保護基を導入し、置換基(R300)を導入する工程であり、工程5はヒドロキシの保護基を脱保護し、置換基(R300)を脱離する工程である。いずれも当分野で通常実施される方法及びそれらを適宜組み合わせて実施される。
工程6
工程6は、官能基の置換反応である。所望する官能基への置換が可能な反応が適宜選択される。
工程7
工程8〜11
式(I)中、
である化合物の合成スキームを以下に示す(詳細な反応は実施例に準じる)。尚、スキーム中、具体的な基で記載されている場合があるが、代替可能な基が用いられる場合もあることは当業者には明らかである。
工程1〜4
工程1は、環化反応によりキノリン骨格を形成する工程である。工程2は保護基の脱離反応(脱保護)である。工程3は置換基(R1)の導入反応である。工程4は環化反応によりキノリン骨格を有する三環構造を形成する工程である。いずれの反応も当分野で通常実施されている反応、あるいはそれらを適宜組み合わせて実施することができる。
工程5
工程5は、キノリン構造上のカルボキシル基をアミドに変換する反応(アミド化反応)である。本反応も又、当分野で通常実施される方法及びそれらを適宜組み合わせて実施される。
工程6
工程6は、環化反応によりイソキノリン骨格を形成する工程である。本反応も又、当分野で通常実施される方法及びそれらを適宜組み合わせて実施される。
AcOEt:酢酸エチル
DMF:ジメチルホルムアミド
DMAP:ジメチルアミノピリジン
EtOH:エタノール
Hex:ヘキサン
THF:テトラヒドロフラン
Me:メチル基
WSCD:水溶性カルボジイミド(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)
MQ:ミリQ水(超純水)
本実施例において、物性値の測定は以下の装置を用いて行なった。
融点測定:BUCHI Labortechnik AG社のB−545
元素分析:柳本製作所 MT−5型(デュマ法)
質量分析:日本電子 SX−102型 (FAB:Fast Atom Bombardment法)
(工程1−1)
ピリジン−4−イル−(2,4,6−トリメトキシフェニル)メタノン223mg、塩化アルミニウム436mgをニトロベンゼン2mLに溶解し、ブチロイルクロリド0.17mLを加え室温で攪拌した。11時間後氷を加えた後2N塩酸と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、乾燥剤を濾別し濃縮した。残渣をカラムクロマト精製(ワコーゲルC−200 50g、ノルマルヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1で展開)する事で1−[2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−3−(ピリジン−4−カルボニル)フェニル]−ブタン−1−オンを淡黄色粉末として100mg得た。
2,4,6−トリメトキシニトロベンゼン1.00gをジクロロメタン10mLに溶かし、アルゴン雰囲気下、ドライアイスアセトンバス上冷却下に1M三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液4.7mLを滴下した。同温で30分攪拌後2N塩酸を加え室温に昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤を濾別し濃縮する事で、3,5−ジメトキシ−6−ニトロフェノールを黄色粉末として931mg得た。同様に2−ブチロイル−6−メトキシフェノールを得た。
4,6−ジメトキシ−サリチル酸500mg、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン503mg、WSCD塩酸塩970mgをTHF10mLに溶かし、DMFを1滴加え室温で2時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ込み酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤を濾別後濃縮する事で、(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−(2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシフェニル)メタノンを淡黄色アモルファスとして541mg得た。
同様の方法で目的化合物である3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−(2,4,6−トリメトキシフェニル)メタノン(BNS-58)を得た。
さらに同様の方法で、(2,3−ジヒドロ−1H−インド−1−イル)−(2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシフェニル)メタノン、(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−(2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシフェニル)メタノン、(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−(2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシフェニル)メタノン、8−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イロキシ)カルボニル]−7−ヒドロキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、(1−ピペリジル)−(2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシフェニル)メタノンを得た。これらはこれ以上精製することなく工程2−2に用いた。
フロログルシノール(東京化成製)20.0g、3−ケトヘキサン酸エチル(東京化成製)25.3gにメタンスルホン酸(ナカライテスク製)100mLを加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水100mLに注ぎ込み、酢酸エチル150mLを用いて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で10分間乾燥した。乾燥剤を濾別した後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧留去した。氷冷下、残渣にノルマルヘキサンを加え攪拌した後、析出物を濾集し乾燥させることで5,7−ジヒドロ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オンを白色粉末として35.3g得た。同様の方法で、4−(5,7−ジヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)ブタン酸エチル、4−(3−ブロモフェニル)−5,7−ジヒドロキシクロメン−2−オン、3−(5,7−ジヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル)プロパン酸エチル、7−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−8−カルボン酸、及び7−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−8−カルボン酸メチルを得た。
2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシ安息香酸2.00g、3−ケトヘキサン酸エチル1.68gにメタンスルホン酸15mLを加え室温で攪拌した。1時間後オイルバス上で加熱攪拌し、16時間後室温に放冷した。氷に注ぎ込み酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、乾燥剤を濾別し濃縮する事で5,7−ジメトキシ−4−プロピルクマリン1.45gを得た。
同様の方法で5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、4−(4−クロロフェニル)−5,7−ジメトキシ−2H−クロメン−2−オン、5,7−ジメトキシ−8−ニトロ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、7−ヒドロキシ−8−ニトロ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、並びに目的化合物である、
8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−22)、
5,7−ジメトキシ−8−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−32)、
8−(2,3−ジヒドロ−1H−インド−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−51)、
8−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−52)、
8−[(4−ベンジルピペリジン−1−イル)カルボニル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−53)、
5,7−ジメトキシ−8−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−4−プロピル−2H−クロメン2−オン(BNS−54)、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル(BNS−61)、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル(BNS−65)を得た。
2−ブチロイル−6−メトキシフェノール640mg、[(エトキシカルボニル)メチレン]トリフェニルホスホラン1.49g、N,N−ジエチルアニリン5mLをアルゴン雰囲気下170℃オイルバス上で加熱攪拌した。2時間後室温で放冷し、酢酸エチルを加えて有機層を2N塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥し、乾燥剤を濾別濃縮後、得られた残渣をカラムクロマト精製(ワコーゲルC−200:30g、ノルマルヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1で展開)し、目的化合物である8−メトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−17)を淡黄色粗粉末として595mg得た。一部をベンゼン−ノルマルヘキサンから再結晶した(融点:101℃)。
同様の方法で目的化合物である8−イソニコチノイル−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−23)を得た。
5,7−ジヒドロキシ−4−プロピルクマリン20g、塩化アルミニウム48.4gにニトロベンゼン122mLを加え、均一溶液になるまで室温で10分間攪拌後氷冷した。2−メチルブタン酸塩化物(関東化学製)16.4gを40mLの二硫化炭素に溶かした溶液を内温が10℃を超えないように注意しながら滴下した。滴下終了後予め75℃に予熱しておいたオイルバス上で加熱攪拌し、1.5時間後反応液を氷500g上に注ぎ、攪拌しつつ2N塩酸1Lを加えた。酢酸エチルで抽出(1L×3回)し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後ロータリーエバポレーターで濃縮した。析出物が現れ始めた所で濃縮を止め、残渣にノルマルヘキサンを加えて攪拌した。不溶物を濾集し、ノルマルヘキサンで洗浄後乾燥することで5,7−ジヒドロキシ−8−(2−メチルブチリル)−4−プロピル−2H−クロメン−2−オンを淡黄色粉末として13.2g得た。同様の方法で8−アセチル−5,7−ジヒドロキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、5,7−ジヒドロキシ−8−ペンタノイル−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、5,7−ジヒドロキシ−8−プロピオニル−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、5,7−ジヒドロキシ−8−イソブチリル−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、8−シクロブチルカルボニル−5,7−ジヒドロキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、8−シクロヘキシルカルボニル−5,7−ジヒドロキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、8−シクロペンチルカルボニル−5,7−ジヒドロキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、5,7−ジヒドロキシ−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オンを得た。
(工程4−1)
5,7−ジヒドロキシ−8−(2−メチルブチリル)−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン8.7g、4,4−ジメトキシ−2−メチル−2−ブタノール12.8g、ピリジン17mLを混ぜ、アルゴン雰囲気下160℃オイルバス上14時間加熱攪拌した。室温で放冷後ロータリーエバポレーターでSm−2(4,4−ジメトキシ−2−メチル−2−ブタノール)、ピリジンを留去後酢酸エチル100mLに溶かし、有機層を2N塩酸(50mL×2回)、飽和食塩水(50mL×1回)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後濃縮し、残渣をカラムクロマト精製し(ワコーゲル C−200(和光純薬製)350g、ノルマルヘキサン:酢酸エチル=10:1溶液で展開)、淡黄色固体として7.74g得た。300mgを石油エーテル(ナカライテスク製、ノルマルヘキサン60〜70%含有)から再結晶し、五塩化二リン上で減圧乾燥することによって、目的化合物である5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−(2−メチルブタノイル)−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−2)を淡黄色結晶として249mg得た(融点:97−98℃)。
同様の方法で目的化合物である、
5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−4)、
6−アセチル−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−12)、
5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−ペンタノイル−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−13)、
5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−イソブチリル−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−14)、
10−(3−ブロモフェニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−15)、
3−(5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−8−オキソ−6−プロピオニル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−10−イル)プロピオン酸エチルエステル(BNS−16)、
5−ヒドロキシ−8,8−ジメチル−4−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−2−オン(BNS−19)、
5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−20)を得た。
又、同様にして、6−シクロブチルカルボニル−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン、6−シクロヘキシルカルボニル−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン、6−シクロペンチルカルボニル−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オンを得た。
5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−(2−メチルブタノイル)−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン7.74g、炭酸カリウム17.3gをアセトン100mLに懸濁させ、ヨードメタン4.60gを加えてオイルバス上で2時間加熱環流した。室温に放冷後、セライト(和光純薬製 No545)を用いて濾過し、有機層を濃縮する事で淡黄色固体として7.50g得た。300mgをカラムクロマト精製(ワコーゲル200 45g、ノルマルヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1で展開)し、得られた粗結晶を石油エーテルから再結晶し五塩化二リン上で減圧乾燥し、目的化合物である5−メトキシ−2,2−ジメチル−6−(2−メチルブタノイル)−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−1)を淡黄色結晶として164mg得た(融点:89−90℃)。
同様の方法で5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、8−アセチル−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、8−アセチル−5,7−ジイソプロポキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、7−メトキシ−8−ニトロ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、並びに、目的化合物である、
5,7−ジメトキシ−8−プロピオニル−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−5)、
5−メトキシ−2,2−ジメチル−10−(3−オキソ−3−ピロリジン−1−イルプロピル)−6−プロピオニル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−24)、
6−シクロブチルカルボニル−2,2−ジメチル−5−メトキシ−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−26)、
6−シクロヘキシルカルボニル−2,2−ジメチル−5−メトキシ−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−27)、
8−(1−シクロヘキセ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−28)、
6−シクロペンチルカルボニル−2,2−ジメチル−5−メトキシ−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−29)、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−35)、
7−メトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−36)、
8−アセチル−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−59)、
8−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イロキシ)カルボニル]−7−メトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−60)を得た。
マグネシウム0.40g、ヨウ素2g、脱水ジエチルエーテル(関東化学製)5mL、脱水ベンゼン(関東化学製)10mLを混ぜ、アルゴン雰囲気下45分間加熱環流した。得られたヨウ化マグネシウム溶液を、5−メトキシ−2,2−ジメチル−6−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(GUT−70)309mgをベンゼン10mLに溶かした溶液に滴下し加熱還流させた。30分後室温まで放冷した後、2N塩酸を加えて沈殿物を溶解させジエチルエーテルで抽出(×2回)した。飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤を濾別後濃縮した。得られた残渣をカラムクロマト(ワコーゲルC−200 50g、ノルマルヘキサン:酢酸エチル=10:1〜4:1で展開)精製し、得られた粗結晶を石油エーテルから再結晶し、目的化合物である5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−10−プロピル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−3)を淡黄色結晶として125mg得た(融点143−145℃)。
(工程6−1)
7−メトキシ−8−ニトロ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン 0.95gを酢酸3mLと濃塩酸3.5mLの混合液に懸濁し、攪拌しながら塩化スズ(II)2水和物2.50gを加えた。室温で終夜攪拌後、2N水酸化ナトリウム水溶液に反応液を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶する事で淡黄色結晶として8−アミノ−7−メトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オンを592mg得た。同様の方法で8−アミノ−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オンを得た。
8−アミノ−7−メトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン200mgをオルトギ酸エチル20mLに溶かし、濃硫酸を1滴添加した後オイルバス上で加熱還流した。原料の消失を確認後、溶媒を留去し、濃塩酸5mLを加え室温で1時間攪拌後慎重に中和した。弱塩基性(pH8付近)を確認し酢酸エチルで抽出後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別し濃縮する事で8−(N−メチルアミノ)−7−メトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オンを薄茶色粉末として185mg得た。
8−(N−メチルアミノ)−7−メトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン100mg、塩化ベンゾイル63mgをジクロロメタンに溶かし、氷冷下にDMAP、ついでトリエチルアミンを加え30分攪拌した。室温で更に30分攪拌した後水を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤を濾別後濃縮し、残渣をカラムクロマト精製(RediSepカラム12g、コンビフラッシュを使用し、ノルマルヘキサンのみ〜50%酢酸エチル−ノルマルヘキサンまでグラジエントをかけた)する事で白色アモルファスを94mg得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶する事で、目的化合物である、N−(7−メトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−N−メチルベンズアミド(BNS−41)を白色結晶として50mg得た(融点:129.5℃)。
同様の方法で、目的化合物である、
(2E)−N−(7−メトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−N,2−ジメチルブテ−2−ナミド(BNS−42)、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメトキシベンズアミド(BNS−55)、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド(BNS−56)、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−N−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(BNS−57)を得た。
8−アミノ−7−メトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン100mgを、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(オイルサスペンジョン21mgを直前にノルマルヘキサンで三回洗浄後減圧乾燥)テトラヒドロフラン懸濁溶液に氷冷下加え1時間攪拌した。イソシアン酸フェニル56mgを加え30分攪拌後、室温に昇温し1時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後濃縮した。残渣をカラムクロマト精製(RediSepカラム12g、コンビフラッシュを使用し、酢酸エチル−ノルマルヘキサンを25%〜50%までグラジエントをかけた)し、得られた粗粉末をエタノールから再結晶した。得られた粗結晶をベンゼン−石油エーテルから再結晶する事で目的化合物である、N−(7−メトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−N’−フェニル尿素(BNS−43)を淡黄色粉末として24mg得た(融点:124℃)。
8−アセチル−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン0.18gをEtOH5mLに溶解しベンズアルデヒド0.066g、水酸化カリウム0.40gを加え、室温で2.5日攪拌後、溶液を濃縮した。酢酸エチルを加え飽和重曹水で洗浄した。水層にHClを加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥、濃縮し山吹色粉末0.22gを得た。得られた粉末、無水酢酸0.92g、及び酢酸ナトリウム0.43gをベンゼン(20mL)に溶解し1.5時間加熱還流した後に反応液を水に注ぎ混み、室温で3時間撹拌した後酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。残渣をカラムクロマト精製(AcOEt/Hex=1/1)する事で目的化合物である、5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−25)を淡黄色粉末として0.19g得た。
同様の方法で目的化合物である、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチル−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−30)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)プロペ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−31)、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E,4E)−5−(2−メトキシフェニル)ペンタ−2,4−ジエノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−39)、
5,7−ジイソプロポキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−62)、
8−[(2E)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)プロぺ−2−ノイル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−64)、
8−[(2E)−3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)プロぺ−2−ノイル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−66)、及び
8−[(2E)−3−(9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル)プロぺ−2−ノイル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−67)を得た。
8−アセチル−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン0.30gをN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.74gを加え85℃で終夜加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマト精製(NHシリカ、AcOEt)し目的化合物である、8−[(2E)−3−(ジメチルアミノ)プロぺ−2−ノイル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−37)を黄色粉末として0.17g得た(融点:207℃)。
8−[(2E)−3−(ジメチルアミノ)プロぺ−2−ノイル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン200mg、アセトアミジン塩酸塩110mg、炭酸カリウム160mgをDMF3mLに加え120℃で1時間加熱撹拌した。室温に放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト精製(NHシリカ,AcOEt)する事で、目的化合物である、5,7−ジメトキシ−8−(2−メチルピリミジン−4−イル)−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−40)を淡黄色粉末として50mg得た(融点:216℃)。同様の方法で8−[2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オンを得た。
8−アセチル−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン0.58gを酢酸エチル15mLに溶かし、臭化銅(II)0.89gを加え2時間加熱還流した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮しジイソプロピルエーテルで洗浄後得られた粉末をクロロホルムに懸濁し濾過した。濾液を濃縮する事で白色粉末を0.58g得た。得られた粉末をホルムアミド2mLに加え、185℃オイルバス上で45分間加熱攪拌し、室温に放冷後飽和重曹水を加えた。酢酸エチルで抽出し、水、ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後濃縮し、得られた残渣をカラムクロマト精製(NHシリカ、5%メタノール−クロロホルムで展開)する事で、目的化合物である、8−(1H−イミダゾール−4−イル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−38)を黄土色粉末として20mg得た。
5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン4gをジクロロメタン40mLに溶解し、一塩化ヨウ素3.93g・ジクロロメタン溶液を滴下し室温で2時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えたのち酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。残渣をカラムクロマト精製(AcOEt/Hex=1/2)する事で淡黄色粉末、2.68gを得た。得られた粉末0.29g、2−メチル−3−ブテン−2−オール0.50g、テトラ−ノルマルブチルアンモニウム ブロミド0.85mL、炭酸ナトリウム0.28g、酢酸パラジウム18mgをDMF4mLに溶かし、アルゴン雰囲気下90℃で40時間加熱撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮し残渣をカラムクロマト精製(AcOEt/Hex=3/2)する事で目的化合物8−[(1E)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブテン−1−イル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−49)を褐色粉末として0.11g得た(融点:168℃)。
8−ヨード−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン0.5g、2−メチル−3−ブチン−2−オール0.14gをDMF4mLに溶解し、ジクロロビストリフェニルフォスフィンパラジウム(II)38mg、ヨウ化銅5mg、トリエチルアミン1mLを加え、アルゴン雰囲気下、55℃オイルバス上で終夜攪拌した。室温に放冷後1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後濃縮し、カラムクロマト精製(ワコーゲル C−200、酢酸エチル:ノルマルヘキサン=1:1)し、目的化合物である、8−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン(BNS−50)を褐色粉末として0.20g得た(融点:179℃)。
8−[2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン0.074gをエタノール5mLに懸濁し、攪拌下1N塩酸エタノール196μLを加えた。室温で1時間攪拌後濃縮し、残渣をメタノールに溶かした後、氷冷下ジイソプロピルエーテルを用いて再沈殿した。析出物を濾集し減圧乾燥することで目的化合物である、8−[2−(ジエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン 塩酸塩(BNS−63)を淡黄色結晶として0.054g得た。
(工程7−1)
4−(5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−8−オキソ−6−プロピオニル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−10−イル)ブタン酸メチルエステル260mgをメタノール20mLに溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液2mLを加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液に氷水を加え10%塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチルより再結晶して、目的化合物である、4−(5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−8−オキソ−6−プロピオニル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−10−イル)ブタン酸(BNS−6)を淡黄色結晶として131mg得た(融点:190〜192℃)。同様の方法で目的化合物である、3−(5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−8−オキソ−6−プロピオニル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−10−イル)プロピオン酸(BNS−18)を得た。
4−(5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−8−オキソ−6−プロピオニル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−10−イル)ブタン酸300mgをジメチルホルムアミド10mLに溶解し、WSCD塩酸塩165mgと1−ヒドロキシベンゾトリアゾール143mgを加え15分間撹拌した。ジメチルアミン塩酸塩76mgとトリエチルアミン236mgを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に氷水を加え、10%塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮乾固した。得られた粗結晶をエーテルで洗浄し、乾燥した。目的化合物である、4−(5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−8−オキソ−6−プロピオニル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−10−イル)−N,N−ジメチルブタンアミド(BNS−8)を淡黄色結晶として187mg得た(融点:162〜163℃)。同様の方法で、目的化合物である、5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−10−[4−オキソ−4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)ブチル]−6−プロピオニル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オン(BNS−9)、3−(5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−8−オキソ−6−プロピオニル−2H,8H−ピラノ[2,3−f]クロメン−10−イル)−N,N−ジメチルプロパンアミド(BNS−21)を得た。
又、同様の方法で5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−10−(3−オキソ−3−ピロリジン−1−イルプロピル)−6−プロピオニル−2H−ピラノ[2,3−f]クロメン−8−オンを得た。
(工程8)
2−アセチル−3,5−ジメトキシフェノール1.43gのブタン酸メチル4.77mL溶液に水素化ナトリウム0.92g(70%、オイルサスペンジョン)を注意深く加えていき、室温で攪拌した。原料が消失するのを確認した後氷水を加えて過剰の水素化ナトリウムを潰し、酢酸エチルで水層を洗浄後、酢酸を加えて中和した。水層からジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後ジクロロメタン層を濃縮し、得られた粗粉末をノルマルヘキサンで洗浄し、不溶物を乾燥する事で1−(2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシフェニル)−ヘキサン−1,3−ジオンを黄色粉末として0.71g得た。得られた粉末650mgを濃塩酸5mLに懸濁させ、70℃で5分間加熱した後、室温に放冷後氷水30mLに注ぎ込み暫く攪拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出、有機層を水で洗浄後無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後濃縮し、得られた黄色粗粉末をノルマルヘキサンで洗浄し、不溶物を乾燥することで、5,7−ジメトキシ−2−プロピルクロメン−4−オンを黄色粉末として550mg得た。
3,5−ジメトキシフェノール8.00g、3−メチルクロトン酸メチル7.40gを70℃に予熱しておいたメタンスルホン酸60mLに加え2.5時間攪拌した。室温に放冷後氷水に反応液を注ぎ込み、暫く攪拌後酢酸エチルで4回抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した。残渣をカラムクロマト精製(ワコーゲルC−200、150g、ノルマルヘキサン:酢酸エチル=1:1で展開)する事で、5,7−ジメトキシ−4,4−ジメチル−クロマン−2−オンを黄色油状物として4.55g得た。
3,5−ジメトキシフェノール3.50g、3−シクロプロピル−3−オキソプロピオン酸メチル3.75gを70℃に予熱したメタンスルホン酸に加え2.5時間攪拌した。室温に放冷後氷水に反応液を注ぎ込み、暫く攪拌後ジクロロメタンで3回抽出した。飽和重曹水、飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウム上乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をノルマルヘキサンで洗浄することで、5,7−ジメトキシ−4−(3−ヒドロキシプロピル)−2H−クロメン−2−オンを淡黄色結晶として2.30g得た。
5,7−ジメトキシ−4−(3−ヒドロキシプロピル)−2H−クロメン−2−オン394mgをジクロロメタン8mLに懸濁させ、氷冷下チグロイルクロリド0.26mL、四塩化スズ1.25mLの順で滴下し、5℃で15時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎこみ暫く攪拌し、酢酸エチルで抽出し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で有機層を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別し、有機層を濃縮して得られた残渣をカラムクロマト精製(ワコーゲルC−200 20g、ノルマルヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1で展開)する事で、目的化合物である、3−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イルプロピル)−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート(BNS−44)を無色粉末として0.25g(融点:87℃)、及び目的化合物である、3−{5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル}プロピル−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート(BNS−45)0.50g(融点:88℃)を無色粉末として得た。同様の方法を用いて、目的化合物である、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−2−プロピル−4H−クロメン−4−オン(BNS−46)、
5,7−ジメトキシ−4,4−ジメチル−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]クロマン−2−オン(BNS−47)、及び
4−(4−クロロフェニル)−5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−2H−クロメン−2−オン(BNS−48)を得た。
5,7−ジメトキシ−4−プロピルキノリン−2(1H)−オンの調製
3,5−ジメトキシアニリン1.00gとブチリル酢酸エチル1.03gをトルエン20mLに溶解し、メシル酸10滴を加え、終夜加熱還流した。反応液に氷水を加え、析出結晶をろ取、水及びメタノールで洗浄後、減圧乾燥した。目的物を白色結晶として1.05g得た。
(工程2)
5,7−ジヒドロキシ−4−プロピルキノリン−2(1H)−オンの調製
5,7−ジメトキシ−4−プロピルキノリン−2(1H)−オン0.5gを塩化メチレン10mLに溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素0.45mLを滴下した。0℃で1時間、室温に戻し30分間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出結晶をろ取、水洗後乾燥した。この粗結晶を酢酸エチルで洗浄し、目的物347mgを得た。
(工程3)
5,7−ジヒドロキシ−8−プロピオニル−4−プロピルキノリン−2(1H)−オンの調製
5,7−ジヒドロキシ−4−プロピルキノリン−2(1H)−オン0.52gと塩化アルミニウム1.28gの1,2−ジクロロエタン(20mL)の懸濁液を60℃で30分間加熱撹拌した。この懸濁液にプロピオン酸無水物0.37gと塩化アルミニウム0.64gの1,2−ジクロロエタン溶液(8mL)を滴下した。60℃で1時間、75℃で2時間加熱撹拌した。反応液に氷水を加え10%塩酸で酸性とし、一夜放置した。析出結晶をろ取、水洗し乾燥した。得られた粗結晶をメタノールで洗浄し目的物266g得た。
(工程4)
5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2,7−ジヒドロ−8H−ピラノ[2,3−f]キノリン−8−オンの調製
5,7−ジヒドロキシ−8−プロピオニル−4−プロピルキノリン−2(1H)−オン254mg、4,4−ジメトキシ−2−メチル−2−ブタノール413mgにピリジン0.5mLを加え、160℃で終夜加熱撹拌した。反応液に氷水を加え、10%塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1→1/2)で精製した。得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄、乾燥し目的化合物である、5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−プロピオニル−10−プロピル−2,7−ジヒドロ−2H,8H−ピラノ[2,3−f]キノリン−8−オン(BNS−10)を黄色結晶として189mg得た(融点:240〜242℃)。
(工程5)
8−キノリンカルボン酸200mg、4−トリフルオロメチルアニリン242mg、ヨウ化2−クロロ−N−メチルピリジニウム441mgをDMI(N,N’−ジメチルイミダゾリドン)3mLに溶かし、エチルジイソプロピルアミン297mgを加え室温で16時間攪拌後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、乾燥剤を濾別し濃縮した。残渣をカラムクロマト精製(ワコーゲルC−200 50g、ノルマルヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1で展開)し、得られた粗結晶を酢酸エチル/石油エーテルに溶解後室温で静置し再結晶した。析出物を濾集し、冷石油エーテルで洗浄後減圧乾燥することで、目的化合物である、N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]キノリン−8−カルボキサミド(BNS−7)を202mg得た(融点:114.7℃)。同様の方法で、目的化合物である、4−(エチルアミノ)−6−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]キナゾリン−8−カルボキサミド(BNS−11)25mgを得た(融点216.5−217.5℃)。
(工程6)
3,5−ジメトキシフェニル酢酸1.90g、N−メチルベンズアミド1.31gにオキシ塩化リン10mLを加え110℃オイルバス上5時間加熱攪拌した。室温で放冷後反応液を氷水に注ぎ込み、暫く攪拌後酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾別し濃縮した。残渣をカラムクロマト精製(ワコーゲルC−200 80g、0.1〜1%メタノール含有ジクロロメタンで溶出)し、得られた粗粉末をノルマルヘキサンで洗浄することで、目的化合物である、6,8−ジメトキシ−2−メチル−1−フェニルイソキノリン−3(2H)−オン(BNS−33)を黄色粉末として0.90g得た(融点:195−197℃)。
同様の方法を用いて3,4,5−トリメトキシフェニル酢酸4.50gから対応する目的化合物である、6,7,8−トリメトキシ−2−メチル−1−フェニルイソキノリン−3(2H)−オン(BNS−34)を黄色粉末として0.78g得た(融点:156−159℃)。
(方法)
ヒト白血病細胞株BV173(ATCCより入手)を用いて本発明化合物の細胞増殖抑制作用を評価した。BV173は、非働化した10%FCS(Hyclone)を添加したRPMI−1640培養液(GibcoBRL)中、37℃、5%CO2の湿気中培養下で維持した。
細胞増殖は、トリパンブルー排除法を使用した細胞数のカウントとSF試薬(ナカライテスク)を用いた改変MTTアッセイを使用して決定した。
BV173を平底96ウェルプレート(Greiner labortechnik)で100μl媒体中1ウェルあたり2×104細胞として培養し、種々の濃度の化合物とともに72時間培養した。培養後の細胞に対して改変MTTアッセイを適用し、各化合物の細胞増殖抑制作用を測定した。
(結果)
結果を表10に示す。
さらに、優れた癌細胞増殖抑制作用が認められたBNS−22について、ヒト癌細胞パネルを用いてその増殖抑制作用を評価した。ヒト癌細胞パネルとしては、ヒトの様々な臓器由来の癌細胞39種類を用いた〔乳癌(HBC−4、BSY−1、HBC−5、MCF−7、MDA−MB−23)、中枢神経癌(U251、SF−268、SF−295、SF−539、SNB−75、SNB−78)、大腸癌(HCC2998、KM−12、HT−29、HCT−15、HCT−116)、肺癌(NCI−H23、NCI−H226、NCI−H522、NCI−H460、A549、DMS273、DMS114)、メラノーマ(LOX−IMVI)、卵巣癌(OVCAR−3、OVCAR−4、OVCAR−5、OVCAR−8、SK−OV−3)、腎臓癌(RXF−631L、ACHN)、胃癌(St−4、MKN1、MKN7、MKN28、MKN45、MKN74)、前立腺癌(DU−145、PC−3)〕。いずれもヒト培養癌細胞パネルとして収集されているもので公知であり、商業的に入手可能か、あるいは細胞バンク等から入手することができる。
BNS−22が有する殺癌細胞活性は下記の方法により確認することができる。全ての細胞株にBNS−22を添加し、細胞増殖抑制効果及び細胞致死効果を検定するin vitro薬剤感受性試験を行う。増殖率の測定は、BNS−22を添加した後、例えば、48時間後の生存細胞数を蛋白質結合性色素スルホローダミンBによる染色により蛋白量として比色測定する。全てのヒト培養細胞のBNS−22感受性測定データをコンピューターに入力し、細胞増殖を50%阻害する濃度(GI50)、見かけ上細胞増殖を完全に抑える濃度(TGI)及び細胞数を播き込み時の50%に減少させる濃度(LC50)を計算し、情報処理を行うことによって薬剤への感受性を評価する。上記方法を用いて本発明化合物の殺癌細胞活性を調べることができる。尚、原法は[「癌と化学療法」24(2):129−135, 1997]等に記載される公知の方法である。
BNS−22は、39種類のヒト癌細胞の全ての増殖を阻害し、又、その阻害プロファイルは既存の抗癌剤との相同性が低く、新規の作用機序を有する可能性が示唆された。一方、BNS−22の正常線維芽細胞NHFに対する阻害作用はIC50=51.5μMであった。
HeLa細胞において、その細胞周期にBNS−22がどのような影響を及ぼすかを調べた。HeLa細胞(RIKEN Cell Bank)は、1%ペニシリン・ストレプトマイシン溶液(SIGMA製)、10%ウシ胎児血清(JRH Biosciences製)、1%ピルビン酸ナトリウム(Gibco製)を含有するDMEM(dulbeco’s modified eagle’s medium;D5796 SIGMA製)中、37℃、5%CO2の湿気中培養下で維持した。
(方法)
(1)免疫染色
HeLa細胞をBNS−22(10μM)で12時間処理した。BNS−22はDMSOに溶解して用いた。処理後細胞をメタノールで固定し、DAPI(SIGMA製)、抗βチューブリン抗体(SIGMA製)、及び抗γチューブリン抗体(SIGMA製)で免疫染色を行なった。DAPIは核の存在を示す。抗βチューブリン抗体は、微小管の構成タンパク質のチューブリンに対する抗体であり、抗γチューブリン抗体は、中心体の構成タンパク質のγチューブリンに対する抗体である。これらの抗体で免疫染色することによって有糸***時の微小管の状態を知ることができる。
(2)FACS解析
HeLa細胞にBNS−22を処理し、細胞を回収しPBSで濯いだ後、2μg/mLのプロジウムヨウ化物(PI)で30分間DNA染色を行なった。染色後、フローサイトメトリー(FACScan;Becton Dickinson,NJ)で解析を行なった。BNS−22の濃度を変えて24時間処理した場合(図2a)、BNS−22(3μM)で処理時間を変えて処理した場合(図2b)で測定した。
(結果)
BNS−22は、HeLa細胞においてM期細胞特異的に有糸***異常を引き起こすことが示された(図1)。
又、BNS−22は、G2/M期の停止、多倍体化を誘導することが示された(図2)。
BNS−22について、HeLa細胞を用いて、その細胞増殖抑制作用を調べた。
(方法)
細胞増殖は、WST−8法を用いて測定した。WST−8法は、生細胞では、電子伝達体(1−methoxy−PMS)存在下で、テトラゾリウム塩WST−8が還元されて黄色のホルマザンが生成されることを利用した生細胞数の測定方法である。
HeLa細胞を平底96ウェルプレート(Greiner labortechnik)で200μl媒体中1ウェルあたり1×104細胞として培養し、種々の濃度のBNS−22とともに24時間培養した。
培養後の細胞に対してWST−8法を適用して、BNS−22の細胞増殖抑制作用について調べた。
(結果)
結果を図3に示す。BNS−22によりIC50=2μMの細胞増殖抑制作用が認められた。
トポイソメラーゼIIは、2本鎖DNAの切断と通過を必要とする連環DNAの単環化や結び目を解消する酵素である。代表的な阻害剤としてはエトポシド(VP−16)やアムルビシンが知られている。トポイソメラーゼ阻害剤の作用機序としては、DNAを切断した後、トポイソメラーゼIIと複合体を形成し、DNAの再結合を阻害、DNAの複製を阻害し、G2/M期の進行を阻害することが知られている。
本発明化合物のトポイソメラーゼII活性への影響を調べた。本発明化合物としてBNS−22を用いた。
(方法)
Topoisomerase II assay kit(TopoGEN, Inc.)とhuman topoisomerase II(TopoGEN Inc.)を用いてインビトロ トポイソメラーゼII阻害活性を測定した。所定の濃度のBNS−22を用いて37℃で30分間反応させた。その他の詳細な手順はキットに添付の説明書に従って実施した。
(結果)
結果を図4に示す。トポイソメラーゼIIの代表的な阻害剤として知られているエトポシドに比べ、より強いトポイソメラーゼII阻害活性がBNS−22に認められた。
(方法)
BNS−22アフィニティービーズの作製
ビーズはNHS-activated sepharoseTM4 Fast Flow (GE-Healthcare製)を用いた。まず、1mlエッペン2本に200μlずつビーズを測り入れ、1mM塩酸水溶液でビーズを5回洗浄した。次に、反応バッファー(0.1M NaHCO3 aq−ジオキサン(1:1 v/v)で洗浄した。11.1mgの光親和性リンカー(Photo affinity linker;N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-4-(3-(trifluoromethyl)-3H-diazirin-3-yl)benzamide)を含む反応バッファー400μlを、200μlずつビーズに添加し、遮光条件下で、室温で2時間、ローテーターを用いてビーズと混合させ、ビーズに光親和性リンカーを導入した。反応終了後、反応バッファーで5回ビーズを洗浄した後、ビーズに1Mエタノールアミン溶液を加え、遮光条件下で、室温で1時間、ローテーターを用いて混合させ、ブロッキングを行った。ビーズをMQで数回洗浄後、MQでビーズを懸濁させスピンカラム(エーエム技研製 Scan & Mightly Columns for DNA GEL Filtration)に移し、遠心操作でMQを除いた後、スピンカラムにメタノールを加え、遠心操作でメタノールを除いた。この操作を数回繰り返し、ビーズをメタノールで洗浄した。10mlサンプル瓶(日電理化硝子製)を2本用意し、一方に、1.3mgのBNS−22を含むメタノール溶液を添加し、片方はメタノールのみ添加し、それぞれに乾燥させたビーズを添加し混合させた。エバポレータで減圧濃縮後、2−プロパノールを加え、共沸させ、減圧乾燥を0.5時間行った。乾燥したビーズに365nm 4Jcm−2のUVをCL-1000L ultraviolet cross-linker (UVP-Inc.,CA,USA)を用いて照射した。メタノール、MQ、50%メタノール水溶液で、ビーズをそれぞれスピンカラムに移し、メタノール、ジメチルスルホキシド、メタノール、PBSの順に数回ずつ洗浄し、200μlの1mM NaN3を含むPBS溶液を添加し、4℃で保存した。
細胞抽出液の調製
HL−60細胞(RIKEN Cell Bank)を用いて細胞抽出液を調製した。
HL−60細胞はRPMI1640培地にウシ胎児血清を10%添加した培地中37℃、5%CO2の湿気中培養下で維持した。培養したHL−60細胞を回収後、遠心で沈殿させ、上清を除去した。プロテアーゼインヒビター(PIカクテル(Roches製)、PMSF(SIGMA製))を加えた結合バッファー(10mM Tris−HCl,50mM KCl,5mM MgCl2,1mM EDTA,PH7.6)を添加し、注射針付きシリンジ(Terumo製)を用いて懸濁させた。懸濁後、超音波で細胞を破砕し、遠心(1500rpm 30分 4℃)で不溶画分を沈殿させた。得られた上清の細胞抽出液のタンパク濃度は、プロテインアッセイキット(BIO RAD)を用いて決定した。
共沈タンパク質の探索
上記で調製したHL−60細胞の抽出液とBNS−22アフィニティービーズあるいは対照としてBNS−22を固定化していないビーズとを混合し、BNS−22アフィニティービーズに特異的に結合したタンパク質を共沈させ、その同定を行なった。ビーズに結合したタンパク質を可溶化し、還元した後、電気泳動で分離した。クマシーブリリアントブルーで染色することによってタンパク質の存在を調べた。
(結果)
結果を図5に示す。
BNS−22アフィニティービーズに特異的に結合し共沈するタンパク質として、UBA−UBL型ユビキチンレセプターであるユビキリン1を同定した。
BNS−22の細胞内ユビキチン化タンパク質に及ぼす影響を調べた。
(方法)
HeLa細胞をBNS−22(3μM)の存在下で、0、3、6、9、12、18及び24時間それぞれ培養した。HL−60細胞をBNS−22(1μM)の存在下で、0、12、24及び48時間それぞれ培養した。
又、ユビキチン化タンパク質の蓄積誘導が知られている(Trends Cell Biol., 8 : 397-403, 1998)MG−132(10μM、Calbiochem製)存在下で2時間それぞれの細胞を培養した。
培養後の細胞から細胞抽出液を調製し、抗ユビキチン抗体(Santa Cruz Biotechnology 製)でイムノブロッティングを行なった。
薬剤処理を行った細胞を回収後、プロテアーゼインヒビター(PIカクテル(Roches製)、PMSF(SIGMA製))を加えたRIPAバッファー(25mM Hepes,1.5%TX−100,1.0%デオキシコール酸ナトリウム,0.1%SDS,0.5M NaCl,5mM EDTA,pH 7.8)を添加して超音波で細胞を破砕し、遠心(1400rpm 20min)で不溶画分を沈殿させた。得られた上清の細胞抽出液のタンパク濃度を、プロテインアッセイキット(BIO RAD製)を用いて揃え、総量の1/4のサンプルバッファー(280mM Tris−HCl,44.8%グリセロール,12%SDS,20%2−メルカプトエタノール,0.4mg/mlブロモフェノールブルー,pH6.8)を加えて、ヒートブロック中、100℃で3分間加熱を行ったものをサンプルとした。7.5%ポリアクリルアミドゲルを用い、泳動バッファー(25mM Tris−HCl,192mM グリシン,0.1%SDS,pH8.3)中での電気泳動によりタンパク質を分離し、ゲル中に含まれるタンパク質を転写バッファー(25mM Tris−HCl,192mMグリシン,0.1%SDS,20%メタノール,pH8.3)中、PVDF膜(Milipore製)に転写した。転写後、PVDF膜は、5%スキムミルクを含むTBS−Tバッファー(20mM Tris−HCl,137mM NaCl,0.1%Tween−20,pH7.6)に浸し、室温で0.5時間ブロッキングを行った。TBS−Tバッファーで1時間洗浄し、5%スキムミルクを含むTBS−Tバッファー中に総量の1/2000の抗ユビキチン抗体(Santa Cruz Biotechnology製)を添加し、室温で1時間反応させ、再度TBS−Tバッファーで洗浄し、5%スキムミルクを含むTBS−Tバッファー中に総量の1/2000のHRP標識された抗マウス抗体(Vector製)を添加し、室温で1時間反応させた。TBS−Tバッファーで、室温で1時間洗浄したPVDF膜を、化学発光試薬Supersignal west pico Chemiluminescence substrate (Pierce製)を用いてフィルムを感光させることで、目的タンパク質を検出した。
(結果)
結果を図6に示す。いずれの細胞においても、BNS−22はユビキチン化タンパク質の蓄積を誘導することが示された。
(方法)
ビーズに結合させる化合物にGUT−70を用いること以外は、試験例5と同様にしてGUT−70アフィニティービーズを作製した。
試験例5と同様にして調製したHL−60細胞の抽出液とGUT−70アフィニティービーズあるいは対照としてGUT−70を固定化していないビーズとを混合し、GUT−70アフィニティービーズに特異的に結合したタンパク質を共沈させ、その同定を行なった。ビーズに結合したタンパク質を可溶化し、還元した後、電気泳動で分離した。クマシーブリリアントブルーで染色することによってタンパク質の存在を調べた(プルダウンアッセイ)。
(結果)
プルダウンアッセイの模式図と結果を図7に示す。
GUT−70アフィニティービーズに特異的に結合し共沈するタンパク質としてユビキリン1を同定した。
試験例7で、細胞抽出液からGUT−70アフィニティービーズに特異的に共沈してくるタンパク質としてユビキリン1が同定されたことから、GUT−70とユビキリン1との相互作用を、精製リコンビナントユビキリン1を用いて調べた。
精製リコンビナントユビキリン1は、以下のようにして調製した(His−ユビキリン1)。
ヒトユビキリン1遺伝子は、HL−60細胞のcDNAライブラリーからクローニングし、pRSET Cベクター(Invitrogen製)に組み込んだ。それを大腸菌BL21(DE3)株にトランスフォーメーションし、1mM isopropyl−B−D−thiogalactopyranoside(IPTG)を含むLB培地(5g/l Yeast Extract、5g/l NaCl、10g/l Trypton)で37℃、2時間培養することでHis−ユビキリン1タンパク質を発現誘導させ、AKTApurifier(GE Healthcare製)で精製リコンビナントHis−ユビキリン1を調製した。図8(c)は、1μgの精製リコンビナントHis−ユビキリン1をSDS−PAGEし、CBB染色したものである。
HL−60細胞の抽出液に代えて、His−ユビキリン1含有溶液を用いる以外は試験例7と同様にして、GUT−70アフィニティービーズに特異的に結合したタンパク質を共沈させた。また、遊離のGUT−70(125μg/ml)を添加した場合についても同様にして、GUT−70アフィニティービーズに特異的に結合したタンパク質を共沈させた。各ビーズに結合したタンパク質を可溶化し、還元した後、7.5%ポリアクリルアミドゲルを用い、泳動バッファー(25mM Tris−HCl,192mM グリシン,0.1%SDS,pH8.3)中での電気泳動によりタンパク質を分離し、ゲル中に含まれるタンパク質を転写バッファー(25mM Tris−HCl、192mMグリシン、0.1%SDS、20%メタノール、pH8.3)中、PVDF膜(Milipore製)に転写した。転写後、PVDF膜は、5%スキムミルクを含むTBS−Tバッファー(20mM Tris−HCl、137mM NaCl、0.1%Tween−20、pH7.6)に浸し、室温で0.5時間ブロッキングを行った。TBS−Tバッファーで1時間洗浄し、5%スキムミルクを含むTBS−Tバッファー中に総量の1/5000の抗Xpress抗体(Invitrogen製)を添加し、室温で1時間反応させ、再度TBS−Tバッファーで洗浄し、5%スキムミルクを含むTBS−Tバッファー中に総量の1/5000のHRP標識された抗マウス抗体(Vector製)を添加し、室温で1時間反応させた。TBS−Tバッファーで、室温で1時間洗浄したPVDF膜を、化学発光試薬Supersignal west pico Chemiluminescence substrate (Pierce製)を用いてフィルムを感光させることで、目的タンパク質を検出した。
(結果)
結果を図8に示す。GUT−70アフィニティービーズに特異的に精製リコンビナントユビキリン1が共沈すること、及びその結合が遊離のGUT−70の反応系への添加により阻害されることから、GUT−70はユビキリン1に直接結合していることがわかった。
GUT−70の細胞内ユビキチン化タンパク質に及ぼす影響を調べた。
(方法)
HeLa細胞をGUT−70(50μM)の存在下で、0、0.5、1、3、6、12、24及び48時間それぞれ培養した。
又、ユビキチン化タンパク質の蓄積誘導が知られているMG−132(1μM、Calbiochem製)存在下でHeLa細胞を0、0.5、1、3、6、12、24及び48時間それぞれ培養した。
さらに、対照として、溶媒(DMSO)のみで、HeLa細胞を0、0.5、1、3、6、12、24及び48時間それぞれ培養した。
試験例6と同様にして、培養後の細胞から細胞抽出液を調製し、抗ユビキチン抗体でイムノブロッティングを行なった。
(結果)
結果を図9に示す。GUT−70はユビキチン化タンパク質の蓄積を誘導することが示された。
試験例5、7及び8で示されたユビキリン結合特性、及び試験例6及び9で示されたユビキチン化タンパク質の蓄積誘導作用から、本発明化合物はユビキリン1結合作用及びユビキチン・プロテアソームシステム阻害作用を有することが示された。
本出願は、日本で出願された特願2007−287570及び特願2008−120575を基礎としており、その内容は本出願にすべて包含されるものである。
Claims (22)
- 下記一般式(II)で表される化合物である、ユビキリン結合性小分子:
{式(II)中、
R1’は、複素環基、若しくはC1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6)アルキルアミノ基、C6−C14アリールアミノ基、ジ(C6−C14)アリールアミノ基、フェニルアミノカルボニル、ブテニルカルボニル、ベンゾジオキソリルカルボニルからなる群から選択される置換基を有するアミノ基、複素環カルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基又は一般式(1’):
[式(1’)中、
R16’及びR18’は同一又は異なって水素、アルキル基又はハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノカルボニル基、アセチル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルコキシ基、アルキル基からなる群から選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味し、R17’は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノカルボニル基、アセチル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味する]
で表される構造を意味し;
R2’は、アルコキシ基を意味し;
R3’は、水素又はアルキル基を意味し;
R4’は、OR4a’(式中、R4a’はアルキル基を意味する)を意味し、
式:
で表される基が、
式(a’):
(式中、R5a’及びR5b’は同一又は異なって、水素又はカルボキシル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルケニルカルボニルオキシ基からなる群から選択される置換基を有していてもよいアルキル基を意味する)で表される基を意味する。 - 8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−(1−シクロヘキセ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
7−メトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−(1H−イミダゾール−4−イル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
3−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イルプロピル)−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート、
3−{5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル}プロピル−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート、
8−(2,3−ジヒドロ−1H−インド−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル、
5,7−ジイソプロポキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−[(2E)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)プロぺ−2−ノイル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、又は
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル
である、ユビキリン結合性小分子。 - 一般式(II)で表される化合物が、
8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル、又は
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル
である、請求項1記載のユビキリン結合性小分子。 - 一般式(II)で表される化合物が、下記構造式を有する、8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オンである、請求項1記載のユビキリン結合性小分子。
- 癌、神経変性疾患、自己免疫疾患及び感染症からなる群から選択される少なくとも1種の疾患の予防又は治療に用いられる、請求項1記載のユビキリン結合性小分子。
- 下記一般式(II)で表される化合物である、トポイソメラーゼII阻害剤:
{式(II)中、
R1’は、複素環基、若しくはC1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6)アルキルアミノ基、C6−C14アリールアミノ基、ジ(C6−C14)アリールアミノ基、フェニルアミノカルボニル、ブテニルカルボニル、ベンゾジオキソリルカルボニルからなる群から選択される置換基を有するアミノ基、複素環カルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基又は一般式(1’):
[式(1’)中、
R16’及びR18’は同一又は異なって水素、アルキル基又はハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノカルボニル基、アセチル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルコキシ基、アルキル基からなる群から選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味し、R17’は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノカルボニル基、アセチル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味する]
で表される構造を意味し;
R2’は、アルコキシ基を意味し;
R3’は、水素又はアルキル基を意味し;
R4’は、OR4a’(式中、R4a’はアルキル基を意味する)を意味し、
式:
で表される基が、
式(a’):
(式中、R5a’及びR5b’は同一又は異なって、水素又はカルボキシル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルケニルカルボニルオキシ基からなる群から選択される置換基を有していてもよいアルキル基を意味する)で表される基を意味する。 - 8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−(1−シクロヘキセ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
7−メトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−(1H−イミダゾール−4−イル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
3−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イルプロピル)−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート、
3−{5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル}プロピル−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート、
8−(2,3−ジヒドロ−1H−インド−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル、
5,7−ジイソプロポキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−[(2E)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)プロぺ−2−ノイル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、又は
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル
である、トポイソメラーゼII阻害剤。 - 一般式(II)で表される化合物が、
8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル、又は
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル
である、請求項6記載のトポイソメラーゼII阻害剤。 - 一般式(II)で表される化合物が、下記構造式を有する、8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オンである、請求項6記載のトポイソメラーゼII阻害剤。
- 癌、神経変性疾患、自己免疫疾患及び感染症からなる群から選択される少なくとも1種の疾患の予防又は治療に用いられる、請求項6記載のトポイソメラーゼII阻害剤。
- 下記一般式(II)で表される化合物である、抗癌剤:
{式(II)中、
R1’は、複素環基、若しくはC1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6)アルキルアミノ基、C6−C14アリールアミノ基、ジ(C6−C14)アリールアミノ基、フェニルアミノカルボニル、ブテニルカルボニル、ベンゾジオキソリルカルボニルからなる群から選択される置換基を有するアミノ基、複素環カルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基又は一般式(1’):
[式(1’)中、
R16’及びR18’は同一又は異なって水素、アルキル基又はハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノカルボニル基、アセチル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルコキシ基、アルキル基からなる群から選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味し、R17’は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノカルボニル基、アセチル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味する]
で表される構造を意味し;
R2’は、アルコキシ基を意味し;
R3’は、水素又はアルキル基を意味し;
R4’は、OR4a’(式中、R4a’はアルキル基を意味する)を意味し、
式:
で表される基が、
式(a’):
(式中、R5a’及びR5b’は同一又は異なって、水素又はカルボキシル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルケニルカルボニルオキシ基からなる群から選択される置換基を有していてもよいアルキル基を意味する)で表される基を意味する。 - 8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−(1−シクロヘキセ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
7−メトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−(1H−イミダゾール−4−イル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
3−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イルプロピル)−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート、
3−{5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル}プロピル−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート、
8−(2,3−ジヒドロ−1H−インド−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル、
5,7−ジイソプロポキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−[(2E)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)プロぺ−2−ノイル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、又は
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル
である、抗癌剤。 - 一般式(II)で表される化合物が、
8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル、又は
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル
である、請求項11記載の抗癌剤。 - 一般式(II)で表される化合物が、下記構造式を有する、8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オンである、請求項11記載の抗癌剤。
- ユビキリンとの結合活性を有し抗癌作用を示す、請求項11〜14のいずれか1項に記載の抗癌剤。
- 癌が、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、絨毛癌、多発性骨髄腫、軟部腫瘍、小細胞肺ガン、慢性骨髄性白血病、甲状腺髄様癌、骨肉腫、頭頸部癌、食道癌、非小細胞肺ガン、大腸癌、胃癌、胆道癌、脳腫瘍、悪性黒色腫、腎臓癌、膵臓癌、肝臓癌からなる群より選択される、請求項11〜15のいずれか1項に記載の抗癌剤。
- 下記一般式(II)で表される化合物である、化合物又はその薬学的に許容される塩:
{式(II)中、
R1’は、複素環基、若しくはC1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6)アルキルアミノ基、C6−C14アリールアミノ基、ジ(C6−C14)アリールアミノ基、フェニルアミノカルボニル、ブテニルカルボニル、ベンゾジオキソリルカルボニルからなる群から選択される置換基を有するアミノ基、複素環カルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基又は一般式(1’):
[式(1’)中、
R16’及びR18’は同一又は異なって水素、アルキル基又はハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノカルボニル基、アセチル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルコキシ基、アルキル基からなる群から選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味し、R17’は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノカルボニル基、アセチル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよいアリール基を意味する]
で表される構造を意味し;
R2’は、アルコキシ基を意味し;
R3’は、水素又はアルキル基を意味し;
R4’は、OR4a’(式中、R4a’はアルキル基を意味する)を意味し、
式:
で表される基が、
式(a’):
(式中、R5a’及びR5b’は同一又は異なって、水素又はカルボキシル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルケニルカルボニルオキシ基からなる群から選択される置換基を有していてもよいアルキル基を意味する)で表される基を意味する。 - 8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−(1−シクロヘキセ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
7−メトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−(1H−イミダゾール−4−イル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
3−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イルプロピル)−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート、
3−{5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−2−メチルブテ−2−ノイル]−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル}プロピル−(2E)−2−メチルブテ−2−ノエート、
8−(2,3−ジヒドロ−1H−インド−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメトキシベンズアミド、
N−(5,7−ジメトキシ−2−オキソ−4−プロピル−2H−クロメン−8−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル、
5,7−ジイソプロポキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−[(2E)−3−(2,6−ジメトキシフェニル)プロぺ−2−ノイル]−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、又は
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル
である、化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 一般式(II)で表される化合物が、
8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
5,7−ジメトキシ−8−[(2E)−3−フェニルプロぺ−2−ノイル]−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
8−(1−シクロペンテ−1−ニルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オン、
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸エチル、又は
3−[8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−4−イル]プロピオン酸メチル
である、請求項17記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 一般式(II)で表される化合物が、下記構造式を有する、8−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルカルボニル)−5,7−ジメトキシ−4−プロピル−2H−クロメン−2−オンである、請求項17記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項17〜20のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
- 抗癌剤である、請求項21記載の医薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009540047A JP5479105B2 (ja) | 2007-11-05 | 2008-11-04 | 新規ユビキリン結合性小分子 |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007287570 | 2007-11-05 | ||
JP2007287570 | 2007-11-05 | ||
JP2008120575 | 2008-05-02 | ||
JP2008120575 | 2008-05-02 | ||
PCT/JP2008/070061 WO2009060835A1 (ja) | 2007-11-05 | 2008-11-04 | 新規ユビキリン結合性小分子 |
JP2009540047A JP5479105B2 (ja) | 2007-11-05 | 2008-11-04 | 新規ユビキリン結合性小分子 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2009060835A1 JPWO2009060835A1 (ja) | 2011-03-24 |
JP5479105B2 true JP5479105B2 (ja) | 2014-04-23 |
Family
ID=40625724
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009540047A Expired - Fee Related JP5479105B2 (ja) | 2007-11-05 | 2008-11-04 | 新規ユビキリン結合性小分子 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP5479105B2 (ja) |
WO (1) | WO2009060835A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2007361257A1 (en) * | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Tetriacyclodipyranyl coumarins and the anti-HIV and anti-tuberculosis uses thereof |
CA2726588C (en) | 2008-06-03 | 2019-04-16 | Karl Kossen | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
JP6153125B2 (ja) * | 2012-08-20 | 2017-06-28 | 国立大学法人佐賀大学 | 抗ウイルス剤 |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
JP6281873B2 (ja) | 2012-10-17 | 2018-02-21 | 公立大学法人奈良県立医科大学 | 新規癌マーカーおよびその利用 |
WO2015153683A1 (en) | 2014-04-02 | 2015-10-08 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
AU2015342883B2 (en) | 2014-11-06 | 2020-07-02 | Bial - R&D Investments, S.A. | Substituted pyrrolo(1,2-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
AU2015342887B2 (en) | 2014-11-06 | 2020-09-10 | Bial - R&D Investments, S.A. | Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
US20170333435A1 (en) | 2014-11-06 | 2017-11-23 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
EP3341007B1 (en) | 2015-08-28 | 2020-12-23 | Cornell University | Malt1 inhibitors and uses thereof |
MX2018012211A (es) | 2016-04-06 | 2019-03-28 | Lysosomal Therapeutics Inc | Compuestos de pirazol[1,5-a]pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos. |
WO2017176961A1 (en) | 2016-04-06 | 2017-10-12 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Imidazo [1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders |
JP7034935B2 (ja) | 2016-04-06 | 2022-03-14 | リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッド | ピロロ[1,2-a]ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用 |
US20190389865A1 (en) * | 2016-05-05 | 2019-12-26 | Lysosomal Therapeutics Inc. | SUBSTITUTED PYRROLO[1,2-a]TRIAZINES AND RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS |
EP3452455A4 (en) | 2016-05-05 | 2019-11-13 | Lysosomal Therapeutics Inc. | SUBSTITUTED IMDAZO [1,2-] PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO [1,2-] PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF ILLNESSES |
CN109311902B (zh) | 2016-05-05 | 2022-07-15 | Bial研发投资股份有限公司 | 取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,5-b]哒嗪、相关化合物及其用途 |
US10689366B2 (en) | 2016-11-01 | 2020-06-23 | Cornell University | Compounds for MALT1 degredation |
GB202008201D0 (en) * | 2020-06-01 | 2020-07-15 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
CN112409368B (zh) * | 2020-11-23 | 2021-10-01 | 昆明医科大学 | 一类c-4位取代香豆素类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5340774A (en) * | 1976-08-31 | 1978-04-13 | Ciba Geigy Ag | Production of novel benzopyrane |
JP2003508523A (ja) * | 1999-09-03 | 2003-03-04 | インデナ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ | カルコンクマリン類 |
JP2003306485A (ja) * | 2002-04-15 | 2003-10-28 | Fuji Photo Film Co Ltd | ジアゾ化合物 |
JP2005508283A (ja) * | 2001-03-16 | 2005-03-31 | サラワック メディケム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | 抗tb活性を有する新規ファーマコフォアとしてのピラノクマリン化合物 |
JP2006151855A (ja) * | 2004-11-29 | 2006-06-15 | Picaso Cosmetic Laboratory Ltd | 抗変異原性剤 |
WO2006083692A2 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-10 | Mount Sinai Schoool Of Medicine | Methods of identifying modulators of bromodomains |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1071658B1 (en) * | 1998-04-17 | 2004-06-16 | Parker Hughes Institute | Btk inhibitors and methods for their identification and use |
US6306897B1 (en) * | 1999-03-19 | 2001-10-23 | Parker Hughes Institute | Calanolides for inhibiting BTK |
JP2002193969A (ja) * | 2000-12-23 | 2002-07-10 | Japan Science & Technology Corp | クロマノン環化合物の不斉合成方法とカロフィラムクマリン化合物の合成方法 |
AU2003211734A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-22 | Kuraray Co., Ltd. | Intermediates for production of (+)-calanolide a, processes for production of the intermediates and process for producing (+)-calanolide a with the same |
WO2004066994A1 (ja) * | 2003-01-28 | 2004-08-12 | Kansai Technology Licensing Organization Co. Ltd. | 抗癌剤 |
-
2008
- 2008-11-04 JP JP2009540047A patent/JP5479105B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-04 WO PCT/JP2008/070061 patent/WO2009060835A1/ja active Application Filing
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5340774A (en) * | 1976-08-31 | 1978-04-13 | Ciba Geigy Ag | Production of novel benzopyrane |
JP2003508523A (ja) * | 1999-09-03 | 2003-03-04 | インデナ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ | カルコンクマリン類 |
JP2005508283A (ja) * | 2001-03-16 | 2005-03-31 | サラワック メディケム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | 抗tb活性を有する新規ファーマコフォアとしてのピラノクマリン化合物 |
JP2003306485A (ja) * | 2002-04-15 | 2003-10-28 | Fuji Photo Film Co Ltd | ジアゾ化合物 |
JP2006151855A (ja) * | 2004-11-29 | 2006-06-15 | Picaso Cosmetic Laboratory Ltd | 抗変異原性剤 |
WO2006083692A2 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-10 | Mount Sinai Schoool Of Medicine | Methods of identifying modulators of bromodomains |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
JPN6009006865; NOFAL,Z.M. et al: 'Novel Coumarin Derivatives with Expected Biological Activity' Molecules Vol.5, 2000, p.99-113 * |
JPN6009006868; KIMURA,S. et al: 'Inhibition of Leukemic Cell Growth by Novel Anti-Cancer Drug(GUT-70) from Calophyllum Brasiliense th' Int. J. Cancer Vol.113, 2005, p.158-165 * |
JPN6013037664; Journal of Natural Products (1996), 59(8), 754-758 * |
JPN6013037667; 薬学雑誌 (1973), 93(2), 248-251 * |
JPN6013037670; Journal of Organic Chemistry (1996), 61(19), 6484-6485 * |
JPN6013037672; Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1988), 27B( * |
JPN6013037675; Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences (1987), 28(1-4), 183-191 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2009060835A8 (ja) | 2009-10-01 |
WO2009060835A1 (ja) | 2009-05-14 |
JPWO2009060835A1 (ja) | 2011-03-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5479105B2 (ja) | 新規ユビキリン結合性小分子 | |
JP6768857B2 (ja) | リジン特異的なデメチラーゼ−1の阻害剤 | |
CA2401711C (en) | Cyclic amide derivatives | |
AU2019321464A1 (en) | Substituted indoles and methods of use thereof | |
CN108047201A (zh) | 作为AXL和c-MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物 | |
Shah et al. | Synthesis of C-2 and C-3 substituted quinolines and their evaluation as anti-HIV-1 agents | |
TW200418829A (en) | Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same | |
TW200934775A (en) | MAPK/ERK kinase inhibitors | |
AU2019209475A1 (en) | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) | |
CN108863976B (zh) | 用作ido调节剂的化合物及其应用 | |
WO2005080392A1 (ja) | ピラゾロキノロン誘導体およびその用途 | |
CN111163766A (zh) | Ahr抑制剂和其用途 | |
JP6139792B2 (ja) | タンキラーゼ阻害剤としてのピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン化合物 | |
JP6088639B2 (ja) | 抗マラリア薬 | |
WO2019144764A1 (zh) | 芳香杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用 | |
JP2023514280A (ja) | setd2阻害剤、および関連する方法と使用(併用療法を含む) | |
JP2022530866A (ja) | Prc2阻害剤としてのナフチリジン誘導体 | |
MX2015003151A (es) | Compuestos cristalinos. | |
WO2020221006A1 (zh) | 一种bet蛋白抑制剂、其制备方法及用途 | |
CA2963337A1 (en) | N-substituted beta-carbolinium compounds as potent p-glycoprotein inducers | |
CN113620931B (zh) | 一种雄激素受体抑制剂及其用途 | |
CN115322158A (zh) | 作为krasg12c蛋白抑制剂的取代喹唑啉类化合物 | |
WO2019149128A1 (zh) | 作为抗肿瘤药物的5-氯-2,4-嘧啶衍生物 | |
CN109879887A (zh) | 含吲哚结构的噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物及其应用 | |
JP7483032B2 (ja) | 新規ケルセチンレドックス誘導体及びbet阻害剤としての用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110524 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130423 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130618 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130806 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131001 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131029 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131218 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140121 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140212 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5479105 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |