JP2019530654A - 凝固第ix因子および/または活性化凝固第ix因子ならびに凝固第x因子および/または活性化凝固第x因子を認識する二重特異性抗体の使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の目的は、FVIIIおよび/または活性化血液凝固第VIII因子(FVIIIa)の活性の減少または欠損によって発症および/または進行する疾患を治療するおよび/または該疾患の発症率を低下させるための、さらなる効果的な薬学的組成物または投薬レジメンを提供することである。
本発明者らは、鋭意研究の結果、FVIIIおよび/またはFVIIIaの活性の減少または欠損によって発症および/または進行する疾患を治療するおよび/または該疾患の発症率を低下させるための、(a)FIXおよび/またはFIXaならびに(b)FXおよび/またはFXaを認識する二重特異性抗原結合分子(抗体)を含有する薬学的組成物の効果的な投薬レジメンを見出すことに成功した。
[1]以下の工程を含む、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子(FVIIIa)の活性の減少または欠損によって発症および/または進行する疾患を治療する、および/または該疾患の発症率を低下させる方法:
(a)血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに(b)血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗体を、3mg/kgもしくは4.5mg/kgの抗体の毎週負荷用量で1週間以上、または6mg/kgの抗体の隔週負荷用量で2週間以上、対象へ投与する工程、ならびに
負荷用量投与が完了した後、維持用量の前記抗体を対象へ1回または複数回投与する工程であって、該維持用量が6mg/kgの抗体である、工程;
[2]4週毎または1ヶ月毎に、6mg/kgの抗体の維持用量が、1回でまたは複数分割して対象へ投与される、[1]の方法;
[3]前記抗体が、3mg/kgの抗体の毎週負荷用量で4週間投与され、その後、維持用量が投与される、[1]または[2]の方法;
[4]前記抗体が、4.5mg/kgの抗体の毎週負荷用量で2週間投与され、その後、維持用量が投与される、[1]または[2]の方法;
[5]前記抗体が、6mg/kgの抗体の隔週負荷用量で4週間投与され、その後、維持用量が投与される、[1]または[2]の方法;
[6]維持用量が、1ヶ月毎または4週毎に、6mg/kgの抗体の1回分の用量で1回投与される、[1]〜[5]のいずれか1つの方法;
[7]維持用量が、1ヶ月毎または4週毎に、各々3mg/kgの抗体の1回分の用量で2回投与され、ここで、3mg/kgの抗体の維持用量の1回分の用量は、2週に1回投与される、[1]〜[5]のいずれか1つの方法;
[8]維持用量が、1ヶ月毎または4週毎に、各々1.5mg/kgの抗体の1回分の用量で4回投与され、ここで、1.5mg/kgの抗体の維持用量の1回分の用量は、週1回投与される、[1]〜[5]のいずれか1つの方法;
[9]維持用量の前記抗体の投与による疾患の治療の効果および/または該疾患の発症率の低下の効果が存在しないかまたは不十分であるケースにおいて、該維持用量の前記抗体の投与を中止し、かつ代替的な維持用量の前記抗体の対象への投与を開始する工程であって、該代替的な維持用量が、3mg/kgの抗体の毎週用量または6mg/kgの抗体の隔週用量である、工程をさらに含む、[1]〜[8]のいずれか1つの方法;
[10]以下の工程を含む、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子(FVIIIa)の活性の減少または欠損によって発症および/または進行する疾患を治療する、および/または該疾患の発症率を低下させる方法:
(a)血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに(b)血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗体を、4.5mg/kgの抗体の毎週負荷用量で4週間対象へ投与する工程、ならびに
その後、維持用量の前記抗体を対象へ1回または複数回投与する工程であって、該維持用量が、4週毎または1ヶ月毎に2分割または4分割して投与される9mg/kgの抗体である、工程;
[11]以下の工程を含む、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子(FVIIIa)の活性の減少または欠損によって発症および/または進行する疾患を治療する、および/または該疾患の発症率を低下させる方法:
(a)血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに(b)血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗体を、6mg/kgの抗体の毎週負荷用量で4週間、対象へ投与する工程、ならびに
その後、維持用量の前記抗体を対象へ1回または複数回投与する工程であって、該維持用量が、4週毎または1ヶ月毎に2分割または4分割して投与される12mg/kgの抗体である、工程;
[12]維持用量の前記抗体の投与による疾患の治療の効果および/または該疾患の発症率の低下の効果が存在しないかまたは不十分であるケースにおいて、該維持用量の前記抗体の投与を中止し、かつ代替的な維持用量の前記抗体の対象への投与を開始する工程であって、該代替的な維持用量が、4.5mg/kgの抗体の毎週用量である、工程をさらに含む、[10]の方法;
[13]維持用量の前記抗体の投与による疾患の治療の効果および/または該疾患の発症率の低下の効果が存在しないかまたは不十分であるケースにおいて、該維持用量の前記抗体の投与を中止し、かつ代替的な維持用量の前記抗体の対象への投与を開始する工程であって、該代替的な維持用量が、6mg/kgの抗体の毎週用量である、工程をさらに含む、[11]の方法;
[14]前記抗体がエミシズマブである、[1]〜[13]のいずれか1つの方法;ならびに
[15]血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の減少または欠損によって発症および/または進行する疾患が、血友病A、後天性血友病A、フォンヴィルブランド病、ならびに血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子に対するインヒビターの出現を伴う血友病Aからなる群より選択される、[14]の方法。
[16]血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子(FVIIIa)の活性の減少または欠損によって発症および/または進行する疾患を治療するおよび/または該疾患の発症率を低下させるために使用するための、(a)血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに(b)血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗体を含む薬学的組成物であって、該二重特異性抗体が、3mg/kgもしくは4.5mg/kgの抗体の毎週負荷用量で1週間以上、または6mg/kgの抗体の隔週負荷用量で2週間以上投与され、かつ負荷用量投与が完了した後、6mg/kgの抗体の維持用量で1回または複数回投与される、前記薬学的組成物;
[17]血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子(FVIIIa)の活性の減少または欠損によって発症および/または進行する疾患を治療するおよび/または該疾患の発症率を低下させるために使用するための、(a)血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに(b)血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗体を含む薬学的組成物であって、該二重特異性抗体が、4.5mg/kgの抗体の毎週負荷用量で4週間投与され、かつその後、4週毎または1ヶ月毎に2分割または4分割して投与される9mg/kgの抗体の維持用量で1回または複数回投与される、前記薬学的組成物;
[18]血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子(FVIIIa)の活性の減少または欠損によって発症および/または進行する疾患を治療するおよび/または該疾患の発症率を低下させるために使用するための、(a)血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに(b)血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗体を含む薬学的組成物であって、該二重特異性抗体が、6mg/kgの抗体の毎週負荷用量で4週間投与され、かつその後、4週毎または1ヶ月毎に2分割または4分割して投与される12mg/kgの抗体の維持用量で1回または複数回投与される、前記薬学的組成物;
[19](i)容器、(ii)(a)血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに(b)血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗体を含む、前記容器内の薬学的組成物、ならびに(iii)(a)前記二重特異性抗体を、3mg/kgもしくは4.5mg/kgの抗体の毎週負荷用量で1週間以上、または6mg/kgの抗体の隔週負荷用量で2週間以上投与し、かつ(b)負荷用量投与が完了した後、維持用量の前記二重特異性抗体を1回または複数回投与することを指示する文書であって、該維持用量が、6mg/kgの抗体である、文書を含む、製品;
[20](i)容器、(ii)(a)血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに(b)血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗体を含む、前記容器内の薬学的組成物、ならびに(iii)(a)前記二重特異性抗体を、4.5mg/kgの抗体の毎週負荷用量で4週間投与し、かつ(b)負荷用量投与が完了した後、維持用量の前記二重特異性抗体を1回または複数回投与することを指示する文書であって、該維持用量が、4週毎または1ヶ月毎に2分割または4分割して投与される9mg/kgの抗体である、文書を含む、製品;
[21](i)容器、(ii)(a)血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに(b)血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗体を含む、前記容器内の薬学的組成物、ならびに(iii)(a)前記二重特異性抗体を、6mg/kgの抗体の毎週負荷用量で4週間投与し、かつ(b)負荷用量投与が完了した後、維持用量の前記二重特異性抗体を1回または複数回投与することを指示する文書であって、該維持用量が、4週毎または1ヶ月毎に2分割または4分割して投与される12mg/kgの抗体である、文書を含む、製品;
[22]血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子(FVIIIa)の活性の減少または欠損によって発症および/または進行する疾患を治療するおよび/または該疾患の発症率を低下させるために使用するための、(a)血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに(b)血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗体であって、3mg/kgもしくは4.5mg/kgの抗体の毎週負荷用量で1週間以上、または6mg/kgの抗体の隔週負荷用量で2週間以上投与され、かつ負荷用量投与が完了した後、6mg/kgの抗体の維持用量で1回または複数回投与される前記二重特異性抗体;
[23]血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子(FVIIIa)の活性の減少または欠損によって発症および/または進行する疾患を治療するおよび/または該疾患の発症率を低下させるために使用するための、(a)血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに(b)血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗体であって、4.5mg/kgの抗体の毎週負荷用量で4週間投与され、かつその後、4週毎または1ヶ月毎に2分割または4分割して投与される9mg/kgの抗体の維持用量で1回または複数回投与される前記二重特異性抗体;
[24]血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子(FVIIIa)の活性の減少または欠損によって発症および/または進行する疾患を治療するおよび/または該疾患の発症率を低下させるために使用するための、(a)血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに(b)血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗体であって、6mg/kgの抗体の毎週負荷用量で4週間投与され、かつその後、4週毎または1ヶ月毎に2分割または4分割して投与される12mg/kgの抗体の維持用量で1回または複数回投与される前記二重特異性抗体;
[25]血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子(FVIIIa)の活性の減少または欠損によって発症および/または進行する疾患を治療するおよび/または該疾患の発症率を低下させるために使用される薬学的組成物の製造における、(a)血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに(b)血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗体の使用であって、該二重特異性抗体が、3mg/kgもしくは4.5mg/kgの抗体の毎週負荷用量で1週間以上、または6mg/kgの抗体の隔週負荷用量で2週間以上投与され、かつ負荷用量投与が完了した後、6mg/kgの抗体の維持用量で1回または複数回投与される、前記使用;
[26]血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子(FVIIIa)の活性の減少または欠損によって発症および/または進行する疾患を治療するおよび/または該疾患の発症率を低下させるために使用される薬学的組成物の製造における、(a)血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに(b)血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗体の使用であって、該二重特異性抗体が、4.5mg/kgの抗体の毎週負荷用量で4週間投与され、かつその後、4週毎または1ヶ月毎に2分割または4分割して投与される9mg/kgの抗体の維持用量で1回または複数回投与される、前記使用;ならびに
[27]血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子(FVIIIa)の活性の減少または欠損によって発症および/または進行する疾患を治療するおよび/または該疾患の発症率を低下させるために使用される薬学的組成物の製造における、(a)血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに(b)血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗体の使用であって、該二重特異性抗体が、6mg/kgの抗体の毎週負荷用量で4週間投与され、かつその後、4週毎または1ヶ月毎に2分割または4分割して投与される12mg/kgの抗体の維持用量で1回または複数回投与される、前記使用。
(a)血液凝固第IX因子(FIX)および/または活性化血液凝固第IX因子(FIXa)ならびに(b)血液凝固第X因子(FX)および/または活性化血液凝固第X因子(FXa)を認識する二重特異性抗原結合分子は、好ましくは、凝固第VIII因子(FVIII)の機能を代替する活性を有する。
(a)それぞれ、SEQ ID NO:1、2、および3のCDR 1、2、および3のアミノ酸配列を含有しているH鎖可変領域を含有しているH鎖である第1のポリペプチド;それぞれ、SEQ ID NO:6、7、および8のCDR 1、2、および3のアミノ酸配列を含有しているH鎖可変領域を含有しているH鎖である第2のポリペプチド;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:11、12、および13のCDR 1、2、および3のアミノ酸配列を含有しているL鎖可変領域を含有している共有のL鎖である第3および第4のポリペプチドを含む、二重特異性抗体;
(b)SEQ ID NO:4のH鎖可変領域アミノ酸配列を含有しているH鎖である第1のポリペプチド;SEQ ID NO:9のH鎖可変領域アミノ酸配列を含有しているH鎖である第2のポリペプチド;ならびにSEQ ID NO:14のL鎖可変領域アミノ酸配列を含有している共有のL鎖である第3および第4のポリペプチドを含む、二重特異性抗体;または
(c)SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含有しているH鎖である第1のポリペプチド;SEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含有しているH鎖である第2のポリペプチド;ならびにSEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含有している共有のL鎖である第3および第4のポリペプチドを含む、二重特異性抗体(Q499-z121/J327-z119/L404-k)。
20mg/ml〜180mg/mlのエミシズマブ、
0.2mg/ml〜1mg/mlのポロキサマー188、
10mM〜40mMのヒスチジン-アスパラギン酸緩衝液、
100mM〜300mMのアルギニン(約4.5〜6.5のpH)。
レジメンA:3mg/kgの抗体、週1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与。
レジメンB:3mg/kgの抗体、週1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回での、改変維持用量の投与。
レジメンC:3mg/kgの抗体、週1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンD:3mg/kgの抗体、週1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与。
レジメンE:3mg/kgの抗体、週1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回での、改変維持用量の投与。
レジメンF:3mg/kgの抗体、週1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンG:3mg/kgの抗体、週1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与。
レジメンH:3mg/kgの抗体、週1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回での、改変維持用量の投与。
レジメンI:3mg/kgの抗体、週1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンJ:4.5mg/kgの抗体、週1回、2週間での、負荷用量の投与、その後、1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与。
レジメンK:4.5mg/kgの抗体、週1回、2週間での、負荷用量の投与、その後、1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回での、改変維持用量の投与。
レジメンL:4.5mg/kgの抗体、週1回、2週間での、負荷用量の投与、その後、1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンM:4.5mg/kgの抗体、週1回、2週間での、負荷用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与。
レジメンN:4.5mg/kgの抗体、週1回、2週間での、負荷用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回での、改変維持用量の投与。
レジメンO:4.5mg/kgの抗体、週1回、2週間での、負荷用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンP:4.5mg/kgの抗体、週1回、2週間での、負荷用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与。
レジメンQ:4.5mg/kgの抗体、週1回、2週間での、負荷用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回での、改変維持用量の投与。
レジメンR:4.5mg/kgの抗体、週1回、2週間での、負荷用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンS:6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与。
レジメンT:6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回での、改変維持用量の投与。
レジメンU:6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンV:6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与。
レジメンW:6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回での、改変維持用量の投与。
レジメンX:6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンY:6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与。
レジメンZ:6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回での、改変維持用量の投与。
レジメンAA:6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンAB:4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与。
レジメンAC:4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンAD:4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与。
レジメンAE:4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンAF:6mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与。
レジメンAG:6mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンAH:6mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与。
レジメンAI:6mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンAJ:4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンAK:4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンAL:4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与。
レジメンAM:4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンAN:4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンAO:6.75mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間での、負荷用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与。
レジメンAP:6.75mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間での、負荷用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンAQ:6.75mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間での、負荷用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンAR:6.75mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間での、負荷用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与。
レジメンAS:6.75mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間での、負荷用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンAT:6.75mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間での、負荷用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンAU:6.75mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間での、負荷用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与。
レジメンAV:6.75mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間での、負荷用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンAW:6.75mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間での、負荷用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンAX:9mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与。
レジメンAY:9mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンAZ:9mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンBA:9mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与。
レジメンBB:9mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンBC:9mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンBD:9mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与。
レジメンBE:9mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンBF:9mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンBG:6mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンBH:6mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンBI:6mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与。
レジメンBJ:6mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンBK:6mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンBL:9mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間での、負荷用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与。
レジメンBM:9mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間での、負荷用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンBN:9mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間での、負荷用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンBO:9mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間での、負荷用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与。
レジメンBP:9mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間での、負荷用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンBQ:9mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間での、負荷用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンBR:9mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間での、負荷用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与。
レジメンBS:9mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間での、負荷用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンBT:9mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間での、負荷用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンBU:12mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与。
レジメンBV:12mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンBW:12mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンBX:12mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与。
レジメンBY:12mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンBZ:12mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンCA:12mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与。
レジメンCB:12mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンCC:12mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンCD:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与。
レジメンCE:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンCF:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンCG:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第1の改変維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンCH:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第1の改変維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンCI:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、2週に1回での、第1の改変維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンCJ:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、2週に1回での、第1の改変維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンCK:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンCL:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンCM:6mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与。
レジメンCN:6mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンCO:6mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンCP:6mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第1の改変維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンCQ:6mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第1の改変維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンCR:6mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、2週に1回での、第1の改変維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンCS:6mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、2週に1回での、第1の改変維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンCT:6mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンCU:6mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンCV:12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与。
レジメンCW:12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンCX:12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンCY:12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第1の改変維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンCZ:12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第1の改変維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンDA:12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、2週に1回での、第1の改変維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンDB:12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、9mg/kgの抗体、2週に1回での、第1の改変維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンDC:12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンDD:12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンDE:4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与。
レジメンDF:4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンDG:4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンDH:9mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与。
レジメンDI:9mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンDJ:9mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与、その後、12mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンDK:6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与。
レジメンDL:12mg/kgの抗体、2週に1回での、維持用量の投与。
レジメンDM:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンDN:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第1の改変維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンDO:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第1の改変維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第2の改変維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第3の改変維持用量の投与。
レジメンDP:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第1の改変維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第2の改変維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第3の改変維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第4の改変維持用量の投与。
レジメンDQ:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第1の改変維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第2の改変維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第3の改変維持用量の投与。
レジメンDR:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第1の改変維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンDS:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第1の改変維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第2の改変維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第3の改変維持用量の投与。
レジメンDT:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第1の改変維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンDU:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第1の改変維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第2の改変維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第3の改変維持用量の投与。
レジメンDV:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第1の改変維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンDW:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与。
レジメンDX:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンDY:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第1の改変維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンDZ:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第1の改変維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第2の改変維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第3の改変維持用量の投与。
レジメンEA:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、3mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第1の改変維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンEB:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、改変維持用量の投与。
レジメンEC:3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間での、負荷用量の投与、その後、2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、維持用量の投与、その後、4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第1の改変維持用量の投与、その後、6mg/kgの抗体、週1回(毎週)での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンED:(I)(I-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間、(I-ii)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間、または(I-iii)6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、(II)(II-i)1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(II-ii)3mg/kgの抗体、2週に1回、または(II-iii)6mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、(III)(III-i)2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(III-ii)4.5mg/kgの抗体、2週に1回、または(III-iii)9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、改変維持用量の投与。
レジメンEE:(I)(I-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間、(I-ii)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間、または(I-iii)6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、(II)(II-i)1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(II-ii)3mg/kgの抗体、2週に1回、または(II-iii)6mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、(III)(III-i)2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(III-ii)4.5mg/kgの抗体、2週に1回、または(III-iii)9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、第1の改変維持用量の投与、その後、(IV)(IV-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(IV-ii)6mg/kgの抗体、2週に1回、または(IV-iii)12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンEF:(I)(I-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間、(I-ii)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間、または(I-iii)6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、(II)(II-i)1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(II-ii)3mg/kgの抗体、2週に1回、または(II-iii)6mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、(III)(III-i)2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(III-ii)4.5mg/kgの抗体、2週に1回、または(III-iii)9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、第1の改変維持用量の投与、その後、(IV)(IV-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(IV-ii)6mg/kgの抗体、2週に1回、または(IV-iii)12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、第2の改変維持用量の投与、その後、(V)(V-i)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)または(V-ii)9mg/kgの抗体、2週に1回での、第3の改変維持用量の投与。
レジメンEG:(I)(I-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間、(I-ii)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間、または(I-iii)6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、(II)(II-i)1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(II-ii)3mg/kgの抗体、2週に1回、または(II-iii)6mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、(III)(III-i)2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(III-ii)4.5mg/kgの抗体、2週に1回、または(III-iii)9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、第1の改変維持用量の投与、その後、(IV)(IV-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(IV-ii)6mg/kgの抗体、2週に1回、または(IV-iii)12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、第2の改変維持用量の投与、その後、(V)(V-i)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)または(V-ii)9mg/kgの抗体、2週に1回での、第3の改変維持用量の投与、その後、(VI)(VI-i)6mg/kgの抗体、週1回(毎週)または(VI-ii)12mg/kgの抗体、2週に1回での、第4の改変維持用量の投与。
レジメンEH:(I)(I-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間、(I-ii)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間、または(I-iii)6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、(II)(II-i)1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(II-ii)3mg/kgの抗体、2週に1回、または(II-iii)6mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、(III)(III-i)2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(III-ii)4.5mg/kgの抗体、2週に1回、または(III-iii)9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、第1の改変維持用量の投与、その後、(IV)(IV-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(IV-ii)6mg/kgの抗体、2週に1回、または(IV-iii)12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、第2の改変維持用量の投与、その後、(V)(V-i)6mg/kgの抗体、週1回(毎週)または(V-ii)12mg/kgの抗体、2週に1回での、第3の改変維持用量の投与。
レジメンEI:(I)(I-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間、(I-ii)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間、または(I-iii)6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、(II)(II-i)1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(II-ii)3mg/kgの抗体、2週に1回、または(II-iii)6mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、(III)(III-i)2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(III-ii)4.5mg/kgの抗体、2週に1回、または(III-iii)9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、第1の改変維持用量の投与、その後、(IV)(IV-i)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)または(IV-ii)9mg/kgの抗体、2週に1回での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンEJ:(I)(I-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間、(I-ii)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間、または(I-iii)6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、(II)(II-i)1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(II-ii)3mg/kgの抗体、2週に1回、または(II-iii)6mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、(III)(III-i)2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(III-ii)4.5mg/kgの抗体、2週に1回、または(III-iii)9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、第1の改変維持用量の投与、その後、(IV)(IV-i)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)または(IV-ii)9mg/kgの抗体、2週に1回での、第2の改変維持用量の投与、その後、(V)(V-i)6mg/kgの抗体、週1回(毎週)または(V-ii)12mg/kgの抗体、2週に1回での、第3の改変維持用量の投与。
レジメンEK:(I)(I-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間、(I-ii)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間、または(I-iii)6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、(II)(II-i)1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(II-ii)3mg/kgの抗体、2週に1回、または(II-iii)6mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、(III)(III-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(III-ii)6mg/kgの抗体、2週に1回、または(III-iii)12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、第1の改変維持用量の投与、その後、(IV)(IV-i)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)または(IV-ii)9mg/kgの抗体、2週に1回での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンEL:(I)(I-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間、(I-ii)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間、または(I-iii)6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、(II)(II-i)1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(II-ii)3mg/kgの抗体、2週に1回、または(II-iii)6mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、(III)(III-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(III-ii)6mg/kgの抗体、2週に1回、または(III-iii)12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、第1の改変維持用量の投与、その後、(IV)(IV-i)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)または(IV-ii)9mg/kgの抗体、2週に1回での、第2の改変維持用量の投与、その後、(V)(V-i)6mg/kgの抗体、週1回(毎週)または(V-ii)12mg/kgの抗体、2週に1回での、第3の改変維持用量の投与。
レジメンEM:(I)(I-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間、(I-ii)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間、または(I-iii)6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、(II)(II-i)1.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(II-ii)3mg/kgの抗体、2週に1回、または(II-iii)6mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、(III)(III-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(III-ii)6mg/kgの抗体、2週に1回、または(III-iii)12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、第1の改変維持用量の投与、その後、(IV)(IV-i)6mg/kgの抗体、週1回(毎週)または(IV-ii)12mg/kgの抗体、2週に1回での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンEN:(I)(I-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間、(I-ii)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間、または(I-iii)6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、(II)(II-i)2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(II-ii)4.5mg/kgの抗体、2週に1回、または(II-iii)9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与。
レジメンEO:(I)(I-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間、(I-ii)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間、または(I-iii)6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、(II)(II-i)2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(II-ii)4.5mg/kgの抗体、2週に1回、または(II-iii)9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、(III)(III-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(III-ii)6mg/kgの抗体、2週に1回、または(III-iii)12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、改変維持用量の投与。
レジメンEP:(I)(I-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間、(I-ii)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間、または(I-iii)6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、(II)(II-i)2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(II-ii)4.5mg/kgの抗体、2週に1回、または(II-iii)9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、(III)(III-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(III-ii)6mg/kgの抗体、2週に1回、または(III-iii)12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、第1の改変維持用量の投与、その後、(IV)(IV-i)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)または(IV-ii)9mg/kgの抗体、2週に1回での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンEQ:(I)(I-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間、(I-ii)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間、または(I-iii)6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、(II)(II-i)2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(II-ii)4.5mg/kgの抗体、2週に1回、または(II-iii)9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、(III)(III-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(III-ii)6mg/kgの抗体、2週に1回、または(III-iii)12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、第1の改変維持用量の投与、その後、(IV)(IV-i)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)または(IV-ii)9mg/kgの抗体、2週に1回での、第2の改変維持用量の投与、その後、(V)(V-i)6mg/kgの抗体、週1回(毎週)または(V-ii)12mg/kgの抗体、2週に1回での、第3の改変維持用量の投与。
レジメンER:(I)(I-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間、(I-ii)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間、または(I-iii)6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、(II)(II-i)2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(II-ii)4.5mg/kgの抗体、2週に1回、または(II-iii)9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、(III)(III-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(III-ii)6mg/kgの抗体、2週に1回、または(III-iii)12mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、第1の改変維持用量の投与、その後、(IV)(IV-i)6mg/kgの抗体、週1回(毎週)または(IV-ii)12mg/kgの抗体、2週に1回での、第2の改変維持用量の投与。
レジメンES:(I)(I-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間、(I-ii)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間、または(I-iii)6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、(II)(II-i)2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(II-ii)4.5mg/kgの抗体、2週に1回、または(II-iii)9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、(III)(III-i)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)または(III-ii)9mg/kgの抗体、2週に1回での、改変維持用量の投与。
レジメンET:(I)(I-i)3mg/kgの抗体、週1回(毎週)、4週間、(I-ii)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)、2週間、または(I-iii)6mg/kgの抗体、2週に1回、4週間での、負荷用量の投与、その後、(II)(II-i)2.25mg/kgの抗体、週1回(毎週)、(II-ii)4.5mg/kgの抗体、2週に1回、または(II-iii)9mg/kgの抗体、4週に1回(毎月)での、維持用量の投与、その後、(III)(III-i)4.5mg/kgの抗体、週1回(毎週)または(III-ii)9mg/kgの抗体、2週に1回での、第1の改変維持用量の投与、その後、(IV)(IV-i)6mg/kgの抗体、週1回(毎週)または(IV-ii)12mg/kgの抗体、2週に1回での、第2の改変維持用量の投与。
投与間隔延長および/または用量増量による有効な投薬レジメン
用量曝露応答モデル開発
42人の健常対象(非特許文献8)ならびにFVIIIインヒビター保有または非保有の血友病Aを有する18人の患者(非特許文献9および10)からの定量可能な血漿中エミシズマブ濃度データを使用して、エミシズマブの母集団薬物動態(PopPK)モデルを開発した。さらに、同一の18人の患者(非特許文献9および10)からの出血発症データを使用して、事象再発間隔(repeated time-to-event/RTTE)モデリングアプローチに基づき、エミシズマブの出血予防有効性に関する曝露応答関係を定量的に検討した。
CL/F:見かけの全身クリアランス、Vd/F:見かけの分布容積、t1/2,abs:一次吸収半減期、ADA:影響する抗薬物抗体、BW:体重、PAT:患者。
a)NONMEMソフトウェアバージョン7.2.0(ICON Development Solutions, Ellicott City, MD, USA)を使用して推定、b)70kgの典型的な体重によって標準化、c)対数変換された幾何平均比としてパラメータ化、d)アロメトリックな指数(べき乗形式になると仮定)としてパラメータ化、e)指数誤差モデルに従うと仮定、f)相加+比例誤差モデルの組み合わせに従うと仮定、g)標準偏差としてパラメータ化、h)変動係数としてパラメータ化。
λ:出血発症に関するベースラインハザード(年間出血率)、EC50:出血発症に関する最大予防効果の半分の効果を達成するための血漿中エミシズマブ濃度、EPLX:施行中の凝固因子製品による予防的療法の効果。
a)NONMEMソフトウェアバージョン7.2.0(ICON Development Solutions, Ellicott City, MD, USA)を使用して推定、b)指数誤差モデルに従うと仮定。
RTTEモデルによるシミュレーションによって求められた年間出血率(ABR)と血漿中エミシズマブ濃度との間の関係は、図1に示される。患者の50%以上において1年間出血発症がないことを示す、0のABR中央値は、45μg/mL以上の血漿中エミシズマブ濃度によって達成されると期待される。
45μg/mLの目標曝露レベルを達成するための用量として、最初の4週間、3mg/kgの週毎1回負荷用量、その後、1.5mg/kgの週毎1回維持用量、または3mg/kgの2週毎1回維持用量を計画した。負荷用量の反復は、定常状態血漿中濃度を可能な限り早く達成するためのものであった。計画した投薬レジメンでのPopPKモデルによるシミュレーションにより求められた血漿中エミシズマブ濃度-時間プロファイルは、図2および図3に示される。シミュレーションは、両方の投薬レジメンで、過半数の患者が、定常状態において(即ち、4週後以降)、45μg/mLの目標曝露レベルを達成するだろうことを示した。
インヒビター保有血友病A患者において、予防非実施と比較して、予防的エミシズマブの有効性、安全性、および薬物動態を評価する、ランダム化多施設非盲検第III相臨床試験(HAVEN 1)
この多施設非盲検研究は、以前に出血時または予防的バイパス製剤治療を受けたことがある患者において、予防的エミシズマブ治療または定期エミシズマブ投与療法の安全性、有効性、および薬物動態を評価した。出血時バイパス製剤患者を、エミシズマブ予防を受けるか(アームA)予防非実施か(アームB)で、2:1にランダム化し、研究エントリー前の最後の24週間に経験した出血の回数(9回未満または9回以上)によって、アームAおよびBを層別化した;アームB患者は、研究中24週後にエミシズマブ予防に切り替わる機会を得た。予防的バイパス製剤患者は、治験開始時からエミシズマブ予防に切り替わった(アームC);登録は、アームAもしくはBに最後の患者が登録された後24週間か、またはアームCにおよそ50人の患者が登録されるまでかの、いずれか早い方まで延長された。以前に非介入研究(NIS)BH29768に参加したが、締切り前にアームAまたはBに登録できなかった出血時または予防的バイパス製剤患者は、アームAもしくはBに最後の患者が登録されてから24週後までか、またはアームDにおよそ35人の患者が登録されるまでかの、いずれか早い方まで、アームDに登録される機会を得た。アームAおよびCにおける患者と同様に、アームD患者は、治験開始時からエミシズマブ予防を受けた。全ての患者が、必要に応じて、破綻出血を治療するため、通常の出血時バイパス製剤療法による標準治療/基礎治療を受け続けた。
- アームA:出血時治療+被験薬(エミシズマブ予防)
研究エントリー前にバイパス製剤による出血時治療を受けたインヒビター保有患者(いずれかの重症度の先天性血友病Aの診断についておよび高力価インヒビター(即ち、5ベセスダ単位([BU])以上)の記録歴についての選択基準を満たす患者)が、治験開始時にエミシズマブ予防を受けるようランダム化された。
- アームB:出血時治療(予防非実施)
研究エントリー前にバイパス製剤による出血時治療を受けたインヒビター保有患者が、治験開始時に出血時バイパス製剤治療を継続するようランダム化された;研究中24週後にエミシズマブ予防に切り替わる機会を得た。
- アームC:被験薬(エミシズマブ予防)+出血時治療
研究エントリー前にバイパス製剤による予防的治療を受けたインヒビター保有患者が、治験開始時にエミシズマブ予防を受けた。
- アームD:被験薬(エミシズマブ予防)+出血時治療
以前に非介入研究BH29768に参加したが、締切り前にアームAまたはBに登録できなかった出血時または予防的バイパス製剤患者が、治験開始時にエミシズマブ予防を受けるアームDに登録される機会を得た。
109人の参加者が登録された。全参加者が男性であり、28歳の年齢中央値を有していた(12〜75歳の範囲;表3);アームCにおける年齢中央値はより低く、これは、より若いこの群において予防的BPAの過去の使用がより高度であったことと一致していた。大部分が重症血友病を有し、7/109人の参加者が軽症または中等症の疾患を有していた。アームA、B、およびDにおける参加者のおよそ40%が、過去に免疫寛容導入(ITI)を受け、アームCにおける参加者の67%が、以前にITIを受けた。参加者の大半(69.7%)が標的関節を有し、69.7%が>1個の標的関節を有していた。エミシズマブ治療曝露中央値(範囲)は、全体で24.0(3.0〜47.9)週であった。エミシズマブ治療曝露期間中央値(範囲)は、アームA、29.5(3.3〜47.9)週;アームB、8.0(4.0〜16.0)週;アームC、19.0(5.9〜45.0)週、およびアームD、5.8(3.0〜14.0)週であった。
*標的関節を有する参加者の数に基づく%、全ての数がNISデータではなくeCRFに基づく。
aPCC、活性型プロトロンビン複合体製剤;NIS、非介入研究;rFVIIa、組換え第VIIa因子。
アームA(エミシズマブ予防)とB(予防非実施)との間に、統計的に有意かつ臨床的に有意義な87%の出血率低下が存在した;ABR(95%CI)2.9(1.69;5.02)対23.3(12.33;43.89)、p<0.0001(図8および表4)。また、特発性出血、関節出血、および標的関節出血を含む全ての副次的出血関連エンドポイント、ならびに全出血において、統計的に有意かつ臨床的に有意義な低下が観察された。全体として、エミシズマブ予防にランダム化された参加者の62.9%(22/35)が、0回の出血を経験した(図8および表4)。
>50μg/mLの平均血中トラフエミシズマブ濃度が、3mg/kg/週の負荷用量の投与によって4週後に達成され、1.5mg/kg/週の維持用量の投与によって、研究の間中、持続された(図10)。Dダイマーおよびプロトロンビンフラグメント1.2は、エミシズマブ治療によって影響されなかった。
インヒビター保有の血友病Aを有する小児(12歳未満)(PwHAwI)における週1回の予防的(Px)エミシズマブ(ACE910)の有効性、安全性、および薬物動態(PK):単一アーム多施設非盲検第3相研究(HAVEN 2)の中間解析
以前にバイパス製剤(BPA)によって治療された12歳未満(または40kg未満の場合、12〜17歳)のPwHAwIが、52週間以上、エミシズマブ予防を受ける研究に登録された。有効性の目的には、年間出血率(ABR)および過去の出血率(非介入研究)と比べた出血の低下が含まれた。
a電子携帯デバイスを介して介護者によって記入された出血/薬物治療質問票。ISTH基準(Blanchette VS, et al. J Thromb Haemost 2014; 12: 1935-39)に基づく出血定義。治療した出血:BPAで治療した出血。全出血:BPAで治療した出血および治療しなかった出血。b12週間以上、HAVEN 2研究に参加した者について計算されたABR。
FVIIIに対するインヒビター非保有の重症血友病Aを有する参加者において、予防非実施に対して、予防的エミシズマブの有効性、安全性、および薬物動態を評価する、12歳以上の参加者におけるランダム化多施設非盲検第3相臨床研究(HAVEN 3)
これは、FVIIIに対するインヒビター非保有の重症血友病Aを有する参加者において、予防非実施に対して、予防的エミシズマブの有効性、安全性、および薬物動態を評価するための、12歳以上の参加者におけるランダム化多施設非盲検第3相臨床研究(HAVEN 3)である。
- 実験:エミシズマブ(研究前FVIII予防)
研究エントリー前にFVIII予防を受けた参加者が、4週間、3mg/kg/週の用量で、エミシズマブ予防を皮下に受け、その後、研究終了まで(最長2年間)、1週につき1キログラム当たり1.5ミリグラム(mg/kg/週)のエミシズマブを皮下に受けた。
- 実験:エミシズマブ1.5mg/kg/週
研究エントリー前にFVIIIによる出血時治療を受けた参加者が、4週間、3mg/kg/週の用量で、エミシズマブ予防を皮下に受け、その後、研究終了まで(最長2年間)、1.5mg/kg/週のエミシズマブを皮下に受けた。
- 実験:エミシズマブ3mg/kg/2週
研究エントリー前にFVIIIによる出血時治療を受けた参加者が、4週間、3mg/kg/週の用量で、エミシズマブ予防を皮下に受け、その後、研究終了まで(最長2年間)、3mg/kg、2週に1回(3mg/kg/2週)のエミシズマブを皮下に受けた。
- 実薬比較:予防非実施
研究エントリー前にFVIIIによる出血時治療を受けた参加者が、治験開始時に出血時FVIII治療を継続するようランダム化され;研究中24週後にエミシズマブ予防に切り替わる機会を得た。
経時的な出血回数
副次的転帰尺度:
経時的な出血回数の低下[時間枠:ベースライン、24週]
経時的な関節出血回数の低下[時間枠:ベースライン、24週]
経時的な標的関節出血回数の低下[時間枠:ベースライン、24週]
健康関連の生活の質スコア[時間枠:24週]
エミシズマブのトラフ血漿中濃度(Ctrough)[時間枠:(投薬前)1〜4週目は毎週、5〜8週目は2週毎、9〜24週目は4週毎、25〜48週目は8週毎、その後は12週毎(最長2年間)]
FVIIIに対するインヒビター保有または非保有の血友病Aを有する参加者において、1キログラム当たり6ミリグラム(mg/kg)の用量で4週毎に投与されたエミシズマブの有効性、安全性、薬物動態、および薬力学を評価する、多施設非盲検非ランダム化研究(HAVEN 4)
この多施設非盲検非ランダム化研究は、第VIII因子(FVIII)に対するインヒビター保有または非保有の血友病Aを有する参加者において、1キログラム当たり6ミリグラム(mg/kg)の用量で4週に1回(Q4W)投与されたエミシズマブの有効性、安全性、薬物動態、および薬力学を評価した。研究は、2つのパートからなっていた:薬物動態(PK)導入パート、その後の拡大パート。
- 実験:エミシズマブ:拡大パート
参加者は、エミシズマブを、最初の4週間、3mg/kgの負荷用量で週1回、皮下に受け、その後、最低24週間、6mg/kgの維持用量で4週に1回、皮下に受けた。
- 実験:エミシズマブ:PK導入パート
参加者は、エミシズマブを、最低24週間、6mg/kgの用量で4週に1回、皮下に受けた。
拡大パート:経時的な出血事象回数[時間枠:拡大パート:1日目から研究完了まで(最低24週間、およそ20ヶ月まで)]
インヒビター保有血友病A小児患者においてエミシズマブ皮下投与の有効性、安全性、および薬物動態を評価する、多施設非盲検第III相臨床試験
追加の2種類のエミシズマブ投薬スケジュール(2週に1回[Q2W]および4週に1回[Q4W])ならびに最初に計画された投薬スケジュール(週1回[QW])を評価するため、HAVEN 2(実施例3参照)の研究プロトコルを改訂した。
第VIII因子インヒビター非保有の血友病Aを有する12歳未満の小児患者において、2週毎または4週毎に投与されたエミシズマブの有効性、安全性、および薬物動態を評価する、多施設非盲検第3相臨床研究
この研究は、インヒビター非保有の血友病Aを有する小児患者において、投与1回当たり3mg/kgの用量で2週に1回(Q2Wコホート)、または投与1回当たり6mg/kgの用量で4週に1回(Q4Wコホート)皮下に投与されたエミシズマブの有効性、安全性、および薬物動態を評価する多施設非盲検ランダム化研究である。研究には、インヒビター非保有の血友病Aを有する12歳未満の患者が、各コホートに最低6人、登録される。
Claims (15)
- 以下の工程を含む、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子(FVIIIa)の活性の減少または欠損によって発症および/または進行する疾患を治療する、および/または該疾患の発症率を低下させる方法:
(a)血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに(b)血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗体を、3mg/kgもしくは4.5mg/kgの抗体の毎週負荷用量で1週間以上、または6mg/kgの抗体の隔週負荷用量で2週間以上、対象へ投与する工程、ならびに
負荷用量投与が完了した後、維持用量の前記抗体を対象へ1回または複数回投与する工程であって、該維持用量が6mg/kgの抗体である、工程。 - 4週毎または1ヶ月毎に、6mg/kgの抗体の維持用量が、1回でまたは複数分割して対象へ投与される、請求項1記載の方法。
- 前記抗体が、3mg/kgの抗体の毎週負荷用量で4週間投与され、その後、維持用量が投与される、請求項1または2記載の方法。
- 前記抗体が、4.5mg/kgの抗体の毎週負荷用量で2週間投与され、その後、維持用量が投与される、請求項1または2記載の方法。
- 前記抗体が、6mg/kgの抗体の隔週負荷用量で4週間投与され、その後、維持用量が投与される、請求項1または2記載の方法。
- 維持用量が、1ヶ月毎または4週毎に、6mg/kgの抗体の1回分の用量で1回投与される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 維持用量が、1ヶ月毎または4週毎に、各々3mg/kgの抗体の1回分の用量で2回投与され、ここで、3mg/kgの抗体の維持用量の1回分の用量は、2週に1回投与される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 維持用量が、1ヶ月毎または4週毎に、各々1.5mg/kgの抗体の1回分の用量で4回投与され、ここで、1.5mg/kgの抗体の維持用量の1回分の用量は、週1回投与される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 維持用量の前記抗体の投与による疾患の治療の効果および/または該疾患の発症率の低下の効果が存在しないかまたは不十分であるケースにおいて、該維持用量の前記抗体の投与を中止し、かつ代替的な維持用量の前記抗体の対象への投与を開始する工程であって、該代替的な維持用量が、3mg/kgの抗体の毎週用量または6mg/kgの抗体の隔週用量である、工程をさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 以下の工程を含む、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子(FVIIIa)の活性の減少または欠損によって発症および/または進行する疾患を治療する、および/または該疾患の発症率を低下させる方法:
(a)血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに(b)血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗体を、4.5mg/kgの抗体の毎週負荷用量で4週間対象へ投与する工程、ならびに
その後、維持用量の前記抗体を対象へ1回または複数回投与する工程であって、該維持用量が、4週毎または1ヶ月毎に2分割または4分割して投与される9mg/kgの抗体である、工程。 - 以下の工程を含む、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子(FVIIIa)の活性の減少または欠損によって発症および/または進行する疾患を治療する、および/または該疾患の発症率を低下させる方法:
(a)血液凝固第IX因子および/または活性化血液凝固第IX因子ならびに(b)血液凝固第X因子および/または活性化血液凝固第X因子を認識する二重特異性抗体を、6mg/kgの抗体の毎週負荷用量で4週間、対象へ投与する工程、ならびに
その後、維持用量の前記抗体を対象へ1回または複数回投与する工程であって、該維持用量が、4週毎または1ヶ月毎に2分割または4分割して投与される12mg/kgの抗体である、工程。 - 維持用量の前記抗体の投与による疾患の治療の効果および/または該疾患の発症率の低下の効果が存在しないかまたは不十分であるケースにおいて、該維持用量の前記抗体の投与を中止し、かつ代替的な維持用量の前記抗体の対象への投与を開始する工程であって、該代替的な維持用量が、4.5mg/kgの抗体の毎週用量である、工程をさらに含む、請求項10記載の方法。
- 維持用量の前記抗体の投与による疾患の治療の効果および/または該疾患の発症率の低下の効果が存在しないかまたは不十分であるケースにおいて、該維持用量の前記抗体の投与を中止し、かつ代替的な維持用量の前記抗体の対象への投与を開始する工程であって、該代替的な維持用量が、6mg/kgの抗体の毎週用量である、工程をさらに含む、請求項11記載の方法。
- 前記抗体がエミシズマブである、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の減少または欠損によって発症および/または進行する疾患が、血友病A、後天性血友病A、フォンヴィルブランド病、ならびに血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子に対するインヒビターの出現を伴う血友病Aからなる群より選択される、請求項14記載の方法。
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