JP2019528040A - 抗ポリユビキチン多重特異性抗体 - Google Patents
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- G01N2440/36—Post-translational modifications [PTMs] in chemical analysis of biological material addition of addition of other proteins or peptides, e.g. SUMOylation, ubiquitination
Abstract
Description
本出願は、2016年6月24日に出願された米国特許仮出願第62/354,305号の優先権の利益を主張するものであり、その全体があらゆる目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、VHは、重鎖可変ドメインを指し、VLは、軽鎖可変ドメインを指す。
100×分数X/Y
いくつかの態様において、混合トポロジーのポリユビキチン鎖に結合する抗体が提供される。そのような抗体は、例えば、混合トポロジーのポリユビキチン鎖の検出、その活性の調節、またはその免疫沈降に有用である。
いくつかの実施形態において、抗体は、単一トポロジーのポリユビキチンに対してよりも混合トポロジーのポリユビキチンに対して大きな結合力を有し、混合トポロジーのポリユビキチンは、第1の連結及び第2の連結を含み、第1の連結及び第2の連結は、互いに異なる。いくつかの実施形態において、抗体は、第1の連結及び第2の連結を含む混合トポロジーのポリユビキチンに結合する多重特異性抗体であり、抗体は、第1の連結に特異的な第1のVH/VL単位及び第2の連結に特異的な第2のVH/VL単位を含み、第1の連結及び第2の連結は、互いに異なる。例えば、抗体は、第1の抗原認識部位及び第2の抗原認識部位を含み得、第1の抗原認識部位は、第1の連結に特異的であり、第2の抗原認識部位は、第2の連結に特異的である。両方の抗原認識部位が混合トポロジーのポリユビキチンに特異的に係合し得る一方で、1つの抗原認識部位のみが単一トポロジーのポリユビキチンに特異的に係合し得るため、抗体は、混合トポロジーのポリユビキチンに対してより大きな結合力を有する。
(i)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含み、第1及び第2の半抗体のうちの他方は、
(i)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む。
(i)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含み、第1及び第2の半抗体のうちの他方は、
(i)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む。
(i)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含み、第1及び第2の半抗体のうちの他方は、
(i)配列番号51のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号52のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号53のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号54のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号55のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号56のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む。
(i)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含み、第1及び第2の半抗体のうちの他方は、
(i)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む。
(i)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含み、第1及び第2の半抗体のうちの他方は、
(i)配列番号51のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号52のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号53のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号54のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号55のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号56のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む。
(i)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含み、第1及び第2の半抗体のうちの他方は、
(i)配列番号51のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号52のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号53のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号54のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号55のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号56のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む。
a)第1及び第2の半抗体のうちの一方は、配列番号7のVL配列及び配列番号8のVH配列を含み、
第1及び第2の半抗体のうちの他方は、配列番号21のVL配列及び配列番号22のVH配列を含むか、
b)第1及び第2の半抗体のうちの一方は、配列番号7のVL配列及び配列番号8のVH配列を含み、
第1及び第2の半抗体のうちの他方は、配列番号35のVL配列及び配列番号36のVH配列を含むか、
c)第1及び第2の半抗体のうちの一方は、配列番号7のVL配列及び配列番号8のVH配列を含み、
第1及び第2の半抗体のうちの他方は、配列番号49のVL配列及び配列番号50のVH配列を含むか、
d)第1及び第2の半抗体のうちの一方は、配列番号21のVL配列及び配列番号22のVH配列を含み、
第1及び第2の半抗体のうちの他方は、配列番号35のVL配列及び配列番号36のVH配列を含むか、
e)第1及び第2の半抗体のうちの一方は、配列番号21のVL配列及び配列番号22のVH配列を含み、
第1及び第2の半抗体のうちの他方は、配列番号49のVL配列及び配列番号50のVH配列を含むか、または
f)第1及び第2の半抗体のうちの一方は、配列番号35のVL配列及び配列番号36のVH配列を含み、
第1及び第2の半抗体のうちの他方は、配列番号49のVL配列及び配列番号50のVH配列を含む。
a)配列番号2と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号4と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、
b)配列番号16と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号18と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列、
c)配列番号30と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号32と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列、または
d)配列番号44と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号46と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
任意で、C末端リジンは、1つ以上の重鎖から欠損している。
a)配列番号2と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号6と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列、
b)配列番号16と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号20と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列、
c)配列番号30と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号34と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列、または
d)配列番号44と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号48と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
任意で、C末端リジンは、1つ以上の鎖から欠損している。
a)第1及び第2の半抗体のうちの一方は、配列番号2と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号4と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
第1及び第2の半抗体のうちの他方は、配列番号16と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号20と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、
b)第1及び第2の半抗体のうちの一方は、配列番号2と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号4と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
第1及び第2の半抗体のうちの他方は、配列番号30と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号34と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、
c)第1及び第2の半抗体のうちの一方は、配列番号2と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号4と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
第1及び第2の半抗体のうちの他方は、配列番号44と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号48と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、
d)第1及び第2の半抗体のうちの一方は、配列番号2と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号6と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
第1及び第2の半抗体のうちの他方は、配列番号16と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号18と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、
e)第1及び第2の半抗体のうちの一方は、配列番号2と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号6と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
第1及び第2の半抗体のうちの他方は、配列番号30と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号32と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、
f)第1及び第2の半抗体のうちの一方は、配列番号2と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号6と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
第1及び第2の半抗体のうちの他方は、配列番号44と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号46と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、
g)第1及び第2の半抗体のうちの一方は、配列番号16と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号18と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
第1及び第2の半抗体のうちの他方は、配列番号30と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号34と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、
h)第1及び第2の半抗体のうちの一方は、配列番号16と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号18と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
第1及び第2の半抗体のうちの他方は、配列番号44と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号48と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、
i)第1及び第2の半抗体のうちの一方は、配列番号30と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号32と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
第1及び第2の半抗体のうちの他方は、配列番号44と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号48と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、
j)第1及び第2の半抗体のうちの一方は、配列番号16と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号20と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
第1及び第2の半抗体のうちの他方は、配列番号30と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号32と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、
k)第1及び第2の半抗体のうちの一方は、配列番号16と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号20と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
第1及び第2の半抗体のうちの他方は、配列番号44と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号46と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、または
l)第1及び第2の半抗体のうちの一方は、配列番号30と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号34と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
第1及び第2の半抗体のうちの他方は、配列番号44と少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号46と約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
任意で、C末端リジンは、1つ以上の鎖から欠損している。
特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、1μM以下、100nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下の解離定数(Kd)を有し、かつ任意で、10−13M以下(例えば、10−8M以下、例えば、10−8M〜10−13M、例えば、10−9M〜10−13M)である。
特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、F(ab’)2断片、二量体一本鎖Fv、及び以下に記載される他の断片が挙げられる。特定の抗体断片に関する概説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129−134(2003)を参照されたい。scFv断片の概説については、例えば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer−Verlag,New York),pp.269−315(1994)を参照されたく、またWO93/16185、及び米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照されたい。エピトープ残基に結合し、増加したインビボ半減期を有するサルベージ受容体を含むFab及びF(ab’)2断片の考察については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984))に記載されている。いくつかの実施形態において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類(サルなど)に由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。更なる一例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片が含まれる。
特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において既知である様々な技術を使用して産生することができる。ヒト抗体は一般に、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001)及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008)に記載されている。
抗体は、所望される活性(複数可)を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージ提示ライブラリを生成し、所望される結合特性を保有する抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が、当該技術分野において既知である。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology178:1−37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に概説され、例えば、McCafferty et al.,Nature348:552−554、Clackson et al.,Nature352:624−628(1991)、Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581−597(1992)、Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology248:161−175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004)、Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004)、Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA101(34):12467−12472(2004)、及びLee et al.,J.Immunol.Methods284(1−2):119−132(2004)に更に記載されている。
特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製され得る。
特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。そのような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内における、残基からの欠失、及び/またはそこへの挿入、及び/またはその置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせによって、最終構築物に到達することができるが、但し、最終構築物が所望される特性、例えば、抗原結合を所有することを条件とする。
特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換変異誘発の対象となる部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換は、表1の「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表1の「例示的な置換」の見出しの下に示され、アミノ酸側鎖のクラスを参照して以下に更に記載する通りである。アミノ酸置換が対象となる抗体に導入され得、その産物が、所望される活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の減少、またはADCCもしくはCDCの改善についてスクリーニングされ得る。
表1
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile、
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、
(3)酸性:Asp、Glu、
(4)塩基性:His、Lys、Arg、
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro、
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体を改変して、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させる。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるように、アミノ酸配列を改変することによって好都合に達成することができる。
特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書に提供される抗体のFc領域内に導入され得、それによりFc領域バリアントが生成され得る。Fc領域バリアントは、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含み得る。
特定の実施形態において、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作された抗体、例えば、「thioMAb」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態において、置換された残基は、抗体の到達可能な部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基が抗体の到達可能な部位に位置付けられ、それを使用して、抗体を他の部分(薬物部分またはリンカー−薬物部分など)にコンジュゲートして、本明細書に更に記載される免疫コンジュゲートを作製することができる。特定の実施形態において、以下の残基、軽鎖のV205(Kabat番号付け)、軽鎖のK149(Kabat番号付け)、重鎖のA118(EU番号付け)、及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)のいずれか1つ以上が、システインで置換され得る。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成され得る。
特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、かつ容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含有するように更に修飾され得る。抗体の誘導体化に好適な部分としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造する上で有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量のものであり得、分岐状または非分岐状であり得る。抗体に結合するポリマーの数は異なり得、2つ以上のポリマーが結合する場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が定義された条件下で療法に使用されるかどうかなどを含むが、これらに限定されない、考慮すべき要因に基づいて決定され得る。
抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載されるように、組み換え法及び組成物を使用して産生され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/または抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードし得る。更なる一実施形態において、そのような核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。更なる一実施形態において、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。いくつかのそのような実施形態において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、それで形質転換されている)。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、真核生物のもの、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される抗体を作製する方法であって、上記に提供される抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、その抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意で、抗体を宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収することとを含む、方法が提供される。
本明細書に提供される抗体は、それらの物理的/化学的特性及び/または生物学的活性について、当該技術分野で既知の様々なアッセイによって、特定、スクリーニング、または特徴付けされてもよい。
化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片)、あるいは放射性同位体(すなわち、放射性コンジュゲート)などの、1つ以上の細胞毒性剤コンジュゲートされる、本明細書に開示される抗体を含む免疫コンジュゲートが提供される。
特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体はいずれも、生体試料中の混合トポロジーのポリユビキチンの存在の検出に有用である。本明細書で使用される場合、「検出」という用語は、定量的または定性的検出を包含する。「生体試料」は、例えば、細胞または組織(例えば、がん性または潜在的にがん性である結腸、結腸直腸、小腸、子宮内膜、膵臓、乳、肺、前立腺、または卵巣組織を含む生検材料)を含む。
本明細書に記載される抗体またはコンジュゲートの薬学的製剤は、所望の程度の純度を有するそのような抗体または免疫コンジュゲートを、凍結乾燥製剤または水溶液の形態の1つ以上の任意の薬学的に許容される担体(Remington’s Pharmaceutical Sciences16th edition,Osol,A.Ed.(1980))と混合することによって調製される。薬学的に許容される担体は一般に、レシピエントに対し、用いられる投薬量及び濃度で無毒であり、緩衝液(リン酸、クエン酸、及び他の有機酸など)、アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤、保存剤(オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール、アルキルパラベン(メチルもしくはプロピルパラベンなど)、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3−ペンタノール、及びm−クレゾールなど)、低分子量(約10残基未満)ポリペプチド、タンパク質(血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなど)、親水性ポリマー(ポリビニルピロリドンなど)、アミノ酸(グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなど)、単糖類、二糖類、及び他の炭水化物(グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む)、キレート剤(EDTAなど)、糖類(スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなど)、塩形成対イオン(ナトリウムなど)、金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体)、ならびに/または非イオン性界面活性剤(ポリエチレングリコール(PEG)など)を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、ヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)など)などの介在性薬物分散剤を更に含む。rHuPH20を含む、特定の例示的なsHASEGP及び使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載されている。いくつかの態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの1つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わされる。
本明細書に提供される抗体または免疫コンジュゲートのうちのいずれも、方法、例えば、治療方法において使用することができる。
別の態様において、上述の障害の治療、予防、及び/または診断に有用な材料を含有する製造品が提供される。製造品は、容器と、容器上のもしくは容器に関連するラベルまたは添付文書とを含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成され得る。容器は、それ自体で、または別の組成物との組み合わせで、障害の治療、予防、及び/または診断に有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針によって穿孔可能な栓を有するバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも1つの活性薬剤は、本明細書に開示される抗体または免疫コンジュゲートである。ラベルまたは添付文書は、組成物が、選択される病態を治療するために使用されることを示す。更に、製造品は、(a)抗体または免疫コンジュゲートを含む組成物を内部に収容した第1の容器と、(b)更なる細胞毒性剤またはさもなければ治療剤を含む組成物を内部に収容した第2の容器とを含み得る。この実施形態における製造品は、組成物が特定の病態を治療するために使用され得ることを示す添付文書を更に含み得る。あるいは、または加えて、製造品は、注入用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、またはデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第2の(または第3の)容器を更に含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでもよい。
以下は、本明細書に提供される方法及び組成物の実施例である。上記に提供される概要を考慮して、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。
サイズ排除クロマトグラフィー−多角度光散乱。50μgの抗体を、3.5μm、7.8mm×300mmのXBridgeタンパク質BEH分析SEC200Åカラム(Waters)に、20mMのヒスチジンアセテート、300mMのNaCl(pH5.5)を移動相として有するAgilent1260Infinity HPLCを使用して、1mL/分で注入した。分析SECカラムから溶出したタンパク質を、Wyatt DAWN HELEOS II/Optilab T−rEX多角度光散乱検出器に直接注入して、モル質量及び多分散を測定した。
ノブ・イントゥ・ホールヘテロ二量体化アプローチを使用して、二重特異性抗体を生成した。このアプローチについての一般的な概説については、Merchant,A.M.et al.An efficient route to human bispecific IgG.Nat Biotechnol16,677−681,doi:10.1038/nbt0798−677(1998)を参照されたい。
モル質量及び多分散測定のために、抗体を、DAWN HELEOS II多角度光散乱検出器に結合したXBridgeタンパク質BEH分析SECカラムに注入した。SECカラムからの個々のピークの溶出時間を、分で示す。
抗体をPNGaseFで脱グリコシル化し、液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)によって分析した。理論上の質量は、未還元の脱グリコシル化抗体のものであり、哺乳動物細胞発現中のカルボキシ末端リジン残基の完全な除去を想定する。質量差を、実験上の質量と理論上の質量との間の差異として報告する。N/Oa、観察されず。
組み立てた二重特異性抗体を、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)によって精製した。簡潔には、組み立て反応物を、0.75Mの硫酸アンモニウムの最終濃度になるまで、3体積の緩衝液A(25mMのリン酸ナトリウム、1Mの硫酸アンモニウム(pH6.5))で条件付けした。組み立て反応物を濾過し、5μm、7.8×75mmのProPac HIC−10カラム(Dionex)に充填し、その後、緩衝液Aで洗浄した。40カラム体積(CV)にわたる0〜100%の緩衝液B(25mMのリン酸ナトリウム(pH6.5)、25%のイソプロパノール)直線勾配を実行して、いかなる未反応の半抗体または凝集タンパク質からも二重特異性抗体を分離させた。溶出ピークの同一性をSDS−PAGE及び質量分析によって監視した(方法の詳細については以下を参照されたい)。
抗K11単一特異性抗体及び抗K11/K48二重特異性抗体を、Alexa Fluor(登録商標)タンパク質標識キット(ThermoFisher)を使用して、製造業者の指示書に従って、Alexa Fluor(登録商標)488及びAlexa Fluor(登録商標)546でそれぞれ標識した。未反応の遊離染料を、広範囲の透析を通して除去した。1モルの抗体当たりそれぞれ6及び8モルのAlexa Fluor(登録商標)488及びAlexa Fluor(登録商標)546をコンジュゲートさせた。
***
Claims (88)
- 単一トポロジーのポリユビキチンよりも混合トポロジーのポリユビキチンに対して大きな結合力を有する抗体であって、前記混合トポロジーのポリユビキチンが、第1の連結及び第2の連結を含み、前記第1の連結及び前記第2の連結が、互いに異なる、前記抗体。
- 第1の連結及び第2の連結を含む混合トポロジーのポリユビキチンに結合する多重特異性抗体であって、前記抗体が、前記第1の連結に特異的な第1の抗原認識部位及び前記第2の連結に特異的な第2の抗原認識部位を含み、前記第1の連結及び前記第2の連結が、互いに異なる、前記抗体。
- 前記第1の連結に特異的な第1のVH/VL単位及び前記第2の連結に特異的な第2のVH/VL単位を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- ノブ・イン・ホール二重特異性抗体、ロイシンジッパーを含む二重特異性抗体、架橋した抗体対、抗体Fc−ヘテロ二量体分子、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、一本鎖Fv二量体、三重特異性抗体、オクトパス抗体、または二重作用FAbである、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記第1の連結または前記第2の連結が、K11連結である、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記第1の連結または前記第2の連結が、K48連結である、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記第1の連結または前記第2の連結が、K63連結である、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記第1の連結または前記第2の連結が、C末端とN末端との連結である、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記第1の連結及び前記第2の連結が、
a)K11連結及びK48連結、
b)K11連結及びK63連結、
c)K11連結及びC末端とN末端との連結、
d)K48連結及びK63連結、
e)K48連結及びC末端とN末端との連結、または
f)K63連結及びC末端とN末端との連結である、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - a)(i)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
b)(i)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
c)(i)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3、または
d)(i)配列番号51のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号52のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号53のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号54のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号55のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号56のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む第1の半抗体を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - a)(i)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
b)(i)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
c)(i)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3、または
d)(i)配列番号51のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号52のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号53のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号54のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号55のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号56のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
を含む第2の半抗体を含み、前記第2の半抗体の前記HVRが、前記第1の半抗体の前記HVRと同一ではない、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、
a)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、
(i)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含み、前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、
(i)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むか、
b)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、
(i)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含み、前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、
(i)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むか、
c)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、
(i)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含み、前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、
(i)配列番号51のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号52のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号53のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号54のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号55のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号56のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むか、
d)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、
(i)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含み、前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、
(i)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むか、
e)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、
(i)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含み、前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、
(i)配列番号51のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号52のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号53のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号54のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号55のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号56のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むか、または、
f)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、
(i)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含み、前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、
(i)配列番号51のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(ii)配列番号52のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(iii)配列番号53のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(iv)配列番号54のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(v)配列番号55のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(vi)配列番号56のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、
a)配列番号7と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号8と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列、
b)配列番号21と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号22と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列、
c)配列番号35と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号36と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列、または
d)配列番号49と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号50と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第2の半抗体が、
a)配列番号7と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号8と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列、
b)配列番号21と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号22と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列、
c)配列番号35と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号36と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列、または
d)配列番号49と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号50と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列を含み、
前記第2の半抗体の前記VL及びVH配列が、前記第1の半抗体の前記VL及びVH配列と同一ではない、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、
a)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号7と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号8と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号21と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号22と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列を含むか、
b)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号7と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号8と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号35と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号36と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列を含むか、
c)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号7と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号8と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号49と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号50と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列を含むか、
d)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号21と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号22と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号35と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号36と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列を含むか、
e)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号21と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号22と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号49と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号50と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列を含むか、または
f)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号35と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号36と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号49と少なくとも約95%の配列同一性を有するVL配列、及び配列番号50と少なくとも約95%の配列同一性を有するVH配列を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、
a)配列番号7のVL配列及び配列番号8のVH配列、
b)配列番号21のVL配列及び配列番号22のVH配列、
c)配列番号35のVL配列及び配列番号36のVH配列、または
d)配列番号49のVL配列及び配列番号50のVH配列を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第2の半抗体が、
a)配列番号7のVL配列及び配列番号8のVH配列、
b)配列番号21のVL配列及び配列番号22のVH配列、
c)配列番号35のVL配列及び配列番号36のVH配列、または
d)配列番号49のVL配列及び配列番号50のVH配列を含み、
前記第2の半抗体の前記VL及びVH配列が、前記第1の半抗体の前記VL及びVH配列と同一ではない、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、
a)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号7のVL配列及び配列番号8のVH配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号21のVL配列及び配列番号22のVH配列を含むか、
b)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号7のVL配列及び配列番号8のVH配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号35のVL配列及び配列番号36のVH配列を含むか、
c)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号7のVL配列及び配列番号8のVH配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号49のVL配列及び配列番号50のVH配列を含むか、
d)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号21のVL配列及び配列番号22のVH配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号35のVL配列及び配列番号36のVH配列を含むか、
e)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号21のVL配列及び配列番号22のVH配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号49のVL配列及び配列番号50のVH配列を含むか、または
f)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号35のVL配列及び配列番号36のVH配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号49のVL配列及び配列番号50のVH配列を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - モノクローナル抗体である、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- マウス、ウサギ、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、IgG抗体である、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3、またはIgG4抗体である、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、IgG1またはIgG4抗体である、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、ノブ変異を含む第1の重鎖定常領域を含み、前記第2の半抗体が、ホール変異を含む第2の重鎖定常領域を含むか、または前記第1の半抗体が、ホール変異を含む第1の重鎖定常領域を含み、前記第2の半抗体が、ノブ変異を含む第2の重鎖定常領域を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、IgG1抗体であり、前記ノブ変異が、T366W変異を含む、請求項24に記載の抗体。
- 前記抗体が、IgG1抗体であり、前記ホール変異が、T366S、L368A、及びY407Vから選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つの変異を含む、請求項24または請求項25に記載の抗体。
- 前記抗体が、IgG4抗体であり、前記ノブ変異が、T366W変異を含む、請求項24に記載の抗体。
- 前記抗体が、IgG4抗体であり、前記ホール変異が、T366S、L368A、及びY407V変異から選択される、少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つの変異を含む、請求項24または請求項27に記載の抗体。
- 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、
a)配列番号2と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、
b)配列番号16と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、
c)配列番号30と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、または
d)配列番号44と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、
a)配列番号4と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、
b)配列番号18と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、
c)配列番号32と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、または
d)配列番号46と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、
a)配列番号2と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号4と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、
b)配列番号16と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号18と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、
c)配列番号30と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号32と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、または
d)配列番号44と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号46と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、
a)配列番号6と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、
b)配列番号20と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、
c)配列番号34と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、または
d)配列番号48と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜30のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、
a)配列番号2と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号6と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、
b)配列番号16と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号20と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、
c)配列番号30と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号34と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、または
d)配列番号44と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号48と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜29のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第2の半抗体が、
a)配列番号2と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、
b)配列番号16と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、
c)配列番号30と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、または
d)配列番号44と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列を含み、
前記第2の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列が、前記第1の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列と同一ではない、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第2の半抗体が、
a)配列番号4と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、
b)配列番号18と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、
c)配列番号32と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、または
d)配列番号46と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列が、前記第1の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列とは同一ではなく、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜29または32〜34のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第2の半抗体が、
a)配列番号2と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号4と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、
b)配列番号16と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号18と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、
c)配列番号30と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号32と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、または
d)配列番号44と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号46と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列が、前記第1の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列とは同一ではなく、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜29または32〜34のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第2の半抗体が、
a)配列番号6と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、
b)配列番号20と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、
c)配列番号34と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、または
d)配列番号48と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列が、前記第1の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列とは同一ではなく、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜31または34のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第2の半抗体が、
a)配列番号2と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号6と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、
b)配列番号16と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号20と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、
c)配列番号30と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号34と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列、または
d)配列番号44と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号48と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列が、前記第1の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列とは同一ではなく、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜31または34のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、
a)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号2と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号4と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号16と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号20と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、
b)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号2と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号4と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号30と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号34と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、
c)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号2と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号4と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号44と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号48と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、
d)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号2と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号6と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号16と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号18と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、
e)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号2と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号6と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号30と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号32と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、
f)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号2と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号6と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号44と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号46と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
g)前記第1及び第2の半抗体がのうちの一方が、配列番号16と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号18と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号30と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号34と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、
h)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号16と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号18と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号44と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号48と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、
i)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号30と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号32と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号44と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号48と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、
j)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号16と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号20と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号30と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号32と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、
k)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号16と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号20と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号44と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号46と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含むか、または
l)前記第1及び第2の半抗体のうちの一方が、配列番号30と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号34と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
前記第1及び第2の半抗体のうちの他方が、配列番号44と少なくとも約95%の配列同一性を有する軽鎖配列、及び配列番号46と少なくとも約95%の配列同一性を有する重鎖配列を含み、
任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、
a)配列番号2の軽鎖配列、
b)配列番号16の軽鎖配列、
c)配列番号30の軽鎖配列、または
d)配列番号44の軽鎖配列を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、
a)配列番号4の重鎖配列、
b)配列番号18の重鎖配列、
c)配列番号32の重鎖配列、または
d)配列番号46の重鎖配列を含み、
任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜31、34、または37〜40のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、
a)配列番号2の軽鎖配列及び配列番号4の重鎖配列、
b)配列番号16の軽鎖配列及び配列番号18の重鎖配列、
c)配列番号30の軽鎖配列及び配列番号32の重鎖配列、または
d)配列番号44の軽鎖配列及び配列番号46の重鎖配列を含み、
任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜31、34、または37〜40のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、
a)配列番号6の重鎖配列、
b)配列番号20の重鎖配列、
c)配列番号34の重鎖配列、または
d)配列番号48の重鎖配列を含み、
任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜29、32〜36、または39〜40のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、
a)配列番号2の軽鎖配列及び配列番号6の重鎖配列、
b)配列番号16の軽鎖配列及び配列番号20の重鎖配列、
c)配列番号30の軽鎖配列及び配列番号34の重鎖配列、または
d)配列番号44の軽鎖配列及び配列番号48の重鎖配列を含み、
任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜29、32〜36、または39〜40のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第2の半抗体が、
a)配列番号2の軽鎖配列、
b)配列番号16の軽鎖配列、
c)配列番号30の軽鎖配列、または
d)配列番号44の軽鎖配列を含み、
前記第2の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列が、前記第1の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列とは同一ではなく、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第2の半抗体が、
a)配列番号4の重鎖配列、
b)配列番号18の重鎖配列、
c)配列番号32の重鎖配列、または
d)配列番号46の重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列が、前記第1の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列とは同一ではなく、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜31、34、37〜40、または43〜45のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第2の半抗体が、
a)配列番号2の軽鎖配列及び配列番号4の重鎖配列、
b)配列番号16の軽鎖配列及び配列番号18の重鎖配列、
c)配列番号30の軽鎖配列及び配列番号32の重鎖配列、または
d)配列番号44の軽鎖配列及び配列番号46の重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列が、前記第1の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列とは同一ではなく、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜31、34、37〜40、または43〜45のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第2の半抗体が、
a)配列番号6の重鎖配列、
b)配列番号20の重鎖配列、
c)配列番号34の重鎖配列、または
d)配列番号48の重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列が、前記第1の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列とは同一ではなく、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜31、34、37〜42、または45のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第2の半抗体が、
a)配列番号2の軽鎖配列及び配列番号6の重鎖配列、
b)配列番号16の軽鎖配列及び配列番号20の重鎖配列、
c)配列番号30の軽鎖配列及び配列番号34の重鎖配列、または
d)配列番号44の軽鎖配列及び配列番号48の重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列が、前記第1の半抗体の前記軽鎖及び重鎖配列と同一ではない、請求項1〜31、34、37〜42、または45のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、
a)前記第1の半抗体が、配列番号2の軽鎖配列及び配列番号4の重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体が、配列番号16の軽鎖配列及び配列番号20の重鎖配列を含むか、
b)前記1の半抗体が、配列番号2の軽鎖配列及び配列番号4の重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体が、配列番号30の軽鎖配列及び配列番号34の重鎖配列を含むか、
c)前記第1の半抗体が、配列番号2の軽鎖配列及び配列番号4の重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体が、配列番号44の軽鎖配列及び配列番号48の重鎖配列を含むか、
d)前記第1の半抗体が、配列番号2の軽鎖配列及び配列番号6の重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体が、配列番号16の軽鎖配列及び配列番号18の重鎖配列を含むか、
e)前記第1の半抗体が、配列番号2の軽鎖配列及び配列番号6の重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体が、配列番号30の軽鎖配列及び配列番号32の重鎖配列を含むか、
f)前記第1の半抗体が、配列番号2の軽鎖配列及び配列番号6の重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体が、配列番号44の軽鎖配列及び配列番号46の重鎖配列を含むか、
g)前記第1の半抗体が、配列番号16の軽鎖配列及び配列番号18の重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体が、配列番号30の軽鎖配列及び配列番号34の重鎖配列を含むか、
h)前記第1の半抗体が、配列番号16の軽鎖配列及び配列番号18の重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体が、配列番号44の軽鎖配列及び配列番号48の重鎖配列を含むか、
i)前記第1の半抗体が、配列番号30の軽鎖配列及び配列番号32の重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体が、配列番号44の軽鎖配列及び配列番号48の重鎖配列を含むか、
j)前記第1の半抗体が、配列番号16の軽鎖配列及び配列番号20の重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体が、配列番号30の軽鎖配列及び配列番号32の重鎖配列を含むか、
k)前記第1の半抗体が、配列番号16の軽鎖配列及び配列番号20の重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体が、配列番号44の軽鎖配列及び配列番号46の重鎖配列を含むか、または
l)前記第1の半抗体が、配列番号30の軽鎖配列及び配列番号34の重鎖配列を含み、
前記第2の半抗体が、配列番号44の軽鎖配列及び配列番号46の重鎖配列を含み、
任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、配列番号2の軽鎖配列及び配列番号4の重鎖配列を含み、前記第2の半抗体が、配列番号16の軽鎖配列及び配列番号20の重鎖配列を含み、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、配列番号2の軽鎖配列及び配列番号4の重鎖配列を含み、前記第2の半抗体が、配列番号30の軽鎖配列及び配列番号34の重鎖配列を含み、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜50の1項に記載の抗体。
- 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、配列番号2の軽鎖配列及び配列番号4の重鎖配列を含み、前記第2の半抗体が、配列番号44の軽鎖配列及び配列番号48の重鎖配列を含み、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜50の1項に記載の抗体。
- 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、配列番号2の軽鎖配列及び配列番号6の重鎖配列を含み、前記第2の半抗体が、配列番号16の軽鎖配列及び配列番号18の重鎖配列を含み、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜50の1項に記載の抗体。
- 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、配列番号2の軽鎖配列及び配列番号6の重鎖配列を含み、前記第2の半抗体が、配列番号30の軽鎖配列及び配列番号32の重鎖配列を含み、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜50の1項に記載の抗体。
- 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、配列番号2の軽鎖配列及び配列番号6の重鎖配列を含み、前記第2の半抗体が、配列番号44の軽鎖配列及び配列番号46の重鎖配列を含み、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜50の1項に記載の抗体。
- 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、配列番号16の軽鎖配列及び配列番号18の重鎖配列を含み、前記第2の半抗体が、配列番号30の軽鎖配列及び配列番号34の重鎖配列を含み、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜50の1項に記載の抗体。
- 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、配列番号16の軽鎖配列及び配列番号18の重鎖配列を含み、前記第2の半抗体が、配列番号44の軽鎖配列及び配列番号48の重鎖配列を含み、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜50の1項に記載の抗体。
- 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、配列番号30の軽鎖配列及び配列番号32の重鎖配列を含み、前記第2の半抗体が、配列番号44の軽鎖配列及び配列番号48の重鎖配列を含み、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜50の1項に記載の抗体。
- 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、配列番号16の軽鎖配列及び配列番号20の重鎖配列を含み、前記第2の半抗体が、配列番号30の軽鎖配列及び配列番号32の重鎖配列を含み、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜50の1項に記載の抗体。
- 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、配列番号16の軽鎖配列及び配列番号20の重鎖配列を含み、前記第2の半抗体が、配列番号44の軽鎖配列及び配列番号46の重鎖配列を含み、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜50の1項に記載の抗体。
- 第1及び第2の半抗体を含み、前記第1の半抗体が、配列番号30の軽鎖配列及び配列番号34の重鎖配列を含み、前記第2の半抗体が、配列番号44の軽鎖配列及び配列番号46の重鎖配列を含み、任意で、C末端リジンが、1つ以上の重鎖から欠損している、請求項1〜50の1項に記載の抗体。
- 混合トポロジーのポリユビキチンへの結合について、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体と競合する、抗体。
- 先行請求項のいずれか1項に記載の抗体と同じ混合トポロジーのポリユビキチンのエピトープに結合する、抗体。
- 二重特異性抗体である、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- ダイアボディ、トリアボディ、またはテトラボディである、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 標識にコンジュゲートされる、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記標識が、蛍光、酵素、または発色標識である、請求項67に記載の抗体。
- 前記標識が、放射性同位体であり、任意でポジトロン放出体であり、任意で89Zrである、請求項67に記載の抗体。
- 請求項1〜69のいずれか1項に記載の抗体を含む組成物であって、単一特異性抗体、未組み立て半抗体、または単一特異性抗体及び未組み立て半抗体の両方を実質的に含まない、前記組成物。
- 請求項1〜69のいずれか1項に記載の抗体と、細胞毒性剤と、を含む、免疫コンジュゲート。
- 薬学的に許容される担体と、
a)請求項1〜69のいずれか1項に記載の抗体、または
b)請求項71に記載の免疫コンジュゲート
のうちの少なくとも1つと、を含み、任意で、前記組成物が、単一特異性抗体、未組み立て半抗体、または単一特異性抗体及び未組み立て半抗体の両方を実質的に含まない、薬学的製剤。 - a)請求項1〜66のいずれか1項に記載の抗体、
b)請求項40〜66のいずれか1項に記載の抗体の第1の半抗体、または
c)請求項46〜66のいずれか1項に記載の抗体の第2の半抗体をコードする、単離された核酸。 - 請求項73に記載の核酸を含む、宿主細胞。
- 抗体または半抗体を産生する方法であって、前記抗体または半抗体が産生されるように、請求項73に記載の宿主細胞を培養することを含む、前記方法。
- 請求項1〜66のいずれか1項に記載の抗体を作製する方法であって、第1の半抗体及び第2の半抗体から前記抗体を形成することを含む、前記方法。
- 生体試料中の混合トポロジーのポリユビキチンを検出する方法であって、請求項1〜69のいずれか1項に記載の抗体の前記混合トポロジーのポリユビキチンへの結合を許容する条件下で、前記生体試料を前記抗体と接触させることと、前記抗体と前記生体試料中の混合トポロジーのポリユビキチンとの間に複合体が形成されたかを検出することと、を含む、前記方法。
- 前記混合トポロジーのポリユビキチンが、非ユビキチンポリペプチドに共有結合している、請求項77に記載の方法。
- 前記混合トポロジーのポリユビキチンが、分岐状である、請求項77または請求項78に記載の方法。
- 前記混合トポロジーのポリユビキチンが、非分岐状である、請求項77または請求項78に記載の方法。
- 前記混合トポロジーのポリユビキチンが、第1の連結及び前記第1の連結とは異なる第2の連結を含み、前記第1及び第2の連結が各々独立して、K11連結、K48連結、K63連結、またはC末端とN末端との連結である、請求項77〜80のいずれか1項に記載の方法。
- 前記混合トポロジーのポリユビキチンが、K11連結及び前記K11連結とは異なる第2の連結を含む、請求項77〜81のいずれか1項に記載の方法。
- 前記混合トポロジーのポリユビキチンが、K48連結及び前記K48連結とは異なる第2の連結を含む、請求項77〜81のいずれか1項に記載の方法。
- 前記混合トポロジーのポリユビキチンが、K63連結及び前記K63連結とは異なる第2の連結を含む、請求項77〜81のいずれか1項に記載の方法。
- 前記混合トポロジーのポリユビキチンが、C末端とN末端との連結及び前記C末端とN末端との連結とは異なる第2の連結を含む、請求項77〜81のいずれか1項に記載の方法。
- 前記混合トポロジーのポリユビキチンが、
a)K11連結及びK48連結、
b)K11連結及びK63連結、
c)K11連結及びC末端とN末端との連結、
d)K48連結及びK63連結、
e)K48連結及びC末端とN末端との連結、または
f)K63連結及びC末端とN末端との連結を含む、請求項77〜81のいずれか1項に記載の方法。 - 生体試料中のポリユビキチン化タンパク質を検出する方法であって、前記ポリユビキチン化タンパク質が、2つ以上の位置において少なくとも第1及び第2のポリユビキチンでポリユビキチン化され、前記第1及び第2のポリユビキチンが、異なる連結を有し、請求項1〜69のいずれか1項に記載の抗体の前記ポリユビキチン化タンパク質への結合を許容する条件下で、前記生体試料を前記抗体と接触させることと、前記抗体と前記生体試料中のポリユビキチン化タンパク質との間に複合体が形成されたかを検出することと、を含む、前記方法。
- 前記第1及び第2のポリユビキチンがそれぞれ、
a)K11連結及び前記K11連結とは異なる第2の連結、
b)K48連結及び前記K48連結とは異なる第2の連結、
c)K63連結及び前記K63連結とは異なる第2の連結、
d)C末端とN末端との連結及び前記C末端とN末端との連結とは異なる第2の連結、
e)K11連結及びK48連結、
f)K11連結及びK63連結、
g)K11連結及びC末端とN末端との連結、
h)K48連結及びK63連結、
i)K48連結及びC末端とN末端との連結、または
j)K63連結及びC末端とN末端との連結を含む、請求項87に記載の方法。
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