JP2019524636A - 膣症の予防及び治療のための乳酸菌を含む組成物、並びにその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、膣症を治療又は予防するための有効成分として塩と、糖と、乳酸菌との本発明の組合せを含む組成物に関する。本発明の組成物は、様々な実験、例えば、(1)pH及び乳酸レベルの変化を特定することによる膣症原因菌の増殖からの間接阻害活性試験(実験例1)、(2)試験試料の感受性を判定することによる膣症原因菌の増殖からの直接阻害活性試験(実験例2)、(3)簡略臨床試験により強力な抗菌活性を示し、最終的に、上記組合せが上記試験において強力な抗菌活性を示すことを確認した。したがって、本発明の組合せは、医薬組成物、健康機能性食品、食品添加物、局所組成物、及び洗浄剤組成物の形態で、膣症を緩和、治療、又は予防するのに有用となり得る。【選択図】なし
Description
本発明は、膣症を予防及び治療するための有効成分として塩と、糖と、乳酸菌とを含む組成物、並びにその使用に関する。
腟炎は、特に妊娠中、外陰部又は膣の掻痒と並んで、腟の分泌物、炎症及び刺激を引き起こす膣において生じる状態である。また、腟炎の主な原因には、最も一般的な3種の腟の感染症及び疾患がある。一般的な3種の腟感染症として、細菌性腟症、膣カンジダ症、及びトリコモナス症が挙げられる。
ヒト膣には、微生物感染から守るためのpH4.5〜pH5.1の範囲の弱酸性環境をもたらす様々な微生物、酵母及び細菌、例えば約104個/ml(膣流体)を超えるラクトバチルス・クリスパタス(Lactobacillus crispatus)、及びラクトバチルス・ジェンセニイ(Lactobacillus jensenii)等のラクトバチルス属菌が定着しており、ヒト膣は、女性の健康及び彼女らの新生児に大いに影響を及ぼし得る、非常に多目的な臓器である。膣の微小環境(vaginal niche)に、ナイセリア・ゴノレア(Neiseria gonorrhea)、ウレアプラズマ属種、マイコプラズマ・ゲニタリウム(Mycoplasma genitalium)、ストレプトコッカス属種、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、クラミジア・トラコマーティス(Chlamydia trachomatis)、及びトリコモナス・ヴァジナリス(Trichomonas vaginalis)等の多くの重要な病原体が存在することが報告されている。
特に、最も流行し最も有害な膣症である細菌性腟症(BV)は、BVを有する女性に悪臭のある腟分泌物又は局所刺激を生じさせ、早産、骨盤内炎症性疾患、及びHIV感染の発症(acquisition)を含む幾つかのより重篤な有害な結果と関連する。条件(condition)細菌性腟症(BV)を有する女性は、多くのラクトバチルス属種(L.イナース(L. iners)以外)を失い、様々な嫌気性菌及び通性嫌気性菌が生じる。BVを有する女性に由来する膣流体のグラム染色は、グラム陽性の桿菌の喪失と、グラム陰性及びグラム不定の球菌及び桿菌によるそれらの置換を示す。BVを有する被験体に由来する膣流体の培養は、典型的にはガードネレラ・ヴァギナリス(Gardnerella vaginalis)と、ペプトストレプトコッカス(Peptostreptococcus)種、モビルンカス(Mobiluncus)種、バクテロイデス(Bacteroides)種、プレボテラ(Prevotella)種、ポルフィロモナス(Porphyromonas)種、モビルンカス種、及びマイコプラズマ種(Mycoplasma)を含み得る他の細菌の混合物とを生じる(非特許文献1)。
ヒト又は動物の腸、発酵食品等にしばしば見られる乳酸菌は、プロバイオティック剤として有用であり、またFDA(食品医薬品局)によって安全な細菌として承認されている代表的な細菌と報告されている(非特許文献2)。腸上皮細胞に付着し、寄生する乳酸菌は、腸微生物叢の環境を改善し、例えば腸微生物叢の安定化、腸の有害菌の付着を阻害する力(dint of inhibiting from the adherence)による腐敗物の減少、有害な疾患の予防、免疫活性化の活性、抗癌活性、コレステロール降下活性等の様々な有益な利点を宿主動物に提供する。様々な腐敗微生物及び病原微生物の増殖を阻害する乳酸菌の活性は、抗菌性因子、例えば有機酸、過酸化水素、ロイテリン、ジアセチル、アセトアルデヒド、バクテリオシン等を放出するそれらの代謝産物の代謝特性に起因すると報告されている(非特許文献3、特許文献1)。
これまで、腟炎を治療する有効な治療法、例えば、メトロニダゾール等の経口投与される広域スペクトル抗生物質を開発するため研究が行われてきた。しかしながら、上記治療法は、抗生物質不耐性、長期的な投与の場合の全身毒性、及びラクトバチルス属菌の数の減少等の二次的な合併症を引き起こす膣における正常細菌叢の破壊の可能性、膣pHの増加、並びに嫌気性微生物の増殖等の多くの不利益を示す。
したがって、これまで、膣症を治療するために安全であり、有害反応がほとんどない、長期的な治療活性を示す新規な治療用組成物を開発することが必要とされてきた。
本発明者らは、これまでに、有効成分として塩と糖との組合せを含む組成物が、強力な抗菌活性及び増殖活性(特許文献2、特許文献3)、また膣弛緩症(lax vagina syndrome)又は腟乾燥症(特許文献4、特許文献5)に対する強力な治療効果を示すことを見出した。
しかしながら、塩と、糖と、乳酸菌との組合せの膣症に対する治療効果に関しては、それらの開示が引用することにより本明細書の一部をなす上記の引用文献のいずれにも報告も開示もされていない。
膣症に対する塩と、糖と、乳酸菌との組合せの阻害効果を調査するため、本発明の発明者らは、(1)pH及び乳酸レベルの変化を特定することによる膣症原因菌の増殖からの間接阻害活性試験(実験例1)、(2)試験試料の感受性を判定することによる膣症原因菌の増殖からの直接阻害活性試験(実験例2)、(3)簡略臨床試験を行い、最終的に、上記組合せが上記試験において強力な抗菌活性を示したことを確認することによって本発明を完成させた。
本発明のこれら及びその他の目的は、以下に提供される本発明の詳細な開示から明らかとなるであろう。
Sujatha srinivasan and David N. Fedricks, Review Article, The Human Vaginal Bacterial Biota and Bacterial Vaginosis, Interdisciplinary Perspectives on Infectious Diseases, Vol., 2008, Article ID 750479, p1-3
Orrhge, K. et al., 2000, Bifidobateria and lactobacilli in human health, Drug Experimental Clinical Research., 26, pp95-111
Fuller, K., 1989, Probiotics in man and animals, J. Appl. Bacteriol., 66, pp365-378
したがって、膣症を治療又は予防するための有効成分として塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含む医薬組成物を提供することは、本発明の別の目的である。
哺乳動物における膣症の治療又は予防に用いられる医薬の製造における、塩と、糖と、乳酸菌との組合せの使用を提供することは、本発明の別の目的である。
哺乳動物において膣症を治療又は予防する方法であって、有効量の塩と、糖と、乳酸菌との組合せを、その薬学的に許容可能な担体とともに該哺乳動物に投与することを含む、方法を提供することは、本発明の他の目的である。
膣症を緩和又は予防するための有効成分として塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含む健康機能性食品を提供することは、本発明の他の目的である。
膣症を緩和又は予防するための有効成分として塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含むヘルスケア食品を提供することは、本発明の他の目的である。
膣症を緩和又は予防するための有効成分として塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含む食品添加物を提供することは、本発明の他の目的である。
膣症を治療又は予防するための有効成分として塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含む局所組成物を提供することは、本発明の他の目的である。
膣症を緩和又は予防するための有効成分として塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含む洗浄剤組成物を提供することは、本発明の他の目的である。
本発明の一実施の形態において、本発明は、膣症の治療及び予防に対する有効成分として塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含む医薬組成物を提供する。
本発明は、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とともに、膣症の治療及び予防に対する有効成分として塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、哺乳動物における膣症の治療又は予防に用いられる医薬の製造における、塩と、糖と、乳酸菌との組合せの使用を提供する。
さらに、本発明は、哺乳動物における腟症を治療又は予防する方法であって、有効量の塩と、糖と、乳酸菌との組合せを、その薬学的に許容可能な担体とともに該哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
本明細書において定義する「塩」という用語は、精製塩、溶融塩等の加工塩、又は海塩、岩塩等の未精製塩を含み、好ましくは塩化ナトリウム等の精製塩、又は竹塩等の溶融塩であり、より好ましくは未精製塩を200℃〜2000℃、好ましくは800℃〜1200℃に及ぶ温度で、2時間〜7日間、好ましくは12時間〜48時間に及ぶ期間に亘り溶融することにより調製される溶融塩である。
本明細書において定義する「糖」という用語は、当該技術分野において有用なプレバイオティクスとして知られているサッカライド化合物、好ましくは単糖、二糖、オリゴ糖、多糖等、より好ましくはキシロース、アラビノース等のペントースを含む単糖;グルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトース等のヘキソース;ラクツロース、ラクチトール、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース等の二糖;フルクトオリゴ糖、ラフィノース、スタキオース、マルトデキストリン等のオリゴ糖;アミロース、セルロース、ペクチン等の多糖、より好ましくは、グルコース、フルクトース、ガラクトース、ラクツロース、ラクチトール、スクロース、ラクトース、又はフルクトオリゴ糖から選択されるサッカライドを含む。
本明細書において定義する「乳酸菌」という用語は、当該技術分野においてプロバイオティクスとして一般に知られている、又は入手可能な任意の乳酸、好ましくは、国際寄託当局(IDA:International depository authority)等の国際的に承認された寄託機関、例えば韓国におけるKCTC(Korean Collection for Type Cultures)、KCCM(Korean Culture Center of Microorganisms)、又はKACC(Korean Agricultural Culture Collection);米国におけるNRRL(Agricultural Research Service Culture Collection)又はATCC(American Type Culture Collection)、NCMA(Provasoli-Guillard National Center for Marine Algae and Microbiota);英国におけるCCAP(Culture Collection of Algae and protozoa)、ECACC(European Collection of Cell Cultures)、IMI(International Mycological Institute)、NCTC(National Collection of Type Culture)、NCYC(National Collection of Yeast Cultures)、NCIMB(National Colections of Industria, Food and marine Bacteria)、又はNIBSC(National Institute for Biological Standards and Controls);フランスにおけるCNCM(Collection Nationale De Cultures de Micro-organisms);ドイツにおけるDSMZ(Lebniz-Institu DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH);日本におけるIPOD(登録商標)(国際特許生物寄託センター:International patent organism Depository)、NPMD(独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター:National Institute of Technology and Evaluation, Patent Microorganism Depository);中国におけるCCTCC(China Center for Culture Collection)、CGMCC(China General Microbiological Culture Collection Center)等からプロバイオティクスとして従来入手可能な任意の乳酸、具体的には、ラクトバチルス属菌、ビフィドバクテリウム属菌、バチルス属菌、ストレプトコッカス属菌、エンテロコッカス属菌、サッカロミセス属菌、ロイコノストック属菌等に属する任意の乳酸菌、より具体的にはラクトバチルス・プランタルム(lactobacillus plantarum)、ラクトバチルス・ペントーサス(lactobacillus pentosus)、ラクトバチルス・カゼイ(lactobacillus casei)、ラクトバチルス・カゼイ亜種パラカゼイ(lactobacillus casei ssp. paracasei)、ラクトバチルス・ラムノーサス(lactobacillus rhamnosus)、ラクトバチルス・アシドフィルス(lactobacillus acidophilus)、ラクトバチルス・デルブリュッキ(lactobacillus delbrueckii)、ラクトバチルス・デルブリュッキ亜種ブルガリカス(lactobacillus delbrueckii, ssp. bulgaricus)、ラクトバチルス・デルブリュッキ亜種デルブリュッキ(lactobacillus delbrueckii, ssp. delbrueckii)、ラクトバチルス・ファーメンタム(lactobacillus fermentum)、ラクトバチルス・ガセリ(lactobacillus gasseri)、ラクトバチルス・ロイテリ(lactobacillus reuteri)、ラクトバチルス・ブレビス(lactobacillus brevis)、ラクトバチルス・セロビオスス(lactobacillus cellobiosus)、ラクトバチルス・クリスパタス(lactobacillus crispatus)、ラクトバチルスGG(lactobacillus GG)、ラクトバチルス・ジョンソニイ(lactobacillus johnsonii)、ラクトバチルス・ラクチス(lactobacillus lactis)、ラクトバチルス・サリバリウス(lactobacillus salivarius)等のラクトバチルス属菌;ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス(Bifidobacterium animalis ssp, lactis)、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス(Bifidobacterium adolescentis)、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータム(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、ビフィドバクテリウム・カテヌラータム(Bifidobacterium catenulatum)、ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium infantis)、ビフィドバクテリウム・テルモフィルム(Bifidobacterium thermophilum)等のビフィドバクテリウム属菌;バチルス・セレウストヨイ(Bacillus cereus toyoi)、バチルス・セレウス(Bacillus cereus)等のバチルス属菌;ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)、ストレプトコッカス・クレモリス(Streptococcus cremoris)、ストレプトコッカス・インファンタリウス(Streptococcus infantarius)、ストレプトコッカス・インターメジウス(Streptococcus intermedius)、ストレプトコッカス・ラクチス(Streptococcus lactis)、ストレプトコッカス・サリバリウス亜種サーモフィルス(Streptococcus salivarius subsp. thermophilus)等のストレプトコッカス属菌;エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)等のエンテロコッカス属菌;サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)、サッカロミセス・ブラウディ(Saccharomyces boulardii)等のサッカロミセス属菌;ロイコノストック・シトレウム(Leuconostoc citreum)、ロイコノストック・メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)等のロイコノストック属菌;より具体的には、ラクトバチルス・プランタルム、ラクトバチルス・ペントーサス、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・カゼイ亜種パラカゼイ、ラクトバチルス・ラムノーサス又はラクトバチルス・アシドフィルス等のラクトバチルス属菌;ビフィドバクテリウム・ロングム、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、又はビフィドバクテリウム・ブレーベ等のビフィドバクテリウム属菌;バチルス・セレウストヨイ、又はバチルス・セレウス等のバチルス属菌;ストレプトコッカス・サーモフィルス、ストレプトコッカス・クレモリス、ストレプトコッカス・インファンタリウス、ストレプトコッカス・インターメジウス、又はストレプトコッカス・ラクチス等のストレプトコッカス属菌からなる群から選択される任意の乳酸菌を含む。
本明細書において定義する「塩と、糖と、乳酸菌との組合せ」という用語は、1:100〜0.01:100〜0.01重量部(重量/重量)、好ましくは1:50〜0.5:50〜0.5重量部(重量/重量)、より好ましくは1:30〜0.3:30〜0.3重量部(重量/重量)、より一層好ましくは1:10〜0.1:10〜0.1重量部(重量/重量)、最も好ましくは1:5〜1:5〜1重量部(重量/重量)の混合比率の塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含む。
本発明の組成物は、他の抗生物質、色素、香料等を、組成物の総重量に対して、上記組成物の約0.1重量%〜20重量%の量で更に含有することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含む本発明の組成物は、詳細には以下の手順によって調製することができる。
例えば、本発明のクレンジング用の組合せは、精製塩、溶融塩等の加工塩、又は海塩、岩塩等の未精製塩、好ましくは、精製塩、又は未精製塩を200℃〜2000℃、好ましくは800℃〜1200℃に及ぶ温度で、2時間〜7日、好ましくは12時間〜48時間に及ぶ期間に亘り溶融することにより調製される加工塩を準備して、第1の工程で溶融塩を得て、該溶融塩と、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖等の糖化合物と、ラクトバチルス属菌、ビフィドバクテリウム属菌、バチルス属菌、ストレプトコッカス属菌、エンテロコッカス属菌、サッカロミセス属菌、ロイコノストック属菌等に属する乳酸菌とを、1:100〜0.01:100〜0.01重量部(重量/重量)、好ましくは1:50〜0.5:50〜0.5重量部(重量/重量)、より好ましくは1:30〜0.3:30〜0.3重量部(重量/重量)、より一層好ましくは1:10〜0.1:10〜0.1重量部(重量/重量)、最も好ましくは1:5〜1:5〜1重量部(重量/重量)の混合比率で混合して本発明の組合せを得て、必要に応じて他の抗生物質、色素、香料等の適量の他の添加剤とともに、蒸留水、バッファー、又は等張溶液等の適量の薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤、食品学的に許容可能な添加剤、又は局所的に許容可能な担体に該組合せを溶解して、本発明の組成物を得ることによって調製され得る。
したがって、本発明の別の実施の形態では、本発明は、精製塩、溶融塩等の加工塩、又は海塩、岩塩等の未精製塩、好ましくは、精製塩、又は未精製塩を200℃〜2000℃、好ましくは800℃〜1200℃に及ぶ温度で、2時間〜7日、好ましくは12時間〜48時間に及ぶ期間に亘り溶融することにより調製される加工塩を準備して、第1の工程で溶融塩を得る工程と、該塩と、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖等の糖化合物と、ラクトバチルス属菌、ビフィドバクテリウム属菌、バチルス属菌、ストレプトコッカス属菌、エンテロコッカス属菌、サッカロミセス属菌、ロイコノストック属菌等に属する乳酸菌とを、1:100〜0.01:100〜0.01重量部(重量/重量)、好ましくは1:50〜0.5:50〜0.5重量部(重量/重量)、より好ましくは1:30〜0.3:30〜0.3重量部(重量/重量)、より一層好ましくは1:10〜0.1:10〜0.1重量部(重量/重量)、最も好ましくは1:5〜1:5〜1重量部(重量/重量)の混合比率で混合して、第2の工程で本発明の組合せを得る工程と、必要に応じて他の抗生物質、色素、香料等の適量の他の添加剤とともに、適量の蒸留水、バッファー、又は等張溶液に上記組合せを溶解して、第3の工程で本発明のクレンジング組成物を得る工程とを含む、本発明のクレンジング用の組合せを調製する方法を提供する。
本明細書において定義する「膣症」という用語は、細菌性腟症、真菌性腟炎又はトリコモナス腟炎、好ましくは、ガードネレラ・ヴァギナリス(Gardnerella vaginalis)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、トリコモナス・ヴァギナリス(Tricomonas vaginalis)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、ストレプトコッカス・アウレウス(Streptococcus aureus)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、ナイセリア・ゴノレア(Neisseria gonorrhoeae)、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、シュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、又はサルモネラ・ティフィムリウム(Salmonella typhimurium)等によって引き起こされる膣症から選択される膣症を含む。
本発明の組成物は、他の抗生物質、色素、香料等を、組成物の総重量に対して、上記組成物の約0.1重量%〜20重量%の量で更に含有することができる。
上記方法によって調製される塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含む本発明の組成物は、様々な実験、例えば(1)pH及び乳酸レベルの変化を特定することによる膣症原因菌の増殖からの間接阻害活性試験(実験例1)、(2)試験試料の感受性を判定することによる膣症原因菌の増殖からの直接阻害活性試験(実験例2)、(3)簡略臨床試験により強力な抗菌活性を示したことが証明され、最終的に、上記組合せが上記試験において強力な抗菌活性を示すことが確認された。
したがって、本発明の組成物は、上記の方法によって調製される、腟症を治療又は予防する塩と、糖と、乳酸菌との組合せを薬学的に許容可能な担体とともに含む。
さらに、本発明は、哺乳動物における腟症疾患(vaginosis disease)の治療又は予防に用いられる医薬の製造における上記の方法によって調製される塩と、糖と、乳酸菌との組合せの使用を提供する。
さらに、本発明は、哺乳動物における腟症疾患を治療又は予防する方法であって、上記の方法によって調製される有効量の塩と、糖と、乳酸菌との組合せを、その薬学的に許容可能な担体とともに該哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
本明細書において定義する「予防する」という用語は、上記のような疾患に罹患しやすい哺乳動物における上記のような疾患の阻害を意味し、本明細書において使用される「治療する」という用語は、(a)疾患若しくは病気の進展の阻害;(b)疾患若しくは病気の緩和;又は(c)疾患若しくは病気の排除を意味する。
本明細書において定義する「薬学的に許容可能な担体又は賦形剤」という用語は、「医薬を構成するために使用される非有効成分である医薬品添加剤」を含む。上記用語は、色素、香料、結合剤、皮膚軟化剤、充填剤、滑沢剤、保存料、及び更に多くの分類を含む。一般的な賦形剤として、コーンスターチ、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、ゼラチン、ステアリン酸カルシウム、二酸化ケイ素、シェラック、及びグレーズが挙げられ、それは当該技術分野(食品医薬品局のホームページ又はオンラインの医薬品情報を参照されたい)、又は先の文献(例えばRowe, Raymond C et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, 7th Edition, 2012)においてよく知られている。
膣症疾患を治療及び予防する本発明の組成物は、該組成物の総重量に対して、0.1重量%〜99重量%、好ましくは0.1重量%〜50重量%で上記の組合せを含み得る。
本発明による組成物は、薬学的に許容可能な担体、補助剤、又は希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイルを含む医薬組成物として提供され得る。上記製剤は、充填剤、抗凝集剤(anti-agglutinating agents)、滑沢剤、湿潤剤、香味料、乳化剤、保存料等を更に含み得る。本発明の組成物は、当該技術分野において知られているあらゆる手順を用いることにより、患者への本発明の組成物の投与の後に、有効成分の即時放出、持続放出又は遅延放出を提供するように製剤化することができる。
例えば、本発明の組成物は、注射剤を製造するため、油、プロピレングリコール、又は一般的に使用される他の溶媒に溶解され得る。担体の好適な例として、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物油、ミリスチン酸イソプロピル等が挙げられるが、それらに限定されない。局所投与について、本発明の抽出物は、軟膏及びクリームの形態で製剤化され得る。
本発明の組成物を含む医薬製剤は、経口投薬形態(粉体、錠剤、カプセル、軟カプセル、水性薬剤、シロップ剤、エリキシル剤、丸剤、粉体、サッシェ、顆粒)、又は局所調剤(クリーム、軟膏、ローション、ゲル、バーム、パッチ、ペースト、スプレー溶液、エアロゾル等)、又は注射用調剤(溶液、懸濁物、エマルジョン)等の任意の形態で調製され得る。
医薬剤形における本発明の組成物は、それらの薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができ、また、単独で使用することも、又は他の薬学的に活性な化合物と適切に共同させて、また他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用することもできる。
本発明の組合せの望ましい用量は、対象の状態及び体重、重症度、薬物形態、投与経路及び投与期間に応じて変動し、当業者が選択することができる。しかしながら、望ましい効果を得るためには、1日当たり0.0001mg/体重kg〜1000mg/体重kg、好ましくは0.001mg/体重kg〜100mg/体重kgの範囲の量の本発明の組合せを投与することが概して推奨される。用量は、1日当たり1回で投与することもできるし、1日当たり数回に分割して投与することもできる。
本発明の医薬組成物は、様々な経路を介して哺乳動物(ラット、マウス、家畜、又はヒト)等の対象動物に投与することができる。あらゆる投与様式が考えられ、例えば、投与は、経口、経直腸により行うことができ、又は静脈内、筋肉内、皮下、皮内、髄腔内、硬膜外若しくは脳室内注射により行うことができる。
また、本発明の組成物は、様々な健康機能性食品及びヘルスケア食品の調製において、主成分又は添加剤及び助剤として使用され得る。
したがって、塩と、糖と、乳酸菌とを含む、膣症疾患の予防又は緩和に対する健康機能性食品を提供することは、本発明の他の目的である。
本明細書において定義する「健康機能性食品」という用語は、ヒト又は哺乳動物において目的の疾患を予防又は改善するため、本発明の組成物を従来の食品に添加することにより、物理的機能性又は生理学的機能性等の機能性が増強された機能性食品を含む。
食品学的に許容可能な添加剤とともに、塩と、糖と、乳酸菌とを含む、膣症疾患の予防又は緩和に対するヘルスケア食品を提供することは、本発明の他の目的である。
本明細書において定義する「ヘルスケア食品」という用語は、添加剤の形態としての小量で、又は粉体、顆粒、カプセル、丸剤、錠剤等の形態として全体量で特定の意図される効果ではなく、一般的に意図される効果を示す、本発明の組合せを含む食品を含む。
本明細書において定義する「食品学的に許容可能な添加剤」という用語は、「直接又は間接的に、その成分となるか、そうでなければ任意の食品の性質に影響を及ぼす、又はそうすることが合理的に予想され得る用途の任意の物質」を含み、またその起源に従い3つのグループ、すなわち、(1)ケトン、グリシン、クエン酸カリウム、ニコチン酸等の化学合成添加剤;(2)カキ色素、カンゾウ抽出物、結晶セルロース、グアーガム等の天然添加剤;(3)L−グルタミン酸ナトリウム、保存料、タール色素等のそれらによる混合添加剤、又は例えば、当該技術分野若しくは先の文献(GSFA Onlineのホームページの"Codex General Standard for Food Additives" (GSFA, Codex STAN 192-1995)を参照されたい)でよく知られている粘稠化剤、熟成剤(maturing agent)、漂白剤、金属イオン封鎖剤、保水剤、固化防止剤、清澄剤、硬化剤、乳化剤、安定剤、増粘剤、塩基及び酸、起泡剤、栄養素、着色剤、香味料、甘味料、保存料、酸化防止剤等の食品におけるその機能による様々なカテゴリーに分類され得る。
或る物質が、その食品における特定の目的のために食品に添加される場合、それは直接添加物と称され、間接食品添加物は、その包装、保管、又は他の取り扱いに起因して微量で食品の一部となるものである。
本明細書において開示する「ヘルスケア食品又は健康機能性食品」という用語は、食物、健康飲料、栄養補助食品等に含めることができ、目的の疾患の予防又は改善のため、粉体、顆粒、錠剤、懸濁物、エマルジョン、シロップ剤、チューイングタブレット、カプセル、飲料等の医薬剤形、又は食品形態、例えばパン、餅、ドライフルーツ、キャンディー、チョコレート、チューインガム、アイスクリーム、低脂肪乳、ラクトース分解乳、ヤギ乳、加工乳等のミルク、発酵乳、バター、濃縮乳、ミルククリーム、バターオイル、ナチュラルチーズ、プロセスチーズ、粉乳、乳清等の乳製品、ハンバーガー、ハム、ソーセージ、ベーコン等の加工肉製品、加工卵製品、魚肉練り製品(fish cake)等の魚肉製品、即席麺、乾麺、生麺、揚げ麺、ノンフライ麺、ゼラチン化乾麺、調理済み麺、冷凍麺、パスタ等の麺製品、ティーバッグ、浸出茶(leached tea)等の茶製品、果実飲料、野菜飲料、炭酸清涼飲料、豆乳飲料、乳酸飲料混合飲料等の健康ドリンク、醤油、大豆ペースト、赤トウガラシペースト、チュンジャン(chunjang)(カラメルで着色された発酵大豆製品の一種)、チョングッチャン(cheonggukjang)(B.サブチリス(B.subtillis)による天然発酵大豆)、ミックスペースト、酢、ソース、ケチャップ、カレー、ドレッシング等の調味食品、マーガリン、ショートニング、ピザ等であるが、それらに限定されない形態に製剤化され得る。
また、上記組合せは、目的の障害の予防及び改善のため食品又は飲料に添加することもできる。機能性健康食品又はヘルスケア食品としての食物又は飲料における上記組合せの量は概して、機能性健康食品組成物用の食品の総重量の約0.01重量/重量%〜100重量/重量%の範囲とすることができる。特に、機能性健康食品、ヘルスケア食品、又は特定栄養食品における本発明の組合せの好ましい量は各食品の意図される目的に応じて変化し得るが、概して、100%の食品組成物の比率に対して、麺等の食品中約0.01%〜5%、ヘルスケア食品中40%〜100%の範囲の量で本発明の組合せを添加剤として使用することが好ましい。
本発明の健康飲料組成物が必須成分として指定される比率で上記の組合せを含む限り、他の液体成分には特に制限はなく、他の成分とは、従来の飲料のような様々な脱臭剤又は天然炭水化物等とすることができる。前述の天然炭水化物の例は、グルコース、フルクトース等の単糖;マルトース、スクロース等の二糖;デキストリン、シクロデキストリン等の従来の糖;及びキシリトール、エリスリトール等の糖アルコールである。前述のもの以外の脱臭剤として、ソーマチン等の天然脱臭剤、レバウジオシドA、グリチルリチン等のステビア抽出物、及びサッカリン、アスパルテーム等の合成脱臭剤が有利に有用な場合がある。上記天然炭水化物の量は概して、100mlの本発明の飲料組成物の比率で約1g〜20g、好ましくは5g〜12gの範囲である。
前述の組成物以外の成分は、様々な栄養素、ビタミン、ミネラル又は電解質、合成香味料、チーズ、チョコレート等の場合の着色剤及び品質改良剤、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護コロイド粘着剤、pH調整剤、安定剤、保存料、グリセリン、アルコール、炭酸飲料で使用される炭化剤(carbonizing agent)等である。前述のもの以外の成分は、天然果汁、果汁飲料、及び野菜飲料の調製用の果汁であってもよく、その成分を独立して、又は組み合わせて使用することができる。上記成分の比率はそれほど重要ではないが、概して、100重量/重量%の本発明の組成物当たり、約0重量/重量%〜20重量/重量%の範囲である。上述の抽出物又は化合物をそこに含む添加可能な食品の例は、様々な食品、飲料、ガム、ビタミン複合体、健康改善食品等である。
本発明の組合せには毒性及び有害作用がないことから、安全に使用することができる。
膣症を治療又は予防するための有効成分として塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含む局所組成物を提供することは、本発明の他の目的である。
本発明の局所組成物は、使用方法に従って従来の担体、補助剤又は希釈剤を更に含むことができる。該担体は、使用法及び適用法に従って適切な物質として使用するのが好ましいが、限定されるものではない。適切な希釈剤は、Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing co, Easton PA)という文書で列挙されている。
以下、下記の製剤化方法及び賦形剤は、単に例示的なものであり、本発明をいかなるようにも限定するものではない。
本発明による組成物は、薬学的に許容可能な担体、補助剤又は希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイルを含有する、本発明の局所組成物として提供することができる。製剤は、充填剤、抗凝集剤、滑沢剤、湿潤剤、香味料、乳化剤、保存料等を更に含むものとすることができる。本発明の組成物は、当該技術分野において知られているあらゆる手順を用いることにより、患者への本発明の組成物の投与の後に、有効成分の即時放出、持続放出又は遅延放出を提供するように製剤化することができる。
例えば、本発明の局所組成物は、蒸留水、pHバッファー、油、プロピレングリコール、又は当該技術分野において一般的に使用されている他の溶媒に溶解することができる。担体の好適な例としては、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物油、ミリスチン酸イソプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。局所投与について、本発明の化合物は、軟膏及びクリームの形態で製剤化され得る。
本発明の組成物は、例えば、水溶液、非水性溶媒、懸濁物、エマルジョン、凍結乾燥調剤、坐剤調製、クレンジング液、ゲル、ゼリー、フォーム、クリーム、軟膏、ローション、バーム、パッチ、ペースト、スプレー溶液、エアロゾル等の局所調剤、又は腟錠、膣クリーム、膣軟膏、創傷用ドレッシング溶液(dressing solution)、スプレー調剤、膣カプセル、膣フィルム、膣スポンジ等の挿入調剤、タンポン、生理用ナプキン、おむつ、ショーツ等の衛生用品用のスプレッド調剤若しくはスプレー調剤、好ましくは、溶解補助剤、乳化剤、pH調整剤等が添加される腟錠組成物又はクレンジング液組成物の任意の形態で調製され得る。
上記の非水性溶媒及び懸濁物は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイル等の植物油、オレイン酸エチル等を含み得る。
上記の坐剤調剤は、ウィテップゾール(witepsol)、マクロゴール、tween 61、カカオバター、ラウリン酸、グリセロールゼラチン等を含み得る。
したがって、本発明は、塩と、糖と、乳酸菌との組合せを薬学的に許容可能な担体とともに含む、腟症を治療又は予防する、クレンジング液溶液又は腟錠組成物を提供する。
医薬剤形における本発明の局所組成物は、それらの薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができ、また単独で使用することもでき、又は抗菌化合物若しくは当該技術分野において知られた植物、動物若しくは鉱物に由来する抽出物等の他の薬学的に活性な化合物と適切に共同させて、また他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用することもできる。
本発明の組合せの望ましい用量は、対象の状態及び体重、重症度、薬物形態、投与経路及び投与期間に応じて変動し、当業者が選択することができる。しかしながら、望ましい効果を得るためには、1日当たり0.001mg/kg体重〜1000mg/kg体重、好ましくは0.01mg/kg体重〜100mg/kg体重の範囲の量の本発明の組合せを投与することが概して推奨される。用量は1日当たり1回で投与することもできるし、1日当たり数回に分割して投与することもできる。組成物に関しては、本発明の組合せは、組成物の総重量に対して、0.01重量%〜99.99重量%、好ましくは0.1重量%〜99重量%、より好ましくは1重量%〜20重量%、最も好ましくは5重量%〜10重量%で存在するものとする。
本発明の組成物は、様々な経路を介して哺乳動物(ラット、マウス、家畜、又はヒト)等の対象動物に投与することができる。あらゆる投与様式が考えられ、例えば、投与は、外用、局所、経口、経直腸により行うことができ、又は静脈内、筋肉内、皮下、皮内、髄腔内、硬膜外若しくは脳室内注射により行うことができ、外用若しくは局所により行うのが好ましい。
膣症を緩和又は予防するための有効成分として塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含む洗浄剤組成物を提供することは、本発明の他の目的である。
任意の従来のクリーニング成分を、本発明の組成物の一部として使用することができる。与えられるレベルは重量パーセントであり、これは組成物全体を指す(内包組成物を施す場合の水溶性フィルムを除く)。洗浄剤組成物は、ビルダーを含んでいても(built)、ビルダーが含まれていなくても(unbuilt)よく、漂白剤、漂白活性化剤、漂白触媒、界面活性剤、アルカリ源、酵素、ポリマー分散剤、耐食剤(例えばケイ酸ナトリウム)、及びケア剤から選択され得る、1以上の洗浄活性成分を含む。非常に好ましい洗浄剤成分として、ビルダー化合物、アルカリ源、再付着防止剤、スルホン化ポリマー、酵素、及び追加の漂白剤が挙げられる。
本発明の洗浄剤組成物は、例えば、水溶液、非水性溶媒、懸濁物、エマルジョン、凍結乾燥調剤、坐剤調剤、クレンジング液、ゲル、ゼリー、フォーム、クリーム、軟膏、ローション、バーム、パッチ、ペースト、スプレー溶液、エアロゾル等の局所調剤、又は腟錠、膣クリーム、膣軟膏、創傷用ドレッシング溶液、スプレー調剤、膣カプセル、膣フィルム、膣スポンジ等の挿入調剤、タンポン、生理用ナプキン、おむつ、ショーツ等の衛生用品用のスプレッド調剤又はスプレー調剤、好ましくは、溶解補助剤、乳化剤、pH調整剤等が添加される腟錠組成物又はクレンジング液組成物の任意の形態で調製され得る。
本明細書において使用に適したビルダーとして、クエン酸塩、及びポリリン酸塩、例えばトリポリリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム六水和物、トリポリリン酸カリウム、及びトリポリリン酸のナトリウム塩とカリウム塩との混合塩等の硬水イオン複合体(water-soluble hardness ion complexes)を形成するビルダー(金属イオン封鎖ビルダー(sequestering builder))、及び炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム等の硬質沈殿(hardness precipitates)を形成するビルダー(沈殿ビルダー)が挙げられる。
単位用量形態の製品として、錠剤、カプセル、サッシェ、パウチ等が挙げられる。
本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、様々な改変及び変更を、本発明の組成物、使用及び調剤においてなすことができることは当業者に明らかであろう。
上記方法によって調製される塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含む本発明の組成物は、様々な実験、例えば(1)pH及び乳酸レベルの変化を特定することによる膣症原因菌の増殖からの間接阻害活性試験(実験例1)、(2)試験試料の感受性の判定による、膣症原因菌の増殖からの直接阻害活性試験(実験例2)、(3)簡略臨床試験により強力な抗菌活性を示し、最終的に、上記組合せが上記試験において強力な抗菌活性を示すことが確認された。したがって、本発明の組合せは、医薬組成物、健康機能性食品、食品添加物、局所組成物、及び洗浄剤組成物の形態で、膣症を緩和、治療、又は予防するのに有用となり得る。
本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、様々な改変及び変更を、本発明の組成物、使用及び調剤においてなすことができることは当業者に明らかであろう。
本発明を以下の実施例によってより具体的に説明する。しかしながら、本発明はいかなるようにもこれら実施例に限定されるものではないということが理解されるべきである。
以下の参考例、実施例及び実験例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を更に例証する意図のものである。
実施例1.本発明の組合せの調製
1−1.塩の準備
1−1−1.溶融塩の準備
900mgの未精製塩(58857大韓民国全羅南道新安郡新衣面上台東里トンニソンチャクチャンギル88−6のShinan salt coop)を、ヒーター(MS−E104、TOPS Co. Ltd.)を使用することによって、850℃〜1000℃で24時間溶融し、400mgの溶融塩(以下「MS」と示す)を得た。
1−1.塩の準備
1−1−1.溶融塩の準備
900mgの未精製塩(58857大韓民国全羅南道新安郡新衣面上台東里トンニソンチャクチャンギル88−6のShinan salt coop)を、ヒーター(MS−E104、TOPS Co. Ltd.)を使用することによって、850℃〜1000℃で24時間溶融し、400mgの溶融塩(以下「MS」と示す)を得た。
1−1−2.精製塩の準備
400mgの精製塩(NaCl、化学式量58.44)は、企業(SPPO−91701、韓国京畿道安山市檀園区133番ボンギル新院路53のDuksan Pure Chemicals, Co., Ltd)から調達した(以下「RS」と示す)。
400mgの精製塩(NaCl、化学式量58.44)は、企業(SPPO−91701、韓国京畿道安山市檀園区133番ボンギル新院路53のDuksan Pure Chemicals, Co., Ltd)から調達した(以下「RS」と示す)。
1−1−3.未精製塩の準備
400mgの未精製塩(天然塩)は、企業(58857大韓民国全羅南道新安郡新衣面上台東里トンニソンチャクチャンギル88−6のShinan salt coop)から調達した(以下「US」と示す)。
400mgの未精製塩(天然塩)は、企業(58857大韓民国全羅南道新安郡新衣面上台東里トンニソンチャクチャンギル88−6のShinan salt coop)から調達した(以下「US」と示す)。
1−2.糖の準備
1−2−1.グルコースの準備
800mgのグルコース(D(+)−グルコース)は、企業(カタログ番号jb01、J.T. Baker Chemical Company)から調達した(以下「GL」と示す)。
1−2−1.グルコースの準備
800mgのグルコース(D(+)−グルコース)は、企業(カタログ番号jb01、J.T. Baker Chemical Company)から調達した(以下「GL」と示す)。
1−2−2.フルクトオリゴ糖の準備
800mgのフルクトオリゴ糖(チコリー由来)は、企業(カタログ番号F8052050g、Sigma-Aldrich Co. LLC)から調達した(以下「FO」と示す)。
800mgのフルクトオリゴ糖(チコリー由来)は、企業(カタログ番号F8052050g、Sigma-Aldrich Co. LLC)から調達した(以下「FO」と示す)。
1−2−3.ラクツロースの準備
800mgのラクツロースは、企業(カタログ番号126−03732、Wako Pure Chemical Industries)から調達した(以下「LS」と示す)。
800mgのラクツロースは、企業(カタログ番号126−03732、Wako Pure Chemical Industries)から調達した(以下「LS」と示す)。
1−2−4.フルクトースの準備
800mgのフルクトースは、企業(カタログ番号64505−0410、Junsei Chemical Co. Ltd)から調達した(以下「FS」と示す)。
800mgのフルクトースは、企業(カタログ番号64505−0410、Junsei Chemical Co. Ltd)から調達した(以下「FS」と示す)。
1−2−5.ラクチトールの準備
800mgのラクチトールは、企業(カタログ番号sc488686、Santa Cruz Biotechnology, Inc)から調達した(以下「LT」と示す)。
800mgのラクチトールは、企業(カタログ番号sc488686、Santa Cruz Biotechnology, Inc)から調達した(以下「LT」と示す)。
1−3.乳酸菌の準備及び培養
1−3−1.乳酸菌の準備
表1に列挙される様々な乳酸菌は、KCTC(韓国のKorean Collection for Type Cultures)から分配されたものであり、以下の実験で使用した。
1−3−1.乳酸菌の準備
表1に列挙される様々な乳酸菌は、KCTC(韓国のKorean Collection for Type Cultures)から分配されたものであり、以下の実験で使用した。
1−3−2.細菌の培養
(1)通性嫌気性及び微好気性の菌、すなわち、ラクトバチルス・アシドフィルス(KCTC番号3164)、ストレプトコッカス属菌(KCTC番号5644)、ビフィドバクテリウム・ロングム亜種ロングム(KCTC番号3128)等、並びに好気性菌、すなわち、バチルス・セレウス(KCTC番号13123)等を実験で使用した。
(1)通性嫌気性及び微好気性の菌、すなわち、ラクトバチルス・アシドフィルス(KCTC番号3164)、ストレプトコッカス属菌(KCTC番号5644)、ビフィドバクテリウム・ロングム亜種ロングム(KCTC番号3128)等、並びに好気性菌、すなわち、バチルス・セレウス(KCTC番号13123)等を実験で使用した。
(2)上記の乳酸菌に加えて、膣症原因菌、すなわち、バクテロイデス・フラジリス(KCTC番号5013)、及びガードネレラ・ヴァギナリス(KCTC番号5097)を実験で使用した。
(3)膣症原因菌、すなわち、バクテロイデス・フラジリス(KCTC番号5013)及びガードネレラ・ヴァギナリス(KCTC番号5097)を、5%ヒツジ血液を添加したキャスマン培地(トリプトン12g、肉ペプトン5g、塩化ナトリウム5g、酵母抽出物3g、牛肉エキス3g、デンプンカゼイン1g、D−グルコース0.5g、ニコチンアミド0.05g、p−アミノ安息香酸0.005g、蒸留水1L、pH7.3)に播種し、GasPak(商標)EZ Pouch system(BD、カタログ番号26083、米国)を使用して、150rpmの速度で37℃の振盪インキュベーション(shaking incubation)に供した。
(4)通性嫌気性及び微好気性の菌、すなわちラクトバチルス・アシドフィルス(KCTC番号3164)、ストレプトコッカス属菌(KCTC番号5644)、ビフィドバクテリウム・ロングム亜種ロングム(KCTC番号3128)等、及び好気性菌、すなわちバチルス・セレウス(KCTC番号13123)等をMRS培地(プロテアーゼペプトン10g、牛肉エキス10g、酵母抽出物5g、D−グルコース20g、Tween 80 1ml、K2HPO4 2g、酢酸ナトリウム5g、クエン酸水素二アンモニウム2g、MgSO47H2O 0.2g、MnSO4H2O 0.2g、蒸留水1L、pH6.2〜pH6.5)に播種し、150rpmの速度で37℃の振盪インキュベーションに供した。
1−4.本発明の組合せの調製
上記の工程で用意した50mgの溶融塩を、上記の工程で用意した乾燥グルコース5mg及び乾燥ラクトバチルス・アシドフィルス1mgとともに完全に混合し、本発明の組合せ(以下「CL1」と示す)を得た。
上記の工程で用意した50mgの溶融塩を、上記の工程で用意した乾燥グルコース5mg及び乾燥ラクトバチルス・アシドフィルス1mgとともに完全に混合し、本発明の組合せ(以下「CL1」と示す)を得た。
組合せを冷蔵庫中において−75℃で保持し、使用前に蒸留水に溶解することによって以下の実験に使用した。
表2に列挙される本発明の他の組合せを、上記と同様の方法に従って調製した。
実施例2.本発明の腟錠組成物の調製
溶融塩400mgと、グルコース800mgと、乾燥ラクトバチルス・アシドフィルス40mgとを含む、実施例1において調製した組合せをステアリン酸マグネシウム2mgと混合することで、打錠(entableting)装置(KT2000、Kumsungkigong)を使用して本発明の腟錠組成物の組合せ(以下「SGL2」と示す)へと製剤化した。
溶融塩400mgと、グルコース800mgと、乾燥ラクトバチルス・アシドフィルス40mgとを含む、実施例1において調製した組合せをステアリン酸マグネシウム2mgと混合することで、打錠(entableting)装置(KT2000、Kumsungkigong)を使用して本発明の腟錠組成物の組合せ(以下「SGL2」と示す)へと製剤化した。
実施例3.本発明の膣クレンジング溶液組成物の調製
精製塩400mgと、グルコース800mgと、乾燥ビフィドバクテリウム・ロングム亜種ロングム40mgとを含む、実施例1において調製した組合せを含む膣クレンジング溶液組成物を表3に示される以下の原料と48時間撹拌して混合することにより調製した(以下「SGL3」と示す)。
精製塩400mgと、グルコース800mgと、乾燥ビフィドバクテリウム・ロングム亜種ロングム40mgとを含む、実施例1において調製した組合せを含む膣クレンジング溶液組成物を表3に示される以下の原料と48時間撹拌して混合することにより調製した(以下「SGL3」と示す)。
実験例1.膣症原因菌の増殖に対する阻害効果
実施例1において調製した本発明の組合せの膣症原因株の増殖に対する阻害効果を間接的に判定するため、文献(Choi, J.G. et al, Antibacterial activity of Ecklonia cava against methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Salmonella spp., Foodborne Pathog. Dis., 2010 (Apr.): 7(4), pp435-441)に開示される手順に従って、以下の試験を行った。
実施例1において調製した本発明の組合せの膣症原因株の増殖に対する阻害効果を間接的に判定するため、文献(Choi, J.G. et al, Antibacterial activity of Ecklonia cava against methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Salmonella spp., Foodborne Pathog. Dis., 2010 (Apr.): 7(4), pp435-441)に開示される手順に従って、以下の試験を行った。
1−1.試験株
膣症原因菌、すなわちバクテロイデス・フラジリス(KCTC番号5013)及びガードネレラ・ヴァギナリス(KCTC番号5097)を、5%FBS(ウシ胎児血清)を添加したキャスマン培地(トリプトン12g、肉ペプトン5g、塩化ナトリウム5g、酵母抽出物3g、牛肉エキス3g、デンプンカゼイン1g、D−グルコース0.5g、ニコチンアミド0.05g、p−アミノ安息香酸0.005g、蒸留水1L、pH7.3、5%FBS)に播種し、引用文献(D.D. charles, et al., identification of haemophilus vaginalis, 1960, Journal of bacteriology p277, R. P. Morgan et al., Amniotic fluid and maternalrace influence responsiveness of fetal membranes to bacteria, Journal of reproductive immunology, 96 (2012) 68-78)に従って、GasPak(商標)EZ Pouch system(表示器を備えるAnaerobic Gas Generation Pouch System、BD、カタログ番号26083、米国)を使用して、150rpmの速度で37℃の振盪インキュベーションに供した。
膣症原因菌、すなわちバクテロイデス・フラジリス(KCTC番号5013)及びガードネレラ・ヴァギナリス(KCTC番号5097)を、5%FBS(ウシ胎児血清)を添加したキャスマン培地(トリプトン12g、肉ペプトン5g、塩化ナトリウム5g、酵母抽出物3g、牛肉エキス3g、デンプンカゼイン1g、D−グルコース0.5g、ニコチンアミド0.05g、p−アミノ安息香酸0.005g、蒸留水1L、pH7.3、5%FBS)に播種し、引用文献(D.D. charles, et al., identification of haemophilus vaginalis, 1960, Journal of bacteriology p277, R. P. Morgan et al., Amniotic fluid and maternalrace influence responsiveness of fetal membranes to bacteria, Journal of reproductive immunology, 96 (2012) 68-78)に従って、GasPak(商標)EZ Pouch system(表示器を備えるAnaerobic Gas Generation Pouch System、BD、カタログ番号26083、米国)を使用して、150rpmの速度で37℃の振盪インキュベーションに供した。
1−2.実験材料
表2に示される本発明の組合せを試験試料として使用し、乳酸を企業(カタログ番号252476、ACS試薬、85%〜90%、水中のL−乳酸、Sigma-Aldrich Co. LLC)から購入した。
表2に示される本発明の組合せを試験試料として使用し、乳酸を企業(カタログ番号252476、ACS試薬、85%〜90%、水中のL−乳酸、Sigma-Aldrich Co. LLC)から購入した。
1−3.実験目的
実験の目的は、膣症原因株のみで処理した対照群と比較した、実施例1において調製した試験試料で処理した試験群におけるOD(光学密度)、pH、及び乳酸のレベルの変化を特定することである。
実験の目的は、膣症原因株のみで処理した対照群と比較した、実施例1において調製した試験試料で処理した試験群におけるOD(光学密度)、pH、及び乳酸のレベルの変化を特定することである。
1−4.実験手順
1−4−1.対照群
実施例1において調製した試験試料を、膣症原因株、すなわちバクテロイデス・フラジリス(KCTC番号5013)及びガードネレラ・ヴァギナリス(KCTC番号5097)の培養培地に添加した。予備培養した膣症原因株(吸光度:OD660=1.0A、1/100体積/体積)を、FBSを含有するキャスマン培地に再び播種し、150rpmの速度にて37℃で12時間の振盪インキュベーションに供した。対照群を、実施例1において調製した試験試料で処理した。
1−4−1.対照群
実施例1において調製した試験試料を、膣症原因株、すなわちバクテロイデス・フラジリス(KCTC番号5013)及びガードネレラ・ヴァギナリス(KCTC番号5097)の培養培地に添加した。予備培養した膣症原因株(吸光度:OD660=1.0A、1/100体積/体積)を、FBSを含有するキャスマン培地に再び播種し、150rpmの速度にて37℃で12時間の振盪インキュベーションに供した。対照群を、実施例1において調製した試験試料で処理した。
1−4−2.比較群
表1に示される様々な乳酸菌のみを、膣症原因株すなわち、バクテロイデス・フラジリス(KCTC番号5013)及びガードネレラ・ヴァギナリス(KCTC番号5097)の培養培地に添加した。予備培養した膣症原因株(吸光度:OD660=1.0A、1/100体積/体積)を、FBSを含有するキャスマン培地に再び播種し、150rpmの速度で37℃にて12時間の振盪インキュベーションに供した。比較群は、乳酸菌単独で処理した。
表1に示される様々な乳酸菌のみを、膣症原因株すなわち、バクテロイデス・フラジリス(KCTC番号5013)及びガードネレラ・ヴァギナリス(KCTC番号5097)の培養培地に添加した。予備培養した膣症原因株(吸光度:OD660=1.0A、1/100体積/体積)を、FBSを含有するキャスマン培地に再び播種し、150rpmの速度で37℃にて12時間の振盪インキュベーションに供した。比較群は、乳酸菌単独で処理した。
1−4−3.試験試料群
乳酸菌1mgと実施例1において調製した試験試料との組合せを、膣症原因株、すなわちバクテロイデス・フラジリス(KCTC番号5013)及びガードネレラ・ヴァギナリス(KCTC番号5097)の培養チューブに添加し、150rpmの速度で37℃にて18時間の振盪インキュベーションに供した。試験試料群は、乳酸菌1mg及び実施例1において調製した試験試料で処理した。
乳酸菌1mgと実施例1において調製した試験試料との組合せを、膣症原因株、すなわちバクテロイデス・フラジリス(KCTC番号5013)及びガードネレラ・ヴァギナリス(KCTC番号5097)の培養チューブに添加し、150rpmの速度で37℃にて18時間の振盪インキュベーションに供した。試験試料群は、乳酸菌1mg及び実施例1において調製した試験試料で処理した。
1−4−4.pH値の特定
対照群及び試験試料群のpH値の変化を以下の通り特定した。
対照群及び試験試料群のpH値の変化を以下の通り特定した。
対照群及び試験試料群における培養細胞溶液のpHを、装置(pHメーター、SevenEasy、スイス国のMettler Toledo)を使用して特定した。
1−4−5.乳酸のレベルの特定
対照群及び試験試料群における乳酸のレベルを、以下の通りアッセイキット(D−/L−乳酸(迅速)アッセイキット、megazyme、カタログ番号K−DLATE)を使用して特定した。
対照群及び試験試料群における乳酸のレベルを、以下の通りアッセイキット(D−/L−乳酸(迅速)アッセイキット、megazyme、カタログ番号K−DLATE)を使用して特定した。
蒸留水1.5ml、試験試料0.1ml、及びバッファー溶液(バッファー+D−グルタメート及びアジ化ナトリウム(0.02%重量/体積))0.02ml、NAD 0.1ml、DGP(D−グルタメート−ピルベートトランスアミナーゼ懸濁物)をキュベットに注ぎ、3分間ともに混合した。分光光度計(Spectronic Genesys 2、米国のThermo)を使用してA1値(波長:340nm)の吸光度を特定し、D−LDL(D−乳酸脱水素酵素懸濁物、D−/L−乳酸キット、アイルランドのMegazyme)0.02mlを上記溶液に添加して5分間ともに混合した。
A2値(波長:340nm)の吸光度を、分光光度計(Spectronic Genesys 2、米国のThermo)を使用して特定する。
最後に、0.02mlのD−LDL(D−乳酸脱水素酵素懸濁物、D−/L−乳酸キット、アイルランドのMegazyme)を上記溶液に添加して10分間ともに混合し、A3値(波長:340nm)の吸光度を分光光度計(Spectronic Genesys 2、米国のThermo)を使用して特定する。
対照群及び試験試料群における乳酸のレベルを、ソフトウェア(Mega−Calc(商標)、アイルランドA98YV29、Co.ウィックロー、IDAビジネスパークのMegazyme)及びA1〜A3の得られた吸光度の値を使用して特定した。
1−5.試験結果
膣症原因株単独で処理した対照群と比較した、実施例1において調製した試験試料で処理した試験群におけるOD(光学密度)、pH及び乳酸のレベルの変化に関する試験結果を、表4、表5(ガードネレラ・ヴァギナリス株)、表6、表7(バクテロイデス・フラジリス株)に示した。
膣症原因株単独で処理した対照群と比較した、実施例1において調製した試験試料で処理した試験群におけるOD(光学密度)、pH及び乳酸のレベルの変化に関する試験結果を、表4、表5(ガードネレラ・ヴァギナリス株)、表6、表7(バクテロイデス・フラジリス株)に示した。
1−5−1.ガードネレラ・ヴァギナリス株(表4、表5を参照されたい)
ガードネレラ・ヴァギナリス株に対して処理した実験の場合、本発明の組合せで処理した試験群は、酸性環境、すなわち4.0〜4.9のpH範囲を示し、膣におけるガードネレラ・ヴァギナリス株の増殖を阻害する環境がもたらされたのに対し、本発明の組合せを含まない対照群は5.19〜5.52のpH範囲を示した。
ガードネレラ・ヴァギナリス株に対して処理した実験の場合、本発明の組合せで処理した試験群は、酸性環境、すなわち4.0〜4.9のpH範囲を示し、膣におけるガードネレラ・ヴァギナリス株の増殖を阻害する環境がもたらされたのに対し、本発明の組合せを含まない対照群は5.19〜5.52のpH範囲を示した。
膣における有害細菌の増殖からの阻害活性を有する乳酸のレベルに関し、本発明の組合せで処理した試験群における乳酸のレベルは0.970mg/ml〜1.712mg/mlの範囲であり、乳酸菌単独で処理した比較群と比べて膣におけるガードネレラ・ヴァギナリス株の増殖からのより強力な阻害活性がもたらされたのに対し、本発明の組合せを含まない対照群は0.711mg/ml〜0.765mg/mlの範囲の乳酸のレベルを示した。
1−5−2.バクテロイデス・フラジリス株(表6、表7を参照されたい)
バクテロイデス・フラジリス株に対して処理した実験の場合、本発明の組合せで処理した試験群は、酸性環境、すなわち4.4〜4.9のpH範囲を示し、膣におけるバクテロイデス・フラジリス株の増殖を阻害する環境がもたらされたのに対し、本発明の組合せを含まない対照群は5.21〜5.62のpH範囲を示した。
バクテロイデス・フラジリス株に対して処理した実験の場合、本発明の組合せで処理した試験群は、酸性環境、すなわち4.4〜4.9のpH範囲を示し、膣におけるバクテロイデス・フラジリス株の増殖を阻害する環境がもたらされたのに対し、本発明の組合せを含まない対照群は5.21〜5.62のpH範囲を示した。
膣における有害細菌の増殖からの阻害活性を有する乳酸のレベルに関し、本発明の組合せで処理した試験群における乳酸のレベルは0.4420mg/ml〜1.049mg/mlの範囲であり、乳酸菌単独で処理した比較群と比べて膣におけるバクテロイデス・フラジリス株の増殖からのより強力な阻害活性がもたらされたのに対し、本発明の組合せを含まない対照群は0.000mg/mlの乳酸のレベルを示した。
したがって、本発明の組合せが、必要な栄養素を提供することにより乳酸菌の増殖を促進し、膣を酸性環境に維持する乳酸の再生産が賦活されたことが確認された。
実験例2.膣症原因株の増殖に対する直接阻害効果
膣症原因株の増殖に対する、実施例1において調製した本発明の組合せの直接阻害効果を再確認するため、以下の通り、下記試験を行った。
膣症原因株の増殖に対する、実施例1において調製した本発明の組合せの直接阻害効果を再確認するため、以下の通り、下記試験を行った。
2−1.予備試験の目的
膣症原因株及び乳酸菌の様々な抗生物質耐性を使用することにより、実験で使用される膣症原因株及び乳酸菌の感受性を判定し、また膣症原因株に対する本発明の組合せの阻害活性又は促進効果を、定量的かつ直接的に判定することができる。
膣症原因株及び乳酸菌の様々な抗生物質耐性を使用することにより、実験で使用される膣症原因株及び乳酸菌の感受性を判定し、また膣症原因株に対する本発明の組合せの阻害活性又は促進効果を、定量的かつ直接的に判定することができる。
様々な濃度の様々な抗生物質、すなわち、アンピシリン(カタログ番号AM0510、米国のGeorgia Chem.)50マイクログラム/mL、カナマイシン(カタログ番号KA2003、米国のGeorgia Chem.)50マイクログラム/mL、クロラムフェニコール(品番3886.2、ドイツ国)34マイクログラム/mL、テトラサイクリン(品番HP63.1、ドイツ国)15マイクログラム/mL、ストレプトマイシン(カタログ番号S1027、韓国のBiosesang)50マイクログラム/mL、ゲンタマイシン(カタログ番号GS3007、米国のGeorgia Chem.)20マイクログラム/mL、及びリファンピシン(カタログ番号R3501、米国のSigma-Aldrich)25マイクログラム/mLを実験で使用した。
2−2.膣症原因株の感受性に関する予備試験
2−2−1.実験手順
膣症原因株、すなわち、バクテロイデス・フラジリス(KCTC番号5013)及びガードネレラ・ヴァギナリス(KCTC番号5097)を5%ヒツジ血液及び1.5%寒天を添加したキャスマン培地に播種し、GasPak(商標)EZ Gas Generation Pouch system(BD、カタログ番号26083、米国)を使用して、嫌気条件下で36時間の振盪インキュベーションに供した。
2−2−1.実験手順
膣症原因株、すなわち、バクテロイデス・フラジリス(KCTC番号5013)及びガードネレラ・ヴァギナリス(KCTC番号5097)を5%ヒツジ血液及び1.5%寒天を添加したキャスマン培地に播種し、GasPak(商標)EZ Gas Generation Pouch system(BD、カタログ番号26083、米国)を使用して、嫌気条件下で36時間の振盪インキュベーションに供した。
インキュベーションの後、コロニーを白金耳によって収集し、5%FBS(ウシ胎児血清)を添加したキャスマン培地(トリプトン12g、肉ペプトン5g、塩化ナトリウム5g、酵母抽出物3g、牛肉エキス3g、デンプンカゼイン1g、D−グルコース0.5g、ニコチンアミド0.05g、p−アミノ安息香酸0.005g、蒸留水1L、pH7.3、5%FBS)に播種した。引用文献(Treatment of Gardnella vaginalis infection., JI. Adinma et al., J. Obstetrics and Gynaecology, 17(6), pp.573-575, 1997、Treatment of urinary tract infection by Gardnella vaginalis; a composition of oral metronidazole versus ampicillin, AG. PA., et al., Rev Latioam Microbiol. 2001, 43(2): pp65-69、Antimicrobial susceptibilities of Gardnella vaginalis., Kharsany AB., et al., antimicrobial agents and chemotherapy, 1993, pp2733-2735.、Susceptibilities of Bacteroides fragilis to six antibiotics determined by standardized antimicrobial disc susceptibility testing., Sutter VL., et al., antimicrobial agents and chemotherapy, 1973, pp188-193)に従い、GasPak(商標)EZ Pouch system(表示器を備えるAnaerobic Gas Generation Pouch System、BD、カタログ番号26083、米国)を使用して、培地を150rpmの速度にて37℃で24時間の振盪インキュベーションに供した。
2−2−2.試験結果
結果、膣症原因菌に対する様々な抗生物質の抗生物質感受性を表8に示した。
結果、膣症原因菌に対する様々な抗生物質の抗生物質感受性を表8に示した。
2−3.乳酸菌株の感受性に関する予備試験
2−2−1.実験手順
乳酸を豊富に再生産する乳酸菌株、すなわちラクトバチルス・アシドフィルス(KCTC番号3164)、ビフィドバクテリウム・ロングム亜種ロングム(KCTC番号3128)等の抗生物質耐性を判定するため、MRS培地(プロテアーゼペプトン10g、牛肉エキス10g、酵母抽出物5g、D−グルコース20g、Tween80 1ml、K2HPO4 2g、酢酸ナトリウム5g、クエン酸水素二アンモニウム2g、MgSO47H2O 0.2g、MnSO4H2O 0.2g、蒸留水1L、pH6.2〜pH6.5)に細菌を播種し、150rpmの速度で37℃の振盪インキュベーションに供した。
2−2−1.実験手順
乳酸を豊富に再生産する乳酸菌株、すなわちラクトバチルス・アシドフィルス(KCTC番号3164)、ビフィドバクテリウム・ロングム亜種ロングム(KCTC番号3128)等の抗生物質耐性を判定するため、MRS培地(プロテアーゼペプトン10g、牛肉エキス10g、酵母抽出物5g、D−グルコース20g、Tween80 1ml、K2HPO4 2g、酢酸ナトリウム5g、クエン酸水素二アンモニウム2g、MgSO47H2O 0.2g、MnSO4H2O 0.2g、蒸留水1L、pH6.2〜pH6.5)に細菌を播種し、150rpmの速度で37℃の振盪インキュベーションに供した。
嫌気性インキュベーションについて、引用文献(Antibiotic susceptibility of members of the lactobacillus acidophilus group using broth microdilution and molecular identification of their resistance determinants, M. Sigrids et al., International Journal of Food Microbiology 144 (2010), pp81-87、Antibiotic sensitivity of acid stressed probiotic Lactobacillus acidophilus ncdc 291, NNK, GS., The internet Journal of microbiology Vol. 9 (2010)、Antimicrobial susceptibility of bifidobacteria., F. CM., et al., Journal of antimicrobial Chemotherapy (2005) 55, pp.38-44)に従い、GasPak(商標)EZ Pouch system(表示器を備えるAnaerobic Gas Generation Pouch System、BD、カタログ番号26083、米国)を使用して、培地を150rpmの速度にて37℃で24時間の振盪インキュベーションに供した。
2−2−2.試験結果
結果、乳酸菌株に対する様々な抗生物質の抗生物質感受性を表9に示した。
結果、乳酸菌株に対する様々な抗生物質の抗生物質感受性を表9に示した。
2−3.抗生物質感受性に関する主な実験
2−3−1.実験手順
乳酸を豊富に再生産する様々な乳酸菌株、すなわちラクトバチルス・アシドフィルス(KCTC番号3164)、ビフィドバクテリウム・ロングム亜種ロングム(KCTC番号3128)等と同様に、膣症原因株、すなわちバクテロイデス・フラジリス(KCTC番号5013)及びガードネレラ・ヴァギナリス(KCTC番号5097)の抗生物質耐性を判定するため、以下の実験を行った。
2−3−1.実験手順
乳酸を豊富に再生産する様々な乳酸菌株、すなわちラクトバチルス・アシドフィルス(KCTC番号3164)、ビフィドバクテリウム・ロングム亜種ロングム(KCTC番号3128)等と同様に、膣症原因株、すなわちバクテロイデス・フラジリス(KCTC番号5013)及びガードネレラ・ヴァギナリス(KCTC番号5097)の抗生物質耐性を判定するため、以下の実験を行った。
バクテロイデス・フラジリスの増殖速度を、バクテロイデス・フラジリスと様々なラクトバチルス株の両方で処理した群に50マイクログラム/mlのアンピシリンを処理することによって特定した結果、様々なラクトバチルス株の増殖阻害が生じた。
バクテロイデス・フラジリスの増殖速度を、バクテロイデス・フラジリスと様々なビフィドバクテリウム株の両方で処理した群に50マイクログラム/mlのアンピシリンを処理することによって特定した結果、様々なビフィドバクテリウム株の増殖阻害が生じた。
ガードネレラ・ヴァギナリスの増殖速度を、ガードネレラ・ヴァギナリスと様々なラクトバチルス株の両方で処理した群に20マイクログラム/mlのアンピシリンを処理することによって特定した結果、様々なラクトバチルス株の増殖阻害が生じた。
ガードネレラ・ヴァギナリスの増殖速度を、バクテロイデス・フラジリスと様々なビフィドバクテリウム株の両方で処理した群に20マイクログラム/mlのアンピシリンを処理することによって特定した結果、様々なビフィドバクテリウム株の増殖阻害を生じた。
予備試験による試験結果に基づいて、試験群を5群、すなわち、(a)精製塩とグルコースとの組合せ(1:1、重量/重量)で処理したI群、CL1、CF1、CB1、CS1等、(b)溶融塩とフルクトオリゴ糖との組合せ(1:2、重量/重量)で処理したII群、CL2、CF2、CB2、CS2等、(c)未精製塩とラクツロースとの組合せ(1:5、重量/重量)で処理したIII群、CL3、CF3、CB3、CS3等、(d)精製塩とフルクトースとの組合せ(2:1、重量/重量)で処理したIV群、CL4、CF4、CB4、CS4等、及び(e)溶融塩とラクチトールとの組合せ(5:1、重量/重量)で処理したVI群、CL5、CF5、CB5、CS5等に分けた。希釈した試験試料を、アンピシリン50マイクログラム/ml又はゲンタマイシン20マイクログラムを含む選択培地に再び播種した。液体培地中で予めインキュベートした培地20マイクロリットルを、5%FBS(ウシ胎児血清)を添加したキャスマン培地(トリプトン12g、肉ペプトン5g、塩化ナトリウム5g、酵母抽出物3g、牛肉エキス3g、デンプンカゼイン1g、D−グルコース0.5g、ニコチンアミド0.05g、p−アミノ安息香酸0.005g、蒸留水1L、pH7.3、5%FBS)1000マイクロリットルに希釈し、20マイクロリットルの培地を収集して、選択された抗生物質を含む、5%FBSを添加したキャスマン培地3mlに再び播種した。アガー含有固体培地と液体培地をいずれも、GasPak(商標)EZ Pouch system(表示器を備えるAnaerobic Gas Generation Pouch System、BD、カタログ番号26083、米国)を使用して、150rpmの速度で37℃にて24時間の振盪インキュベーションに供した。
液体培地中で培養された細菌の増殖速度を、分光光度計(Spectronic genesis 2、米国のThermo、波長600nmでのO.D.値)を使用して特定し、また固体培地中の増殖速度を、コロニー数を計数することにより特定した。
2−3−2.試験結果
選択培地(キャスマン培地:50マイクログラム/mlのアンピシリンを含むMRS培地(体積/体積))におけるバクテロイデス・フラジリスの試験結果を示す表10で見られるように、様々なラクトバチルス株とともに培養されたI群、III群、及びV群においてバクテロイデス・フラジリスの増殖が阻害されたことが確認され、O.D(光学密度)値及びコロニー計数に関する試験結果を表10に示した。
選択培地(キャスマン培地:50マイクログラム/mlのアンピシリンを含むMRS培地(体積/体積))におけるバクテロイデス・フラジリスの試験結果を示す表10で見られるように、様々なラクトバチルス株とともに培養されたI群、III群、及びV群においてバクテロイデス・フラジリスの増殖が阻害されたことが確認され、O.D(光学密度)値及びコロニー計数に関する試験結果を表10に示した。
選択培地(キャスマン培地:50マイクログラム/mlのアンピシリンを含むMRS培地(体積/体積))におけるバクテロイデス・フラジリスの試験結果を示す表11で見られるように、ビフィドバクテリウム株とともに培養されたI群、II群、III群、IV群、及びV群においてバクテロイデス・フラジリスの増殖が阻害されたことが確認され、O.D(光学密度)値及びコロニー計数に関する試験結果を表11に示した。
選択培地(キャスマン培地:50マイクログラム/mlのアンピシリンを含むMRS培地(体積/体積))におけるバクテロイデス・フラジリスの試験結果を示す表12で見られるように、バチルス・セレウス株とともに培養されたI群、II群、III群、IV群、及びV群においてバクテロイデス・フラジリスの増殖が阻害されたことが確認され、O.D(光学密度)値及びコロニー計数に関する試験結果を表12に示した。
選択培地(キャスマン培地:50マイクログラム/mlのアンピシリンを含むMRS培地(体積/体積))におけるバクテロイデス・フラジリスの試験結果を示す表13で見られるように、ストレプトコッカス属菌株とともに培養されたI群、II群、III群、IV群、及びV群においてバクテロイデス・フラジリスの増殖が阻害されたことが確認され、O.D(光学密度)値及びコロニー計数に関する試験結果を表13に示した。
選択培地(キャスマン培地:20マイクログラム/mlのゲンタマイシンを含むMRS培地(体積/体積))におけるガードネレラ・ヴァギナリスの試験結果を示す表14で見られるように、様々なラクトバチルス株とともに培養されたIII群においてガードネレラ・ヴァギナリスの増殖が阻害されたことが確認され、O.D(光学密度)値及びコロニー計数に関する試験結果を表14に示した。
選択培地(キャスマン培地:50マイクログラム/mlのアンピシリンを含むMRS培地(体積/体積))におけるガードネレラ・ヴァギナリスの試験結果を示す表15で見られるように、様々なビフィドバクテリウム株とともに培養されたI群、II群、III群、IV群、及びV群においてガードネレラ・ヴァギナリスの増殖が阻害されたことが確認され、O.D(光学密度)値及びコロニー計数に関する試験結果を表15に示した。
選択培地(キャスマン培地:50マイクログラム/mlのアンピシリンを含むMRS培地(体積/体積))におけるガードネレラ・ヴァギナリスの試験結果を示す表16で見られるように、バチルス・セレウス株とともに培養されたI群、II群、III群、IV群、及びV群においてガードネレラ・ヴァギナリスの増殖が阻害されたことが確認され、O.D(光学密度)値及びコロニー計数に関する試験結果を表16に示した。
選択培地(キャスマン培地:50マイクログラム/mlのアンピシリンを含むMRS培地(体積/体積))におけるガードネレラ・ヴァギナリスの試験結果を示す表17で見られるように、ストレプトコッカス属菌株とともに培養されたI群、II群、III群、IV群、及びV群においてガードネレラ・ヴァギナリスの増殖が阻害されたことが確認され、O.D(光学密度)値及びコロニー計数に関する試験結果を表17に示した。
したがって、本発明の組合せは、上記の実験により、乳酸菌の単独処理、及び塩と糖との組合せと比較して、膣症原因菌に対してより強力な阻害効果を示すことが確認された。
実験例3.簡略臨床試験(1)
実施例2において調製した腟錠組成物(SGL2)1200mgを、韓国在住の20歳〜50歳に及ぶ、膣症を患う35名の患者及び65名の健常な女性からなる100名のボランティアに対して5日間に亘り1日1回、外部投与して、アンケート調査を行い、様々な内容の違い、すなわち(a)不快な匂いの防止効果、(b)爽快感のレベル、及び(c)皮膚乾癬の緩和活性を調査した。
実施例2において調製した腟錠組成物(SGL2)1200mgを、韓国在住の20歳〜50歳に及ぶ、膣症を患う35名の患者及び65名の健常な女性からなる100名のボランティアに対して5日間に亘り1日1回、外部投与して、アンケート調査を行い、様々な内容の違い、すなわち(a)不快な匂いの防止効果、(b)爽快感のレベル、及び(c)皮膚乾癬の緩和活性を調査した。
調査結果を、(1)非常に満足、(2)満足、(3)普通、及び(4)不満の4群に分類し、調査結果を表18に示した。
結果、表18で見られるように、(a)不快な匂いの防止効果に関し、本発明の組成物による処理後、ボランティアの94%が満足し、特にボランティアの79%は非常に満足であった。
(b)爽快感のレベルに関し、本発明の組成物による処理後、ボランティアの86%が満足し、特にボランティアの72%は非常に満足であった。
皮膚乾癬の緩和活性に関し、本発明の組成物による処理後、ボランティアの85%が満足し、特にボランティアの67%は非常に満足であった。
したがって、本発明の腟錠組成物が強力で好ましい効果、例えば、(a)不快な匂いの防止効果、(b)爽快感のレベル、及び(c)皮膚乾癬の緩和活性等を有することが証明され、膣の膣症から患者を治療又は予防する腟錠組成物として有用となり得る。
本発明を以上のように記載したが、本発明を様々に変更し得ることは明らかであろう。かかる変更は本発明の趣旨と範囲とを逸脱するものとみなすべきではなく、かかる改変の全ては、当業者に明白であろうように、添付の特許請求の範囲内に含まれるべきことが意図される。
実験例4.簡略臨床試験(2)
実施例3において調製した膣クレンジング組成物(SGL4)200mlを、韓国在住の20歳〜50歳に及ぶ、膣症を患う42名の患者及び58名の健常な女性からなる100名のボランティアに対して5日間に亘り1日1回、外部投与して、本発明の組成物で処理される前のpH(A)と後のpH(B)との間の膣pHの違いをpHメーター(MP−103、www.yuyuinst.co.kr)を使用して特定した。
実施例3において調製した膣クレンジング組成物(SGL4)200mlを、韓国在住の20歳〜50歳に及ぶ、膣症を患う42名の患者及び58名の健常な女性からなる100名のボランティアに対して5日間に亘り1日1回、外部投与して、本発明の組成物で処理される前のpH(A)と後のpH(B)との間の膣pHの違いをpHメーター(MP−103、www.yuyuinst.co.kr)を使用して特定した。
結果、表19で見られるように、試験群の85%の膣pHは本発明の組成物による処理前で5.5超に達したが、本発明の組成物で処理した後は、試験群の90%が正常なpH範囲に到達した。
したがって、本発明のクレンジング組成物SGL4は、膣アルカリ化に悩む患者の膣pHを減少させるのに有用となり得ることが証明された。
本発明を以上のように記載したが、本発明を様々に変更し得ることは明らかであろう。かかる変更は本発明の趣旨と範囲とを逸脱するものとみなすべきではなく、かかる改変の全ては、当業者に明白であろうように、添付の特許請求の範囲内に含まれるべきことが意図される。
実験例5.ラットにおける経口投与の急性毒性試験
6週間齢のSPF Sprague−Dawleyラットに本発明の組合せ(SGL2及びSGL4)を投与することにより、急性毒性試験を行った。
6週間齢のSPF Sprague−Dawleyラットに本発明の組合せ(SGL2及びSGL4)を投与することにより、急性毒性試験を行った。
250mg/kg、500mg/kg、1000mg/kg、5000mg/kgの本発明の組合せを、2匹のラットからなる各群に経口投与し、ラットの症状を14日間観察した。本発明の組合せを投与した後、全ての臨床上の変化、すなわち、死亡率、臨床兆候、体重変化を観察し、血液学検査及び血液生化学検査等の血液検査を行った。腹部臓器及び胸郭臓器の異常な変化を検死後に観察した。
いずれの群又はいずれの性別においても、死亡率、臨床兆候、体重変化、及び肉眼所見のいかなる変化も示されなかった。さらに、本発明の組合せ5000mg/kgで処理した試験群で何らの毒性も示さなかった。
したがって、本発明において調製した本発明の組合せは強力であり、経口投与でLD50(5000mg/kg超)を示す安全な物質であることが確認された。
[発明の態様]
以下に、製剤化方法及び賦形剤の種類を記載するが、本発明はそれらに限定されない。代表的な調製例を以下に記載する。
以下に、製剤化方法及び賦形剤の種類を記載するが、本発明はそれらに限定されない。代表的な調製例を以下に記載する。
注射剤の調製
CB5の組合せ(100mg)
ピロ亜硫酸ナトリウム(3.0mg)
メチルパラベン(0.8mg)
プロピルパラベン(0.1mg)
注射剤に最適量の蒸留水
CB5の組合せ(100mg)
ピロ亜硫酸ナトリウム(3.0mg)
メチルパラベン(0.8mg)
プロピルパラベン(0.1mg)
注射剤に最適量の蒸留水
注射剤の調製を、有効成分を溶解し、pHを約7.5に調整した後、全ての成分を2ml容のアンプルに充填し、従来の注射剤の調製方法によって滅菌して行った。
粉体の調製
CL1の組合せ(500mg)
コーンスターチ(100mg)
ラクトース(100mg)
タルク(10mg)
CL1の組合せ(500mg)
コーンスターチ(100mg)
ラクトース(100mg)
タルク(10mg)
粉体の調製を、上記の成分を混合し、密閉したパッケージを充填することにより行った。
錠剤の調製
CL3の組合せ(200mg)
コーンスターチ(100mg)
ラクトース(100mg)
ステアリン酸マグネシウム 最適量
CL3の組合せ(200mg)
コーンスターチ(100mg)
ラクトース(100mg)
ステアリン酸マグネシウム 最適量
錠剤の調製を、上記の成分を混合し打錠することにより行った。
カプセルの調製
CB3の組合せ(100mg)
ラクトース(50mg)
コーンスターチ(50mg)
タルク(2mg)
ステアリン酸マグネシウム 最適量
CB3の組合せ(100mg)
ラクトース(50mg)
コーンスターチ(50mg)
タルク(2mg)
ステアリン酸マグネシウム 最適量
錠剤の調製を、上記の成分を混合し、従来のゼラチン調製方法によってゼラチンカプセルを充填することにより行った。
液体の調製
CS3の組合せ(1000mg)
糖(20g)
多糖(20g)
レモン香料(20g)
CS3の組合せ(1000mg)
糖(20g)
多糖(20g)
レモン香料(20g)
液体の調製を、有効成分を溶解した後、全ての成分を1000ml容のアンプルに充填して、従来の液体調製方法によって滅菌して行った。
健康食品の調製
CS5の組合せ(1000mg)
ビタミン混合物(最適量)
ビタミンA酢酸塩(70g)
ビタミンE(1.0mg)
ビタミンB10(13mg)
ビタミンB2(0.15mg)
ビタミンB6(0.5mg)
ビタミンB1(20.2mg)
ビタミンC(10mg)
ビオチン(10mg)
ニコチン酸アミド(1.7mg)
葉酸(50mg)
パントテン酸カルシウム(0.5mg)
ミネラル混合物(最適量)
硫酸第一鉄(1.75mg)
酸化亜鉛(0.82mg)
炭酸マグネシウム(25.3mg)
リン酸一カリウム(15mg)
リン酸二カルシウム(55mg)
クエン酸カリウム(90mg)
炭酸カルシウム(100mg)
塩化マグネシウム(24.8mg)
CS5の組合せ(1000mg)
ビタミン混合物(最適量)
ビタミンA酢酸塩(70g)
ビタミンE(1.0mg)
ビタミンB10(13mg)
ビタミンB2(0.15mg)
ビタミンB6(0.5mg)
ビタミンB1(20.2mg)
ビタミンC(10mg)
ビオチン(10mg)
ニコチン酸アミド(1.7mg)
葉酸(50mg)
パントテン酸カルシウム(0.5mg)
ミネラル混合物(最適量)
硫酸第一鉄(1.75mg)
酸化亜鉛(0.82mg)
炭酸マグネシウム(25.3mg)
リン酸一カリウム(15mg)
リン酸二カルシウム(55mg)
クエン酸カリウム(90mg)
炭酸カルシウム(100mg)
塩化マグネシウム(24.8mg)
上記のビタミン及びミネラルの混合物は、様々な値をとることができる。かかる変更は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱するものとはみなされない。
健康飲料の調製
CL4の組合せ(1000mg)
クエン酸(1000mg)
オリゴ糖(100g)
アプリコット濃縮物(2g)
タウリン(1g)
蒸留水(900ml)
CL4の組合せ(1000mg)
クエン酸(1000mg)
オリゴ糖(100g)
アプリコット濃縮物(2g)
タウリン(1g)
蒸留水(900ml)
健康飲料の調製を、有効成分を溶解し、混合し、85℃で1時間撹拌し、濾過した後、1000ml容のアンプルに全ての成分を充填し、従来の健康飲料調製方法によって滅菌して行った。
本発明を以上のように記載したが、本発明を様々に変更し得ることは明らかであろう。かかる変更は本発明の趣旨と範囲とを逸脱するものとみなすべきではなく、かかる改変の全ては、当業者に明白であろうように、添付の特許請求の範囲内に含まれるべきことが意図される。
本発明に記載されるように、本発明は、膣症を治療又は予防するための有効成分として塩と、糖と、乳酸菌との本発明の組合せを含む組成物を提供する。本発明の組成物は、様々な実験、例えば、(1)pH及び乳酸レベルの変化を特定することによる膣症原因菌の増殖からの間接阻害活性試験(実験例1)、(2)試験試料の感受性の判定による、膣症原因菌の増殖からの直接阻害活性試験(実験例2)、(3)簡略臨床試験により強力な抗菌活性を示し、最終的に、組合せが上記試験において強力な抗菌活性を示すことが確認された。したがって、本発明の組合せは、医薬組成物、健康機能性食品、食品添加物、局所組成物、及び洗浄剤組成物の形態で、膣症を緩和、治療、又は予防するのに有用となり得る。
Claims (17)
- 膣症の治療及び予防に対する有効成分として塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含む医薬組成物。
- 前記塩が、精製塩、加工塩、及び未精製塩からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記糖が、単糖、二糖、オリゴ糖、及び多糖からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記糖が、キシロース、アラビノース、グルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、ラクツロース、ラクチトール、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、フルクトオリゴ糖、ラフィノース、スタキオース、マルトデキストリン、アミロース、セルロース、及びペクチンからなる群から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記乳酸菌が、ラクトバチルス・プランタルム、ラクトバチルス・ペントーサス、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・カゼイ亜種パラカゼイ、ラクトバチルス・ラムノーサス、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・デルブリュッキ、ラクトバチルス・デルブリュッキ亜種ブルガリカス、ラクトバチルス・デルブリュッキ亜種デルブリュッキ、ラクトバチルス・ファーメンタム、ラクトバチルス・ガセリ、ラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・ブレビス、ラクトバチルス・セロビオスス、ラクトバチルス・クリスパタス、ラクトバチルスGG、ラクトバチルス・ジョンソニイ、ラクトバチルス・ラクチス、ラクトバチルス・サリバリウス等のラクトバチルス属菌;ビフィドバクテリウム・ロングム、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータム、ビフィドバクテリウム・カテヌラータム、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ビフィドバクテリウム・テルモフィルム等のビフィドバクテリウム属菌;バチルス・セレウストヨイ、バチルス・セレウス等のバチルス属菌;ストレプトコッカス・サーモフィルス、ストレプトコッカス・クレモリス、ストレプトコッカス・インファンタリウス、ストレプトコッカス・インターメジウス、ストレプトコッカス・ラクチス、ストレプトコッカス・サリバリウス亜種サーモフィルス等のストレプトコッカス属菌;エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム等のエンテロコッカス属菌;サッカロミセス・セレビシエ、サッカロミセス・ブラウディ等のサッカロミセス属菌;ロイコノストック・シトレウム、ロイコノストック・メセンテロイデス等のロイコノストック属菌からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記乳酸菌が、ラクトバチルス・プランタルム、ラクトバチルス・ペントーサス、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・カゼイ亜種パラカゼイ、ラクトバチルス・ラムノーサス、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・デルブリュッキ、ラクトバチルス・デルブリュッキ亜種ブルガリカス、ラクトバチルス・デルブリュッキ亜種デルブリュッキ、ラクトバチルス・ファーメンタム、ラクトバチルス・ガセリ、ラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・ブレビス、ラクトバチルス・セロビオスス、ラクトバチルス・クリスパタス、ラクトバチルスGG、ラクトバチルス・ジョンソニイ、ラクトバチルス・ラクチス、ラクトバチルス・サリバリウス等のラクトバチルス属菌、及びビフィドバクテリウム・ロングム、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータム、ビフィドバクテリウム・カテヌラータム、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ビフィドバクテリウム・テルモフィルム等のビフィドバクテリウム属菌からなる群から選択される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記塩と、糖と、乳酸菌との組合せが、1:100〜0.01:100〜0.01重量部(重量/重量)の混合比率の塩と、糖と、乳酸菌との組合せである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記膣症が、細菌性腟症、真菌性腟炎、及びトリコモナス腟炎からなる群から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 膣症の緩和及び予防に対する有効成分として塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含む健康機能性食品。
- 食品、健康飲料、又は栄養補助食品の形態である、請求項9に記載の健康機能性食品。
- 食品学的に許容可能な添加剤とともに、塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含む、膣症の予防又は緩和に対するヘルスケア食品。
- 哺乳動物における膣症の治療又は予防に用いられる医薬の製造における、塩と、糖と、乳酸菌との組合せの使用。
- 哺乳動物において膣症を治療又は予防する方法であって、有効量の塩と、糖と、乳酸菌との組合せを、その薬学的に許容可能な担体とともに該哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 膣症を治療又は予防するための有効成分として塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含む局所組成物。
- 薬学的に許容可能な担体とともに、塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含む、膣症を治療又は予防するクレンジング溶液又は腟錠組成物。
- 膣症を緩和又は予防するための有効成分として塩と、糖と、乳酸菌との組合せを含む、洗浄剤組成物。
- 水溶液、非水性溶媒、懸濁物、エマルジョン、凍結乾燥調剤、坐剤調剤、クレンジング液、ゲル、ゼリー、フォーム、クリーム、軟膏、ローション、バーム、パッチ、ペースト、スプレー溶液、エアロゾル等の局所調剤、又は腟錠、膣クリーム、膣軟膏、創傷用ドレッシング溶液、スプレー調剤、膣カプセル、膣フィルム、膣スポンジ等の挿入調剤、タンポン、生理用ナプキン、おむつ、ショーツ等の衛生用品用のスプレッド調剤若しくはスプレー調剤の形態である、請求項16に記載の洗浄剤組成物。
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