JP6317358B2 - L‐リジンを含む(3s,3s’)4,4’‐ジスルファンジイルビス(3‐アミノブタン1‐スルホン酸)の新規結晶相 - Google Patents
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Description
a.ABSD、その塩又はそれらの混合物をL−リジンに、好ましくは約1:1.5〜1:2.5の化学量論比で接触するステップと、
b.任意に、結晶相の形成を引き起こす、及び/又は、任意に結晶相の結晶度を改善するステップと、
c.ステップ(a)により、任意にステップ(b)により得られた結晶相を単離するステップとを含む。
結晶相の化学的構造は、より具体的には<ABSD.(L−リジン)2>である。
本明細書に記載の結晶形態は、当業者に周知の種々の分析技術により同定され得る、及び/又は特徴付けられ得る。そのような技術は、以下のものに限られないが、X線紛体回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、水分収着等温線、及び/又はIRスペクトルを含む。
本発明の結晶形態は、例えば適当な溶媒からの結晶化又は再結晶化、昇華、融液からの成長、他の相からの固体状態への変換、超臨界流体からの結晶化、及び噴霧乾燥を含む種々の方法により調製され得る。溶媒混合液から結晶形態の結晶化又は再結晶化するための技術は、例えば溶媒の蒸発、溶媒混合液の温度の低下、分子及び/又は塩の過飽和溶媒混合液の種晶添加、溶媒混合液の凍結乾燥、並びに溶媒混合液への貧溶媒(逆溶媒)の追加を含む。
(a)好ましくは約1:1.5〜1:2.5の化学量論比、特に約1:2の化学量論比でABSD、その塩、又はそれらの混合物をL−リジンに接触するステップと、
(b)任意に結晶相の形成を引き起こす、及び/又は、任意に例えば図1に示すような1回又は複数回の温度サイクリングにより固体相の結晶度を向上するステップと、
(c)ステップ(a)(又は(b))により得られる結晶相を単離するステップとを含む。
本発明のABSD及びL−リジンの結晶形態、より具体的には<ABSD.(L-リジン)2>の結晶形態、又は本発明の方法により得られた結晶形態は、高血圧及び/又はその関連疾患の予防又は治療のための方法に用いられてもよく、それは当該結晶形態の治療有効量を投与することを含む。
a‐溶液における調製
2.71×10−3molのABSD双性イオン(無水物)をまず水に溶解した。その後、5.42×10−3molのL−リジンを水に溶解した。その2つの水溶液を混合し、その後、結晶相を沈殿させるために過剰量の(貧溶媒としての)エタノールを加えた。固体相の結晶度を増大するために、その懸濁液に対して20℃と50℃との間の10回の成熟サイクルを適用した。成熟サイクルについては図1に示している。結晶形態を濾過又は遠心分離により単離した。
2.71×10−3molのABSD双性イオン(無水物)及び5.42×10−3molのL−リジンに対して遊星ミルで湿性HEM(又は液体支援粉砕)を行った。めのうの80mLビンと、同一の材料からなる9つのボール(10mm)とを用いた。遊星サポートにおける回転速度は400rpmに固定し、衛星(逆モード)における回転速度は−400rpmに固定した。粉砕時間は1200分に固定し、15分の粉砕とその後の5分の中断とを60サイクル行った。
a‐X線回折パターン
図2は、実施例1において溶液で得られた<ABSD.(L-リジン)2>(a)及びHEMにより得られた<ABSD.(L-リジン)2>(b)のXRPDパターンと、ABSD三水和物のパターン(c)及びL−リジン一水和物のパターン(d)との比較を示す。これらのパターンの視覚的比較は、溶液中で、及びHEMにより新規結晶相が単離されたことを明確に示す。以下の表2は、図2(a)のスペクトルに対応するXRPDのピークを示す
「ABSD L−リジネート」とも呼ばれるその単離された相をDSCにより分析した(図3)。この分析では、180℃まで熱的現象を示さなかった。その結果は、本発明の<ABSD.(L-リジン)2>の結晶形態の良好な熱安定性を示す。その結果はさらに、その結晶形態が無水物であることを確認する。
カールフィッシャー滴定は、サンプル中の微量水分を測定するための古典的な滴定法である。カールフィッシャー滴定は、サンプル内に0.06%の水分量(すなわち、極めて微量の吸着水)を測定することによりDSC分析結果を裏付けた。従って、ABSDL−リジネートは、無水物固体であり、ABSD双性イオン形態よりも顕著に高い熱安定性を示す。
硫黄、酸素、炭素及び水素の元素分析は、この相の化学量論比が<ABSD.(L-リジン)2>であることを確認した。
a‐ABSD二ナトリウム塩
ABSD二ナトリウム塩の結晶化を以下のように行った。2.71×10−3molのABSD双性イオン(無水物)を5.42×10−3molのNaOHに加え、その混合液を2mLの水に溶解した。その後、過剰な(30mL)貧溶媒(エタノール)を加えることにより、結晶化を引き起こした。濾過を行った後に、固体をXRPDにより分析した。得られたスペクトルを図4に示す。このXRPDパターンは、結晶化された新規の相であることを証明する。それはABSDの二ナトリウム塩であるはずである。その塩に対して、その熱的挙動を観察するため、及びその水分含量の測定のために(質量分析に結合した)TGA−DSC分析を行った。対応するスペクトルを図5に示す。この分析において、30℃から40℃の間でこの相は水を失った。この相は、双性イオン形態と同一の種類の熱安定性の問題を示すため、双性イオン形態に代わる興味深いものではない。
ABSD水素ナトリウム塩の結晶化を以下のように行った。2.71×10−3molのABSD双性イオン(無水物)を2.71×10−3molのNaOHに加え(ABSDの一つのみのスルホン基が中和される)、その混合液を少量の水(3mL)に溶解した。その後、過剰な(30mL)貧溶媒(エタノール)を滴状で徐々に加えることにより、結晶化を引き起こした。固体の結晶度を増大するために成熟サイクルを適用した(図6)。濾過を行った後に、固体をXRPDにより分析した(図7)。このXRPDパターンにより証明されるように、新規の相が結晶化され、それはABSD水素ナトリウム塩であるはずである。この相に対して(質量分析に結合した)TGA−DSC分析を行った(図8)。この分析は約35℃で水を失うことを示す。二ナトリウム塩と同様に、この相は双性イオンに代わる興味深いものではない。
L‐システイネートの結晶化を以下のように行った。2.71×10−3molのABSD双性イオン(無水物)を5.42×10−3molのL−システインに加えた。この物理的混合液を10mLの水に懸濁した。24時間の撹拌の後、その懸濁液を濾過し、固体をXRPDにより分析した(図9)。母液を緩やかに蒸発させ、この蒸発により得られた固体相もXRPDにより分析した(図9)。これらのXRPDパターンにより示されるように、新規の相は、ABSDとL−システインとの間で結晶化されている。
溶液における結晶化
これらの試験の際に、L−トリプトファン、L−セリン、D−セリン、L−シスチン、D−リジン、DL−リジン及びL−アルギニンから選択されるアミノ酸分子を、化学量論比1:1又は1:2(ABSD:アミノ酸)でABSDに直接に加えた。その後、その物理的混合液を室温で撹拌する、又は水溶液から再結晶化させた。L−トリプトファン、L−セリン、D−セリン、L−シスチン又はD−リジンを用いて新たな結晶相を得ることはできなかった。DL−リジン(ラセミ体リジン)を用いた場合、新たな化合物が存在したが、それはさらなる使用を妨げる潮解に至る高い吸湿性を示す。L−アルギニンを用いた場合、どんな結晶化プロセスであってもゲルが得られた。水におけるL−アルギニンとABSDとの混合物の可溶性はABSD単独の場合よりも高いため、L−アルギニンはABSDと明らかに相互作用し、新たな化学成分の形成の証拠となる。それにもかかわらず、(濾過性及び乾燥等の重大な問題を含む)L−アルギネートのゲル形態のみが得られ得る。
ABSDとL−トリプトファン、L−セリン及びD−セリン、L−シスチン、L−バリン、L−アルギニン並びにL−グリシンから選択されるアミノ酸分子との物理的混合物(1:1又は1:2の化学量論比)において、乾性又は湿性(水又はエタノール)粉砕を行った。これらの試験の際に、独創的な結晶相は単離されなかった。
Claims (18)
- L‐リジンを含む(3S,3S’)4,4’‐ジスルファンジイルビス(3‐アミノブタン1‐スルホン酸)(ABSD)の結晶形態。
- 前記結晶形態の化学量論比が<ABSD.(L−リジン)2>である請求項1に記載の結晶形態。
- 前記結晶形態のX線回折パターンが表1に示すピークを示し、
前記X線回折パターンはCu Kαアノードで得られる、請求項1又は2に記載の結晶
形態。 - 前記結晶形態のX線回折パターンが表2に示すピークを示す、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の結晶形態。 - ABSD、その塩又はそれらの混合物をL−リジンと接触するステップ(a)と、
任意に結晶相の形成を引き起こす、及び/又は、任意に前記結晶相の結晶度を向上するステップ(b)と、
ステップ(b)又は(a)で得られた結晶相を単離するステップ(c)とを備えているABSD及びL−リジンの結晶形態の製造方法。 - 前記ステップ(a)におけるABSD:L−リジンの化学量論比は、1:1.5〜2.5である請求項5に記載の製造方法。
- 前記ステップ(a)は、溶液中で行われる請求項5又は6に記載の製造方法。
- 前記ABSD及びL−リジンは、水に懸濁される請求項7に記載の製造方法。
- 前記ステップ(a)は、固体状で行われる請求項5又は6に記載の製造方法。
- 前記ステップ(a)は、固体状で高エネルギーミリングにより行われる請求項5又は6に記載の製造方法。
- 前記ステップ(b)は、貧溶媒の添加により行われる請求項7に記載の製造方法。
- 前記ステップ(b)は、貧溶媒としてのエタノールの添加により行われる請求項7に記載の製造方法。
- 前記ステップ(b)の結晶度の向上は、温度サイクリングにより行われる請求項5〜12のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記温度サイクリングは、複数回繰り返される請求項13に記載の製造方法。
- 前記温度サイクリングは、5〜15回繰り返される請求項14に記載の製造方法。
- 前記温度サイクリングは、10回繰り返される請求項14に記載の製造方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶形態を、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物。
- 高血圧、並びに/又は原発性及び二次的動脈高血圧、卒中、心筋虚血、心不全、腎不全、心筋梗塞、末梢血管疾患、糖尿病性タンパク尿、シンドロームX、緑内障、及び高血圧の糖尿病患における腎障害、網膜症及び神経傷害から選択される高血圧の関連疾患の治療に使用するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶形態、又は請求項17に記載の医薬組成物。
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