TWI750169B

TWI750169B - 二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯之晶型

Info

Publication number: TWI750169B
Application number: TW106115965A
Authority: TW
Inventors: 保羅羅勃麥克蓋庫; 羅勃詹波尼; 美萊茵貝比爾; 史帝芬巴連特
Original assignee: 美商阿羅米斯公司
Priority date: 2016-05-13
Filing date: 2017-05-15
Publication date: 2021-12-21
Also published as: US20190185496A1; CA3022684A1; KR20190005991A; JP2022104995A; IL262674A; JP2019521086A; RU2018144043A3; AU2017261828B2; CN109475516A; EP3454846A1; US20240166673A1; US11725018B2; US20220204536A1; MX2018013937A; BR112018073424A2; TW201741324A; US11117909B2; EP3454846A4; RU2018144043A; AU2017261828A1

Abstract

本發明提供二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯之結晶、含其之組成物、及此等結晶之製造及使用方法。

Description

二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯之晶型

本申請案主張2016年5月13日申請之美國臨時申請案案號62/336,549與2016年5月14日申請之美國臨時申請案案號62/336,652之優先權益，此二者之完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。

提供包含二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(亦稱為5-氯-2-膦醯基氧-N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺)之結晶、含其之組成物、及製造及使用此等結晶之方法。

二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯已揭示於國際公告案案號WO 2013/169939(美國國家階段申請之美國專利公告案案號2015/0133405)。該化合物可用於預防、治療、及控制水孔蛋白(aquaporin)-介導之病症，例如：水失衡之疾病，例如：因頭部創傷及缺血性中風造成之腦水腫。

活性醫藥成份可呈不同物理型式(例如：呈不同晶體、非晶型、水合物、溶劑合物型式之液體或固體)，其等之差異在於可加工性、安定性、溶解性、生體可用率、或藥物動力學(吸收性、分佈性、代謝性、***性，等等)及/或活性醫藥成份與含其之醫藥組成物之生物等效性。

因此，需要判別具有有利物理型式(例如：呈固體、液體、晶體、水合物、溶劑合物、或非晶型型式)之活性醫藥成份。

二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯係如下式I所示

中風或其他嚴重耗弱疾病或病症(例如：患者可能無意識或無法吞嚥時)，可能較適合IV輸注或IV快速推注。此外，當患者罹患中風、或創傷性腦或脊柱損傷時，讓醫療劑快速達到醫療有效量可能對成功的醫療效果很重要。在醫院的急救醫護中，尤其在中風、創傷性腦損傷、與心肌梗塞時，最好的處理為經由IV投與藥物。然而，在水及/或生理介質中僅具有有限溶解度及/或有限安定性之醫療劑可能成為非經腸式(例如：經靜脈內、肌內、腹膜內、皮下、硬脊膜外、舌下、或腦內)投與醫療劑之挑戰。其中N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺為水孔蛋白(aquaporin)抑制劑，其於水中之溶解度為3μg/ml。N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺之丙胺酸與二-丙胺酸前藥不可溶於水與pH 7.4水。N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺之前藥鹽型顯示改良之溶解度，明確言之，磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯二鈉鹽於pH 8.5水中之溶解度為20mg/ml。然而，N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺之前藥鹽型即使呈固態仍可能回復化成N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺。例如：氫磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-4-氯苯基酯單鈉鹽(「單鈉鹽」)、磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-4-氯苯基酯雙鈉鹽(「雙鈉鹽」)、與磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-4-氯苯基酯雙乙醇胺鹽(「雙乙醇胺鹽」)呈固態時，顯示每天水解1%。因此，需要可以快速達到醫療有效量之N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺之安定之醫藥組成物。

國際公告案案號WO 2015/069956(其完整內容已以引用之方式併入本文中)說明可以快速達到醫療有效量之N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯之調配物。例如：國際公告案案號WO 2015/069956說明醫藥組成物，其包含二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯，其中該組成物為固體。

已發現，二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基] 胺甲醯基}-4-氯苯基酯(式I)展現高度傾向呈多重多型物/溶劑合物型式存在，例如：呈乙酸乙酯溶劑合物(A型)、水合物(N型)、與無水/非溶劑合物型(B型)。A、B、與N型之交互轉換已示於第30圖。該等型式之彼此差異在於其物理性質、光譜數據、與製備方法。A型之製法可以進行最終過濾，而且可以殺菌。然而，乙酸乙酯卻造成該型式在藥學上較不適用，且A型顯示顯著之吸濕性(從5至95% RH增重~6%)。此外，在較大規模之A型合成法中，已發現使用乙酸乙酯萃取時，無法移除三氟乙酸與乙酸雜質。相較於A型，B型在藥學上較適用，因為其不含溶劑且吸濕性低(從5至95% RH增重~0.6%)。N型亦在藥學上比A型適用，因為其不含有機溶劑且由於其由DVS測定之吸濕性較低(從5至95% RH增重~3%RH)。

本文提供一種呈晶型之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(式I)，其可用於國際公告案案號WO 2015/069956中說明之醫藥組成物、方法、或套組。

因此，提供二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯之半-溶劑合物(例如：半-乙酸乙酯、半-乙腈、半-對二

烷、或半-甲醇溶劑合物)，例如：如下說明之晶體型式1至4。

進一步提供式I之乙酸乙酯溶劑合物

(晶型1，本文中亦稱為A型)。進一步提供下列晶型1：

1.1 晶型1，其中乙酸乙酯對式I之莫耳比為至高0.5莫耳乙酸乙酯(亦即至高為0.5莫耳乙酸乙酯)對1莫耳式I，例如：0.4至0.5莫耳乙酸乙酯對1莫耳式I。

1.2 晶型1或1.1，其中乙酸乙酯對式I之莫耳比為0.5：1。

1.3 晶型1以及其後等等之任一者，其中晶型為可變之乙酸乙酯溶劑合物。

1.4 晶型1以及其後等等之任一者，其中晶型為半-乙酸乙酯溶劑合物，亦即其中不對稱單元包含兩個式I分子與一個乙酸乙酯分子。

1.5 晶型1以及其後等等之任一者，其中晶型結晶成單斜晶系，屬於C2/c空間群，且具有下列晶格參數a=26.2223(3)Å，b=9.10581(10)Å，c=34.9080(4)Å，β=97.3256(11)°，α=γ=90°。

1.6 晶型1.5，其中晶型具有之計算體積V=8267.13(16)Å³。

1.7 晶型1.5或1.6，其中得到之結晶結構為具有接近維度0.563 x 0.089 x 0.039mm³之結晶，例如：具有接近維度0.563 x 0.089 x 0.039mm³之無色針狀體。

1.8 晶型1.5至1.7之任一者，其中結晶結構係利用Cu K α射線測得，例如：λ=1.54184Å之Cu K α射線。

1.9 晶型1.5至1.8之任一者，其中係於150K，例如：150.00(10)K測得結晶結構。

1.10 晶型1以及其後等等之任一者，其具有如第8圖所示之經計算之XRPD圖形。

1.11 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：5.1、6.6、8.0、13.8、14.5、16.1、16.5、17.4、19.3、20.9、21.2、22.0、23.2、與23.8，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.12 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含2-θ(°)值為5.1、6.6、8.0、13.8、14.5、16.1、16.5、17.4、19.3、20.9、21.2、22.0、23.2、與23.8，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.13 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：5.07、6.61、7.99、13.80、14.46、16.05、16.52、17.40、19.29、20.93、21.18、21.99、23.17與23.82，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.14 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含2-θ(°)值為5.07、6.61、7.99、13.80、14.46、16.05、16.52、17.40、19.29、20.93、21.18、21.99、23.17與23.82，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.15 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自彼等如下表A所示之2-θ(°)值：

其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.16 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型1.15之表A所示之2-θ(°)值，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.17 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十四個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：5.1、6.6、8.0、8.7、10.2、11.3、11.5、12.6、13.3、13.8、14.2、14.5、14.6、15.4、16.1、16.5、17.2、17.4、17.7、18.3、19.3、20.0、20.2、20.7、20.9、21.2、21.7、22.0、23.2、23.8、24.3、24.7、25.0、25.2、25.9、26.2、26.8、27.0、27.5、27.9、28.2、28.6、與29.4，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.18 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有下列2-θ(°)值：5.1、6.6、8.0、8.7、10.2、11.3、11.5、12.6、13.3、 13.8、14.2、14.5、14.6、15.4、16.1、16.5、17.2、17.4、17.7、18.3、19.3、20.0、20.2、20.7、20.9、21.2、21.7、22.0、23.2、23.8、24.3、24.7、25.0、25.2、25.9、26.2、26.8、27.0、27.5、27.9、28.2、28.6、與29.4，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.19 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十四個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：5.07、6.61、7.99、8.67、10.15、11.25、11.49、12.58、13.27、13.80、14.21、14.46、14.58、15.39、16.05、16.52、17.16、17.40、17.68、18.26、19.29、19.96、20.18、20.65、20.93、21.18、21.65、21.99、23.17、23.82、24.28、24.70、24.95、25.23、25.93、26.21、26.79、26.98、27.46、27.86、28.22、28.63、與29.43，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.20 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有下列2-θ(°)值：5.07、6.61、7.99、8.67、10.15、11.25、11.49、12.58、13.27、13.80、14.21、14.46、14.58、15.39、16.05、16.52、17.16、17.40、17.68、18.26、19.29、19.96、20.18、20.65、20.93、21.18、21.65、21.99、23.17、23.82、24.28、24.70、24.95、25.23、25.93、26.21、26.79、26.98、27.46、27.86、28.22、28.63、與29.43，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.21 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十四個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，選自彼等如下表B所示之2-θ(°)值：

1.22 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型1.21之表B所示之2-θ(°)值，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.23 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(d-spacing)(Å)值：17.4、13.4、11.1、6.4、6.1、5.5、5.4、5.1、4.6、4.2、4.0、3.8、與3.7。

1.24 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：17.4、13.4、11.1、6.4、6.1、5.5、5.4、5.1、4.6、4.2、4.0、3.8、與3.7。

1.25 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：17.43、13.36、11.06、6.41、6.12、5.52、5.36、5.09、4.60、4.24、4.19、4.04、3.84、與3.73。

1.26 晶型1以及其後等等之任一者，其中結晶展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：17.43、13.36、11.06、6.41、6.12、5.52、5.36、5.09、4.60、4.24、4.19、4.04、3.84、與3.73。

1.27 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：17.430、13.364、11.055、6.410、6.121、5.518、5.363、5.093、4.597、4.241、4.192、4.039、3.835、與3.732。

1.28 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：17.430、13.364、11.055、6.410、6.121、5.518、5.363、5.093、4.597、4.241、4.192、4.039、3.835、與3.732。

1.29 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個選自彼等如晶型1.15.表A所示之d-面距(Å)值。

1.30 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如晶型1.15之表A所示之d-面距(Å)值。

1.31 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十四個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：17.4、13.4、11.1、10.2、8.7、7.9、7.7、7.0、6.7、6.4、6.2、6.1、5.8、5.5、5.4、5.2、5.1、5.0、4.9、4.6、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、與3.0。

1.32 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值： 17.4、13.4、11.1、10.2、8.7、7.9、7.7、7.0、6.7、6.4、6.2、6.1、5.8、5.5、5.4、5.2、5.1、5.0、4.9、4.6、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、與3.0。

1.33 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十四個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：17.43、13.36、11.06、10.19、8.71、7.86、7.70、7.03、6.67、6.41、6.23、6.12、6.07、5.75、5.52、5.36、5.16、5.09、5.01、4.86、4.60、4.44、4.40、4.30、4.24、4.19、4.10、4.04、3.84、3.73、3.66、3.60、3.57、3.53、3.43、3.40、3.33、3.30、3.25、3.20、3.16、3.12、與3.03。

1.34 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值：17.43、13.36、11.06、10.19、8.71、7.86、7.70、7.03、6.67、6.41、6.23、6.12、6.07、5.75、5.52、5.36、5.16、5.09、5.01、4.86、4.60、4.44、4.40、4.30、4.24、4.19、4.10、4.04、3.84、3.73、3.66、3.60、3.57、3.53、3.43、3.40、3.33、3.30、3.25、3.20、3.16、3.12、與3.03。

1.35 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十四個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：17.430、13.364、11.055、10.190、8.705、7.862、7.695、7.029、6.669、6.410、6.228、6.121、6.070、5.753、5.518、5.363、5.162、5.093、5.013、4.856、4.597、4.444、4.397、4.298、4.241、4.192、4.101、4.039、3.835、3.732、3.663、3.601、3.566、3.527、3.433、3.397、3.325、3.302、3.246、3.199、3.160、3.115、與3.033。

1.36 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值：17.430、13.364、11.055、10.190、8.705、7.862、7.695、7.029、6.669、6.410、6.228、6.121、6.070、5.753、5.518、5.363、5.162、5.093、5.013、4.856、4.597、4.444、4.397、4.298、4.241、4.192、4.101、4.039、3.835、3.732、3.663、3.601、3.566、3.527、3.433、3.397、3.325、3.302、3.246、3.199、3.160、3.115、與3.033。

1.37 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十四個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，選自彼等如晶型1.21之表B所示所組成群組中之d-面距(Å)值。

1.38 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型1.21之表B所示之d-面距(Å)值。

1.39 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：5.1、6.7、14.6、16.6、19.3、21.2、22.1、23.2、與23.9，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.40 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含2-θ(°)值為5.1、6.7、14.6、16.6、19.3、21.2、22.1、23.2、與23.9，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.41 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：5.10、6.65、14.60、16.56、19.29、21.19、22.07、23.23、與23.94，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.42 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含2-θ(°)值為5.10、6.65、14.60、16.56、19.29、21.19、22.07、23.23、與23.94，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.43 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自彼等如下表AA所示之2-θ(°)值：

1.44 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型1.43之表AA所示之2-θ(°)值，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.45 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：5.1、6.7、8.1、8.7、10.2、10.4、11.3、11.5、12.6、14.0、14.3、14.6、16.3、16.6、16.9、17.2、17.4、17.7、18.3、18.5、19.3、19.7、20.1、20.5、20.7、21.0、21.2、21.7、22.1、22.2、23.2、23.9、24.3、24.8、25.2、25.4、25.7、26.0、26.2、26.5、27.1、27.6、28.4、28.8、與29.5，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.46 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有下列2-θ(°)值：5.1、6.7、8.1、8.7、10.2、10.4、11.3、11.5、12.6、14.0、14.3、14.6、16.3、16.6、16.9、17.2、17.4、17.7、18.3、18.5、19.3、19.7、20.1、20.5、20.7、21.0、21.2、21.7、22.1、22.2、23.2、23.9、24.3、24.8、25.2、25.4、25.7、26.0、26.2、26.5、27.1、27.6、28.4、28.8、與29.5，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.47 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：5.10、6.65、8.11、8.68、10.23、10.43、11.30、11.49、12.60、13.98、14.29、14.60、16.29、16.56、16.88、17.20、17.40、17.69、18.29、18.46、19.29、19.72、20.09、20.51、20.65、20.96、21.19、21.69、22.07、22.24、23.23、23.94、24.30、24.78、25.15、25.38、25.71、25.96、26.22、26.51、27.11、27.60、28.35、28.81、與29.48，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.48 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有下列2-θ(°)值：5.10、6.65、8.11、8.68、10.23、10.43、11.30、11.49、12.60、13.98、14.29、14.60、16.29、16.56、16.88、17.20、17.40、17.69、18.29、18.46、19.29、19.72、20.09、20.51、20.65、20.96、21.19、21.69、22.07、22.24、23.23、23.94、24.30、24.78、25.15、25.38、25.71、25.96、26.22、26.51、27.11、27.60、28.35、28.81、與29.48，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.49 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，選自彼等如下表BB所示之2-θ(°)值：

1.50 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型1.49之表BB所示之2-θ(°)值，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.51 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：17.3、13.3、6.1、5.3、4.6、4.2、4.0、3.8、與3.7。

1.52 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：17.3、13.3、6.1、5.3、4.6、4.2、4.0、3.8、與3.7。

1.53 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：17.30、13.28、6.06、5.35、4.60、4.19、4.02、3.83、與3.71。

1.54 晶型1以及其後等等之任一者，其中結晶展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：17.30、13.28、6.06、5.35、4.60、4.19、4.02、3.83、與3.71。

1.55 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：17.299、13.276、6.064、5.348、4.597、4.189、4.024、3.827、與3.714。

1.56 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：17.299、13.276、6.064、5.348、4.597、4.189、4.024、3.827、與3.714。

1.57 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個選自彼等如晶型1.43之表AA所示之d-面距(Å)值。

1.58 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如晶型1.43之表AA所示之d-面距(Å)值。

1.59 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：17.3、13.3、10.9、10.2、8.6、8.5、7.8、7.7、7.0、6.3、6.2、6.1、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.8、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、與3.0。

1.60 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值：17.3、13.3、10.9、10.2、8.6、8.5、7.8、7.7、7.0、6.3、6.2、6.1、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.8、4.6、 4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、與3.0。

1.61 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：17.30、13.28、10.89、10.18、8.64、8.47、7.83、7.70、7.02、6.33、6.19、6.06、5.44、5.35、5.25、5.15、5.09、5.01、4.85、4.80、4.60、4.50、4.42、4.33、4.30、4.23、4.19、4.09、4.02、4.00、3.83、3.71、3.66、3.59、3.54、3.51、3.46、3.43、3.40、3.36、3.29、3.23、3.15、3.10、與3.03。

1.62 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值：17.30、13.28、10.89、10.18、8.64、8.47、7.83、7.70、7.02、6.33、6.19、6.06、5.44、5.35、5.25、5.15、5.09、5.01、4.85、4.80、4.60、4.50、4.42、4.33、4.30、4.23、4.19、4.09、4.02、4.00、3.83、3.71、3.66、3.59、3.54、3.51、3.46、3.43、3.40、3.36、3.29、3.23、3.15、3.10、與3.03。

1.63 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：17.299、13.276、10.892、10.183、8.640、8.472、7.827、7.698、7.020、6.330、6.194、6.064、5.438、5.348、5.249、5.152、5.091、5.009、4.847、4.801、4.597、4.498、4.417、4.327、4.298、4.234、4.189、4.093、4.024、3.995、3.827、3.714、3.660、3.591、3.538、3.507、3.463、3.430、3.396、3.359、3.287、3.229、3.146、3.096、與3.028。

1.64 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值：17.299、13.276、10.892、10.183、8.640、8.472、7.827、7.698、7.020、6.330、6.194、6.064、5.438、5.348、5.249、5.152、5.091、5.009、4.847、4.801、4.597、4.498、4.417、4.327、4.298、4.234、4.189、4.093、4.024、3.995、3.827、3.714、3.660、3.591、3.538、3.507、3.463、3.430、3.396、3.359、3.287、3.229、3.146、3.096、與3.028。

1.65 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，選自彼等如晶型1.49之表BB所示所組成群組中之d-面距(Å)值。

1.66 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型1.49之表BB所示之d-面距(Å)值。

1.67 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：5.1、6.6、8.0、11.5、13.9、14.5、16.2、16.5、17.4、19.3、20.9、21.1、22.0、23.2、與23.9，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.68 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含2-θ(°)值為5.1、6.6、8.0、11.5、13.9、14.5、16.2、16.5、17.4、19.3、20.9、21.1、22.0、23.2、與23.9，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.69 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：5.08、6.62、8.03、11.47、13.86、14.53、16.15、16.53、17.36、19.26、20.93、21.13、22.03、23.17、與23.88，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.70 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含2-θ(°)值為5.08、6.62、8.03、11.47、13.86、14.53、16.15、16.53、17.36、19.26、20.93、21.13、22.03、23.17、與23.88，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.71 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，選自彼等如下表CC所示之2-θ(°)值：

1.72 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型1.71之表1之表CC所示之2-θ(°)，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.73 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：5.1、6.6、8.0、8.6、10.2、11.3、11.5、12.6、13.9、14.5、16.2、16.5、17.4、17.7、18.3、19.3、20.0、20.6、20.9、21.1、22.0、23.2、23.9、24.2、24.7、25.3、26.0、與26.2，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.74 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有下列2-θ(°)值：5.1、6.6、8.0、8.6、10.2、11.3、11.5、12.6、13.9、14.5、16.2、16.5、17.4、17.7、18.3、19.3、20.0、20.6、20.9、21.1、22.0、23.2、23.9、24.2、24.7、25.3、26.0、與26.2，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.75 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十四個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：5.08、6.62、8.03、8.64、10.18、11.28、11.47、12.58、13.86、14.53、16.15、16.53、17.36、17.67、18.32、19.26、19.97、20.58、20.93、21.13、22.03、23.17、23.88、24.24、24.74、25.28、25.95、與26.17，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.76 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有下列2-θ(°)值：5.08、6.62、8.03、8.64、10.18、11.28、11.47、12.58、13.86、14.53、16.15、16.53、17.36、17.67、18.32、19.26、19.97、20.58、20.93、21.13、22.03、23.17、23.88、24.24、24.74、25.28、25.95、與26.17，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.77 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，選自彼等如下表DD所示之2-θ(°)值：

1.78 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型1.77之表DD所示之2-θ(°)值，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.79 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：17.4、13.3、11.0、7.7、6.4、6.1、5.5、5.4、5.1、4.6、4.2、4.0、3.8、與3.7。

1.80 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：17.4、13.3、11.0、7.7、6.4、6.1、5.5、5.4、5.1、4.6、4.2、4.0、3.8、與3.7。

1.81 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：17.37、13.35、11.00、7.71、6.39、6.09、5.48、5.36、5.10、4.61、4.24、4.20、4.03、3.84、與3.72。

1.82 晶型1以及其後等等之任一者，其中結晶展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：17.37、13.35、11.00、7.71、6.39、6.09、5.48、5.36、5.10、4.61、4.24、4.20、4.03、3.84、與3.72。

1.83 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：17.372、13.349、10.998、7.710、6.385、6.091、5.483、5.359、5.103、4.606、4.240、4.201、4.031、3.835、與3.723。

1.84 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值： 17.372、13.349、10.998、7.710、6.385、6.091、5.483、5.359、5.103、4.606、4.240、4.201、4.031、3.835、與3.723。

1.85 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個選自彼等如晶型1.71之表1之表CC所示之d-面距(Å)值。

1.86 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如晶型1.71之表CC所示之d-面距(Å)值。

1.87 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：17.4、13.3、11.0、10.2、8.7、7.8、7.7、7.0、6.4、6.1、5.5、5.4、5.1、5.0、4.8、4.6、4.4、4.3、4.2、4.0、3.8、3.7、3.6、3.5、與3.4。

1.88 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值：17.4、13.3、11.0、10.2、8.7、7.8、7.7、7.0、6.4、6.1、5.5、5.4、5.1、5.0、4.8、4.6、4.4、4.3、4.2、4.0、3.8、3.7、3.6、3.5、與3.4。

1.89 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，選自由下列各者所組成群組之d- 面距(Å)值：17.37、13.35、11.00、10.22、8.68、7.84、7.71、7.03、6.39、6.09、5.48、5.36、5.10、5.02、4.84、4.61、4.44、4.31、4.24、4.20、4.03、3.84、3.72、3.67、3.60、3.52、3.43、與3.40。

1.90 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值：17.37、13.35、11.00、10.22、8.68、7.84、7.71、7.03、6.39、6.09、5.48、5.36、5.10、5.02、4.84、4.61、4.44、4.31、4.24、4.20、4.03、3.84、3.72、3.67、3.60、3.52、3.43、與3.40。

1.91 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：17.372、13.349、10.998、10.223、8.682、7.837、7.710、7.029、6.385、6.091、5.483、5.359、5.103、5.015、4.839、4.606、4.442、4.311、4.240、4.201、4.031、3.835、3.723、3.669、3.596、3.521、3.430、與3.402。

1.92 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值：17.372、13.349、10.998、10.223、8.682、7.837、7.710、7.029、6.385、6.091、5.483、5.359、5.103、5.015、4.839、4.606、4.442、4.311、4.240、4.201、 4.031、3.835、3.723、3.669、3.596、3.521、3.430、與3.402。

1.93 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十四個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，選自彼等如晶型1.77之表DD所示群組中之d-面距(Å)值。

1.94 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型1.77之表DD所示之d-面距(Å)值。

1.95 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如第10圖所示XRPD之至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十四個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，例如：所有波峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.96 晶型1以及其後等等之任一者包含如第10圖所示XRPD圖形之特徵峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.97 晶型1以及其後等等之任一者包含如第10圖所示 XRPD圖形之代表峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.98 晶型1以及其後等等之任一者展現如第10圖所示之XRPD圖形，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.99 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如第11圖所示XRPD之至少三個，例如：至少五個，例如：至少九個，例如：至少十個，例如：至少十四個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，例如：所有波峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.100 晶型1以及其後等等之任一者包含如第11圖所示XRPD圖形之特徵峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.101 晶型1以及其後等等之任一者包含如第11圖所示XRPD圖形之代表峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.102 晶型1以及其後等等之任一者展現如第11圖所示XRPD圖形，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.103 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如第12a圖所示XRPD之至少五個波峰，例如：所有波峰，其中XRPD係使用銅源測得，例如：使用Cu K α射線測得。

1.104 晶型1以及其後等等之任一者包含如第12a圖所示XRPD圖形之特徵峰，其中XRPD係使用銅源測得，例如：使用Cu K α射線測得。

1.105 晶型1以及其後等等之任一者包含如第12a圖所示XRPD圖形之代表峰，其中XRPD係使用銅源測得，例如：使用Cu K α射線測得。

1.106 晶型1以及其後等等之任一者展現如第12a圖所示XRPD圖形，其中XRPD係使用銅源測得，例如：使用Cu K α射線測得。

1.107 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如第12b圖所示XRPD圖形之至少五個波峰，例如：所有波峰，其中XRPD係使用銅源測得，例如：使用Cu K α射線測得。

1.108 晶型1以及其後等等之任一者包含如第12b圖所示XRPD圖形之特徵峰，其中XRPD係使用銅源測得，例如：使用Cu K α射線測得。

1.109 晶型1以及其後等等之任一者包含如第12b圖所示XRPD圖形之代表峰，其中XRPD係使用銅源測得，例如：使用Cu K α射線測得。

1.110 晶型1以及其後等等之任一者展現如第12b圖所示XRPD圖形，其中XRPD係使用銅源測得，例如：使用Cu K α射線測得。

1.111 晶型1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如第10、11、12a、12b、31、32、33、35、36、38、39、58、或59圖，例如：如第10或11或12a或12b或31或32或33或35或36或38或39或58或59圖所示XRPD之至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，例如：所有波峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.112 晶型1以及其後等等之任一者包含如第10、11、12a、12b、31、32、33、35、36、38、39、58、或59圖，例如：如第10或11或12a或12b或31或32或33或35或36或38或39或58或59圖所示XRPD圖形之特徵峰(群)，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.113 晶型1以及其後等等之任一者包含如第10、11、12a、12b、31、32、33、35、36、38、39、58、或59圖，例如：如第10或11或12a或12b或31或32或33或35或36或38或39或58或59圖所示XRPD圖形之代表峰(群)，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.114 晶型1以及其後等等展現之任一者之XRPD圖形實質上如第10、11、12a、12b、31、32、33、35、36、38、39、58、或59圖所示，例如：實質上如第10或11或12a或12b或31或32或33或35或36或38或39或58或59圖所示，例如：實質上如本文之晶體A型之任何XRPD照片所示，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.115 晶型1以及其後等等之任一者展現之熱重量分析(TGA)溫度圖包含在90℃與165℃之間之重量損失，例如：重量損失6至9重量%，例如：重量損失7至9重量%，例如：重量損失7至8重量%，例如：重量損失7.8重量%。

1.116 晶型1以及其後等等之任一者展現如第25圖所示之熱重量分析(TGA)溫度圖。

1.117 晶型1以及其後等等之任一者展現之差示掃描量熱法(DSC)溫度圖包含於113℃吸熱。

1.118 晶型1以及其後等等之任一者展現之差示掃描量熱法(DSC)溫度圖包含於123℃吸熱。

1.119 晶型1以及其後等等之任一者展現之差示掃描量熱法(DSC)溫度圖包含於131℃吸熱。

1.120 晶型1以及其後等等之任一者展現之差示掃描量熱法(DSC)溫度圖包含於176℃吸熱，例如：從170℃開始，於176℃吸熱。

1.121 晶型1以及其後等等之任一者展現如第25圖所示之差示掃描量熱法(DSC)溫度圖。

1.122 晶型1以及其後等等之任一者展現之動態(水)蒸氣吸附(DVS)等溫線包含在相對濕度(RH)從5%上升至95%時，增重7%或更少，例如：增重6.5%或更少，例如：增重6至7%，例如：在5%至75%之間之相對濕度增重2%或更少及在75%至95%之間之相對濕度增重5%或更少，例如：在5%至75%之間之相對濕度增重1至2%，及在75%至95%之間之相對濕度增重4至5%。

1.123 晶型1以及其後等等之任一者展現如第34圖所示之動態(水)蒸氣吸附(DVS)等溫線。

1.124 晶型1以及其後等等之任一者，其中結晶之製備包括將包含二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯、氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯單陰離子、與磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯二陰離子中一或多者之水溶液，例如：使用HCl酸化，例如：至pH小於2，例如：至pH 1，例如：使用HCl酸化至pH 1。

1.125 晶型1.124進一步包括使用有機溶劑，例如：乙酸乙酯，萃取二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯，產生水性部分與有機部分。

1.126 晶型1.125進一步包括分離有機部分。

1.127 晶型1.126進一步包括將有機部分加以乾燥，例如：經硫酸鈉脫水。

1.128 晶型1.127進一步包括蒸發有機溶劑。

1.129 晶型1.124至1.128之任一者進一步包括單離結晶。

1.130 晶型1.124至1.128之任一者進一步包括減壓濃縮有機溶劑，產生油狀物。

1.131 晶型1.130進一步包括取該油狀物溶於有機溶劑(例如：乙酸乙酯)中，可視需要攪拌。

1.132 晶型1.131進一步包括添加反溶劑，例如：有機反溶劑(例如：正庚烷)，可視需要攪拌，例如：添加過量反溶劑，例如：2.5：1或更高之反溶劑：有機溶劑，5：1或更高之反溶劑：有機溶劑，例如：12：1或更高之反溶劑：有機溶劑，例如：2.5：1至12：1之反溶劑：有機溶劑。

1.133 晶型1.132進一步包括單離固體，例如：藉由過濾。

1.134 晶型1.133進一步包括使用反溶劑，例如：有機反溶劑(例如：正庚烷)洗滌固體。

1.135 晶型1.134進一步包括真空下乾燥該固體。

1.136 晶型1.124至1.135之任一者進一步包括單離結晶。

1.137 晶型1以及其後等等之任一者，其中結晶之製備包括將二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯溶於有機溶劑(例如：乙酸乙酯或包含乙酸乙酯之混合物)，例如：可視需要於室溫及/或可視需要攪拌。

1.138 晶型1.137進一步包括添加反溶劑，例如：有機反溶劑(例如：正庚烷)，可視需要攪拌，例如：添加過量反溶劑，例如：2.5：1或更高之反溶劑：有機溶劑，5：1或更高之反溶劑：有機溶劑，例如：12：1或更高之反溶劑：有機溶劑，例如：2.5：1至12：1之反溶劑：有機溶劑。

1.139 晶型1.138進一步包括單離固體，例如：藉由過濾。

1.140 晶型1.139進一步包括使用反溶劑，例如：有機反溶劑(例如：正庚烷)洗滌固體。

1.141 晶型1.140進一步包括於真空下乾燥該固體。

1.142 晶型1.124至1.141之任一者進一步包括單離結晶。

1.143 晶型1以及其後等等之任一者，其中結晶係採用製程1以及其後等等之任何製程製備，參見下文。

1.144 晶型1以及其後等等之任一者，其中結晶係採用製造A型之任何實施例之說明製造。

1.145 晶型1以及其後等等之任一者，其中XRPD圖形之2-θ(°)值具有可接受之偏差為±0.2°。

進一步提供下示式I之半-鈉鹽晶體。

(晶型2a)。

進一步提供式I之乙腈溶劑合物

(晶型2b)。

進一步提供晶型2a與晶型2b如下：

2.1 晶型2a或晶型2b之任一者，其中該晶型為半-鈉半-乙腈溶劑合物，例如：其中不對稱單元包含四個式I分子(兩個式I之中性分子與兩個式I之單脫質子化分子)、兩個鈉陽離子、與兩個乙腈分子。Na置換半個分子之PO₄基上之一個質子。

2.2 晶型2a、2b、或2.1之任一者，其中乙腈對式I之莫耳比為0.5：1。

2.3 晶型2a、2b、以及其後等等之任一者，其中鈉對式I之莫耳比為0.5：1。

2.4 晶型2a、2b、以及其後等等之任一者，其中乙腈對鈉對式I之莫耳比為0.5：0.5：1。

2.5 晶型2a、2b、以及其後等等之任一者，其中晶型結晶成單斜晶系，屬於P2₁空間群，且具有下列晶格參數a=9.0319(2)Å，b=15.4685(4)Å，c=27.7447(5)Å，β=96.9157(15)°，α=γ=90°。

2.6 晶型2.5，其中該晶型具有之計算體積V=3848.01(15)Å³。

2.7 晶型2.5或2.6，其中測得結晶結構為具有接近維度0.25 x 0.10 x 0.09mm³之結晶，例如：具有接近維度0.25 x 0.10 x 0.09mm³之無色棒狀體。

2.8 晶型2.5至2.7之任一者，其中使用Cu K α射線測得該結晶結構，例如：具有λ=1.54178Å之Cu K α射線。

2.9 晶型2.5至2.8之任一者，其中該結晶結構係在100K測得，例如：100(2)K。

2.10 晶型2a、2b、以及其後等等之任一者具有如第20圖所示之計算XRPD。

2.11 晶型2a、2b、以及其後等等之任一者，其中結晶係如實施例5之說明製備。

2.12 晶型2以及其後等等之任一者，其中結晶係依製程1以及其後等等之任何製程製造，參見下文。

2.13 晶型2以及其後等等之任一者，其中XRPD圖形之2-θ(°)值具有可接受之偏差為±0.2°.

進一步提供式I之對二

烷溶劑合物

(晶型3，本文中亦稱為I型)。進一步提供晶型3如下：

3.1 晶型3，其中晶型為半-對二

烷溶劑合物，亦即其中對二

烷對式I之莫耳比為0.5：1。

3.2 晶型3或3.1展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.4、8.5、16.3、17.1、19.3、20.1、21.6、與23.7，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

3.3 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含2-θ(°)值為6.4、8.5、16.3、17.1、19.3、20.1、21.6、與23.7，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

3.4 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.37、8.49、16.33、17.06、19.28、20.14、21.61、與23.65，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

3.5 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含2-θ(°)值為6.37、8.49、16.33、17.06、19.28、20.14、21.61、與23.65，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

3.6 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自彼等如下表E所示之2-θ(°)值：

3.7 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型3.6之表E所示之2-θ(°)值，其中XRPD 係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

3.8 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少八個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.4、8.5、10.7、12.2、12.8、13.6、14.1、16.1、16.3、17.1、17.6、19.3、19.7、20.1、21.0、21.6、21.9、22.2、22.5、22.7、23.7、24.1、24.6、25.2、25.4、26.5、27.5、28.0、28.4、29.0、29.2、29.4、29.9、與30.2，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

3.9 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有下列2-θ(°)值：6.4、8.5、10.7、12.2、12.8、13.6、14.1、16.1、16.3、17.1、17.6、19.3、19.7、20.1、21.0、21.6、21.9、22.2、22.5、22.7、23.7、24.1、24.6、25.2、25.4、26.5、27.5、28.0、28.4、29.0、29.2、29.4、29.9、與30.2，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

3.10 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少八個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.37、8.49、10.70、12.22、12.77、13.63、14.07、16.10、16.33、17.06、17.58、19.28、19.73、20.14、21.04、21.61、21.92、22.19、22.47、22.72、23.65、24.13、24.61、25.15、25.40、26.53、27.47、28.04、28.35、28.95、29.17、29.44、29.88、與30.19，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

3.11 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有下列2-θ(°)值：6.37、8.49、10.70、12.22、12.77、13.63、14.07、16.10、16.33、17.06、17.58、19.28、19.73、20.14、21.04、21.61、21.92、22.19、22.47、22.72、23.65、24.13、24.61、25.15、25.40、26.53、27.47、28.04、28.35、28.95、29.17、29.44、29.88、與30.19，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

3.12 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少八個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，選自彼等如下表F所示之2-θ(°)值：

3.13 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型3.12之表F所示之2-θ(°)值，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

3.14 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：13.9、10.4、5.4、5.2、4.6、4.4、4.1、與3.8。

3.15 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：13.9、10.4、5.4、5.2、4.6、4.4、4.1、與3.8。

3.16 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：13.87、10.40、5.42、5.19、4.60、4.41、4.11、與3.76。

3.17 晶型3以及其後等等之任一者，其中結晶展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：13.87、10.40、5.42、5.19、4.60、4.41、4.11、與3.76。

3.18 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：13.870、10.402、5.422、5.194、4.600、4.405、4.108、與3.758。

3.19 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：13.870、10.402、5.422、5.194、4.600、4.405、4.108、與3.758.

3.20 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個選自彼等如晶型3.6之表E所示之d-面距(Å)值。

3.21 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如晶型3.6之表E所示之d-面距(Å)值。

3.22 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少八個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：13.9、10.4、8.3、7.2、6.9、6.5、6.3、5.5、5.4、5.2、5.0、4.6、4.5、4.4、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.2、3.1、與3.0。

3.23 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值：13.9、10.4、8.3、7.2、6.9、6.5、6.3、5.5、5.4、5.2、5.0、4.6、4.5、4.4、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.2、3.1、與3.0。

3.24 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少八個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：13.87、10.40、8.26、7.24、6.93、6.49、6.29、5.50、5.42、5.19、5.04、4.60、4.50、4.41、4.22、4.11、4.05、4.00、3.95、3.91、3.76、3.69、3.61、3.54、3.50、3.36、3.24、3.18、3.15、3.08、3.06、3.03、2.99、與2.96。

3.25 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值：13.87、10.40、8.26、7.24、6.93、6.49、6.29、5.50、5.42、5.19、5.04、4.60、4.50、4.41、4.22、4.11、4.05、4.00、3.95、3.91、3.76、3.69、3.61、3.54、3.50、3.36、3.24、3.18、3.15、3.08、3.06、3.03、2.99、與2.96。

3.26 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少八個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：13.870、10.402、8.263、7.235、6.928、6.489、6.290、5.502、5.422、5.194、5.041、4.600、4.497、4.405、4.219、4.108、4.051、4.003、3.954、3.910、3.758、3.685、3.614、3.539、3.504、3.357、3.244、3.180、3.145、3.082、3.059、3.031、2.988、與2.958。

3.27 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值：13.870、10.402、8.263、7.235、6.928、6.489、6.290、5.502、5.422、5.194、5.041、4.600、4.497、4.405、4.219、4.108、4.051、4.003、3.954、3.910、3.758、3.685、3.614、3.539、3.504、3.357、3.244、3.180、3.145、3.082、3.059、3.031、2.988、與2.958。

3.28 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少八個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，選自彼等如晶型3.12之表F所示所組成群組中之d-面距(Å)值。

3.29 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型3.12之表F所示之d-面距(Å)值。

3.30 晶型3以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如第22圖之XRPD所示之至少三個，例如：至少五個，例如：至少八個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：所有波峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

3.31 晶型3以及其後等等之任一者包含如第22圖所示XRPD圖形之特徵峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

3.32 晶型3以及其後等等之任一者包含如第22圖所示XRPD圖形之代表峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

3.33 晶型3以及其後等等之任一者展現如第22圖所示之XRPD圖形，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

3.34 晶型3以及其後等等之任一者，其中結晶之製備包括由式I溶於包含對二

烷之溶劑中，可視需要使用音波處理。

3.35 晶型3.34進一步包括單離固體，例如：藉由過濾。

3.36 晶型3.35進一步包括於真空下乾燥該固體。

3.37 晶型3.34至3.36之任一者進一步包括單離結晶。

3.38 晶型3以及其後等等之任一者，其中結晶係如實施例6之說明製備。

3.39 晶型3以及其後等等之任一者，其中XRPD圖形之2-θ(°)值具有可接受之偏差為±0.2°。

3.40 晶型3以及其後等等之任一者，其中結晶係依製程1以及其後等等之任何製程製造，參見下文。

進一步提供式I之甲醇溶劑合物

(晶型4，本文中亦稱為L型)。進一步提供晶型4如下：

4.1 晶型4，其中甲醇對式I之莫耳比為最高0.6莫耳甲醇(亦即，至高為0.6莫耳甲醇)對1莫耳式I。

4.2 晶型4或4.1，其中該晶型為半-甲醇溶劑合物，亦即其中甲醇對式I之莫耳比為0.5：1。

4.3 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含2-θ(°)值為19.0、20.3、21.8、22.0、與26.0，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

4.4 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含2-θ(°)值為18.98、20.27、21.75、21.97、與25.96，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

4.5 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下表G所示之2-θ(°)值：

4.6 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.3、8.8、9.5、11.3、12.6、14.2、14.4、16.4、17.6、18.2、19.0、20.3、20.8、21.8、22.0、22.2、22.7、23.1、23.7、24.0、24.8、25.0、25.2、26.0、26.6、27.0、27.2、27.8、28.6、29.0、29.3、29.7、與29.9，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

4.7 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有下列2-θ(°)值：6.3、8.8、9.5、11.3、12.6、14.2、14.4、16.4、17.6、18.2、19.0、20.3、20.8、21.8、22.0、22.2、22.7、23.1、23.7、24.0、24.8、25.0、25.2、26.0、26.6、 27.0、27.2、27.8、28.6、29.0、29.3、29.7、與29.9，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

4.8 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.29、8.76、9.45、11.26、12.60、14.15、14.44、16.38、17.57、18.17、18.98、20.27、20.75、21.75、21.97、22.21、22.67、23.08、23.73、23.95、24.81、24.95、25.16、25.96、26.55、26.97、27.19、27.76、28.64、29.00、29.32、29.73、與29.91，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

4.9 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有下列2-θ(°)值：6.29、8.76、9.45、11.26、12.60、14.15、14.44、16.38、17.57、18.17、18.98、20.27、20.75、21.75、21.97、22.21、22.67、23.08、23.73、23.95、24.81、24.95、25.16、25.96、26.55、26.97、27.19、27.76、28.64、29.00、29.32、29.73、與29.91，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

4.10 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，選自彼等如下表H所示之2-θ(°)值：

4.11 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型4.10之表H所示之2-θ(°)值，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

4.12 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：4.7、4.4、4.1、4.0、與3.4。

4.13 晶型4以及其後等等之任一者，其中結晶展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：4.67、4.38、4.08、4.04、與3.43。

4.14 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：4.671、4.377、4.083、4.042、與3.429。

4.15 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如晶型4.5之表G所示之d-面距(Å)值。

4.16 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：14.0、10.1、9.3、7.8、7.0、6.3、6.1、5.4、5.0、4.9、4.7、4.4、4.3、4.1、4.0、3.9、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、 3.1、與3.0。

4.17 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值：14.0、10.1、9.3、7.8、7.0、6.3、6.1、5.4、5.0、4.9、4.7、4.4、4.3、4.1、4.0、3.9、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、與3.0。

4.18 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十四個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：14.04、10.08、9.35、7.85、7.02、6.26、6.13、5.41、5.04、4.88、4.67、4.38、4.28、4.08、4.04、4.00、3.92、3.85、3.75、3.71、3.59、3.57、3.54、3.43、3.36、3.30、3.28、3.21、3.11、3.08、3.04、3.00、與2.99。

4.19 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值：14.04、10.08、9.35、7.85、7.02、6.26、6.13、5.41、5.04、4.88、4.67、4.38、4.28、4.08、4.04、4.00、3.92、3.85、3.75、3.71、3.59、3.57、3.54、3.43、3.36、3.30、3.28、3.21、3.11、3.08、3.04、3.00、與2.99。

4.20 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：14.039、10.081、9.347、7.848、7.019、6.256、6.131、5.409、5.042、4.877、4.671、4.377、4.276、4.083、4.042、3.998、3.920、3.851、3.747、3.713、3.586、3.566、3.537、3.429、3.355、3.303、3.277、3.211、3.114、3.076、3.043、3.002、與2.985。

4.21 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值：14.039、10.081、9.347、7.848、7.019、6.256、6.131、5.409、5.042、4.877、4.671、4.377、4.276、4.083、4.042、3.998、3.920、3.851、3.747、3.713、3.586、3.566、3.537、3.429、3.355、3.303、3.277、3.211、3.114、3.076、3.043、3.002、與2.985。

4.22 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，選自彼等如晶型4.10之表H所示所組成群組中之d-面距(Å)值。

4.23 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型4.10之表H所示之d-面距(Å)值。

4.24 晶型4以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如第23圖所示XRPD之至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：所有波峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

4.25 晶型4以及其後等等之任一者包含如第23圖所示XRPD之特徵峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

4.26 晶型4以及其後等等之任一者包含如第23圖所示XRPD之代表峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

4.27 晶型4以及其後等等之任一者展現如第23圖所示之XRPD，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

4.28 晶型4以及其後等等之任一者展現之熱重量分析(TGA)溫度圖，其包含在90℃與150℃之間之逐步重量損失，例如：重量損失3至5重量%，例如：重量損失4至5重量%，例如：重量損失4.2重量%。

4.29 晶型4以及其後等等之任一者展現如第29圖所示之熱重量分析(TGA)溫度圖。

4.30 晶型4以及其後等等之任一者，其中結晶之製備包括由式I溶於包含甲醇之溶劑，例如：包含甲醇與水之混合物，例如：包含甲醇與水之混合物，其中該溶劑混合物具有較低水活性(a_w)，例如：其中a_w小於0.9，可視需要加熱。

4.31 晶型4.30進一步包括慢慢冷卻，且可視需要讓溶液靜置於室溫。

4.32 晶型4.30或4.31進一步包括讓溶液保存在冷凍庫中，且可視需要回升至室溫。

4.33 晶型4.32進一步包括單離固體，例如：藉由過濾。

4.34 晶型4.33進一步包括真空下乾燥該固體。

4.35 晶型4.30至4.34之任一者進一步包括單離結晶。

4.36 晶型4以及其後等等之任一者，其中該結晶係依實施例7之說明製造。

4.37 晶型4以及其後等等之任一者，其中XRPD圖形之2-θ(°)值具有可接受之偏差為±0.2°。

4.38 晶型4以及其後等等之任一者，其中結晶係依製程1以及其後等等之任何製程製造，參見下文。

進一步提供式I之水合物

(晶型5，本文中亦稱為N型)。進一步提供晶型5如下：

5.1 晶型5，其中水對式I之莫耳比為3：1至4：1。

5.2 晶型5，其中水對式I之莫耳比為4.5：1或更低，例如：4.2：1或更低，例如：4.2：1，例如：其中水對式I之莫耳比為4：1或更低，例如：3：1或更低，例如：2：1或更低，例如：4：1，例如：3：1，例如：2：1。

5.3 晶型5以及其後等等之任一者，其中晶型為化學計量水合物。

5.4 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：8.8、9.5、11.1、15.2、15.5、16.4、20.2、20.6、23.6、24.0、24.9、與27.2，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

5.5 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含2-θ(°)值為8.8、9.5、11.1、15.2、15.5、16.4、 20.2、20.6、23.6、24.0、24.9、與27.2，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

5.6 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：8.82、9.49、11.12、15.23、15.53、16.35、20.20、20.62、23.63、23.95、24.89、與27.16，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

5.7 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含2-θ(°)值為8.82、9.49、11.12、15.23、15.53、16.35、20.20、20.62、23.63、23.95、24.89、與27.16，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

5.8 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少五個選自彼等如下表I所示之2-θ(°)值：

5.9 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型5.8之表I所示之2-θ(°)值，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

5.10 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十二個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：4.7、5.4、5.6、8.8、9.5、9.9、10.8、11.1'13.1、14.0、14.9、15.2、15.5、16.4、16.5、17.6、17.7、18.8、19.1、19.3、19.5、19.8、20.0、20.2、20.6、20.9、 21.2、21.7、21.9、22.4、22.7、22.8、23.2、23.3、23.6、24.0、24.9、25.5、25.8、26.3、26.5、27.0、27.2、與27.4，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

5.11 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有下列2-θ(°)值：4.7、5.4、5.6、8.8、9.5、9.9、10.8、11.1、13.1、14.0、14.9、15.2、15.5、16.4、16.5、17.6、17.7、18.8、19.1、19.3、19.5、19.8、20.0、20.2、20.6、20.9、21.2、21.7、21.9、22.4、22.7、22.8、23.2、23.3、23.6、24.0、24.9、25.5、25.8、26.3、26.5、27.0、27.2、與27.4，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

5.12 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十二個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：4.73、5.36、5.55、8.82、9.49、9.85、10.77、11.12、13.05、13.99、14.91、15.23、15.53、16.35、16.53、 17.59、17.70、18.78、19.07、19.30、19.47、19.75、19.99、20.20、20.62、20.91、21.16、21.65、21.89、22.39、22.68、22.83、23.17、23.31、23.63、23.95、24.89、25.54、25.83、26.32、26.52、27.00、27.16、與27.42，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

5.13 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有下列2-θ(°)值：4.73、5.36、5.55、8.82、9.49、9.85、10.77、11.12、13.05、13.99、14.91、15.23、15.53、16.35、16.53、17.59、17.70、18.78、19.07、19.30、19.47、19.75、19.99、20.20、20.62、20.91、21.16、21.65、21.89、22.39、22.68、22.83、23.17、23.31、23.63、23.95、24.89、25.54、25.83、26.32、26.52、27.00、27.16、與27.42，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

5.14 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十二個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，選自彼等如下表J所示之2-θ(°)值：

5.15 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型5.14之表J所示之2-θ(°)值，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

5.16 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：10.0、9.3、8.0、5.8、5.7、5.4、4.4、4.3、3.8、3.7、3.6、與3.3。

5.17 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：10.0、9.3、8.0、5.8、5.7、5.4、4.4、4.3、3.8、3.7、3.6、與3.3。

5.18 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：10.02、9.31、7.95、5.81、5.70、5.42、4.39、4.31、3.76、3.71、3.57、與3.28。

5.19 晶型5以及其後等等之任一者，其中結晶展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：10.02、9.31、7.95、5.81、5.70、5.42、4.39、4.31、3.76、3.71、3.57、與3.28。

5.20 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：10.019、9.311、7.952、5.813、5.700、5.417、4.392、4.305、3.763、3.713、3.574、與3.280。

5.21 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：10.019、9.311、7.952、5.813、5.700、5.417、4.392、4.305、3.763、3.713、3.574、與3.280。

5.22 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個選自彼等如晶型5.8之表I所示之d-面距(Å)值。

5.23 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如晶型5.8之表I所示之d-面距(Å)值。

5.24 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十二個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：18.7、16.5、15.9、10.0、9.3、9.0、8.2、8.0、6.8、6.3、5.9、5.8、5.7、5.4、5.0、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、與3.3。

5.25 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值： 18.7、16.5、15.9、10.0、9.3、9.0、8.2、8.0、6.8、6.3、5.9、5.8、5.7、5.4、5.0、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、與3.3。

5.26 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十二個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：18.68、16.48、15.92、10.02、9.31、8.97、8.21、7.95、6.78、6.33、5.94、5.81、5.70、5.42、5.36、5.04、5.01、4.72、4.65、4.60、4.56、4.49、4.44、4.39、4.31、4.25、4.19、4.10、4.06、3.97、3.92、3.89、3.84、3.81、3.76、3.71、3.57、3.49、3.45、3.38、3.36、3.30、3.28、與3.25。

5.27 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值：18.68、16.48、15.92、10.02、9.31、8.97、8.21、7.95、6.78、6.33、5.94、5.81、5.70、5.42、5.36、5.04、5.01、4.72、4.65、4.60、4.56、4.49、4.44、4.39、4.31、4.25、4.19、4.10、4.06、3.97、3.92、3.89、3.84、3.81、3.76、3.71、3.57、3.49、3.45、3.38、3.36、3.30、3.28、與3.25。

5.28 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十二個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：18.682、16.479、15.916、10.019、9.311、8.969、8.206、7.952、6.779、6.327、5.937、5.813、5.700、5.417、5.359、5.038、5.006、4.722、4.649、4.596、4.555、4.492、4.438、4.392、4.305、4.245、4.194、4.101、4.056、3.968、3.917、3.892、3.836、3.813、3.763、3.713、3.574、3.485、3.446、3.384、3.358、3.300、3.280、與3.250。

5.29 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值：18.682、16.479、15.916、10.019、9.311、8.969、8.206、7.952、6.779、6.327、5.937、5.813、5.700、5.417、5.359、5.038、5.006、4.722、4.649、4.596、4.555、4.492、4.438、4.392、4.305、4.245、4.194、4.101、4.056、3.968、3.917、3.892、3.836、3.813、3.763、3.713、3.574、3.485、3.446、3.384、3.358、3.300、3.280、與3.250。

5.30 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十二個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，選自彼等如晶型5.14之表J所示所組成群組中之d-面距(Å)值。

5.31 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型5.14之表J所示之d-面距(Å)值。

5.32 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如第24圖所示XRPD之至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十二個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，例如：所有波峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

5.33 晶型5以及其後等等之任一者包含如第24圖所示XRPD之特徵峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

5.34 晶型5以及其後等等之任一者包含如第24圖所示XRPD之代表峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

5.35 晶型5以及其後等等之任一者展現如第24圖所示之XRPD，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

5.36 晶型5以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如第24、44、45、46、48、50、51、52、54、或57圖所示，例如：如第24或44或45或46或48或50或51或52或54或57圖所示XRPD之至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十二個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，例如：所有波峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

5.37 晶型5以及其後等等之任一者包含如第24、44、45、46、48、50、51、52、54、或57圖所示，例如：如第24或44或45或46或48或50或51或52或54或57圖所示XRPD之特徵峰(群)，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

5.38 晶型5以及其後等等之任一者包含如第24、44、45、46、48、50、51、52、54、或57圖所示，例如：如第24或44或45或46或48或50或51或52或54或57圖所示XRPD之代表峰(群)，其中 XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

5.39 晶型5以及其後等等之任一者展現實質上如第24、44、45、46、48、50、51、52、54、或57圖所示，例如：實質上如第24或44或45或46或48或50或51或52或54或57圖所示之XRPD，例如：實質上如本文晶體N型之任何XRPD照片所示，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

5.40 晶型5以及其後等等之任一者展現之熱重量分析(TGA)溫度圖，其包含在20℃與80℃之間，例如：在23℃與70℃之間，例如：在23℃與70℃之間之重量損失，例如：重量損失3至4重量%，例如：重量損失3.5重量%，例如：重量損失3.7重量%。

5.41 晶型5以及其後等等之任一者展現之熱重量分析(TGA)溫度圖，其包含在60℃與110℃之間，例如：在70℃與105℃之間之重量損失，例如：重量損失3至4重量%，例如：重量損失3.6重量%，例如：重量損失3.7重量%。

5.42 晶型5之任一者展現之熱重量分析(TGA)溫度圖，其包含在100℃與170℃之間，例如：在105℃與160℃之間之重量損失，例如：重量損失0.1至2重量%，例如：重量損失0.6重量%，例如：重量損失1.3重量%。

5.43 晶型5以及其後等等之任一者展現如第26圖所示之熱重量分析(TGA)溫度圖。

5.44 晶型5以及其後等等之任一者展現之差示掃描量熱法(DSC)溫度圖包含於85℃吸熱。

5.45 晶型5以及其後等等之任一者展現之差示掃描量熱法(DSC)溫度圖包含於91℃吸熱。

5.46 晶型5以及其後等等之任一者展現之差示掃描量熱法(DSC)溫度圖包含於95℃吸熱。

5.47 晶型5以及其後等等之任一者展現之差示掃描量熱法(DSC)溫度圖包含於118℃吸熱。

5.48 晶型5以及其後等等之任一者展現之差示掃描量熱法(DSC)溫度圖包含於178℃吸熱，例如：從169℃開始，於178℃吸熱。

5.49 晶型5以及其後等等之任一者展現如第26圖所示之差示掃描量熱法(DSC)溫度圖。

5.50 晶型5以及其後等等之任一者展現之動態(水)蒸氣吸附(DVS)等溫線包含在5%相對濕度達到平衡時之30%重量損失。

5.51 晶型5以及其後等等之任一者展現之動態(水)蒸氣吸附(DVS)等溫線包含在相對濕度從5%上升至95%時之增重為4%或更少，例如：在相對濕度從5%上升至95%時之增重為3%或更少，例如：在相對濕度從5%上升至95%時之增重為3%。

5.52 晶型5以及其後等等之任一者展現如第27圖所示之動態(水)蒸氣吸附(DVS)等溫線。

5.53 晶型5以及其後等等之任一者，其包含14%水(採用卡爾-費雪分析法(Karl Fischer分析))(等於4莫耳)，例如：14.2%水(採用卡爾-費雪(KF)分析法(等於4.2莫耳水)。

5.54 晶型5以及其後等等之任一者，其中結晶之製備包括由二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯與水混合(例如：包含僅與水混合，或包含與包含水之混合物混合(例如：其中混合物具有高水活性(a_w)，例如：其中a_w為0.9或更高)，可視需要攪拌。

5.55 晶型5.54進一步包括單離固體，例如：藉由過濾。

5.56 晶型5.55進一步包括真空下乾燥該固體。

5.57 晶型5.54至5.56之任一者進一步包括單離結晶。

5.58 晶型5以及其後等等之任一者，其中該結晶係依製造N型之任何實施例之說明製造。

5.59 晶型5以及其後等等之任一者，其中該結晶係依製程1以及其後等等之任何製程製造，參見下文。

5.60 晶型5以及其後等等之任一者，其中該結晶係依製程2以及其後等等、製程3以及其後等等、護製程4以及其後等等任何之製程製造，參見下文。

5.61 晶型5以及其後等等之任一者，其中XRPD圖形之2-θ(°)值具有可接受之偏差為±0.2°。

進一步提供式I之非溶劑合物非水合物晶型

(晶型6，本文中亦稱為B型)。進一步提供晶型6如下：

6.1 晶型6展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.6、11.0、12.6、14.5、14.6、18.0、19.7、20.1、21.0、21.6、22.0、22.4、23.8、24.5、24.8、與27.4，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

6.2 晶型6或6.1展現之XRPD圖形包含2-θ(°)值為6.6、11.0、12.6、14.5、14.6、18.0、19.7、20.1、21.0、21.6、22.0、22.4、23.8、24.5、24.8、與27.4，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

6.3 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.64、10.95、12.55、14.48、14.61、17.99、19.74、20.07、20.97、21.63、22.02、 22.40、23.80、24.50、24.78、與27.42，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

6.4 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含2-θ(°)值為6.64、10.95、12.55、14.48、14.61、17.99、19.74、20.07、20.97、21.63、22.02、22.40、23.80、24.50、24.78、與27.42，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

6.5 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自彼等如下表C所示之2-θ(°)值：

6.6 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型6.5之表C所示之2-θ(°)值，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

6.7 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少十六個，例如：至少二十個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.6、11.0、11.1、12.6、14.5、14.6、15.3、16.4、17.1、18.0、19.7、20.1、21.0、21.4、21.6、22.0、22.4、22.8、23.8、24.5、24.8、25.8、27.4、與29.0，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

6.8 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有下列2-θ(°)值：6.6、11.0、11.1、12.6、14.5、14.6、15.3、16.4、17.1、18.0、19.7、20.1、21.0、21.4、21.6、22.0、22.4、22.8、23.8、24.5、24.8、25.8、27.4、與29.0，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

6.9 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少十六個，例如：至少二十個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.64、10.95、11.13、12.55、14.48、14.61、15.28、16.35、17.09、17.99、19.74、20.07、20.97、21.36、21.63、22.02、22.40、22.77、23.80、24.50、24.78、25.76、27.42、與29.01，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

6.10 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有下列2-θ(°)值：6.64、10.95、11.13、12.55、14.48、14.61、15.28、16.35、17.09、17.99、19.74、20.07、20.97、21.36、21.63、22.02、22.40、22.77、23.80、24.50、24.78、25.76、27.42、與29.01，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

6.11 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少十六個，例如：至少二十個，選自彼等如下D表所示之2-θ(°)值：

6.12 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型6.11之表D所示之2-θ(°)值，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

6.13 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：13.3、8.1、7.0、6.1、4.9、4.5、4.4、4.2、4.1、4.0、3.7、3.6、與3.3。

6.14 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：13.3、8.1、7.0、6.1、4.9、4.5、4.4、4.2、4.1、4.0、3.7、3.6、與3.3。

6.15 晶型6以及其後等等之任一者展現之展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：13.30、8.08、7.05、6.11、6.06、4.93、4.50、4.42、4.23、4.11、4.03、3.97、3.74、3.63、3.59、與3.25。

6.16 晶型6以及其後等等之任一者，其中結晶展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：13.30、8.08、7.05、6.11、6.06、4.93、4.50、4.42、4.23、4.11、4.03、3.97、3.74、3.63、3.59、與3.25。

6.17 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：13.298、8.075、7.049、6.110、6.060、4.926、4.495、4.421、4.233、4.106、4.033、3.965、3.735、3.630、3.590、與3.251。

6.18 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：13.298、8.075、7.049、6.110、6.060、4.926、4.495、4.421、4.233、4.106、4.033、3.965、3.735、3.630、3.590、與3.251。

6.19 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個選自彼等如晶型6.5之表C所示之d-面距(Å)值。

6.20 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如晶型6.5之表C所示之d-面距(Å)值。

6.21 晶型6以及其後等等之任一者展現之展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少十六個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：13.3、8.1、7.9、7.0、6.1、5.8、5.4、5.2、4.9、4.5、4.4、4.2、4.1、4.0、3.9、3.7、3.6、3.5、3.3、與3.1。

6.22 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值：13.3、8.1、7.9、7.0、6.1、5.8、5.4、5.2、4.9、4.5、4.4、4.2、4.1、4.0、3.9、3.7、3.6、3.5、3.3、與3.1。

6.23 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十五個，例如：至少十六個，例如：至少二十個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：13.30、8.08、7.94、7.05、6.11、6.06、5.79、5.42、5.19、4.93、4.50、4.42、4.23、4.16、4.11、4.03、3.97、3.90、3.74、3.63、3.59、3.46、3.25、與3.08。

6.24 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值：13.30、8.08、7.94、7.05、6.11、6.06、5.79、5.42、5.19、4.93、4.50、4.42、4.23、4.16、4.11、4.03、3.97、3.90、3.74、3.63、3.59、3.46、3.25、與3.08。

6.25 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十六個，例如：至少二十個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：13.298、8.075、7.944、7.049、6.110、6.060、5.793、5.417、5.185、4.926、4.495、4.421、4.233、4.157、4.106、4.033、3.965、3.901、3.735、3.630、3.590、3.456、3.251、與3.075。

6.26 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如下d-面距(Å)值：13.298、8.075、7.944、7.049、6.110、6.060、5.793、5.417、5.185、4.926、4.495、4.421、4.233、4.157、4.106、4.033、3.965、3.901、3.735、3.630、3.590、3.456、3.251、與3.075。

6.27 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十六個，例如：至少二十個，選自彼等如晶型6.11之表D所示所組成群組中之d-面距(Å)值。

6.28 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形具有如晶型6.11之表D所示之d-面距(Å)值。

6.29 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如第21圖所示XRPD之至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十四個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，例如：所有波峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

6.30 晶型6以及其後等等之任一者，其包含如第21圖所示XRPD之特徵峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

6.31 晶型6以及其後等等之任一者包含如第21圖所示XRPD之代表峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

6.32 晶型6以及其後等等之任一者展現如第21圖所示之XRPD，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

6.33 晶型6以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形包含如第21、37、41、42、43、49、53、或55圖所示，例如：如第21或37或41或42或43或49或53或55圖所示XRPD之至少三個，例如：至少五個，例如：至少十個，例如：至少十四個，例如：至少十五個，例如：至少二十個，例如：至少二十五個，例如：至少三十個，例如：至少三十五個，例如：至少四十個，例如：所有波峰，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

6.34 晶型6以及其後等等之任一者包含如第21、37、41、42、43、49、53、或55圖所示，例如：如第21或37或41或42或43或49或53或55圖所示XRPD之特徵峰(群)，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

6.35 晶型6以及其後等等之任一者包含如第21、37、41、42、43、49、53、或55圖所示，例如：如第21或37或41或42或43或49或53或55圖所示XRPD之代表峰(群)，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

6.36 晶型6以及其後等等之任一者展現之實質上如第21、37、41、42、43、49、53、或55圖，例如：實質上如第21或37或41或42或43或49或53或55圖之XRPD，例如：實質上如本文晶體B型之任何XRPD照片所示，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

6.37 晶型6以及其後等等之任一者展現之動態(水)蒸氣吸附(DVS)等溫線，其包含從5%上升至95%相對濕度時，水蒸氣吸附0.6重量%。

6.38 晶型6展現如第28圖所示之動態(水)蒸氣吸附(DVS)等溫線。

6.39 晶型6以及其後等等之任一者展現之差示掃描量熱法(DSC)溫度圖，其包含於177℃吸熱，例如：從173℃開始，於177℃吸熱。

6.40 晶型6以及其後等等之任一者展現如第40圖所示之差示掃描量熱法(DSC)溫度圖。

6.41 晶型6以及其後等等之任一者展現之熱重量分析(TGA)溫度圖，其包含在23℃至150℃之間重量損失0.1至1重量%，例如：0.7重量%。

6.42 晶型6以及其後等等之任一者展現如第40圖所示之熱重量分析(TGA)溫度圖。

6.43 晶型6以及其後等等之任一者，其中結晶之製備包括由二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯與有機溶劑，例如：鹵化有機溶劑，例如：氟化有機溶劑(例如：六氟異丙醇(HFIPA)、2,2,2-三氟乙醇(TFE)、與/或氯仿)與/或甲苯混合，可視需要攪拌。

6.44 晶型6.43進一步包括冷卻該混合物。

6.45 晶型6.43或6.44進一步包括單離固體，例如：藉由過濾。

6.46 晶型6.45進一步包括真空下乾燥該固體。

6.47 晶型6.43至6.46之任一者進一步包括單離結晶。

6.48 晶型6以及其後等等之任一者，其中該結晶係依製程1以及其後等等之任何製程製造，參見下文。

6.49 晶型6以及其後等等之任一者，其中該結晶係依製程5以及其後等等之任何製程製造，參見下文。

6.50 晶型6以及其後等等之任一者，其中該結晶係依製造B型之任何實施例之說明製造。

6.51 晶型6以及其後等等之任一者，其中XRPD圖形之2-θ(°)值具有可接受之偏差為±0.2°.

進一步提供一種製造二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(式I)晶型之製程(製程1)，例如：製造晶型1以及其後等等、晶型2以及其後等等、晶型3以及其後等等、晶型4以及其後等等、晶型5以及其後等等、與晶型6以及其後等等之任何晶型，例如：晶型1。進一步提供製程1如下：

1.1 製程1，其包括將包含二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯、氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯單陰離子、與磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯二陰離子中一或多者之水溶液，例如：使用HCl酸化，例如：至pH小於2，例如：至pH 1，例如：使用HCl酸化至pH 1。

1.2 製程1.1進一步包括使用有機溶劑(例如：乙酸乙酯)萃取，產生水性部分與有機部分。

1.3 製程1.2進一步包括分離有機部分。

1.4 製程1.3進一步包括由有機部分，例如：經硫酸鈉脫水。

1.5 製程1.4進一步包括蒸發有機溶劑。

1.6 製程1.5進一步包括單離結晶。

1.7 製程1.4進一步包括減壓濃縮有機溶劑，產生油狀物。

1.8 製程1.7進一步包括由該油狀物溶於有機溶劑(例如：乙酸乙酯)，可視需要攪拌。

1.9 製程1.8進一步包括添加反溶劑，例如：有機反溶劑(例如：正庚烷)，可視需要攪拌。

1.10 製程1.9進一步包括單離固體，例如：藉由過濾。

1.11 製程1.10進一步包括使用反溶劑，例如：有機反溶劑(例如：正庚烷)洗滌固體。

1.12 製程1.11進一步包括真空下乾燥該固體。

1.13 製程1.11或1.12進一步包括單離結晶。

1.14 製程1以及其後等等之任一者，其進一步包括由二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯溶於室溫之有機溶劑(例如：乙酸乙酯)，可視需要攪拌。

1.15 製程1.14進一步包括添加反溶劑，例如：有機反溶劑(例如：正庚烷)，可視需要攪拌。

1.16 製程1.15，其進一步包括單離固體，例如：藉由過濾。

1.17 製程1.16進一步包括使用反溶劑，例如：有機反溶劑(例如：正庚烷)洗滌固體。

1.18 製程1.17進一步包括真空下乾燥。

1.19 製程1.17或1.18進一步包括單離結晶。

1.20 製程1以及其後等等，其包括混合式I與有機溶劑，且可視需要使用反溶劑，例如：混合式I與下列一或多種：乙酸乙酯、庚烷、乙腈、甲苯、甲醇、與對二

烷。該混合物可視需要攪拌及/或冷卻。

1.21 製程1以及其後等等之任一者，其進一步包括單離結晶。

1.22 一種結晶，其包含依製程1以及其後等等之任何製程製備之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯。

1.23 晶型1以及其後等等、晶型2以及其後等等、晶型3以及其後等等、晶型4以及其後等等、晶型5以及其後等等、與晶型6以及其後等等之任何晶型，例如：任何晶型1以及其後等等，其中該結晶係依製程1以及其後等等之任何製程製備。

進一步提供依製程1以及其後等等之任何製程製備之結晶。

進一步提供一種製造二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(式I)之製程(製程2)，其包含使二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯從有機溶劑(例如：乙酸乙酯、庚烷、乙腈、甲醇、甲苯之一或多者，例如：乙酸乙酯/庚烷)中結晶，得到溶劑合物，及攪拌與/或使用水洗滌溶劑合物，得到沒有有機溶劑之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯。進一步提供製程2如下：

2.1 製程2，其中該有機溶劑為下列一或多種：乙酸乙酯、庚烷、乙腈、甲醇、與甲苯，例如：乙酸乙酯，例如：乙酸乙酯/庚烷。

2.2 製程2或2.1，其包括由溶劑合物與水攪拌，例如：溶劑合物與水於室溫攪拌，例如：溶劑合物與水於室溫攪拌2小時。

2.3 製程2.2進一步包括收集固體，例如：藉由過濾。

2.4 製程2.3進一步包括使用水洗滌固體。

2.5 製程2.4進一步包括乾燥固體，例如：真空下乾燥固體，例如：真空下乾燥固體1小時。

2.6 製程2以及其後等等之任一者，其進一步包括單離固體，其可視需要呈晶體型。

2.7 製程2以及其後等等之任一者，其中最終產物為包含二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯之結晶，例如：二氫磷酸2-{[3,5- 雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯之水合物，例如：晶型5以及其後等等之任何晶型。

進一步提供一種由製程2以及其後等等任何製程製造之結晶。

進一步提供一種製造二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(式I)之水合物(例如：晶型5以及其後等等之任何晶型)之製程(製程3)，其包括由二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(例如：晶型1以及其後等等之任何晶型，例如：A型)與水混合，可視需要攪拌。進一步提供製程3如下：

3.1 製程3進一步包括由二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(例如：晶型1以及其後等等之任何晶型)與水及反溶劑(例如：甲苯)混合，可視需要攪拌。

3.2 製程3或3.1進一步包括藉由過濾而收集固體。

3.3 製程3.2進一步包括真空乾燥固體。

3.4 製程3以及其後等等之任一者，其進一步包括單離結晶。

進一步提供由製程3以及其後等等任何製程製造之結晶。

進一步提供一種製造二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(式I)之水合物(例如：晶型5以及其後等等之任何晶型)之製程(製程4)，其包括由二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯水混合，可視需要攪拌。進一步提供製程4如下：

4.1 製程4，其包括由二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯與及有機溶劑(例如：反溶劑)混合，可視需要攪拌。

4.2 製程4或4.1，其包括由二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯於包含水之溶劑混合物混合，其中該溶劑混合物具有高水活性(a_w)，例如：其中a_w為0.9或更高。

4.3 任何製程4以及其後等等，其進一步包括藉由過濾而收集固體。

4.4 任何製程4以及其後等等，其進一步包括真空乾燥固體。

4.5 任何製程4以及其後等等，其進一步包括單離結晶。

進一步提供一種由製程4以及其後等等任何製程製造之結晶。

進一步提供一種製造二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(式I)之非溶劑合物非水合物晶型(例如：晶型6以及其後等等之任何晶型)之製程(製程5)，其包括由二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯與有機溶劑(例如：鹵化有機溶劑，例如：氟化有機溶劑(例如：六氟異丙醇(HFIPA)、2,2,2-三氟乙醇(TFE)、與/或氯仿)與/或甲苯)混合，可視需要攪拌。進一步提供製程5如下：

5.1 製程5，其中該有機溶劑為鹵化有機溶劑，例如：氟化有機溶劑(例如：六氟異丙醇(HFIPA)、2,2,2-三氟乙醇(TFE)、與/或氯仿)。

5.2 製程5或5.1，其中該有機溶劑為甲苯。

5.3 任何製程5以及其後等等，其進一步包括冷卻該混合物。

5.4 任何製程5以及其後等等，其進一步包括單離固體，例如：藉由過濾。

5.5 製程5.4進一步包括於真空下乾燥該固體。

5.6 任何製程5以及其後等等，其進一步包括單離結晶。

進一步提供一種醫藥組成物(組成物1)，例如：如國際公告案案號WO 2015/069956說明之醫藥組成物，其完整內容已以引用方式併入本文中，其包含二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(式I)之晶型，例如：晶型1以及其後等等、晶型2以及其後等等、晶型5以及其後等等、與晶型6以及其後等等之任何晶型，例如：晶型1以及其後等等之任何晶型，例如：晶型5以及其後等等之任何晶型，例如：晶型6以及其後等等之任何晶型。

進一步提供一種醫藥組成物(組成物1)，其包含含有二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(式I晶體)之結晶，例如：晶型1以及其後等等、晶型2以及其後等等、晶型5以及其後等等、與晶型6以及其後等等之任何晶型，例如：晶型1以及其後等等之任何晶型，例如：晶型5以及其後等等之任何晶型。進一步提供組成物1如下：

1.1 組成物1，其中該組成物包含25至500mg，例如：25至300或350mg，例如：25至200mg，例如：15、20、30、35、50、或100至150、200、300、350、400、450、500、550、或600mg，例如：35mg，例如：350mg之式I晶體。

1.2 組成物1或1.1，其中該組成物中之式I晶體含量足以產生劑量為0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg之N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如：劑量為0.05至1或5mg/kg，例如：劑量為0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如：劑量為0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如：劑量為1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

1.3 組成物1以及其後等等之任一者，其中組成物包含鹼，例如：當組成物含於溶劑(例如：水溶液)中時，該鹼使組成物之pH在7、7.5、或8與10.5之間，例如：在7、7.5、或8與9.5之間，例如：在7或7.5與8之間，例如：在7.5與8.5之間，例如：7.5，例如：8.5，例如：在8與8.5之間，例如：8.2，例如：一種鹼，其中該鹼之共軛酸之pKa在6、7、8、9、或10與11之間，例如：在6、7、8、或9 與10之間，例如：在7與9之間，例如：在8與9之間，例如：其中該鹼為：(a)C_1-8-烷基單-、二-、或三-羧酸鹽，例如：檸檬酸鹽，例如：檸檬酸金屬鹽(例如：檸檬酸鹼金屬與/或鹼土金屬鹽，例如：檸檬酸鹼金屬鹽，例如：檸檬酸鈉與/或檸檬酸鉀)，例如：酒石酸鹽(例如：酒石酸金屬鹽、酒石酸鹼金屬鹽，例如：酒石酸鈉)，例如：琥珀酸鹽(例如：琥珀酸金屬鹽，例如：琥珀酸鹼金屬鹽，例如：琥珀酸二鈉)、與/或例如：乳酸鹽(例如：乳酸金屬鹽，例如：乳酸鹼金屬鹽，例如：乳酸鈉)，(b)磷酸鹽，例如：磷酸金屬鹽(例如：磷酸鹼金屬與/或鹼土金屬鹽，例如：磷酸鹼金屬鹽，例如：磷酸鈉(例如：NaH₂PO₄與/或Na₂HPO₄)與/或磷酸鉀(例如：KH₂PO₄與/或K₂HPO₄))，(c)胺與/或其鹽(例如：嗎啉、哌

、苯乙苄胺(benethamine)、苄乙二胺(benzathine)、三甲基甘胺酸、氯普魯卡因、哈胺(hydrabamine)、胺基酸(例如：精胺酸與/或離胺酸)、單-與/或多元-羥基烷基胺、與/或其鹽，例如：(HO)_nR⁸NH₂、[(HO)_nR⁸]₂NH、[(HO)_nR⁸]₃N、與/或其鹽，其中各R⁸分別獨立為C_1-8烷基(例如：C_1-6-烷基，例如：C_1-4-烷基，例如：-CH₂CH₃，例如：-CH₃)，及n為0或C_1-8-伸烷基(例如：C_1-6-伸烷基，例如：C_1-4-伸烷基，例如：-CH₂-CH₂-，例如：-C(CH₂)₃-，例如：一個R⁸為-CH₃，及另一個R⁸為-(CH₂)₆-)，各n分別獨立為1至8(例如：1、2、3、4、5、或6)，例如：參(羥甲基)胺基甲烷(亦稱為tris鹼)與/或其鹽(例如：參(羥甲基)胺基甲烷乙酸鹽(亦稱為tris乙酸鹽)、甲基葡胺(meglumine)、二甲基乙醇胺、二丁基胺、二乙基乙醇胺、與/或二乙醇胺)，例如：上述任一者，其中該胺與/或其鹽之共軛酸之pKa在6、7、8、9、或10與11之間，例如：在6、7、8、或9與10之間，例如：在7與9之間，例如：在8與9之間，(d)乙酸鹽，例如：乙酸金屬鹽(例如：乙酸鹼金屬與/或乙酸鹼土金屬，例如：乙酸鹼金屬鹽，例如：乙酸鈉與/或乙酸鉀)，(e)氫氧化物與/或醇鹽，例如：金屬氫氧化物與/或金屬醇鹽(例如：四級銨氫氧化物，例如：氫氧化銨與/或膽鹼氫氧化物、氫氧化鋰、氫氧化鋁，例如：鹼金屬與/或鹼土金屬氫氧化物鹽，例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、與/或乙醇鎂，例如：氫氧化鈉)，(f)碳酸鹽與/或碳酸氫鹽，例如：碳酸金屬鹽與/或碳酸氫金屬鹽(例如：碳酸鹼金屬與/或鹼土金屬鹽，例如：碳酸氫鹼金屬與/或鹼土金屬鹽，例如：碳酸氫鈉)，或(g)硼酸鹽，例如：硼酸金屬鹽(例如：硼酸鹼金屬鹽，例如：硼酸鈉)，或其任何組合，例如：下列一或多者：檸檬酸鈉、Na₂HPO₄、參(羥甲基)胺基甲烷、與參(羥甲基)胺基甲烷鹽(例如：tris乙酸鹽)，例如：下列一或多者：檸檬酸鈉、Na₂HPO₄、與參(羥甲基)胺基甲烷，例如：下列一或多者：檸檬酸鈉與Na₂HPO₄，例如：Na₂HPO₄，例如：參(羥甲基)胺基甲烷。

1.4 組成物1.3，其中該組成物包含1或5mg至200或500mg之鹼，例如：從1或5或10mg至15、20、25、30、40、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、1000、或1500mg，例如：從15、20、30、50、或100至200、250、400、450、500、600、700、800、1000、或1500mg。

1.5 組成物1.3或1.4，其中該鹼為胺與/或其鹽(例如：嗎啉、胺基酸(例如：精胺酸)、單-與/或多元羥基烷基胺、與/或其鹽，例如：H₂NR²⁰、HNR²⁰R²¹、NR²⁰R²¹R²²、與/或其鹽，其中各R²⁰、R²¹、與R²²分別獨立為C_1-8-烷基(例如：C_1-6-烷基，例如：C_1-4-烷基，例如：C₂-烷基，例如：-CH₃)，可視需要經一或多個-OH取代(例如：可視需要經1至8個-OH取代，例如：1、2、3、4、5、或6個取代)，例如：參(羥甲基)胺基甲烷(亦稱為tris鹼)與/或其鹽(例如：參(羥甲基)胺基甲烷乙酸鹽(亦稱為tris乙酸鹽)、甲基葡胺、與/或二乙醇胺)，例如：前述任一者，其中該胺與/或其鹽之共軛酸之pKa在6、7、8、9、或10與11之間，例如：在6、7、8、或9與10之間，例如：在7與9之間，例如：在8與9之間。

1.6 組成物1.3至1.5之任一者，其中該鹼為tris鹼。

1.7 組成物1.3至1.6之任一者，其中該鹼(例如：胺與/或其鹽)之共軛酸之pKa在6、7、8、9、或10與11，例如：在6、7、8、或9與10之間，例如：在7與9之間，例如：在8與9之間。

1.8 組成物1.3至1.7之任一者，其中二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯對鹼之莫耳比例為至少1：1，例如：其中二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯對鹼之莫耳比例為至少2：1。

1.9 組成物1.3至1.7之任一者，其中二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯對鹼之莫耳比例為至少1：2，例如：至少1：2、1：3、1：4、或1：5至1：6、1：7、1：8、1：10、1：15、1：20、或1：30，例如：至少1：2.5至1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：15、1：20、或1：30，例如：至少1：2.5，例如：至少1：5，例如：至少1：10。

1.10 任何組成物1以及其後等等，其中該組成物包含增積劑，例如：下列一或多者：甘露糖醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、葡萄糖、棉子糖、精胺酸、甘胺酸、組胺酸、葡聚醣(例如：葡聚醣40)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、與聚丙二醇，例如：下列一或多者：甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、與葡聚醣(例如：葡聚醣40)，例如：葡聚醣(例如：葡聚醣40)。

1.11 任何組成物1以及其後等等，其中該組成物包含5或10或50mg至2或5g之增積劑，例如：從50或100mg至200、300、500、或800mg、或1、1.5、2、3、4、或5g之增積劑。

1.12 任何組成物1以及其後等等，其中該組成物為固體，例如：醫藥上可接受之賦形劑(例如：一或多種鹼)為固體。

1.13 任何組成物1以及其後等等，其適合與水溶液混合成醫藥上可接受之液體(例如：溶液或懸浮液，例如：溶液)。

1.14 任何組成物1以及其後等等，其中組成物係用於注射，例如：經皮下、經肌內、經靜脈內、或經鞘內，例如：經肌內或經靜脈內，例如：經皮下、經肌內、經靜脈內、或經鞘內之快速推注。

1.15 組成物1.14，其中該組成物係用於經靜脈內注射，例如：IV快速推注及/或IV輸注，例如：IV快速推注後經IV輸注。

1.16 組成物1.14，其中該組成物係用於經肌內注射，例如：IM快速推注及/或IM輸注，例如：IM快速推注後經IM輸注。

1.17 組成物1.3至1.16之任一者，其中該式I晶體係與該鹼共同磨製。

1.18 組成物1，其中該組成物包含20與500mg之間之式I晶體，例如：25與450mg之間，例如：30與400mg之間，例如：35與350mg之間，及鹼，例如：下列一或多者：參(羥甲基)胺基甲烷、Na₂HPO₄、甲基葡胺、與檸檬酸鈉，例如：15與1000mg之間之鹼，例如：20與600mg之間，例如：50與200mg之間，例如：50與150mg之間，例如：10與1500mg之間之鹼，例如：15與1000mg之間，例如：20與600mg之間，例如：50與200mg之間，例如：50與150mg之間。

1.19 組成物1.18，其中該組成物包含20與500mg之間之式I晶體，例如：25與450mg之間，例如：30與400mg之間，例如：35與350mg之間，及參(羥甲基)胺基甲烷，例如：10與600mg之間之參(羥甲基)胺基甲烷，例如：20與500之間，例如：40與500mg之間。

1.20 任何組成物1以及其後等等，其中組成物可於室溫維持安定至少一週，例如：至少1、2、4、6、8、或12個月，例如：該組成物含有<20% N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺、<15% N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺、<10% N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺、<5% N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺、<2% N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺、1% N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺、或<1% N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺。

1.21 任何組成物1以及其後等等，其中組成物包含低於10%、15%、或20%之N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如：低於5、4、3、或2%之N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，維持至少一週，例如：至少1、2、4、6、8、或12個月。

1.22 組成物1以及其後等等之任一者，其中式I晶體為晶型1以及其後等等之任何晶型。

1.23 組成物1以及其後等等之任一者，其中式I晶體為晶型2以及其後等等之任何晶型。

1.24 組成物1以及其後等等之任一者，其中式I晶體為晶型5以及其後等等之任何晶型。

1.25 組成物1以及其後等等之任一者，其中式I晶體為晶型6以及其後等等之任何晶型。

1.26 組成物1以及其後等等之任一者，其中該組成物係用於本文說明之任何方法，例如：用於方法1以及其後等等及方法2以及其後等等之任何方法，參見下文。

1.27 組成物1以及其後等等之任一者展現之XRPD圖形實質上如第47圖之上圖所示(或如第56圖所示)，其中XRPD係採用Cu K α射線測得，例如：其中XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。

1.28 組成物1以及其後等等之任一者，其中該組成物之XRPD圖形包含如晶型1以及其後等等、晶型2以及其後等等、晶型5以及其後等等、或晶型6以及其後等等任何晶型所示之2-θ(°)值與/或d-面距(Å)值(例如：特徵峰、代表峰、與/或主峰)。

進一步提供一種製備包含二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(式I)之單-或二-陰離子之醫藥組成物之製程(製程4)，其包括由式I晶體，例如：晶型1以及其後等等、晶型2以及其後等等、晶型5以及其後等等、或晶型6以及其後等等之任何晶型，與醫藥上可接受之液體，例如：水溶液，例如：無菌溶液混合。進一步提供製程4如下：

4.1 製程4.1，其中式I之單陰離子為

4.2 製程4，其中式I之二陰離子為

4.3 任何製程4以及其後等等包括由組成物1以及其後等等之任一者，與液體，例如：水溶液混合。

4.4 任何製程4以及其後等等，其中該單或二-陰離子之濃度為0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如：從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM、或1000mM，例如：從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如：從5、10、15、20、25、或50至100、200、250、300、400、500、或1000mM，例如：2、20、或200mM，例如：5、10、50、500、500、或1000mM。

4.5 製程4以及其後等等之任一者，其中該液體(例如：水溶液)包含鹼。

4.6 製程4.5，其中該鹼與其用量說明於組成物1.3至1.9、1.12、1.18、與1.19之任一者，參見上文。

4.7 製程4以及其後等等之任一者，其中該液體包含用於注射之無菌水，其可視需要如製程4.5或4.6包含鹼。

4.8 製程4以及其後等等之任一者，其中該液體為無菌溶液，其包含右旋糖(例如：右旋糖注射液5%)，其可視需要如製程4.5或4.6包含鹼。

4.9 製程4以及其後等等之任一者，其中該液體為無菌溶液，其包含氯化鈉(例如：0.9%氯化鈉注射液)，其可視需要如製程4.5或4.6包含鹼。

4.10 製程4以及其後等等之任一者，其中該液體為無菌溶液，其包含苯甲醇(例如：含苯甲醇之制菌水注射液或含苯甲醇之制菌氯化鈉注射液)，其可視需要如製程4.5或4.6包含鹼。

4.11 製程4以及其後等等之任一者，其中該液體包含含有乳酸鹽之林格氏溶液(Ringer’s)，其可視需要如製程4.5或4.6包含鹼。

4.12 製程4以及其後等等之任一者，其中由式I晶體與0.5至500mL之液體(例如：水溶液，例如：如任何製程4.5-4.11所示之任何液體)混合，例如：從1或2mL至500mL，例如：從1或2mL至5、10、25、30、35、50、75、100、150、200、300或500mL，例如：從1或2mL至5、10、25、50、75、100、或200mL，例如：從3.5或5至10、25、50、或100mL，例如：3.5或35mL。

4.13 製程4以及其後等等之任一者，其中醫藥組成物之pH在7、7.5、或8與10.5之間，例如：在7、7.5、或8與9.5之間，例如：在7或7.5與8之間，例如：在7.5與8.5之間，例如：7.5，例如：8.5，例如：在8與8.5之間，例如：8.2。

4.14 製程4以及其後等等之任一者，其中醫藥組成物係用於注射，例如：經皮下、經肌內、經靜脈內、或經鞘內，例如：經肌內或經靜脈內，例如：經皮下、經肌內、經靜脈內、或經鞘內快速推注。

4.15 製程4以及其後等等之任一者，其中醫藥組成物係用於經靜脈內注射，例如：IV快速推注及/或IV輸注，例如：IV快速推注後IV輸注。

4.16 製程4以及其後等等之任一者，其中醫藥組成物係用於經肌內注射，例如：IM快速推注及/或IM輸注，例如：IM快速推注後IM輸注。

4.17 製程4.14至4.16之任一者進一步包括過濾該醫藥組成物，以便在注射之前先移除粒子與微生物。

4.18 製程4以及其後等等之任一者，其中式I晶體為晶型1以及其後等等任何晶型。

4.19 製程4以及其後等等之任一者，其中式I晶體為晶型2以及其後等等任何晶型。

4.20 製程4以及其後等等之任一者，其中式I晶體為晶型5以及其後等等之任何晶型。

4.21 製程4以及其後等等之任一者，其中式I晶體為晶型6以及其後等等任何晶型。

4.22 製程4以及其後等等之任一者，其中醫藥組成物之製備係例如：在即將或不久之後即要投與有此需要之患者之前，由式I晶體與醫藥上可接受之液體混合。

4.23 製程4以及其後等等之任一者，其中醫藥組成物係在投與有此需要之患者之前24小時或更短時間內製備，例如：12小時或更短時間，例如：10小時或更短時間，例如：8小時或更短時間，例如：2小時或更短時間，例如：1小時或更短時間，例如：30分鐘或更短時間，例如：20分鐘或更短時間，例如：15分鐘或更短時間，例如：10分鐘或更短時間，例如：5分鐘或更短時間，例如：3分鐘或更短時間，例如：2分鐘或更短時間，例如：1分鐘或更短時間。

4.24 製程4以及其後等等之任一者，其中式I晶體與鹼先混合(例如：呈固態，例如：共同磨製)後，再與液體混合。

4.25 製程4或4.1至4.23之任一者，其中式I晶體係與液體混合，其中該液體包含鹼。

本文所揭露醫藥組成物，例如：組成物1以及其後等等之任何組成物，當溶於醫藥上可接受之液體時，可以在組成物中添加金屬氫氧化物鹽(例如：NaOH與/或KOH，例如：NaOH)來調整pH，以達到所需之pH。

進一步提供套組(套組1)，其包含含有二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(式I晶體)之結晶，例如：晶型1以及其後等等、晶型2以及其後等等、晶型5以及其後等等、與晶型6以及其後等等任何晶型，例如：晶型1以及其後等等之任何晶型，例如：晶型5以及其後等等晶型。進一步提供套組1如下：

1.1 套組1，其中該套組包含25至500mg，例如：從25至300或350mg，例如：從25至200mg，例如：從15、20、30、35、50、或100至150、200、300、350、400、450、500、550、或600mg，例如：從例如：35mg，例如：350mg之式I晶體。

1.2 套組1或1.1，其中該組成物中之式I晶體含量足以產生劑量為0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg之N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羥基苯甲醯胺，例如：劑量為0.05至1或5mg/kg，例如：劑量為0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如：劑量為0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如：劑量為1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。

1.3 套組1或1.1，其中該套組進一步包含鹼，例如：其中該鹼與其用量說明於組成物1.3至1.9、1.12、1.18、與1.19之任一者，參見上文。

1.4 套組1.3，其中該套組包含1或5mg至200或500mg之鹼，例如：從1或5或10mg至15、20、25、30、40、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、1000、或1500mg，例如：從15、20、30、50、或100至200、250、400、450、500、600、700、800、1000、或1500mg。

1.5 套組1.3或1.4，其中該鹼之濃度為0.01或0.1或0.5或1或2至250mM，例如：從0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250、或1000mM，例如：從1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如：從5至50mM，例如：從5、10、15、20、25、或50至100、200、250、300、400、500、或1000mM，例如：2、20、或200mM，例如：5、10、50、500、500、或1000mM，例如：從5、10、15、20、25、或50至100、200、250、300、400、500、或1000mM。

1.6 套組1.3至1.5之任一者，其中該鹼為胺與/或其鹽(例如：嗎啉、胺基酸(例如：精胺酸)、單-與/或多元-羥基烷基胺、與/或其鹽，例如：H₂NR²⁰、HNR²⁰R²¹、NR²⁰R²¹R²²、與/或其鹽，其中各R²⁰、R²¹、與R²²獨立為C_1-8-烷基(例如：C_1-6-烷基，例如：C_1-4-烷基，例如：C₂-烷基，例如：-CH₃)，其可視需要經一或多個-OH取代(例如：可視需要經1至8 個-OH取代，例如：1、2、3、4、5、或6個)，例如：參(羥甲基)胺基甲烷(亦稱為tris鹼)與/或其鹽(例如：參(羥甲基)胺基甲烷乙酸鹽(亦稱為tris乙酸鹽)、甲基葡胺、與/或二乙醇胺)，例如：任何上述鹼，其中胺與/或其鹽之共軛酸之pKa在6、7、8、9、或10與11之間，例如：在6、7、8、或9與10之間，例如：在7與9之間，例如：在8與95之間。

1.7 套組1.3至1.6之任一者，其中該鹼為tris鹼。

1.8 套組1.3至1.7之任一者，其中該鹼(例如：胺與/或其鹽)之共軛酸之pKa在6、7、8、9、或10與11之間，例如：在6、7、8、或9與10之間，例如：在7與9之間，例如：在8與9之間。

1.9 套組1.3至1.8之任一者，其中該套組包含二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯對該鹼之莫耳比為至少1：1，例如：其中二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯對該鹼之莫耳比為至少2：1。

1.10 套組1.3至1.8之任一者，其中該套組包含二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯對一或多種鹼之莫耳比為至少1：2，例如：至少1：2、1：3、1：4、或1：5至1：6、1：7、1：8至1：10、1：15、1：20、或1：30，例如：至少1：2.5至1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、 1：15、1：20、或1：30，例如：至少1：2.5，例如：至少1：5，例如：至少1：10。

1.11 套組1以及其後等等之任一者，其中套組進一步包含醫藥上可接受之賦形劑，例如：增積劑，例如：下列一或多者：甘露糖醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、葡萄糖、棉子糖、精胺酸、甘胺酸、組胺酸、葡聚醣(例如：葡聚醣40)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、與聚丙二醇，例如：下列一或多者：甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、與葡聚醣(例如：葡聚醣40)。

1.12 套組1.11，其中該套組包含5或10或50mg至2或5g之增積劑，例如：從50或100mg至200、300、500、或800mg、或1、1.5、2、3、4、或5g之增積劑。

1.13 套組1，其中該套組包含在20與500mg之間之式I晶體，例如：在25與450mg之間，例如：在30與400mg之間，例如：在35與350mg之間，及鹼，例如：下列一或多者：參(羥甲基)胺基甲烷、Na₂HPO₄、甲基葡胺、與檸檬酸鈉，例如：在15與1000mg之間之鹼，例如：在20與600mg之間，例如：在50與200mg之間，例如：在50與150mg之間，例如：在10與1500mg之間之鹼，例如：在15與1000mg之間，例如：在20與600mg之間，例如：在50與200mg之間，例如：在50與 150mg之間。

1.14 套組1.13，其中該套組包含在20與500mg之間之式I晶體，例如：在25與450mg之間，例如：在30與400mg之間，例如：在35與350mg之間，及參(羥甲基)胺基甲烷，例如：在10與600mg之間之參(羥甲基)胺基甲烷，例如：在20與500之間，例如：在40與500mg之間。

1.15 套組1以及其後等等之任一者，其中式I晶體適合與水溶液混合成醫藥上可接受之液體(例如：溶液或懸浮液，例如：溶液)。

1.16 套組1以及其後等等之任一者，其中該套組包含醫藥上可接受之液體，例如：無菌溶液，例如：水溶液，可視需要包含鹼，例如：該鹼與其用量說明於組成物1.3至1.9、1.12、1.18、與1.19之任一者，參見上文。例如：該鹼與其用量說明於套組1.3至1.10、1.13、或1.14之任一者。

1.17 套組1.16，其中該液體包含注射用無菌水。

1.18 套組1.16或1.17，其中該液體為無菌溶液，其包含右旋糖(例如：右旋糖注射液5%)。

1.19 套組1.16至1.18之任一者，其中該液體為無菌溶液，其包含氯化鈉(例如：0.9%氯化鈉注射液)。

1.20 套組1.16至1.19之任一者，其中該液體為無菌溶液，其包含苯甲醇(例如：含苯甲醇之制菌水注射液或含苯甲醇之制菌氯化鈉注射液)。

1.21 套組1.16至1.20之任一者，其中該液體包含含乳酸鹽之林格氏溶液。

1.22 套組1.16至1.21之任一者，其中該套組包含0.5至500mL之液體，例如：水溶液，例如：從1或2mL至500mL，例如：從1或2mL至5、10、25、30、35、50、75、100、150、200、300或500mL，例如：從1或2mL至5、10、25、50、75、100、或200mL，例如：從3.5或5至10、25、50、或100mL，例如：3.5或35mL。

1.23 套組1以及其後等等之任一者，其中套組包含含有式I晶體之醫藥組成物，例如：任何組成物1以及其後等等。

1.24 套組1以及其後等等之任一者，其中套組之成份係存在於同一個容器或存在於一或多個不同容器內。

1.25 套組1.24，其中式I晶體與該鹼係在同一個容器(容器1)，而該液體係在不同容器(容器2)。

1.26 套組1.24，其中該液體與該鹼係在同一個容器(容器1)，而式I晶體係在不同容器(容器2)。

1.27 套組1.24，其中式I晶體係在一個容器(容器1)中，而該鹼係在不同容器(容器2)，且該液體係在另一個不同容器(容器3)。

1.28 套組1.25至1.27之任一者，其中該醫藥上可接受之賦形劑係在容器1。

1.29 套組1.25至1.27之任一者，其中該醫藥上可接受之賦形劑係在容器2。

1.30 套組1.27，其中該醫藥上可接受之賦形劑係在容器3。

1.31 套組1.24，其中各式I晶體、鹼、液體、與醫藥上可接受之賦形劑係在分開容器中。

1.32 套組1以及其後等等之任一者，其中式I晶體為晶型1以及其後等等任何晶型。

1.33 套組1以及其後等等之任一者，其中式I晶體為晶型2以及其後等等任何晶型。

1.34 套組1以及其後等等之任一者，其中式I晶體為晶型5以及其後等等任何晶型。

1.35 套組1以及其後等等之任一者，其中式I晶體為晶型6以及其後等等任何晶型。

1.36 套組1以及其後等等之任一者，其中該套組包含說明書，例如：針對使用二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯於治療或控制受到水孔蛋白介導之疾病或病症之說明書(例如：供治療本文所說明任何疾病或病症，例如：用於方法1以及其後等等與方法2以及其後等等之任何方法，參見下文)，例如：針對投與二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯給有此需要之患者之說明書，例如：針對混合式I晶體與鹼與/或液體之說明書，例如：針對使用套組1.23 之醫藥組成物來治療或控制受到水孔蛋白介導之疾病或病症之說明書(例如：供治療任何本文所說明任何疾病或病症，例如：用於方法1以及其後等等與方法2以及其後等等之任何方法，參見下文)，例如：針對投與套組1.23之醫藥組成物給有此需要之患者之說明書，例如：製備套組1.23之醫藥組成物之說明書。

1.37 套組1以及其後等等之任一者，其中套組係用於本文所說明任何方法，例如：用於方法1以及其後等等與方法2以及其後等等之任何方法，參見下文。

進一步提供一種為有需要之患者治療或控制受到水孔蛋白介導之疾病或病症之方法(方法1)，例如：水失衡之疾病與病症，及其他疾病，其包括投與患者有效量之結晶(或包含有效量結晶之醫藥組成物)，該結晶包含二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯，例如：晶型1以及其後等等、晶型2以及其後等等、晶型5以及其後等等、與晶型6以及其後等等之任何晶型，例如：晶型1以及其後等等任何晶型，例如：晶型5以及其後等等任何晶型。進一步提供方法1如下：

1.1 方法1，其中該疾病或病症係選自：水腫、癲癇、視神經脊髓炎、偏頭痛、低血鈉症、視網膜缺血或與眼內壓異常與/或組織水合相關之其他眼疾、過量流體滯留、心肌缺血、心肌梗塞、心肌缺氧、充血性心臟衰竭、與敗血症。

1.2 方法1或1.1，其中該疾病或病症為水腫，例如：腦或脊柱水腫。

1.3 方法1.2，其中該疾病或病症為腦水腫，例如：因缺血性中風造成之腦水腫，例如：細胞毒性腦水腫，例如：因缺血性中風造成之細胞毒性腦水腫。

1.4 方法1.3，其中該疾病或病症為腦水腫，例如：因創傷(例如：頭部創傷)造成之細胞毒性腦水腫、中風(例如：缺血性中風)、創傷性腦損傷、膠質瘤、腦膜炎、急性高山症、癲癇發作、感染、代謝疾患、缺氧(包括全身性缺氧及因心跳停止或其他輸送至腦部之血液中斷所致之缺氧)、水中毒、肝衰竭、肝腦病變、或糖尿病酮症酸中毒，例如：因頭部創傷造成，例如：因中風(例如：缺血性中風)造成，例如：因創傷性腦損傷造成，例如：因心跳停止或其他輸送至腦部之血液中斷造成之缺氧。

1.5 方法1.3，其中該疾病或病症為腦水腫，例如：細胞毒性腦水腫、因曝露到微重力、曝露到射線、侵入性中樞神經系統過程(例如：神經手術、血管內血塊移除、脊椎抽液、動脈瘤修補、或深腦刺激)、膿瘍、子癇、庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、或斑性大腦炎所造成。

1.6 方法1.2，其中該疾病或病症為脊柱水腫，例如：因脊柱創傷(例如：脊柱壓迫)造成之脊柱水腫。

1.7 方法1.2，其中該疾病或病症為視網膜水腫、因曝露到微重力或射線造成之視神經水腫、因缺氧造成之水腫、或心臟水腫(例如：因心臟缺血或其他輸送至心臟之血流中斷造成之心臟水腫)。

1.8 方法1或1.1，其中該疾病或病症係選自低血鈉症與過量流體滯留，例如：因心臟衰竭、肝硬化、腎病症、或抗利尿激素不當分泌症候群(SIADH)造成之低血鈉症或過量流體滯留。

1.9 方法1，其中該疾病或病症係選自膠質母細胞瘤、卵巢過度刺激症候群、肺水腫、纖維肌痛、與多發性硬化。

1.10 任何方法1以及其後等等，其中疾病或病症說明於國際公告案案號WO 2013/169939(美國國家階段申請案，其以美國專利公告案案號2015/0133405公開)或國際公告案案號WO 2015/069948(美國國家階段申請案案號15/034,543)、WO 2015/069956(美國國家階段申請案案號15/035,006)、WO 2015/069961(美國國家階段申請案案號15/034,274)、或WO 2016/077787，其各完整內容已以引用方式併入本文中。

進一步提供一種為有需要之患者治療或預防移植排斥、抑制排斥所移植之生物材料、或預防、治療、或控制因移植所造成水腫之方法(方法2)，其包括為患者投與有效量之結晶(或包含有效量結晶之醫藥組成物)，該結晶包含二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯，例如：晶型1以及其後等等、晶型2以及其後等等、晶型5以及其後等等、與晶型6以及其後等等之任何晶型，例如：晶型1以及其後等等之任何晶型，例如：晶型5以及其後等等之任何晶型。進一步提供方法2如下：

2.1 方法2，其包含治療或預防移植排斥。

2.2 方法2，其包含抑制排斥所移植之生物材料。

2.3 方法2，其包含預防、治療、或控制因移植造成之水腫。

2.4 方法2以及其後等等之任一者，其中排斥或水腫，例如：移植排斥，例如：因移植器官(例如：腎臟、肝臟、胰臟、肺臟、心臟、胸腺、腸部、子宮，例如：心臟)或其一部分所造成之水腫。

2.5 方法2或2.1至2.3之任一者，其中該排斥或水腫，例如：移植排斥，例如：水腫，係因臉、四肢(例如：手)、眼、氣管、肌肉、或食道移植所造成。

2.6 方法2以及其後等等之任一者，其中該移植排斥為超急性或加速排斥，例如：超急性排斥，例如：加速排斥。

2.7 方法2或2.1至2.5之任一者，其中該移植排斥為急性排斥。

2.8 方法2或2.1至2.5之任一者，其中該移植排斥為慢性排斥。

2.9 方法2以及其後等等之任一者，其中移植排斥、抑制排斥所移植之生物材料、或預防、治療、或控制因移植造成之水腫已說明於國際申請案案號PCT/US2015/060731，其完整內容已以引用方式併入本文中。

進一步提供一種為有需要之患者，在心臟手術(例如：開心手術)期間保護心臟之方法，其包括為患者投與有效量之結晶(或包含有效量結晶之醫藥組成物)，該結晶包含二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯，例如：晶型1以及其後等等、晶型2以及其後等等、晶型5以及其後等等、與晶型6以及其後等等之任何晶型，例如：晶型1以及其後等等之任何晶型，例如：晶型5以及其後等等之任何晶型。

進一步提供(i)一種包含本文說明之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(式I)之結晶，例如：晶型1以及其後等等、晶型2以及其後等等、晶型5以及其後等等、與晶型6以及其後等等之任何晶型，例如：晶型1以及其後等等之任何晶型，例如：晶型5以及其後等等之任何晶型，係用於本文說明之任何方法或治療本文說明之疾病或病症，(ii)一種包含本文說明之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(式I)之結晶，例如：晶型1以及其後等等、晶型2以及其後等等、晶型5以及其後等等、與晶型6以及其後等等之任何晶型，例如：晶型1以及其後等等之任何晶型，例如：晶型5以及其後等等之任何晶型，(用於製造藥劑)供治療本文說明之任何疾病或病症，(iii)一種包含結晶之醫藥組成物，該結晶包含本文說明之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯，例如：晶型1以及其後等等、晶型2以及其後等等、晶型5以及其後等等、與晶型6以及其後等等之任何晶型，例如：晶型1以及其後等等之任何晶型，例如：晶型5以及其後等等之任何晶型，與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑之組合或相關聯，例如：組成物1以及其後等等之任一者，及(iv)一種包含結晶之醫藥組成物，該結晶包含本文說明之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(式I)，例如：晶型1以及其後等等、晶型2以及其後等等、晶型5以及其後等等、與晶型6以及其後等等之任何晶型，例如：晶型1以及其後等等之任何晶型，例如：晶型5以及其後等等之任何晶型，與醫藥上可接受之稀釋劑或載之組合或相關聯，例如：組成物1以及其後等等之任一者，用於治療本文說明之任何疾病或病症。

第1圖描繪A型之不對稱單元之原子位移橢圓圖形。以50%機率之各向異性熱橢圓體代表原子。

第2圖描繪A型之原子位移橢圓圖形。以50%機率之各向異性熱橢圓體代表原子。兩個式I分子之其中一係以原子標記表示。

第3圖描繪沿晶軸a觀察A型之堆積圖。

第4圖描繪沿晶軸b觀察A型之堆積圖。

第5圖描繪沿晶軸c觀察A型之堆積圖。

第6圖描繪A型之不對稱單元中圍繞兩個分子之氫鍵環境。

第7圖描繪A型沿b軸之氫鍵鏈。

第8圖描繪A型之計算XRPD圖形。

第9圖描繪A型之實驗與計算XRPD圖形。上圖XRPD圖形為於室溫之實驗XRPD圖形。中圖XRPD圖形為調整至室溫之計算XRPD圖形。下圖XRPD圖形為在150K之計算XRPD圖形。

第10圖描繪使用Cu K α射線收集A型之XRPD圖形。

第11圖描繪使用Cu K α射線收集A型之XRPD圖形。

第12a圖(上圖)與第12b圖(下圖)說明使用銅源收集A型之XRPD圖形。

第13圖描繪半-鈉半-乙腈溶劑合物之原子位移橢圓圖形。以50%機率之各向異性熱橢圓體代表原子。

第14圖描繪半-鈉半-乙腈溶劑合物之原子位移橢圓圖形。以50%機率之各向異性熱橢圓體代表原子。

第15圖描繪沿晶軸a觀察半-鈉半-乙腈溶劑合物之堆積圖。

第16圖描繪沿晶軸b觀察半-鈉半-乙腈溶劑合物之堆積圖。

第17圖描繪沿晶軸c觀察半-鈉半-乙腈溶劑合物之堆積圖。

第18圖描繪半-鈉半-乙腈溶劑合物之鈉與式I及乙腈沿a軸之交互作用。

第19圖描繪半-鈉半-乙腈溶劑合物之磷酸根之間之氫鍵。

第20圖描繪計算半-鈉半-乙腈溶劑合物之XRPD圖形。

第21圖描繪使用Cu K α射線收集B型之XRPD圖形。

第22圖描繪使用Cu K α射線收集I型之XRPD圖形。

第23圖描繪使用Cu K α射線收集L型之XRPD圖形。

第24圖描繪使用Cu K α射線收集N型之XRPD圖形。

第25圖描繪A型之DSC與TGA重疊。

第26圖描繪N型之DSC與TGA重疊。

第27圖描繪N型之DVS等溫線。

第28圖描繪B型之DVS等溫線。

第29圖描繪L型之TGA溫度圖。

第30圖描繪A、B、與N型之交互作用。

第31圖描繪使用Cu K α射線收集A型之XRPD圖形。

第32圖描繪使用Cu K α射線收集A型之XRPD圖形。

第33圖描繪A型XRPD圖形之重疊。上圖XRPD圖形為實施例2A之A型(XRPD圖形示於第10與31圖)。下圖XRPD圖形為實施例3之A型(XRPD圖形示於第11與32圖)。

第34圖描繪A型之DVS等溫線。

第35圖描繪使用Cu K α射線收集A型之XRPD圖形。

第36圖描繪A型XRPD圖形之重疊。上圖XRPD圖形為實施例2B之A型(XRPD圖形示於第35圖)。下圖XRPD圖形為實施例2A之A型(XRPD圖形示於第10與31圖)。

第37圖描繪使用Cu K α射線收集B型之XRPD圖形。

第38圖描繪使用Cu K α射線收集A型之XRPD圖形。

第39圖描繪使用Cu K α射線收集A型之XRPD圖形(加上未知之微量成份)。

第40圖描繪B型之DSC與TGA重疊。

第41圖描繪使用Cu K α射線收集B型之XRPD圖形。

第42圖描繪使用Cu K α射線收集B型之XRPD圖形。

第43圖描繪使用Cu K α射線收集B型之XRPD圖形。

第44圖描繪使用Cu K α射線收集N型之XRPD圖形。

第45圖描繪使用Cu K α射線收集N型之XRPD圖形。

第46圖描繪使用Cu K α射線收集N型之XRPD圖形。

第47圖描繪A型+tris鹼、A型、與tris鹼之XRPD圖形。上圖XRPD圖形為使用tris鹼磨製之A型。中圖XRPD圖形為實施例2A之A型。下圖XRPD圖形為tris鹼之圖形。

第48圖描繪使用Cu K α射線收集N型之XRPD圖形。

第49圖描繪使用Cu K α射線收集B型之XRPD圖形。

第50圖描繪使用Cu K α射線收集N型之XRPD圖形。

第51圖描繪使用Cu K α射線收集N型之 XRPD圖形。

第52圖描繪使用Cu K α射線收集N型之XRPD圖形。

第53圖描繪使用Cu K α射線收集B型之XRPD圖形。

第54圖描繪使用Cu K α射線收集N型之XRPD圖形。

第55圖描繪使用Cu K α射線收集B型之XRPD圖形。

第56圖描繪A型+tris鹼之XRPD圖形。

第57圖描繪使用Cu K α射線收集N型之XRPD圖形。

第58圖描繪使用Cu K α射線收集A型之XRPD圖形。

第59圖描繪使用Cu K α射線收集A型之XRPD圖形。

本文所說明結晶，例如：晶型1以及其後等等、晶型2以及其後等等、晶型3以及其後等等、晶型4以及其後等等、晶型5以及其後等等、與晶型6以及其後等等之任何晶型之結晶學、形態學、與性質可採用許多方法測定，包括(但不限於)：單晶X-射線繞射、X-射線粉末繞射、偏光顯微鏡、熱顯微鏡、差示掃描量熱法(DSC)、熱重量分析法(TGA)、動態(水)蒸汽吸附法、紅外線光譜、與拉曼光譜(Raman spectroscopy)。

咸了解，指定樣本之X-射線粉末繞射圖形可能隨測定樣本時所使用儀器、時間、與溫度、及標準實驗誤差而變化(標準偏差)。因此，2-θ值、d-面距值、波峰之高度與相對強度均具有可接受之偏差程度。例如：數值可能具有可接受之偏差為例如：約20%、15%、10%、5%、3%、2%或1%。一特定具體實施例中，本文所說明晶型之XRPD圖形之2-θ值(°)或d-面距值(Å)可能具有可接受之偏差為±0.2度與/或±0.2Å。此外，本文所說明晶型之XRPD圖形可由習此相關技藝者採用特徵峰(群)判別。例如：晶型1以及其後等等、晶型2以及其後等等、晶型3以及其後等等、晶型4以及其後等等、或晶型5以及其後等等之任何晶型可採用例如：兩個特徵峰，有些例子中，三個特徵峰，其他例子中，五個特徵峰判別。因此，特定圖示中所出示之術語「實質上如」係指具有習此相關技藝者可以判別主峰與/或特徵峰與/或代表峰之XRPD之任何晶體。

亦咸了解，指定樣本之差示掃描量熱法或熱重量分析溫度圖可能隨測定樣本時所使用儀器、時間、與溫度、及標準實驗誤差而變化(標準偏差)。溫度值本身可能與參考溫度偏差±10℃，較佳係±5℃，較佳係±3℃。

依據USP準則，不同水合物與溶劑合物可能展現超過±0.2° 2 θ之波峰變異。因此，波峰偏差±0.2° 2 θ不一定用於此等材料。

若可取得多重繞射圖形時，則可能進行粒子統計學(PS)與/或擇優取向(PO)分析法。由單一繞射儀上分析多重樣本所得XRPD圖形之間之再現性指示其在粒子統計學上適當。由來自多重繞射儀之XRPD圖形之間之相對強度之一致性指示其具有良好定向統計學。或者，若可行時，可由觀測到之XRPD圖形與依據單晶結構計算之XRPD圖形比較。亦可採用二維散射圖形，使用面積偵測器來分析PS/PO。若決定PS及PO二者之效應可以忽略時，則XRPD圖形即代表該樣本之粉末平均強度，且可判定主峰為「代表峰」。通常，收集越多數據來決定代表峰時，越有信心為彼等波峰分類。

若出現「特徵峰」時，其係一小組代表峰，且用於區分一種結晶多型物與另一種其他結晶多型物(多型物係具有相同化學組成之晶型)。可藉由分析出現在化合物之一種結晶多型物中之代表峰(若存在時)，與該化合物之所有其他已知結晶多型物比較，在±0.2° 2 θ內者則決定為特徵峰。並非化合物之所有結晶多型物一定具有至少一個特徵峰。

本文所採用「XRPD」意指X-射線粉末繞射。

本文所採用「患者」包括人類與非人類。一項具體實施例中，該患者為人類。另一項具體實施例中，該患者為非人類。

本文所採用「快速推注」係指以單次注射投與醫療劑，其歷時相當短時間，例如：60分鐘或更短時間、30分鐘或更短時間、20分鐘或更短時間、10分鐘或更短時間、5分鐘或更短時間，例如：3分鐘或更短時間，例如：1分鐘或更短時間。快速推注可以快速傳送醫療有效量之醫療劑給血液。

本文所採用術語「溶劑合物」係指在結晶結構內包含化學計量或非化學計量之溶劑之結晶。

本文所採用術語「非溶劑合物」係指結晶結構內沒有或實質上沒有溶劑分子之結晶。

本文所採用術語「水合物」係指結晶結構內包含化學計量或非化學計量之水之結晶。

本文所採用術語「非水合物」係指結晶結構內沒有或實質上沒有水分子之結晶。

本文所採用「化學計量水合物」係指在擴大相對濕度(RH)範圍內具有一定水含量之晶體材料。

本文所採用「可變水合物」係指在擴大相對濕度(RH)範圍內具有可變水含量，但不會有相的變化之晶體材料。

本文所採用術語「非晶型」係指分子排列無序且沒有可分辨之晶格之固體。

本文所採用「反溶劑」意指對二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(式I)之溶解度低或不會溶解之溶劑。例如：反溶劑包括對二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(式I)之溶解度小於35mg/ml之溶劑，例如：溶解度為10至30mg/ml，例如：溶解度為1至10mg/ml，例如：溶解度小於1mg/ml。

本文所採用「式I晶體」意指包含二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(式I)之結晶，例如：晶型1以及其後等等、晶型2以及其後等等、晶型5以及其後等等、與晶型6以及其後等等之任何晶型，例如：晶型1以及其後等等之任何晶型，例如：晶型5以及其後等等之任何晶型。

有些具體實施例中，本文使用之鹼為固體。

有些具體實施例中，本文使用之「鹼」為任何無機或有機布忍斯特鹼(Bronsted base)。

在本文中用於計算d-面距(Å)值之波長為1.5405929Å，Cu-K_{α 1}波長(Holzer,G.等人，E.Phys.Rev.,1997,A56(6),4554-4568)。依USP建議，於各d-面距計算與d-面距估測值有關之變異，並示於各數據表中。

實施例 實施例1-一般製程 實施例1A-一般XRPDP製程

XRPD圖形係使用PANalytical X'Pert Pro繞射儀，使用利用Optix長細聚焦源產生之Cu輻射之入射光收集。利用橢圓形漸變多層鏡使Cu K α X-射線聚焦通過試樣及到達偵測器上。分析之前，分析矽試樣(NIST SRM 640e)來確認矽111波峰位置。試樣夾在3-微米厚膜之間，進行透射幾何分析。使用光束截捕器、短的防散射延長端、與防散射刀緣，使空氣造成之背景值降至最低。利用入射及繞射光束之索勒縫隙(Soller slit)使軸開散之擴大降至最低。使用位於離試樣240mm位置之掃瞄式位置感測性偵測器(X'Celerator)與Data Collector軟體v.2.2b收集繞射圖形。

選擇範圍在至高約30° 2 θ之波峰。採用數值修整算法修整各波峰至最接近0.1°或0.01° 2 θ，隨用於收集數據之儀器與/或內在波峰解析而定。波峰位置之變異指定在±0.2° 2 θ內。各獨立製備之樣本於不同儀器上進行之第三方測定可能造成超過±0.2° 2 θ之變異。

主要波峰係從觀察到之波峰，藉由判別最好非重疊、小角度之強烈強度波峰。

實施例1B-XRPD定碼

參照指定之已定碼XRPD圖形之圖示中，在容許之波峰位置(以長條標示)與觀察到之波峰之間達成一致性時，則表示其為一致之單位晶胞測定。圖形之成功定碼表示該樣本主要由單一晶相組成，除非另有指明。為了證實試驗性定碼解析，必需測定結晶學單位晶胞內之分子堆積基元。無意在分子堆積時進行。

實施例1C-差示掃描量熱法(DSC) a. 標準DSC

DSC係使用TA Instruments2920差示掃描量熱儀進行。使用NIST可追蹤之銦金屬進行溫度校正。取樣本置入DSC鋁盤中，蓋上蓋子，記錄準確重量。取一個稱重後之鋁盤配置成樣本盤，置於槽之參考側。溫度圖上之方法代碼為起始與終點溫度及加熱速率之縮寫；例如：-30-250-10意指「從-30℃至250℃，10℃/分鐘」。縮寫T0C表示T零卷邊盤。

b. 調控DSC

調控DSC數據係於加裝低溫冷卻系統(RCS)之TA Instruments Q2000差示掃描量熱儀上測得。使用NIST可追蹤之銦金屬進行溫度校正。取樣本置入DSC鋁盤中，記錄準確重量。在盤上加蓋，旋緊蓋子。取一個稱重後之卷邊鋁盤作置於爐子之參考側。採用調控幅度±1.00℃及60秒之時間，依加熱速率2℃/分鐘，從2℃加熱至200℃，測得數據。由熱流相對於溫度之曲線反轉時之逐步變化之轉折點得到所報告之玻璃態化溫度。

實施例1D-動態水蒸氣吸附(DVS)

動態水蒸氣吸附(DVS)數據係於VTI SGA-100蒸氣吸附分析儀上記錄。使用NaCl與PVP作為校正標準物。樣本未在分析前乾燥。在氮氣吹掃下，依10% RH之增量，從5%上升至95%相對濕度(RH)，收集吸附與解析數據。用於分析之平衡標準為在最長平衡時間3小時內，5分鐘內之變化小於0.0100重量%。數據未經過樣本之初始水含量校正。

實施例1E-熱重量分析儀(TGA)

TG分析法係採用TA Instruments Discovery或Q5000 IR熱重量分析儀進行。使用鎳及Alumel^TM校正溫度。各樣本置於鋁盤上。樣本密封，在蓋子上穿孔，然後 ***TG爐內。爐子於氮氣下加熱。依10℃/分鐘之升降速度收集數據。

實施例1F-能量分散X射線光譜儀(EDX)

EDX係採用架在FEI Quanta 200 SEM上之EDAX^TM Sapphire X-射線檢測器進行。採用EDAX Genesis軟體(v.3.5)收集及分析數據。使用NIST可追蹤之鋁與銅校正檢測器。用於分析之樣本之製法為取少量置於由鋁架承載之導電碳膠帶上。於檢測器上實時記錄之分析時間為200秒，並使用10μs電流時間(amp time)與15Kv光束電壓。

實施例1G-卡爾-費雪(Karl Fischer)比色滴定分析法(KF)

測定水之卡爾-費雪比色分析法係採用附接Stromboli烘箱的Mettler Toledo DL39 Karl Fischer滴定儀進行。取兩個重覆樣本置入烘箱內，溫度設定在約130至140℃。使用乾燥氮氣吹掃烘箱中之滴定瓶。然後利用發生器-電極滴定樣本，利用電化學氧化法產生碘：2I-→I₂+2e-。分析NIST-可追蹤之水標準物(Hydranal Water Standard 10.0)，以檢測比色計之操作。

實施例1H-急速冷卻(CC)

於溶劑中，在加溫製成式I之濃縮液。溶液可視需要趁熱通過0.2-μm尼龍濾片過濾，進入溫熱之樣本瓶中。溶液加蓋，直接置入凍庫中急速冷卻。讓溶液留在冷凍庫中一段時間，收集所出現之任何固體。

實施例1I-急速沉澱(CP)

於溶劑中製成式I之溶液。溶液可視需要通過0.2-μm尼龍濾片過濾。攪拌並添加一份反溶劑，直到出現沉澱。單離固體。

實施例1J-快速冷卻(FC)

於溶劑中，在加溫製成式I之濃縮液。溶液可視需要趁熱通過0.2-μm尼龍濾片過濾，進入溫熱之樣本瓶中。溶液加蓋，直接置於實驗台上，快速冷卻至室溫。讓溶液留在環境溫度一段時間，並收集所出現之任何固體。

實施例1K-緩慢蒸發(SE)

於溶劑中製成式I之溶液。溶液可視需要通過0.2-μm尼龍濾片過濾。讓溶液在可以緩慢蒸發之通風條件下蒸發，諸如：鬆開瓶蓋或蓋上已穿刺針孔之鋁箔。除非有指定進行部分緩慢蒸發(固體含有微量殘留溶劑)，否則讓溶液蒸發至乾。單離固體。

實施例2A-二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯乙酸乙酯溶劑合物(A型)

步驟1：

於氮蒙氣下，取5-氯水楊酸(43.7g,300mmol,1eq)溶於甲苯(1500mL)後，滴加三氯化磷(10.5mL,150mmol,0.5eq)，然後添加3,5-雙(三氟甲基)苯胺(50g,228mmol,0.87eq)。反應混合物於回流下攪拌12小時後，冷卻至室溫。再添加0.1當量之三氯化磷(2ml)，再加熱反應4小時，冷卻，添加1L乙酸乙酯。反應混合物倒至1kg矽膠管柱上，使用3L乙酸乙酯溶離矽膠管柱，蒸發溶劑後，產生70g產物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 11.35(bs,1H),10.85(bs,1H),8.40(s,2H),7.80-7.79(m,2H),7.50(dd,1H),7.00(d,1H)。

步驟2：

取N-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羥基苯甲醯胺(40.0g,0.1mol,1eq)溶於CH₃CN(400mL)，然後依序添加DMAP(0.8g,0.001mol,0.06eq)、亨尼氏鹼(Hunig’s base)(34mL,0.21mol,2eq)、與CCl₄(82.02g,0.52mol,5eq)。溶液冷卻至0℃，滴加含((CH₃)₃SiCH₂CH₂O)₂P(O)H(46g,0.16mol,1.5eq)之CH₃CN (50mL)。反應混合物於室溫攪拌20小時後，添加水(6L)，使用EtOAc(2L)萃取2次。合併之有機層使用飽和NaCl溶液洗滌，經Na₂SO₄脫水，過濾，及真空濃縮溶劑，產生粗產物，其直接用於下一個步驟。¹H NMR(200MHz,CDCl₃)：δ 10.20(bs,1H),8.32(s,2H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),7.45-7.40(m,1H),7.30-7.28(m,1H),4.40-4.30(m,4H),1.20-1.00(m,4H),0.0(s,18H)。

步驟3：

雙(2-(三甲基矽基)乙基)磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-4-氯苯基酯(64g,0.1mol,1eq)溶於TFA：水混合物(5：1,500mL)。反應混合物於室溫攪拌2小時後，濃縮溶劑。粗製油狀物溶於1L水(包含0.4莫耳NaOH(16g))。混濁之溶液使用1L乙酸乙酯萃取2次。水相使用濃HCl酸化至pH 1，使用1.5L乙酸乙酯萃取2次。合併之乙酸乙酯部分使用硫酸鈉脫水與蒸發，產生24克灰白色固體，其經XRPD測定為晶體。質譜M+1=463.9946，計算值C15H10ClF6NO5P=463.9889。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.38(s,2H),7.78(s,1H),7.70(s,1H),7.55-7.50(m,1H),7.45-7.43(m,1H).¹H NMR(600MHZ,DMSO d6)：δ 11.2(s,1H),8.07(s,2H),7.8(s,1H),7.75(s,1H),7.70(d,1H),7.4(d,1H)。

元素分析：39.67% C，2.23% H，2.87% N，7.15% Cl，20.49% F，6.28% P

離子層析(IC)與感應耦合電漿-光發射光譜儀(ICP-OES)(Na⁺分析)：IC測得0.18% Na⁺，ICP-OES(酸分解)測得0.19% Na⁺。

如本實施例所說明製備之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯乙酸乙酯溶劑合物之XRPD圖形示於第12a與12b圖。XRPD係採用Bruker D2相位器(phaser)，使用銅源測得。

如本實施例所說明製備之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯乙酸乙酯溶劑合物之XRPD圖形示於第10圖。XRPD圖形亦示於第31圖。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。第10與31圖所示XRPD圖形之2-θ值、d-面距、與波峰強度提供於上述晶型1.21之表B中。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.01至39.98°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：717s，掃瞄速度：3.3°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

第10圖之XRPD圖形(亦示於第31圖)已成功定碼，其顯示該材料主要由或僅由單晶相組成。從定碼解析得到之單位晶胞體積符合式I，每莫耳式I含至高~0.5莫耳EtOAc。

¹H NMR顯示每莫耳二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯含0.4莫耳EtOAc。

DSC與TGA溫度圖之重疊示於第25圖(DSC參數：用量：2.5900mg，方法：(-30)-250-10，T0C，儀器：2920 MDSC V2.6A，TGA：12.8974mg)。在23℃至90℃之間觀察到之重量損失為0.5重量%。在90℃與165℃之間觀察到之重量損失為7.8重量%。假設EtOAc為此重量損失期間之唯一揮發物，該重量損失等於0.4莫耳EtOAc。重疊吸熱事件發生在113℃、123℃、與131℃之最高峰時，同樣地相當於脫溶劑化。在176℃(從170℃開始)出現陡的吸熱峰，可能相當於熔解。從TGA溫度圖中之陡降，證明很可能在熔解後降解。

採用DVS分析A型之動態與熱力學吸濕性，並分別在升高之RH逆境進行。取A型樣本於~97% RH逆境7天，誘發轉型成含有微量N型(水合物)組分之材料混合物。

DVS等溫線示於第34圖。最初，當樣本於5% RH平衡時，損失0.76重量%，可能相當於在環境條件儲存時損失吸附之水份與/或一部分已結合之EtOAc。該材料展現顯著吸濕性，在5%與95% RH之間吸收6.07重量%水份(5%至75% RH增重1.65%，75%至95% RH增重4.42%)。在75%與95% RH之間出現最大量之水吸附(4.42%)。顯著遲滯現象出現在解吸時之等溫線，在95%與5% RH之間穩定損失重量8.73%。在解吸時有較大重量損失表示同時損失結合之EtOAc與所吸附的水。應注意，實驗中有兩個步驟達到最大平衡時間：吸附85%至95%時及於85%至75% RH時解吸。若追蹤更長平衡時間，樣本可能在對應之RH條件經歷其他蒸氣吸附或解吸。

DVS後之樣本之XRPD顯示其改變成無序之未知材料。

如實施例5之說明，解析使用這批A型所生長之結晶之單晶結構。該結晶結構符合式I之半-ACN半-Na鹽。為了探討該單晶是否代表這一整批A型，採用元素分析法(EA)、離子層析法(IC)、感應耦合電漿-光發射光譜儀(ICP-OES)、與能量分散X射線光譜儀(EDX)分析該材料，並由所得測定值與理論組成百分比比較，示於表1。

EA試驗相當包涵，因為半-鈉鹽相對於游離酸之間之C、H、N、Cl、F、與P之測定值無法區分。IC、ICP OES(酸分解)、與EDX之分析均顯示有可忽略之鈉含量，證實此批A型係由式I(游離酸)組成。由SCXRD分析之半-Na鹽可能來自該材料從溶液中呈半-Na鹽結晶析出而含微量Na雜質。

式I於EtOAc/庚烷混合物中之急速沉澱、緩慢蒸發、急速冷卻、與快速冷卻均產生A型。

實施例2B-經再次加工之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯乙酸乙酯溶劑合物(A型)

取含一部分實施例2A之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯之EtOAc溶液與1N HCl混合。藉由蒸發而單離白色固體。600MHz NMR顯示~0.28莫耳EtOAc。採用EDX分析該材料，結果示於表2。

如本實施例所說明製備之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯乙酸乙酯溶劑合物之XRPD圖形示於第35圖。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。第35圖所示XRPD圖形之2-θ值、d-面距、與波峰強度提供於上述晶型1.77之表DD。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：716s，掃瞄速度：3.3°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

XRPD圖形顯示該樣本為A型加上可能微量未知組分。

實施例3-二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯乙酸乙酯溶劑合物(A型)

取二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯於含1N HCl之EtOAc中攪拌與蒸發。固體隨後使用EtOAc/庚烷急速沉澱，及真空過濾。

本章節說明合成法之其他詳細實驗內容。取實施例2B之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(28.1mg)在音波處理下溶於EtOAc(0.1mL)，產生澄清溶液。攪拌並添加等份庚烷(4 x 0.1mL)，造成沉澱。觀察到不透明之白色懸浮液。真空過濾以單離所得固體，於濾片上在減壓下風乾2分鐘。

產物(二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯乙酸乙酯溶劑合物)之XRPD圖形示於第11圖。該XRPD圖形亦示於第32圖。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。第11與32圖所示XRPD圖形之2-θ值、d-面距、與波峰強度提供於上述晶型1.49之表BB。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：721s，掃瞄速度：3.2°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

在A型XRPD圖中發現波峰位移，可能由可變之EtOAc含量造成，其造成晶格擴張或收縮。

為了比較的目的，為第11圖之XRPD圖形(亦示於第32圖)定碼。此材料之單位晶胞體積每莫耳式I亦可容納至高~0.5莫耳EtOAc，雖然該體積略小於實施例2A之A型。說明第10與31圖之XRPD圖形之間及第11與32圖之XRPD圖形之間所觀察到波峰位移之XRPD重疊圖示於第33圖。定碼結果顯示，EtOAc含量(因此指單位晶胞體積)之相當小差異可能造成XRPD之相當顯著波峰位移。

實施例4-二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯半-乙酸乙酯溶劑合物(A型)之製法與單晶結構測定 引言

採用單晶X-射線繞射測定單晶結構，未依據cGMP說明書收集單晶數據、結構解析、與精化(refinement)。

結果與討論

單斜晶晶胞參數與計算之體積為：a=26.2223(3)Å，b=9.10581(10)Å，c=34.9080(4)Å，β=97.3256(11)°(α=γ=90°)，V=8267.13(16)Å3。A型結晶結構中之不對稱單元之式量為1015.41g mol^-1，Z=8，產生計算之密度為1.632g cm^-3。測定空間群為C2/c(no.15)。有關結晶數據與收集結晶學數據時之參數綜合說明於表3。

擬合殘值(R)為0.0388(3.88%)。

A型不對稱單元之原子位移橢圓圖形示於第1圖，及原子標記示於第2圖。

第1圖所示之不對稱單元包含兩個式I分子與一個乙酸乙酯分子，表示該A型為半-乙酸乙酯溶劑合物。

各式I分子中之一個-CF₃部分基團為無序模式。

沿a、b、與c晶軸檢視之堆積圖分別示於第3至5圖。圍繞不對稱單元中兩個二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯分子之氫鍵結環境示於第6圖。氫鍵結發生在從醯胺態氮至相鄰分子之醯胺態氧及在相鄰分子之磷酸根部分基團之間，沿b軸向下形成一維鏈(第7圖)。乙酸乙酯分子沿著鏈向下與交替之磷酸酯分子形成氫鍵。

第8圖顯示從單晶結構所產生A型之計算XRPD圖形。A型之實驗XRPD圖形與計算XRPD圖形之重疊示於第9圖。實驗圖形之所有波峰均示於計算XRPD圖形中。

計算與實驗粉末繞射圖形之間經常因擇優取向而產生強度差異。擇優取向為晶體本身依某些次序程度排列之傾向。樣本之此擇優取向會顯著影響實驗粉末繞射圖形中之波峰強度，但不會影響波峰位置。此外，可能因為實驗粉末圖形係在環境溫度收集及單晶數據係在105K收集，以致計算與實驗之粉末繞射圖形之間可能有些波峰位置位移。採用低溫進行單晶分析係為了改善結構品質，但可能影響結晶結果，改變單位晶胞參數，其將反映在計算之粉末繞射圖形上。此等位移在高繞射角度時特別明顯。使用從XRPD定碼得到之單位晶胞調整計算圖形至室溫。

實驗製法

於庚烷/EtOAc 81：19(v/v)中，在溫度循環長出單晶。

取二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯於含1N HCl之EtOAc中攪拌與蒸發。固體隨後於庚烷/EtOAc 81：19(v/v)中從74℃慢慢冷卻至室溫並於室溫靜置1天。溶液在偶爾渦轉(不攪拌)下再度加熱至71℃，從71℃慢慢冷卻至室溫，並於室溫靜置3天。溶液在環繞式振盪下再度加熱至71℃，從71℃經過5小時(沒有振盪下)慢慢冷卻至室溫，並於室溫靜置1天。溶液在環繞式振盪下再度加熱至72℃，從72℃經過5小時(沒有振盪)慢慢冷卻至室溫，並於室溫靜置1天。觀察到細針狀物。

本章節說明合成法之其他詳細實驗內容。取含實施例2B之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(31.2mg)之庚烷/EtOAc 81：19(v/v,2.35mL)溶液於74℃攪拌加熱，產生澄清溶液。溶液留在加熱板上之加熱塊中，關掉熱源，讓樣本慢慢冷卻至環境溫度。於環境溫度靜置1天後，觀察到樣本係由澄清液相與大量白色固體物質組成。樣本在偶爾手動渦轉下再度加熱至71℃，直到殘留少量不可溶固體。該樣本再度留在加熱板上之加熱塊中，在不攪拌下慢慢冷卻至環境溫度。靜置在環境溫度3天後，觀察到白色固體與澄清液相。樣本使用環繞式振盪器在振盪下再度加熱至71℃，直到殘留少量不可溶固體。環繞式振盪器在沒有振盪下，設定每30分鐘下降5℃直到環境溫度。靜置於環境溫度1天後，觀察到白色固體與澄清液相。樣本再度在環繞式振盪下加熱至72℃，直到殘留少量不可溶固體，環繞式振盪器設定在相同參數冷卻。靜置在環境溫度1天後，觀察到樣本包含澄清液相，含有由雙折射細針狀體組成之白色固體。收集單晶，採用單晶X-射線繞射分析。

數據收集

取無色針狀體C₃₄H₂₆Cl₂F₁₂N₂O₁₂P₂[2(C₁₅H₉ClF₆NO₅P),C₄H₈O₂](具有接近維度0.563 x 0.089 x 0.039mm³)依隨機方向架在尼龍環上。採用Cu K α射線(λ=1.54184Å)於裝備有銅陽極共焦密封X-射線管與Dectris Pilatus3 R 200K雜合圖元陣列檢測器(hybrid pixel array detector)之Rigaku SuperNova繞射儀上進行初步檢測及數據收集。採用SHELXL-2014進行精化(Sheldrick,G.M.,Acta Cryst.,2008,A64,112-122)。採用範圍在4°<θ<77°之13054個反射之設定角，由最小平方精化法得到用於收集數據之晶胞常數及定向矩陣。採用程式CrysAlisPro(CrysAlisPro 1.171.38.41r(Rigaku Oxford Diffraction,2015))測得空間群為C2/c(no.15)。於150K溫度收集數據至最大繞射角度(2 θ)為154.67°。

數據整理

碼框(frame)係使用CrysAlisPro進行積分處理(CrysAlisPro 1.171.38.41r(Rigaku Oxford Diffraction,2015))。共收集21801個反射，其中8486個為獨立反射。採用羅倫茲(Lorentz)與偏極化(polarization)校正數據。Cu K α射線之線性吸收系數為3.221mm^-1。採用CrysAlisPro(CrysAlisPro 1.171.38.41r(Rigaku Oxford Diffraction,2015))進行吸收數值校正。透射系數範圍為0.424至0.888。採用第二消光校正。最終係數經過最小平方法精化，為0.000093(13)(絕對單位)。取等效反射強度之平均值。以強度計，該平均值之一致性因數(agreement factor)為2.92%。

結構解析與精化

採用Olex2(Dolomanov,O.V.等人，J.Appl.Cryst.,2009,42,339-341)，採用直接方法，利用SHELXT(Sheldrick,G.M.,Acta Cryst.,2015,A71,3-8)解析結構。其餘原子位於連續之差值傅里葉合成(difference fourier syntheses)中。採用SHELX-2014進行精化(Sheldrick,G.M.,Acta Cryst.,2008,A64,112-122)。位於氧或氮上之氫原子係經過獨立精化。所有其他氫原子均包括在精化中，但被限制在其所鍵結之原子上。由下列函數最小化，以全矩陣最小平方法精化結構：

權變w之定義為1/[σ ²(F _o ²)+(0.0619P)²+(7.7432P)]，其中P=(F _o ²+2F _c ²)/3。

散射因數來自「International Tables for Crystallography」(International Tables for Crystallography,Vol.C,Kluwer Academic Publishers：Dordrecht,the Netherlands,1992，表4.2.6.8及6.1.1.4)。用於精化之8486個反射中，僅採用F _o ²>2 σ(F _o ²)之反射來計算擬合殘值R。計算時共使用7442個反射。最後一個精化週期包括660個可變參數及收斂值(未經過加權及經過加權之一致性因數)： R=Σ|F _o-F _c|/ΣF _o=0.0388

所觀察單位權變(擬合度)之標準偏差為1.039。最終差值傅里葉之最高波峰高度為0.793e/Å³。最小負波峰高度為-0.537e/Å³。

計算之X-射線粉末繞射(XRPD)圖形

Cu射線之計算XRPD圖形係使用Mercury軟體(Macrae,C.F.等人，J.Appl.Cryst.,2006,39,453-457)及來自單晶結構之原子坐標、空間群、與單位晶胞參數產生。由於單晶數據係在低溫(150K)收集，因此可能在從低溫數據計算之圖形與室溫實驗粉末繞射圖形之間出現顯著波峰位移，尤其在高繞射角度。使用從XRPD定碼得到之單位晶胞調整計算之XRPD圖形至室溫。

原子位移橢圓圖及堆積圖

原子位移橢圓圖係採用Mercury軟體製作(Macrae,C.F.,J.Appl.Cryst.,2006,39,453-457)。以50%概率的各向異性熱橢圓體代表原子。堆積圖與其他圖形亦係使用Mercury軟體製作。氫鍵結以虛線表示。

實施例5-二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯半-鈉半-乙腈溶劑合物(半-鈉半-乙腈溶劑合物)之製法與單晶結構測定 引言

採用單晶X-射線繞射測定單晶之結構。未依據cGMP說明進行單晶數據收集、結構解析、與精化。

結果與討論

單斜晶晶胞參數與計算之體積為：a=9.0319(2)Å，b=15.4685(4)Å，c=27.7447(5)Å，β=96.9157(15)°(α=γ=90°)，V=3848.01(15)Å³。半-鈉半-乙腈溶劑合物之結晶結構中之不對稱單元式量為990.34g mol^-1，Z=4，產生計算之密度為1.709g cm^-3。測定空間群為P2₁(第4個)。有關結晶數據與收集結晶學數據時之參數綜合說明於表4。

擬合殘值(R)為0.0509(5.09%)。

半-鈉半-乙腈溶劑合物之原子位移橢圓圖形示於第13圖，及原子標記示於第14圖。第13圖所示之不對稱單元包含兩個式I分子、式I之兩個單-脫質化之陰離子、兩個鈉陽離子、與兩個乙腈分子。沿a、b、與c晶軸檢視之堆積圖分別示於第15至17圖。鈉原子為五個配位，除了乙腈態氮原子外，再與來自四個不同式I分子之兩個磷酸根氧原子及兩個醯胺態氮原子形成交互作用，沿a軸形成鏈，示於第18圖。沿b軸在相鄰磷酸根之間形成氫鍵，示於第19圖，產生二維網絡結構。

第20圖顯示從半-鈉半-乙腈溶劑合物之單晶結構產生之計算XRPD圖形。

表4.半-鈉半-乙腈溶劑合物之結晶數據與收集數據時之

實驗製法

取3：8(v/v)乙腈(ACN)：甲苯溶劑混合物加至二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯，使用音波處理。溶液過濾(0.2μm尼龍)。經過慢慢部分蒸發(鬆開瓶蓋)後，有結晶從溶液生長，觀察到長厚型針狀物。

本章節說明合成法之其他詳細實驗內容。由實施例2A之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(28.6mg)與乙腈/甲苯3：8(v/v,8mL)在音波處理下組合，產生包含未溶解固體之懸浮液。該懸浮液通過0.2-μm尼龍濾片過濾，產生澄清溶液。溶液在鬆開瓶蓋下，在環境條件慢慢蒸發。部分蒸發15天後，觀察到樣本含有澄清液相，底部含有少數無色針狀物。

數據收集

取無色棒狀體C₃₂H₂₀Cl₂F₁₂N₃NaO₁₀P₂[C₁₅H₉ClF₆NO₅P,C₁₅H₈ClF₆NO₅P,Na,C₂H₃N](具有接近維度 0.25 x 0.10 x 0.09mm³)依隨機方向架在尼龍環上。採用Cu K α射線(λ=1.54178Å)於裝備有共焦鏡頭之Rigaku Rapid II繞射儀上進行初步檢測及數據收集。採用SHELX2014進行精化(Sheldrick,G.M.,Acta Cryst.,2015,C71,3-8)。

採用範圍在1°<θ<72°之42984個反射之設定角，由最小平方精化法得到用於收集數據之晶胞常數及定向矩陣。從系統中存在之下列條件：0k0 k=2n，及隨後之最小平方精化法，測定空間群為P2₁(第4個)。於100K溫度收集數據至最大繞射角度(2 θ)為144.28°。

數據整理

碼框(frame)係使用HKL3000進行積分處理(Otwinowski,Z.等人，Methods Enzymol.,1997,276,307)。共收集42984個反射，其中13870個為獨立反射。採用羅倫茲(Lorentz)與偏極化(polarization)校正數據。Cu K α射線之線性吸收系數為3.514mm^-1。採用利用SCALEPACK之經驗吸收校正(Otwinowski,Z.等人，Methods Enzymol.1997,276,307)。透射系數範圍為0.538至0.743。採用第二消光校正(Glusker,J.等人，Crystal Structure Analysis：A Primer，第2版，Oxford University Press：New York,1985,p.87)。最終係數經過最小平方精化，為0.00106(8)(絕對單位)。取等效反射強度之平均值。以強度計，該平均值之一致性因數(agreement factor)為4.71%。

結構解析及精化

採用直接方法，利用SHELXS-97(Sheldrick,G.M.,Acta Cryst.,2015,C71,3-8)解析結構。其餘原子位於連續之差值傅里葉合成(difference fourier syntheses)中。酸氫原子係經過獨立精化。所有其他氫原子均包括在精化中，但被限制在其所鍵結之原子上。由下列函數最小化，以全矩陣最小平方法精化結構：

1/[σ ²(權F _o ²)變+(0w.04之93定P)²義+(8為.274：4P)]，其中P=(F _o ²+2F _c ²)/3。

散射因數來自「International Tables for Crystallography」(International Tables for Crystallography,Vol.C,Kluwer Academic Publishers：Dordrecht,the Netherlands,1992，表4.2.6.8及6.1.1.4)。用於精化之13870個反射中，僅採用F _o ²>2 σ(F _o ²)之反射來計算擬合殘值R。計算時共使用12330個反射。最後一個精化週期包括1265個可變參數及收斂值(未經過加權及經過加權之一致性因數)：R=Σ|F _o-F _c|/ΣF _o=0.0509

所觀察單位權變(擬合度)之標準偏差為1.115。最終差值傅里葉之最高波峰高度為0.662e/Å³。最小負波峰高度為-0.452e/Å³。

計算之X-射線粉末繞射(XRPD)圖形

Cu射線之計算XRPD圖形係使用Mercury軟體(Macrae,C.F.等人，J.Appl.Cryst.,2006,39,453-457)及來自單晶結構之原子坐標、空間群、與單位晶胞參數產生。由於單晶數據係在低溫(100K)收集，因此可能在從低溫數據計算之圖形與室溫實驗粉末繞射圖形之間出現顯著波峰位移，尤其在高繞射角度下。

原子位移橢圓圖及堆積圖

原子位移橢圓圖係採用Mercury軟體製作(Macrae,C.F.等人，J.Appl.Cryst.,2006,39,453-457)。以50%機率之各向異性熱橢圓體代表原子。堆積圖與其他圖形係使用Mercury軟體製作。氫鍵以虛線表示。

實施例6-二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯對二

烷溶劑合物(I型)

從對二

烷中快速蒸發，製得二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯對二

烷溶劑合物。

本章節說明合成法之其他詳細實驗內容。取實施例2A之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(37.2mg)在音波處理下溶於對二

烷(1mL)，產生澄清溶液。該溶液通過0.2μm尼龍濾片過濾，並在環境條件，從開口之瓶子中蒸發至乾。觀察到微蠟狀白色固體。

¹H NMR顯示每莫耳二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯含0.5莫耳對二

烷。

產物(二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯對二

烷溶劑合物)之XRPD圖形示於第22圖。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。第22圖所示XRPD圖形之2-θ值、d-面距、與波峰強度提供於上述晶型3.12之表F。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：721s，掃瞄速度：3.2°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

第22圖之XRPD圖形已成功定碼，表示該材料主要或僅由單晶相組成。從定碼解析得到之單位晶胞體積符合半-二

烷溶劑合物(可包含至高~0.5莫耳對二

烷)。

實施例7-二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯甲醇溶劑合物(L型)

取二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯於MeOH/水26：74(v/v,a_w 0.89)中，從63℃慢慢冷卻至室溫，並於室溫靜置5天。溶液隨後置於冷凍庫中4天。溶液隨後於室溫平衡並真空過濾。

本章節說明合成法之其他詳細實驗內容。取含實施例2A之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(30.0mg)之MeOH/水26：74(v/v,1.32mL)溶液於63℃攪拌加熱，造成微混濁之溶液。該溶液使用預溫熱之針筒與0.2μm尼龍濾片過濾至溫熱之小瓶中。溶液在過濾後仍保持微混濁。樣本置於加熱板上之金屬加熱塊上，關掉熱源，讓溶液在不攪拌下慢慢冷卻至環境溫度。於環境溫度靜置5小時後，觀察到透明膠狀物質與澄清液相。樣本置入冷凍庫中4天。從冷凍庫中取出時，觀察到透明膠狀物。該膠狀物在與環境溫度達成平衡時，轉成含有懸浮白色固體之液體。真空過濾收集所得固體，並於濾片上，在減壓下風乾1分鐘。

¹H NMR顯示每莫耳二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯含0.6莫耳甲醇。

烷溶劑合物)之XRPD圖形示於第23圖。該XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。第23圖所示XRPD圖形之2-θ值、d-面距、與波峰強度提供於上述晶型4.10之表H。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.01至39.98°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：718s，掃瞄速度：3.3°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

第23圖之XRPD圖形已成功定碼，表示該材料主要或僅由單晶相組成。從定碼解析得到之單位晶胞體積符合式I，含至高~0.5莫耳MeOH。

產物(1.2348mg)之TGA溫度圖示於第29圖。在至高90℃時觀察到少量重量損失(在60℃至90℃之間損失0.5重量%)。在90℃與150℃之間觀察到逐步重量損失為4.2重量%，可能相當於溶劑損失。若假設MeOH為其中唯一揮發物，則該重量損失相當於0.6莫耳MeOH。

實施例8-二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯水合物(N型)

取二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯於室溫之水(pH 5)中形成漿液5分鐘。繼續於室溫形成漿液24小時。溶液經過真空過濾。取出小樣本(第1部分)，其呈灰白色糊狀物。其餘則於濾片上風乾5分鐘(第2部分)。水形成漿液後之pH為1.6。

本章節說明合成法之其他詳細實驗內容。含二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯之懸浮液係使用實施例2A之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(74.6mg)與水(3mL)製備。該懸浮液於環境條件攪拌。5分鐘後觀察到濃稠懸浮液。攪拌該漿液24小時，藉由真空過濾以單離出一部分所得固體，趁潮濕時從濾片上收集(第1部分)。藉由真空過濾以單離出另一份所得固體，並於濾片上在減壓下風乾5分鐘(第2部分)。

第1部分之XRPD圖形示於第24圖。XRPD圖形亦示於第44圖。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。第24圖所示XRPD圖形之2-θ值、d-面距、與波峰強度提供於上述晶型5.14之表J。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99 °2 θ，步長：0.017 °2 θ，收集時間：718s，掃瞄速度：3.3°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

第24圖之XRPD圖形(亦示於第44圖)已成功定碼，表示該材料主要或僅由單晶相組成。從定碼解析得到之單位晶胞體積符合式I，每莫耳式I含至高~3莫耳水。

第2部分之XRPD圖形顯示其亦呈N型。第2部分之XRPD圖形示於第45圖。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99 °2 θ，步長：0.017 °2 θ，收集時間：719s，掃瞄速度：3.3°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

取得第2部分之DSC與TGA溫度圖(DSC參數：用量：1.4620mg，方法：(-30)-250-10，T0C，儀器：2920 MDSC V2.6A，TGA：7.61023mg)。DSC與TGA溫度圖之重疊示於第2。6圖。該樣本展現兩個不同之重量損失步驟，從23℃至70℃之間之3.5重量%，及從70℃至105℃之間之3.6重量%，相當於DSC在85℃、91℃、與95℃測得之一系列重疊吸熱，可能表示其脫水。若假設水為其中唯一揮發物，則各重量損失相當於每莫耳二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯損失1莫耳水，表示該樣本可能由二水合物組成。TGA溫度圖在105℃至160℃之間出現損失0.6重量%。脫水後，在118℃觀察到小吸熱，可能對應於結晶事件。從169℃開始，在178℃時觀察到相當陡的吸熱，由TGA溫度圖之陡降及DSC在高於175℃時之不穩定熱現象，證實可能對應於同時熔解與降解。可能在比無水/非溶劑合物B型稍低之溫度開始熔解(169℃相對於B型之173℃)，可能表示N型在脫水時不會轉變成B型。

為了進一步證實N型之化學組成，取該材料於六氟異丙醇(HFIPA)中形成漿物1天，由XRPD測得其轉變成B型(加上在23° 2 θ之小峰)。產物之XRPD圖形示於第49圖。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：718s，掃瞄速度：3.3°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

實施例9-二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯 基}-4-氯苯基酯水合物(N型)

取二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯於含1NHCl之EtOAc中攪拌與蒸發。固體隨後於室溫之水中形成漿液1天，及真空過濾。

本章節說明合成法之其他詳細實驗內容。二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯之懸浮液係使用實施例2B之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(127.6mg)與水(5mL)製備。該漿液在環境條件攪拌1天，產生不透明白色懸浮液，真空過濾以單離所得固體，於濾片上，在減壓下風乾4分鐘。

產物之XRPD顯示其為N型。產物之XRPD圖形示於第46圖。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：721s，掃瞄速度：3.2°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

產物之DVS等溫線示於第27圖。產物與5%相對濕度達成平衡時，展現30%重量損失，可能表示損失殘餘的水。殘餘水含量符合製備產物時>100%之產率。未知是否有任何可能未結合的水亦在此平衡步驟時損失。當相對濕度從5%上升至95%時，樣本增重3重量%，表示顯著吸濕。所有此重量均稍遲滯到35%與5%相對濕度之間解吸損失。該材料在DVS後之XRPD顯示沒有型式變化。該材料在DVS後之XRPD示於第54圖。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：720s，掃瞄速度：3.2°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

已由卡爾-費雪(KF)分析發現，產物包含14.2%水，等於4.2莫耳水。一部分所測得的水可能歸因於樣本中的殘餘水。由KF測得之水含量百分比低於DVS實驗在5%相對濕度測得之重量損失，可能歸因於樣本在分析與/或準備進行KF分析之間部分乾燥。

實施例10-二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(B型)

添加六氟異丙醇(HFIPA)至二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯中，溶液冷藏2個月，及真空過濾。

本章節說明合成法之其他詳細實驗內容。取實施例2A之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(29.3mg)與六氟異丙醇(HFIPA)(0.4mL)在音波處理下組合，產生濃稠不透明懸浮液。該樣本在冷藏下保存2個月，然後真空過濾以單離固體，在濾片上，於減壓下風乾0.5至1分鐘。

¹H NMR指示已沒有溶劑，表示該材料不為溶劑合物。

產物之XRPD圖形示於第21圖(B型+~23° θ之小波峰)。該XRPD圖形亦示於第37圖。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。第21圖所示XRPD圖形之2-θ值、d-面距、與波峰強度提供於上述晶型6.11之表D。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.01至39.98°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：718s，掃瞄速度：3.3°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

第21圖之XRPD圖形(亦示於第37圖)已成功定碼，顯示該材料主要由或僅由單晶相組成。然而，本文所討論B型之所有XRPD圖形中均在~23° 2 θ出現另一個寬峰，與可以定碼解析之波峰位置不一致，表示該B型樣本包含其其他未知相。從定碼解析得到之單位晶胞體積符合式I之無水/非溶劑合物。

DSC與TGA溫度圖之重疊示於第40圖(DSC參數：用量：1.3670mg，方法：(-30)-250-10，T0C，儀器：2920 MDSC V2.6A，TGA：2.86113mg)。TGA溫度圖在23℃至150℃顯示損失0.7重量%。DSC沒有觀察到脫溶劑化之寬吸熱，其符合該材料為無水/非溶劑合物。DSC溫度圖在177℃(從173℃開始)顯示陡的吸熱峰，可能對應於熔解同時降解，此點可由DSC之不穩定熱現象及TGA在高於~150℃之突然重量損失證實。

實施例11-二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(B型)

取二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯於含1N HCl之EtOAc中攪拌與蒸發。然後添加乙腈至固體中，攪拌幾分鐘。攪拌並添加MeOH。攪拌並添加甲苯(甲苯/乙腈/MeOH 24：6：1 v/v/v)。部分緩慢蒸發。過濾液相，固體棄置不要。於60至69℃旋轉蒸發30分鐘。於N₂下蒸發5分鐘。添加六氟異丙醇(HFIPA)至固體中。漿液於室溫1天後，真空過濾。

本章節說明合成法之其他詳細實驗內容。取實施例2B之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基(86.9mg)在攪拌下溶於乙腈(0.6mL)，產生澄清溶液。攪拌幾分鐘後，觀察到沉澱。攪拌並添加MeOH(0.1mL)，產生澄清溶液。然後攪拌並添加甲苯(2.4mL)(甲苯/乙腈/MeOH 24：6：1 v/v/v)，觀察到澄清溶液。溶液靜置在覆蓋有多孔鋁箔之小瓶中部分蒸發1天，產生澄清液相，在溶劑線上方及底部含有一些固體。液相通過0.2-μm尼龍濾片過濾，產生澄清溶液，固體棄置不要。濾出之溶液加至附接60至69℃水浴之旋轉蒸發器。試圖蒸發30分鐘後，觀察到體積沒有顯著減少。溶液隨後於N₂氣流下蒸發直到沒有可見之液體殘留(5分鐘)。所得之白色固體與六氟異丙醇(HFIPA)(2mL)組合，出現未溶解之固體。讓該漿液在環境溫度攪拌1天，產生不透明白色懸浮液。真空過濾以單離固體，於濾片上，在減壓下風乾2分鐘。

產物之XRPD顯示其係B型(B型+23° 2 θ之波峰)。產物之XRPD圖形示於第41圖。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：716s，掃瞄速度：3.3°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

採用DVS分析B型之吸濕性，並承受提高相對濕度之逆境(參見實施例12之提高之相對濕度)。

B型之DVS等溫線示於第28圖。該材料在5%相對濕度顯示損失0.04重量%。該材料展現相當低的動態吸濕性，當從5%上升至95%相對濕度時，吸附0.6重量%水蒸氣。所有此重量均在稍微遲滯後解吸損失。該材料之DVS後XRPD分析顯示，沒有型式變化。該材料之DVS後XRPD圖形示於第55圖。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：719s，掃瞄速度：3.3°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間： 1.0s，模式：透射。

實施例12-B型轉成N型

取二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯與六氟異丙醇(HFIPA)於室溫形成漿液4天後，真空過濾。

產物之XRPD顯示其為B型(B型+23° 2 θ之小波峰)。產物之XRPD圖形示於第42圖。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.01至39.98°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：719s，掃瞄速度：3.3°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

產物處於97%相對濕度逆境7天，造成部分轉換成N型。在7天後之部分轉換表示B型可能在更長時間後完全轉換成水合之N型。

產物於室溫使用水形成漿液7天時轉換成N型，及真空過濾。產物之XRPD圖形示於第50圖。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：715s，掃瞄速度：3.3°/分鐘，縫隙：DS：1/2°， SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

重覆該漿液19小時，以量測該轉換之發生速度，並再度產生N型，表示在19小時內轉換(起始材料為來自本實施例與實施例21之產物)。產物之XRPD圖形示於第51圖。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：719s，掃瞄速度：3.3°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

實施例13-二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯 步驟1-N-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羥基苯甲醯胺

於氮蒙氣下，取5-氯水楊酸(86.5g,501.6mmol,1eq)溶於甲苯(1500mL)後，於室溫，以15分鐘時間，分小份添加三氯化磷(22mL,250.82mmol,0.5eq)。然後一次添加全量3,5-雙-三氟甲基-苯基胺(100g,436.4mmol,0.87eq)至室溫之反應混合物。反應混合物加熱至105±5℃，於此溫度繼續攪拌16小時。由TLC(10%乙酸乙酯：己烷)測定反應完成後，反應冷卻至室溫。反應混合物使用NaHCO₃(50g)之水(800mL)溶液中止反應，所得溶液攪拌15至20分鐘。分離有機相與水相，及收集。上層有機相依序使用濃HCl(25mL)之水(400mL)溶液及鹽水(400mL) 洗滌，及經Na₂SO₄脫水。有機層過濾，及減壓濃縮，產生白色固體。添加庚烷(500mL)至該白色固體中，所得懸浮液於室溫攪拌30分鐘，過濾，產生N-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羥基苯甲醯胺(150g)之白色固體。HPLC=99%

步驟2-雙(2-(三甲基矽基)乙基)磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-4-氯苯基酯

取N-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羥基苯甲醯胺(145g,377.9mmol,1eq)溶於CH₃CN(1450mL)。於室溫及攪拌條件下，依序添加DMAP(2.77g,22.67mmol,0.06eq)、N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)(97.74g,755.98mmol,2eq)與CCl₄(290.7g,1889.9mmol,5eq)至上述溶液中。反應混合物冷卻至0℃，於低於2℃之控制條件下，以30分鐘時間滴加含亞磷酸酯試劑((CH₃)₃SiCH₂CH₂O)₂P(O)H)(160.7g,599.9mmol,1.5eq)之CH₃CN(145mL)溶液。讓反應混合物回升至室溫，及於室溫攪拌22小時。由TLC(10%乙酸乙酯：己烷)測定反應完成後，加水(2.175L)至反應混合物中，所得混合物使用乙酸乙酯(2.175L與1.160L)萃取2次。合併之有機萃取物使用鹽水(1.450L)洗滌，經Na₂SO₄脫水與過濾。濾液減壓濃縮，產生粗製材料(271g)，其直接用於下一個步驟。HPLC=82.9%

步驟3-磷酸單-[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-4-氯-苯基]酯

取粗製雙(2-(三甲基矽基)乙基)磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-4-氯苯基酯(270g)加至TFA：水(5：1,2.1L)混合物中。反應混合物於室溫攪拌3小時。由TLC(10%乙酸乙酯：己烷)測定反應完成後，反應混合物倒至甲苯：水(20：30,13.5L)混合物上，於室溫攪拌1小時。反應混合物過濾，使用甲苯(0.54L)洗滌固體，產生粗製磷酸單-[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-4-氯-苯基]酯(160g)之灰白色固體。

步驟4-純化

取粗製固體(160g,345.05mmol,1eq)加至含NaOH(80g,2000mmol,5.8eq)之水(4L)溶液中，於室溫攪拌45分鐘。水溶液使用乙酸乙酯(2 x 1.6L)萃取2次，以移除雜質。水溶液隨後使用濃HCl(230至250mL)酸化至pH 1，使用乙酸乙酯(2 x 1.6L)萃取2次。酸化後得到之合併乙酸乙酯萃取物經硫酸鈉脫水，及減壓濃縮，產生140g無色油狀物。該油狀物溶於乙酸乙酯(160mL)，於室溫攪拌30分鐘。在持續攪拌下添加正庚烷(1.44L)。於室溫攪拌反應混合物3小時及過濾。固體使用正庚烷(80mL)洗滌，及真空下乾燥30分鐘，產生磷酸單-[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-4-氯-苯基]酯(124g)之灰白色固體。NMR顯示有乙酸波峰。HPLC=98.8%。

步驟5-再純化

取灰白色固體(124g)溶於乙酸乙酯(124mL)，於室溫攪拌30分鐘，在持續攪拌下添加正庚烷(1.11L)。反應混合物於室溫攪拌3小時，及過濾。固體使用正庚烷(62mL)洗滌，真空下乾燥30分鐘，產生磷酸單-[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-4-氯-苯基]酯(103g)之白色固體。

實施例14-二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯水合物(N型) 步驟1-N-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羥基苯甲醯胺

於氮蒙氣下，取5-氯水楊酸(86.5g,501.6mmol,1eq)溶於甲苯(1500mL)後，於室溫以15分鐘時間，分小份添加三氯化磷(22mL,250.82mmol,0.5eq)。然後於室溫一次添加全量3,5-雙-三氟甲基-苯基胺(100g,436.4mmol,0.87eq)至反應混合物中。反應混合物加熱至105±5℃，於此溫度繼續攪拌16小時。採用TLC追蹤反應進度(移動相10%乙酸乙酯之己烷)。由TLC(10%乙酸乙酯：己烷)測定反應完成後，反應隨後冷卻至室溫。反應混合物使用NaHCO₃(50g)之水(800mL)溶液中止反應，所得溶液攪拌15至20分鐘。分離有機相與水相，及收集。上方之有機層依序使用濃HCl(25mL)之水(400mL)溶液及鹽水(400mL)洗滌，經Na₂SO₄脫水。有機層過濾，減壓濃縮，產生白色固體。添加庚烷(500mL)至白色固體中，所得懸浮液於室溫攪拌30分鐘，及過濾，產生N-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羥基苯甲醯胺(150g)之白色固體。HPLC=99%

步驟2-雙(2-(三甲基矽基)乙基)磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基) 苯基)胺甲醯基)-4-氯苯基酯 氫亞磷酸雙(2-(三甲基矽基)乙基)酯試劑之製法

於0℃及氮蒙氣下，在含三甲基矽基乙醇(400g,3.382mol,3.0eq)之DCM(7.0L)之冷卻溶液中添加三乙基胺(228g,2.255mol,2.0eq)。於0至10℃，以45分鐘時間，分小份慢慢添加PCl₃(154.8g,1.127mol,1.0eq)。反應混合物於0℃攪拌1小時。讓反應混合物回升至室溫。添加DM水(2.0L)至反應混合物中，於室溫攪拌1小時。分離下方之有機層，上水層使用DCM(1.6L)萃取。合併之有機萃取物使用DM水(2.0L)洗滌，經Na₂SO₄脫水。有機層於45℃真空下乾燥，及於4℃脫氣30分鐘，產生粗製亞磷酸酯試劑(450.0g)之淡褐色油狀物，存放在0至5℃。

雙(2-(三甲基矽基)乙基)磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-4-氯苯基酯之製法

取N-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羥基苯甲醯胺(150g,391mmol,1eq)溶於CH₃CN(1500mL)。於室溫及攪拌條件下，依序添加DMAP(2.86g,23.46mmol,0.06eq)、DIPEA(101.07g,782mmol,2eq)與CCl₄(300g,1955mmol,5eq)至上述溶液中。反應混合物冷卻至0℃，在低於2℃之控制條件下，以30分鐘時間滴加含亞磷酸酯試劑{((CH₃)₃SiCH₂CH₂O)₂P(O)H)}(166g,586.5mmol,1.5eq)之CH₃CN(150mL)溶液。讓反應混合物回升至室溫，及於室溫攪拌22小時。採用TLC追蹤反應進度(移動相10%乙酸乙酯之己烷)。由TLC(10%乙酸乙酯：己烷)測定反應完成後，添加水(2.25L)至反應混合物中，所得混合物使用乙酸乙酯(2.25L與1.2L)萃取2次。合併之有機萃取物使用鹽水(1.5L)洗滌，經Na₂SO₄脫水，及過濾。濾液減壓濃縮，產生粗製材料(285g)，直接用於下一個步驟。

取粗製雙(2-(三甲基矽基)乙基)磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-4-氯苯基酯(285g)加至TFA：水混合物(5：1,2.2L)中。反應混合物於室溫攪拌3小時。採用TLC追蹤反應進度(移動相10%乙酸乙酯於己烷)。由TLC(10%乙酸乙酯：己烷)測定反應完成後，反應混合物隨後倒至甲苯：水混合物(20：30,14.25L)中，於室溫攪拌1小時。反應混合物過濾，固體使用甲苯(0.57L)洗滌，產生粗製磷酸單-[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-4-氯-苯基]酯(212g)之灰白色濕固體。

取濕固體(212g)分成兩等份。

第一份半量濕固體(106g)於室溫乾燥14小時，產生乾燥固體，為灰白色固體(88g)。HPLC=96.0%

第二份半量濕固體(106g)溶於乙酸乙酯(212mL)，加熱至50℃，使固體完全溶解後，冷卻至室溫，於攪拌條件下添加正庚烷。於室溫攪拌懸浮液3小時，及過濾，使用正庚烷(55mL)洗滌沉澱物，產生濕固體98g，於室溫乾燥9小時，產生78g之灰白色固體。HPLC=99.1%

NMR中仍然出現一些其他波峰。

步驟4(i)-純化

取粗製固體(25g來自步驟3之第一份半量+25g來自步驟3之第二份半量，共50g，107.82mmol,1eq)加至含NaOH(25g,625mmol,5.8eq)之水(1.25L)溶液中，於室溫攪拌45分鐘。水溶液使用乙酸乙酯(2 x 0.5L)萃取2次，以移除雜質。水溶液隨後使用濃HCl(70至80mL)酸化至pH 1與使用乙酸乙酯(2 x 0.5L)萃取2次。合併酸化後所得乙酸乙酯萃取物，經硫酸鈉脫水及減壓濃縮，產生41g無色油狀物。該油狀物溶於乙酸乙酯(50mL)，於室溫攪拌30分鐘。在持續攪拌下添加正庚烷(0.450L)。反應混合物於室溫攪拌3小時及過濾。固體使用正庚烷洗滌(25mL)，及真空下乾燥30分鐘，產生產物磷酸單-[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-4-氯-苯基]酯(25g)之灰白色固體。HPLC=96.7%

步驟4(ii)-來自步驟3其餘量(110g)之純化

取粗製固體(60g來自步驟3之第一份半量+50g來自步驟3之第二份半量，共110g，237.22mmol,1eq)加至含NaOH(55g,1375mmol,5.8eq)之水(1.75L)溶液中，於室溫攪拌45分鐘。水溶液使用乙酸乙酯(2 x 1.1L)洗滌2次，以移除雜質。水溶液隨後使用濃HCl(160-180mL)酸化至pH 1，及使用乙酸乙酯(2 x 1.1L)萃取2次。合併酸化後所得乙酸乙酯萃取物，經硫酸鈉脫水，及減壓濃縮，產生105g無色油狀物。該油狀物溶於乙酸乙酯(110mL)，於室溫攪拌30分鐘。於持續攪拌下添加正庚烷(0.990L)。反應混合物於室溫攪拌3小時，及過濾。固體使用正庚烷洗滌(55mL)，及於真空下乾燥30分鐘，產生磷酸單-[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-4-氯-苯基]酯產物-1(65g)，濾液中再度出現沉澱，將其過濾，產生產物-2(11g)之白色固體。NMR顯示乙酸波峰。HPLC=95.8%

步驟5-再純化

取灰白色固體(產物-1與產物-2)(76g)溶於乙酸乙酯(76mL)，加熱至50℃，使固體完全溶解，於室溫攪拌30分鐘。於持續攪拌下添加正庚烷(684mL)。反應混合物於室溫攪拌3小時，及過濾。固體使用正庚烷洗滌(38mL)，及真空下乾燥30分鐘，產生純產物磷酸單-[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-4-氯-苯基]酯再純化產物-1(35g)，濾液中再度出現沉澱，過濾，產生再純化產物-2(30g)之白色固體。再純化產物-1 HPLC=97.6%，再純化產物-2 HPLC=99.5%

步驟6-水處理

取灰白色固體之再純化產物-1(從35g中產生7g)懸浮於DM水(140mL)中，於室溫攪拌懸浮液2小時，及過濾，固體使用DM水(35mL)洗滌，及真空下乾燥1小時，產生磷酸單-[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-4-氯-苯基]酯(6g)之白色固體，不含乙酸乙酯。HPLC=99.5%

產物之XRPD圖形示於第52圖(N型加未知材料)。該XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：719s，掃瞄速度：3.3°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

得到產物(3.3710mg)之TGA溫度圖。樣本展現兩個不同之重量損失步驟，在29℃至70℃之間重量損失3.7%，及在70℃與105℃之間重量損失3.7%。在TGA溫度圖中，在105℃至160℃之間發現重量損失1.3%。

實施例15

取2.5至5當量之參(羥甲基)胺基甲烷加至二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯晶體(例如：晶型1以及其後等等、晶型2以及其後等等、晶型3以及其後等等、晶型4以及其後等等、晶型5以及其後等等、晶型6以及其後等等之任何晶型)中。

加水至混合物中，攪拌溶液或音波處理。產生10mg/ml至20mg/ml溶液，可保持安定至少24小時。

分析二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯晶體與鹼(例如：參(羥甲基)胺基甲烷)所形成組成物之安定性之HPLC條件如下：Hplc條件c18 SB Agilent 4.6 x 125mm管柱3或5u 1.5ml/分鐘10%至100%乙腈，每4L水含2g乙酸銨使用Waters 2695 hplc running millennium 32軟體沒有扣除基線

實施例16-二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯乙酸乙酯溶劑合物(A型) 步驟1-N-(3,5-雙-三氟甲基苯基)-5-氯-2-羥基苯甲醯胺

於氮蒙氣下，取5-氯水楊酸(21.9g,126.9mmol,1.0eq)溶於甲苯(375.0mL)後，於室溫以15分鐘時間，分少量添加三氯化磷(5.5mL,63.45mmol,0.5eq)。於室溫一次添加全量3,5-雙-三氟甲基-苯基胺(25.0g,110.4mmol、與0.87eq)至反應混合物中。反應混合物加熱至105±5℃，繼續於此溫度攪拌16.0小時。採用TLC追蹤反應進度(移動相10%乙酸乙酯於己烷)。反應完成後，反應冷卻至室溫。反應混合物倒至矽膠(0.5kg)管柱，管柱使用(1.5L)乙酸乙酯溶離，蒸發溶劑後產生白色固體。所得固體懸浮於正庚烷(150.0mL)，於室溫攪拌1.0小時。懸浮液通過布氏漏斗(buckner funnel)過濾，得到N-(3,5-雙-三氟甲基苯基)-5-氯-2-羥基苯甲醯胺(31.0g)之白色固體。HPLC=98.9%

氫亞磷酸雙(2-(三甲基矽基)乙基)酯試劑之製法

於0℃與氮蒙氣下，在含三甲基矽基乙醇(50.0g,422.8mmol,3.0eq)之DCM(0.875L)冷卻溶液中添加三乙基胺(28.5g,281.8mmol,2.0eq)。於0至10℃，以45分鐘時間，分少量慢慢添加PCl₃(19.3g,281.07mmol,1.0eq)。反應混合物於0℃攪拌1.0小時。讓反應混合物回升室溫。添加DM水(0.25L)至反應混合物中，於室溫攪拌1.0小時，分層。水層使用DCM(0.25L)萃取。合併之有機萃取物使用DM水(0.25L)洗滌，及經Na₂SO₄脫水。有機層於45℃真空下濃縮，及於45℃脫氣30分鐘，產生粗製亞磷酸酯試劑(45.0g)之淡褐色油狀物，存放在0至5℃。

取N-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羥基苯甲醯胺(30.0g,78.19mmol,1.0eq)溶於CH₃CN(300.0mL)。依序添加DMAP(0.57g,4.69mmol,0.06eq)、DIPEA(27.2mL,156.38mmol,2.0eq)與CCl₄(60.1g,390.96mmol,5.0eq)至上述溶液中，於室溫攪拌。反應混合物冷卻至0℃，於在低於2℃之控制條件下，以15分鐘時間滴加含亞磷酸酯試劑(33.10g,117.28mmol,1.5eq)之CH₃CN(30.0mL)溶液。讓反應混合物回升至室溫，於室溫攪拌22.0小時。採用TLC追蹤反應進度(移動相10%乙酸乙酯之己烷)。反應完成後，反應混合物使用乙酸乙酯(1.0L)與水(1.0L)稀釋，分層。水層使用乙酸乙酯(2 x 0.5L)萃取2次。合併之有機萃取物使用鹽水(0.5L)洗滌，經Na₂SO₄脫水，及過濾。濾液減壓濃縮，產生粗製材料(56.0g)，直接用於下一個步驟。

步驟3-磷酸單-[2-(3,5-雙-三氟甲基苯基胺甲醯基)-4-氯苯基]酯

取粗製雙(2-(三甲基矽基)乙基)磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-4-氯苯基酯(55.0g,82.81mmol,1.0eq)加至TFA：水混合物(5：1,428.0mL)中。反應混合物於室溫攪拌3.0小時。採用TLC追蹤反應進度(移動相10%乙酸乙酯之己烷)。反應混合物於低於70℃之真空下濃縮，以移除揮發性溶劑。殘質加至含NaOH(18.0g,450.0mmol，與5.4eq)之水(0.55L)溶液中，於室溫攪拌15 分鐘。水溶液使用乙酸乙酯(2 x 0.55L)洗滌2次，以移除雜質。水溶液隨後使用濃HCl(35.0mL)酸化至pH 1，及使用乙酸乙酯(2 x 0.825L)萃取2次。合併酸化後所得之乙酸乙酯萃取物，經Na₂SO₄脫水及減壓濃縮，產生35.0g無色油狀物。該油狀粗產物溶於乙酸乙酯(35.0mL)，攪拌並添加正庚烷(175.0mL)。反應混合物於室溫攪拌3.0小時，及過濾。固體使用正庚烷(55.0mL)洗滌，及真空乾燥30分鐘，產生磷酸單-[2-(3,5-雙-三氟甲基苯基胺甲醯基)-4-氯苯基]酯(12.0g)之灰白色固體。HPLC=97.7%

產物之XRPD圖形示於第38圖(A型)。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：720s，掃瞄速度：3.2°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

實施例17-二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯乙酸乙酯溶劑合物(A型+小波峰) 步驟1-N-(3,5-雙-三氟甲基苯基)-5-氯-2-羥基苯甲醯胺

於氮蒙氣下，取5-氯水楊酸(21.9g,126.9mmol,1.0eq)溶於甲苯(375.0mL)後，於室溫，以15分鐘時間，分少量添加三氯化磷(5.5mL,63.45mmol,0.5eq)。然後於室溫，一次添加全量3,5-雙-三氟甲基-苯基胺(25.0g,110.4 mmol，與0.87eq)至反應混合物中。反應混合物加熱至105±5℃，並於此溫度繼續攪拌16.0小時。採用TLC追蹤反應進度(移動相10%乙酸乙酯之己烷)。反應完成後，反應冷卻至室溫。反應混合物倒至矽膠(0.5kg)管柱，管柱使用(1.5L)乙酸乙酯溶離，蒸發溶劑後，產生白色固體。所得固體懸浮於正庚烷(150.0mL)，於室溫攪拌1.0小時。懸浮液通過布氏漏斗過濾，得到N-(3,5-雙-三氟甲基苯基)-5-氯-2-羥基苯甲醯胺(31.0g)之白色固體。HPLC=98.9%

步驟2-雙(2-(三甲基矽基)乙基)磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-4-氯苯基酯 氫亞磷酸雙(2-(三甲基矽基)乙基)酯試劑之製法

取N-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羥基苯甲醯胺(30.0g,78.19mmol,1.0eq)溶於CH₃CN(300.0mL)。於室溫及攪拌條件下，依序添加DMAP(0.57g,4.69mmol,0.06eq)、DIPEA(27.2mL,156.38mmol,2.0eq)與CCl₄(60.1g,390.96mmol,5.0eq)至上述溶液中。反應混合物冷卻至0℃，在低於2℃之控制條件下，以15分鐘時間滴加含亞磷酸酯試劑(33.10g,117.28mmol,1.5eq)之CH₃CN(30.0mL)溶液。讓反應混合物回升至室溫，及於室溫攪拌22小時。採用TLC追蹤反應進度(移動相10%乙酸乙酯之己烷)。反應完成後，反應混合物使用乙酸乙酯(1.0L)與水(1.0L)稀釋，分層。水層使用乙酸乙酯(2 x 0.5L)萃取2次。合併之有機萃取物使用鹽水(0.5L)洗滌。經Na₂SO₄脫水，及過濾。濾液減壓濃縮，產生粗製材料(56.0g)，直接用於下一個步驟。

取粗製雙(2-(三甲基矽基)乙基)磷酸2-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-4-氯苯基酯(55.0g,82.81mmol,1.0eq)加至TFA：水混合物(5：1,428.0mL)中。反應混合物於室溫攪拌3.0小時。採用TLC追蹤反應進度(移動相10%乙酸乙酯之己烷)。由TLC測定反應完成後，反應混合物於低於70℃之真空下濃縮，移除揮發性溶劑。殘質加至含NaOH(18.0g,450.0mmol、與5.4eq)之水(0.55L)溶液中，於室溫攪拌15分鐘。水溶液使用乙酸乙酯(2 x 0.55L)洗滌2次，以移除雜質。水溶液隨後使用濃HCl酸化至 pH 1(35.0mL)，及使用乙酸乙酯(2 x 0.825L)萃取2次。合併酸化後所得乙酸乙酯萃取物，經Na₂SO₄脫水，及減壓濃縮，產生38.0g無色油狀物。該油狀粗產物溶於乙酸乙酯(15.0mL)，攪拌並添加正庚烷(175.0mL)。反應混合物於室溫攪拌3.0小時，及過濾。固體使用正庚烷(35.0mL)洗滌，及真空下乾燥30分鐘，產生磷酸單-[2-(3,5-雙-三氟甲基苯基胺甲醯基)-4-氯苯基]酯(12.4g)之灰白色固體。HPLC=96.4%

產物之XRPD圖形示於第39圖(A型加未知之微量組分)。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：721s，掃瞄速度：3.2°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

實施例18-二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯水合物(N型)

取二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(165.0g,0.355mol,1.0eq)加至含NaOH(82.5g,2.062mol,5.8eq)之水(4.12L)溶液，於室溫攪拌45分鐘。水溶液使用乙酸乙酯(2 x 1.65L)洗滌2次，以移除雜質。合併之有機相使用水(0.82L)萃取。合併之水層使用濃HCl(230.0至250.0mL)酸化至pH 1，及使用乙酸乙酯(2 x 1.65L)萃取2次。合併酸化後所得乙酸乙酯萃取物，經Na₂SO₄及減壓濃縮，產生140.0g無色油狀物。該油狀物溶於乙酸乙酯(165.0mL)，於室溫攪拌30分鐘。攪拌並添加正庚烷(1.48L)。混合物於室溫攪拌3.0小時，及過濾。固體使用正庚烷(82.0mL)洗滌，及真空下乾燥30分鐘，產生磷酸單-[2-(3,5-雙-三氟甲基苯基胺甲醯基)-4-氯苯基]酯(118.0g)之灰白色固體。HPLC=95.0%

取該灰白色固體(108.0g)溶於水(2.36L)。混合物於室溫攪拌3.0小時，及過濾。固體使用水(0.590L)洗滌，及真空乾燥1.0小時，產生純的濕產物。該濕的固體於室溫乾燥3天與17小時，得到乾燥產物(95.0g)之灰白色固體。HPLC=99.4%

取該灰白色固體(95.0g)與甲苯(0.95L)攪拌30分鐘，及過濾。固體使用甲苯(95.0mL)洗滌，產生磷酸單-[2-(3,5-雙-三氟甲基苯基胺甲醯基)-4-氯苯基]酯(90.0g)之白色固體。HPLC=99.4%

產物之XRPD圖形示於第48圖(N型)。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：721s，掃瞄速度：3.2°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

實施例19-二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(B型)

取含實施例2A之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯之2,2,2-三氟乙醇(TFE)濃縮溶液，加蓋後，從73℃慢慢冷卻至室溫，置於室溫3天。溶液存放在室溫29天後，真空過濾。產物之XRPD顯示其為B型(B型+~23° 2 θ之小波峰，PO)。產物之XRPD圖形示於第43圖。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.01至39.98°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：718s，掃瞄速度：3.3°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

實施例20-二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯水合物(N型)

飽和溶液之製法為添加3mL水至75mg實施例2A之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯中。樣本(500rpm)在環境條件攪拌24小時。24小時結束後，樣本離心(13000rpm，5分鐘)，上清液通0.45μm PVDF濾片過濾。樣本離心後所得固體之XRPD圖形顯示，該固體為N型，示於第57圖。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管： Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.98°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：720s，掃瞄速度：3.2°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

實施例21-二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(B型)

取實施例2B之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯於六氟異丙醇(HFIPA)中形成漿液4天後，真空過濾。產物之XRPD顯示其為B型(B型+~23° 2 θ之小波峰，PO)。產物之XRPD圖形示於第53圖。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：719s，掃瞄速度：3.3°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射

實施例22-二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯乙酸乙酯溶劑合物(A型)使用tris鹼磨製

取二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯使用tris鹼磨製。第47圖之上圖XRPD圖形描繪使用tris鹼磨製之A型。該XRPD亦示於第56圖。該XRPD圖形符合A型與tris鹼之物理混合物，表示在調配時沒有形式變化。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：717s，掃瞄速度：3.3°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射

實施例23-試圖乾燥A型

嘗試幾次乾燥A型。先選擇嚴格條件，因為高溫範圍會觀察到TGA重量損失(高於90℃)。於80℃真空下乾燥1天，造成褐色固體黏在瓶子上。計算重力重量損失為30%，在光學顯微性鏡下未觀察到所得固體為晶體。

嘗試在較溫和條件下乾燥。該實驗從在環境溫度真空下乾燥開始。重量測定值沒有顯著之重量變化，因此慢慢提高溫度，並追蹤重量。於63至65℃ 6小時後觀察到微量重量損失，因此樣本保持在真空烘箱中，於此溫度1天，造成11%重量損失。所得淡褐色固體黏在瓶子上，在光學顯微性鏡下未觀察到晶體。此等實驗顯示，A型在加溫真空乾燥時，會降解，造成晶體結構瓦解。

實施例24-A型

取實施例2B之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯從庚烷/EtOAc(80：20,v/v)溶液中，從75℃至冷凍庫，急速冷卻，然後靜置於冷凍庫中3 小時。傾析液相，固體於N₂下短暫乾燥。產物之XRPD圖形示於第58圖(A型，PO)。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：718s，掃瞄速度：3.3°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

實施例2B之二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯從庚烷/EtOAc(80：20,v/v)溶液中，從75℃至室溫，快速冷卻，然後靜置於室溫3小時。傾析液相，固體於N₂下短暫乾燥。產物之XRPD圖形示於第59圖(A型，PO)。XRPD圖形係依實施例1之一般XRPD製程之說明取得。取得XRPD數據之參數為：Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro，X-射線管：Cu(1.54059Å)，電壓：45kV，安培數：40mA，掃瞄範圍：1.00至39.99°2 θ，步長：0.017°2 θ，收集時間：718s，掃瞄速度：3.3°/分鐘，縫隙：DS：1/2°，SS：無，解析時間：1.0s，模式：透射。

本案的圖皆為實驗數據或模擬圖，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims

一種二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯之水合物
其中，該水合物展現至少一XRPD圖形包含至少三個，選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：4.7、5.4、5.6、8.8、9.5、9.9、10.8、11.1、13.1、14.0、14.9、15.2、15.5、16.4、16.5、17.6、17.7、18.8、19.1、19.3、19.5、19.8、20.0、20.2、20.6、20.9、21.2、21.7、21.9、22.4、22.7、22.8、23.2、23.3、23.6、24.0、24.9、25.5、25.8、26.3、26.5、27.0、27.2、與27.4，其中該XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，或者XRPD圖形包含至少三個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：18.7、16.5、15.9、10.0、9.3、9.0、8.2、8.0、6.8、6.3、5.9、5.8、5.7、5.4、5.0、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、與3.3。
如申請專利範圍第1項所述之水合物，其中該水合物展現至少一XRPD圖形包含至少五個選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：4.7±0.2、5.4±0.2、5.6±0.2、8.8±0.2、9.5±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.1±0.2、13.1±0.2、14.0±0.2、14.9±0.2、15.2±0.2、15.5±0.2、16.4±0.2、16.5±0.2、17.6±0.2、17.7±0.2、18.8±0.2、19.1±0.2、19.3±0.2、19.5±0.2、19.8±0.2、20.0±0.2、20.2±0.2、20.6±0.2、20.9±0.2、21.2±0.2、21.7±0.2、21.9±0.2、22.4±0.2、22.7±0.2、22.8±0.2、23.2±0.2、23.3±0.2、23.6±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2、25.5±0.2、25.8±0.2、26.3±0.2、26.5±0.2、27.0±0.2、27.2±0.2、與27.4±0.2，其中該XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，或者XRPD圖形包含至少五個，選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：18.7、16.5、15.9、10.0、9.3、9.0、8.2、8.0、6.8、6.3、5.9、5.8、5.7、5.4、5.0、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、與3.3。
如申請專利範圍第1項所述之水合物，其中該水合物展現至少一XRPD圖形包含至少五個選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：8.8±0.2、9.5±0.2、11.1±0.2、15.2±0.2、15.5±0.2、16.4±0.2、20.2±0.2、20.6±0.2、23.6±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2、與27.2±0.2，其中該XRPD係使用波長1.54059Å之Cu K α射線之入射光束測定，或者XRPD圖形包含至少五個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：10.0、9.3、8.0、5.8、5.7、5.4、4.4、4.3、3.8、3.7、3.6、與3.3。
如申請專利範圍第1項所述之水合物，其中該水合物展現之XRPD圖形包含至少十二個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：18.7、16.5、15.9、10.0、9.3、9.0、8.2、8.0、6.8、6.3、5.9、5.8、5.7、5.4、5.0、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、與3.3。
如申請專利範圍第1項所述之水合物，其中該水合物展現之XRPD圖形包含如下d-面距(Å)值：10.0、9.3、8.0、5.8、5.7、5.4、4.4、4.3、3.8、3.7、3.6、與3.3。
如申請專利範圍第1項所述之水合物，其中該水合物展現至少一XRPD圖形包含至少五個如表I所示之2-θ(°)值：
其中XRPD係使用波長1.54059Å之Cu K α射線之入射光束測定，或者 XRPD圖形包含至少五個如表J所示之2-θ(°)值：
其中XRPD係使用波長1.54059Å之Cu K α射線之入射光束測定，或者其中XRPD圖形包含至少五個如表I或表J所示之d-面距(Å)值。
如申請專利範圍第1項所述之水合物，其中該水合物展現至少一XRPD圖形包含表I所示之2-θ(°)值：
其中XRPD係使用波長1.54059Å之Cu K α射線之入射光束測定，或者XRPD圖形包含表J所示之2-θ(°)值：
其中XRPD係使用波長1.54059Å之Cu K α射線之入射光束測定，或者 XRPD圖形包含表I或表J所示之d-面距(Å)值。
如申請專利範圍第1項所述之水合物，其中該水合物展現實質上如第24、45、46、48、50、51、54、或57圖之任一者所示之XRPD，其中該XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。
如申請專利範圍第1項所述之水合物，其中該水合物展現實質上如第24圖所示之XRPD，其中該XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。
如申請專利範圍第1項所述之水合物，其中該水合物藉由卡爾-費雪分析法測得含14%水。
一種二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯之非溶劑合物非水合物晶型
其中，該非溶劑合物非水合物晶型展現至少一XRPD圖形包含至少三個選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.6、11.0、11.1、12.6、14.5、14.6、15.3、16.4、17.1、18.0、19.7、20.1、21.0、21.4、21.6、22.0、22.4、22.8、23.8、24.5、24.8、25.8、27.4、與29.0，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，或者 XRPD圖形包含至少三個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：13.3、8.1、7.9、7.0、6.1、5.8、5.4、5.2、4.9、4.5、4.4、4.2、4.1、4.0、3.9、3.7、3.6、3.5、3.3、與3.1。
如申請專利範圍第11項所述之非溶劑合物非水合物晶型，其中該非溶劑合物非水合物晶型展現至少一XRPD圖形包含至少五個選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.6±0.2、11.0±0.2、11.1±0.2、12.6±0.2、14.5±0.2、14.6±0.2、15.3±0.2、16.4±0.2、17.1±0.2、18.0±0.2、19.7±0.2、20.1±0.2、21.0±0.2、21.4±0.2、21.6±0.2、22.0±0.2、22.4±0.2、22.8±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2、24.8±0.2、25.8±0.2、27.4±0.2、與29.0±0.2，其中XRPD係使用Cu K α射線之入射光束測定，或者XRPD圖形包含至少五個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：13.3、8.1、7.9、7.0、6.1、5.8、5.4、5.2、4.9、4.5、4.4、4.2、4.1、4.0、3.9、3.7、3.6、3.5、3.3、與3.1。
如申請專利範圍第11項所述之非溶劑合物非水合物晶型，其中該非溶劑合物非水合物晶型展現至少一XRPD圖形包含至少五個選自由下列各者所組成群組之2-θ(°)值：6.6±0.2、11.0±0.2、12.6±0.2、14.5±0.2、14.6±0.2、18.0±0.2、19.7±0.2、20.1±0.2、21.0±0.2、21.6±0.2、22.0±0.2、22.4±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2、 24.8±0.2、與27.4±0.2，其中該XRPD係使用波長1.54059Å之Cu K α射線之入射光束測定，或者XRPD圖形包含至少五個選自由下列各者所組成群組之d-面距(Å)值：13.3、8.1、7.0、6.1、4.9、4.5、4.4、4.2、4.1、4.0、3.7、3.6、與3.3。
如申請專利範圍第11項所述之非溶劑合物非水合物晶型，其中該非溶劑合物非水合物晶型展現至少一XRPD圖形包含至少五個選自如表C所示之2-θ(°)值：
其中XRPD係使用波長1.54059Å之Cu K α射線之入射光束測定，或者XRPD圖形包含至少五個選自如表D所示之2-θ(°)值：
其中XRPD係使用波長1.54059Å之Cu K α射線之入射光束測定，或者XRPD圖形包含至少五個選自如表C或表D所示之d-面距(Å)值。
如申請專利範圍第11項所述之非溶劑合物非水合物晶型，其中該非溶劑合物非水合物晶型展現至少一XRPD圖形包含如表C所示之2-θ(°)值：
其中XRPD係使用波長1.54059Å之Cu K α射線之入射光束測定，或者XRPD圖形包含如表D所示之2-θ(°)值：
其中XRPD係使用波長1.54059Å之Cu K α射線之入射光束測定，或者XRPD圖形包含如表C或表D所示之d-面距(Å)值。
如申請專利範圍第11項所述之非溶劑合物非水合物晶型，其中該非溶劑合物非水合物晶型展現實質上如第21、41、42、43、49、53、或55圖之任一者所示之XRPD，其中該XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。
如申請專利範圍第11項所述之非溶劑合物非水合物晶型，其中該非溶劑合物非水合物晶型展現實質上如第21圖所示之XRPD，其中該XRPD係使用波長1.54059Å之射線測定。
一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之晶型。
一種製備包含二氫磷酸2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}-4-氯苯基酯(式I)之單-或二-陰離子之醫藥組成物之製程，其中該製程包括將如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之晶型與醫藥上可接受之液體混合。
如申請專利範圍第19項所述之製程，其中該醫藥上可接受之液體為包含鹼之水溶液。
如申請專利範圍第19項所述之製程，其中該製程包括該晶型與鹼先混合後，再與醫藥上可接受之液體混合。
如申請專利範圍第20項所述之製程，其中該鹼為胺與/或其鹽。
如申請專利範圍第21項所述之製程，其中該鹼為胺與/或其鹽。
如申請專利範圍第19項所述之製程，其中該醫藥組成物係用於注射。
一種如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之晶型之用途，其用於治療或控制下述之疾病或病症之藥物：水腫、癲癇、視神經脊髓炎、偏頭痛、低血鈉症、視網膜缺血或與眼內壓異常與/或組織水合相關之其他眼疾、過量流體滯留、心肌缺血、心肌梗塞、心肌缺氧、充血性心臟衰竭、敗血症、膠質母細胞瘤、卵巢過度刺激症候群、肺水腫、纖維肌痛、或多發性硬化。
如申請專利範圍第25項中所述之晶型之用途，其中該水腫為腦水腫。
如申請專利範圍第26項中所述之晶型之用途，其中該腦水腫為因缺血性中風造成。
如申請專利範圍第26項中所述之晶型之用途，其中該腦水腫為細胞毒性腦水腫。
如申請專利範圍第27項中所述之晶型之用途，其中該水腫為細胞毒性腦水腫。
如申請專利範圍第25項中所述之晶型之用途，其中該水腫為脊柱水腫或心臟水腫。
如申請專利範圍第30項中所述之晶型之用途，其中該心臟水腫為因心臟缺血或其他輸送至心臟之血流中斷造成。
如申請專利範圍第25項中所述之晶型之用途，其中該水腫為因移植造成。