JP2019520369A - 初期サクビトリル中間体のための新規な方法 - Google Patents
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Abstract
Description
によって表される。
特に
(式中、R1およびR2が、互いに独立して、水素または窒素保護基である)を提供するための新規な合成方法に対処する。
のこのような新規な化合物、またはその塩、好ましくは、式(II−a)
(式中、R1が、水素または窒素保護基である)の化合物、またはその塩を調製するための方法であって、
式(III)
の化合物、またはその塩、好ましくは、式(III−a)
(式中、R1が、水素または窒素保護基であり、R2が、CO活性化基である)の化合物、またはその塩を、
ビフェニル化合物と反応させることを含むプロセスによる方法に関する。
で表される、遊離または好ましくは窒素保護されたアミノアルコール化合物またはその塩、好ましくは、式(I−a)
(式中、R1が、水素または窒素保護基である)の化合物、またはその塩を生成するための方法であって、
式(II)
の新規な化合物、またはその塩、好ましくは、式(II−a)
(式中、R1が、水素または窒素保護基である)の化合物、またはその塩を、
そのベンジルケト基の還元によって反応させることを含む方法に関する。
の新規な化合物、またはその塩、好ましくは、式(II−a)
(式中、R1が、水素または窒素保護基である)の化合物、またはその塩の使用であって、
式(X)
の化合物、好ましくは、式(X−a)
(式中、R1が、水素またはC1〜C6−アルキル、好ましくは、エチルである)の化合物の製造における、
好ましくは、NEP−阻害剤N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸、もしくはその塩、またはNEP−阻害剤プロドラッグN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル(当該技術分野においてAHU377またはサクビトリルとして公知である)もしくはその塩の製造における使用に関する。
上記および以下に使用される一般的な定義は、異なる定義がされない限り、以下の意味を有し、ここで、1つまたは複数または全ての表現または記号の、より具体的な定義への置き換えを、発明の各実施形態について独立して行い、より好ましい実施形態を得ることができる。
「キラル」という用語は、それらの鏡像の相手に重ね合わせることができない性質を有する分子を指す一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像の相手に重ね合わせることができる分子を指す。
という用語は、共有結合を表し、ここで、結合の立体化学は、定義されない。これは、C−sp3上の
という用語が、それぞれのキラル中心の(S)立体配置ならびに(R)立体配置を含むことを意味する。さらに、混合物、例えば、ラセミ体などの鏡像異性体の混合物も、本発明によって包含される。特に好ましいのは、式(1)または(2)の化合物の単一の立体異性体、特に、式(1−a)および(1−b)の特定のものである。
という用語は、共有結合を表し、ここで、結合の立体化学または幾何学的配置は、定義されない。これは、C−sp2上の
という用語が、それぞれの二重結合の(Z)立体配置ならびに(E)立体配置を含むことを意味する。さらに、混合物、例えば、二重結合異性体の混合物も、本発明によって包含される。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書において使用される際、例えば、T.Higuchi and V.Stella,“Pro−drugs as Novel Delivery Systems”,volume 14 of the ACS Symposium Series;Edward B.Roche,editor,“Bioreversible Carriers in Drug Design”,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987;H Bundgaard,editor,“Design of Prodrugs”,Elsevier,1985;Judkins et al.Synthetic Communications 1996,26,4351−4367、および“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”,second edition,R.B.Silverman(特に、第8章、497〜557頁)、Elsevier Academic Press,2004に記載されるように、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで親化合物に変換される特定の化合物を表す。
酸化的活性化
・N−およびO−脱アルキル化
・酸化的脱アミノ化
・N−酸化
・エポキシ化
還元的活性化
・アゾ還元
・スルホキシド還元
・ジスルフィド還元
・生体内還元性アルキル化
・ニトロ還元
「NEP阻害剤」という用語は、酵素中性エンドペプチダーゼ(NEP、EC 3.4.24.11)の活性を阻害する化合物を表す。
アルキルは、直鎖状または分枝鎖状(1回または、所望され、可能な場合、複数回)の炭素鎖としての基または基の一部として定義され、特に、C1〜C7−アルキル、好ましくは、C1〜C6−アルキル、より好ましくは、C1〜C4−アルキルである。
塩は、当業者が容易に理解する化学的理由のために塩が除外される場合を除き、本明細書に言及される中間体のいずれかの、特に薬学的に許容できる塩または一般に塩である。それらは、例えば水溶液中4〜10のpH範囲内で、少なくとも部分的に解離した形態で存在し得る、または特に固体、特に結晶の形態で単離され得る、塩基性基または酸性基などの塩形成基が存在する場合に形成され得る。
「窒素保護基」という用語は、窒素官能基、好ましくは、アミンおよび/またはアミド官能基を可逆的に保護することが可能な任意の基を含む。好ましくは、窒素保護基は、アミン保護基および/またはアミド保護基である。好適な窒素保護基は、例えば、ペプチド化学に通常使用され、例えば、J.F.W.McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry”,Plenum Press,London and New York 1973,P.G.M.Wuts and T.W.Greene,“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’,fourth edition,Wiley,New Jersey,2007、および“The Peptides”;volume 3(editors:E.Gross and J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981、および“Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry),Houben Weyl,fourth edition,volume 15/I,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974などの標準的な参考文献の関連する章に記載されている。
C1〜C6−アルキル(非置換であるか、またはトリ−C1〜C6−アルキルシリルC1〜C7−アルコキシ、C6〜C10−アリール、または複素環式基(5〜14個の環原子、およびN、O、S、S(O)またはS(O)2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式環系である)で一置換、二置換または三置換され、ここで、アリール環または複素環式基は、非置換であるか、またはC1〜C7−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C7−アルコキシ、C2〜C8−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびCF3からなる群から選択される1つ、2つまたは3つの残基で置換される);
C6〜C10−アリール−C1〜C2−アルコキシカルボニル;C1〜C10−アルケニルオキシカルボニル;C1〜C6−アルキルカルボニル;C6〜C10−アリールカルボニル;C1〜C6−アルコキシカルボニル;C6〜C10−アリール−C1〜C6−アルコキシカルボニル;アリル;シンナミル;スルホニル;スルフェニル;スクシンイミジル、およびシリル(ここで、各シリル基が、SiR11R12R13基であり、ここで、R11、R12およびR13が、互いに独立して、C1〜C7−アルキル、C6〜C10−アリールまたはフェニル−C1〜C4−アルキルである)
からなる群から選択される基を指す。
以下の節は、上に示されるかまたは特許請求の範囲に示される個々の方法工程を、必要に応じて、より詳細に説明する。
(式中、R1が、水素または窒素保護基である)のこのような新規な化合物、またはその塩を調製するための方法であって、
式(III)
(式中、R1が、水素または窒素保護基であり、R2が、CO活性化基である)の化合物、またはその塩を、
ビフェニル化合物と反応させることを含むプロセスによる方法に関する。
(式中、R1が、水素または窒素保護基である)の化合物、またはその塩を調製するための方法であって、
式(III−a)
(式中、R1が、水素または窒素保護基であり、R2が、CO活性化基である)の化合物、またはその塩を、
ビフェニル化合物と反応させることを含むプロセスによる方法に関する。
(A)R2が、アミノ基、特に、−NR12R13であり得、ここで、R12およびR13が、
・アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルおよびアリールアルコキシからなる群から独立して選択され;好ましくは、R12がアルキル(例えばメチル)であり、R13がアルコキシ(例えばメトキシまたはエトキシ)、アリールオキシ(例えばフェニルオキシ)およびアリールアルコキシ(例えば、ベンジルオキシ)からなる群から選択され;または
・一緒に、非置換もしくは置換アルキレンまたは非置換もしくは置換アルケニレン;例えばピペリジニル、モルホリニル、1−アルキルピペラジニル(例えば1−メチルピペラジニル)、2−、3−、4−アルキルピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ピロリジニルまたはイミダゾリルであり;または
・R12がアルキル(例えばメチル)であり、R13が−X−R14であり、ここで、XがSであり、R14が、アルキル(例えばメチルまたはエチル)、アリール(例えばフェニル)またはアリールアルキル(例えばベンジル)であり;または
・R12がアルキル(例えばメチル)であり、R13が−NRaRbであり、ここで、RaおよびRbが、独立して、アルキル(例えばメチルまたはエチル)、アリール(例えばフェニル)またはアリールアルキル(例えばベンジル)から選択される。
(B)R2が、式−X−Rで表される基であり得、ここで、Xが、OまたはSであり、Rが、アルキルまたはアリールである。さらに、R4が、式−O−CO−Rで表される基であり得、ここで、Rが、アルキルまたはアリールである。
(C)R2が、ハロ、好ましくは、クロロであり得る。
(D)R2が、−O−R15であり得、ここで、R15が、上に定義される−NR12R13であり、またはR15が、非置換もしくは置換ヘテロシクリルである。
1)式(III)(式中、R2(CO活性化基)が、上記の基(A)または(B)から選択される)で表される化合物、またはその塩を反応させる。この場合、活性化(例えば金属化)ビフェニル化合物が、好ましくは、使用され、特に、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物が使用される。次に、付加は、好ましくは、−78〜20℃、例えば−20〜0℃の範囲の好ましい温度で、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル中で、塩基、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリドまたはsec−ブチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬の存在下で行われる。
2)式(III)(式中、R2(CO活性化基)が、上記の基(C)から選択される)で表される化合物、またはその塩を反応させる。この場合、ビフェニルが、好ましくは、ビフェニル化合物として使用される。反応は、好ましくは、好適なルイス酸、例えば三塩化アルミニウムの存在下で行われる。あるいは、ビフェニル化合物は、フリーデル・クラフツアシル化中に使用されるべきより穏やかな条件を可能にするために好適な官能基(例えばパラ−シリル)で活性化され得る。さらに、J.Am.Chem.Soc.1981,103,6157に記載されるフリーデル・クラフツ方法が参照される。
(式中、R1が、水素または窒素保護基であり、R2が、N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ(N(Me)OMe)およびモルホリニルから選択されるCO活性化基である)の化合物またはその塩は、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンもしくはその塩、またはモルホリンもしくはその塩のいずれかによる所望のカルボン酸アミドの形成によって、
式(IV)
(式中、R1が、水素または窒素保護基である)の化合物から得ることができる。
の化合物であり、式(IV)の化合物は、式(IV−a)
の化合物である。反応は、−20〜20℃、例えば−15〜0℃の範囲の好ましい温度で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で、カップリング剤、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)などのジイミド、およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミンもしくはその塩、またはモルホリンもしくはその塩のいずれかを好ましくは使用する。N,O−ジメチルヒドロキシルアミンまたはモルホリンの塩の使用の場合、反応はまた、塩基、例えば、N−メチルモルホリンなどのアミン塩基の存在下で行われる。
(式中、R1が、水素または窒素保護基である)の化合物、またはその塩を、
式(I)
(式中、R1が、水素または窒素保護基である)で表される化合物、またはその塩に転化するための方法であって、
式(II)の化合物のベンジルケト基の還元を含む方法に関する。
で表される化合物、またはその塩、好ましくは、式(I−a)
(式中、R1が、水素または窒素保護基である)の化合物、またはその塩を調製するための方法であって、
(i)式(III)
の化合物、またはその塩、好ましくは、式(III−a)
(式中、R1が、水素または窒素保護基であり、R2が、CO活性化基である)の化合物、またはその塩を、
ビフェニル化合物と反応させて、
式(II)
の化合物、またはその塩、好ましくは、式(II−a)
(式中、R1が、水素または窒素保護基である)の化合物、またはその塩を得る工程と、
(ii)式(I)の化合物を得るための、式(II)の化合物のベンジルケト基の還元を含むプロセスによって、式(II)の得られた化合物、またはその塩、
好ましくは、式(II−a)の得られた化合物、またはその塩を反応させる工程と
を含むプロセスによる方法に関する。
で表される化合物、またはその塩、好ましくは、式(I−a)
(式中、R1が、水素または窒素保護基である)の化合物、またはその塩を調製するための方法であって、
(i)式(IV)
の化合物、またはその塩、好ましくは、式(IV−a)
(式中、R1が、水素または窒素保護基である)の化合物、またはその塩を、
N,O−ジメチルヒドロキシルアミンもしくはその塩、またはモルホリン、もしくはその塩のいずれかと反応させて、
式(III)
の化合物、またはその塩、好ましくは、式(III−a)
(式中、R1が、水素または窒素保護基であり、R2が、N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ(N(Me)OMe)またはモルホリニルから選択されるCO活性化基である)の化合物、またはその塩を得る工程と、
(ii)式(III)の得られた化合物またはその塩、好ましくは、式(III−a)の得られた化合物またはその塩を、ビフェニル化合物と反応させて、
式(II)
の化合物、またはその塩、好ましくは、式(II−a)
(式中、R1が、水素または窒素保護基である)の化合物、またはその塩を得る工程と、
(iii)式(I)の化合物を得るための、式(II)の化合物のベンジルケト基の還元を含むプロセスによって、式(II)の得られた化合物、またはその塩、
好ましくは、式(II−a)の得られた化合物、またはその塩を反応させる工程と
を含むプロセスによる方法に関する。
の得られた化合物、またはその塩、好ましくは、式(I−a)
(式中、R1が、水素または窒素保護基である)の化合物、またはその塩は、
TEMPO媒介酸化反応またはデス・マーチン・ペルヨージナンによる酸化を含むプロセスによって反応されて、式(V)
の化合物、またはその塩、好ましくは、式(V−a)
(式中、R1が、水素または窒素保護基である)の化合物、またはその塩が得られる。
C6〜C10−アリール−C1〜C2−アルコキシカルボニル;C1〜C10−アルケニルオキシカルボニル;C1〜C6−アルキルカルボニル;C6〜C10−アリールカルボニル;C1〜C6−アルコキシカルボニル;C6〜C10−アリール−C1〜C6−アルコキシカルボニル;アリル;シンナミル;スルホニル;スルフェニル;スクシンイミジル、およびシリル(ここで、各シリル基が、SiR11R12R13基であり、ここで、R11、R12およびR13が、互いに独立して、C1〜C7−アルキル、C6〜C10−アリールまたはフェニル−C1〜C4−アルキルである)から選択される窒素保護基のいずれかである。
上記のTEMPO酸化の後、次に、式(V−a)のアルデヒドが、カルベトキシエチリデン−トリフェニルホスホランを用いたウィッティヒ反応に供されて、(R)−5−ビフェニル−4−イル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルペンタ−2−エン酸エチルエステルを生じる。次に、エステルまたは(エステルの鹸化後)対応する遊離酸(R)−5−ビフェニル−4−イル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルペンタ−2−エン酸は、好ましくは、高い選択性で好ましいジアステレオ異性体を生成しながら、触媒の存在下で水素化される。窒素官能基の脱保護、すなわち、Boc基の除去、必要であれば、エチルエステル基の再導入、およびそれに続く無水コハク酸とのカップリングは、所望のNEP阻害剤プロドラッグ化合物またはその塩を生じる。任意選択的に、エステルは、鹸化されて、NEP阻害剤薬剤化合物をもたらす遊離酸になり得る。
の化合物、またはその塩、好ましくは、式(II−a)
(式中、R1が、水素または窒素保護基である)の化合物、またはその塩の使用に関する。
Aq.、aq.:水溶液
Ac:アセチル
Bu:ブチル
CDI:N,N−カルボニルジイミダゾール
Et:エチル
h:時間
Me:メチル
min:分
Ph:フェニル
実施例1a:(S)−tert−ブチル(3−ヒドロキシ−1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート8aの製造
−15℃でジクロロメタン(800mL)中のBoc−L−セリン(40.6g、197.8mmol)の懸濁液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(17.40g、198.8mmol)、続いて、N−メチルモルホリン(20.45g、202.2mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC;40.64g、207.7mmol)を加えた。得られた無色透明の溶液を、−15℃で1時間撹拌し、次に、0℃に温め、1MのHCl水溶液(150mL)の添加によってクエンチした。室温に温めた後、相を分離し、水および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた白色の固体を、減圧下で、45℃で乾燥させて、生成物8a(39.11g、80%の収率)を得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 1.37(s,9H)、3.10(s,3H)、3.40−3.51(m,1H)、3.51−3.61(m,1H)、3.71(s,3H)、4.50(br.d,1H)、4.81(t,1H)、6.76(br.d,1H);MS(ES−API):ポジティブモード249.0[M+H]+。
−15℃でジクロロメタン(36mL)中のBoc−L−セリン(4.10g、19.98mmol)の懸濁液に、モルホリン(1.92g、22.00mmol)、続いて、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC;3.22g、16.80mmol)を加えた。得られた無色透明の溶液を、−15℃で3時間撹拌し、次に、1MのHCl水溶液(20mL)の添加によってクエンチした。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、組み合わされた有機層を、30%のKHCO3水溶液および水で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ジエチルエーテル)による精製により、生成物8b(1.64g、30%の収率)を無色透明の油として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 1.45(s,9H)、3.53−3.63(m,2H)、3.63−3.76(m,7H)、3.85(dd,1H)、4.55−4.66(m,1H)、5.67(br.d,1H);MS(ES−API):ポジティブモード275.3[M+H]+。
−18℃でテトラヒドロフラン(49mL)中の(S)−tert−ブチル(3−ヒドロキシ−1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート8a(9.93g、40.00mmol)の溶液に、最高−15℃でsec−ブチルマグネシウムクロリド(ジエチルエーテル中2.0M、40mL、80.00mmol)の溶液を加えた。−18℃で10分間撹拌した後、ビフェニルマグネシウムブロミドの溶液(テトラヒドロフラン中0.5M、143mL、71.50mmol)を、最高−15℃で加えた。反応混合物を0℃に温め、この温度で1時間撹拌し、次に、さらに室温に温め、この温度でさらに3.5時間撹拌した。−15℃に冷却した後、反応混合物を、1MのHCl水溶液(180mL)の添加によってクエンチし、次に、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル)による精製により、生成物9(6.53g、48%の収率)を白色の固体として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 1.37(s,9H)、3.66(m,1H)、3.72−3.82(m,1H)、4.87(t,1H)、5.09−5.19(m,1H)、7.05(d,1H)、7.40−7.47(m,1H)、7.47−7.56(m,2H)、7.72−7.79(m,2H)、7.84(m,2H)、8.07(m,2H);MS(ES−API):ポジティブモード364.3[M+Na]+。
−15℃でテトラヒドロフラン(10mL)中の(S)−tert−ブチル(3−ヒドロキシ−1−モルホリノ−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート8b(1.21g、4.411mmol)の溶液に、最高−12℃でイソプロピルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中1.0M、8.8mL、8.800mmol)の溶液を加えた。−15℃で5分間撹拌した後、ビフェニルマグネシウムブロミドの溶液(テトラヒドロフラン中0.5M、13.2mL、6.600mmol)を、最高−12℃で加えた。反応混合物を室温に温め、この温度で5時間撹拌した。−10℃に冷却した後、反応混合物を、1MのHCl水溶液(10mL)の添加によってクエンチし、次に、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水で洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。組み合わされた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ジエチルエーテル)による精製により、生成物9(0.75g、50%の収率)を白色の固体として得た。
酢酸エチル(3mL)中の10%のPd/C(タイプ10R39、Johnson Matthey;40%の乾燥重量充填、30mgの乾燥重量、約50%の湿度に補正された)および(S)−tert−ブチル(1−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート9の懸濁液を、18時間にわたって水素(3バールの圧力)下で、25℃で水素化した。生成物6を、ろ過によって単離し、必要に応じて、クロマトグラフィーによって精製した。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 2.30(d,4H)、3.14(m,2H)、3.73(s,3H)、4.39(t,1H)、7.32(m,2H)、7.38(m,1H)、7.44−7.52(m,2H)、7.63−7.71(m,4H)、8.41(br.s,3H);MS(ES−API):ポジティブモード256.2[M+H]+。
Claims (15)
- R1が、C1〜C7−アルコキシカルボニル、特に、tert−ブトキシカルボニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ(N(Me)OMe)、ジメチルアミノ、モルホリニル、イミダゾリル、−O−メチル、−O−エチル、クロロ、ブロモ、ピバロイルおよびアセチル、好ましくは、N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ(N(Me)OMe)またはモルホリニルから選択されるCO活性化基である、請求項3に記載の方法。
- 前記ビフェニル化合物が、ビフェニル金属試薬、好ましくは、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物、特に、ビフェニルマグネシウムブロミドである、請求項3または4に記載の方法。
- R2が、N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ(N(Me)OMe)またはモルホリニルであり、前記ビフェニル化合物が、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物である、請求項4または5に記載の方法。
- 式(III)
の化合物、またはその塩、好ましくは、式(III−a)
(式中、R1が、水素または窒素保護基であり、R2が、N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ(N(Me)OMe)およびモルホリニルから選択されるCO活性化基である)の化合物、またはその塩が、
式(IV)
の化合物、またはその塩、好ましくは、式(IV−a)
(式中、R1が、水素または窒素保護基である)の化合物、またはその塩を、
N,O−ジメチルヒドロキシルアミンもしくはその塩、またはモルホリン、もしくはその塩のいずれかと反応させて、
式(III)の所望のカルボン酸アミドを形成することを含むプロセスによって得られる、請求項3〜6のいずれか一項に記載の方法。 - 前記還元が、水素化条件下で、好ましくは、水素およびパラジウム、特に、水素およびパラジウム/炭を用いることによって行われる、請求項8に記載の方法。
- 各式中のR1は、それが存在する場合、水素、またはC1〜C6−アルキル(非置換であるか、またはトリ−C1〜C6−アルキルシリルC1〜C7−アルコキシ、C6〜C10−アリール、または複素環式基(5〜14個の環原子、およびN、O、S、S(O)またはS(O)2から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式環系である)で一置換、二置換または三置換され、ここで、前記アリール環または前記複素環式基は、非置換であるか、またはC1〜C7−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C7−アルコキシ、C2〜C8−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびCF3からなる群から選択される1つ、2つまたは3つの残基で置換される);
C6〜C10−アリール−C1〜C2−アルコキシカルボニル;C1〜C10−アルケニルオキシカルボニル;C1〜C6−アルキルカルボニル;C6〜C10−アリールカルボニル;C1〜C6−アルコキシカルボニル;C6〜C10−アリール−C1〜C6−アルコキシカルボニル;アリル;シンナミル;スルホニル;スルフェニル;スクシンイミジル、およびシリル(ここで、各シリル基が、SiR11R12R13基であり、ここで、R11、R12およびR13が、互いに独立して、C1〜C7−アルキル、C6〜C10−アリールまたはフェニル−C1〜C4−アルキルである)
から選択される窒素保護基のいずれかである、請求項3〜11のいずれか一項に記載の方法。 - 各式中のR1は、それが存在する場合、窒素保護基C1〜C7−アルコキシカルボニル、好ましくは、tert−ブトキシカルボニルである、請求項12に記載の方法。
- N−(3−カルボキシル−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するための方法であって、請求項2〜13のいずれか一項に記載の方法による、式(I)の化合物もしくはその塩、式(II)の化合物もしくはその塩、または式(V)の化合物もしくはその塩の製造を含む方法。
- NEP−阻害剤N−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸もしくはその塩またはNEP−阻害剤プロドラッグN−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)−(4S)−(p−フェニルフェニルメチル)−4−アミノ−(2R)−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の合成における、請求項1または2に記載の化合物の使用。
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