CN101774941A - 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法 - Google Patents

2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101774941A
CN101774941A CN200910045210A CN200910045210A CN101774941A CN 101774941 A CN101774941 A CN 101774941A CN 200910045210 A CN200910045210 A CN 200910045210A CN 200910045210 A CN200910045210 A CN 200910045210A CN 101774941 A CN101774941 A CN 101774941A
Authority
CN
China
Prior art keywords
propionic acid
biphenyl propionic
preparation
acyl amino
splitting
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200910045210A
Other languages
English (en)
Inventor
朱国良
杨利军
林迎
应杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN200910045210A priority Critical patent/CN101774941A/zh
Priority to AU2010205973A priority patent/AU2010205973B2/en
Priority to ES10731044.3T priority patent/ES2524971T3/es
Priority to RU2011133749/04A priority patent/RU2520215C2/ru
Priority to JP2011544780A priority patent/JP5687205B2/ja
Priority to CN201410753416.0A priority patent/CN104557599B/zh
Priority to PL10731044T priority patent/PL2387558T3/pl
Priority to MX2011007445A priority patent/MX2011007445A/es
Priority to KR1020117018824A priority patent/KR101699095B1/ko
Priority to SI201030791T priority patent/SI2387558T1/sl
Priority to BRPI1007367A priority patent/BRPI1007367A2/pt
Priority to PCT/CN2010/070144 priority patent/WO2010081410A1/en
Priority to US13/144,340 priority patent/US8703990B2/en
Priority to CA2749092A priority patent/CA2749092C/en
Priority to EP10731044.3A priority patent/EP2387558B1/en
Priority to CN201080004463.5A priority patent/CN102482202B/zh
Priority to CN201110425581XA priority patent/CN102531944A/zh
Priority to PT107310443T priority patent/PT2387558E/pt
Publication of CN101774941A publication Critical patent/CN101774941A/zh
Priority to US14/193,503 priority patent/US9181175B2/en
Priority to HRP20141148AT priority patent/HRP20141148T1/hr
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C07C231/20—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其反应方程式见下，其中，R1是烷基类基团、苯基或含取代基的苯基；R2是甲基或具有以下结构的基团：；R3，R4是H或烷基类基团；R5是烷基类基团。较佳地，烷基类基团是甲基、乙基、丙基或异丙基；含取代基的苯基是对氯苯基，本发明路线短，操作简便，试剂选择性高，试剂简单易得，生产成本低，产物纯度高，适合于大规模工业化生产，具有较大的经济效益和社会效益。

Description

2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法
技术领域
本发明涉及化合物制备及拆分技术领域，更具体地，涉及一种联苯丙氨酸衍生物制备及拆分技术领域，特别是指2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法。
背景技术
2-酰基氨基-3-联苯基丙酸，英文名：2-acylamino-3-biphenyl-propanoic acid，结构式如式III所示：
Figure G2009100452101D0000011
它是一种化学中间体，在化学和医药领域具有十分广泛的用途。
其物质在文献(文献1)：黄体激素释放因子类似物及修正位置(Analogs of luteinizinghormone-releasing hormone with modification in position，Yabe，Yuichiro等人，Chemical& Pharmaceutical Bulletin，(1976)，24(12)，3149-57)中有报导。并且，此文献对2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备也进行了报道，具体路线如下：
第一步
Figure G2009100452101D0000012
第二步
Figure G2009100452101D0000013
此路线存在的缺点为：由2-乙酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸合成2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸，在第一步的反应中，由于所用试剂选择性不高，使得合成目标产物需要两个步骤(乙酰基先去除后又加上)，所用到的试剂较多，生产成本较高。
2-酰基氨基-3-联苯基丙酸通过拆分可以得到手性的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸，而S-2-酰基氨基-3-联苯基丙酸是合成一些新药的关键中间体。目前未见对拆分后产物的报导。
在文献1中描述了对所得2-乙酰氨基-3-联苯基丙酸的拆分过程，具体路线如下：
在这一步拆分反应中，同样地，由于拆分试剂选择性不高，使得乙酰氨基发生了水解反应而去除掉了；而且使用酶作为拆分试剂，成本较高。
发明内容
本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及全新的拆分方法，该方法路线短，操作简便，试剂选择性高，试剂简单易得，生产成本低，产物纯度高，适合于大规模工业化生产，具有较大的经济效益和社会效益。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
该2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure G2009100452101D0000031
其中，R1可以是烷基类基团、苯基或含取代基的苯基；
R2可以是甲基或具有以下结构的基团：
R3、R4可以为H或烷基类基团；R5可以为烷基类基团。
较佳地，所述烷基类基团优选甲基、乙基、丙基或异丙基；所述含取代基的苯基优选对氯苯基。
更佳地，R3、R4的烷基类基团优选甲基、乙基。
较佳地，在步骤a中，加热所达到的温度为80℃～250℃。
较佳地，在步骤a中，式IV所示化合物在加热的条件下，还可以在溶剂(溶剂1)中进行反应，获得所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸。
较佳地，在步骤a中，所述溶剂1是水、甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
较佳地，在步骤a中，所述溶剂1的投料量(质量)为所述式IV所示化合物的0～50倍。
较佳地，在步骤a中，使用所述溶剂1时的反应温度为回流温度。
较佳地，在步骤a中，反应时间为2～48小时。
较佳地，在步骤b中，所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸与式Va或Vb所示化合物在溶剂(溶剂2)中，并在一定温度下进行反应后制得所示产物IIa或IIb的粗湿品，然后继续添加溶剂在一定温度下(溶剂2，此时所加溶剂与制备所述粗湿品所加溶剂可以不一致)进行结晶，最终获得所述式IIa或IIb所示化合物的固体(结晶的作用：使得产物手性纯度高)。
较佳地，在步骤b中，所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸：所述式Va或Vb所示化合物的投料摩尔配比为1.0∶(0.5～3.0)。
较佳地，在步骤b中，所述溶剂2可以为甲醇、乙醇、异丙醇或它们各自的水溶液。
较佳地，在步骤b制备所述式IIa或IIb所示化合物粗湿品的过程中，所述溶剂2的质量用量为所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸投料质量的10～50倍。
较佳地，在步骤b中，制备所述式IIa或IIb所示化合物粗湿品过程的反应温度为：-10℃～40℃。
较佳地，在步骤b中，采用结晶方法获得所述式IIa或IIb所示化合物的固体时，结晶温度为0～40℃。
较佳地，在步骤c中，加入酸性试剂，可以用于游离式Va或Vb所示拆分剂，使得产物式Ia或Ib所示化合物纯度高。
较佳地，在步骤c中，所述酸性试剂可以是盐酸、硫酸、磷酸、草酸、柠檬酸、甲酸或乙酸。
较佳地，在步骤c中，所述式IIa或IIb所示化合物：所述酸性试剂的投料摩尔比为：1.0∶(1.0～4.0)。
更佳地，在步骤c中，所述式IIa或IIb所示化合物在所述酸性试剂存在的条件下，在溶剂(溶剂3)中进行反应，获得式Ia或Ib所示化合物。
较佳地，在步骤c中，所述溶剂3可以为水、甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。
较佳地，在步骤c中，所述溶剂3的质量用量是所述式IIa或IIb所示化合物的2～20倍。
较佳地，在步骤c中，反应温度为10℃～95℃，反应时间为10分钟～5小时。
本发明的有益效果具体为：由2-酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸合成2-酰基氨基-3-联苯基丙酸，只需一步即可完成，所用反应条件选择性高，反应路线短，操作简便；试剂少且简单易得，生产成本低，收率高；2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的拆分过程中，使用化学方法进行拆分，生产成本低，周期短，可得到期望的D或L型异构体产物，并且所得产物纯度高，适合大规模工艺生产，具有较大的经济效益和社会效益。
具体实施方式
为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。
实施例中2-酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸的合成方法参照以下文献：黄体激素释放因子类似物及修正位置(Analogs of luteinizing hormone-releasing hormone withmodification in position，Yabe，Yuichiro等人，Chemical & Pharmaceutical Bulletin，(1976)，24(12)，3149-57)。
另外，在整个反应过程中，2-酰基氨基-3-联苯基丙酸中的取代基R1自始至终不参与反应，拆分过程中是所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸与拆分剂(式Va或Vb所示化合物)成盐反应，只要所述R1不为羧基都不会影响反应。本发明中，反应条件温和，2-酰基氨基-3-联苯基丙酸中的酰胺基NH-C(O)-R1不会发生水解，而上述文献中2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的合成及拆分过程中酰胺基分别是在浓盐酸回流和氢氧化钠/酶催化下(反应条件较为剧烈)才进行水解的。
实施例1(2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
向干净的反应瓶中投入40g的2-乙酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸，加入水1000ml于回流温度下保温48小时，HPLC检测反应结束，冷却至室温抽滤，并在90～100℃常压烘箱干燥，烘干后得2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸31.1g，收率89.9％。
实施例2(2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸的制备)
取20g的2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸置于105℃常压烘箱干燥12小时，HPLC检测反应结束，得干品产物2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸16.4g，收率94.8％。
实施例3(2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
向干净的反应瓶中投入20g的2-乙酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸，加入二甲苯100ml加热于回流温度下保温3小时，HPLC检测反应结束，冷却至室温抽滤，并在90～100℃常压烘箱干燥，烘干后得2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸15.6g，收率90.2％。
实施例4(2-(N-苯基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸的制备)
向干净的反应瓶中投入40g的2-(N-苯基甲酰基)氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)2100ml于回流温度下保温40小时，HPLC检测反应结束，冷却至室温抽滤，并在90～100℃常压烘箱干燥，烘干后得2-(N-苯基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸32.8g，收率92.8％。
实施例5(2-(N-异丙基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸的制备)
向干净的反应瓶中投入20g的(2-(N-异丙基甲酰基)氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸，加入1，3-二氯苯200ml加热于回流温度下保温25小时，HPLC检测反应结束，冷却至室温抽滤，并在90～100℃常压烘箱干燥，烘干后得(2-(N-异丙基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸16.3g，收率94.2％。
实施例6(2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
向干净的反应瓶中投入20g的2-丙酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸，加入硝基苯100ml加热于回流温度下保温2小时，HPLC检测反应结束，冷却至室温抽滤，并在90～100℃常压烘箱干燥，烘干后得2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸15.8g，收率92.1％。
实施例7(2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
向干净的反应瓶中投入20g的2-丁酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸，加入1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)100ml加热于回流温度下保温15小时，HPLC检测反应结束，冷却至室温抽滤，并在90～100℃常压烘箱干燥，烘干后得2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸16.0g，收率93.5％。
实施例8(2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
向干净的反应瓶中投入40g的2-乙酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸，加入乙苯5ml于80℃保温48小时，HPLC检测反应结束，冷却至室温抽滤，并在90～100℃常压烘箱干燥，烘干后得2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸30.5g，收率87.6％。
实施例9(2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
取20g的2-丁酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸置于165℃常压烘箱干燥18小时，HPLC检测反应结束，得干品产物2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸14.3g，收率90.3％。
实施例10(2-(N-苯基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸的制备)
取20g的2-(N-苯基甲酰基)氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸置于80℃常压烘箱干燥12小时，HPLC检测反应结束，得干品产物2-(N-苯基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸12.7g，收率91.7％。
实施例11(2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
取20g的2-丙酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸置于250℃常压烘箱干燥12小时，HPLC检测反应结束，得干品产物2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸15.4g，收率89.8％。
以上实施例所得产物用做后续步骤(步骤b)的反应物。
实施例12((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入乙醇300ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入S-1-苯乙胺4g，缓慢冷却至10℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐的粗湿品；
(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至0℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物5.7g，收率39.9％。
实施例13((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基酸-(S)-1-苯乙胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入甲醇300ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入S-1-苯乙胺3g，缓慢冷却至30℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐的粗湿品；
(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入甲醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至30℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物5.5g，收率38.5％。
实施例14((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐的制备)
在干净反应瓶中投入乙醇300ml，自来水30ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入S-1-苯乙胺3g，缓慢冷却至35℃，保温1小时，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐的粗湿品；
(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至35℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物5.8g，收率40.6％。
实施例15((L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-1-苯乙胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入乙醇634ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入R-1-苯乙胺12.7g，缓慢冷却至15℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-1-苯乙胺盐的粗湿品；
(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-1-苯乙胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入甲醇200ml，升温至回流，再缓慢冷却至20℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物6.0g，收率42.0％。
实施例16((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基酸-(S)-2-氨基-2-苯基-乙酰胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入甲醇380ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入S-2-氨基-2-苯基-乙酰胺9.2g，缓慢冷却至40℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-2-氨基-2-苯基-乙酰胺盐的粗湿品；
(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-2-氨基-2-苯基-乙酰胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至30℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物5.7g，收率39.8％。
实施例17((L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺盐的制备)
在干净反应瓶中投入异丙醇127ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入R-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺2.9g，缓慢冷却至-10℃，保温1小时，抽滤，得产物(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺盐的粗湿品；
(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至40℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物6.1g，收率42.7％。
实施例18((L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入乙醇400ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入R-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺5g，缓慢冷却至25℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺盐的粗湿品；
(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至0℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物4.9g，收率38.7％。
实施例19((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸乙酯胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入异丙醇300ml，自来水100ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入S-氨基-苯基-乙酸乙酯3.5g，缓慢冷却至0℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸乙酯胺盐的粗湿品；
(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸乙酯胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入甲醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至30℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物5.6g，收率39.0％。
实施例20((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸甲酯胺盐的制备)
在干净反应瓶中投入甲醇300ml，自来水30ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入S-氨基-苯基-乙酸甲酯10g，缓慢冷却至-5℃，保温1小时，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸甲酯胺盐的粗湿品；
(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸甲酯胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至35℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物6.0g，收率41.5％。
实施例21((L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-乙酸异丙酯胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入乙醇300ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入R-氨基-苯基-乙酸异丙酯15g，缓慢冷却至20℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-乙酸异丙酯胺盐的粗湿品；
(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-乙酸异丙酯胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至20℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物5.2g，收率36.5％。
实施例22((L)-2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入乙醇400ml，2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入R-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺5g，缓慢冷却至25℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(L)-2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺盐的粗湿品；
(L)-2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至0℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物4.8g，收率32.7％。
实施例23((D)-2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸乙酯胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入异丙醇300ml，自来水100ml，2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入S-氨基-苯基-乙酸乙酯3.5g，缓慢冷却至0℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(D)-2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸乙酯胺盐的粗湿品；
(D)-2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸乙酯胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入甲醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至30℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物4.3g，收率31.5％。
实施例24((D)-2-(N-苯基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸甲酯胺盐的制备)
在干净反应瓶中投入甲醇300ml，自来水30ml，2-(N-苯基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入S-氨基-苯基-乙酸甲酯10g，缓慢冷却至-5℃，保温1小时，抽滤，得产物(D)-2-(N-苯基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸甲酯胺盐的粗湿品；
(D)-2-(N-苯基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸甲酯胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至35℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物5.0g，收率38.6％。
实施例25((L)-2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-乙酸异丙酯胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入乙醇300ml，2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入R-氨基-苯基-乙酸异丙酯15g，缓慢冷却至20℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(L)-2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-乙酸异丙酯胺盐的粗湿品；
(L)-2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-乙酸异丙酯胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至20℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物4.5g，收率30.5％。
以上实施例所得产物用做后续步骤(步骤c)的反应物。
实施例26((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入乙醇200ml，(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐10g，升温至50℃，滴加盐酸3.5g，保温1小时，冷却至0～5℃，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸6.5g，收率93.7％。
实施例27((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
在干净的反应瓶中投入自来水100ml，(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐10g，升温至60℃，滴加硫酸2.5g，保温10分钟，缓慢冷却反应液至0～5℃，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸6.5g，收率92.9％。
实施例28((L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
在干净的反应瓶中投入四氢呋喃50ml，(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-1-苯乙胺盐10g，升温至40℃，滴加盐酸3.5g，保温1小时，冷却至10～20℃，抽滤，得产物(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸6.4g，收率91.4％。
实施例29((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入甲醇253ml，(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐10g，升温至95℃，滴加磷酸9.8g，保温5小时，冷却至0～5℃，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸6.3g，收率90.7％。
实施例30((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
在干净的反应瓶中投入异丙醇25ml，(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐10g，升温至10℃，滴加草酸4.5g，保温10分钟，缓慢冷却反应液至0～5℃，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸6.7g，收率95.7％。
实施例31((L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
在干净的反应瓶中投入四氢呋喃100ml，(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-1-苯乙胺盐10g，升温至40℃，滴加盐酸3.5g，保温4小时，冷却至10～20℃，抽滤，得产物(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸6.6g，收率94.3％。
实施例32((L)-2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入甲醇200ml，(L)-2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺盐10g，升温至90℃，滴加柠檬酸15g，保温5小时，冷却至0～5℃，抽滤，得产物(L)-2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸6.4g，收率91.8％。
实施例33((D)-2-(N-苯基甲酰基)氨基的制备)
在干净的反应瓶中投入异丙醇25ml，(D)-2-(N-苯基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸甲酯胺盐10g，升温至10℃，滴加乙酸4g，保温30分钟，缓慢冷却反应液至0～5℃，抽滤，得产物(D)-2-(N-苯基甲酰基)氨基6.0g，收率89.7％。
实施例34((L)-2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸的制备)
在干净的反应瓶中投入四氢呋喃100ml，(L)-2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-乙酸异丙酯胺盐10g，升温至40℃，滴加甲酸5g，保温2.5小时，冷却至10～20℃，抽滤，得产物(L)-2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸5.3g，收率87.6％。
综上所述，本发明的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及全新的拆分方法，该方法路线短，操作简便，试剂选择性高，试剂简单易得，生产成本低，产物纯度高，适合于大规模工业化生产，具有较大的经济效益和社会效益。
需要说明的是，在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (15)

1.一种如式III所示的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure F2009100452101C0000011
其中，R1是烷基类基团、苯基或含取代基的苯基；
R2是甲基或具有以下结构的基团：
Figure F2009100452101C0000012
R3，R4为H或烷基类基团；R5为烷基类基团。
2.根据权利要求1所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，所述烷基类基团优选甲基、乙基、丙基或异丙基；所述含取代基的苯基优选对氯苯基。
3.根据权利要求1或2所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，在步骤a中，加热所达到的温度为80℃～250℃。
4.根据权利要求1或2所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，在步骤a中，式IV所示化合物在回流温度下，在溶剂1中进行反应，获得所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸。
5.根据权利要求4所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，所述溶剂1是水、甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。
6.根据权利要求1所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，在步骤b中，所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸与式Va或Vb所示化合物在溶剂2中进行反应后制得所示产物IIa或IIb的粗湿品。
7.根据权利要求1所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，在步骤b中，所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸与式Va或Vb所示化合物在溶剂2中，并在一定温度下进行反应后制得所示产物IIa或IIb的粗湿品。
8.根据权利要求7所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，所述反应的温度为-10℃～40℃。
9.根据权利要求7所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，在制得所述产物IIa或IIb的粗湿品后，继续添加溶剂2在一定温度下进行结晶，最终获得所述式IIa或IIb所示化合物的固体。
10.根据权利要求9所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，所述结晶的温度为0℃～40℃。
11.根据权利要求6～10任一所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，所述溶剂2为甲醇、乙醇、异丙醇或它们各自的水溶液。
12.根据权利要求1或2所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，在步骤b中，所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸：所述式Va或Vb所示化合物的投料摩尔配比为1.0∶(0.5～3.0)。
13.根据权利要求1或2所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，在步骤c中，加入酸性试剂，得到式Ia或Ib所示化合物。
14.根据权利要求13所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，所述酸性试剂是盐酸、硫酸、磷酸、草酸、柠檬酸、甲酸或乙酸。
15.根据权利要求14所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，所述式IIa或IIb所示化合物：所述酸性试剂的投料摩尔比为：1.0∶(1.0～4.0)。
CN200910045210A 2009-01-13 2009-01-13 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法 Pending CN101774941A (zh)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200910045210A CN101774941A (zh) 2009-01-13 2009-01-13 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法
SI201030791T SI2387558T1 (sl) 2009-01-13 2010-01-12 Postopek za pripravo in ločitev 2-acilamino-3-difenilpropanojske kisline
US13/144,340 US8703990B2 (en) 2009-01-13 2010-01-12 Process for manufacture and resolution of 2-acylamino-3-diphenylpropanoic acid
RU2011133749/04A RU2520215C2 (ru) 2009-01-13 2010-01-12 Способ получения и выделения 2-ациламино-3-дифенилпропионовой кислоты
JP2011544780A JP5687205B2 (ja) 2009-01-13 2010-01-12 ２−アシルアミノ−３−ジフェニルプロパン酸の製造および分割のためのプロセス
CN201410753416.0A CN104557599B (zh) 2009-01-13 2010-01-12 2‑酰基氨基‑3‑联苯基丙酸的制备及拆分方法
PL10731044T PL2387558T3 (pl) 2009-01-13 2010-01-12 Sposób wytwarzania i rozdzielania kwasu 2-acyloamino-3-difenylopropanowego
MX2011007445A MX2011007445A (es) 2009-01-13 2010-01-12 Proceso para la elaboracion y resolucion del acido 2-acil-amino-3-difenil-propionico.
KR1020117018824A KR101699095B1 (ko) 2009-01-13 2010-01-12 ２-아실아미노-３-디페닐프로판산의 제조 및 분할 방법
AU2010205973A AU2010205973B2 (en) 2009-01-13 2010-01-12 Process for manufacture and resolution of 2-acylamino-3-diphenylpropanoic acid
BRPI1007367A BRPI1007367A2 (pt) 2009-01-13 2010-01-12 processo para fabricação e resolução de ácido 2-acilamino-3-difenilpropanoico.
PCT/CN2010/070144 WO2010081410A1 (en) 2009-01-13 2010-01-12 Process for manufacture and resolution of 2-acylamino-3-diphenylpropanoic acid
ES10731044.3T ES2524971T3 (es) 2009-01-13 2010-01-12 Proceso para fabricación y resolución de ácido 2-acilamino-3- difenilpropanoico
CA2749092A CA2749092C (en) 2009-01-13 2010-01-12 Process for manufacture and resolution of 2-acylamino-3-diphenylpropanoic acid
EP10731044.3A EP2387558B1 (en) 2009-01-13 2010-01-12 Process for manufacture and resolution of 2-acylamino-3-diphenylpropanoic acid
CN201080004463.5A CN102482202B (zh) 2009-01-13 2010-01-12 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法
CN201110425581XA CN102531944A (zh) 2009-01-13 2010-01-12 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法
PT107310443T PT2387558E (pt) 2009-01-13 2010-01-12 Processo para o fabrico e a resolução de ácido 2- acilamino-3-difenilpropiónico
US14/193,503 US9181175B2 (en) 2009-01-13 2014-02-28 Process for manufacture and resolution of 2-acylamino-3-diphenylpropanoic acid
HRP20141148AT HRP20141148T1 (hr) 2009-01-13 2014-11-25 Postupak proizvodnje i rastvaranja 2-acilamino-3-difenilpropanske kiseline

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200910045210A CN101774941A (zh) 2009-01-13 2009-01-13 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101774941A true CN101774941A (zh) 2010-07-14

Family

ID=42339450

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200910045210A Pending CN101774941A (zh) 2009-01-13 2009-01-13 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法
CN201410753416.0A Active CN104557599B (zh) 2009-01-13 2010-01-12 2‑酰基氨基‑3‑联苯基丙酸的制备及拆分方法
CN201110425581XA Pending CN102531944A (zh) 2009-01-13 2010-01-12 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法
CN201080004463.5A Active CN102482202B (zh) 2009-01-13 2010-01-12 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410753416.0A Active CN104557599B (zh) 2009-01-13 2010-01-12 2‑酰基氨基‑3‑联苯基丙酸的制备及拆分方法
CN201110425581XA Pending CN102531944A (zh) 2009-01-13 2010-01-12 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法
CN201080004463.5A Active CN102482202B (zh) 2009-01-13 2010-01-12 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8703990B2 (zh)
EP (1) EP2387558B1 (zh)
JP (1) JP5687205B2 (zh)
KR (1) KR101699095B1 (zh)
CN (4) CN101774941A (zh)
AU (1) AU2010205973B2 (zh)
BR (1) BRPI1007367A2 (zh)
CA (1) CA2749092C (zh)
ES (1) ES2524971T3 (zh)
HR (1) HRP20141148T1 (zh)
MX (1) MX2011007445A (zh)
PL (1) PL2387558T3 (zh)
PT (1) PT2387558E (zh)
RU (1) RU2520215C2 (zh)
SI (1) SI2387558T1 (zh)
WO (1) WO2010081410A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102639486A (zh) * 2009-09-23 2012-08-15 浙江九洲药业股份有限公司 生产n-酰基联苯基丙氨酸的方法
CN102952029A (zh) * 2011-09-30 2013-03-06 北京海步国际医药科技发展有限公司 拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的试剂及拆分方法
CN105017082A (zh) * 2015-07-31 2015-11-04 上海皓元化学科技有限公司 一种心衰药Entresto 关键中间体(R)-叔丁基 (1-([1,1`-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备方法
CN105085321A (zh) * 2012-03-07 2015-11-25 浙江九洲药业股份有限公司 一种n-甲氧羰基-l-叔亮氨酸的制备方法

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101684077B (zh) 2008-09-24 2013-01-02 浙江九洲药业股份有限公司 N-酰基联苯丙氨酸的制备方法
CN101774941A (zh) * 2009-01-13 2010-07-14 浙江九洲药业股份有限公司 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法
CN103764624B (zh) * 2011-08-19 2017-07-28 Dpx精细化学奥地利两合公司 R‑联苯丙氨醇的合成
WO2016037098A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated sacubitril
TW201632493A (zh) 2015-02-13 2016-09-16 諾華公司 新穎方法
CN105085322B (zh) * 2015-08-15 2017-10-03 浙江永宁药业股份有限公司 Ahu‑377中间体的制备方法及其中间体和中间体的制备方法
CN105168205A (zh) * 2015-08-18 2015-12-23 泰力特医药（湖北）有限公司 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法
WO2017051326A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Novartis Ag New processes and intermediates useful in synthesis of nep inhibitors
CN105198775B (zh) 2015-10-10 2017-11-14 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种手性N‑Boc联苯丙氨醇的制备方法
JP7001597B2 (ja) 2015-12-10 2022-01-19 ノバルティス アーゲー 新規なプロセスおよび中間体
KR20170119447A (ko) * 2016-04-19 2017-10-27 주식회사 아미노로직스 Dl-4,4'-바이페닐알라닌 알킬에스터로부터 d-4,4'-바이페닐알라닌 알킬에스터 또는 l-4,4'-바이페닐알라닌 알킬에스터를 제조하는 방법
WO2018007919A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Novartis Ag New process for early sacubitril intermediates
JP6945619B2 (ja) 2016-08-17 2021-10-06 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ阻害剤合成のための新規な方法および中間体
US10774036B2 (en) 2016-12-23 2020-09-15 Novartis Ag Process for early sacubitril intermediates
JP6843696B2 (ja) * 2017-04-28 2021-03-17 キヤノン株式会社 電源装置及び画像形成装置
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CN110183357B (zh) * 2019-06-13 2021-09-24 甘肃皓天医药科技有限责任公司 一种用于制备沙库比曲中间体的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61227555A (ja) 1985-04-02 1986-10-09 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造方法
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
IL123986A (en) * 1997-04-24 2011-10-31 Organon Nv Medicinal compounds
FR2833949B1 (fr) * 2001-12-21 2005-08-05 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS PPARy, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
CN1615134A (zh) 2002-01-17 2005-05-11 诺瓦提斯公司 含有缬沙坦和nep抑制剂的药物组合物
JP4270484B2 (ja) * 2002-03-08 2009-06-03 第一ファインケミカル株式会社 光学活性フェニルアラニン誘導体の製造方法
CN100336803C (zh) * 2003-12-04 2007-09-12 上海药明康德新药开发有限公司 一种光学纯N－叔丁基氧羰基－β－二氟苯丙氨酸的制备方法
GB0329584D0 (en) 2003-12-20 2004-01-28 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
US7321055B2 (en) 2005-08-04 2008-01-22 Ajinomoto Co., Inc. Production method of optically active dephenylalanine compounds
JP2007063267A (ja) * 2005-08-04 2007-03-15 Ajinomoto Co Inc 光学活性なジフェニルアラニン化合物の製造方法
CN101774941A (zh) * 2009-01-13 2010-07-14 浙江九洲药业股份有限公司 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102639486A (zh) * 2009-09-23 2012-08-15 浙江九洲药业股份有限公司 生产n-酰基联苯基丙氨酸的方法
CN102952029A (zh) * 2011-09-30 2013-03-06 北京海步国际医药科技发展有限公司 拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的试剂及拆分方法
CN102952029B (zh) * 2011-09-30 2015-07-08 北京海步国际医药科技发展有限公司 将苄胺衍生物用于拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二-苯基丙酸消旋物及拆分方法
CN105085321A (zh) * 2012-03-07 2015-11-25 浙江九洲药业股份有限公司 一种n-甲氧羰基-l-叔亮氨酸的制备方法
CN105111105B (zh) * 2012-03-07 2017-08-15 浙江九洲药业股份有限公司 一种n‑甲氧羰基‑l‑叔亮氨酸的制备方法
CN105085321B (zh) * 2012-03-07 2017-11-24 浙江九洲药业股份有限公司 一种n‑甲氧羰基‑l‑叔亮氨酸的制备方法
CN105017082A (zh) * 2015-07-31 2015-11-04 上海皓元化学科技有限公司 一种心衰药Entresto 关键中间体(R)-叔丁基 (1-([1,1`-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010205973A1 (en) 2011-08-04
SI2387558T1 (sl) 2014-12-31
CN102482202B (zh) 2015-02-18
KR101699095B1 (ko) 2017-01-23
HRP20141148T1 (hr) 2015-01-30
CA2749092A1 (en) 2010-07-22
PT2387558E (pt) 2014-11-14
CN104557599B (zh) 2017-02-22
RU2011133749A (ru) 2013-02-20
CN102531944A (zh) 2012-07-04
EP2387558A1 (en) 2011-11-23
US20140179947A1 (en) 2014-06-26
JP2012515142A (ja) 2012-07-05
RU2520215C2 (ru) 2014-06-20
AU2010205973B2 (en) 2013-02-07
EP2387558B1 (en) 2014-08-27
CN102482202A (zh) 2012-05-30
WO2010081410A1 (en) 2010-07-22
PL2387558T3 (pl) 2015-03-31
US20120016151A1 (en) 2012-01-19
EP2387558A4 (en) 2012-08-08
BRPI1007367A2 (pt) 2019-09-24
KR20110116167A (ko) 2011-10-25
US9181175B2 (en) 2015-11-10
JP5687205B2 (ja) 2015-03-18
CA2749092C (en) 2017-01-10
CN104557599A (zh) 2015-04-29
MX2011007445A (es) 2011-10-28
ES2524971T3 (es) 2014-12-16
US8703990B2 (en) 2014-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101774941A (zh) 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法
CN101219997B (zh) 一种2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法
CN102060801B (zh) 一种5-烷氧基-取代噁唑类化合物的合成方法
CN103261173A (zh) 2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(ⅰ)的制备方法
CN101585519A (zh) 15n-硝基甲烷水解制备15n-盐酸羟胺的方法
CN102964313A (zh) 一种非布索坦的合成方法
CN104045606B (zh) 一锅法制备阿考替胺盐酸盐的方法
CN105294583A (zh) 5-甲基-2-(2h-1,2,3-***-2-基)苯甲酸的合成方法
CN102659605B (zh) 一种亚精胺的合成方法
CN102304090A (zh) 一种5-取代的苯硫基-苯并咪唑-2-n-甲氧基羰基化合物的制备方法
CN106349218A (zh) 一种西他沙星的制备方法
CN104725279A (zh) 一种N-Boc-联苯丙氨酸衍生物的制备方法
CN101774927A (zh) 一种二苄基乙二胺及其醋酸盐的制备方法
CN101787032A (zh) 一种新的制备氯吡格雷及其盐的方法
CN104725256A (zh) 一种联苯丙氨酸衍生物的制备方法
CN102731408A (zh) 一种阿齐沙坦中间体及其制备方法
CN105085278A (zh) 一种2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺类化合物的制备方法
CN110773144A (zh) 一种用于氰基水解制备酰胺的催化体系及其应用
US9290428B2 (en) Process for the preparation of derivatives of 1-(2-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid
CN102199162B (zh) 一种奥氮平中间体的制备方法
CN100402508C (zh) 烷氧基-(四唑-1-基)苯甲醛化合物及其生产方法
CN102786422B (zh) 一种制备甲磺酸雷沙吉兰的方法
CN103265514B (zh) 一种制备吗替麦考酚酯的方法
CN102827152A (zh) 噻加宾的制备方法及其前体化合物
CN102417497B (zh) 光学活性1-茚酮-3-乙酸类化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20100714