CN103080072B - 制备可用于生产nep抑制剂的中间体的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备可用于生产NEP抑制剂或其前药的中间体的新方法，特别是包含γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或酸酯、骨架的NEP抑制剂，例如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐。

Description

制备可用于生产NEP抑制剂的中间体的新方法
本发明涉及一种制备可用于生产NEP抑制剂或其前药的中间体的新方法，特别是包含γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸、或酸酯、骨架的NEP抑制剂。
内源性心房钠尿肽(ANP)，也称为心房利钠因子(ANF)，在哺乳动物中具有利尿、促尿钠***和血管舒张功能。天然ANF肽在代谢上是失活的，特别是被一种已确认为对应于中性内肽酶(NEP，EC3.4.24.11)的降解酶灭活，该肽也负责脑啡肽的代谢失活。
在本领域中，已知联芳基取代的膦酸衍生物可用作中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如在哺乳动物中作为ANF降解酶的抑制剂，通过抑制ANF降解成更低活性的代谢物，在哺乳动物中延长和加强ANF的利尿、促尿钠***和血管舒张特性。因此，NEP抑制剂在治疗对抑制中性内肽酶(EC3.4.24.11)产生应答的疾病和病症中特别有用，特别是心血管疾病例如高血压，肾功能不全包括水肿和盐潴留，肺水肿和充血性心脏衰竭。
制备NEP抑制剂的方法是已知的。US5217996描述了联芳基取代的4-氨基丁酸酰胺衍生物，其可用作中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如在哺乳动物中作为ANF降解酶的抑制剂。US5217996公开了N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯的制备。在所述化合物的制备中，N-叔丁氧基羰基-(4R)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-2-甲基-2-丁酸乙酯在碳钯存在下被氢化。WO2009/090251涉及制备化合物N-叔丁氧基羰基-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-2-甲基丁酸乙酯或其盐的反应路径，其中，与US5217996中获得的产物相比，替代的氢化步骤提供了改善的非对映异构选择性。WO2009/090251中描述的路径的关键中间体为式(1)的化合物或其盐，
其中R1为氢或氮保护基团。
根据WO2009/090251，式(1)的化合物可以转化为式(2)的化合物或其盐，
其中R1和R2相互独立地为氢或氮保护基团，且R3为羧基或酯基，优选为羧基或烷基酯。式(2)的化合物可用作制备NEP抑制剂或其前药的中间体，特别是包含γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或酸酯、骨架的NEP抑制剂，优选N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，例如《药物化学杂志》(JournalofMedicinalChemistry,1995,38,1689)中所述。
或者，如上所述的式(2)化合物，可如WO2008/083967中所述，由式(3)的化合物或其盐制备，
其中R1为氢或氮保护基团。
本发明的目的是提供一种如本文所述的，从式(1)或式(3)的化合物制备NEP抑制剂或其前药的替代方法。特别地，本发明的目的是，如本文所述的，提供从如本文所述的式(1)或(3)的化合物起始，制备式(2)化合物的替代方法。开发可用于合成医药产品的中间体的替代路径提供了寻找方法的手段，这些方法例如从经济学角度、从技术角度等来看具有优势，尤其对于大规模生产而言。此外，对可用于医药产品合成的新中间体的发现为开发制备已知终产物的新化学方法开辟了道路，并且从而丰富了化学领域。
根据本发明，本文所述的制备式(2)化合物或其盐的新方法，总结于方案1、2和3中。
如方案1所示，如本文所述，根据章节A.1所述的方法(其包括章节A.1.1、A.1.2和A.1.3所述的步骤)，式(1)的化合物转化为式(2)的化合物或其盐，其中R1为氢或氮保护基团。
如方案2所示，如本文所述，根据章节A.2所述的方法(包括章节A.2.1、A.1.2和A.1.3所述的步骤)，式(3)的化合物被转化为式(2)的化合物或其盐，其中R1为氢或氮保护基团。
如方案3所示，如本文所述，根据章节A.3所述的方法(包括章节A.3.1所述的步骤)，式(4)的化合物被转化为式(2)的化合物或其盐，其中R1为氢或氮保护基团。
本发明作为一个整体，包含下列章节：
章节A:式(2)化合物的制备方法
章节B:新颖的且具有创造性的化合物
章节C:实施例
应注意，在本申请中，通常在一个章节中作出的说明也适用于其他章节，除非另有说明。当提到本发明所述的化合物时，应理解该提及也代表了该化合物的盐。根据起始材料和过程的选择，化合物可以以可能的异构体之一或其混合物的形式存在，例如纯的光学异构体或异构体混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数目。
在另一个实施方式中，本发明也涉及，如上所述，根据本发明所述的方法制备N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐，包括制备式(2)的化合物或其盐。
图1：(R)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯(4a，R1=Boc)晶体的X射线结构
章节A:制备式(2)化合物
章节A.1:
在第一方面，本发明涉及如上述方案1中所列，将如本文所定义的式(1)化合物或其盐转化为如本文所定义的式(2)化合物或其盐的方法，其中，式(4)和(5)的化合物也如本文所定义。描述于章节A.1.1、A.1.2和A.1.3中的中间体方法步骤也是本发明的实施方式。
章节A.1.1:合成式(4)化合物
在一个实施方式中，本发明涉及制备式(4)化合物或其盐的方法，
其中
R1为氢或氮保护基团；
所述方法包括：
将式(1)化合物或其盐与过渡金属催化剂任选地在碱存在下反应以获得式(4)的化合物或其盐
其中R1为氢或氮保护基团。
在优选实施方式中，本发明涉及一种制备式(4a)的化合物或其盐的方法，
其中
R1为氢或氮保护基团；
所述方法包括：
将式(1a)化合物或其盐与过渡金属催化剂任选地在碱存在下反应，以获得式(4a)的化合物或其盐
其中R1为氢或氮保护基团。
用于将如本文所述式(1)化合物，优选式(1a)化合物，转化为如本文所述的式(4)化合物，优选式(4a)化合物的合适过渡金属催化剂包括例如过渡金属选自元素周期表8、9或10族的催化剂。因此，过渡金属催化剂包括，例如钌(Ru)、铑(Rh)、钯(Pd)或铂(Pt)，优选地，过渡金属催化剂包含钯，如Pd/C或Pd(Ph3)4。其它合适的过渡金属催化剂是，例如，在WO2009/090251章节B.3.3、C.2或D.4中所述的那些过渡金属催化剂，其被引入本文作为参考。
合适的碱为，例如，胺(例如联苯基胺、二异丙基胺、二甲基胺或咪唑、三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、iPr2EtN或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)、碱土金属碳酸盐(例如碳酸钙、碳酸钡)、碱金属碳酸氢盐(如NaHCO3)、碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化锂)或碱土金属氢氧化物(如氢氧化钙)。
章节A.1.2:式(4)化合物开环
在另一方面，本发明涉及制备式(5)化合物或其盐的方法，
其中R1和R2相互独立地为氢或氮保护基团，且R3为羧基或酯基，优选为羧基，包括将式(4)化合物或其盐与内酰胺开环剂反应以获得式(5)化合物，
其中R1为氢或氮保护基团。
在优选实施方式中，用内酰胺开环剂处理式(4a)化合物或其盐，
其中R1为氢或氮保护基团，以获得式(5a)化合物或其盐
其中R1和R2相互独立地为氢或氮保护基团，且R3为羧基或酯基，优选为羧基。
内酰胺开环剂的例子有亲核的碱例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化锂)或碱金属醇盐(例如醇钠或醇锂，例如乙醇钠或乙醇锂)，中性化合物如过氧化氢(如过氧化氢锂)和酸。酸是，例如，路易斯酸或布朗斯德酸，无机酸(例如硫酸、高氯酸、盐酸)，磺酸(例如对甲苯磺酸或聚合物结合的酸例如)。酸可以在水或醇(如甲醇或乙醇)的存在下使用。内酰胺开环剂可以以催化量或化学计量量使用。优选地，内酰胺开环剂是碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂。
章节A.1.3:还原式(5)的化合物
在另一个实施方式中，本发明的主题涉及制备式(2)化合物或其盐的方法，
其中R1和R2相互独立地为氢或氮保护基团，且R3为羧基或酯基，优选为羧基，所述方法包括还原式(5)的化合物或其盐，以获得式(2)的化合物，
其中R1和R2相互独立地为氢或氮保护基团，且R3为羧基或酯基，优选为羧基。
优选地，式(5a)的化合物或其盐被用作起始化合物
其中R1、R2和R3如上所述。如果化合物(5a)或其盐被用作起始化合物，可以获得式(2a)的化合物或其盐
和式(2b)的化合物或其盐，
其中R1、R2和R3如上所定义。
在优选实施方式中，本发明涉及制备式(2a)的化合物或其盐的方法
其中R1和R2相互独立地为氢或氮保护基团，且R3为羧基或酯基，优选为羧基，所述方法包括还原式(5a)的化合物或其盐以获得式(2a)的化合物，
其中R1和R2相互独立地为氢或氮保护基团，且R3为羧基或酯基，优选为羧基。
优选地，式(5)的化合物或其盐，优选式(5a)的化合物，在过渡金属催化剂存在下与氢发生还原。所述过渡金属催化剂包括有机金属复合物和手性配体，或为有机金属催化剂。
所述还原可以在多相或均相氢化条件下发生，优选在多相氢化条件下。
通常，多相氢化在固相支持物上的过渡金属催化剂存在下发生，其中过渡金属选自元素周期表的9或10族。因此，所述过渡金属催化剂包括，例如钴(Co)、铑(Rh)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯(Pd)和/或铂(Pt)。固体支持物为，例如碳、金属氧化物(如氧化铝、氧化锆、氧化钛或二氧化硅/氧化铝)、硫酸盐(例如硫酸钡)、或碳酸盐(如碳酸钙和碳酸钡)。在固体支持物上过渡金属的加载量为，例如，1％至10％重量百分比。在一个实施方式中，所述过渡金属催化剂可含有水，例如，0质量％～50质量％的水含量。特别地，过渡金属催化剂是在固体支持物(如碳)上的Pt、Pd或Rh。在一个实施方式中，过渡金属催化剂是在碳上的Pd。
多相氢化通常是在溶剂中进行的，例如醚溶剂(如THF)、酯溶剂(如乙酸异丙酯)或醇溶剂(如异丙醇、乙醇或甲醇)，特别是乙酸异丙酯和乙醇。
在一个实施方式中，在多相氢化条件下，合适的过渡金属催化剂为例如在碳上的Pd或Rh。在这种条件下，还原式(5a)的化合物或其盐(其中R1和R2如上所定义，且R3为CO2H)提供了包含式(2a)和(2b)的化合物或其盐的组合物，其中式(2a)化合物或其盐与式(2b)化合物或其盐的摩尔比为至少51:49，例如54：46。
在另一实施方式中，在多相氢化条件下，合适的过渡金属催化剂为例如在碳上的Pt。在这种条件下，还原式(5a)的化合物或其盐(其中R1和R2如上所定义，且R3为CO2H)提供了包含式(2a)和(2b)的化合物或其盐的组合物，其中式(2a)化合物或其盐与式(2b)化合物或其盐的摩尔比为至少51:49，例如58:42。
一般而言，均相氢化是在过渡金属催化剂存在下进行的，其中过渡金属选自元素周期表的7、8或9族。因此，过渡金属催化剂包括，例如过渡金属锰(Mn)、铼(Re)、铁(Fe)、钌(Ru)、锇(Os)、钴(Co)、铑(Rh)和/或铱(Ir)。
在优选实施方式中，所述过渡金属催化剂包括有机金属复合物和手性配体，或者为有机金属催化剂。
所述有机金属复合物包含选自元素周期表7、8或9族的过渡金属，例如过渡金属铑、铱或钌，尤其是铑或钌。包含铑的有机金属复合物特别合适。
所述有机金属复合物可以包含单个过渡金属原子。在优选实施方式中，复合物可以包括两个或更多的过渡金属原子，任选地包含金属-金属键。在优选实施方式中，两个金属原子通过两个卤化物桥接。通常，有机金属复合物包含一个或多个过渡金属原子和合适的非手性配体。
用于有机金属复合物的合适非手性体通常为σ-供体配体、σ-供体/π-受体配体或σ,π-供体/π-受体配体。合适的非手性配体的例子为一氧化碳、卤化物(如Cl、I或Br)、膦类[例如三环己基膦(PCy3)]、链烯基(如环辛二烯(cod)、降冰片二烯(nbd)、2-甲代烯丙基)、炔基、芳基(例如，吡啶、苯、对-甲基异丙基苯)、羰基化合物(例如乙酰丙酮(acac)，三氟乙酸盐或二甲基甲酰胺)等，以及它们的混合物。
用于有机金属复合物的优选非手性配体的例子有降冰片二烯(nbd)、环辛二烯(cod)、吡啶(pyr)、甲基异丙基苯，尤其是对伞花烃和碘化物。
有机金属复合物的例子是：钌有机金属复合物，例如如[RuI2(对伞花烃)]2、[RuCl2(对伞花烃)]2、[Ru(cod)(2-甲代烯丙基)2]或[Ru(cod)(OOCCF3)2]；铑有机金属复合物，例如[Rh(nbd)2BF4]、[Rh(cod)2]O3SCF3或[Rh(cod)2]BF4；或铱有机金属复合物，例如[(Cy3P)Ir(pyr)]Cl、[Ir(cod)2]BArF或[Ir(cod)2Cl]2；特别是[Rh(cod)2]O3SCF3、[Rh(nbd)2]BF4或[Ru(cod)(OOCCF3)2]；优选[Rh(nbd)2]BF4或[Rh(cod)2]O3SCF3。
在一个实施方式中，所述有机金属复合物为[Rh(nbd)2]BF4{=双(降冰片二烯)四氟硼酸铑(I)}。
在另一个实施方式中，所述有机金属复合物为[RuI2(对伞花烃)]2(=二碘(对伞花烃)钌(II)二聚体)。
一般而言，术语“手性配体”包括适于构建手性金属复合物并且包含手性中心的任何配体。所述过渡金属催化剂包含有机金属复合物和手性配体。所述手性配体包含例如手性膦酸盐和/或手性二茂铁。具体地说，所述手性二茂铁包含被手性基团(例如手性胺、手性膦酸或手性烷基)取代的Cp(环戊二烯基)部分，例如如本文所示。合适的手性配体为，例如在WO2009/090251章节C.2及其实施例中所述的配体，这些配体通过引用纳入本发明，特别是磷杂环戊烷配体、BoPhoz配体、BINAP配体、BINOL配体、P-Phos配体、ProPhos配体、BDPP配体、DIOP配体、DIPAMP配体、DuanPhos配体、NorPhos配体、BINAM配体、CatASium配体、SimplePHOX配体、PHOX配体、ChiraPhos配体、Ferrotane配体、BPE配体、TangPhos配体、JafaPhos配体、DuPhos配体、Binaphane配体、QuinaPhos配体、阻转异构体配体、Fenphos配体、Josiphos配体、Mandyphos配体、Taniaphos配体、Walphos配体、PhanePhos、UbaPHOX、SpiroP或(R)-SDP配体。
BINAP配体是，例如如R.Noyori,H.Takaya,Acc.Chem.Res.,23345(1990)所述的配体，例如R1是苯基(=BINAP)或甲苯基(=Tol-BINAP)。具体地说，合适的BINAP配体为(R)-BINAP、(R)-Tol-BINAP、(S)-BINAP或(S)-Tol-BINAP。
(R)-2,2’-双(二对甲苯基膦)-1,1’-联萘=(R)-Tol-BINAP
(S)-2,2’-双(二对甲苯基膦)-1,1’-联萘=(S)-Tol-BINAP
(R)-2,2’-双(联苯基膦)-1,1’-联萘=(R)-BINAP
(S)-2,2’-双(联苯基膦)-1,1’-联萘=(S)-BINAP
(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦]-1,1'-联萘=(R)-Xyl-BINAP
(S)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦]-1,1'-联萘=(S)-Xyl-BINAP
BDPP配体是，例如如Bakos,J.;Toth,I.;Marko,L.J.Org.Chem.,46,5427(1981)中所述的配体，例如R为Ph。特别地，合适的BDPP配体为例如(R,R)-BDPP或(S,S)-BDPP。
(2R,4R)-2,4-双(联苯基膦)戊烷=(R,R)-BDPP
(2S,4S)-2,4-双(联苯基膦)戊烷=(S,S)-BDPP
DIOP配体是，例如如Kagan,H.B.;Dang,T.P.Chem.Commun.1971,481；Kagan,H.B.;Dang,T.P.J.Am.Chem.Soc.,94,6429(1972)；Yan,Yuan-Yong;RajanBabu,T.V.;OrganicLetters,2000,2(26),4137；Brown,J.M.;Chaloner,P.A.,;J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1978,(7),321中所述的配体，例如，R为Ph或4-甲氧基-3,5-二甲基苯基。特别地，合适的DIOP配体为，例如：
(4R,5R)-4,5-双(联苯基膦-甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环=(R,R)-DIOP
(4S,5S)-4,5-双(联苯基膦-甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环=(S,S)-DIOP
(R)-(-)-5,5'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-4,4'-二-1,3-苯并二氧杂环戊烯=(R,R)-MOD-DIOP
ChiraPhos配体为，例如如Fryzuk,M.B.;Bosnich,B.J.Am.Chem.Soc,99,6262(1977)；Fryzuk,M.B.;Bosnich,B.J.Am.Chem.Soc,101,3043(1979)中所述的配体，例如R为Ph。具体地说，合适的ChiraPhos配体为，例如(S,S)-ChiraPhos。
(2S,3S)-(-)-双(联苯基膦)丁烷=(S,S)-Chiraphos
(2R,3R)-(±)-双(联苯基膦)丁烷=(R,R)-Chiraphos
PhanePhos配体为，例如如K.Rossen,P.J.Pye,R.A.Reamer,N.N.Tsou,R.P.Volante,P.J.ReiderJ.Am.Chem.Soc.119,6207(1997)中所述的配体，例如Ar为Ph(=PhanePhos)、4-Me-C6H4(=Tol-PhanePhos)、4-MeO-C6H4(=An-PhanePhos)、3,5-Me2-C6H3(=Xyl-Phanephos)或3,5-Me2-4-MeO-C6H2(=MeO-Xyl-Phanephos)。特别地，合适的PhanePhos配体有，例如(R)-PhanePhos、(R)-Xyl-PhanePhos、(S)-Xyl-PhanePhos、(S)-PhanePhos、(R)-An-PhanePhos、(R)-MeO-Xyl-PhanePhos或(R)-Tol-PhanePhos。
(R)-4,12-双(联苯基膦)-[2.2]-对环芳烷=(R)-PhanePhos
(S)-4,12-双(联苯基膦)-[2.2]-对环芳烷=(S)-PhanePhos
(R)-4,12-双(二(3,5-二甲苯基)膦)-[2.2]-对环芳烷=(R)-Xyl-PhanePhos
(S)-4,12-双(二(3,5-二甲苯基)膦)-[2.2]-对环芳烷=(S)-Xyl-PhanePhos
(R)-4,12-双(二(对甲苯基)膦)-[2.2]-对环芳烷=(R)-Tol-PhanePhos
(R)-4,12-双(二(对甲氧基苯基)膦)-[2.2]-对环芳烷=(R)-An-PhanePhos
(R)-4,12-双(二(对甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦)-[2.2]-对环芳烷=(R)-MeO-Xyl-PhanePhos。
Mandyphos配体为例如：
(αS,αS)-2,2’-双(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-(R,R)-1,1’-双(二环己基膦)-二茂铁(=MandyphosSL-M002-2)
(αR,αR)-2,2’-双(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-(S,S)-1,1’-双(联苯基膦)-二茂铁(=MandyphosSL-M001-1)
(αR,αR)-2,2’-双(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-(S,S)-1,1’-双(二环己基膦)-二茂铁(=MandyphosSL-M002-1)
(αR,αR)-2,2’-双(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-(S,S)-1,1’-双-[二(双-三氟甲基)苯基)膦]-二茂铁(=MandyphosSL-M003-1)
(αR,αR)-2,2’-双(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-(S,S)-1,1’-双-[二(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦]-二茂铁(=MandyphosSL-M004-1)
(αS,αS)-2,2’-双(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-(R,R)-1,1’-双-[二(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]-二茂铁(=MandyphosSL-M004-2)
(αR,αR)-2,2’-双(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-(S,S)-1,1’-双-[二(3,5-二甲基苯基)膦]-二茂铁(=MandyphosSL-M009-1)
(1R,1’R)-1,1’-双[双(3,5-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-2,2'-双[(R)-(二甲基氨基)苯基甲基]二茂铁(=MandyphosSL-M010-1)
(αR,αR)-2,2’-双(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-(S,S)-1,1’-双[二-(2-甲基苯基)膦]-二茂铁(=MandyphosSL-M012-1)
Josiphos配体为例如：
(R)-1-[(S)-2-(双(2-萘基)-膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基丁基膦(=JosiphosSL-J216-1)
(S)-1-[(R)-2-双(2-异丙氧基苯基)膦基]二茂铁基]乙基二叔丁基膦(=JosiphosSL-J226-2)
(S)-1-[(R)-2-联苯基膦基]二茂铁基]乙基二叔丁基膦(=JosiphosSL-J002-2)
(R)-1-[(S)-2-环己基膦)二茂铁基]乙基联苯基膦(=JosiphosSL-J004-1)
(S)-1-[(R)-2-二(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(=JosiphosSL-J011-2)
(R)-1-[(S)-2-[双(4-甲基苯基)膦基]二茂铁基}乙基二叔丁基膦(=JosiphosSL-J012-1)
(S)-1-[(RP)-2-[双(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦基]二茂铁基}乙基二叔丁基膦(=JosiphosSL-J013-2)
(R)-1-[(S)-2-[双(4-氟-苯基)膦基]二茂铁基}乙基二叔丁基膦(=JosiphosSL-J014-1)
(R)-1-[(S)-2-[双(4-甲氧基苯基)膦基]二茂铁基}乙基二叔丁基膦(=JosiphosSL-J202-1)
(S)-1-[(R)-2-(双(2-呋喃基)膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(=JosiphosSL-J212-2)
(S)-1-[(R)-2-(双(2-萘基)膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(=JosiphosSL-J216-2)
(S)-1-[(R)-2-二乙基膦基]二茂铁基]乙基二叔丁基膦(=JosiphosSL-J301-2)
(S)-1-[(R)-2-二(叔丁基)-膦基)二茂铁基]乙基联苯基膦(=JosiphosSL-J502-2)
1-[(1,1-二甲基乙基)膦基]-2-[(1R)-1-(联苯基膦)乙基]-(1R)-二茂铁(=JosiphosSL-J681-1)
1-[(1,1-二甲基乙基)膦基]-2-[(1S)-1-(联苯基膦)乙基]-(1S)-二茂铁(=JosiphosSL-J681-2)
(S)-1-[(R)-2-[双(4-氟苯基)膦]二茂铁基}乙基二叔丁基膦(=JosiphosSL-J014-2)
(R)-1-[(S)-2-(二-2-呋喃基膦)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基膦(=JosiphosSL-J015-1)
(R)-1-[(S)-2-二-(3,5-双(三氟甲基)苯基)膦)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(=JosiphosSL-J210-1)
(S)-1-[(R)-2-二-2-呋喃基膦)二茂铁基]乙基二(2-甲基苯基)膦(=JosiphosSL-J452-2)
(S)-1-[(R)-2-二-(3,5-双(三氟甲基)苯基)膦)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(=JosiphosSL-J210-2)
(R)-1-[(S)-2-联苯基膦)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(=JosiphosSL-J002-1)
(R)-1-[(S)-2-二环己基膦)二茂铁基]乙基二环己基膦(=JosiphosSL-J003-1)
(R)-1-[(S)-2-(联苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二甲苯基)膦(=JosiphosSL-J005-1)
(S)-1-[(R)-2-(联苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二甲苯基)膦(=JosiphosSL-J005-2)
(R)-1-[(S)-2-二-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-膦)二茂铁基]乙基二环己基膦(=JosiphosSL-J006-1)
(S)-1-[(S)-2-二-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-膦)二茂铁基]乙基二环己基膦(=JosiphosSL-J006-2)
(R)-1-[(S)-2-二-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-膦)-二茂铁基]乙基二(3,5-二甲基苯基)膦(=JosiphosSL-J008-1)
(R)-1-[(S)-2-二环己基膦)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(=JosiphosSL-J009-1)
(R)-1-[(S)-2-二(4-三氟甲基苯基)膦)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(=JosiphosSL-J011-1)
(R)-1-[(SP)-2-[双(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦]二茂铁基}乙基二叔丁基膦(=JosiphosSL-J013-1)
(R)-1-[(S)-2-双(2-甲基苯基)膦)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(=JosiphosSL-J211-1)
(R)-1-[(S)-2-二乙基膦)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(=JosiphosSL-J301-1)
(R)-1-[(S)-2-二-乙基膦)二茂铁基]乙基二-(2-甲基苯基)膦(=JosiphosSL-J302-1)
(R)-1-[(S)-2-双(4-三氟甲基苯基)膦)二茂铁基]乙基双(4-三氟甲基)-膦(=JosiphosSL-J403-1)
(R)-1-[(S)-2-双(3,5-二甲基苯基)膦)二茂铁基]乙基双(3,5-二甲基苯基)-膦(=JosiphosSL-J408-1)
(R)-1-[(S)-2-双(3,5-二甲基苯基)膦)二茂铁基]乙基双[双-(3,5-三氟甲基)苯基]-膦(=JosiphosSL-J412-1)
(R)-1-[(S)-2-双(2-甲氧基苯基)膦)二茂铁基]乙基双(2-甲氧基苯基)-膦(=JosiphosSL-J430-1)
(R)-1-[(S)-2-双(2-异丙氧基苯基)膦)二茂铁基]乙基双(3,5-二甲基苯基)-膦(=JosiphosSL-J431-1)
(R)-1-[(S)-2-二(叔丁基)膦)二茂铁基]乙基双(3,5-二甲基苯基)-膦(=JosiphosSL-J501-1)
(R)-1-[(S)-2-二乙基膦)二茂铁基]乙基双(2-甲基苯基)-膦(=JosiphosSL-J503-1)
(R)-1-[(S)-2-环己基膦)二茂铁基]乙基双(2-甲基苯基)-膦(=JosiphosSL-J504-1)
(S)-1-[(R)-2-环己基膦)二茂铁基]乙基双(2-甲基苯基)-膦(=JosiphosSL-J504-2)
(R)-1-[(S)-2-二叔丁基膦)二茂铁基]乙基二环己基膦(=JosiphosSL-J505-1)
(S)-1-[(R)-2-二(叔丁基)膦)二茂铁基]乙基双(2-甲基苯基)-膦(=JosiphosSL-J505-2)
(R)-1-[(S)-2-二(叔丁基)膦)二茂铁基]乙基双(4-三氟甲基)-膦(=JosiphosSL-J506-1)
Walphos配体为例如：
(R)-1-[(R)-2-(2’-联苯基膦苯基)二茂铁基]乙基联苯基膦(=WalphosSL-W002-1)
(R)-1-[(R)-2-(2.-联苯基膦苯基)二茂铁基]乙基二(双-3,5-三氟甲基苯基)膦(=WalphosSL-W001-1)
(S)-1-[(S)-2-(2.-联苯基膦苯基)二茂铁基]乙基二(双-3,5-三氟甲基苯基)膦(=WalphosSL-W001-2)
(R)-1-[(R)-2-(2’-联苯基膦苯基)二茂铁基]乙基二环己基膦(=WalphosSL-W003-1)
(R)-1-[(R)-2-{2’-二(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)-膦苯基}二茂铁基]乙基二(双-3,5-三氟甲基苯基)膦(=WalphosSL-W005-1)
(R)-1-[(R)-2-(2’-联苯基膦苯基)二茂铁基]乙基二(3,5-二甲苯基)膦(=WalphosSL-W006-1)
(R)-1-[(R)-2-(2'-二环己基膦苯基)二茂铁基]乙基二(双-(3,5-三氟甲基)-苯基)-膦(=WalphosSL-W008-1)
(S)-1-[(S)-2-(2'-二环己基膦苯基)二茂铁基]乙基二(双-(3,5-三氟甲基)-苯基)-膦(=WalphosSL-W008-2)
(R)-1-[(R)-2-(2.-二-(3,5-二甲苯基)膦苯基)-二茂铁基]乙基二(3,5-二甲苯基)膦(=WalphosSL-W009-1)
(R)-1-[(R)-2-(2'-(联苯基膦苯基)二茂铁基]乙基二(叔丁基)膦(=WalphosSL-W012-1)
(R)-1-{(R)-2-[4',5'-二甲氧基-2'-(联苯基膦)苯基]二茂铁基}乙基二(双-(3,5-三氟甲基)苯基)-膦(=WalphosSL-W021-1)
(R)-1-{(R)-2-[2'-双(2-甲氧基苯基)膦苯基]二茂铁基}乙基二(双-(3,5-三氟甲基)苯基)-膦(=WalphosSL-W024-1)
Fenphos配体为例如：
(-)-(R)-N,N-二甲基-1-[(S)-1',2-双(联苯基膦)二茂铁基]乙胺(=FenphosSL-F102-1)
(R)-(S)-1-(二甲基氨基乙-1-基)-2-二呋喃基膦-3-联苯基膦-二茂铁(=FenphosSL-F055-1)
(R)-(S)-1-(二甲基氨基乙-1-基)-2-二乙基膦-3-双(2-甲氧基苯基)-膦-二茂铁(=FenphosSL-F056-1)
(R)-(S)-1-(二甲基氨基乙-1-基)-2-双(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦-3-二环己基膦-二茂铁(=FenphosSL-F061-1)
(R)-(S)-1-(二甲基氨基乙-1-基)-2-双(4-三氟甲基苯基)膦-3-二环己基膦-二茂铁(=FenphosSL-F062-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1,1’-双[2-(1-N,N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]苯基膦二茂铁(=FenphosSL-F131-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]苯基膦}-2-{[2-(1-N,N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]异丙基膦}二茂铁(=FenphosSL-F132-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]苯基膦}-2-{[2-(1-N,N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]环己基膦}二茂铁(=FenphosSL-F133-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1,1’-双[2-(1-N,N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]环己基膦二茂铁(=FenphosSL-F134-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1,1’-双[2-(1-N,N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]异丙基膦二茂铁(=FenphosSL-F135-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]苯基膦}-1`-{二[双-(3,5-三氟甲基)苯基]-膦}二茂铁(=FenphosSL-F355-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]苯基膦}-1`-(二环己基膦)二茂铁(=FenphosSL-F356-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]环己基膦}-1`-(二环己基膦)二茂铁(=FenphosSL-F365-1)
(-)-(R)-N,N-二甲基-1-[(S)-1',2-双(联苯基膦)二茂铁基]乙胺(=FenphosSL-F102-1)
(Sc)-(Rp)-(Re)-1-{[2-(1-N,N-二甲基氨基乙基)-1-二茂铁基]苯基膦}-1`-(二环己基膦)二茂铁(=FenphosSL-F356-2)
阻转异构体配体为例如：
(S)-(-)-(6,6í-二甲氧基联苯基-2,2’-二基)-双(联苯基膦)(=阻转异构体SL-A101-2)
(R)-(+)-5,5'-双(联苯基膦)-4,4'-二-1,3-苯并二茂(=阻转异构体SL-A241-1)
(R)-(-)-5,5'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-4,4'-二-1,3-苯并二茂(=阻转异构体SL-A242-1)
R-(-)-5,5'-双(联苯基膦)-2,2,2',2'-四氟-4,4'-二-1,3-苯并二茂(=阻转异构体SL-A153-1)
S-(-)-5,5'-双(联苯基膦)-2,2,2',2'-四氟-4,4'-二-1,3-苯并二茂(=阻转异构体SL-A153-2)
(S)-(-)-(6,6’-二甲氧基联苯基-2,2’-二基)-双(二-(4-甲基苯基)膦)(=阻转异构体SL-A102-2)
(R)-(6,6’-二甲氧基联苯基-2,2’-二基)-双(二-(2-呋喃基)膦)(=阻转异构体SL-A108-1)
(S)-(6,6’-二甲氧基联苯基-2,2’-二基)-双(二-(3,5-二甲基苯基)膦)(=阻转异构体SL-A120-2)
(S)-(6,6’-二甲氧基联苯基-2,2’-二基)-双(二-(3,5-二叔丁基苯基)膦)(=阻转异构体SL-A121-2)
(S)-(6,6'-O-[1,4-丁烯基]-氧联苯基-2,2'-二基)-双(联苯基)膦(=阻转异构体SL-A152-2)
(S)-(+)-1,13-双(联苯基膦)-7,8-二氢-6H-二苯并[f,h][1,5]二英(=阻转异构体SL-A154-2)
(S)-(+)-5,5'-双(联苯基膦)-4,4'-二-1,3-苯并二茂(=阻转异构体SL-A241-2)
(R)-(+)-(6,6’-二甲氧基联苯基-2,2’-二基)-双(联苯基膦)(=阻转异构体SL-A101-1)
(S)-(6,6’-二甲氧基联苯基-2,2’-二基)-双[双(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦)(=阻转异构体SL-A109-2)
(S)-(6,6'-二甲氧基联苯基-2,2'-二基)双(二异丙基膦)(=阻转异构体SL-A116-2)
(R)-(6,6'-二甲氧基联苯基-2,2'-二基)双(二环丁基膦)(=阻转异构体SL-A118-1)
Taniaphos配体为例如：
(R)-1-二环己基膦-2-{(R)-(二甲基氨基)-[2`-(环己基膦)苯基]甲基}二茂铁(=TaniaphosSL-T002-1)
(1S)-联苯基膦-2-[(R)-α-(N,N-二甲基氨基)-o-联苯基膦苯基)-甲基]二茂铁(=TaniaphosSL-T001-1)
(1R)-联苯基膦-2-[(S)-α-(N,N-二甲基氨基)-o-联苯基膦苯基)-甲基]二茂铁(=TaniaphosSL-T001-2)
(R)-1-双(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦-2-{(R)-(二甲基氨基)-[2-(双(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦)苯基]甲基}二茂铁(=TaniaphosSL-T003-1)
(S)-1-联苯基膦-2-[(S)-羟基-[2-(联苯基膦)苯基]甲基]二茂铁(=TaniaphosSL-T021-2)
磷杂环戊烷配体为例如：
(1S,1'S,2R,2'R)-(-)-2,2'-二叔丁基-2,3,2',3'-四氢-1,1'-二-1H-异磷哚(=磷杂环戊烷SL-P114-1)
(S,S,S,S)-2,3-双(2,5-二甲基-磷烷基)苯并[b]噻吩(=磷杂环戊烷SL-P005-2)
2-[(2'R,5'R)-2`,5`-二甲基磷烷基]-1-[(R)-联苯基膦]二茂铁(=磷杂环戊烷SL-P051-1)
1,2-双[(2S,5S)-2,5-二甲基磷烷基]乙烷(=磷杂环戊烷SL-P104-2)
1,2-双[(2R,5R)-2,5-二乙基磷烷基]苯(=磷杂环戊烷SL-P102-1)
(R,R,R,R)-2,3-双(2,5-二甲基-磷烷基)苯并[b]噻吩(=磷杂环戊烷SL-P005-1)
SpiroP配体是，例如Chan,AlbertS.C.;Hu,Wenhao;Pai,Cheng-Chao;Lau,Chak-Po;Jiang,Yaozhong;Mi,Aiqiao;Yan,Ming;Sun,Jian;Lou,Rongliang;Deng,Jingen,JournaloftheAmericanChemicalSociety(1997),119(40),9570;Hu,Wenhao;Yan,Ming;Lau,Chak-Po;Yang,S.M.;Chan,AlbertS.C.;Jiang,Yaozhong;Mi,Aiqiao,TetrahedronLetters(1999),40(5),973中所述的配体，例如R为Ph。特别地，合适的SpiroP配体为例如(R,R,R)-SpiroP。
1R,5R,6R-(+)-1,6-双(联苯基膦氧基)螺环[4.4]壬烷(=(R,R,R)-SpiroP).
SDP配体是，例如，如Zhou,Qilin;Xie,Jianhua;Cheng,Xu;Fu,Yu;Wang,Lixin.FamingZhuanliShenqingGongkaiShuomingshu(2003),15pp.CODEN:CNXXEVCN1439643A20030903CAN143:248512AN2005:940880;Xie,Jian-Hua;Wang,Li-Xin;Fu,Yu;Zhu,Shuo-Fei;Fan,Bao-Min;Duan,Hai-Feng;Zhou,Qi-Lin,JournaloftheAmericanChemicalSociety(2003),125(15),4404中所述的配体，例如R为Ph。特别地，合适的SDP配体为例如(R)-SDP:
(R)-(+)-7,7'-双(联苯基膦)-2,2',3,3'-四氢-1,1'-螺二氢茚(=(R)-SDP)
UbaPHOX配体是，例如如Pfaltz,Andreas;Blankenstein,JoergR.;Menges,Frederik;Eur.Pat.Appl.2002,42pp.CODEN:EPXXDWEP1191030A220020327CAN136:279564AN2002:237901;Menges,Frederik;Pfaltz,Andreas,AdvancedSynthesis&Catalysis(2002),344(1),40;Bonrath,Werner;Menges,Frederik;Netscher,Thomas;Pfaltz,Andreas;Wuestenberg,Bettina,PCTInt.Appl.(2006),48pp.CODEN:PIXXD2WO2006066863A120060629CAN145:103859AN2006:634510中所述的配体，例如R为Ph，R’为苯甲基，Ar为Ph。特别地，合适的Ubaphox配体为例如(S,S)-UbaPHOX:
(4S,5S)-4-(2-(联苯基膦氧基)-1,3-联苯基丙-2-基)-5-甲基-2-苯基-4,5-二氢唑(=(S,S)-Ubaphox)。
另一个合适的手性配体的例子是：
(S)-(6,6'-二甲基联苯基-2,2'-二基)双(二环己基膦)(=阻转异构体SL-A132-2)。
在第一实施方式中，式(5a)的化合物或其盐的还原提供了包含式(2a)和(2b)的化合物或其盐的组合物，其中式(2a)的化合物或其盐对式(2b)的化合物或其盐的摩尔比为至少55：45，优选为至少80：20，更优选为至少90：10，甚至更优选为至少99：1。在该第一实施方式中，合适的手性配体为，例如阻转异构体、Fenphos、Josiphos、Mandyphos、Taniaphos、Walphos、BINAP、ChiraPhos、DIOP、BDPP、PhanePhos或(R)-SDP手性配体；更优选为阻转异构体、Fenphos、Josiphos、Mandyphos、Taniaphos、Walphos、DIOP或PhanePhos手性配体；甚至更优选为阻转异构体、Fenphos、Walphos或PhanePhos手性配体；还更优选手性配体为SL-A101-2、SL-A109-2、SL-A241-1、SL-F102-1、SL-F356-1、SL-J003-1、SL-J005-2、SL-J216-1、SL-J226-2、SL-J302-1、SL-J504-1、SL-J505-1、SL-J505-2、SL-M001-1、SL-M002-2、SL-M003-1、SL-M004-1、SL-M004-2、SL-T001-1、SL-T002-1、SL-W001-1、SL-W008-1、SL-W008-2、(R)-Xyl-BINAP,(R,R)-ChiraPhos,(R,R)-MOD-DIOP,(R,R)-BDPP,(R,R)-PhanePhos或(R)-SDP；更优选地，手性配体为SL-A101-2、SL-A109-2、SL-A241-1、SL-F356-1、SL-J003-1、SL-J005-2、SL-J216-1、SL-J302-1、SL-M001-1、SL-M002-2、SL-M003-1、SL-T001-1、SL-T002-1、SL-W008-1、(R,R)-MOD-DIOP或(R)-PhanePhos。甚至更优选，手性配体为SL-A101-2、SL-F356-1、SL-W008-1或(R)-PhanePhos。特别地，过渡金属催化剂包含有机金属复合物和手性配体，例如其中
-所述铑有机金属复合物选自[Rh(cod)2]O3SCF3和[Rh(nbd)2]BF4，且所述手性配体选自SL-A101-2、SL-A109-2、SL-A241-1、(R,R)-MOD-DIOP、(R)-PhanePhos、SL-F356-1、SL-J003-1、SL-J005-2、SL-J216-1、SL-J302-1、SL-M001-1、SL-M002-2、SL-M003-1、SL-T001-1、SL-T002-1和SL-W008-1；或
-所述钌有机金属复合物是[Ru(cod)(OOCCF3)2]，且所述手性配体选自(R)-PhanePhos和SL-M002-2。
在该第一实施方式中，特别合适的过渡金属催化剂是例如：[Rh(cod)(SL-P005-1)]BF4、[Rh(cod)(SL-P114-1)]BF4或[Rh(cod)(SL-P102-1)]O3SCF3。当使用这些催化剂时，式(5a)的化合物或其盐的还原提供包含式(2a)和(2b)的化合物或其盐的组合物，其中式(2a)的化合物或其盐对式(2b)的化合物或其盐的摩尔比为至少51：49，优选为至少61：39。
在第二实施方式中，式(5a)的化合物或其盐的还原提供包含式(2a)和(2b)的化合物或其盐的组合物，其中式(2b)的化合物或其盐对式(2a)的化合物或其盐的摩尔比为至少55：45，优选为至少80：20，更优选为至少95：5。在该第二实施方式中，合适的手性配体为例如阻转异构体、Josiphos、Mandyphos、Taniaphos、Walphos、BINAP、ChiraPhos、BDPP、PhanePhos或SDP手性配体；优选为阻转异构体配体或(R,R)-BDPP；甚至更优选为SL-A101-1、SL-A241-1、SL-A242-1、SL-J003-1、SL-J005-2、SL-J216-1、SL-J226-2、SL-J302-1、SL-M002-2、SL-M004-1、SL-M004-2、SL-T001-1、SL-W008-1、SL-W008-2、(R)-Xyl-BINAP、(R,R)-ChiraPhos、(R,R)-BDPP、(R)-PhanePhos或(R)-SDP；还更优选为SL-A242-1或(R,R)-BDPP。特别地，所述过渡金属催化剂包含有机金属复合物和手性配体，例如：如本发明所定义的铑有机金属复合物和配体SL-A242-1，或如本发明所定义的钌有机金属复合物和选自SL-A242-1或(R,R)-BDPP的配体。
特别合适的过渡金属催化剂为例如[Rh(cod)(SL-P102-1)]O3SCF3。
上述所有的配体都可从英国伦敦的庄信万丰公司(JohnsonMattheyplc(London,UnitedKingdom))或瑞士巴塞尔的索尔维亚斯公司(SolviasAG(Basel,Switzerland))购得。
章节A.2:
在第二方面，本发明涉及，如在前述方案2中所概述的，将如本发明所述的式(3)化合物或其盐转化成如本发明所述的式(2)化合物或其盐的方法，其中式(4)和(5)的化合物如本发明所述。在章节A2.1、A1.2和A1.3中所述的中间流程步骤也都是本发明的实施方式。
章节A.2.1:合成式(2)的化合物
在另一个实施方式中，本发明涉及制备式(4)化合物或其盐的方法，
其中
R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括：
i)将式(3)化合物或其盐在碱存在下与硒化物反应
其中R1为氢或氮保护基团，以获得式(6)的化合物或其盐
其中R1为氢或氮保护基团；且
R为芳基；且
ii)用氧化剂处理式(6)的化合物，以获得式(4)的化合物。
在优选实施方式中，本发明涉及制备式(4a)的化合物或其盐的方法，
其中
R1为氢或氮保护基团；
所述方法包括：
i)将式(3a)的化合物或其盐在碱存在下与硒化物反应，
其中R1为氢或氮保护基团，以获得式(6a)的化合物或其盐，
其中R1为氢或氮保护基团；并且
R为芳基；和
ii)用氧化剂处理式(6a)的化合物，以获得式(4a)的化合物。
式(3)的化合物，优选式(3a)的化合物，可以通过本领域已知的方法获得，例如如W02008/083967中所述的方法。
合适的硒化物是，例如式RSeX的硒化物，其中R为芳基，且X为卤素，例如RSeX为苯硒基溴、苯硒基氯或苯硒基碘；优选苯硒基溴。
合适的碱是，例如：
-式RcRdNM的碱，其中Rc和Rd相互独立地选自烷基、环烷基、杂环基或甲硅烷基，且M为碱金属(如锂、钠、钾)，例如RcRdNM是双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(NaHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(KHMDS)、二异丙基酰胺锂(LDA)或二异丙基酰胺钾；
-式MRa的碱，其中M为碱金属(如锂、钠、钾)且Ra为烷基或芳基，例如MRa是甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂；
-金属氢化物，例如碱金属氢化物(例如：氢化钠、氢化锂或氢化钾)；
-式XMRd的碱，其中M为镁，X为卤素且Rd选自烷基、环烷基、杂环基或甲硅烷基，例如XMRd是异丙基氯化镁；或
-上述物质的混合物。
在一个实施方式中，所述碱为氢化钠，双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(KHMDS)，或其混合物。
在上述步骤ii)中，所述式(6)的硒化物化合物，优选式(6a)的硒化物化合物，被氧化成相应的氧化硒，其经历了原位去除以提供式(4)的化合物，优选式(4a)的化合物。在这一步骤中，可使用本领域熟知的氧化剂将硒化物转化为氧化硒，例如如RichardC.Larock在1999年VCH出版社出版的《综合有机转化：功能基团生产指南》第二版(“ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations”,VCHPublishers,Inc,2ndEdition,1999)中所述的那些氧化剂，特别是在第281、287-289和1304页以及该文献中引用的参考文献中所述的那些氧化剂；例如其可以通过使用过氧化氢、过氧化氢锂或3-氯过苯甲酸尤其是过氧化氢来发挥作用。
章节A.3:
在第三方面，本发明涉及，如上述方案3中所概述的，将如本发明所述的式(4)的化合物或其盐转化成如本发明所述的式(2)的化合物或其盐的方法，其中式(3)的化合物如本发明所述。描述于章节A3.1的中间过程步骤也是本发明的实施方式。
章节A.3.1:式(4)化合物的还原
在另一个实施方式中，本发明的主题涉及制备式(3)的化合物或其盐的方法，
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括还原式(4)的化合物或其盐，以获得式(3)的化合物
其中R1为氢或氮保护基团。
优选地，可以使用如式(4a)的化合物或其盐，
其中R1如上所定义，该化合物被还原成式(3a)和式(3b)的化合物或其盐，
其中R1如上所定义。
在优选实施方式中，本发明涉及制备式(3a)化合物或其盐的方法，
其中R1为氢或氮保护基团，
所述方法包括还原式(4a)的化合物或其盐，以获得式(3a)的化合物，
其中R1为氢或氮保护基团。
优选地，式(4)的化合物或其盐，优选式(4a)的化合物或其盐，在过渡金属催化剂存在下与氢发生还原。所述过渡金属催化剂包含有机金属复合物和手性配体，或是有机金属催化剂。
所述还原可在多相或均相氢化条件下发生，优选在多相氢化条件下发生。
通常，多相氢化在固相支持物上的过渡金属催化剂的存在下发生，其中过渡金属选自元素周期表的第9或10族。因此，所述过渡金属催化剂包括，例如钴(Co)、铑(Rh)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯(Pd)和/或铂(Pt)。固体支持物是，例如碳、金属氧化物(如氧化铝、氧化锆、氧化钛或二氧化硅/氧化铝)、硫酸盐(例如硫酸钡)、或碳酸盐(如碳酸钙和碳酸钡)。在固体支持物上过渡金属的加载量为，例如，1％至10％的重量比。在一个实施方式中，所述过渡金属催化剂可含有水，例如，0质量％～50质量％的水含量。特别地，所述过渡金属催化剂是在固体支持物(如碳)上的Pt、Pd或Rh。在一个实施方式中，过渡金属催化剂是在碳上的Pd。
多相氢化通常在溶剂中进行，例如醚溶剂(如THF)、酯溶剂(如乙酸异丙酯)或醇溶剂(如异丙醇、乙醇或甲醇)，特别是乙酸异丙酯和乙醇。
在一个实施方式中，在多相氢化条件下，合适的过渡金属催化剂为例如在碳上的Pd或Rh。在这种条件下，还原式(4a)的化合物或其盐(其中R1如上所定义，优选R1=叔丁氧基羰基(BOC))提供了包含式(3a)和(3b)的化合物或其盐的组合物，其中式(3a)化合物或其盐与式(3b)化合物或其盐的摩尔比为至少17:83。
在另一个实施方式中，在多相氢化条件下，合适的过渡金属催化剂为例如在碳上的Pt。在这种条件下，还原式(4a)的化合物或其盐(其中R1如上所定义，优选R1=BOC)提供了包含式(3a)和(3b)的化合物或其盐的组合物，其中式(3b)化合物或其盐与式(3a)化合物或其盐的摩尔比为至少99:1。
一般而言，均相氢化在过渡金属催化剂的存在下进行，其中过渡金属选自元素周期表的7、8或9族。因此，过渡金属催化剂包括，例如过渡金属锰(Mn)、铼(Re)、铁(Fe)、钌(Ru)、锇(Os)、钴(Co)、铑(Rh)和/或铱(Ir)。
所述过渡金属催化剂包含有机金属复合物和手性配体，如前述章节A.1.3所述；或者为有机金属催化剂，如前述章节A.1.3所述。
在一个实施方式中，有机金属复合物为钌有机金属复合物，例如[RuI2(对伞花烃)]2、[RuCl2(对伞花烃)]2、[Ru(cod)(2-甲代烯丙基)2]或[Ru(cod)(OOCCF3)2]；铑有机金属复合物，例如[Rh(nbd)2BF4]、[Rh(cod)2]O3SCF3或[Rh(cod)2]BF4；或铱有机金属复合物，例如[(Cy3P)Ir(pyr)]Cl、[Ir(cod)2]BArF或[Ir(cod)2Cl]2。
合适的手性配体是在前述章节A.1.3中所述的配体，特别是，磷杂环戊烷配体、BoPhoz配体、BINAP配体、BINOL配体、P-Phos配体、ProPhos配体、BDPP配体、DIOP配体、DIPAMP配体、DuanPhos配体、NorPhos配体、BINAM配体、CatASium配体、SimplePHOX配体、PHOX配体、ChiraPhos配体、Ferrotane配体、BPE配体、TangPhos配体、JafaPhos配体、DuPhos配体、Binaphane配体、QuinaPhos配体、阻转异构体配体、Fenphos配体、Josiphos配体、Mandyphos配体、Taniaphos配体、Walphos配体、PhanePhos、UbaPHOX、SpiroP或(R)-SDP配体。
在第一实施方式中，还原式(4a)的化合物或其盐提供包含式(3a)和(3b)的化合物或其盐的组合物，其中式(3a)化合物或其盐与式(3b)化合物或其盐的摩尔比为至少51:49。在该第一实施方式中，合适的手性配体为例如Mandyphos配体如SL-M004-1。具体地说，所述过渡金属催化剂包含有机金属复合物和手性配体，例如如上所述的铑有机金属复合物，如[Rh(nbd)2]BF4或[Rh(cod)2]O3SCF3，和配体例如Mandyphos配体，如SL-M004-1。
在第二实施方式中，还原式(4a)的化合物或其盐提供包含式(3a)和(3b)的化合物或其盐的组合物，其中式(3a)化合物或其盐与式(3b)化合物或其盐的摩尔比为至少51:49，优选至少80:20，更优选至少90:10，还更优选至少97:3。在该第二实施方式中，合适的手性配体是例如阻转异构体、Josiphos、Mandyphos、Taniaphos、Walphos、BINAP、PhanePhos或SpiroP配体；优选为阻转异构体、Josiphos、Manndyphos、Taniaphos、PhanePhos或SpiroP配体；甚至更优选SL-A101-1、SL-A101-2、SL-A109-2、SL-A153-1、SL-J002-2、SL-J005-1、SL-J302-1、SL-J505-1、SL-M004-1、SL-M004-2、、SL-T001-1、SL-T002-1、SL-W001-1、SL-W008-1、SL-W008-2、(S)-BINAP、(R)-PhanePhos或(R,R,R)-SpiroP；特别是SL-A101-1、SL-A109-2、SL-J002-2、SL-J302-1、SL-J505-1、SL-M004-2、SL-T002-1、(R)-PhanePhos或(R,R,R)-SpiroP。特别适合的过渡金属催化剂为例如[Rh(cod)(SL-P102-1)]O3SCF3、[Ir(cod)((S,S)-UbaPHOX)]BARF、[Rh(cod)(SL-P005-2)]BF4、[Rh(cod)(SL-P102-1)]BF4或[Rh(cod)(SL-P104-2)]O3SCF3；优选为[Ir(cod)((S,S)-UbaPHOX)]BARF、[Rh(cod)(SL-P005-2)]BF4、[Rh(cod)(SL-P102-1)]BF4或[Rh(cod)(SL-P104-2)]O3SCF3。
特别地，所述过渡金属催化剂包含有机金属复合物和手性配体，例如，其中
-铑有机金属复合物选自[Rh(cod)2]O3SCF3和[Rh(nbd)2]BF4，且手性配体选自SL-A109-2、(R,R,R)-SpiroP、SL-J002-2和SL-T002-1；
-钌有机金属复合物选自[Ru(cod)(OOCCF3)2]和[RuCl2(对伞花烃)]2，且手性配体选自SL-A101-1、(R)-PhanePhos、SL-J302-1、SL-J505-1和SL-M004-2；或
-铱有机金属复合物为例如[Ir(cod)2]BARF且手性配体为例如SL-T002-1。
一般术语：
上文和下文中所用的一般术语，除非另行定义，具有下列含义：
术语“酯基”包括任何在本领域中通常已知的羧基基团的任何酯；例如基团-COOR，其中R选自：C1-6烷基(如甲基、乙基或叔丁基)；C1-6烷氧基C1-6烷基；杂环基(如四氢呋喃基)；C6-10芳氧基C1-6烷基(如苄氧甲基(BOM))；甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基联苯基甲硅烷基)；肉桂基；烯丙基；被卤素、甲硅烷基、氰基或C1-6芳基单取代、双取代或三取代的C1-6烷基，其中所述芳基环是未取代的或被选自如下的基团单取代、双取代或三取代：C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；或被9-芴基取代的C1-2烷基。在优选实施方式中，所述“酯基”是-COOR，其中R是C1-6烷基。特别是，R是甲基或乙基。
术语“氮保护基团”包括能够可逆地保护氮的官能性(优选胺和/或酰胺的官能性)的任何基团。优选地，氮保护基团是胺保护基团和/或酰胺保护基团。合适的氮保护基团是在肽化学中常规使用的，并在标准参考文献的相关章节中描述的基团，例如1973年伦敦和纽约的普莱纳出版社出版的J.F.W.McOmie的《有机化学中的保护基团》(J.F.W.McOmie,"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",PlenumPress,LondonandNewYork1973)，2007年新泽西的威利出版社出版的P.G.M.Wuts和T.W.Greene的《有机合成中的格林保护基团》第四版(P.G.M.WutsandT.W.Greene,“Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’,FourthEdition,Wiley,NewJersey,2007)，1981年伦敦和纽约的学术出版社出版的E.Gross和J.Meienhofer编的《肽》第三卷("ThePeptides";Volume3(editors:E.GrossandJ.Meienhofer),AcademicPress,LondonandNewYork1981)，以及1974年斯图加特的乔治泰米出版社出版的HoubenWeyl的《有机化学方法》第四版第15卷/I("MethodenderorganischenChemie"(MethodsofOrganicChemistry),HoubenWeyl,4thedition,Volume15/I,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974)中所述的基团。
优选的氮保护基团通常包含：
C1-C6烷基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，最优选C1烷基，其被三烷基甲硅烷基C1-C7烷氧基单取代、双取代或三取代(例如三甲基甲硅烷基乙氧基)；芳基，优选苯基；或是杂环基，优选吡咯烷基，其中所述芳基环或杂环基是未取代的或由一个或多个(例如两个或三个)残基取代，所述残基选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；芳基-C1-C2烷氧基羰基(优选苯基-C1-C2-烷氧基羰基，例如苄氧羰基)；C1-10烯氧基羰基；C1-6烷基羰基(例如乙酰基或新戊酰基)；C6-10芳基羰基；C1-6烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；C6-10芳基C1-6烷氧基羰基；烯丙基或肉桂基；磺酰基或硫基；琥珀酰亚胺基；甲硅烷基，例如三芳基甲硅烷基或三烷基甲硅烷基(如三乙基甲硅烷基)。
优选的氮保护基团的例子是乙酰基、苄基、异丙苯基、二苯甲基、三苯甲基、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷氧酰基羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙氧基羰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧羰基(BOC)、叔丁基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲苯、吡啶基和新戊酰基。最优选的氮保护基团是乙酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)、三乙基甲硅烷基(TES)、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧基羰基(BOC)、吡咯烷基甲基和新戊酰基。优选的氮保护基团是BOC。
更优选的氮保护基团的例子有新戊酰基、吡咯烷基甲基、叔丁氧基羰基、苄基和甲硅烷基，特别是化学式为SiR11R12R13的甲硅烷基，其中R11、R12和R13相互独立地为烷基或芳基。优选的R11、R12和R13例子是甲基、乙基、异丙基、叔丁基和苯基。
特别优选的氮保护基团是新戊酰基和叔丁氧基羰基(BOC)。
作为基团或基团一部分的烷基是直链或分支(一个分支或，如果需要且可能的话，更多个分支)的碳链，尤其是C1-C7烷基，优选C1-C4烷基。
术语“C1-C7-”定义包括具有直至7个碳原子且最多包含7个碳原子的基团，特别具有直至且最多包含4个碳原子的基团，所述基团是分支的(一个或多个分支)或直链的，并且通过一个末端碳或非末端碳连接。
环烷基为例如C3-C7环烷基，以及例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环戊基和环己基是优选的。
作为基团或基团一部分的烷氧基是例如C1-C7烷氧基，例如是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，并且还包括相应的戊氧基、己氧基和庚氧基。C1-C4烷氧基是优选的。
烷酰基为例如C2-C8烷酰基，例如是乙酰基[–C(=O)Me]、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或新戊酰基。优选C2-C5烷酰基，特别是乙酰基。
卤代或卤素优选为氟代、氯代、溴代或碘代，最优选氯代、溴代或碘代。
卤代烷基为例如卤代-C1-C7烷基，尤其是卤代-C1-C4烷基，如三氟甲基、1,1,2-三氟-2-氯乙基或氯甲基。优选的卤代-C1-C7烷基是三氟甲基。
烯基可以是含有一个双键并且优选包含2-12个碳原子(特别优选2-10个碳原子)的直链或支链的烷基。特别优选的是直链C2-4烯基。烷基的一些例子为乙基，以及丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基的异构体，其中每个基团含有一个双键。特别优选的是烯丙基。
亚烃基是衍生自C1-7烷基的二价基团，尤其是C2-C7-亚烃基或C2-C7-亚烃基，且任选地，可被一个或多个(例如多至三个)O、NR14或S打断，其中R14是烷基，其中每个可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自：例如，C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基、或C1-C7-烷氧基。
亚烯基是衍生自C2-7烯基的二价基团，其可被一个或多个(例如多至三个)O、NR14或S打断，其中R14是烷基，且可以是未取代的或被一个或多个(最多三个)取代基所取代，所述取代基优选地独立选自上述针对亚烃基所述的取代基。
作为基团或基团一部分的芳基为，例如C6-10芳基，并且优选单环或多环的芳基，特别是具有6至10个碳原子的单环、双环或三环芳基部分，优选苯基，且其可以是未取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基可独立选自：例如，C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基。
术语芳烷基是指芳基-C1-C7-烷基，其中芳基如本文所定义，并为例如苄基。
术语的羧基是指-CO2H。
芳氧基指芳基-O-，其中芳基如上文所定义。
未取代或取代的杂环基是单环或多环的(优选单环、双环或三环，最优选单环)、不饱和的、部分饱和的、饱和的或芳族环系，其优选具有3～14个(更优选为5～14个)的环原子且带有一个或多个(优选1-4个)独立选自氮、氧、硫、S(=O)-或S-(=O)2的杂原子，其可以是未取代的或被一个或多个(例如多至三个)取代基所取代，所述取代基优选独立地选自：卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基。当杂环基是芳环***时，其也被称为杂芳基。
乙酰基为–C(=O)C1-C7烷基，优选–C(=O)Me。
甲硅烷基为–SiRR’R’’，其中R、R’和R”相互独立地为C1-7烷基、芳基或苯基-C1-4烷基。
磺酰基是(未取代的或取代的)C1-C7-烷基磺酰基，如甲基磺酰基；(未取代的或取代的)苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基，例如苯基甲烷磺酰基；或(未取代的或取代的)苯基-或萘基-磺酰基；其中如果存在一个以上的取代基，例如1-3个取代基，所述取代基独立选自：氰基、卤素、卤代-C1-C7烷基、卤代-C1-C7-烷氧基-以及C1-C7-烷氧基。特别优选的是C1-C7-烷基磺酰基(如甲基磺酰基)和(苯基或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基(如苯基甲烷磺酰基)。
亚磺酰基是(未取代的或取代的)C6-10芳基-C1-C7-烷基亚磺酰基或(未取代的或取代的)C6-10芳基亚磺酰基，其中如果存在一个以上的取代基，例如1-4个取代基，所述取代基独立地选自硝基、卤素、卤代-C1-C7烷基和C1-C7-烷氧基。
本文使用的术语“多相”催化剂是指被支持在载体上的催化剂，典型地尽管不是必须的，底物由无机材料构成，例如，多孔材料如碳、硅和/或氧化铝。在一个实施方式中，多相催化剂为氢化催化剂，特别是章节A.1.3及A.3.1中所述的那些。
本文使用的术语“均相”催化剂是指不被支持在载体上的催化剂。在一个实施方式中，所述均相催化剂为氢化催化剂，特别是在章节A.1.3及A.3.1中所述的那些。
术语“过渡金属催化剂”是指有机金属催化剂、有机金属复合物或有机金属复合物和手性配体。过渡金属催化剂特别是章节A.1.3及A.3.1中所述的那些。
术语“有机金属复合物”是指源自过渡金属和一个或多个(例如多至四个)非手性(非手性的)配体的复合物，例如，钌有机金属复合物，如[RuI2(对伞花烃)]2、[RuCl2(对伞花烃)]2、[Ru(cod)(2-甲代烯丙基)2]或[Ru(cod)(OOCCF3)2]；铑有机金属复合物，例如[Rh(nbd)2BF4]、或[Rh(cod)2]BF4；或铱有机金属复合物，例如[(Cy3P)Ir(pyr)]Cl或[Ir(cod)2Cl]2。
术语“有机金属催化剂”是指衍生自过渡金属和一个或多个(例如多至四个)手性配体的催化剂。
术语“配体”是指可以与过渡金属形成复合物的任何非手性或手性的化合物。手性和非手性的配体特别是在章节A.1.3及A.3.1中所述的那些。
术语“催化剂”是指能通过降低化学反应的活化能影响化学反应速率的任何物质。
术语“粉末”是指水含量为0-30质量%的催化剂。
术语“底物对催化剂比例”(S/C)是指起始化合物或其盐相对于“过渡金属催化剂”的摩尔比。
术语“手性”是指与其镜像不具有可重叠性的分子，而术语“非手性”是指与其镜像具有可重叠性的分子。
术语“互变异构体”特别指本发明化合物的吡咯烷-2-酮部分的烯醇互变异构体。此外，术语“互变异构体”也特别指本发明化合物的醛互变异构体，该类化合物可以以烯醇形式或醛形式、或它们的混合物形式存在。
在本申请的化学式中，C-sp3上的“”或“”代表共价键，其中没有限定键的立体化学。这意味着C-sp3上的“”或“”包含相应手性中心的(S)构象和(R)构象。此外，也涵盖了混合物，例如对映异构体的混合物，如外消旋物也涵盖在本发明中。
在本申请的化学式中，C-sp2上的“”代表共价键，其中没有限定键的几何学或立体化学。这意味着C-sp2上的“”包含相应双键的顺式(Z)构象和反式(E)构象。此外，也涵盖了混合物，例如双键异构体的混合物也涵盖在本发明中。
本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心。优选的绝对构象是在本发明中特别指明的构象。
在本申请的化学式中，C-sp3上的“”表示绝对立体化学，(R)或(S)。
在本申请的化学式中，C-sp3上的“”表示绝对立体化学，(R)或(S)。
在本申请的化学式中，术语“”表示Csp3–Csp3键或Csp2–Csp2键。
盐特别是指药学上可接受的盐，或一般性地指本发明所提到的任何中间体的盐，本领域技术人员将容易理解所述盐不因化学原因而被排除。它们可以在成盐基团如碱性或酸性基团存在时形成，其可以例如在pH4-10的水性溶液中以至少部分解离的形式存在，或者可以以固体形式特别是晶体形式被分离。
这类盐可以是例如由本发明所述的具有碱性氮原子(如亚氨基或氨基)的化合物或任何中间体优选与有机或无机酸形成的酸加成盐，尤其是药学上可接受的盐。合适的无机酸为，例如，卤素酸如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸为，例如，羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸(如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷基-1、2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基氨基磺酸或N-乙基氨基磺酸或N-丙基氨基磺酸，或其他有机质子酸如抗坏血酸。
当存在负电荷基团例如羧基或磺基时，也可以与碱形成盐，例如金属或铵盐，如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或与氨或合适的有机胺形成铵盐，例如叔单胺，如三乙基胺或三(2-羟乙基)胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N,N'-二甲基哌嗪。
当同一分子中存在碱性基团和酸性基团时，本发明提到的任何中间体也可形成内盐。
出于分离或纯化本发明所述的任意中间体的目的，也可以使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。
考虑到化合物和中间体的游离形式和盐形式之间的密切关系，包括那些能用作中间体的盐，例如在纯化或鉴定所述化合物或其盐中，在上下文中任何提及“化合物”、“起始材料”和“中间体”应理解为还指其一种或多种盐或是相应的游离化合物、中间体或起始材料和其一种或多种盐的混合物，其中每一个如不另行说明，还恰当且有利地包括一种或多种任意上述物质的任何溶剂化物或盐。不同的晶体形式是可以获得的，且也因此包括在内。
对于化合物、起始材料、中间体、盐、药学制剂、疾病、病症等，当采用复数形式时，用于表示一种(优选)或多种单个化合物、盐、药学制剂、疾病、病症等。当使用单数或不定冠词(“一”，“一个”)时，并不排除多个，但仅优选表示“一个”。
任何如本发明所述的内酰胺或其盐，其中R1为氢，可根据本领域已知的有机化学标准方法被转化为相应的受保护的内酰胺或其盐，其中R1为如上文所定义的氮保护基团，特别是参考例如1973年伦敦和纽约的普莱纳出版社出版的J.F.W.McOmie的《有机化学中的保护基团》(J.F.W.McOmie,"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",PlenumPress,LondonandNewYork1973)，2007年新泽西的威利出版社出版的P.G.M.Wuts和T.W.Greene的《有机合成中的格林保护基团》第四版(P.G.M.WutsandT.W.Greene,“Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’,FourthEdition,Wiley,NewJersey,2007)，2000年威利-VCH出版社出版的RichardC.Larock的《综合有机转化：功能基团生产指南》第二版(RichardC.Larock,“ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations”,SecondEdition,Wiley-VCHVerlagGmbH,2000)，特别是其中的相关章节中所述的常规氮保护基团方法。
类似地，本发明所述的任何内酰胺或其盐，其中R1为氮保护基团，可以采用本领域已知的有机化学标准方法转化为相应的内酰胺或其盐，其中R1为氢，特别是参考上文中提到的书籍，特别是在相关章节中所述的常规氮保护基团方法。
本文所用的术语“前药”特别代表在体内被转化(例如在血液中水解)为母体化合物的化合物，例如，如A.C.S学术讨论会丛刊第14卷的T.Higuchi和V.Stella的《作为新型递送***的前药》(T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries)，1987年美国医药协会和博格蒙出版社出版的EdwardB.Roche编的《药物设计中的生物可逆载体》(EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987;HBundgaard,ed,DesignofProdrugs,Elsevier,1985)；1985年爱思唯尔出版社出版的HBundgaard编的《前药设计》；以及Judkins等，《合成通讯杂志》,26(23),4351-4367(1996)(Judkins,etal.SyntheticCommunications,26(23),4351-4367(1996))，爱思唯尔学术出版社2004年出版的RBSilverman的《药物设计和药物作用的有机化学》第2版(特别是第8章第497-557页)("TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction",2ndEdition,RBSilverman(particularlyChapter8,pages497to557),ElsevierAcademicPress,2004)中所述。
因此，前药包括具有已经转化为其可逆衍生物的官能团的药物。典型地，这类前药通过水解转化为活性药物。以下可作为例子：
官能团可逆衍生物
羧酸酯，包括如烷基酯
醇酯，包括如硫酸酯和磷酸酯以及羧酸酯
胺酰胺，氨基甲酸盐，亚胺，烯胺
羰基(醛、酮)亚胺类，肟类，缩醛/缩酮，烯醇酯，唑烷
和噻唑烷
前药还包括可以通过氧化或还原反应转化为活性药物的化合物。以下可作为例子：
氧化活化
·N-和O-脱烷基化
·氧化脱氨基
·N-氧化
·环氧化
还原活化
·偶氮还原
·亚砜还原
·二硫化还原
·生物还原性烷基化
·硝基还原
每个上述的反应和/或反应步骤可以在方法中单独或组合使用以制备NEP抑制剂或其前药，例如包含γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或酸酯如烷基酯、骨架的NEP抑制剂或其前药。特别是，所述NEP抑制剂为N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐或其前药。
章节C:实施例
下列实施例用于阐释本发明，而不用于限制本发明的范围，同时在另一方面，它们代表了本发明的反应步骤、中间体和/或方法的优选实施方式。
缩写：
δ化学位移
μl微升
Ac乙酰基
AcOH乙酸
Bn苄基
Boc叔丁氧基羰基
BF3Et2O三氟化硼二乙基醚合物
Bu4NOH四正丁基氢氧化铵
t-BuOK叔丁醇钾
BOC2O二叔丁基碳酸酯
CO2二氧化碳
CH2O甲醛
DBU1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯
DME1,2-二甲氧基乙烷
DMPU1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
de非对映异构体过量
dr非对映异构比例
DMF=dmfN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
ee对映异构体过量
ES电喷雾
ESI电喷雾离子化
Et乙基
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
h小时
HNMR质子核磁共振
HCl(aq)氯化氢水性溶液
HMDS1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷
HPLC高效液相色谱
iPr异丙基
iPr2NetN-乙基二异丙胺
iPrOAc乙酸异丙酯
iPrOH异丙醇
IR红外线
K2CO3碳酸钾
L升
LC-MS液相色谱-质谱
LiCl氯化锂
LDA二异丙基氨基锂
LHMDS双(三甲基硅基)氨基锂
M摩尔浓度
MeONa甲醇纳
MgSO4硫酸镁
m/e质荷比
Me甲基
MeOH甲醇
mg毫克
min分钟
ml毫升
mmol(s)毫摩尔
mol(s)摩尔
MS质谱
N2氮气
Na2CO3碳酸钠
Na2SO3亚硫酸钠
Na2SO4硫酸钠
NH4Cl氯化铵
NH4OAc乙酸铵
nm纳米
NMR核磁共振
Ph苯基
Piv新戊酰基
Piv-Cl新戊酰氯
ppm百万分之
PPTS正甲苯磺酸吡啶
pyr嘧啶
RT=rt室温
SFC超临界流体色谱
TBAH四正丁基氢氧化铵
tBu叔丁基
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱
Tol甲苯
tR洗脱时间
Xyl二甲苯
[Ir(cod)2]BARF双(环辛二烯)四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸铱(I)
[Rh(cod)2]O3SCF3双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑(I)
[Rh(nbd)2]BF4双(双环戊二烯)四氟硼酸铑(I)
[Ru(cod)(OOCCF3)2](1,5-环辛二烯)二三氟乙酸钌(II)
[RuCl2(对伞花烃)]2二碘(对伞花烃)钌(II)二聚体
在引用的NMR数据中，可以使用下列缩写：s，单峰；d，双重峰；t,，三重峰；q，四重峰；quint，五重峰；m，多重峰。
实施例1:(R)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁基酯(4a,R1=Boc)
将在10mL二甲苯中的(R)-5-联苯基-4-基甲基-3-亚甲基-2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1a,R1=Boc)(0.36g,1mmol)、Pd(PPh3)4(70mg,0.06mmol)、PPh3(31.5mg,0.12mmol)和碳酸氢钠(0.27g,3.2mmol)的混合物加热回流，并且搅拌过夜，以形成(R)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁基酯(4a,R1=Boc)，由HPLC分析确定。光谱数据如实施例2。
HPLC方法：柱：EclipseXDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A(水中的0.1%H3PO4)；流动相B(乙腈)。梯度：0min(30%B)；8min(95%B)；15min(95%B)。流速：1.00mlmin-1。波长：210nm。温度：30°C。
洗脱时间：9.580min
实施例2:(R)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁基酯(4a,R1=Boc)
将3.65克(3R,5S)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3-a,R1=Boc)加入甲苯(20ml)中。向混合物中加入氢化钠(400mg)。将混合物冷却到-15°C。然后加入22ml双(三甲基硅烷基)酰胺钾(溶于甲苯中的0.5M溶液)。在-15°C搅拌所得混合物1小时。然后向混合物中加入溶于甲苯(20ml)中的苯基溴化硒(2.8g)。在-15°C搅拌所得混合物0.5小时。然后将所述混合物倒入水中，并且分离各相。减压浓缩有机相。然后在环境温度下向残余物中加入乙酸乙酯(50ml)和水性过氧化氢(10ml,30%)。在搅拌1小时后，分离各相。在减压浓缩前，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后用饱和的亚硫酸氢钠溶液洗涤所述有机相。残余物从乙酸异丙酯/庚烷(20ml:5ml)中结晶，以得到(R)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁基酯(4a,R1=Boc)。1HNMR(DMSO):1.56(9H),1.66(3H),3.02(1H),3.32(1H),4.75(1H),7.04(1H),7.18(2H),7.36(1H),7.46(2H),7.60(2H),7.66(2H)。
(R)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁基酯(4a,R1=Boc)是结晶固体，且可以通过单晶X-射线分析和X-射线粉末图谱来鉴定。X-射线衍射图谱的最强反射显示下列晶格平面间距离(以[°]表示的平均2θ具有±0.2的误差极限):以[°]表示的2θ:7.7,6.3,5.1,4.6,4.1,3.3,3.1,2.9。数据用BrukerD8高级衍射仪采用Cu-Kα辐射获取。
所得晶体的X-射线结构显示于图1中。这一鉴定的单晶是用丙酮作溶剂获得的。
晶体数据[在100(2)K记录]
晶胞参数a=6.501(3)
b=8.372(4)
c=18.693(10)
α=93.333(19)°
β=95.36(2)°
γ=90.97(2)°
单位晶胞的体积1011.0(9)
Z*2
计算密度1.194mgm-3
*(在单位晶胞中的非对称单位数量)
实施例3:(Z)-(R)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸(5a,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)
向四氢呋喃(20ml)中加入2.7克(R)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁基酯(4-a,R1=Boc)。加入水性氢氧化锂溶液(10ml,3M)，并且在环境温度下搅拌混合物20小时。通过加入磷酸酸化所述混合物，并且接着通过加入乙酸乙酯来稀释。分离各相，并且用水洗涤有机相，然后减压浓缩。向残余物中加入乙酸异丙酯，并且过滤所述混合物，以获得(Z)-(R)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸(5a,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)。1HNMR(DMSO):1.28(9H),1.85(3H),2.78(2H),5.07(1H),5.92(1H),6.96(1H),7.30(2H),7.35(1H),7.46(2H),7.56(2H),7.63(2H),12.65(1H)。
(Z)-(R)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸(5a,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)为结晶固体，且可以通过X-射线粉末图谱来表征。X-射线衍射图谱的最强反射显示下列晶格平面间的距离(以[°]表示的平均2θ具有±0.2的误差极限)：以[°]表示的2θ:13.9,10.5,7.7,6.9,5.2,5.0,4.7,4.6,3.8。数据用BrukerD8高级衍射仪采用Cu-Kα辐射获取。
实施例4:(3R,5S)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3a,R1=Boc)和(3S,5S)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3b,R1=Boc)
一般流程1
向乙醇(0.041ml)和二氯乙烷(0.135ml)的混合物中加入有机金属复合物(A)和手性配体(L)。所述混合物搅拌0.5小时。然后减压去除溶剂。向含有有机金属复合物(A)和手性配体(L)的容器中加入溶于溶剂(S)中的(R)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁基酯(4a,R1=Boc)(0.06ml，溶剂的名称在实施例4的表中给出)。进一步加入溶剂(名称在实施例4的表中给出)，使得4a(R1=Boc)的终浓度为84mM。4a(R1=Boc)对有机金属复合物的比例(S/C比例)为25。有机金属复合物中每个金属原子的手性配体的比例为1.2。
然后向含有混合物的容器中施加80巴压力的氢气。然后在环境温度和80巴氢气压力下搅拌混合物16小时。
用HPLC分析所述粗反应溶液，以确定(3R,5S)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3a,R1=Boc)对(3S,5S)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3b,R1=Boc)的比例。
一般流程2
向装有有机金属催化剂(C)的容器中加入溶于溶剂(S)中(0.244ml,溶剂的名称在实施例4的表中给出)的(R)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁基酯(4a,R1=Boc)。进一步加入溶剂(名称在实施例4的表中给出)，使得4a(R1=Boc)的终浓度为84mM。4a(R1=Boc)对有机金属复合物的比例(S/C比例)为25。
然后向装有混合物的容器中加入80巴压力的氢气。然后在环境温度和80巴氢气压力下搅拌所述混合物16小时。
用SFC分析所述粗反应溶液，以确定(3R,5S)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3a,R1=Boc)对(3S,5S)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3b,R1=Boc).。
SFC方法(实施例4)
柱：DaicelChiralpakAD-H；250×4.6mm。流动相A：乙酸异丙酯；流动相B：超临界CO2。梯度：0min(20%A),10min(20%A),10.5min(40%A),15.5min(40%A),16min(20%A),18min(20%A)。流速：1.5mlmin-1。波长：210nm。
洗脱时间：
4(R1=Boc):6.8min
3a(R1=Boc):8.4min
3b(R1=Boc):7.9min
实施例4的表
出于实施例4的目的，采用下列缩写：
有机金属催化剂(C)
C-1=[Rh(cod)(SL-P104-2)]O3SCF3=[Rh(cod)(L-19)]O3SCF3
C-2=[Rh(cod)(SL-P102-1)]BF4=[Rh(cod)(L-20)]BF4
C-3=[Rh(cod)(SL-P005-2)]BF4=[Rh(cod)(L-21)]BF4
C-4=[Ir(cod)((S,S)-UbaPHOX))]BARF=[Ir(cod)(L-22)]BARF
有机金属复合物(A)
A-1=[Ir(cod)2]BARF
A-2=[Rh(cod)2]O3SCF3
A-3=[Rh(nbd)2]BF4
A-4=[Ru(cod)(OOCCF3)2]
A-5=[RuCl2(对伞花烃)]2
手性配体(L)
L-1=阻转异构体SL-A101-1
L-2=阻转异构体SL-A101-2
L-3=阻转异构体SL-A109-2
L-4=阻转异构体SL-A153-1
L-5=(S)-BINAP
L-6=(R)-PhanePhos
L-7=(R,R,R)-SpiroP
L-8=JosiphosSL-J002-2
L-9=JosiphosSL-J005-1
L-10=JosiphosSL-J302-1
L-11=JosiphosSL-J505-1
L-12=MandyphosSL-M004-1
L-13=MandyphosSL-M004-2
L-14=TaniaphosSL-T001-1
L-15=TaniaphosSL-T002-1
L-16=WalphosSL-W001-1
L-17=WalphosSL-W008-1
L-18=WalphosSL-W008-2
L-19=磷杂环戊烷SL-P104-2
L-20=磷杂环戊烷SL-P102-1
L-21=磷杂环戊烷SL-P005-2
L-22=(S,S)-UbaPHOX
溶剂(S)
S-1=二氯乙烷/四氢呋喃(7:1)
S-2=乙醇/四氢呋喃(7:1)
S-3=四氢呋喃
实施例5:(3R,5S)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代吡咯烷基-1-羧酸叔丁基酯(3a,R1=Boc)和(3S,5S)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代吡咯烷基-1-羧酸叔丁基酯(3b,R1=Boc)
一般流程(方法1-6)
在环境温度下，将50mg(R)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯(4a,R1=Boc)加入到溶剂(1ml)中。向混合物中加入多相催化剂(10mg)。向混合物中加入氢气。在环境温度和压力下，搅拌混合物过夜。
用HPLC分析所述粗反应溶液，以确定(3R,5S)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代吡咯烷基-1-羧酸叔丁酯(3a,R1=Boc)对(3S,5S)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-氧代吡咯烷基-1-羧酸叔丁酯(3b,R1=Boc)的比例。
方法1
溶剂：乙醇；多相催化剂：碳上钯(10%加载量，50%水湿重)。比例(3a:3b)=17:83
方法2
溶剂：乙酸异丙酯；多相催化剂：碳上钯(10%加载量，50%水湿重)。比例(3a:3b)=4:96
方法3
溶剂：乙醇；多相催化剂：碳上铑(5%加载量)。比例(3a:3b)：>1:99
方法4
溶剂：乙酸异丙酯；多相催化剂：碳上铑(5%加载量)。比例(3a:3b)：>1:99
方法5
溶剂：乙醇；多相催化剂：碳上铂(10%加载量)。比例(3a:3b)=8:92
方法6
溶剂：乙酸异丙酯；多相催化剂：碳上铂(10%加载量)。比例(3a:3b)=7:93
HPLC方法1(实施例5,方法1-6)
柱：AD-RHChiralpak；150×4.6mm。流动相A(水)；流动相B(乙腈)。等强度：0min(20%B)；15min(20%B)。流速：0.5mlmin-1.
波长：210nm。柱温度：40°C.
洗脱时间：
(3a,R1=Boc):6.8min
(3b,R1=Boc):7.5min
HPLC方法2(实施例5,方法1-6)
柱：ZorbaxSB-C18；150×3.0mm；3.5μm。流动相A(水中的0.01MKH2PO4)；流动相B(乙腈)。梯度：0min(30%B)；10min(80%B)；15min(80%B)；15.1min(30%B)；18min(30%B)。流速：1.0mlmin-1。波长：210nm。温度：50°C.
洗脱时间：
(4a,R1=Boc):9.5min
(1a,R1=Boc):9.7min
(3a,R1=Boc;3-b,R1=Boc):9.9min
实施例6:(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(2a,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)或(2S,4S)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(2b,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)
在环境温度下，将1克(Z)-(R)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸(5a,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)加入到乙酸异丙酯(10ml)中。然后向混合物中加入三乙胺(0.37ml)。向混合物中加入多相催化剂(100mg或200mg)。向混合物中加入环境压力的氢气。在环境温度和压力下，过夜搅拌混合物。
用HPLC分析所述粗反应溶液，以确定(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(2a,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)对(2S,4S)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(2b,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H).的比例。
方法1
多相催化剂：碳上钯(10%加载量,50%水湿重)；100mg。比例(2a:2b)=54:46。
方法2
多相催化剂：碳上铂(10%加载量)；100mg。比例(2a:2b)=42:58。.
方法3
多相催化剂：碳上铑(5%加载量)；200mg。比例(2a:2b)=55:45。.
HPLC方法(实施例6)
柱：DaicelChiralpakQN-AX;150×4.6mm;5μm。流动相A：甲醇/乙醇(1:1),0.1%AcOH(v/v),0.01%NH4OAc(m/v)。等强度：0min(100%A);20min(100%A)。流速0.5mlmin-1。波长：254nm。
洗脱时间：
(2a,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H):7.6min
(2b,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H):10.3min
实施例7:(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(2a,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)或(2S,4S)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(2b,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)
一般流程1
向乙醇(0.041ml)和二氯乙烷(0.135ml)的混合物中加入有机金属复合物(A)和手性配体(L)。所述混合物搅拌0.5小时。然后减压去除溶剂。向含有有机金属复合物(A)和手性配体(L)的容器中加入溶于溶剂(S)(0.244ml，溶剂的名称在实施例7的表中给出)中的(Z)-(R)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸(5a,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)。进一步加入溶剂(名称在实施例7的表中给出)，使得5a(R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)的终浓度如实施例7的表中给出。5a(R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)对有机金属复合物的比例(S/C比例)在实施例7的表中给出。有机金属复合物中每个金属原子的手性配体的比例在实施例7的表中给出。
然后向含有混合物的容器中加入20巴压力的氢气。然后在40°C温度和20巴氢气压力下搅拌混合物16小时。
用HPLC分析所述粗反应溶液，以确定(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(2a,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)对(2S,4S)-5-二甲基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(2b,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)的比例。
一般流程2
向装有有机金属催化剂(C)的容器中加入溶解在溶剂(S)(0.244ml,溶剂的名称在实施例7的表中给出)中(Z)-(R)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸(5a,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)。进一步加入溶剂(名称在实施例7的表中给出)，使得5a(R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)的终浓度如实施例7的表中给出。5a(R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)对有机金属复合物的比例(S/C比例)在实施例7的表中给出。
然后向含有混合物的容器中加入20巴压力的氢气。然后在40°C温度和20巴氢气压力下搅拌混合物16小时。
用HPLC分析所述粗反应溶液，以确定(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(2a,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)对(2S,4S)-5-二甲基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(2b,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)的比例。
一般流程3
向容器(A)中的有机金属复合物(A)和手性配体(L)混合物中加入溶剂(S)(溶剂的体积和名称在实施例7的表中给出)。所述混合物在55°C温度下搅拌30分钟。
向容器(B)中的(Z)-(R)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸(5a,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)加入溶剂(S)(溶剂的体积和名称在实施例7的表中给出)。
将容器A和容器B中的内容物转入(空的)容器C中。在实施例7的表中给出了5a(R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)的终浓度。S/C比例在实施例7的表中给出。在有机金属复合物中的每个金属原子的手性配体的比例在实施例7的表中给出。
然后向容器C中加入氢气(温度、时间和压力在实施例7的表中给出)。
用HPLC分析所述粗反应溶液，以确定(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(2a,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)对(2S,4S)-5-二甲基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(2b,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)的比例。
HPLC方法(实施例7)
柱：DaicelChiralpakQD-AX；150×4.6mm；5μm。流动相A：甲醇/乙醇(1:1),0.1%AcOH(v/v),0.01%NH4OAc(m/v)。等强度：0min(100%A)；20min(100%A)。流速0.5mlmin-1。波长：254nm。
洗脱时间：
(2a,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H):7.7min
(2b,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H):10.6min
(5a,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H):10.8min
实施例7的表
出于实施例7的目的，采用下列缩写：
有机金属催化剂(C)
C-1=[Rh(cod)(SL-P005-1)]BF4=[Rh(cod)(L-32)]BF4
C-2=[Rh(cod)(SL-P114-1)]BF4=[Rh(cod)(L-33)]BF4
C-3=[Rh(cod)(SL-P102-1)]O3SCF3=[Rh(cod)(L-34)]O3SCF3
有机金属复合物(A)
A-1=[Rh(cod)2]O3SCF3
A-2=[Rh(nbd)2]BF4
A-3=[Ru(cod)(OOCCF3)2]
A-4=[RuI2(对伞花烃)]2
手性配体(L)
L-1=阻转异构体SL-A101-1
L-2=阻转异构体SL-A101-2
L-3=阻转异构体SL-A109-2
L-4=(R)-Xyl-BINAP
L-5=阻转异构体SL-A241-1
L-6=阻转异构体SL-A242-1
L-7=(R,R)-ChiraPhos
L-8=(R,R)-MOD-DIOP
L-9=(R,R)-BDPP
L-10=(R)-PhanePhos
L-11=(R)-SDP
L-12=FenphosSL-F102-1
L-13=FenphosSL-F356-1
L-14=JosiphosSL-J003-1
L-15=JosiphosSL-J005-2
L-16=JosiphosSL-J216-1
L-17=JosiphosSL-J226-2
L-18=JosiphosSL-J302-1
L-19=JosiphosSL-J504-1
L-20=JosiphosSL-J505-1
L-21=JosiphosSL-J505-2
L-22=MandyphosSL-M001-1
L-23=MandyphosSL-M002-2
L-24=MandyphosSL-M003-1
L-25=MandyphosSL-M004-1
L-26=MandyphosSL-M004-2
L-27=TaniaphosSL-T001-1
L-28=TaniaphosSL-T002-1
L-29=WalphosSL-W001-1
L-30=WalphosSL-W008-1
L-31=WalphosSL-W008-2
L-32=磷杂环戊烷SL-P005-1
L-33=磷杂环戊烷SL-P114-1
L-34=磷杂环戊烷SL-P102-1
溶剂(S)
S-1=乙醇
S-2=乙醇/四氢呋喃(2:1)
S-3=四氢呋喃
实施例8:(Z)-(R)-4-氨基-5-联苯基-4-基-2-甲基戊-2-烯酸盐酸盐(5a,R1=H,R2=H,R3=CO2H)
将5克(Z)-(R)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸(5a,R1=Boc,R2=H,R3=CO2H)在室温下加入到乙醇(50ml)中。所述混合物搅拌15分钟，再进一步加入乙醇(10ml)。然后将所述混合物加热到65°C。加入亚硫酰氯(1.44ml)，并且搅拌混合物30分钟。减压去除挥发物。向残留物中加入庚烷(50ml)，并且减压去除挥发物。向残余物中加入乙酸乙酯(30ml)。通过过滤收集固体。将所述固体的一部分(1g)悬浮在乙酸乙酯中，并且在室温下搅拌1小时。通过过滤收集固体，并且在真空下干燥，以得到(Z)-(R)-4-氨基-5-联苯基-4-基-2-甲基戊-2-烯酸盐酸盐(5a,R1=H,R2=H,R3=CO2H)。1H-NMR(DMSO):1.79(3H),2.88(1H),3.10(1H),4.79(1H),5.91(1H),7.24-7.60(9H),8.32(3H),12.90(1H)。

Claims (11)

1.一种制备式(2a)化合物或其盐的方法，
其中R1和R2相互独立地是氢或氮保护基，R是氢或C1-C6-烷基，
包括
1)使式(4a)化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基，
与内酰胺开环剂反应获得具有Z-构型的式(5a)化合物或其盐
其中R1和R2相互独立地是氢或氮保护基，R是氢或C1-C6-烷基，
和
2)在过渡金属催化剂的存在下，用氢还原所获得的具有Z-构型的式(5a)化合物或其盐，以获得式(2a)化合物或其盐，所述过渡金属催化剂选自下组
(i)过渡金属催化剂，包括含有过渡金属铑、铱或钌的有机金属复合物以及手性配体，
(ii)过渡金属催化剂，其为有机金属催化剂，和
(iii)过渡金属催化剂，其为碳载的Pd或Rh，且反应在多相氢化条件下进行。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述过渡金属催化剂包括
(i)有机金属复合物和手性配体，其中
a)所述有机金属复合物是铑有机金属复合物，其选自[Rh(cod)2]O3SCF3和[Rh(nbd)2]BF4，且所述手性配体选自SL-A101-2、SL-A109-2、SL-A241-1、(R,R)-MOD-DIOP、(R)-PhanePhos、SL-F356-1、SL-J003-1、SL-J005-2、SL-J216-1、SL-J302-1、SL-M001-1、SL-M002-2、SL-M003-1、SL-T001-1、SL-T002-1和SL-W008-1；或
b)所述有机金属复合物是钌有机金属复合物[Ru(cod)(OOCCF3)2]，且所述手性配体选自(R)-PhanePhos和SL-M002-2，或
(ii)选自[Rh(cod)(SL-P005-1)]BF4、[Rh(cod)(SL-P114-1)]BF4和[Rh(cod)(SL-P102-1)]O3SCF3的有机金属催化剂。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式(4a)化合物或其盐
其中R1是氢或氮保护基团；
是按照包括以下步骤的方法获得的：
任选在碱存在下，将式(1a)化合物或其盐与包括钌(Rh)、铑(Rh)、钯(Pd)或铂(Pt)的过渡金属催化剂反应
其中R1为氢或氮保护基团。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述过渡金属催化剂包含钯(Pd)，选自Pd/C和Pd(Ph3)4。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式(4a)化合物或其盐
其中R1是氢或氮保护基团；
是按照包括以下步骤的方法获得的：
i)在碱存在下，将式(3a)化合物或其盐与硒化物反应
其中R1为氢或氮保护基团；
以获得式(6a)的化合物或其盐
其中R1为氢或氮保护基团，且R为芳基；以及
ii)用适于将硒化物转化为硒氧化物的氧化剂处理式(6a)化合物，以获得式(4a)化合物。
6.如权利要求5的方法，其中式(6a)化合物的氧化通过使用过氧化氢、过氧化氢锂或3-氯过苯甲酸来实现。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，还包括使所获得的式(2a)化合物或其盐发生反应
其中R1和R2各自独立地是氢或氮保护基团，其中R是氢或C1-C6-烷基，
以获得N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯的步骤。
8.具有Z-构型的式(5a)化合物或其盐，
其中R1和R2相互独立地为氢或氮保护基团，且R是氢或C1-C6-烷基残基。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于
R1为氢；
R2为BOC；且
R3为羧基；或
R1和R2为氢，且
R3为羧基。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物是
(Z)-(R)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸或
(Z)-(R)-4-氨基-5-联苯基-4-基-2-甲基-戊-2-烯酸盐酸盐。
11.如权利要求8-10中任一项所述的化合物在合成NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐或NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐中的应用。
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