JP2010515698A - ５−ビフェニル−４−アミノ−２−メチルペンタン酸の製造方法 - Google Patents

５−ビフェニル−４−アミノ−２−メチルペンタン酸の製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（１）
Figure 2010515698

〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
のピロリジン−２−オンまたはその塩、その製造方法およびＮＥＰ阻害剤の製造における、特にＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩の製造におけるその使用に関する。

Description

本発明は、式（１）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または本明細書に定義の窒素保護基である〕
のピロリジン−２−オン類またはそれらの塩、それらの製造方法、およびＮＥＰ阻害剤の製造における、特にＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩の製造におけるその使用に関する。
心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）とも呼ばれる内因性心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）は、哺乳類において、利尿作用、ナトリウム利尿作用および血管弛緩作用を有する。天然ＡＮＦペプチドは、特に中性エンドペプチダーゼ酵素（ＮＥＰ、EC 3.4.24.11）に対応すると考えられている分解酵素によって代謝的に不活性化されるが、同酵素は、例えばエンケファリンの代謝性不活性化にも関与している。
当該技術分野において、ビアリール置換ホスホン酸誘導体は、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、例えば哺乳類におけるＡＮＦ分解酵素の阻害剤として知られており、これが活性のより低い代謝産物への分解を阻害して、哺乳類におけるＡＮＦの利尿作用、ナトリウム利尿作用および血管弛緩作用を延長し、強化する。したがって、ＮＥＰ阻害剤は、中性エンドペプチダーゼ（EC 3.4.24.11）の阻害に応答する状態および障害、特に心臓血管障害、例えば高血圧、浮腫および塩類貯留を含む腎不全、肺浮腫ならびに鬱血性心不全の処置に特に有用である。
ＮＥＰ阻害剤を製造する方法は既知である。
US 5 217 996には、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤として、例えば哺乳類におけるＡＮＦ−分解酵素の阻害剤として有用なビアリール置換４−アミノ−酪酸アミド誘導体が開示されている。好ましい態様として、US 5 217 996にはＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルとその製造方法が開示されている。
さらに多様なジカルボン酸ジペプチド中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤が、G.M. Ksander et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700, “Dicarboxylic Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors”に開示されている。他の化合物と共に、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルとその製造方法が開示されている。
本発明の目的は、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグの製造方法における別の反応経路を提供することであり、特にＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩の製造方法における別の反応経路を提供することを目的とする。
US 5 217 996にはＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルの製造が開示されている。該化合物の製造において、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｒ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２−メチル−２−ブテン酸エチルエステルをパラジウム炭素の存在下で水素化している。該方法の主な欠点は、水素化工程が極めて選択的でなく、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２−メチルブタン酸エチルエステルを８０：２０のジアステレオマー混合物として得ることである。さらに、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｒ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２）−メチル（２）−ブテン酸エチルエステルの製造方法には、非天然アミノ酸であり容易に入手できないＤ−チロシンが出発物質として必要である。
Figure 2010515698
したがって、本発明の目的は、化合物Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩を製造するための別の反応経路、好ましくは上記先行技術の方法の欠点を回避した反応経路を提供することである。特に、本発明の目的は、化合物Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩を製造する方法であって、上記水素化工程を回避した方法を提供することである。
さらなる本発明の目的は、式（３−ａ）の（２Ｒ，４Ｓ）−立体配置が好ましい、高ジアステレオマー比を有するＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩を製造する方法を提供することである。特に望ましくは、ジアステレオマー比は６０：４０以上、好ましくは７０：３０以上、特に好ましくは８０：２０以上である。より好ましくは、ジアステレオマー比は９０：１０以上である。ジアステレオマー比は９９：１まで、好ましくは１００：０である。好ましいジアステレオマー比とは、下記ジアステレオマー（３−ａ）に対する（３−ｂ）またはそれらの塩の比を意味する。
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ３はエチルである〕
式（３）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ３はエチルである〕
の化合物のＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、特にＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩への変換は、例えばJournal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 1689に記載されている。
また、化合物Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩を純粋な形態または結晶形で得ることができる別の方法を提供することも目的である。
さらにまた、本発明の目的は容易に入手可能な出発化合物、例えば天然アミノ酸またはその誘導体を用いることができ、非天然アミノ酸を出発物質として用いない方法を提供することである。好ましくは本発明の目的は、出発物質がキラルプールから入手可能である方法を提供することである。
本発明の目的は、重要な中間体としてのある特定のラクタムを提供することによって達成することができる。特定のラクタムから出発して、所望のＮＥＰ阻害剤およびそのプロドラッグを製造する有利な反応経路が可能である。
したがって、本発明の対象は、式（１）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または本明細書に定義の窒素保護基である〕
のピロリジン−２−オンまたはその塩である。式（１）の化合物またはその塩は、以後「キーラクタム（１）」と称する。
全体として本発明は、下記：
セクションＡ： キーラクタム（１）それ自体
セクションＢ： ＮＥＰ阻害剤の製造におけるキーラクタム（１）の使用。
セクションＣ： キーラクタム（１）の製造法
セクションＤ： 上記セクションで生じた新規かつ発明性のある化合物
セクションＥ： 実施例
のセクションを含む。
本発明は特に各セクションに記載の方法に関する。同様に本発明は、独立して、対応するセクションにおける一連の方法に記載のあらゆる単工程に関する。したがって、本明細書に記載の一連の工程を構成する、何れかの方法の各単工程が、それ自体本発明の好ましい態様である。したがって、本発明はまた、本方法のいずれかの工程で中間体として入手可能な化合物を出発物質として用いる方法の態様に関する。
同様に本発明は、本発明の化合物の製造のために特に開発された新規出発物質、その使用およびその製造方法に関する。
本明細書において、あるセクションで行われた説明は他のセクションにおいても通常、そうでないと記載されない限り、適用されることに注意されるべきである。例えば、そうでないと記載されない限り、セクションＡに記載の式（１）における残基Ｒ１の説明は、セクションＢ、Ｃ、ＤおよびＥに式（１）が存在するとき、これらにも適用される。本発明に記載の化合物について言及するとき、その塩も意味していると理解される。出発物質および方法の選択によって、本化合物は可能な異性体の１個の形態で、またはその混合物として、例えば純粋な光学異性体または異性体として、例えば不斉炭素原子数に応じてラセミ体またはジアステレオマー混合物として、存在していてもよい。
なし なし なし なし なし なし なし なし なし なし なし なし
セクションＡ： キーラクタム（１）それ自体
本発明の対象は、式（１）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または本明細書に定義の窒素保護基である〕
のラクタムまたはその塩である。
式（１）に関して、式（１−ａ）と（１−ｂ）
Figure 2010515698
 の２個のエナンチオマーまたはそれらの塩が可能である。
本発明において、式（１−ａ）（＝Ｓ−エナンチオマー）の化合物が好ましい。式（１）、（１−ａ）および（１−ｂ）またはそれらの塩において、残基Ｒ１は水素または本明細書に定義の窒素保護基であり、好ましくは窒素保護基はピバロイル、ピロリジニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、シリル（例えばＴＥＳ）、アセチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）およびトリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）；より好ましくはピバロイル、ピロリジニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルおよびシリル（例えばＴＥＳ）である。
一般に、本明細書において、全てのピロリジン−２−オン化合物またはそれらの塩は通常、ケト形を示す。しかし、ケト−エノール互変異性が生じる可能性に鑑みて、本発明はまた、下記
Figure 2010515698
 〔式中、アスタリスク（＊）は残りの分子との結合点を示す〕
のそれらの対応するエノール形の記載の化合物またはその塩にも関する。
式（１）の場合において、対応するエノール誘導体は式（１’）：
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または本明細書に定義の窒素保護基であり、Ｒ１’は水素または本明細書に定義の酸素保護基である〕
で示される。
上記は、ピロリジン−２−オン構造を有する全本発明の化合物それぞれに、特に（１）、（２）、（４）、（５）、（１２）および（１３）の化合物またはそれらの塩、ならびに式（１−ａ）、（２−ａ）、（４−ａ）、（５−ａ）、（１２−ａ）および（１３−ａ）で示される好ましい立体配置を有する化合物またはそれらの塩について適用される。
本明細書において、用語「窒素保護基」は一般に、窒素官能基、好ましくはアミノおよび／またはアミド官能基を可逆的に保護することができるあらゆる基を含む。用語「酸素保護基」は一般に、酸素官能基を可逆的に保護することができるあらゆる基を含む。
好ましくは、窒素保護基はアミン保護基および／またはアミド保護基である。好適な窒素保護基は通常ペプチド化学において使用され、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、および“Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準的な参考文献の関連部分に記載されている。
好ましい窒素保護基は一般に：
トリアルキルシリルＣ１−Ｃ７−アルコキシ（例えばトリメチルシリルエトキシ）アリール、好ましくはフェニル、またはヘテロ環式基、好ましくはピロリジニルでモノ、ジまたはトリ置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ２−アルキル、最も好ましくはＣ１−アルキル（ここで当該アリール環またはヘテロ環式基は非置換であるか、または例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣＦ３から成る群から選択される１個以上、例えば２または３個の残基で置換されている）；
アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシカルボニル（好ましくはフェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル）；Ｃ１−１０アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えばアセチルまたはピバロイル）；Ｃ６−１０アリールカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えばｔ−ブトキシカルボニル）；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシカルボニル；アリルまたはシンナミル；スルホニルまたはスルフェニル；スクシンイミジル基、シリル、例えばトリアリールシリルまたはトリアルキルシリル（例えばトリエチルシリル）
を含む。
好ましい窒素保護基の例は、アセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイル−オキシ−メチル（ＰＯＭ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ．−ブチル−ジメチルシリル、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｔ−ブチル、１−メチル−１，１−ジメチルベンジル、（フェニル）メチルベンゼン、ピリジニルおよびピバロイルである。最も好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ピロリジニルメチルおよびピバロイルである。
より好ましい窒素保護基の例は、ピバロイル、ピロリジニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルおよびシリル基、特に式ＳｉＲ７Ｒ８Ｒ９（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立してアルキルまたはアリールである）のシリル基である。Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルである。
窒素保護基として特に好ましいものは、ピバロイルとｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
好ましい酸素保護基は、式ＳｉＲ７Ｒ８Ｒ９（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立してアルキルまたはアリールである）のシリル基である。Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルである。特に、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はエチルまたはメチルである。特に好ましい酸素保護基はＳｉＭｅ３とＳｉＥｔ３である。
基または基の一部であるアルキルは、直鎖または分枝鎖（１回、または所望により可能であれば、複数回）炭素鎖であり、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
用語「Ｃ１−Ｃ７−」は最大７個まで、特に最大４個までの炭素原子を有する基を定義し、当該基は分枝鎖（１回または複数回）または直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合している。
シクロアルキルは例えばＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。シクロペンチルとシクロヘキシルが好ましい。
アルコキシは例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシであり、そして対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシ基も含む。Ｃ１−Ｃ４アルコキシが好ましい。
アルカノイルは例えばＣ２−Ｃ８−アルカノイルであり、例えばアセチル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ］、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。Ｃ２−Ｃ５−アルカノイル、特にアセチルが好ましい。
ハロまたはハロゲンは好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
ハロ−アルキルは例えばハロ−Ｃ１−Ｃ７アルキルであり、特にハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばトリフルオロメチル、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチルまたはクロロメチルである。好ましいハロ−Ｃ１−Ｃ７アルキルはトリフルオロメチルである。
アルケニルは二重結合を含み、好ましくは２〜１２個のＣ原子、とりわけ好ましくは２〜１０個のＣ原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルであってよい。特に好ましいものは直鎖Ｃ２−４アルケニルである。アルキル基の例はエチル、ならびにプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシルおよびエイコシルであり、これらは各々二重結合を含む。特に好ましいものはアリルである。
アルキレンはＣ１−７アルキルに由来する二価基であり、特にＣ２−Ｃ７−アルキレンまたはＯ、ＮＲ１４（Ｒ１４はアルキルである）またはＳの１個以上で中断されているＣ２−Ｃ７−アルキレンであり、これらは各々非置換であるか、または例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
アルケニレンはＣ２−７アルケニルに由来する二価基であり、Ｏ、ＮＲ１４（Ｒ１４はアルキルである）またはＳの１個以上で中断されていてもよく、そして非置換であるか、または好ましくはアルキレンについて上記の置換基から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されている。
基または基の一部であるアリールは例えばＣ６−１０アリールであり、６〜１０個の炭素原子を有する好ましくは単環または多環式、特に単環式、二環式または三環式アリール基、好ましくはフェニルであり、これは非置換であるか、または例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
アリールオキシはアリール−Ｏ−（ここで、アリールは上記定義のとおりである）を意味する。
置換もしくは非置換ヘテロシクリルは、好ましくは３〜１４（より好ましくは５〜１４）個の環原子と、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−またはＳ−（＝Ｏ）２から独立して選択される１個以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する単環または多環式、好ましくは単環、二環または三環式、最も好ましくは単環、不飽和、部分飽和、飽和または芳香環系であり、これは非置換であるか、または例えばハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシから成る群から選択される好ましい置換基から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されている。ヘテロシクリルが芳香環系であるとき、これをヘテロアリールとも称する。
アセチルは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。
シリルは−ＳｉＲＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は互いに独立してＣ１−７アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルである）である。
スルホニルは（置換もしくは非置換）Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、（置換もしくは非置換）フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばフェニルメタンスルホニル、または（置換もしくは非置換）フェニル−もしくはナフチル−スルホニルであり；ここで１個以上の置換基、例えば１〜３個の置換基が存在するとき、該置換基はシアノ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−およびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシから独立して選択される。特に好ましいものは、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、および（フェニル−もしくはナフチル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばフェニルメタンスルホニルである。
スルフェニルは（置換もしくは非置換）Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフェニルまたは（置換もしくは非置換）Ｃ６−１０アリールスルフェニルであり、ここで１個以上の置換基、例えば１〜４個の置換基が存在するとき、該置換基はニトロ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシから独立して選択される。
用語「鹸化剤」は、エステルを加水分解してアルコールとカルボン酸の塩を形成させることができる塩基、例えばアルカリ金属ヒドロキシド、例えばＫＯＨまたはＮａＯＨと理解される。
用語「鹸化され得る基」は、例えば塩基性条件下（例えばアルカリ金属塩基、例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたはＫＯＨ）または酸性条件下（例えば鉱酸、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒ、Ｈ３ＰＯ４の使用によって）で加水分解してカルボン酸を得ることができるエステル基−ＣＯ２Ｒ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）と理解される。延長線として、用語「鹸化され得る基」はまた、酸（例えば酢酸）または塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下、または中性条件下で水素化触媒（例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、ＰｔＯ２）を用いて反応させて、カルボン酸を得ることができるエステル基−ＣＯ２Ｒ（ここで、Ｒはアリールまたはアリールアルキルである）を含んでもよい。
用語「脱カルボキシル化され得る基」は、加熱のような反応条件下、所望により溶媒の存在下で、水素によって置換する（好ましくは沸騰によって開始する）ことができる基−ＣＯ２Ｒ（ここで、Ｒは水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）と理解される。この定義の延長線には、クラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６の存在下でのエステル基−ＣＯ２Ｍ（ここで、Ｍはアルカリ金属、例えばＮａまたはＫである）が含まれていてもよい。好適な溶媒は、例えばトルエン、ｏ−／ｍ−／ｐ−キシレン、ベンゼン、ＴＨＦ、１．４−ジオキサン、ＤＭＦ、水、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。好ましくは、高沸点溶媒を用い、理想的には大気圧で５０℃より高い沸点を有する溶媒、より好ましくは１００℃より高い沸点を有する溶媒を用いる。
用語「互変異性体」は、特に本発明の化合物のピロリジン−２−オン基のエノール互変異性体を意味する。
「ビフェニルマグネシウムハライド」または「ビフェニル化合物」のような本明細書の表現中の用語「ビフェニル」または「ビフェニル（biphenylic）」は、パラ−ビフェニルまたはパラ−ビフェニル（biphenylic）とも呼ばれる４−ビフェニルまたは４−ビフェニル（biphenylic）、例えば４−ビフェニルマグネシウムブロマイドまたは４−ブロモビフェニルを意味すると理解される。
用語「ＰＧ」、「ＰＧ１」および「ＰＧ２」は独立して、本明細書に定義の窒素保護基を意味する。
本明細書の式において、Ｃ−ｓｐ３上の記号
Figure 2010515698
 は共有結合を意味し、ここで該結合の立体化学は定義されない。Ｃ−ｓｐ３上の記号
Figure 2010515698
 は、キラル中心それぞれの（Ｓ）立体配置と（Ｒ）立体配置を含むことを意味する。さらにまた、混合物も含まれる。
本明細書の式において、Ｃ−ｓｐ３上の記号
Figure 2010515698
 は、（Ｒ）または（Ｓ）いずれかの絶対立体化学を意味する。
本明細書の式において、Ｃ−ｓｐ３上の記号
Figure 2010515698
 は、（Ｒ）または（Ｓ）いずれかの絶対立体化学を意味する。
塩は、特に薬学的に許容される塩であり、また本明細書に記載のいずれかの中間体の一般的な塩であり、化学的な理由のために塩が除外されないことは当業者に容易に理解される。塩形成基、例えば塩基性基または酸性基が存在するとき、それらは形成され、少なくとも部分的に、例えばｐＨ範囲４〜１０の水溶液中で解離形態で存在し、また特に固体、特に結晶形で単離することができる。
かかる塩は例えば、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子（例えばイミノまたはアミノ）を有する本明細書に記載の化合物またはいずれかの中間体から酸付加塩、特に薬学的に許容される塩として形成される。好適な無機酸は例えば塩酸のようなハロゲン酸、硫酸またはリン酸である。好適な有機酸は例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
負に荷電した基、例えばカルボキシまたはスルホンにおいて、塩基との塩、例えば金属塩またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩またはルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは好適な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩を形成させることもできる。
塩基性基と酸性基が同じ分子内に存在するとき、本明細書に記載のいずれかの中間体は、分子内塩を形成してもよい。
本明細書に記載のいずれかの中間体の単離または精製の目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することもできる。
遊離形の化合物と中間体、そして中間体として例えば化合物またはその塩の精製もしくは同定に使用することができる塩を含むそれらの塩形の間の密接な関係に鑑みて、本明細書の「化合物」、「出発物質」および「中間体」に関するあらゆる記載は、適切かつ便宜であるとき、そうでないことが明示的に記載されない限り、その１個以上の塩、または対応する遊離化合物、中間体または出発物質、およびその１個以上の塩の混合物をも意味していると理解され、これらは各々いずれか１個以上の溶媒和物またはその塩を含むことをも意図している。異なる結晶形を得ることができ、これも含まれる。
化合物、出発物質、中間体、塩、医薬製剤、疾患、障害等について複数表現を使用するとき、これは１個（好ましい）またはそれ以上の化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害等を意味することを意図し、単数または不定表現を使用するとき、これは複数であることを除外しないが、好ましくは「１個」を意味することのみを意図する。
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を有していてもよい。好ましい絶対立体配置は本明細書において具体的に記載されている。しかし、あらゆる可能な純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマーまたはそれらの混合物、例えばエナンチオマーの混合物、例えばラセミ体が本発明に含まれる。
Ｒ１が水素である式（１）のキーラクタムまたはその塩を、Ｒ１が上記定義の窒素保護基である式（１）のキーラクタムに、当該技術分野において既知の有機化学の標準的方法によって変換することができる。特に、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999およびRichard C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”, Second Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000に記載の常套の窒素保護基方法を参照されたい。
Ｒ１が水素である式（１’）のキーラクタムまたはその塩にも同じことが適用される。水素から上記定義の酸素保護基へのＲ１’の変換を既知の方法によって実施することができ；かかる方法の標準的条件は例えば上記参考図書に記載されている。
第１の好ましい態様において、Ｒ１’が水素であり、Ｒ１が下記定義のシリル保護基である。第２の好ましい態様において、Ｒ１とＲ１’のいずれもが下記定義のシリル保護基である。これら２つの態様の化合物の製造を、例えば米国特許第4604383号に記載のように実施することができる。第２の好ましい態様において、式（１”）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、アリールまたはアルキル、好ましくはメチルまたはエチルである〕
の化合物またはその塩を提供する。Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の好ましい例はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニルである。特にＲ７、Ｒ８およびＲ９はエチルまたはメチルである。特に好ましい保護基はＳｉＭｅ３とＳｉＥｔ３である。
上記のとおり、好ましい立体化学的立体配置は、当該化合物がケト形またはエノール誘導体のいずれとして得られるかに関わらない。したがって、好ましい態様において、式（１”）の化合物またはその塩は、式（１”−ａ）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記定義のとおりである〕
のＳ−エナンチオマーとして提供される。
好ましい態様において、式（１）（式中、Ｒ１は水素である）の化合物またはその塩と、化合物Ｒ７Ｒ８Ｒ９ＳｉＸ（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記定義のとおりであり、Ｘは脱離基、好ましくは塩素、臭素、トリフラートまたはトシレートである）とを反応させて、式（１”）の化合物またはその塩を製造することができる。好ましくは、化合物Ｒ７Ｒ８Ｒ９ＳｉＸはトリメチルシリルクロライドまたはトリエチルシリルクロライドである。好ましくは、該反応を塩基の存在下で行う。好ましい塩基はトリエチルアミン、ジエチルアミン、ルチジンおよびそれらの混合物である。他の好適な塩基の例は、ＬＤＡおよびＫＨＭＤＳである。
式（１”）のシリルエノール誘導体またはその塩の形成を熱力学的制御下で実施することができる。したがって、該反応を完了させることができる。
セクションＢ： ＮＥＰ阻害剤の製造におけるキーラクタムの使用
本発明の対象は、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグの合成における、式（１）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
のキーラクタムまたはその塩の使用である。好ましくは使用するキーラクタムは式（１−ａ）のＳ−立体配置を有する。
好ましい態様において、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグは式（１８）
Figure 2010515698
 に示すＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である。
本発明のセクションＢは３つのサブセクション：
サブセクションＢ−１： 化合物（１）を反応させてメチル化ラクタム（２）を得る
サブセクションＢ−２： メチル化ラクタム（２）を反応させて中間体（３）を得る
サブセクションＢ−３： 中間体（３）を反応させてＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、好ましくは式（１８）のＮＥＰ阻害剤プロドラッグまたはその塩を得る
を含む。
サブセクションＢ−１： 化合物（１）を反応させてメチル化ラクタム（２）を得る
本発明の他の対象は、式（２）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（１）の化合物またはその塩をメチル化すること、好ましくは式（１−ａ）の化合物またはその塩をメチル化することを含む。一般に、キーラクタム（１）の好ましい態様について上記全ての記載が本セクションにも適用される。
上記のとおり、式（２）の化合物またはその塩はケト形を示す。しかし、式（２’）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基であり、Ｒ１’は水素または上記定義の酸素保護基である〕
の対応するエノール形も本発明に含まれる。好ましい態様において、式（２’）の化合物またはその塩は、式（２’−ａ）
Figure 2010515698
 である。
一般に、メチル化剤の存在下で上記メチル化反応を実施する。通常、当該技術分野において既知のいずれかのメチル化剤が好適である。好適なメチル化剤の例は、ヨウ化メチル、臭素化メチル、塩化メチル、フッ化メチル、硫酸ジメチル、メチルトリフラート（ＭｅＯＴｆ）、４−メチルスルホニルトルエンおよびそれらの混合物である。好ましくは、ヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルまたはそれらの混合物を用いる。
メチル化反応は広範な温度範囲、例えば−１００℃〜＋５０℃で実施することができる。好ましくは、該反応を−８０℃〜＋２０℃で実施し、より好ましくは該反応を−１０℃〜＋１０℃で実施し、最も好ましくは該反応を０℃で実施する。該反応を多様な溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエンおよびそれらの混合物中で実施することができる。好ましくは、ＴＨＦまたはトルエンを用いる。
好ましい態様において、該反応を塩基の存在下で実施する。塩基は例えばＲｃＲｄＮＭ（ここで、ＲｃおよびＲｄはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはシリルから独立して選択され、Ｍはアルカリ金属、例えばＮａ、ＬｉまたはＫである）である。好適な塩基の例は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ／ｓｅｃ／ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、イソプロピル塩化マグネシウム、フェニルリチウム、およびそれらの混合物である。別の好適な塩基はリチウムジシクロヘキシルアミンおよびリチウムテトラメチルピペリジンである。好ましくは、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳまたはそれらの混合物を用いる。より好ましくは、塩基はリチウムテトラメチルピペリジンまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
「反応促進剤」を加えることも好ましい。一般に、反応促進化合物は形成された生成物の溶解性を改善するかまたは塩基の脱凝集を補助して、より活性にするために好適である。好適な反応促進剤はFA Carey, RJ Sundberg, Organische Chemie, VCH, Weinheim, 1995 （German translation of English original）の関連する部分に記載されている。好ましい反応促進剤の例は、ヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはそれらの混合物である。クラウンエーテルまたはキラルクラウンエーテルもこの目的に適している。
好ましい態様において、本反応を２工程で実施することができる。第１に、式（１）（式中、Ｒ１は水素である）の化合物またはその塩を反応させて、式（１）（式中、Ｒ１は上記定義の窒素保護基である）の化合物またはその塩を得る。第２に、式（１）（式中、Ｒ１は上記定義の窒素保護基である）の化合物またはその塩を反応させて、式（２）（式中、Ｒ１は上記定義の窒素保護基である）の化合物またはその塩を得る。
あるいは、例えば塩基としてｓｅｃ−ＢｕＬｉと、メチル化剤としてヨウ化メチルの存在下で、式（１）（式中、Ｒ１は水素である）の化合物またはその塩を直接反応させて、式（２）（式中、Ｒ１は水素である）の化合物またはその塩を得ることができる。
式（２）（式中、Ｒ１は上記定義の窒素保護基である）の化合物またはその塩を脱保護するか（すなわち保護基を除去してＲ１が水素であるものとする）、または式（３）（式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または上記定義の窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである）の化合物またはその塩に直接変換することができる。（この反応は下記サブセクションＢ−２で詳細に説明する）。脱保護した（すなわちＲ１が水素である）式（２）の化合物またはその塩を反応させて、下記式（３）（式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または上記定義の窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである）の化合物またはその塩を得ることもできる。
上記反応経路をスキーム１に示す。ここで、「ＰＧ」は上記定義の窒素保護基、好ましくはベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ピロリジニルメチルおよびピバロイル、より好ましくはベンジル、トリメチルシリルエトキシメチル、ピロリジニルメチルおよびピバロイル、最も好ましくはピバロイルまたはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を意味する。
Figure 2010515698
 スキーム１
他の態様において、本発明はスキーム１に記載の完全な一連の反応に関し、また各反応工程にも関する。さらに他の態様において、本発明はスキーム１に記載の完全な一連の反応によって得られる生成物に関し、またスキーム１に示す各反応工程で得られる生成物にも関する。
ある態様において上記定義の窒素保護基の除去が必要であるとき、通常、既知の方法を用いて該除去を実施することができる。好ましくは、酸性または塩基性条件を用いて上記定義の窒素保護基を除去する。酸性条件の例は、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸である。塩基性条件の例は、水酸化リチウム、エトキシドナトリウムである。水素化ホウ素ナトリウムのような求核剤を用いることもできる。
窒素保護基としてＮ−ベンジルが存在する場合、水素化または好適な酸化剤、例えば硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いてこれを除去することができる。
他の好ましい態様において、スキーム２に示すように式（１”）（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記定義のとおりである）の化合物またはその塩をメチル化して、式（２）（式中、Ｒ１は水素である）の化合物またはその塩を得る。式（１）の化合物またはその塩から当該技術分野において周知の方法によって、例えば標準的な参考文献、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973および T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999の関連する部分に記載のように、式（１”）の化合物またはその塩を製造することができる。
Figure 2010515698
 スキーム２
メチル化剤（例えばＭｅＸ）の存在下でメチル化反応を行う。好ましいメチル化剤は上記のとおりである。さらに、好ましくはフッ素源の存在下で該反応を行う。好ましいフッ素源はアルカリもしくはアルカリ金属フッ化物塩（例えばＬｉＦ、ＣａＦ２、ＣｓＦ、ＫＦ）または他のフッ化物塩、例えばテトラブチルフッ化アンモニウム（ＴＢＡＦ）である。フッ素源は触媒的に、または化学量論的に用いることができる。好ましくは、フッ化カリウムまたはＴＢＡＦを特に触媒量で用いる。
好ましい態様において、２工程方法で、すなわち（１”）とメチル化剤との反応、次いで得られたメチル化生成物とフッ素源（例えばアルカリもしくはアルカリ金属フッ化物塩、例えばＬｉＦ、ＣａＦ２、ＣｓＦおよびＫＦ、またはＴＢＡＦのような他のフッ化物塩）との反応によって、式（１”）の化合物から式（２）の化合物への変換を実施することができる。
出発物質として式（１”）の化合物またはその塩を用いることによって、上記メチル化反応条件下でインサイチュでＮ−シリル基を除去することができるので、別途のＮ−保護基脱離を避けるという利点を有し得る。
スキーム１および２に示す上記反応の立体化学は極めて興味深いものであり得る。好ましい態様において、スキーム１の式（１）の化合物またはその塩は、その立体配置が式（１−ａ）のもの、（Ｓ−エナンチオマー）であることを特徴とする。同様に好ましい態様において、スキーム２の式（１”）の化合物またはその塩は、立体配置が式（１”−ａ）のもの、（Ｓ−エナンチオマー）であることを特徴とする。
式（１−ａ）の化合物またはその塩を出発物質として用いると、２種の式（２）の化合物またはその塩、すなわち式（２−ａ）および（２−ｂ）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記窒素保護基である〕
の２種のジアステレオマーまたはその塩を得ることができる。同様に、式（１”−ａ）の化合物またはその塩を出発物質として用いると、２種の式（２）の化合物またはその塩、すなわち式（２−ａ）および（２−ｂ）（式中、Ｒ１は水素である）の２種のジアステレオマーまたはその塩を得ることができる。好ましい態様において、スキーム１の式（２）または（３）の化合物、またはその塩は、それぞれ式（２−ａ）または（３−ａ）のものである。また好ましい態様において、スキーム２の式（１”）または（２）の化合物、またはその塩は、それぞれ式（１”−ａ）または（２−ａ）のものである。
得られるジアステレオマー比は選択した反応条件、特に窒素保護基と使用する塩基に依存する。好ましい態様において、式（２−ａ）の化合物を製造する。特に、式（１−ａ）の化合物を出発物質として用いて、ジアステレオマー比６０：４０以上、好ましくは７０：３０以上、特に好ましくは８０：２０以上の式（２−ａ）の化合物を製造する。より好ましくは、ジアステレオマー比が９０：１０以上である。ジアステレオマー比は９９：１まで、好ましくは１００：０までであり得る。
本発明の方法を用いて式（１）の化合物またはその塩のアルキル化を高ジアステレオ選択性で実施することができることを見出した。本発明の方法は、式（１）の化合物と上記のような塩基および上記のようなメチル化剤とを反応させて、高ジアステレオ選択性で式（２）の化合物またはその塩を得る手段を提供する。特にこの態様における式（１−ａ）の化合物のメチル化によって、（２−ａ）の（２−ｂ）に対するジアステレオマー比が少なくとも８０：２０、より好ましくは少なくとも８５：１５、さらにより好ましくは少なくとも９１：９である式（２）の化合物を提供する。この好ましいメチル化反応の態様において、塩基は例えばＲｃＲｄＮＭ（ここで、ＲｃおよびＲｄは独立してアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはシリルから選択され、Ｍはアルカリ金属、例えばＮａ、ＬｉまたはＫである）である。好ましい塩基はリチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミン、リチウムテトラメチルピペリジン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド；より好ましくはリチウムテトラメチルピペリジンおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。メチル化剤は好ましくは硫酸ジメチル、ヨウ化メチルまたは臭素化メチル、好ましくはヨウ化メチルまたは硫酸ジメチル、より好ましくは硫酸ジメチルである。好ましくは、メチル化を−７８℃〜２０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃、より好ましくは−１０℃〜０℃で実施する。驚くべきことに、該メチル化反応が高ジアステレオ選択性かつ高収率で、０℃で進行することを見出した。該メチル化は通常、上記のような溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンまたはそれらの混合物中で実施する。
さらなる態様において、式（１）または（１”）、好ましくは式（１−ａ）または（１’−ａ）の化合物またはその塩と上記のような塩基および上記のようなメチル化剤とのメチル化によって、式（２”）、好ましくは式（２”−ａ）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を導くことができる。
さらなる態様において、式（２）、好ましくは式（２−ａ）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）の化合物またはその塩を上記のような塩基および上記のようなメチル化剤で処理して、式（２”）、好ましくは式（２”−ａ）（式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である）の化合物またはその塩を製造することもできる。
式（２−ａ）の化合物またはその塩を結晶固体として得ることができる。好ましくは、Ｒ１がピバロイルまたはｔ−ブトキシカルボニルであり、より好ましくはＲ１がピバロイルである。所望により結晶化によって、式（２−ａ）の化合物またはその塩を精製することができる。
好ましい態様において、所望の異性体の収率を向上させることができる。この態様において、スキーム３の反応工程を実施する。スキーム３の１つの態様において、Ｒ１がＰＧであるとき、これは好ましくはピバロイルまたはｔ−ブトキシカルボニルである。
Figure 2010515698
 スキーム３
他の態様において、本発明はスキーム３に記載の完全な一連の反応に関し、また各反応工程にも関する。さらに他の態様において、本発明はスキーム３に記載の完全な一連の反応によって得られる生成物に関し、またスキーム３に示す各反応工程で得られる生成物にも関する。
スキーム３において、「ＰＧ」は上記定義の窒素保護基を意味する。Ｒ１０は適切に鹸化および／または脱カルボキシル化され得るいずれかの基である。好ましくは、Ｒ１０は−Ｏ−アルキル、または−Ｏ−アリール、特に−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−フェニルであるかまたは−Ｏ−アルキルアリール、例えば−Ｏ−ベンジルであり；好ましくはＲ１０は−Ｏ−Ｅｔまたは−Ｏ−フェニルである。スキーム３の各反応において、好ましくは下記反応条件を用いる：
（ａ）： 塩基（例えばＮａＨ、ＮａＨＭＤＳまたはＫＨＭＤＳ、好ましくはＮａＨまたはＮａＨＭＤＳ）で処理し、次いでさらなる反応剤で処理して、脱離基を除去した後、−Ｃ（＝Ｏ）−基、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基（ここで、Ｒはアルキルまたはアリールまたはアルキルアリール；好ましくはアルキルまたはアリールである）を得る。前記さらなる反応剤は、好ましくは式（ＲＯ）（Ｒ’Ｏ）ＣＯの炭酸塩または式ＸＣＯＯＲ（ここでＲおよびＲ’は互いに独立してアルキル、アリールまたはアリールアルキル、好ましくはアルキルまたはアリールであり、Ｘはハロゲン、特に塩素である）の化合物であり；式（ＲＯ）（Ｒ’Ｏ）ＣＯまたはＸＣＯＯＲの好ましいさらなる反応剤は、（ＭｅＯ）２ＣＯ、（ＥｔＯ）２ＣＯ、（ＢｎＯ）２ＣＯ、ＣｌＣＯ２Ｍｅ、ＣｌＣＯ２Ｅｔ、ＣｌＣＯ２Ｂｎであり；最も好ましくはさらなる反応剤は（ＭｅＯ）２ＣＯ、（ＥｔＯ）２ＣＯ、ＣｌＣＯ２ＭｅまたはＣｌＣＯ２Ｅｔである；
（ｂ）： 好ましくは工程（ａ）に記載のように塩基および上記のようなメチル化剤による処理；
（ｃ）： 鹸化剤（例えば塩基）、例えば水酸化ナトリウムによる処理、または水素化条件、例えばＰｄ／Ｃと水素下での処理；好ましくは鹸化剤による処理。かかる鹸化反応条件下では、式（２０−ａ）（Ｒ１＝Ｈ）の化合物を形成させる窒素の刺激脱保護が存在する。所望により、工程（ｄ）の前に、窒素の再保護を行ってＲ１＝ＰＧとすることができる。上記定義のような適切な窒素保護剤で処理して再保護を行うことができる（ＰＧは元の使用したＰＧと同一または異なっていてよい）；
（ｄ）： 脱カルボキシル化反応条件下、例えば加熱下、好ましくは溶媒の存在下で、より好ましくは沸騰させて開始させる、処理；
（ｅ）： 好適な窒素脱保護剤、好ましくはアミン脱保護剤による処理、例えば酸または塩基による処理、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸による処理；または保護基ＰＧ（ＰＧは元の使用したＰＧと同一または異なっていてよい）でＮを保護するための上記のような好適な窒素保護剤、好ましくはアミン保護剤による処理。工程（ｅ）は任意である。
（ｆ）： 脱カルボキシル化反応条件下、例えば加熱下、好ましくは溶媒の存在下、所望により塩基、例えばOrg. Lett., 2004, 6(25), 4727のスキーム３の化合物３ｃとして記載のような塩基の存在下、より好ましくは沸騰させて開始させる、処理。
脱カルボキシル化工程（ｄ）は、ジアステレオ選択性方法で式（２）の化合物またはその塩を得るための手段を提供する。１つの態様において、式（２０−ａ）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基、好ましくはピバロイルであり、Ｒ１１はメチルである）の脱カルボキシル化によって、式（２）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基、好ましくはピバロイルである）の化合物を、少なくとも（２−ａ）の（２−ｂ）に対するジアステレオマー比５５：４５で得る。別の態様において、式（２０−ａ）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基、好ましくは水素であり、Ｒ１１はメチルである）の化合物の脱カルボキシル化によって、式（２）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基、好ましくは水素である）の化合物を、少なくとも（２−ａ）の（２−ｂ）に対するジアステレオマー比２９：７９で得る。
脱カルボキシル化工程（ｆ）はまた、式（２）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）の化合物またはその塩を得るためのジアステレオ選択性を有する手段を提供する。
好ましい態様において、スキーム３の工程（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）によって得られる式（２）の化合物は、式（２−ａ）のものである。工程（ｄ）についての別の好ましい態様において、Ｒがピバロイルまたは水素である。さらに他の好ましい態様において、Ｒ１は式（２０−ａ）および／または（２）の化合物の窒素保護基である。
工程（ｃ）または（ｄ）を例えばOrg. Biomol. Chem 2007, 5, 143 および Org. Lett. 2003, 5, 353に記載のとおりに実施することができる。
サブセクションＢ−２： メチル化ラクタム（２）を反応させて中間体（３）を得る
本発明の他の対象は、式（３）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または上記定義の窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（２）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
の化合物またはその塩と下記定義の開環剤とを反応させることを含む方法である。好ましい態様において、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｒ３はエチル基である。
あるいは、式（３）またはその塩において、Ｒ１とＲ２はそれらが結合しているＮ原子と一体となって、環式環構造、好ましくは５員環を形成してもよい（したがって、当該Ｎ原子と一体となって二官能性環式窒素保護基を形成して、例えば５員環スクシンイミドまたはマレイミド構造となる）。好ましくは上記サブセクションＢ−１に記載のように反応させて、式（２）の化合物またはその塩を得る。
式（３）またはその塩において、好ましくはＲ１は水素または上記定義の窒素保護基であり、Ｒ２水素である。さらに、Ｒ３は好ましくは水素またはエチルである。
一般に、上記メチル化反応に従って、式（２）の化合物またはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物またはその塩と開環剤とを反応させて、式（３）の化合物またはその塩を得ることができる。ラクタム開環反応は塩基性、中性または酸性条件下で行うことができる。開環剤の例は、求核塩基、例えばアルカリ金属ヒドロキシド（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム）または中性化合物、例えば過酸化水素（例えば過酸化水素リチウム）である。さらなる例は、好ましくは水の存在下における、ルイス酸またはブロンステッド酸である。好ましい酸は、硫酸、過塩素酸および塩酸のような鉱酸である。パラトルエンスルホン酸のようなスルホン酸もポリマー結合酸として有用であり、例えばＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）である。とりわけ開環剤として塩酸を用いる。
開環剤は触媒的または化学量論的に使用することができる。好ましくは、開環剤を１〜１０当量で使用する。
式（３）の化合物は塩として、例えば炭酸塩として、または酸付加塩として存在していてもよい。酸付加塩が好ましい。一般に、酸付加塩を製造するために多様な酸が好適である。好ましいものは鉱酸、特に硫酸、塩酸、臭化水素酸または過塩素酸である。パラトルエンスルホン酸のようなスルホン酸も好適である。とりわけ塩酸を用いる。あるいは、式（３）の化合物は遊離塩基として存在していてもよい（双性イオン）。
開環反応を広範な温度−１０℃〜＋１５０℃で行うことができる。好ましくは、該反応を＋２０℃〜＋１２５℃で行う。該反応を多様な溶媒、例えば水、またはエタノール、またはそれらの混合物中で行うことができる。さらなる溶媒例えば、トルエン、イソプロピルアセテート、テトラヒドロフランまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いることができ、好ましくは、エタノールおよび／または水を用いる。
好ましい態様において式（３−ａ）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または上記定義の窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである〕
の立体配置を有する化合物またはその塩を得るために開環反応を実施する。好ましい態様において、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３がエチルである。式（２−ａ）の化合物またはその塩を出発物質として使用して、式（３−ａ）の化合物またはその塩を得ることができる。
式（３−ａ）の化合物またはその塩は、いわゆる２Ｒ，４Ｓ−ジアステレオマーである。あるいは、２Ｒ，４Ｒ−ジアステレオマー、２Ｓ，４Ｓ−ジアステレオマーおよび２Ｓ，４Ｒ−ジアステレオマーを製造することができる。
化合物（２）またはその塩から化合物（３）またはその塩への反応を、多様な態様で実施することができる。例えば、式（２）（式中、Ｒ１は水素である）の化合物またはその塩を出発物質として用いることができる。また、式（２）（式中、Ｒ１は上記定義の窒素保護基、好ましくはピバロイル基またはＢＯＣ基である）の化合物またはその塩も同様である。式（２）（式中、Ｒ１は上記定義の窒素保護基である）の化合物またはその塩を出発物質として用いて、好ましくは該窒素保護基を開環反応中に除去する。これは、好ましくは式（３）（式中、Ｒ１およびＲ２は水素である）の化合物またはその塩が得られることを意味する。
所望により、式（３）（式中、Ｒ１およびＲ２は水素である）の化合物またはその塩を再度変換して式（３）（式中、Ｒ１および／またはＲ２は互いに独立して上記定義の窒素保護基である）を得ることができる。これは式（３）のＲ３が水素原子からアルキル基に変換される場合であり得る。下記スキーム４における好ましい態様を例示する。
Figure 2010515698
 スキーム４
他の態様において、本発明は、本明細書に定義の式（２−ａ）の化合物を本明細書に定義の式（３−ａ）の化合物に変換するスキーム４に記載の完全な一連の反応に関し、また各反応工程にも関する。さらに他の態様において、本発明はスキーム４に記載の完全な一連の反応によって得られる生成物に関し、またスキーム４に示す各反応工程で得られる生成物にも関する。
スキーム４において、「ＰＧ１」は上記定義の窒素保護基、好ましくはピバロイルである。「ＰＧ２」も上記定義の窒素保護基、特にＢＯＣであり、好ましくはＰＧ１と異なる。「Ａｌｋ」はアルキル基、好ましくはエチルである。用語「．ＨＸ」は、好ましくは該化合物が酸付加塩、とりわけＨＣｌの形態で存在することを示す。
スキーム４に示す反応は、記載した具体的な立体化学に限定されない。反対に、いずれかの他の可能な立体配置を有する化合物でそれらを実施することもできる。
一般に、反応（ａ）〜（ｊ）を多様な条件下で実施することができる。スキーム４の反応（ａ）〜（ｊ）各々の好ましい条件を次に示す。
（ａ）： 好適な脱保護剤、好ましくはアミン脱保護剤による処理、例えば酸または塩基による処理、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸による処理；
（ｂ）： 上記開環剤、好ましくは塩酸または酢酸と塩酸の混合物による処理；
（ｃ）： 好適な窒素保護剤、好ましくはアミン保護剤、より好ましくはジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネートによる処理；
（ｄ）： 脂肪族アルコール、好ましくはエタノールによる処理。所望により、塩化チオニルまたは鉱酸のような酸、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４またはＨＢｒの存在下；好ましくは所望により塩化チオニルの存在下。所望により、ＰＧ１またはＰＧ２が酸に不安定であるとき、この工程は、塩基（例えばＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下における好適なアルキル化剤、例えばアルキルハライド（例えばエチルクロライド、エチルブロマイド、エチルアイオダイド、好ましくはエチルアイオダイド）による処理を含んでいてもよい。
（ｅ）： 水の存在下における酸または塩基、好ましくは水中塩酸による処理。この工程はさらに、ＰＧ１が酸にも塩基にも不安定なＮ保護基であるとき、好適な窒素脱保護剤、例えばＰｄ／Ｃと水素による処理を含んでいてもよい。水の存在下における酸または塩基による処理が好ましい。
（ｆ）： 好適な窒素保護剤、好ましくはアミン保護剤、より好ましくはＢＯＣによる処理；
（ｇ）： 上記のような開環剤、好ましくは水酸化リチウムによる処理；
（ｈ）： アルコール溶液中酸または塩基、好ましくはエタノール中塩酸による処理；
（ｉ）： アルコール性溶液中酸または塩基、好ましくはエタノール中塩酸による処理；
（ｊ）： 上記のような開環剤、好ましくは水酸化リチウムによる処理；所望によりＰＧ１が塩基に不安定なＮ−保護基であるとき、この工程はさらに、使用した元のＰＧ１と同一または異なっていてもよい好適な窒素保護剤による処理を含んでいてもよい；
（ｋ）： トリエチルアミンのような塩基の存在下における、好適な上記定義の窒素保護剤による処理；または好適な窒素脱保護剤、好ましくはアミン脱保護剤による処理、例えばＰｄ／Ｃと水素による処理もしくは塩基による処理。工程（ｋ）は任意である。
保護基は好ましくは反応経路（ａ）／（ｆ）および（ｅ）／（ｃ）で、例えばＰＧ１からＰＧ２に変化する。反応経路（ｊ）において好ましくは保護基が変化しない。
好ましい態様において、スキーム４に示す式（３−ａ）の化合物のＲ１およびＲ２はＨである。
好ましくは、スキーム４の反応（ｄ）、（ｈ）および（ｉ）は、「Ａｌｋ」がエチルである化合物を導く。好ましくは、下記サブセクションＢ−３のようにＮＥＰ阻害剤の製造に該化合物を使用する。
さらなる局面において、本発明は好ましくは、塩化チオニルと脂肪族アルコール、好ましくはエタノールで処理して、式（３−ａ）（式中、Ｒ１およびＲ３はＨであり、Ｒ２は窒素保護基、好ましくは酸に不安定な窒素保護基、例えばＢＯＣである）の化合物を、式（３−ａ）（式中、Ｒ１およびＲ３はＨであり、Ｒ２はアルキル、好ましくはエチルである）の化合物に変換する工程（ｄ）に関する。好ましい態様において、この方法によって得られる式（３−ａ）（式中、Ｒ１およびＲ２はＨであり、Ｒ３はアルキルである）の化合物は、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステルまたはその塩である。
スキーム４は、式（２）および（３）の化合物の好ましい絶対立体配置を含む。しかし、本発明はまた、いずれかの化合物（生成物または出発物質）が純粋なジアステレオマーもしくはその混合物、またはエナンチオマーもしくはその混合物、例えばラセミ体のようなエナンチオマーの混合物である、完全な一連の反応および各反応工程にも関する。好ましい態様において、工程（ｄ）は、少なくとも（３−ａ）の（３−ｂ）に対するジアステレオマー比６０：４０、好ましくは７０：３０、より好ましくは８０：２０、さらにより好ましくは９０：１０、最も好ましくは９９：１で式（３）（好ましくは式中、Ｒ１およびＲ２はＨであり、Ｒ３はエチルである）の化合物またはその塩を製造する方法を提供する。
サブセクションＢ−３： 中間体（３）を反応させてＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、好ましくは式（１８）のＮＥＰ阻害剤プロドラッグまたはその塩を得る
式（３）の化合物またはその塩、特に式（３−ａ）の化合物またはその塩をＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグの製造に使用することができる。
用語「ＮＥＰ阻害剤」は、中性エンドペプチダーゼ酵素（ＮＥＰ、EC 3.4.24.11）の活性を阻害する化合物について記載し、その塩を含むと理解される。
用語「プロドラッグ」は、不活性（またはより低い活性）形態で投与される薬理学的物質を記載する。投与されると、プロドラッグは体内でインビボで活性化合物に代謝される。
したがって、本発明の方法のある態様は、式（１）の化合物をさらに反応させてＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグを得る１個以上のさらなる工程を含む。
本発明において、用語「ＮＥＰ阻害剤」または「ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ」は、該物質それ自体、またはその塩、好ましくは薬学的に許容される塩に関する。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩またはアンモニウム塩である。カルシウム塩が好ましい。
好ましくは式（１−ａ）の化合物またはその塩をさらに反応させて、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグを得る。特に好ましいものは、式（３−ａ）（式中、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｒ３はエチルである）の化合物またはその塩である。
好ましい態様において、式（３−ａ）の化合物をさらに反応させて、式（１８）のＮＥＰ阻害剤プロドラッグ、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩（当該技術分野においてＡＨＵ ３７７とも知られている）を得る。
したがって、本発明の他の対象は、式（１８）
Figure 2010515698
 の化合物またはその塩を製造する方法であって、
ａ） 式（１−ａ）
Figure 2010515698
 の化合物またはその塩を得て、
ｂ） 式（１−ａ）の化合物またはその塩をメチル化して、式（２−ａ）
Figure 2010515698
 の化合物またはその塩を得て、
ｃ） 式（２−ａ）の化合物またはその塩を開環剤と反応させて、式（３−ａ）
Figure 2010515698
 の化合物またはその塩を得て、
ｄ） 式（３−ａ）の化合物またはその塩を反応させて、式（１８）の化合物またはその塩を得る
工程を含む方法である
（ここで、上記全式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または上記定義の窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである）。
他の態様において、本発明は、工程（ａ）〜（ｄ）を含む上記方法に関し、また各反応工程（ａ）〜（ｄ）にも関する。さらに他の態様において、本発明はまた、各反応工程（ａ）〜（ｄ）によって得られる生成物、および完全な一連の反応（ａ）〜（ｄ）によって得られる生成物に関する。
化合物（１−ａ）またはその塩から（２−ａ）またはその塩への反応、および化合物（２−ａ）またはその塩から（３−ａ）またはその塩への反応は、上記サブセクションＢ−１およびＢ−２にそれぞれ記載されている。
一般に、本発明はＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルのいずれかの薬学的に許容される塩を含み、カルシウム塩が好ましい。
所望により、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグ、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩をさらに反応させて、活性なＮＥＰ阻害剤、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその塩を得る。
本発明の好ましい態様において、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩の合成をスキーム５に従って実施する：
Figure 2010515698
 スキーム５
一般に、反応（ａ）〜（ｃ）を多様な条件下で行うことができる。工程（ｂ）と（ｃ）によって対応するナトリウム塩とカリウム塩が得られ、これらは任意の工程である。スキーム５の反応（ａ）〜（ｃ）の各々についての好ましい条件を次に示す。
（ａ）： 好ましくは塩基の存在下における、コハク酸無水物による処理。好ましい塩基はトリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カリウムであり；より好ましくは塩基はトリエチルアミンである；
（ｂ）： ナトリウム塩基、好ましくはＮａＯＨによる処理
（ｃ）： カルシウム塩、好ましくはＣａＣｌ２による処理。
好ましい態様において、スキーム５のＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩の合成のための出発物質は、酸付加塩形ＨＸ、好ましくはＨＣｌである。この好ましい態様において、スキーム５の工程（ａ）は塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムを必要とする。好ましくは該塩基はトリエチルアミンである。
セクションＣ： キーラクタム（１）の製造方法
本発明は、キーラクタム（１）またはその塩を製造するための７つの方法を含み、これらは次のサブセクションＣ−１〜Ｃ−７に記載する。
サブセクションＣ−１： 方法１
１つの態様において、本発明の対象は、式（１）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は上記定義のとおり〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって：
ａ） 式（４）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基であり、Ｒ４は下記定義のＣＯ−活性化基である〕
の化合物またはその塩を得て、
ｂ） 式（４）の化合物またはその塩とビフェニル化合物とを反応させて、式（５）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
の化合物を得て、
ｃ） 例えば水素化によって、または当該技術分野において既知の還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウムのようなヒドリド反応剤）を用いて、好ましくは水素化によって、式（５）の化合物またはその塩を水素化して、式（１）の化合物またはその塩を得る
工程を含む方法に関する。
他の態様において、本発明は、工程（ａ）〜（ｃ）を含む上記方法に関し、また各反応工程（ａ）〜（ｃ）にも関する。さらに他の態様において、本発明はまた、各反応工程（ａ）〜（ｃ）によって得られる生成物、および完全な一連の反応（ａ）〜（ｃ）によって得られる生成物に関する。
工程（４）→（５）についての説明：
式（４）の化合物またはその塩は、グルタミン酸および／またはピログルタミン酸またはそれらの誘導体、すなわちキラルプールから容易に得ることができる。
式（４）のＲ４はＣＯ−活性化基である。一般に、好適なＣＯ−活性化基は脱離基として作用し得るいずれかの基である。ＣＯ−活性化基として作用することができる基の例は、−ＮＲ２、−ＯＲ、−ＳＲまたはハロゲンであり、ここでＲは水素または（所望により置換された）アルキルまたは（所望により置換された）アリールである。
好ましくは、次の基が式（４）のＣＯ−活性化基Ｒ４として好適である：
ａ） Ｒ４はアミノ基、特に−ＮＲ１２Ｒ１３〔ここで、Ｒ１２およびＲ１３は
− アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルおよびアリールアルコキシから成る群から独立して選択され；好ましくはＲ１２はアルキル（例えばメチル）であり、Ｒ１３はアルコキシ（例えばメトキシまたはエトキシ）、アリールオキシ（例えばフェニルオキシ）およびアリールアルコキシ（例えばベンジルオキシ）から成る群から選択されるか；または
− 一体となって置換もしくは非置換アルキレンまたは置換もしくは非置換アルケニレン；例えばピペリジニル、モルホリニル、１−アルキルピペラジニル（例えば１−メチルピペラジニル）、２−、３−、４−アルキルピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリジニルまたはイミダゾリルであるか；または
− Ｒ１２はアルキル（例えばメチル）であり、Ｒ１３は−Ｘ−Ｒ１４であり、ここでＸはＳであり、Ｒ１４はアルキル（例えばメチルまたはエチル）、アリール（例えばフェニル）またはアリールアルキル（例えばベンジル）であるか；または
− Ｒ１２はアルキル（例えばメチル）であり、Ｒ１３は−ＮＲａＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂはアルキル（例えばメチルまたはエチル）、アリール（例えばフェニル）またはアリールアルキル（例えばベンジル）から独立して選択される〕
であってよい。
好ましいＲ４はジアルキル化アミノ基であり、これは環式（例えばモルホリニルまたはイミダゾリル）または脂環式（例えばジメチルアミノ）であってよい。環式アミノ基は好ましくは、さらなる置換基を有するか、または有していない５員または６員環を含み、特に置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルおよびアリールアルコキシから成る群から独立して選択される１個以上の置換基を意味する。また好適なものは、アルキルアリールアミノ基（例えばフェニルメチルアミノ）またはジアリールアミノ基（例えばジフェニルアミノ）である。さらに好適なものは、いわゆるWeinreb誘導体（すなわちメチルメトキシアミンの誘導体）、特に−ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２はメチルまたはメトキシであり、Ｒ１３はアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルコキシから独立して選択される）である。さらに好適なものは、アルキル／アリール基と配位基、例えばアルコキシ、アルキルチオを有するアミノ基である。
ｂ） Ｒ４は式−Ｘ−Ｒを有する基であってよく、ここでＸはＯまたはＳであり、Ｒはアルキルまたはアリールである。さらにまた、Ｒ４は式−Ｏ−ＣＯ−Ｒを有する基であってよく、ここでＲはアルキルまたはアリールである。
ｃ） Ｒ４はハロ、好ましくはクロロであってよい。
ｄ） Ｒ４は−Ｏ−Ｒ１５であってよく、ここでＲ１５は上記定義の−ＮＲ１２Ｒ１３であるか、またはＲ１５は置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。
好ましくは、ＣＯ−活性化基はジメチルアミノ、モルホリニル、イミダゾリル、メチルメトキシアミノ、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、クロロ、ブロモ、ピバロイルおよびアセチルから選択される。特にＣＯ−活性化基はモルホリンである。
式（４）のＣＯ−活性化基が上記ａ）またはｂ）群から選択されるとき、残基Ｒ１は好ましくは上記定義の窒素保護基、またはあるいは水素である。式（４）のＣＯ−活性化基が上記ｃ）群から選択されるとき、残基Ｒ１は好ましくは水素である。
式（４）の化合物またはその塩をビフェニル化合物と反応させる。
好ましい態様において、ビフェニル化合物を活性化することができる。活性化のための好適な方法は、ビフェニルリガンドを含む有機金属複合体の製造である。
好ましい活性化ビフェニル化合物は：
ビフェニルマグネシウムハライドまたはジ（ビフェニル）マグネシウム（Grignard試薬）である。好適なハライドは一般に、クロライド、ブロマイドおよびアイオダイドであり、ブロマイドが特に好ましい。
活性化ビフェニル化合物のさらなる例は、ビフェニルリチウム、ビフェニル銅酸化物（低および高度銅酸化物）およびビフェニル亜鉛である。これらの化合物は個別に、または他の金属、例えば銅、亜鉛、パラジウム、プラチナ、鉄、イリジウムまたはルテニウムの存在下で使用され得る。
一般に、２．０〜２．５当量のビフェニルマグネシウムハライドまたはジ（ビフェニル）マグネシウムを用いる。ある態様において、例えば他のGrignard試薬（例えばイソプロピル塩化マグネシウム）または塩基（例えば水素化ナトリウム）によるＮ−Ｈ基の初期脱プロトン化を実施した後、活性化ビフェニル化合物を加えて、ビフェニルマグネシウムハライドまたはジ（ビフェニル）マグネシウムの必要な量を減じることができる。この態様において、０．７〜１．５当量、好ましくは１．０〜１．２５当量を用いる。
一般に、上記反応を実施するための２つの好ましい態様が存在する：
１） 式（４）（式中、Ｒ４（ＣＯ−活性化基）は上記ａ）またはｂ）群から選択される）の化合物またはその塩を反応させる。この場合、活性化（例えばメタル化）ビフェニル化合物を好ましくは用い、特にビフェニルマグネシウムハライドを用いる。
２） 式（４）（式中、Ｒ４（ＣＯ−活性化基）は上記ｃ）群から選択される）の化合物またはその塩を反応させる。この場合、ビフェニル化合物として好ましくはビフェニルを用いる。好ましくは、好適なルイス酸、例えば三塩化アルミニウムの存在下で該反応を実施する。あるいは、ビフェニル化合物を好適な官能基で（例えばパラ−シリル）活性化して、Friedel-Craftsアシル化で用いるより穏やかな条件を許容する。さらにまた、J. Am. Chem. Soc., Vol 103, No.20, 1981, 6157に記載のFriedel Crafts法について参照する。
したがって、好ましくは式（４）のＲ４がモルホリニルであり、工程ｂ）で用いるビフェニル化合物がビフェニルマグネシウムハライドであるか、または
式（４）のＲ４が塩化物であり、工程ｂ）でも値イルビフェニル化合物がビフェニルである。
態様１）および２）は次のスキーム６で例示される。
Figure 2010515698
 スキーム６
工程（５）→（１）についての説明：
例えば水素化または当該技術分野において既知の還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウムのようなヒドリド反応剤）を用いた式（５）の化合物またはその塩のカルボニル基の還元によって、式（１）の化合物またはその塩が形成される。好ましくは、式（５）の化合物またはその塩の形成を水素化によって行う。反応条件に依存して、該反応を直接、または中間体として式（１３）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
の対応するアルコールまたはその塩を介して実施することができる
水素化触媒、例えばパラジウム炭素（以後Ｐｄ／Ｃと称する）を用いて、カルボニル基の完全な還元（すなわち反応（５）→（１））を実施することができる。これは酸の存在下または非存在下で行うことができる。好ましいものは、１０％Ｐｄ／ＣタイプＫ−０２１８（Heraeus GmbHから商業的に入手可能）、１０％タイプＰＤ ＣＰ ４５０５ Ｄ／Ｒ（ＢＡＳＦから商業的に入手可能）、５％Ｐｄ／Ｃタイプ３９、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９（７２００）、２０％Ｐｄ／Ｃタイプ９１、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３３８、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９４、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９４（６０６５）、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９４（６２４９）、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９５、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９５（６００２）、１０％Ｐｄ／Ｃタイプｍｏｄ（７２５９５）、１５％Ｐｄ／ＣタイプＡ１０１０２３および１５％Ｐｄ／ＣタイプＡ５０２０８５（Johnson Mattheyから商業的に入手可能）；より好ましくは１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３３８、１０％Ｐｄ／Ｃ Ｍｏｄ（７２５９５）、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９４（６０６５）および１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９５；最も好ましくは１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９および１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９４（６０６５）から成る群から選択されるＰｄ／Ｃである。
１つの態様において、通常、０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜５０℃で水素化を行う。適用する水素圧は通常１ｂａｒ〜３０ｂａｒ、好ましくは２ｂａｒ〜２５ｂａｒの範囲である。反応時間は通常、１時間〜３０時間、好ましくは５時間〜２０時間の範囲である。
他の態様において、通常、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃、より好ましくは４０℃〜８０℃、最も好ましくは５０℃〜８０℃で水素化を行う。
一般に、当該技術分野において既知の溶媒を用いることができる。好ましい溶媒は、例えばイソプロピルアセテート、メチルテトラヒドロフラン、トルエンまたは１価アルコール、例えばメタノールまたはエタノールである。より好ましくはトルエンを用いる。使用する溶媒の量は、基質の濃度が０．１〜１．５Ｍ、好ましくは０．２〜０．８Ｍの範囲であるような量であり得る。
該方法で典型的に使用する基質に対する水素化触媒の量は、１〜３０湿重量％、好ましくは２〜２５湿重量％、より好ましくは５〜２０湿重量％の範囲であり得る。
反応条件に依存して、対応する２級アルコール（１３）（ジアステレオマー混合物として）で水素化を停止して、これを次に単離することができる。カルボニルからアルコールへの還元は、一般に、当該技術分野において既知の還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）を用いて実施することができる。当業者に周知の方法によるＯＨからハロゲンのような脱離基への変換、そして続くヒドリド反応剤（例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはジイソブチルアルミニウムヒドリド）による処理によって、式（１）の化合物を得る。所望により、例えばエナンチオ選択的／ジアステレオ選択的水素化触媒を用いて、例えばAngew. Chem. Int. Ed 2001, 40, 40-73に、特にそのスキーム３６に記載のように、式（１３）のアルコール中間体またはその塩を、１個のジアステレオマー（ＲまたはＳ）として得ることができる。
反応（４）→（５）および（５）→（１）において、立体化学が重要であり得る。好ましい態様において、式（４）、（５）および（１）の化合物またはそれらの塩の立体化学は、式（４−ａ）、（５−ａ）および（１−ａ）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基であり、Ｒ４は上記定義のＣＯ−活性化基である〕
である。
中間体としての式（１３）の２級アルコールまたはその塩を製造するとき、これは好ましくは式（１３−ａ）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
の立体配置を有する。
サブセクションＣ−２： 方法２
他の態様において、本発明の対象は、式（１）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって：
ａ） 式（７）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または上記定義の窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を得て、
ｂ） 式（７）の化合物またはその塩をWittig反応に付して、式（８）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または上記定義の窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩を得て、
ｃ） 式（８）の化合物またはその塩を還元して、式（９）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または上記定義の窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩を得て、
ｄ） 所望により窒素保護基を除去して、式（１０）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩を得て、そして
ｅ） 式（１０）または（９）の化合物またはその塩、好ましくは式（１０）の化合物またはその塩を閉環条件下で反応させて、式（１）〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、好ましくはＲ１は水素である〕の化合物、またはその塩を得る
工程を含む方法である。
本発明は、工程（ａ）〜（ｅ）を含む上記方法に関し、また各反応工程（ａ）〜（ｅ）にも関する。さらに、本発明はまた、各反応工程（ａ）〜（ｅ）によって得られる生成物、および完全な一連の反応（ａ）〜（ｅ）によって得られる生成物に関する。
所望により、式（１０）の化合物またはその塩を閉環条件下で反応させて式（１）（式中、Ｒ１は水素である）の化合物またはその塩を得た後、上記亭のような好適な窒素保護剤で処理してＲ１が窒素保護基である式（１）の化合物を得ることができる。
好ましい態様において、式（７）のＲ１が窒素保護基（セクションＡに定義のような）であり、Ｒ２が水素である。同じことが式（８）と（９）にも適用される。
式（７）の化合物またはその塩をWittig反応で反応させて、式（８）の化合物またはその塩を得る。Wittig反応は通常、リンイリド（ホスホランとも呼ばれる）で式（７）のアルデヒドまたはその塩を処理して、式（８）のオレフィンまたはその塩を得る。通常、当業者に周知の方法でホスホニウム塩を塩基で処理してリンイリドを製造し、通常、ホスフィンとアルキルハライドからホスホニウム塩を製造する。
本明細書において、好ましくは式（Ａｒ）３Ｐ＝ＣＨ−ＣＯ２−Ｒ（式中、Ａｒはアリールであり、Ｒはアルキルである）の化合物をWittig反応に用いる。特にＰｈ３Ｐ＝ＣＨ−ＣＯ２−Ｃ２Ｈ５をWittig反応に用いる。
本明細書のオレフィン上の記号
Figure 2010515698
 は共有結合を意味し、オレフィンの（Ｅ）立体異性体と（Ｚ）立体異性体それぞれを含む。さらに、（Ｅ）と（Ｚ）立体異性体の混合物も含む。
さらに、式（８）の残基Ｒ５は水素またはアルキルである。好ましくは、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、より好ましくはエチルである。同じことが式（９）と（１０）にも適用される。
式（８）の化合物またはその塩の二重結合を水素化して、式（９）の化合物またはその塩を得る。一般に、既知の方法で水素化を実施することができる。好ましくは、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で水素化を実施する。
通常、０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜５０℃で水素化を行う。適用する水素圧は通常１ｂａｒ〜３０ｂａｒ、好ましくは２ｂａｒ〜２５ｂａｒの範囲である。反応時間は通常、１時間〜３０時間、好ましくは５時間〜２０時間の範囲である。
式（９）の少なくとも１個の残基Ｒ１またはＲ２が上記定義の窒素保護基であるとき、任意の反応工程において当該技術分野において周知の方法によって、特に上記参考書籍の関連する部分に記載のようにこれを除去して、式（１０）の化合物を得ることができる。ある態様が窒素保護基の除去を必要とするならば、通常、既知の方法を用いてかかる除去を実施することができる。好ましくは、ＳＯＣｌ２、塩酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸を用いて窒素保護基を除去する。窒素保護基がＮ−ベンジルであるとき、水素化または何らかの好適な酸化剤、例えば硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）によってこれを除去することができる。
式（１０）の化合物またはその塩を閉環条件に付して、式（１）の化合物またはその塩を得る。好適な閉環条件は塩基を用いるものである。使用する好ましい塩基はアルキルアミンまたはアルカリ金属アルコキシドである。特に好ましいものはトリエチルアミンまたはナトリウムメトキシドである。
上記反応において、立体化学が重要であり得る。好ましい態様において、式（７−ａ）、（８−ａ）、（９−ａ）および（１０−ａ）
Figure 2010515698
 〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は式（７）〜（１０）について上記定義のとおりである〕
に示すような立体配置を有する化合物またはその塩を使用する。さらに、好ましくは上記定義の式（１−ａ）の化合物またはその塩を得る。
式（７）の化合物またはその塩から開始するキーラクタム（１）またはその塩の製造の好ましい態様を次のスキーム７に示す。
Figure 2010515698
 スキーム７
スキーム７において「Ｒ１」は窒素保護基、好ましくはＢＯＣである。
他の態様において、本発明は、本明細書に定義の式（７−ａ）の化合物を本明細書に定義の式（１−ａ）の化合物に変換するスキーム７に記載の完全な一連の反応に関し、またスキーム７に示す各反応工程にも関する。さらに他の態様において、本発明はスキーム７に記載の完全な一連の反応によって得られる生成物に関し、またスキーム７に示す各反応工程で得られる生成物にも関する。
サブセクションＣ−３： 方法３
方法１で形成される式（５）のアリールケトンの還元とは別に、ｓｐ３混成脱離基にビフェニルアニオンを加えることができる。
したがって、本発明のさらなる対象は、式（１）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を分離する方法であって、式（１１）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基であり、Ｒ６は下記定義の脱離基である〕
の化合物またはその塩と活性化（例えばメタル化）ビフェニル化合物、好ましくはビフェニルマグネシウムハライドとを反応させること
を含む方法である。
Ｒ１はセクションＡ：キーラクタム（１）またはその塩それ自体で上記した窒素保護基であってよく、好ましくは、Ｒ１は水素である。
一般に、Ｒ６は好適な脱離基である。好適な脱離基の例は、アミノ、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ）、カルボキシレート、ハロゲン（例えばフルオライド、クロライド、ブロマイド、アイオダイド）、アジド、チオシアネート、ニトロ、シアニド、トシレート、トリフレートおよびメシレートである。好ましくは、Ｒ６はアイオダイド、トシレートまたはメシレートである。
用語「活性化ビフェニル化合物」に関して、サブセクションＣ−１の方法１についての上記説明を参照する。好ましくは、活性化ビフェニル化合物はビフェニルマグネシウムハライド、とりわけビフェニルマグネシウムブロマイドである。
Ｒ１が水素である下記の好ましい態様に従って、該反応を実施することができる：
既知のピログルタミノール（CAS＃ 17342-08-4）から出発して、周知の方法、例えばRichard C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”, Second Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000に記載のように、特にその関連する部分に記載のように、アルコールを脱離基（例えばアイオダイド［CAS＃ 29266-73-7］、トシレート［CAS＃ 51693-17-5］またはメシレート）で置換して、式（１１）の化合物を得る。次いで、所望により触媒量または化学量論量の他の金属（例えば銅、亜鉛、パラジウム）の存在下でビフェニルマグネシウムハライド、特にビフェニルマグネシウムブロマイド（またはメタル化ビフェニル、例えばＬｉ、Ｚｎ）を加えて、式（１）の化合物を得る。
他の態様において、ＦｅまたはＭｎ触媒クロスカップリング反応条件下で、例えばＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ａｃａｃ）３またはＭｎＣｌ２を用いて、例えばAngew. Chem. Int. Ed., 2004, 43 3955-3957、Org. Lett., 2004, 6, 1297-1299、Chem. Commun., 2004, 2822-2823、J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 3686-3687、Synlett, 2001, 1901-1903またはSynthesis, 1998, 1199-1205に記載のように、式（１１）（式中、Ｒ６は脱離基、好ましくはハロ（例えばブロモまたはヨード）またはトシレートまたはメシレート基である）とビフェニルマグネシウムハライドとのカップリングを行う。Ｆｅ触媒クロスカップリング反応条件は、好ましくはＦｅＣｌ３を用いて行う。
さらに他の態様において、触媒量または化学量論量で用いる金属塩添加剤の存在下で、式（１１）（式中、Ｒ６は脱離基、好ましくはハロ（例えばブロモまたはヨード）またはトシレートまたはメシレート基である）の化合物またはその塩とビフェニルマグネシウムハライドとのカップリングを行う。有用な金属塩添加剤は、例えば銅（Ｉ）、銅（ＩＩ）、亜鉛（ＩＩ）、銀（Ｉ）、カドミウム（ＩＩ）、水銀（ＩＩ）、アルミニウム（ＩＩＩ）、ガリウム（ＩＩＩ）、インジウム（ＩＩＩ）、スズ（ＩＶ）、チタン（ＩＶ）またはジルコニウム（ＩＶ）の塩である。かかる塩の例は、対応するクロライド、ブロマイド、アイオダイド、カルボネート、ヒドロキシド、オキシド、Ｃ１−Ｃ７−アルカノエート、例えばアセテートまたはプロピオネート、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシド、例えばメトキシドおよびエトキシド、トリフルオロアセテート、アセチルアセトネート、硝酸塩、シアニド、硫酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはパラトルエンスルホン酸塩である。好ましい金属塩添加剤は銅の塩、例えばシアン化銅であり、これは好ましくは化学量論量で使用する。
一般に、Ｒ１が水素であるとき、さらなる塩基（例えばイソプロピルマグネシウムクロライドまたはＮａＨ）を加えてＮＨプロトンを除去することによって、１当量以上のGrignard試薬（または他のメタル化種）の使用を回避することができる。
反応の立体化学は興味深いものであり得る。好ましくは、式（１１−ａ）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１およびＲ６は式（１１）の化合物またはその塩について上記定義のとおりである〕
の立体配置を有する化合物またはその塩を使用する。さらに、好ましくは式（１−ａ）の化合物またはその塩を得る。
式（１）の化合物、好ましくは式（１−ａ）の化合物に加えて、式（１１）、好ましくは式（１１−ａ）の化合物についてＲ１が水素であるとき、対応する式（１９）、好ましくは式（１９−ａ）
Figure 2010515698
 のアジリジンまたはその塩を形成させることができる。
J. Org. Chem., 1988, 53, 4006に記載されている式（１９）の化合物またはその塩を単離して、式（１１）の化合物を式（１）の化合物に段階的方法によって変換することができる。あるいは、式（１９）の化合物をインサイチュで製造することができる。
サブセクションＣ−４： 方法４
キーラクタム（１）またはその塩の別の製造方法は、ピログルタミノールの１級アルコールをアルデヒドに酸化して、次いで活性化（例えばメタル化）ビフェニルを加えて２級アルコールを（例えば水素化または還元によって）除去することである。当該技術分野において周知の方法で、例えばJ. Org. Chem., 1987, 52, 4352に記載のように、活性化（例えばメタル化）ビフェニルを式（１２）のアルデヒドまたはその塩に加えることができる。さらに、式（１２）の化合物またはその塩を製造する方法が文献、例えばBiochemistry, 1985, 24, 3907に記載されている。
したがって、本発明のさらなる対象は、式（１）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって：
ａ） 式（１２）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を得て、
ｂ） 化合物（１２）またはその塩と活性化（例えばメタル化）ビフェニル化合物とを反応させて、式（１３）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を得て、
ｃ） 式（１３）の化合物またはその塩を還元して、式（１）の化合物またはその塩を得る
工程を含む方法である。
他の態様において、本発明は、工程（ａ）〜（ｃ）を含む上記方法に関し、また各反応工程（ａ）〜（ｃ）にも関する。さらに他の態様において、本発明はまた、各反応工程（ａ）〜（ｃ）によって得られる生成物、および完全な一連の反応（ａ）〜（ｃ）によって得られる生成物に関する。
Ｒ１はセクションＡ：キーラクタム（１）またはその塩それ自体で上記した窒素保護基であってよく、好ましくは、Ｒ１は水素である。
用語「活性化ビフェニル化合物」に関して、サブセクションＣ−１の方法１についての上記説明を参照する。好ましくは、活性化ビフェニル化合物はビフェニルマグネシウムハライド、とりわけビフェニルマグネシウムブロマイドである。
一般に、既知の方法によって式（１３）の２級アルコールまたはその塩を還元することができる。好ましい態様において、ＯＨ基を脱離基に変換する。好ましい脱離基はサブセクションＣ−４に上記されている。続いて還元剤で処理して、式（１）の化合物またはその塩を導く。好適な還元剤は、例えばサブセクションＣ−１に上記されている。
好ましい態様において、化合物（１２）および（１３）またはその塩は式（１２−ａ）および（１３−ａ）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は化合物（１２）および（１３）について上記定義のとおりである〕
の立体配置を有する。さらに好ましくは式（１−ａ）の化合物またはその塩を得る。
式（１２）の化合物の製造は、文献、例えばBiochemistry, 1985, 24, 3907に記載されている。
好ましい態様において、式（１３）の化合物を得る式（１２）の化合物の反応は、JOC 1987, 52, 4352に記載のGrignard付加と同様である。
サブセクションＣ−５： 方法５
キーラクタム（１）の別の製造方法は、１，５−ジヒドロピロール−２−オンまたはその塩から出発し、重要な工程として化学選択的またはエナンチオ選択的水素化を用いる反応である。
したがって、本発明のさらなる対象は、式（１）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕，
の化合物またはその塩を製造する方法であって：
ａ） 式（１４）
Figure 2010515698
 の化合物、またはその塩を得て、
ｂ） 式（１４）の化合物またはその塩と４−ホルミルビフェニルを反応させて、式（１５）
Figure 2010515698
 の化合物またはその塩を得て、
ｃ） 化合物（１５）またはその塩を水素化して、式（１６）
Figure 2010515698
 の化合物またはその塩を得て、そして
ｄ） 式（１６）の化合物またはその塩を還元して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
工程を含む方法である
（ここで、式（１４）〜（１６）において、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である）。
他の態様において、本発明は、工程（ａ）〜（ｄ）を含む上記方法に関し、また各反応工程（ａ）〜（ｄ）にも関する。さらに他の態様において、本発明はまた、各反応工程（ａ）〜（ｄ）によって得られる生成物、および完全な一連の反応（ａ）〜（ｄ）によって得られる生成物に関する。
Ｒ１はセクションＡ：キーラクタム（１）またはその塩それ自体で上記した窒素保護基であってよく、好ましくは、Ｒ１は水素である。
式（１４）の化合物またはその塩と４−ホルミルビフェニルとの反応は、好ましくは塩基、特に水酸化ナトリウムの存在下で行う。
化合物（１６）またはその塩を得るための化合物（１５）またはその塩の水素化は、好ましくはエナンチオ選択的水素化によって、好ましくは次に記載のように行う。
化合物（１）またはその塩を得るための化合物（１６）またはその塩の水素化は、好ましくはパラジウム炭素触媒によって行う。あるいは、還元条件下で、例えばヒドリド還元剤、例えばＮａＢＨ４−ＮｉＣｌ２、ＮａＢＨ４−ＢｉＣｌ３またはＮａＢＨ４−ＩｎＣｌ３を用いて、式（１６）の化合物またはその塩を式（１）の化合物またはその塩に変換することができる。
好ましい態様において、化合物（１６）またはその塩の立体配置は式（１６−ａ）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は式（１６）に定義のとおりである〕
である。さらに、好ましくは式（１−ａ）の化合物またはその塩を得る。
方法５の好ましい態様を次のスキーム８で例示する。
Figure 2010515698
 スキーム８
他の態様において、本発明は、本明細書に定義の式（１４）の化合物を本明細書に定義の式（１−ａ）の化合物に変換するスキーム８に記載の完全な一連の反応に関し、またスキーム８に示す各反応工程にも関する。さらに他の態様において、本発明はスキーム８に記載の完全な一連の反応によって得られる生成物に関し、またスキーム８に示す各反応工程で得られる生成物にも関する。
Ｒ１が水素である式（１４）の化合物またはその塩は、例えばJ & W PharmaLab LLCのような供給業者から商業的に入手可能である。Ｎを保護基ＰＧで保護するための、上記定義の好適な窒素保護剤による式（１４）（式中、Ｒ１は水素である）の化合物の処理を、上記方法に従って実施することができる。
塩基、例えばアルカリ金属塩基（例えばＮａＯＨまたはＫＯＨ）の存在下、例えばJ. Org. Chem., 2002, 67 (14), 4702、Synthesis, 2004, (10), 1560およびSynth. Commun., 2002, 32 (7), 1031に記載のように、式（１４）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）の化合物またはその塩をビフェニル−４−カルボアルデヒドと反応させて、式（１５）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）の化合物またはその塩に変換することができる。
例えばエナミド基質について使用する不斉水素化を用いて、例えばTetrahedron Asymm., 1991, 2(1), 51に、特にその式８ａと８ｂの化合物について記載のように、またはJ Org Chem 1994, 59(2), 297に記載のように、式（１５）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）の化合物またはその塩を化学選択的水素化およびエナンチオ選択的水素化して、式（１６−ａ）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）の化合物またはその塩を得ることができる。
例えば水素化条件下で、例えばSynthesis, 1993, 216に記載のように例えばＰｄ／Ｃを用いて、または還元剤を用いて、例えばＮａＢＨ４のようなヒドリド反応剤を用いて、例えばJ. Org. Chem, 2006, 71(5), 2173に記載のように、特にその化合物８の化合物１５への変換について記載のように、式（１６−ａ）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）の化合物またはその塩を式（１−ａ）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）の化合物に還元することができる。
スキーム８に記載の方法の好ましい態様は、Ｒ１が水素である化合物に関する。スキーム８に記載の方法のさらに好ましい態様は、Ｒ１が水素である化合物と、化合物（１６−ａ）から（１−ａ）への還元をＰｄ／Ｃと水素で行うものに関する。
あるいは、次のスキーム９〜１２に記載のように、式（１４）の化合物またはその塩を式（１）の化合物、好ましくは式（１−ａ）の化合物に変換することができる。スキーム９〜１２に記載の方法の好ましい態様において、それらの化合物のＲ１が水素である。
Figure 2010515698
 スキーム９
他の態様において、本発明は、本明細書に定義の式（１４）の化合物を本明細書に定義の式（１−ａ）の化合物に変換するスキーム９に記載の完全な一連の反応に関し、またスキーム９に示す各反応工程にも関する。さらに他の態様において、本発明はスキーム９に記載の完全な一連の反応によって得られる生成物に関し、またスキーム９に示す各反応工程で得られる生成物にも関する。
スキーム９は、上記式（１５）の化合物のエナンチオ選択的水素化によって式（１−ａ）の化合物を直接導くスキーム８の具体的な態様を含む。すなわち、この態様は、化学選択性が存在せず、したがってピロリジノン基のエンドおよびエキソＣ＝Ｃ結合がエナンチオ選択的水素化条件下で還元される、式（１５）の化合物またはその塩のエナンチオ選択的水素化を意味する。
Figure 2010515698
 スキーム１０
他の態様において、本発明は、本明細書に定義の式（１４）の化合物を本明細書に定義の式（１−ａ）の化合物に変換するスキーム１０に記載の完全な一連の反応に関し、またスキーム１０に示す各反応工程にも関する。さらに他の態様において、本発明はスキーム１０に記載の完全な一連の反応によって得られる生成物に関し、またスキーム１０に示す各反応工程で得られる生成物にも関する。
スキーム１０は、式（１５）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）の化合物またはその塩の還元が化学選択的であって、これによって式（１６）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）の化合物を得る別の経路を記載する。例えばＤＭＦ中でＮａ２（Ｓ２Ｏ４）とＮａＨＣＯ３を用いた条件下で、Monatshefte fuer Chemie 1995, 126(3), 355、Monatshefte fuer Chemie 1986, 117(2), 185およびLiebigs Annalen der Chemie, 1986, 1241に記載のように、この化学選択的水素化を実施することができる。あるいは、Ｐｄ／Ｃを用いて、例えばHelv. Chim. Acta, 1987, 70(8), 2098に記載のようにこれを行うことができる。例えばHelv Chim Acta 1987, 70, 2098の式５の化合物に記載のように、式（１６）の化合物またはその塩をラセミ分割し、続いて例えばスキーム８に記載のものと同じ反応条件下で、得られた式（１６−ａ）の化合物を還元して、式（１−ａ）の化合物またはその塩を導くことができる。これら２個の最終工程であるラセミ分割と還元を逆の順序で実施することができる。すなわち、例えばスキーム８の式（１６−ａ）の化合物について上記ものと同じ反応条件下で、式（１６）の化合物またはその塩を還元し、次いで例えば式（１６）の化合物について上記のものと同じ反応条件下で、式（１）の化合物またはその塩をラセミ分割することができる。
Figure 2010515698
 スキーム１１
他の態様において、本発明は、本明細書に定義の式（１４）の化合物を本明細書に定義の式（１−ａ）の化合物に変換するスキーム１１に記載の完全な一連の反応に関し、またスキーム１１に示す各反応工程にも関する。さらに他の態様において、本発明はスキーム１１に記載の完全な一連の反応によって得られる生成物に関し、またスキーム１１に示す各反応工程で得られる生成物にも関する。
式（１４）の化合物またはその塩を式（１−ａ）の化合物またはその塩に変換する別の経路をスキーム１１に示す。この経路に従って、上記定義の式（１５）の化合物またはその塩の還元によって、本明細書に定義の式（１）の化合物またはその塩を直接導く。例えば標準的な水素化条件、例えばＰｄ／Ｃと水素下で、この還元を実施することができる。上記のとおり、続くラセミ分割によって本明細書に定義の式（１−ａ）の化合物またはその塩を導く。
Figure 2010515698
 スキーム１２
他の態様において、本発明は、本明細書に定義の式（１４）の化合物を本明細書に定義の式（１−ａ）の化合物に変換するスキーム１２に記載の完全な一連の反応に関し、またスキーム１２に示す各反応工程にも関する。さらに他の態様において、本発明はスキーム１２に記載の完全な一連の反応によって得られる生成物に関し、またスキーム１２に示す各反応工程で得られる生成物にも関する。
あるいは、スキーム１２に従って、本明細書に定義の式（１５）の化合物またはその塩を式（２１）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）の化合物またはその塩に化学選択的に還元することができる。例えばスキーム８の式（１６−ａ）の化合物について記載のようにこの還元を行うことができる。続いて、エナンチオ選択的水素化条件下で、例えばJ. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1998, 1403に記載のように、特にその化合物７ａ−ｄについて記載のように、本明細書に記載の式（２１）の化合物またはその塩を式（１−ａ）の化合物またはその塩に変換することができる。あるいは、例えばＰｄ／Ｃと水素を用いて、式（２１）の化合物またはその塩を式（１）の化合物またはその塩に水素化することができる。上記のように、ラセミ分割によって本明細書に定義の式（１−ａ）の化合物またはその塩を導くことができる。
サブセクションＣ−６： 方法６
キーラクタム（１）またはその塩を製造する方法６はまた、式（１６）の化合物またはその塩を還元する反応工程を含んでいる。しかし、化合物（１６）またはその塩を製造する該方法は方法５とは異なる。
方法６は、所望により式（１６）の化合物のキラル中心での望ましい立体配置を確立するためのキラル相間移動触媒(chiral phase transfer catalyst)を用いた、１，５−ジヒドロピロール−２−オンまたはその塩からの合成を含む。続いて、例えばスキーム８の式（１６−ａ）の化合物について記載のように、例えば水素化による還元によって、キーラクタム（１）またはその塩を得る。
したがって、本発明のさらなる対象は、式（１６）
Figure 2010515698
 の化合物またはその塩を製造する方法であって、
塩基の存在下、好ましくは塩基とキラル相間移動触媒の存在下で、式（１４）
Figure 2010515698
 の化合物またはその塩と活性化４−メチルビフェニルとを反応させて、式（１６）の化合物またはその塩を得ることを含む方法に関する（式（１４）および（１６）において、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である）。
Ｒ１はセクションＡ：キーラクタム（１）またはその塩それ自体で上記した窒素保護基であってよく、好ましくは、Ｒ１は水素である。
好ましくは、キラル相間移動触媒を用いて、式（１６−ａ）に示す立体配置を有する化合物（１６）またはその塩を製造する。好ましくは、式（１−ａ）の立体配置を有するキーラクタムまたはその塩を製造する。
一般に、既知のキラル相間移動触媒が好ましい。キラル相間移動触媒の例には、キラルクラウンエーテルまたはより好ましくは、キナ・アルカロイド類が含まれる。好適なキキラル相間移動触媒の具体的な例は、PTC Communications, Inc., 900 Briggs Road, Suite 145, Mt. Laurel, NJ 08054 USAから出版されている“Industrial Phase-Transfer Catalysis”のイシュー１７、ページ１〜１５に記載されている。
活性化４−メチルビフェニルは式Ｐｈ−Ｐｈ−ＣＨ２−Ｘ（式中、Ｘは脱離基である）の化合物である。一般に、脱離基について上記サブセクションＣ−３の説明を適用する。好ましくは、Ｘはハロゲン、とりわけブロマイドである。
好ましい態様において、この工程で使用する塩基はアルキルリチウム塩基、例えばＢｕＬｉ、またはアルカリ金属ヒドロキシド、例えばＫＯＨであるか、またはＬＤＡであり；例えばSynlett, 2003, (2), 271、Synlett, 2004, (2), 247およびPerkin Transactions 1, 1990, (8), 2350に記載されている。
この経路の具体的な態様において、式（１６）または（１）の化合物またはそれらの塩を、サブセクションＣ−５に詳述したように分割して、それぞれ式（１６−ａ）または（１−ａ）の化合物またはそれらの塩を得ることができる。
方法６の好ましい態様を次のスキーム１３に例示する。
Figure 2010515698
 スキーム１３
他の態様において、本発明は、本明細書に定義の式（１４）の化合物を本明細書に定義の式（１−ａ）の化合物に変換するスキーム１３に記載の完全な一連の反応に関し、またスキーム１３に示す各反応工程にも関する。さらに他の態様において、本発明はスキーム１３に記載の完全な一連の反応によって得られる生成物に関し、またスキーム１３に示す各反応工程で得られる生成物にも関する。
スキーム１３に記載の方法の好ましい態様は、Ｒ１が水素である化合物に関する。スキーム１３に記載の方法のさらに好ましい態様は、Ｒ１が水素である化合物と、化合物（１６−ａ）から（１−ａ）への還元をＰｄ／Ｃと水素で行うものに関する。
この態様の第１工程（式（１４）の化合物またはその塩の式（１６−ａ）の化合物またはその塩への変換）における特に好ましい塩基とキラル転移触媒は、例えば上記塩基とキラル触媒の群から選択される。例えば水素化条件下で、Ｐｄ／Ｃを用いるか、または上記サブセクションＣ−５に記載のように、続く式（１６−ａ）の化合物またはその塩を還元して、式（１−ａ）の化合物またはその塩を得ることができる。
サブセクションＣ−７： 方法７
キーラクタム（１）またはその塩の製造についての方法７はまた、式（１５）の化合物またはその塩を水素化して化合物（１６）またはその塩を得て、式（１６）の化合物またはその塩を還元してキーラクタム（１）またはその塩を得る工程を含む。しかし、化合物（１５）またはその塩を製造する該方法は、方法５とは異なる。
方法７はＮ−保護スクシンイミドまたはその塩から出発し、重要な工程として化学選択的およびエナンチオ選択的水素化と続ける。
したがって、本発明のさらなる対象は、式（１５）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式（１７）
Figure 2010515698
 の化合物またはその塩と４−メチルビフェニルに由来する有機金属反応剤とを反応させて、式（１５）の化合物またはその塩を得ることを含む方法である。この方法の好ましい態様において、式（１５）の化合物は下記
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
立体構造を有する。
好ましくは、Ｒ１は水素またはセクションＡ：キーラクタム（１）またはその塩それ自体で上記した窒素保護基である。特にＲ１はピバロイルまたはＢＯＣである。
４−メチルビフェニルに由来する有機金属反応剤は好ましくは、式Ｐｈ−Ｐｈ−ＣＨ２−Ｙ、好ましくは４−ビフェニル−ＣＨ２−Ｙ（式中、Ｙは求核基である）の化合物である。好ましい式Ｐｈ−Ｐｈ−ＣＨ２−Ｙ、好ましくは４−ビフェニル−ＣＨ２−Ｙの化合物は、例えば４−ビフェニルメチルマグネシウムハライド（Grignard試薬）である。求核基Ｙは好ましくは、基ＭＸであり、ここでＸはハロゲンであり、ＭはＭｇまたはＺｎである。好適なハライドは、一般に、クロライド、ブロマイドおよびアイオダイドであり、ブロマイドが特に好ましい。
４−メチルビフェニルに由来する有機金属反応剤のさらなる例は、４−ビフェニルメチルリチウム、４−ビフェニルメチル銅酸化物（低および高度銅酸化物）、４−ビフェニルメチル亜鉛である。これらの化合物は個別に、または他の金属、例えば銅、亜鉛、パラジウム、プラチナ、鉄、イリジウムまたはルテニウムの存在下で使用され得る。
好ましくは、上記式において、ＹがＭｇＢｒである（４−ビフェニルメチルマグネシウムブロマイド）。
方法７の好ましい態様を次のスキーム１４に例示する。
Figure 2010515698
 スキーム１４
他の態様において、本発明は、本明細書に定義の式（１４）の化合物を本明細書に定義の式（１−ａ）の化合物に変換するスキーム１４に記載の完全な一連の反応に関し、またスキーム１４に示す各反応工程にも関する。さらに他の態様において、本発明はスキーム１４に記載の完全な一連の反応によって得られる生成物に関し、またスキーム１４に示す各反応工程で得られる生成物にも関する。
この態様において、式（１７）の化合物またはその塩から、Grignard条件下で、例えばPerkin Transactions 1, 1993, (21), 2567に記載のものと同様に、式（１５）の化合物またはその塩を製造する。次に、エナンチオ選択的水素化によって、例えば上記のように、式（１５）の化合物またはその塩を式（１６−ａ）の化合物またはその塩に変換することができる。さらに、例えば水素化条件下で式（１６−ａ）の化合物またはその塩を還元して、式（１−ａ）の化合物またはその塩を得ることができる。好ましい態様において、Ｐｄ／Ｃを用いて式（１６−ａ）の化合物またはその塩の還元を実施する。あるいは、上記のように式（１７）の化合物から製造した式（１５）の化合物を、スキーム９〜１２に記載のように式（１）、好ましくは式（１−ａ）の化合物に変換することができる。
サブセクションＣ−８： 方法８
本発明のさらに他の態様において、例えばスキーム１４に記載のように、式（６）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）の化合物またはその塩から、上記式（２１）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）の化合物またはその塩を製造することができる。
Figure 2010515698
 スキーム１４
他の態様において、本発明は、本明細書に定義の式（２１）の化合物を本明細書に定義の式（１−ａ）の化合物に変換するスキーム１４に記載の完全な一連の反応に関し、またスキーム１４に示す各反応工程にも関する。さらに他の態様において、本発明はスキーム１４に記載の完全な一連の反応によって得られる生成物に関し、またスキーム１４に示す各反応工程で得られる生成物にも関する。
この態様において、例えば上記４−メチルビフェニルに由来する有機金属反応剤を用いて、式（６）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）の化合物またはその塩から、式（２２）（式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である）の化合物またはその塩を製造する。次に、脱水条件下、例えばBurgess試薬を用いて、式（２２）の化合物またはその塩を式（２１）（式中、Ｒ１は上記のとおりである）の化合物またはその塩に変換する。あるいは、例えばメシル化し、続いてＮａＯＨのような塩基で処理して３級アルコールを活性化して、式（２１）の化合物またはその塩を得ることができる。
スキーム１４に記載の方法の好ましい態様において、式（２１）の化合物は下記
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
立体化学を有する。
例えば上記のように、式（２１）の化合物またはその塩、好ましくは式（２１−ａ）の化合物を、式（１）の化合物またはその塩、好ましくは式（１−ａ）の化合物またはその塩に変換することができる。
セクションＤ： 上記セクションで生じた新規かつ発明性のある化合物
上記方法には多様な新規かつ発明性のある化合物が含まれる。したがって、本発明のさらなる対象は、次に示す化合物である。
式（２）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（２−ａ）
Figure 2010515698
 の立体配置を有するもの。
式（２−ａ）の好ましい態様において、Ｒ１は水素またはピバロイルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）から選択される窒素保護基である。
式（４）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基であり、Ｒ４はモルホリンである〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（４−ａ）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１およびＲ４は式（４）について上記定義のとおりである〕
の立体配置を有するもの。
式（８）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または上記定義の窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（８−ａ）
Figure 2010515698
 の立体配置を有するもの。
式（９）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または上記定義の窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（９−ａ）
Figure 2010515698
 の立体配置を有するもの。
式（１０）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（１０−ａ）
Figure 2010515698
 の立体配置を有するもの。
式（１３）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（１３−ａ）
Figure 2010515698
 の立体配置を有するもの。
式（１５）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
の化合物またはその塩。
式（１６）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（１６−ａ）
Figure 2010515698
 を有するもの。
式（２０）
Figure 2010515698
 の化合物またはその塩、好ましくは式（２０−ａ）
Figure 2010515698
 の立体配置を有するもの
（ここで、上記両式においてＲ１は水素または上記定義の窒素保護基であり、Ｒ１０は本明細書に定義の鹸化され得る基および／または脱カルボキシル化され得る基であり、Ｒ１１は水素またはメチルである）。好ましくは、Ｒ１０は−Ｏ−アルキル、特に−Ｏ−Ｅｔまたは−Ｏ−Ｍｅ、好ましくは−Ｏ−Ｅｔであるか、または−Ｏ−アリールであり、特にアリールはフェニルである。他の好ましい態様において、Ｒ１０は−Ｏ−アルキルアリール、例えば−Ｏ−ベンジルである。
式（２１）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
の化合物またはその塩。
式（２２）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
の化合物またはその塩。
結晶形の式（５）
Figure 2010515698
 〔式中、Ｒ１は水素または上記定義の窒素保護基である〕
の化合物またはその塩、好ましくは式（５−ａ）
Figure 2010515698
 の立体配置を有するもの。
好ましい態様において、式（５−ａ）の結晶性化合物またはその塩は、単斜晶結晶系を含む。さらに好ましくは、本発明の結晶生成物は空間群Ｐ２１を含む。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に定義の式（１）、（１−ａ）、（１−ｂ）、（１’）、（１”）、（１’−ａ）、（１”−ａ）、（２）、（２−ａ）、（２−ｂ）、（２’）、（２’−ａ）、（２”）、（２”−ａ）、（３）、（３−ａ）、（３−ｂ）、（４）、（４−ａ）、（５）、（５−ａ）、（７）、（７−ａ）、（８）、（８−ａ）、（９）、（９−ａ）、（１０）、（１０−ａ）、（１１）、（１１−ａ）、（１２）、（１２−ａ）、（１３）、（１３−ａ）、（１４）、（１５）、（１５−ａ）、（１６）、（１６−ａ）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２０−ａ）、（２１）、（２１−ａ）または（２２）の化合物またはその塩；より好ましくは本明細書に定義の式（１）、（１−ａ）、（１−ｂ）、（１’）、（１”）、（１’−ａ）、（２）、（２−ａ）、（２−ｂ）、（２’）、（２’ａ）、（３）、（３−ａ）、（４）、（４−ａ）、（５）、（５−ａ）、（７）、（７−ａ）、（８）、（８−ａ）、（９）、（９−ａ）、（１０）、（１０−ａ）、（１３）、（１３−ａ）、（１５）、（１６）、（１６−ａ）、（２０）、（２０−ａ）、（２１）または（２２）の化合物またはその塩；特にＲ１が上記好ましい定義から選択されるものに関する。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に定義の結晶形の式（１）、（２）、（３）または（１０）、好ましくは（１−ａ）、（２−ａ）または（１０−ａ）の化合物またはその塩に関する。
本発明の具体的な態様は、実施例において提供され − したがって本発明は、極めて好ましい態様において、実施例に記載の化合物から選択される上記式の化合物またはその塩、ならびに本発明によるその使用に関する。
セクションＥ： 実施例
本発明を説明するために下記実施例を供するが、その範囲を限定しない。しかし、これらは本発明の反応工程、中間体および／または方法の好ましい態様を意味する。
略語
Figure 2010515698
Figure 2010515698
記載のＮＭＲデータにおいて、下記略語を用いる：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｑｕｉｎｔ．、五重項；ｍ、多重項。
実施例１−１： （Ｓ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−２−オン
Figure 2010515698
方法１
４８ｇ ジシクロヘキシルカルボジイミド、３０ｇの商業的に入手可能なＬ−ピログルタミン酸と３．１ｇ ヒドロキシベンゾトリアゾールの２０．２ｇ モルホリン混合物に、約−１５℃で１７０ｍｌ ジクロロメタンを加えた。混合物を室温に温めた。懸濁液を濾過し、２９０ｍｌ ＴＨＦで希釈した。混合物を濃縮して懸濁液を得て、これを濾過して４１ｇ （Ｓ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−２−オンを得た。
融点（以後「ｍｐｔ」と称する）：１３０−１３２℃。1H-NMR (DMSO): 1.87 (1H); 2.19 (1H); 2.28 (1H); 3.35-3.65 (8H); 4.51 (1H); 7.70 (1H)。MS (ESI, m/e) 199 [M+H]+; 397 [2M+H]+。
ＧＣで測定したエナンチオマー過剰（ｅｅ）：９８．０％（４−ａ、Ｒ１＝Ｈ；Ｒ４＝モルホリン）。
方法２
５ｇ Ｓ−ピログルタミン酸（３８．７３７ｍｍｏｌ）の５０ｍｌ ＴＨＦと２５０μｌ ＤＭＦ懸濁液を０℃に冷却して、５分以内に３．０９ｍｌ（５．０７ｇ、４２．６１１ｍｍｏｌ）チオニルクロライドを加える。２時間以内に反応混合物を室温に温める。得られた透明溶液を再度０℃に冷却して、７．２５ｍｌ（７．２５ｇ、１７０．１ｍｍｏｌ）モルホリンで処理する。２時間以内に反応混合物を周囲温度に温めた後、懸濁液を濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、粗残渣を得る。ＧＣで測定したエナンチオマー過剰（ｅｅ）：９８．０％（４−ａ、Ｒ１＝Ｈ；Ｒ４＝モルホリン）。
方法３
反応容器に３０ｇ Ｌ−ピログルタミン酸と４．７１ｇ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を加える。１９０ｍｌ 無水アセトニトリルに該固体を懸濁し、混合物を４５℃に加熱する。次いで、滴下漏斗で２０分以内に２０．２４ｍｌ モルホリンを加え、５ｍｌ 無水アセトニトリルで滴下漏斗を洗浄する。得られた混合物を６５℃に加熱し、１時間以内に滴下漏斗で２９．３２ｇ Ｎ−Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドを加える。添加完了後、滴下漏斗を５ｍｌ 無水アセトニトリルで洗浄し、反応混合物を６５℃でさらに３０分間撹拌する。得られた懸濁液を周囲温度に冷却し、濾過し、濾過ケーキを３×３０ｍｌアセトニトリルで洗浄する。過熱減圧下で濾液を濃縮して元の体積のおよそ１／２として、残留物に１６ｍｇ （Ｓ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−２−オンを加える。元の濾液の体積の約１／３になるまで、減圧下で濃縮を続ける。減圧下でさらに濾液を濃縮し、約９５ｍｌの蒸留物を除去して、同時に２１０ｍｌ ２−メチルテトラヒドロフランを加える。懸濁液を０℃に冷却し、固体を濾過によって単離する。濾過ケーキを３×２０ｍｌ氷冷２−メチルテトラヒドロフランで洗浄し、５５℃、真空下で乾燥させて、４２．５４ｇ （Ｓ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−２−オンを微細白色結晶として得る（ＨＰＬＣによる純度９８．０％、ｅｅ（ＨＰＬＣ）＞９９．６％［４−ａ、Ｒ１＝Ｈ；Ｒ４＝モルホリン］）。
実施例１−２： （Ｒ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−２−オン
Figure 2010515698
 ３０ｇ Ｒ−ピログルタミン酸と４．７１ｇ ヒドロキシベンゾトリアゾールの２００ｍｌ アセトニトリル混合物に、５０℃で２０．２４ｇ モルホリンを加える。混合物を６０℃に加熱し、２９．３２ｇ Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドを加える。１時間後、懸濁液を室温に冷却し、沈殿物を濾過によって除去する。母液を減圧下で蒸留する。蒸留中、メチルテトラヒドロフランを加える。得られた懸濁液を０℃に冷却し、濾過する。メチルテトラヒドロフランで濾過ケーキを洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−２−オンを得る。1H-NMR (DMSO): 1.88 (1H); 2.11 (1H); 2.32 (1H); 3.46 (4H); 3.59 (4H); 4.54 (1H, dd, J = 3.3, 8.8); 7.72 (1H)。MS (ESI, m/e) 199 [M+H]+; 397 [2M+H]+。IR (CH2Cl2溶液, ν/cm): 3341; 2860; 1709; 1694; 1639; 1462; 1270; 1255; 1116; 655。ＧＣで測定したエナンチオマー過剰（ｅｅ）：９９．６％（４−ｂ、Ｒ１＝Ｈ；Ｒ４＝モルホリン）。
実施例１−３： （Ｒ／Ｓ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−２−オン
Figure 2010515698
 １４３ｇ ピログルタミン酸メチルエステル（１ｍｏｌ）と１３９ｇ モルホリン（１．６０ｍｏｌ）の９００ｍｌ キシレン混合物を、１４０℃に２０時間加熱する。キシレンを蒸発させて体積５００ｍｌとする。得られた懸濁液から沈殿を濾取し、ＴＨＦで洗浄して、真空乾燥させた後、所望の化合物を得る。濾液から完全に溶媒を蒸発させる。溶媒としてＴＨＦを用いて８００ｇシリカゲルでこの粗生成物［（Ｒ／Ｓ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−２−オン］を濾過し、蒸発乾固させて、所望の化合物の２次収穫物を得る。この化合物を次の工程に直接用いる。ＨＰＬＣ分析によって、該物質のエナンチオマー比：５５．８：４４．２［それぞれ（４−ａ、Ｒ１＝Ｈ；Ｒ４＝モルホリン）：（４−ｂ、Ｒ１＝Ｈ；Ｒ４＝モルホリン）］が示される。
実施例１−４： （Ｓ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−２−オン
Figure 2010515698
 Ｌ−ピログルタミン酸メチルエステル（２３．９１ｇ、１７７ｍｍｏｌ）、モルホリン（２１．８ｇ、２５０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（１３０ｍｌ）中で還流下、１２時間加熱する。生成物が油状物として沈殿する。油状物をトルエンから分離し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ、０．１Ｍ ＮａＯＨおよび（各５０ｍｌ）で連続的に洗浄する。ジクロロメタン相を濃縮して懸濁液を得て、これを濾過して粗生成物を得る。４５℃で粗生成物をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で冷却すると、（Ｓ）−５−モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−２−オンが白色結晶として沈殿する。エナンチオ純度（ＧＣ）８８．７％（Ｓ）−エナンチオマー。
実施例１−５： （Ｒ／Ｓ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−２−オン
Figure 2010515698
 １４．５ｇ ピログルタミン酸メチルエステル（１００ｍｍｏｌ）と１３．１ｇ モルホリン（１５０ｍｍｏｌ）の８０ｍｌ トルエン混合物を加熱して、４８時間還流する（１１０℃）。この反応時間中、形成されたメタノールを反応混合物から蒸留する。最後に２相が形成される。上相であるトルエン相をデカントし、シリカゲル（１８０ｇ）で酢酸エチル：メタノール＝７０：３０を用いて底相である生成物相を濾過する。溶媒を蒸発させて、油状物として生成物を得る。エナンチオマー比は９３：７［それぞれ（４−ａ、Ｒ１＝Ｈ；Ｒ４＝モルホリン）対（４−ｂ、Ｒ１＝Ｈ；Ｒ４＝モルホリン）］であり、ＧＣ純度は９６．４面積％である。
ＨＰＬＣ法（実施例１）：
カラム：Chirobiotic-T; 100 x 4.6 mm; 5 μm。移動相Ａ（ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ中０．０１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）。アイソクラティック：０分（１００％）；１０分（１００％Ａ；）。流速：１．０ｍｌ／分。波長：２１０ｎｍ。カラム温度：１０℃。
保持時間：
４−ａ（Ｒ１＝Ｈ；Ｒ４＝モルホリン）： ２．３分
４−ｂ（Ｒ１＝Ｈ；Ｒ４＝モルホリン）： ２．８分
ＧＣ法（実施例１）：
カラム：Fused-Silica-Capillary, CHIRALDEX G-BP; 20 m x 0.25 mm。プレカラム： Deactivated fused silica, 1 m x 0.53 mm。注入ブロック温度：２５０℃。ディテクター温度：３００℃。担体ガス：ヘリウム、３．０ｍｌ／分、一定流速。注入体積：２．０μｌ。スプリット比：２０：１。オーブン温度：２００℃（初期）、アイソクラティック５０分。
保持時間：
４−ａ（Ｒ１＝Ｈ；Ｒ４＝モルホリン）： ２７．５分
４−ｂ（Ｒ１＝Ｈ；Ｒ４＝モルホリン）： ３０．１分
実施例２−１： （Ｓ）−５−（ビフェニル−４−カルボニル）ピロリジン−２−オン
Figure 2010515698
方法１
３９ｇ 実施例１の（Ｓ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−２−オンを３００ｍｌ 乾燥脱気ＴＨＦに懸濁した。該溶液を約−１５℃に冷却した。２００ｍｌ ２．２Ｍ ４−ビフェニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液を約２０分にわたって加えた。約１９時間にわたって混合物を室温まで温めた。氷冷２Ｍ塩酸を加えて混合物をクエンチし、有機層を分離した。部分濃縮して沈殿を得て、これを濾過によって回収し、水とトルエンで洗浄して、４４ｇ （Ｓ）−５−（ビフェニル−４−カルボニル）ピロリジン−２−オンを得た。ｍｐｔ １６３−２０３℃（分解）。1H-NMR (DMSO): 1.88 (1H); 2.15 (2H); 2.53 (1H); 5.30 (1H); 7.34-7.60 (3H); 7.77 (2H); 7.90 (3H); 8.11 (2H)。ＨＰＬＳで測定したエナンチオマー過剰（ｅｅ）：９８．０８％（５−ａ、Ｒ１＝Ｈ）。
得られた結晶のＸ線構造を図４に示す。各結晶データは次のとおりである：
実験式Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ２；式重量２６５．３０；温度１００（２）Ｋ；波長１．５４１７８Å；結晶系単斜；空間群Ｐ２１
単位格子ディメンション ａ＝１０．３６２（３）Å、ａ＝９０°、ｂ＝８．２３６（２）Å、ｂ＝９０．８７２（１５）°、ｃ＝１５．５８３（４）Å、ｇ＝９０°；体積１３２９．７（６）Å３；Ｚ４；密度（計算値）１．３２５ｍｇ／ｍ３；吸収係数０．６９８ｍｍ−１；Ｆ（０００）５６０。
Ｘ線回折パターンの反射は、下記格子間平面間隔（平均２θ［°］を誤差限界±０．２で示す）を示す：２θ［°］：３．８、５．６、８．３、１０．１、１３．４、１４．２、１４．６、１７．６、１８．９、１９．８、２０．４、２０．７、２１．１、２２．７。Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたBruker D8 Advance回折計を用いてデータを得た。
方法２
４５０ｍｌ ＴＨＦに５０ｇ （Ｓ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−２−オンを懸濁する。該溶液を約−５℃に冷却する。次に、３０分にわたって１２７ｍｌ イソプロピルマグネシウムクロライドのＴＨＦ（１．９０Ｍ）溶液を加える。さらに３０分間該混合物を撹拌し、３００ｍｌ ４−ビフェニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ（１．０１Ｍ）溶液を加える。混合物を室温に温める。１０時間撹拌を続ける。０℃で５８５ｍｌ 塩酸（２Ｍ）に混合物を加える。混合物を室温に温める。次いで、１６２ｍｌ 水酸化ナトリウム（２Ｍ）を加える。混合物を６０℃に加熱し、揮発性溶媒を真空下で除去する。残渣に２５０ｍｌ トルエンを加え、混合物を３０分間撹拌する。混合物を室温に冷却する。濾過して固体を回収し、１５０ｍｌトルエンと１５０ｍｌ水で洗浄して、乾燥させた後、（Ｓ）−５−（ビフェニル−４−カルボニル）ピロリジン−２−オンを得る。ＨＰＬＳで測定したエナンチオマー過剰（ｅｅ）：９９．８％（５−ａ、Ｒ１＝Ｈ）。
実施例２−２： （Ｒ）−５−（ビフェニル−４−カルボニル）ピロリジン−２−オン
Figure 2010515698
 ３５．４８ｇ （Ｒ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−２−オンを３０２ｍｌ 乾燥、脱気ＴＨＦに懸濁する。該溶液を−５℃に冷却する。９２．３ｍｌ イソプロピルマグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン（１．９Ｍ）溶液を３０分にわたって加える。次いで、２０分にわたって２１０ｍｌ ４−ビフェニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ（１．０Ｍ）溶液を加える。１９時間にわたって混合物を室温に温める。氷冷２Ｍ塩酸を加えて混合物をクエンチし、有機溶媒を減圧下で除去する。得られた懸濁液に１３３ｍｌ トルエンを加え、濾過して沈殿を回収し、これを水とトルエンで洗浄する。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−５−（ビフェニル−４−カルボニル）ピロリジン−２−オンを得る。 1H-NMR (DMSO): 1.93 (1H); 2.17 (2H); 2.55 (1H); 5.33 (1H, dd, J = 4.5, 9.6); 7.45 (1H); 7.53 (2H, t, J = 7.6); 7.77 (2H, d, J = 7.1); 7.89 (3H, t, J = 8.5); 8.11 (2H, d, J = 8.5)。MS (ESI, m/e) 266 [M+H]+。IR(CH2Cl2溶液、ν/cm): 3203; 3103; 2880; 1699; 1684; 1604; 1407; 1238; 980; 769; 733; 698。ＨＰＬＳで測定したエナンチオマー過剰（ｅｅ）：９９．０％（５−ｂ、Ｒ１＝Ｈ）。
実施例２−３： （Ｒ）−５−（ビフェニル−４−カルボニル）ピロリジン−２−オンと（Ｓ）−５−（ビフェニル−４−カルボニル）ピロリジン−２−オン
Figure 2010515698
 ３２ｇ Ｍｇ片に、２８９ｇ ４−ブロモビフェニルの１１００ｍｌ ＴＨＦ溶液を加える。反応混合物が還流温度であるような速度で、４−ブロモビフェニルを加え始める。添加完了後、混合物をさらに１．５時間還流温度で加熱する。このGrignard溶液を１００ｇ （Ｒ／Ｓ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−２−オンの１０００ｌ ＴＨＦ溶液に＜−５０℃で加える。氷浴を除去し、反応混合物を一晩撹拌する。反応混合物をＨ２Ｏ／ＮＨ４Ｃｌと２Ｍ ＨＣｌでクエンチする。反応混合物のｐＨはｐＨ８である。反応混合物を濃縮して体積３６０ｍｌとし、沈殿物を濾過によって除去する。次いで、沈殿を４００ｍｌ トルエン中、７０℃で撹拌し、濾過し、乾燥させた後、（Ｓ）−５−（ビフェニル−４−カルボニル）ピロリジン−２−オンと（Ｒ）−５−（ビフェニル−４−カルボニル）ピロリジン−２−オンを６４：３８（それぞれＨＰＬＳで測定した）の比で得る。1H-NMR: (400 MHz; CDCl3): 2.04 - 2.16 (m, 1H), 2.26 - 2.45 (mm, 2H), 2.54-2.67 (m, 1H), 5.08 - 5.13 (m, 1H),7.32 - 7.94 (m, 9 H)。
ＨＰＬＣ法（実施例２）：
カラム：Chiralpak AS-RH (DAICEL); 150 x 4.6 mm; 5μm。移動相Ａ（水）；移動相Ｂ（アセトニトリル）。アイソクラティック：０分（５０％Ｂ）；１５分（５０％Ｂ）。流速：０．８ｍｌ／分。波長：２８５ｎｍ。温度２５℃。
保持時間：
５−ａ（Ｒ１＝Ｈ）：７．１分
５−ｂ（Ｒ１＝Ｈ）：６．５分
実施例３−１： （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン［キーラクタム（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）］
Figure 2010515698
方法１
２００ｍｇ 実施例２の（Ｓ）−５−（ビフェニル−４−カルボニル）ピロリジン−２−オンを３ｍｌ ＴＨＦに懸濁した。２０ｍｇ 硫酸と５ｍｇ パラジウム炭素１０％ｍ／ｍ（W. C. Heraeus GmbH, Type K-0218）を加え、２０時間３ｂａｒ水素下で混合物を撹拌した。５０ｍｇ 炭酸ナトリウムで混合物を中和し、沈殿物を濾過によって除去した。濾液を濃縮乾固させて、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オンを得た。1H-NMR (DMSO): 1.66 (1H, m, 4-CHH); 1.94 (1H, m, 4-CHH); 2.01 (2H, m, 3-CH2); 2.65 (1H, dd, 1-CHH); 2.84 (1H, dd, 1-CHH); 3.78 (1H, m, 5-CH); 7.30 (2H, d, 芳香族性); 7.33 (1H, m, 芳香族性); 7.43 (2H, t, 芳香族性); 7.57 (2H, d, 芳香族性); 7.63 (2H, m, 芳香族性); 7.81 (1H, s, NH). m/z: 252 (MH+, 100 %).
得られた結晶のＸ線構造を図１に示す。
結晶データ［１００（２）Ｋで記録］
実験式 Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ
式重量 ２５１．３２
結晶系 単斜系
空間群 Ｐ２１
セルパラメーター ａ＝５．７２５（２）Å
ｂ＝２６．８１５（９）Å
ｃ＝２５．９３２（８）Å
α＝９０°
β＝９４．２８０（１８）°
γ＝９０°
単位セルの体積 ３９７０（２）Å３
Ｚ＊ １２
計算密度 １．２６１ｍｇ・ｍ−３
＊（単位セルの非対称ユニット数）
方法２
１００ｇ （Ｓ）−５−（ビフェニル−４−カルボニル）ピロリジン−２−オンを８６０ｍｌ ＴＨＦに懸濁する。２．４ｇ 硫酸と１０ｇ パラジウム炭素１０％ｍ／ｍ（W. C. Heraeus GmbH, Type K-0218）を加える。次いで混合物を４０℃に温め、３ｂａｒ水素ガス圧を適用する。１０時間後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを３００ｍｌ ＴＨＦで洗浄する。合併した濾液に１００ｍｌ水を加え、２１．９ｇ 水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）を加える。混合物を６０℃に温め、揮発性溶媒を真空下で除去する。得られた懸濁液を濾過し、ケーキを２００ｍｌ 水で洗浄する。次いで、６５℃で８２０ｍｌ イソプロピルアセテートに該固体を加え、部分的に濃縮する。混合物を３℃に冷却し、濾過して固体を回収し、乾燥させた後、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オンを得る。
方法３
トルエン（２ｍｌ）に（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン（１０６ｍｇ）を加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．６ｍｇ、１０湿重量％負荷、タイプ３９４（６２４９）触媒、Johnson Matthey）を加える。３０ｐｓｉの水素圧を適用し、混合物を７０℃に加熱する。１６時間後、混合物を室温に冷却する。ＨＰＬＣ分析によって純度９４％が示された。
方法４
トルエン（２ｍｌ）に（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン（１０６ｍｇ）を加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．６ｍｇ、１０湿重量％負荷、タイプ３３８触媒、Johnson Matthey）を加える。３０ｐｓｉの水素圧を適用し、混合物を７０℃に加熱する。１６時間後、混合物を室温に冷却する。ＨＰＬＣ分析によって純度９８％が示された。
方法５
トルエン（２ｍｌ）に（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン （１０６ｍｇ）を加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．６ｍｇ、１０湿重量％負荷、タイプＭｏｄ（７２５９５）触媒、Johnson Matthey）を加える。３０ｐｓｉの水素圧を適用し、混合物を７０℃に加熱する。１６時間後、混合物を室温に冷却する。ＨＰＬＣ分析によって純度９６％が示された。
方法６
トルエン（４ｍｌ）に（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン（８４８ｍｇ）を加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（８５ｍｇ、１０湿重量％負荷、タイプ３９触媒、Johnson Matthey）を加える。３０ｐｓｉの水素圧を適用し、混合物を７０℃に加熱する。１６時間後、混合物を室温に冷却する。ＨＰＬＣ分析によって純度９７％が示された。
方法７
トルエン（２４ｍｌ）に（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン（５．０７ｇ）を加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ、５湿重量％負荷、タイプ３９触媒、Johnson Matthey）を加える。３０ｐｓｉの水素圧を適用し、混合物を７０℃に加熱する。１６時間後、混合物を室温に冷却する。触媒を濾過する。ヘプタンで沈殿させて、生成物を得る。ＨＰＬＣ分析によって純度９７％が示された。
方法８
トルエン（４ｍｌ）に（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン（８４８ｍｇ）を加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（８５ｍｇ、５湿重量％負荷、タイプ３９４（６０６５）触媒、Johnson Matthey）を加える。３０ｐｓｉの水素圧を適用し、混合物を７０℃に加熱する。１６時間後、混合物を室温に冷却する。ＨＰＬＣ分析によって純度９７％が示された。
方法９
トルエン（４ｍｌ）に（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン（８４８ｍｇ）を加え、１０％Ｐｄ／Ｃ（４２ｍｇ、５湿重量％負荷、タイプ３９４（６０６５）触媒、Johnson Matthey）を加える。３０ｐｓｉの水素圧を適用し、混合物を７０℃に加熱する。１６時間後、混合物を室温に冷却する。ＨＰＬＣ分析によって純度９７％が示された。
実施例３−２： （Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン［キーラクタム（１−ｂ、Ｒ１＝Ｈ）］
Figure 2010515698
 ８０ｍｌ テトラヒドロフランに１４ｇ （Ｒ）−５−（ビフェニル−４−カルボニル）ピロリジン−２−オンを懸濁する。次いで、３３１ｍｇ 濃硫酸を加え、反応容器をアルゴンでパージする。１．４ｇ パラジウム炭素１０％ｍ／ｍ（W. C. Heraeus GmbH, タイプK-0218）を加え、水素（３ｂａｒ）雰囲気下、３０℃で２０時間、該混合物を撹拌する。黒色懸濁液を濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄する。５０ｍｌ水を加えた後、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）を用いてエマルジョンのｐＨをｐＨ５．５に調節する。減圧下で有機溶媒を除去し、１００ｍｌ イソプロピルアセテートを加える。水層を分離し、残留有機層を濃縮して、その元の体積の約半分とする。懸濁液を−５℃に冷却しする。冷温イソプロピルアセテートで洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オンを無色結晶として得る。1H-NMR (CDCl3): 1.93 (1H); 2.37 (3H); 2.80 (1H, dd, J = 8.5, 13.5); 2.92 (1H, dd, J = 5.4, 13.5); 3.95 (1H); 5.70 (1H); 7.29 (1H, d, J = 7.5); 7.38 (1H); 7.47 (2H); 7.59 (4H)。MS (ESI, m/e) 252 [M+H]+; 503 [2M+H]+。IR (CH2Cl2溶液, ν/cm): 3191; 3055; 2930; 1692; 1489; 1272; 762; 692。
実施例３−３： （Ｒ／Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン［キーラクタム（１、Ｒ１＝Ｈ）］
Figure 2010515698
 １ａｔｍ圧で２６．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）（Ｒ／Ｓ）−５−（ビフェニル−４−カルボニル）ピロリジン−２−オン、３．０ｇ Ｐｄ／Ｃ（１０％ＰＤ ＣＰ ４５０５ Ｄ／Ｒ触媒、BASF）、５ｇ濃Ｈ２ＳＯ４の３００ｍｌ ＴＨＦと３００ｍｌ ＭｅＯＨ混合物を水素化し、５０℃で加熱する。１０時間後、水素取り込みを停止する。触媒を濾取し、メタノールで洗浄し、得られた濾液を真空下で濃縮する。蒸発残渣をトルエンに溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄する。生成物の一部が沈殿し、これを濾過し、真空下で乾燥させる（９６．５面積％ＨＰＬＣ）。トルエン相をＨ２Ｏで２回洗浄し、完全に蒸発させて、さらに粗生成物を得る。トルエン／メタノール＝４：１を用いたシリカゲルクロマトグラフィーでこのさらなる粗生成物を精製して、生成物を得る。７０ｍｌトルエン中、６０℃で２時間この生成物を撹拌する。次いで、７０ｍｌ ヘプタン分画を加え、沈殿を濾過する。沈殿を真空下で乾燥させて（Ｒ／Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オンを得る（９６．５面積％ＨＰＬＣ）。1H NMR (DMSO): 1.69 (1H), 1.96-2.05 (2H), 2.67 (1H), 2.84 (1H), 3.80 (1H), 7.31 (2H), 7.44 (2H), 7.57 (2H), 7.63 (2H), 7.74 (1H)。
ＨＰＬＣ法１（実施例３）：
カラム：YMC-Pack ODS-AQ HP; 150 x 3.0 mm; 3 μm。移動相Ａ（水中１０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４）；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（２５％Ｂ）；７分（４０％Ｂ）；１０分（４０％Ｂ）；１２分（８０％Ｂ）；２０分（８０％Ｂ）；２０．１分（２５％Ｂ）。流速：１．０ｍｌ／分。波長：２１０ｎｍ。温度４５℃。
保持時間：
１３（Ｒ１＝Ｈ）：７．３分および７．４分
５（Ｒ１＝Ｈ）：８．９分
１（Ｒ１＝Ｈ）：１０．９分
ＨＰＬＣ法２（実施例３）：
カラム： Chiralpak AS-RH (DAICEL); 150 x 4.6 mm; 5 μm。移動相Ａ（水）；移動相Ｂ（アセトニトリル）。アイソクラティック：０分（６０％Ｂ）；１５分（６０％Ｂ）。流速：０．８ｍｌ／分。波長：２５４ｎｍ。温度２５℃。
１−ａ（Ｒ１＝Ｈ）：９．９分
１−ｂ（Ｒ１＝Ｈ）：８．３分
実施例４： （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）
Figure 2010515698
方法１
２０ｇ 実施例３の（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）を２００ｍｌ テトラヒドロフランに溶解させた。該混合物を約−７８℃に冷却し、５５ｍｌ ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ）を加えた。約０．５時間後、１１．８ｍｌ ピバロイルクロライドを加えた。１時間後、２１０ｍｌ 塩化アンモニウム溶液で混合物をクエンチし、７０ｍｌ 酢酸エチルで抽出した。混合物を濃縮乾固して、２６．７ｇ （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−オン（１、Ｒ１＝ピバロイル）を得た。1H-NMR (CDCl3): 1.40 (9H, s, C(CH3)3); 1.91 (1H, m, 4-CHH); 2.03 (1H, m, 4-CHH); 2.47 (1H, m, 3-CHH); 2.55 (1H, m, 3-CHH); 2.74 (1H, dd, 1-CHH); 3.18 (1H, dd, 1-CHH); 4.67 (1H, m, 5-CH); 7.34 (2H, m, 芳香族性); 7.36 (1H, m, 芳香族性); 7.46 (2H, m, 芳香族性); 7.58 (4H, m, 芳香族性)。m/z: 336 (MH+, 100 ％)。
得られた結晶のＸ線構造を図９に示す。このための１個の結晶を、溶媒としてのジイソプロピルエーテルから得る。
結晶データ［１００（２）Ｋで記録］
実験式 Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ２
式重量 ３３５．４３
結晶系 単斜系
空間群 Ｐ２１
セルパラメーター ａ＝１１．６３３（４）Å
ｂ＝８．４８６（３）Å
ｃ＝１８．８９４（６）Å
α＝９０°
β＝９４．４２９（１５）°
γ＝９０°
単位セルの体積 １８５９．６（１１）Å３
Ｚ＊ ４
計算密度 １．１９８ｍｇ・ｍ−３
＊（単位セルの非対称ユニット数）
方法２
室温でトルエン（１Ｌ）に（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）（１００ｇ、３９８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６６ｍｌ、１．２ｍｏｌ）を加える。該混合物を６０℃に加熱する。２時間にわたってピバロイルクロライド（７３．５ｍｌ、５９７ｍｍｏｌ）を加える。さらに１時間後、クエン酸溶液（１Ｌ中２３７ｇ）を加え、相を分離する。水相をトルエン（０．５Ｌ）で洗浄する。有機部を合併し、水（０．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。混合物を真空下で濃縮する。ヘプタン（５５０ｍｌ）に残渣を懸濁し、加熱して還流させる。混合物を室温に冷却する。１時間後、混合物を０℃に冷却し、次いで濾過して（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−オンを得る（１、Ｒ１＝ピバロイル）。
実施例５−１： （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）
Figure 2010515698
方法１
８８μｌ ジイソプロピルアミンの１ｍｌ テトラヒドロフラン溶液に、約０℃で０．３７ｍｌ ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ）を加えた。約１５分後、２ｍｌ テトラヒドロフランに溶解させた２００ｍｇ 実施例４の（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）を加えた。１５分後、５９μｌ 硫酸ジメチルを加えた。約２時間後、０℃で該混合物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、濃縮乾固した（１９６ｍｇ）。ＨＮＭＲ分析によると、ジアステレオマー比は８３：１７である［（３Ｒ，５Ｓ）：（３Ｓ，５Ｓ）］。該物質をクロマトグラフィーで精製して、４３ｍｇ （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オンを得た。1H-NMR (DMSO): （２−ａ、Ｒ１＝ピバロイル） 1.07 (3H, d, 1-CH3); 1.29 (9H, s, C(CH3)3); 1.63 (1H, m, 4-CHH); 2.03 (1H, m, 4-CHH); 2.81 (2H, m, 3-CH, 1-CHH); 2.94 (1H, dd, 1-CHH); 4.45 (1H, m, 5-CH); 7.34 (3H, m, 芳香族性); 7.44 (2H, m, 芳香族性); 7.61 (4H, m, 芳香族性)。m/z: 350 (MH+, 100 ％)。（２−ｂ、Ｒ１＝ピバロイル）のスペクトルデータは実施例５−２と同じである。
好ましいジアステレオマー（式（２−ａ）の化合物）のＸ線構造を図２に示す。
結晶データ［１００（２）Ｋで記録］
実験式 Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ２
式重量 ３４９．４６
結晶系 単斜系
空間群 Ｐ２１
セルパラメーター ａ＝５．６４５（３）Å
ｂ＝９．９４９（５）Å
ｃ＝１７．４４３（９）Å
α＝９０°
β＝９１．４７（３）°
γ＝９０°
単位セルの体積 ９７９．３（９）Å３
Ｚ＊ ２
計算密度 １．１８５ｍｇ・ｍ−３
＊（単位セルの非対称ユニット数）
方法２
１５０ｍｌ トルエンに１０ｇ （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）を溶解させた。混合物を約０℃に冷却し、７１．５ｍｌ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（トルエン中０．５Ｍ）を加えた。１５分後、１１ｍｌ 硫酸ジメチルを加え、さらに１時間該混合物を撹拌した。塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合併した有機相を濃縮乾固して、１５．３ｇ 粗（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オンを得た。ＨＮＭＲ分析によると、該粗生成物のジアステレオマー比は８３：１７である［（３Ｒ，５Ｓ）：（３Ｓ，５Ｓ）］。（２−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）のスペクトルデータは実施例５−１、方法１に記載している。（２−ｂ、Ｒ１＝ピバロイル）のスペクトルデータは実施例５−２に記載している。
方法３
１ｍｌ乾燥ＴＨＦに６５μｌ（６０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）ジシクロヘキシルアミンを加え、該溶液を０℃に冷却する。１９７μｌヘキサン中ブチルリチウム（１．５９Ｍ）を加えた後、０℃で１５分間該溶液を撹拌する。１００ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）の１ｍｌ ＴＨＦ溶液を滴下し、０℃でさらに１５分間撹拌する。２０分以内に２０μｌ（４７ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）ヨウ化メチルを加える。０℃で２時間得られた混合物を撹拌する。２ｍｌ 飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、２ｍｌ水および２０ｍｌ イソプロピルアセテートを加えて該混合物をクエンチする。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣のＨＰＬＣによって２種のメチル化ジアステレオマー化合物２−ａ（Ｒ１＝Ｐｉｖ）と２−ｂ（Ｒ１＝Ｐｉｖ）が示される。ＨＰＬＣで測定した（３Ｒ，５Ｓ）対（３Ｓ，５Ｓ）比８５：１５。
方法４
１ｍｌ乾燥ＴＨＦに６５μｌ（６０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを溶解させ、該溶液を０℃に冷却する。１９７μｌヘキサン中ブチルリチウム（１．５９Ｍ）を加えた後、０℃で１５分間該溶液を撹拌する。１００ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）の１ｍｌ ＴＨＦ溶液を滴下し、０℃でさらに１５分間該混合物を撹拌する。２０分以内に２０μｌ（４７ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）ヨウ化メチルを加える。０℃で２．５時間得られた混合物を撹拌する。２ｍｌ 飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、２ｍｌ水および２０ｍｌ イソプロピルアセテートを加えて該混合物をクエンチする。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣のＨＰＬＣによって２種のメチル化ジアステレオマー化合物２−ａ（Ｒ１＝Ｐｉｖ）と２−ｂ（Ｒ１＝Ｐｉｖ）；（３Ｒ，５Ｓ）対（３Ｓ，５Ｓ）比８８：１２が示される。
方法５
トルエン（５０ｍｌ）に（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）（１０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を溶解させ、０℃に冷却する。３０分にわたって０．５Ｍ カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液（７７．５ｍｌ、３８．７ｍｍｏｌ）を加える。０．５時間にわたって硫酸ジメチル（４．２ｍｌ、４４．７ｍｍｏｌ）を加える。１５分後、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）を加え、混合物を室温に温める。相を分離し、有機相を１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）、次いで水（５０ｍｌ）で洗浄する。有機層から溶媒を真空下で除去して、生成物を含む残渣を得る。残渣は（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）を含む。ＨＰＬＣで測定した（３Ｒ，５Ｓ）対（３Ｓ，５Ｓ）比８６：１４。
メタノール（５０ｍｌ）中、還流温度で残渣を加熱する。水（５ｍｌ）を加え、混合物を室温に冷却する。１時間後、混合物を０℃に冷却し、さらに１時間撹拌する。濾過して固体を回収し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍｌ、９：１）で洗浄し、真空下で乾燥させて、さらなる精製生成物を得る。ＨＰＬＣで測定した（３Ｒ，５Ｓ）対（３Ｓ，５Ｓ）比８４：１６。
方法６
トルエン（２５ｍｌ）に（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）（５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を溶解させ、−１０℃に冷却する。約３０分にわたって０．５Ｍ カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン（３８．８ｍｌ、１９．４ｍｍｏｌ）溶液を加える。４０分にわたって硫酸ジメチル（２．１ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）を加える。相を分離し、水相をトルエン（２５ｍｌ）で洗浄する。合併した有機相を乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。有機相から溶媒を真空下で除去して、生成物を含む残渣を得る：ＨＰＬＣで測定した（３Ｒ，５Ｓ）対（３Ｓ，５Ｓ）比９２：８。
方法７
トルエン（５０ｍｌ）に（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−オン（１、Ｒ１＝ピバロイル）（１０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を溶解させ、０℃に冷却する。３０分にわたって０．５Ｍ カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン（７７．５ｍｌ、３８．７ｍｍｏｌ）溶液を加える。０．５時間にわたって硫酸ジメチル（４．２ｍｌ、４４．７ｍｍｏｌ）を加える。１５分後、モルホリン（２．６ｍｌ、２９．８ｍｍｏｌ）を加える。０．５時間後、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）を加え、混合物を室温に温める。相を分離し、有機相を１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）、次いで水（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相から溶媒を真空下で除去して、生成物を含む残渣を得る：ＨＰＬＣで測定した（３Ｒ，５Ｓ）対（３Ｓ，５Ｓ）比は８６：１４である。
メタノール（５０ｍｌ）中、還流温度で残渣を加熱する。水（５ｍｌ）を加え、混合物を室温に冷却する。１時間後、混合物を０℃に冷却し、さらに１時間撹拌する。濾過して固体を回収し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍｌ、９：１）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を含むさらなる精製固体を得る：ＨＰＬＣで測定した（３Ｒ，５Ｓ）対（３Ｓ，５Ｓ）比８４：１６。
方法８
トルエン（２５ｍｌ）に（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−オン（１、Ｒ１＝ピバロイル）（５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を溶解させ、−１０℃に冷却する。３０分にわたって０．５Ｍ カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン（１９．４ｍｌ、３８．８ｍｍｏｌ）溶液を加える。２０分にわたってＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解させた硫酸ジメチル（２．１ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、モルホリン（２．０ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）を加え、混合物を室温に温める。相を分離し、有機相を水（３×５０ｍｌ）で洗浄する。相を分離する。有機相から溶媒を真空下で除去して、生成物を含む残渣を得る：ＨＰＬＣで測定した（３Ｒ，５Ｓ）対（３Ｓ，５Ｓ）比８５：１５。
方法９
トルエン（１５ｍｌ）に（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−オン（１、Ｒ１＝ピバロイル）（５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を溶解させ、約０℃に冷却する。３０分にわたって０．５Ｍ カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン（１９．４ｍｌ、３８．８ｍｍｏｌ）溶液を加える。３０分にわたってこの混合物を０℃で、硫酸ジメチル（２．１ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に写す。３０分後、モルホリン（２．０ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）を加え、混合物を室温に温める。相を分離し、有機相を水（３×５０ｍｌ）で洗浄する。相を分離し、有機相から溶媒を真空下で除去して、生成物を含む残渣を得る：ＨＰＬＣで測定した（３Ｒ，５Ｓ）対（３Ｓ，５Ｓ）比９１：９。
方法１０
トルエン（１０ｍｌ）に（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−オン（１、Ｒ１＝ピバロイル）（５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を溶解させ、０℃に冷却する。０℃に保ちながら、０．５Ｍ カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン（１９．４ｍｌ、３８．８ｍｍｏｌ）溶液を含む容器にこの溶液を移す。３０分にわたって、該混合物を０℃で硫酸ジメチル（２．１ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に写す。３０分後、モルホリン（２．０ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）を加え、混合物を室温に温める。相を分離し、有機相を水（３×５０ｍｌ）で洗浄する。相を分離し、有機相から溶媒を真空下で除去して、生成物を含む残渣を得る：ＨＰＬＣで測定した（３Ｒ，５Ｓ）対（３Ｓ，５Ｓ）比９１：９。
方法１１
トルエン（５０ｍｌ）に（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−オン（１、Ｒ１＝ピバロイル）（１０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を溶解させ、０℃に冷却する。約３０分にわたって、０．６６Ｍ カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン（５８．６ｍｌ、３８．７ｍｍｏｌ）溶液を加える。０．５時間にわたって硫酸ジメチル（４．２ｍｌ、４４．７ｍｍｏｌ）を加える。約１５分後、モルホリン（３．９ｍｌ、４４．７ｍｍｏｌ）を加える。０．５時間後、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）を加え、混合物を室温に温める。相を分離し、有機相を１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）、次いで水（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相から溶媒を真空下で除去して、生成物を含む残渣を得る：ＨＰＬＣで測定した（３Ｒ，５Ｓ）対（３Ｓ，５Ｓ）比８７：１３。
実施例５−２： （３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）３−メチルピロリジン−２−オン（２−ｂ、Ｒ１＝ピバロイル）
Figure 2010515698
 実施例５−１の方法１に記載のように、反応（１）〜（２）で製造する。７：１ ヘプタン／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーによって分離する［Ｒｆ（２−ａ＝０．３３）；（２−ｂ＝０．２６）］。1H-NMR (DMSO): 1.10 (3H, d, CH3); 1.29 (9H, s, C(CH3)3); 1.46 (1H, m, 4-CHH); 2.15 (1H, m, 4-CHH); 2.57 (2H, m, 3-CH, 1-CHH); 3.19 (1H, m, 1-CHH); 4.31 (1H, m, 5-CH); 7.29-7.63 (9H, 4 x m, 芳香族性)。m/z: 350 (MH+, 100 %); 320 (11); 266 (10)。
他のジアステレオマー（式（２−ｂ）の化合物）のＸ線構造を図３に示す。サンプルがジアステレオマー混合物であったため、共結晶化した化合物（２−ａ）のいくつかも該Ｘ線は示す。しかし、カラムクロマトグラフィーによって純粋な化合物を得ることもできる。
結晶データ［１００（２）Ｋで記録］
実験式 Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ２
式重量 ３４９．４６
結晶系 単斜系
空間群 Ｐ２１
セルパラメーター ａ＝５．９６９（２）Å
ｂ＝７．６７８（２）Å
ｃ＝２１．２１２（４）Å
α＝９０°
β＝９７．７８８（９）°
γ＝９０°
単位セルの体積 ９６３．２（４）Å３
Ｚ＊ ２
計算密度 １．２０５ｍｇ・ｍ−３
＊（単位セルの非対称ユニット数）
実施例５−３： （Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2010515698
 ＴＨＦ（１００ｍｌ）に１０ｇ （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝Ｐｉｖ）を加える。混合物を−３０℃に冷却する。リチウムジイソプロピルアミド（１７．１６ｍｌ、２Ｍ）を加え、１時間該混合物を撹拌する。ヨウ化メチル（５．４ｍｌ）を加え、３時間混合物を撹拌する。アミノエチルエタノールアミン（６．１ｍｌ）を加え、混合物を４０℃に温め、１５分間撹拌する。硫酸（１２ｇ）を加える。混合物を真空下で濃縮し、トルエン中に残渣を取る。相を分離する。有機相を真空下で濃縮し、還流温度でメタノール（３００ｍｌ）中に取る。冷却し、濾過して沈殿を回収して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−オンを得る。1H NMR (DMSO): 1.04 (3H), 1.15 (3H), 1.28 (9H), 1.72 (1H), 1.38 (1H), 2.59 (1H), 3.14 (1H), 4.37 (1H), 7.31 (3H), 7.45 (2H), 7.62 (4H)。
実施例５−４： （Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン
Figure 2010515698
 ＴＨＦ（６ｍｌ）に６ｇ （Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−オンを加える。水酸化リチウム（１５．６ｍｌ、３ｍｏｌ／Ｌ）、次いでテトラ−ブチルアンモニウムブロマイド（０．１５ｇ）を加える。０℃で過酸化水素（４．５ｇ）とＴＨＦ（１２ｍｌ）の混合物にこの混合物を加える。２．５時間後、亜硫酸水素ナトリウム溶液（１２ｇ、３８−４０％）を加える。ＴＨＦを真空下で除去する。トルエン（７０ｍｌ）を加え、相を分離する。有機相を水（１５ｍｌ）で洗浄する。相を分離する。有機相を真空下で濃縮し、次いでヘプタン（６０ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却する。濾過して沈殿を回収し、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３，３−ジメチルピロリジン−２−オンを得る。1H NMR (DMSO): 0.96 (3H), 0.97 (3H), 1.52 (1H), 1.78 (1H), 2.61 (1H), 2.93 (1H), 3.75 (1H), 7.32 (3H), 7.45 (2H), 7.58 (2H), 7.63 (2H), 7.70 (1H)。
ＨＰＬＣ法（実施例５−１〜５−４）：
カラム：Gemini C6 Phenyl (Phenomenex); 150 x 3.0 mm; 3 μm。移動相Ａ（０．０１Ｍ （ＮＨ４）Ｈ２ＰＯ４ ｐＨ６．６）；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（４０％Ａ；６０％Ｂ）；１５分（４０％Ａ；６０％Ｂ）；２０分（２０％Ａ；８０％Ｂ）；２３分（２０％Ａ；８０％Ｂ）；２３．１分（４０％Ａ；６０％Ｂ）；２６分（４０％Ａ；６０％Ｂ）。流速：０．８ｍｌ／分。波長：２５４ｎｍ。
保持時間：
１−ａ（Ｒ１＝Ｈ）：１．７分
２−ａ（Ｒ１＝Ｈ）：２．０分
実施例５−４：２．３分
１−ａ（Ｒ１＝Ｐｉｖ）：６．４分
２−ｂ（Ｒ１＝Ｐｉｖ）＝（３Ｓ，５Ｓ）：８．２分
２−ａ（Ｒ１＝Ｐｉｖ）＝（３Ｒ，５Ｓ）：８．６分
実施例５−３：１０．４分
２−ａ（Ｒ１＝Ｐｉｖ）［８．６分］と２−ｂ（Ｒ１＝Ｐｉｖ）［８．２分］のピークについてのピーク面積から、ジアステレオマー比（３Ｒ，５Ｓ）：（３Ｓ，５Ｓ）［−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オン （２−ａ）］を決定する。
実施例６： （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝Ｈ）
Figure 2010515698
 約１時間、４０ｍｌ トルエン中の２ｇ 実施例５の（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オンと２ｇ パラトルエンスルホン酸を加熱還流した。その後、溶液を室温に冷却し、１０ｍｌ 希炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機相を分離し、水で洗浄し、濃縮乾固した。イソプロピルアセテート／ヘプタンから残渣を結晶化して、１．２ｇ （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝Ｈ）を得た。1H-NMR (CDCl3): 1.90 (3H, s, CH3); 1.83 (1H, m, 4-CHH); 2.12 (1H, m, 4-CHH); 2.42 (1H, m, 3-H); 2.82 (2H, m, 1-CH2); 3.87 (1H, m, 5-CH); 7.10 (1H, s, NH); 7.26 (2H, d, 芳香族性); 7.34 (1H, t, 芳香族性); 7.43 (2H, m, 芳香族性); 7.54 (2H, m, 芳香族性); 7.58 (2H, m, 芳香族性)。m/z: 266 (MH+, 100 ％)。
得られた結晶のＸ線構造を図７に示す。この測定ための１個の結晶を、溶媒としてのイソプロピルアセテートから得る。
結晶データ［１００（２）Ｋで記録］
実験式 Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ
式重量 ２６５．３４
結晶系 単斜系
空間群 Ｐ２１
セルパラメーター ａ＝１０．５９１（３）Å
ｂ＝８．８３２（２）Å
ｃ＝１５．３１９（４）Å
α＝９０°
β＝９２．９８６（１２）°
γ＝９０°
単位セルの体積 １４３１．０（６）Å３
Ｚ＊ ４
計算密度 １．２３２ｍｇ・ｍ−３
＊（単位セルの非対称ユニット数）
実施例７： （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸ヒドロクロライド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）
Figure 2010515698
 酢酸と濃塩酸（５０ｍｌ、比１：１）の混合物と５ｇ 実施例６の（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オンを混合し、還流下で約２０時間撹拌した。該溶液を真空下で濃縮し、酢酸／酢酸エチルから残渣を結晶化して、４．７ｇ （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸ヒドロクロライド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を得た。1H-NMR (DMSO): 1.10 (3H, s, CH3); 1.58 (1H, m, 3-CHH); 1.88 (1H, m, CHH); 2.64 (1H, m, 4-CH); 2.88 (1H, dd, 5-CHH); 3.01 (1H, dd, 5-CHH); 3.45 (1H, m, 2-CH); 7.38 (3H, m, 芳香族性); 7.47 (2H, m, 芳香族性); 7.66 (4H, m, 芳香族性); 8.07 (2H, s, NH); 12.25 (1H, s, CO2H)。m/z: 284 (MH+, 100 ％); 267 (25); 249 (47); 221 (13); 193 (24)。
得られた結晶のＸ線構造を図５に示す。この測定ための１個の結晶を、溶媒としてのアセトニトリル／メタノールから得る。
結晶データ［１００（２）Ｋで記録］
実験式 Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮＯ２
式重量 ３１９．８２
結晶系 単斜系
空間群 Ｃ２
セルパラメーター ａ＝３７．４１９（８）Å
ｂ＝５．５８７（２）Å
ｃ＝７．８０７（２）Å
α＝９０°
β＝９４．４３１（８）°
γ＝９０°
単位セルの体積 １６２７．３（８）Å３
Ｚ＊ ４
計算密度 １．３０５ｍｇ・ｍ−３
＊（単位セルの非対称ユニット数）
実施例８： （２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（３−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）
Figure 2010515698
 ３．２ｇ ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート、５ｇ 炭酸カリウムおよび５０ｍｌ 水／イソプロパノール混合物と３．２ｇ （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸ヒドロクロライド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を１：１で混合し、室温で１時間撹拌した。その後、希リン酸で該混合物を酸性にして、イソプロピルアセテートで抽出し、水で洗浄し、濃縮し、イソプロピルアセテート／ヘプタンから結晶化して、２．８ｇ （２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（３−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を得た。Ｍｐｔ １４６−１４７℃；δＨ (500 MHz; DMSO) 1.07 (3H, d, J 7.0, 1-CH3), 1.34 (9H, s, (CH3)3), 1.38 (1H, m, 3-HA), 1.77 (1H, m, 3-HB), 2.43 (1H, m, 2-H), 2.70 (2H, d, J 7.0, 5-H), 3.69 (1H, m, 4-H), 6.74 (1H, d, J 9.0, NH), 7.27 (2H, d, J 8.0, Ar-ortho-H(Ph)), 7.36 (1H, t, J 7.0, Ar-(Ph)-para-H), 7.46 (2H, t, J 7.5, Ar-(Ph)-meta-H), 7.57 (2H, d, J 8.0, Ar-meta-H(Ph), 7.64 (2H, d, J 7.5, Ar-(Ph)-ortho-H), 12.01 (1H, s, CO2H); δC (500 MHz, DMSO) 18.1 (1-CH3), 28.3 [(CH3)3], 35.9 (2-C), 37.9 (3-C), 40.7 (5-C), 50.0 (4-C), 77.4 [(C(CH3)3], 126.3, 126.5, 127.2, 128.9, 129.8 (Ar-CH), 137.7 (Ar-ipso-C(Ph)), 138.3 (Ar-para-C(Ph)), 140.1 (Ar-(Ph)-ipso-C), 155.2 (NCO), 177.2 (CO2H); m/z (+ESI) 406 ([MNa]+, 6％), 384 ([MH]+, 31), 328 (100), 284 (19); 実測値: [MH]+, 384.21691。C23H30NO4 はMH 384.21693を必要とする。
実施例９−１： （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステルヒドロクロライド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）
Figure 2010515698
方法１
７０℃で１５００ｍｌ エタノールに１５０ｇ （２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（３−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を溶解させた。１時間にわたって４３ｍｌ 塩化チオニルを加えた。さらに２時間該混合物を撹拌した。混合物を濃縮乾固し、３４００ｍｌ ヘプタンに懸濁した。濾過して沈殿を回収して、１３３ｇ （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステルヒドロクロライド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）を得た。1H-NMR (DMSO): 1.05 (3H, t, 1-CH3); 1.08 (3H, t, CH2CH3); 1.61 (1H, m, 3-CHH); 1.85 (1H, m, 3-CHH); 2.74 (1H, m, 2-CH); 2.81 (1H, dd, 5-CHH); 3.08 (1H, dd, 5-CHH); 3.36 (1H, m, 4-CH); 3.95 (2H, q, CH2CH3); 7.31 (1H, m, 芳香族性); 7.35 (2H, m, 芳香族性); 7.43 (2H, m, 芳香族性); 7.62 (4H, m, 芳香族性); 8.30 (3H, s, NH3 +)。m/z 312 (MH+, 100 ％)。
方法２
室温で１５００ｍｌ エタノールに１５０ｇ （２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（３−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を加える。該混合物を内部温度６０−７０℃に加熱する。１時間にわたって該反応混合物に４２．８ｍｌ 塩化チオニルを加える。さらに２時間該混合物を撹拌する。減圧下で蒸留して、溶媒８１０ｍｌを除去する。１４６０ｍｌ ヘプタン分画を加える。減圧下で蒸留して溶媒１３１０ｍｌを除去する。１４６０ｍｌ ヘプタン分画を加える。減圧下で蒸留して溶媒５２０ｍｌを除去する。１４６０ｍｌ ヘプタン分画を加える。１時間にわたって該混合物を室温に冷却する。室温で２時間該混合物を撹拌する。濾過して固体を回収する。ヘプタン分画（６００ｍｌ）で固体を洗浄し、乾燥させて（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステルヒドロクロライドを得る（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）。スペクトルデータは実施例 ９−１ 方法１のものと同じである。
Ｘ線回折パターンの顕著な反射は、下記格子間平面間隔（平均２θ［°］を誤差限界±０．２で示す）を示す：２θ［°］：５．７、６．２、７．７、１１．３、１２．５、１７．１、２２．４、２２．９。Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたBruker D8 Advance回折計を用いてデータを得た。
得られた結晶のＸ線構造を図６ａおよび図６ｂに示す。この測定ための１個の結晶を、溶媒としてのアセトニトリルから得る。
結晶データ［２９３（２）Ｋで記録した］
実験式 Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮＯ２
式重量 ３４７．８７
結晶系 単斜系
空間群 Ｃ２
セルパラメーター ａ＝４０．６７２（１２）Å
ｂ＝６．５４３（２）Å
ｃ＝１４．７５７（４）Å
α＝９０°
β＝９９．１６７（１３）°
γ＝９０°
単位セルの体積 ３８７７（２）Å３
Ｚ＊ ８
計算密度 １．１９２ｍｇ・ｍ−３
＊（単位セルの非対称ユニット数）
実施例９−２： （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステルヒドロクロライド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）
（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）を実施例９−１に従って製造し、次の方法で結晶化する：
方法１
室温で３ｍｌ トルエンに５００ｍｇ （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステルヒドロクロライド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）を加える。混合物を７５℃に加熱し、物質が溶解するまでこの温度で撹拌する。混合物を室温に冷却し、１６時間撹拌する。濾過して沈殿を回収する。
Ｘ線回折パターンの顕著な反射は、下記格子間平面間隔（平均２θ［°］を誤差限界±０．２で示す）を示す：２θ［°］：１６．９、１８．２、２２．２、２２．７、２４．０。Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたBruker D8 Advance回折計を用いてデータを得た。
方法２
室温で３ｍｌ キシレンに５００ｍｇ （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステルヒドロクロライド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）を加える。該混合物を８０℃に加熱し、物質が溶解するまでこの温度で撹拌する。混合物を室温に冷却し、１６時間撹拌する。濾過して沈殿を回収する。
Ｘ線回折パターンの顕著な反射は、下記格子間平面間隔（平均２θ［°］を誤差限界±０．２で示す）を示す：２θ［°］：１６．９、１８．２、２２．２、２２．７、２３．９。Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたBruker D8 Advance回折計を用いてデータを得た。
方法３
室温で５ｍｌ エチルアセトアセテートに５００ｍｇ （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステルヒドロクロライド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）を加える。該混合物を８０℃に加熱し、物質が溶解するまでこの温度で撹拌する。混合物を室温に冷却し、１６時間撹拌する。濾過して沈殿を回収する。
Ｘ線回折パターンの顕著な反射は、下記格子間平面間隔（平均２θ［°］を誤差限界±０．２で示す）を示す：２θ［°］：７．７、１７．２、１８．５、２２．４、２２．９、２４．０。Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたBruker D8 Advance回折計を用いてデータを得た。
方法４
室温で５ｍｌ 酢酸エチルに５００ｍｇ （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステルヒドロクロライド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）を加える。該混合物を加熱して還流させる。混合物を室温に冷却し、１６時間撹拌する。濾過して沈殿を回収する。
Ｘ線回折パターンの顕著な反射は、下記格子間平面間隔（平均２θ［°］を誤差限界±０．２で示す）を示す：２θ［°］：７．５、１７．０、１８．３、２２．２、２２．８、２４．０。Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたBruker D8 Advance回折計を用いてデータを得た。
方法５
室温で５ｍｌ キシレンに５００ｍｇ （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステルヒドロクロライド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）を加える。該混合物を１２０℃の外部油浴温度に加熱し、物質が溶解するまでこの温度で撹拌する。混合物を室温に冷却し、４時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、１時間撹拌する。室温で約７２時間、混合物を撹拌する。濾過して沈殿を回収する。
Ｘ線回折パターンの顕著な反射は、下記格子間平面間隔（平均２θ［°］を誤差限界±０．２で示す）を示す：２θ［°］：７．６、１７．１、１８．３、１９．７、２２．４、２２．８、２４．０。Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたBruker D8 Advance回折計を用いてデータを得た。
方法６
室温で５ｍｌ キシレンに５００ｍｇ （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステルヒドロクロライド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）を加える。該混合物を１２０℃の外部油浴温度に加熱し、物質が溶解するまでこの温度で撹拌する。数時間にわたってゆっくりと、該混合物を室温に冷却する。室温で１６時間、混合物を撹拌する。濾過して沈殿を回収する。
Ｘ線回折パターンの顕著な反射は、下記格子間平面間隔（平均２θ［°］を誤差限界±０．２で示す）を示す：２θ［°］：７．５、１７．０、１８．３、２２．３、２２．７、２４．０。Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたBruker D8 Advance回折計を用いてデータを得た。
方法７
室温で５ｍｌ エチルアセトアセテートに５００ｍｇ （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステルヒドロクロライド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）を加える。該混合物を１２０℃の外部油浴温度に加熱し、物質が溶解するまでこの温度で撹拌する。混合物を室温に冷却し、１６時間撹拌する。濾過して沈殿を回収する。
Ｘ線回折パターンの顕著な反射は、下記格子間平面間隔（平均２θ［°］を誤差限界±０．２で示す）を示す：２θ［°］：７．５、１６．１、１６．９、１８．２、２０．２、２２．２、２２．７、２３．９。Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたBruker D8 Advance回折計を用いてデータを得た。
実施例１０： （Ｓ）−５−（（Ｓ，Ｒ）−ビフェニル−４−イル−ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（１３、Ｒ１＝Ｈ）
Figure 2010515698
 ４０ｍｌ ＴＨＦに２ｇ （Ｓ）−５−（ビフェニル−４−カルボニル）ピロリジン−２−オンを溶解させた。２００ｍｇ パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下で１４時間、該混合物を撹拌した。濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮乾固して所望の生成物（１３）をアルコールジアステレオマー混合物として得た。1H NMR (CDCl3): 1.71-2.35 (4H); 3.66-3.87 (1H); 4.45 (約0.7H) と4.60 (約0.3H); 5.70 (約0.3H)と 6.24 (約0.7H); 6.85-7.66 (9H)。例えば上記実施例３で使用したものと同じ条件を用いて、得られたアルコールを（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オンに変換することができる。４．４５ｐｐｍ（0.7 H）と４．６０（0.3 H）のシグナルの積分に基づいてジアステレオマー比を計算すると、７０：３０（１Ｈ ＮＭＲ）である。
実施例１１： （２−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）から（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）
Figure 2010515698
方法１
約８０℃で約１５時間、２．５ｍｌ水、２．５ｍｌ濃塩酸および２ｍｌ酢酸エチル中の０．５ｇ （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オンを加熱した。該混合物を蒸発乾固して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸ヒドロクロライド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、ヒドロクロライド塩）を得た。スペクトルデータは実施例７に記載のとおりである。
方法２
約８０℃で約１５時間、５ｍｌ臭化水素酸（４８％）と４ｍｌ酢酸エチル中の０．５ｇ （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オンを加熱した。該混合物を蒸発乾固して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸ヒドロブロマイド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、臭化水素塩）を得た。MS (ES+): 284 ([MH]+, 100 ％), 267 (17), 249 (18), 221 (3), 194 (3), 193 (25), 167 (4)。
実施例１２： （２−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）から（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）
Figure 2010515698
方法１
約８０−２４０℃で約２４時間、０．５ｇ （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オン、５ｍｌ エタノールおよび０．５ｍｌ 濃塩酸を加熱した。該混合物を蒸発乾固して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（塩酸塩）を得た。スペクトルデータは実施例９に記載のとおりである。
方法２
約８０−１２０℃で約２４時間、０．５ｇ （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オン、５ｍｌ エタノールおよび０．３ｍｌ 濃硫酸を加熱した。該混合物を蒸発乾固して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（硫酸水素塩）を得た。スペクトルデータは実施例４４のとおりである。
方法３
約８０−１２０℃で約２４時間、０．５ｇ （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オン、５ｍｌ エタノールおよび０．３ｍｌ 過塩素酸を加熱した。該混合物を蒸発乾固して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（過塩素酸塩）を得た。1H NMR (CDCl3): 1.17 (3H), 1.20 (3H), 1.98 (2H), 2.76 (1H), 2.96 (1H), 3.29 (1H), 3.82 (1H), 3.96 (2H), 7.32-7.59 (13H), 8.21 (3H)。
方法４
約８０−１２０℃で約２４時間、０．５ｇ （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オン、５ｍｌ エタノールおよび１．１ｇ パラトルエンスルホン酸を加熱した。該混合物を蒸発乾固して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（ｐ−トルエンスルホン酸塩）を得た。1H NMR (CDCl3): 1.08 (3H), 1.16 (3H), 1.87 (1H), 1.95 (1H), 2.38 (3H), 2.77 (1H), 2.92 (1H), 3.15 (1H), 3.69 (1H), 4.07 (2H), 7.16-7.77 (13H), 9.89 (3H)。
実施例１３： （２−ａ、Ｒ１＝Ｈ）から（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）
Figure 2010515698
方法１
約８０−１２０℃で約２４時間、１ｇ （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝Ｈ）、１０ｍｌ エタノールおよび１．４ｍｌ 濃塩酸を加熱した。該混合物を蒸発乾固して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（塩酸塩）を得た。スペクトルデータは実施例９に記載のとおりである。
方法２
約８０−１２０℃で約２４時間、１ｇ （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝Ｈ）、１０ｍｌ エタノールおよび０．４ｍｌ 濃硫酸を加熱した。該混合物を蒸発乾固して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（硫酸水素塩）を得た。スペクトルデータは実施例４４のとおりである。
方法３
約８０−１２０℃で約２４時間、１ｇ （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝Ｈ）、１０ｍｌ エタノールおよび１．４ｇ パラトルエンスルホン酸を加熱した。該混合物を蒸発乾固して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（ｐ−トルエンスルホン酸塩）を得た。スペクトルデータは実施例１２のとおりである。
実施例１４： （２−ａ、Ｒ１＝Ｈ）から（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ）
Figure 2010515698
 ６．６ｇ ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート、３．５ｇ トリエチルアミンおよび１ｇ ジメチル−アミノピリジンと、５ｇ （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝Ｈ）の５０ｍｌ 酢酸エチル溶液とを混合した。１時間後、５０℃で該溶液を水と混合した。層を分離した後、有機相を真空下で濃縮し、ヘプタンで希釈した。得られた結晶固体を回収し、真空下で乾燥させて、約５．５ｇ （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ）を得た。
酢酸エチル／ヘプタン（６：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで物質を精製することができる。
1H-NMR (DMSO): 0.95 (3H, d, 1-CH3); 1.42 (9H, s, C(CH3)3); 1.56 (1H, m, 4-CHH); 1.90 (1H, m, 4-CHH); 2.50-2.57 (2H, m, 3-CH2); 2.78 (1H, dd, 1-CHH); 2.99 (1H, dd, 1-CHH); 4.14 (1H, m, 5-CH); 7.25-7.31 (3H, m, 芳香族性); 7.39 (2H, m, 芳香族性); 7.58 (4H, m, 芳香族性)。
実施例１５： （２−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ）から［（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸］（３−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）
Figure 2010515698
 ＴＨＦと２Ｍ水酸化リチウム溶液の混合物（比１：１）５０ｍｌに、５ｇ （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ）を溶解させた。１時間後、室温でリン酸を加えて過剰の水酸化リチウムを中和した。スラリーを真空下で濃縮して大部分の溶媒を除去し、イソプロピルアセテートで抽出した。有機相を水で洗浄し、真空下で部分的に濃縮し、ヘプタンを加えて結晶化させた。得られた結晶固体を回収し、真空下で乾燥させて、約３．６ｇ ［（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸］（３−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を得た。Ｍｐｔ １４６−１４７℃；δＨ (500 MHz; DMSO) 1.07 (3H, d, J 7.0, 1-CH3), 1.34 (9H, s, (CH3)3), 1.38 (1H, m, 3-HA), 1.77 (1H, m, 3-HB), 2.43 (1H, m, 2-H), 2.70 (2H, d, J 7.0, 5-H), 3.69 (1H, m, 4-H), 6.74 (1H, d, J 9.0, NH), 7.27 (2H, d, J 8.0, Ar-ortho-H(Ph)), 7.36 (1H, t, J 7.0, Ar-(Ph)-para-H), 7.46 (2H, t, J 7.5, Ar-(Ph)-meta-H), 7.57 (2H, d, J 8.0, Ar-meta-H(Ph), 7.64 (2H, d, J 7.5, Ar-(Ph)-ortho-H), 12.01 (1H, s, CO2H); δＣ (500 MHz, DMSO) 18.1 (1-CH3), 28.3 [(CH3)3], 35.9 (2-C), 37.9 (3-C), 40.7 (5-C), 50.0 (4-C), 77.4 [(C(CH3)3], 126.3, 126.5, 127.2, 128.9, 129.8 (Ar-CH), 137.7 (Ar-ipso-C(Ph)), 138.3 (Ar-para-C(Ph)), 140.1 (Ar-(Ph)-ipso-C), 155.2 (NCO), 177.2 (CO2H); m/z (+ESI) 406 ([MNa]+, 6%), 384 ([MH]+, 31), 328 (100), 284 (19); 実測値: [MH]+, 384.21691。C23H30NO4 はMH 384.21693を必要とする。
実施例１６： （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ）
Figure 2010515698
方法１
５００ｍｇ （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）の３ｍｌ アセトニトリル懸濁液に、５２０ｍｇ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと１２ｍｇ ４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加えた。約２０時間後、該混合物を濃縮乾固した。混合物を酢酸エチルと硫酸水素カリウム間で分配し、有機層を分離し、蒸発乾固して６３０ｍｇ （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ）を得た。1H-NMR (CDCl3): 1.62 (9H, s, C(CH3)3); 1.88 (1H, m, 4-CHH); 2.03 (1H, m, 4-CHH); 2.34-2.43 (2H, m, 3-CH2); 2.80 (1H, dd, 1-CHH); 3.21 (1H, dd, 1-CHH); 4.42 (1H, m, 5-CH); 7.28 (2H, m, 芳香族性); 7.76 (1H, m, 芳香族性); 7.46 (2H, m, 芳香族性); 7.59 (4H, m, 芳香族性)。m/z: 352 (MH+, 14 %); 337 (16); 296 (100); 293 (13); 252 (25)。
得られた結晶のＸ線構造を図１０に示す。この測定のための１個の結晶を、溶媒としてのジエチルエーテルから得る。
結晶データ［１００（２）Ｋで記録］
実験式 Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３
式重量 ３５１．４３
結晶系 単斜系
空間群 Ｐ２１
セルパラメーター ａ＝５．８０１（２）Å
ｂ＝８．１８０（２）Å
ｃ＝１９．８９１（４）Å
α＝９０°
β＝９６．２７８（９）°
γ＝９０°
単位セルの体積 ９３８．２（４）Å３
Ｚ＊ ２
計算密度 １．２４４ｍｇ・ｍ−３
＊（単位セルの非対称ユニット数）
方法２
１３５ｍｌ 塩化メチレンに８．６ｇ （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）（３４．２２ｍｍｏｌ）を溶解させる。４．２ｇ ＤＭＡＰ（３４．２２ｍｍｏｌ）を加える。さらに１０ｍｌ 塩化メチレンで該混合物を希釈する。１４．９ｇ ＢＯＣ２Ｏ（６８．４４ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０ｍｌ 塩化メチレンを加える。次いで、還流温度で７．５時間この反応混合物を撹拌する。さらに３．７ｇ ＢＯＣ２Ｏを加える。総反応時間２４時間の後、還流温度で完全に溶媒を蒸発させる。４６０ｇ シリカゲルでトルエン：酢酸エチル ４：１の溶離剤を用いて、蒸発残渣を濾過する。生成物分画を真空下で濃縮して粗生成物を得て、塩化メチレン／ヘプタン分画 １：６から結晶化して、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ）を得る。
方法３
室温でトルエン（１Ｌ）に（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）（１００ｇ、３９８ｍｍｏｌ）を加える。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４．９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（７２ｍｌ、５１７ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を６５℃に加熱する。０．５時間にわたって、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１０４ｇ、４７８ｍｍｏｌ）を加える。０．５時間後、該混合物を真空下で濃縮する。メタノール（１Ｌ）に残渣を溶解させ、６０℃に温める。溶媒４００ｍｌを除去する。水（１００ｍｌ）を加え、混合物を室温に冷却する。２時間後、さらに混合物を０℃に冷却する。１時間後、混合物を濾過し、固体をメタノール−水（５：１、３０ｍｌ×３）混合物で洗浄する。固体を真空下で乾燥させて（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ）を得る。
実施例１７： （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−ピロリジン−１−イルメチルピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝メチルピロリジン）
Figure 2010515698
 還流温度で３時間、５００ｍｇ （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）、３２９μｌ ピロリジンおよび４１５μｌ ホルムアルデヒドの３．５ｍｌ エタノール混合物を加熱した。さらに１６４μｌ ピロリジンと１４８μｌ ホルムアルデヒドを加え、約２４時間該混合物を還流させた。混合物を濃縮乾固し、クロマトグラフィーで精製して、５３３ｍｇ （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−ピロリジン−１−イルメチルピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝メチルピロリジン）を得た。1H NMR (DMSO): 1.69 (4H, m, 2 x NCH2CH2); 1.68-2.15 (4H, m, 3-CH2, 4-CH2); 2.50 (4H, 2 x NCH2); 2.66 (1H, dd, 1-CHH); 3.12 (1H, dd, 1-CHH); 3.94 (1H, d, NCHHN); 4.21 (1H, d, NCHHN); 7.29 (2H, d, 芳香族性); 7.33 (1H, t, 芳香族性); 7.44 (2H, t, 芳香族性); 7.59 (2H, d, 芳香族性); 7.64 (2H, d, 芳香族性)。m/z: 335 (MH+, 100 ％)。
実施例１８： （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ）
Figure 2010515698
方法１
０℃で２ｍｌ テトラヒドロフランに４６μｌ ジイソプロピルアミンを溶解させた。０．２ｍｌ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を加え、約１５分間該混合物を撹拌した。混合物を−７８℃に冷却した。１ｍｌ テトラヒドロフランに溶解させた１００ｍｇ 出発物質（１−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ）を加えた。１５分後、７１μｌ ヨウ化メチルを加え、−７８℃でさらに５時間、該混合物を撹拌した。塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、濃縮乾固して（３Ｒ，５Ｓ）：（３Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー混合物５７：４３をそれぞれ得た。比はＨＰＬＣ分析で得た。
主なジアステレオマー（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）のスペクトルデータは実施例１４（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）のデータと一致した。
方法２
５ｍｌ 乾燥ＴＨＦに４５９μｌ （３３１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）ジイソプロピルアミンを溶解させ、０℃に冷却する。１．９７ｍｌ ヘキサン中ブチルリチウム（１．５９Ｍ）を加えた後、０℃で１５分間該溶液を撹拌する。次いで、該反応混合物を−７８℃に冷却し、１５分にわたって１ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ）と１．０３ｍｌ（１．０９ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）の５ｍｌ ＴＨＦ溶液を加える。１５分間撹拌後、１０分にわたって７０８μｌ（１．６１ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）ヨウ化メチルを加える。−７８℃で３時間得られた混合物を撹拌する。１ｍｌ モルホリン、次いで１ｍｌ 飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液と１５ｍｌ イソプロピルアセテートを加えて反応をクエンチする。有機相を分離し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣のＨＰＬＣによって２種のメチル化ジアステレオマー化合物［（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ）と（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２−ｂ、Ｒ１＝ＢＯＣ）］が示される。ＨＮＭＲによって２種のジアステレオマー比５０：５０が示される。（ジアステレオマー混合物のスペクトルデータ）。NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.50 (m, 4 H); 7.37 (m, 2 H); 7.27 (m, 1 H); 7.18 (m, 2 H); 4.29-4.12 (m, 1 H); 3.45 (m, 1 H); 3.10 (m, 1 H); 2.73-2.34 (m, 2 H); 2.17-1.97 (m, 1 H); 1.54, 1.51 (2xs, 9H); 1.13, 1.09 (約1:1比の2xd, J = 7.2, 7.0, 3 H)。MS (ESI, m/e) 366 [M+H]+。
方法３
２ｍｌ ＴＨＦに１００ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ）（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ）を溶解させ、該溶液を−７８℃に冷却する。次いで、５分にわたって３１２μｌ ＴＨＦ（１Ｍ）中リチウムビス（トリメチルシリル）−アミドを加える。１５分撹拌後、７１μｌ（１６１ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）ヨウ化メチルを加える。得られた混合物を５時間撹拌し、モルホリンと水でクエンチする。ＨＰＬＣ分析により、ジアステレオマー比６７：３２と決定される。
ＨＰＬＣ法（１）：
カラム：CC 125/3 Nucleosil 10-3。移動相Ａ（水）；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（９０％Ａ；１０％Ｂ）；２０分（１０％Ａ；９０％Ｂ）；２５分（０％Ａ；１００％Ｂ）；２５．１分（９０％Ａ；１０％Ｂ）。流速：１．０ｍｌ／分。波長：２５４ｎｍ。
保持時間：
１−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：１４．９分
２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃと２−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：１５．９分
これらのＨＰＬＣ条件下で、２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃと２−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃの分離が観察されない。したがって、Ｂｏｃ保護基を除去するために、ＨＰＬＣ分析前に反応の残渣をトリフルオロ酢酸で処理する。
保持時間：
１−ａ、Ｒ１＝Ｈ：１２．１分
１−ｂ、Ｒ１＝Ｈ：１２．３分
ＨＰＬＣ法（２）：
カラム：Chiralpak AD-RH, 150 x 2.6 mm, 5.0 μm。移動相Ａ（水）；移動相Ｂ（アセトニトリル）。アイソクラティック：０分（８０％Ｂ）；１５分（８０％Ｂ）。流速：０．５ｍｌ／分。波長：２１０ｎｍ。
保持時間：
２−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：６．３分
２−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ：６．９分
実施例１９： （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−１−ピロリジン−１−イルメチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝メチルピロリジン）
Figure 2010515698
方法１
０℃で２ｍｌ テトラヒドロフランに９３μｌ ジイソプロピルアミンを溶解させた。０．４ｍｌ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を加え、約３０分間該混合物を撹拌した。１ｍｌ テトラヒドロフランに溶解させた２００ｍｇ 出発物質（１−ａ、Ｒ１＝メチルピロリジン）を加えた。３０分後、４１μｌ ヨウ化メチルを加え、０℃でさらに２時間、該混合物を撹拌した。塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、濃縮乾固して１８８ｍｇ 粗生成物を得た。
ＮＭＲ分析によると、ジアステレオマー比２−ａ Ｒ１＝メチルピロリジン：２−ｂ、Ｒ１＝メチルピロリジンは８５：１５である（３．０６と３．４０ｐｐｍでのシグナルの積分）。
1H-NMR (DMSO, 主な立体異性体): 0.99 (3H, d, 1-CH3); 1.55 (1H, m, 4-CHH); 1.69 (4H, m, 2 x NCH2CH2); 2.00 (1H, m, 4-CHH); 2.20 (1H, m, 3-CH); 2.50 (4H, 2 x NCH2); 2.69 (1H, dd, 1-CHH); 3.06 (1H, dd, 1-CHH); 3.90 (1H, m, 5-CH); 3.93 (1H, m, NCHHN); 4.22 (1H, m, NCHHN); 7.30 (2H, d, 芳香族性); 7.34 (1H, t, 芳香族性); 7.44 (2H, t, 芳香族性); 7.60 (2H, d, 芳香族性); 7.65 (2H, d, 芳香族性)。m/z: 349 (MH+, 100 ％)。
方法２
ＴＨＦ（３．４ｍｌ）に（１−ａ、Ｒ１＝メチルピロリジン）（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を溶解させる。該混合物を０℃に冷却する。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６６ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、混合物を１時間撹拌する。ヨウ化メチル（４０．９μｌ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、４時間０℃で得られた混合物を撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍｌ）、水（１ｍｌ）および酢酸エチル（１ｍｌ）を加えて反応をクエンチする。相を分離する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する（２２２ｍｇ粗生成物）。ＮＭＲ分析によると、２−ａ Ｒ１＝メチルピロリジン：２−ｂ、Ｒ１＝メチルピロリジン比は６６：３４である。
実施例２０： （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−１−ピロリジン−１−イルメチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝メチルピロリジン）
Figure 2010515698
 エタノール（７ｍｌ）に（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝Ｈ）（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加える。ピロリジン（３１２μｌ、３．８ｍｍｏｌ）と水性ホルムアルデヒド（３９３μｌ、５．３ｍｍｏｌ）を加える。還流温度で３時間混合物を加熱する。次に該混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−１−ピロリジン−１−イルメチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝メチルピロリジン）を得る。スペクトルデータは実施例１９に記載のとおりである。
実施例２１： （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝Ｐｉｖ）
Figure 2010515698
 室温でＴＨＦ（５ｍｌ）に（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝Ｈ）（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を溶解させる。該混合物を−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（１．３ｍｌ、１．６Ｍ）を加える。０．５時間後、ピバロイルクロライド（２７８μｌ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温める。０．５時間後、酢酸エチルで混合物を希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、次いで水を加えてクエンチする。相を分離する。塩水で有機相を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。酢酸エチル／ヘプタン（１：６）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって、粗物質を精製して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝Ｐｉｖ）を得る。スペクトルデータは実施例５−１、方法１に記載のとおりである。
実施例２２： （（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）アセトニトリル（１−ａ、Ｒ１＝シアノメチル）
Figure 2010515698
 １５ｍｌ 乾燥ＴＨＦに１．５ｇ（５．９７ｍｍｏｌ）（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン（１、Ｒ１＝Ｈ）を溶解させ、−７８℃に冷却する。ヘキサン（１．５９Ｍ）に４．１３ｍｌ ヘキサン中ブチルリチウム（１．５９Ｍ）を加えた後、−７８℃で３０分間該黄色溶液を撹拌する。次いで、４７５μｌ（８５５ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）ブロモアセトニトリルを加え、一晩混合物を室温まで温める。１０ｍｌ 飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて反応をクエンチし、次いで６ｍｌ 水を加え、２×４０ｍｌ 酢酸エチルで混合物を抽出する。合併した有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９９：１）で得られた残渣を精製して、（（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）アセトニトリル （１−ａ、Ｒ１＝シアノメチル）をオフホワイト色固体として得る。NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.65 (m, 4 H ); 7.47 (t, J = 7.4, 2 H); 7.40 (m, 3 H); 4.57 (d, J = 17.7, 1 H); 4.44 (d, J = 17.7, 1 H); 3.91 (m, 1 H); 3.19 (dd, J = 3.9, 13.8, 1 H); 2.70 (dd, J = 9.2, 13.8, 1 H); 2.18 (m, 2 H); 1.95 (m, 1 H); 1.77 (m, 1 H)。MS (ESI, m/e) 291 [M+H]+。IR (CH2Cl2溶液, ν/cm): 3025; 2985; 2257; 1697; 1688; 1486; 1421; 1323; 1271; 1182; 760; 699。
実施例２３： （Ｓ）−１−アセチル−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝Ａｃ）
Figure 2010515698
 ＴＨＦ（５０ｍｌ）に（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）（５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を溶解させる。該混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１４ｍｌ、１．６Ｍ）を加える。０．５時間後、アセチルクロライド（１．７ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温める。１時間後、飽和塩化アンモニウム（４０ｍｌ）で混合物をクエンチし、水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）を加える。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して（Ｓ）−１−アセチル−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝Ａｃ）を得る。1H NMR (CDCl3): 1.84 (1H), 1.93 (1H), 2.30 (1H), 2.32 (1H), 2.50 (3H), 2.72 (1H), 3.09 (1H), 4.56 (1H), 7.20 (2H), 7.28 (1H), 7.37 (2H), 7.49 (4H)。
実施例２４： （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−トリエチルシラニル−ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝ＴＥＳ）
Figure 2010515698
 乾燥したフラスコに１．２５６ｇ（５ｍｍｏｌ）（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）と１５ｍｌ 乾燥ＴＨＦを加える。得られた透明溶液に、２．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）トリエチルアミン、次いで９０４ｍｇ（６ｍｍｏｌ）トリエチルクロロシラン（ＴＥＳ−Ｃｌ）を加える。室温で４時間反応混合物を撹拌し、５ｍｌ 飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１０ｍｌ 水および１０ｍｌ イソプロピルアセテートを加えてクエンチする。層を分離し、１０ｍｌ イソプロピルアセテートで水層を抽出する。合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン＋１％ ｖ／ｖ トリエチルアミン）で得られた残渣を精製して、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−トリエチルシラニル−ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝ＴＥＳ）を黄色油状物として得る。NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.63 (m, 4 H); 7.55 (m, 2 H); 7.32 (m, 3 H); 3.80 (m, 1 H); 2.85 (m, 1 H ), 2.70 (m, 1 H), 2.10-1.70 (m, 4 H), 1.02-0.80 (m, 15 H)。MS (ESI, m/e) 366 [M+H]+; 731 [2M+H]+。IR (CH2Cl2溶液, ν/cm): 3426; 3047; 2957; 1698; 1672; 1487; 1378; 1242; 1114; 1008。
実施例２５： （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−１−トリエチルシラニル−ピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝ＴＥＳ）と（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−１−トリエチルシラニル−ピロリジン−２−オン（２−ｂ、Ｒ１＝ＴＥＳ）
Figure 2010515698
 １．５ｍｌ トルエンに１０９ｍｇ（０．２９８１ｍｍｏｌ） （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−トリエチルシラニル−ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝ＴＥＳ）を溶解させ、該溶液を０℃に冷却する。ゆっくりと６２８μｌ トルエン中カリウム−ビス−（トリメチルシリル）−アミド（０．５７Ｍ）を加えた後、０℃で１５分間該溶液を撹拌する。次いで、５分にわたって懸濁液に１１３μｌ（１５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）硫酸ジメチルを加える。０℃で１時間該混合物を撹拌する。２ｍｌ 飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、２ｍｌ 水、次いで２０ｍｌ イソプロピルアセテートを加えて反応をクエンチする。水（３×１０ｍｌ）で有機相を洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣のＨＰＬＣによって２種のメチル化ジアステレオマー化合物［（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−１−トリエチルシラニル−ピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝ＴＥＳ）と（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−１−トリエチルシラニル−ピロリジン−２−オン（２−ｂ、Ｒ１＝ＴＥＳ）］が示される。
実施例２６： （Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｃｂｚ）
Figure 2010515698
 １０ｍｌ 乾燥ＴＨＦに１ｇ（４ｍｍｏｌ） （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）を溶解させ、−７８℃に冷却する。ヘキサン中２．７６ｍｌ ブチルリチウム（１．５９Ｍ）を加えた後、−７８℃で３０分間黄色溶液を撹拌する。次いで、６７６μｌ（８２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）ベンジルクロロギ酸（Ｃｂｚ−Ｃｌ）を加え、−７８℃で２時間撹拌を続ける。１２ｍｌ 飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いで１０ｍｌ 水を加えて反応をクエンチし、２×４０ｍｌ イソプロピルアセテートで抽出する。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた残渣（１．７３ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９９．５：０．５）で精製して、（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｃｂｚ）をオフホワイト色固体として得る。NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.66 (m, 2 H); 7.60 (m, 2 H); 7.51 - 7.34 (m, 8 H); 7.26 (d, J = 8.2, 2 H); 5.28 (s, 2 H); 4.37 (m, 1 H); 3.05 (dd, J = 3.3, 13.1, 1 H); 2.88 (dd, J = 9.0, 13.1, 1 H); 2.45 (m, 1 H); 2.28 (m, 1 H); 2.01 (m, 1 H); 1.77 (m, 1 H)。MS (ESI, m/e) 386 [M+H]+, 788 [2M+NH4 +]。IR (CH2Cl2溶液, ν/cm): 3092; 2957; 1756; 1705; 1488; 1396; 1304; 1287; 1231; 1139; 1043; 952; 750。
実施例２７： （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２−ａ、Ｒ１＝Ｃｂｚ）と（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２−ｂ、Ｒ１＝Ｃｂｚ）
Figure 2010515698
方法１
１．５ｍｌ トルエンに１１９ｍｇ（０．３０９ｍｍｏｌ） （Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１ａ、Ｒ１＝Ｃｂｚ）を溶解させ、該溶液を−７８℃に冷却する。６６５μｌ トルエン中カリウム−ビス−（トリメチルシリル）−アミド（０．５７Ｍ）を加えた後、−７５℃で２０分間該溶液を撹拌する。次いで、５分にわたって橙色溶液に１１７μｌ（１５５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）硫酸ジメチルを加える。−７８℃で３時間、得られた混合物を撹拌し、１時間にわたって０℃に温める。２ｍｌ 飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、２ｍｌ 水および２０ｍｌ イソプロピルアセテートを加えて反応をクエンチする。有機層を水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣のＨＰＬＣとＬＣ−ＭＳによって、２種のメチル化ジアステレオマー化合物［（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２−ａ、Ｒ１＝Ｃｂｚ）と（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２−ｂ、Ｒ１＝Ｃｂｚ）］が示され、これらは互いに分離できなかった。MS (ESI): 399 [MH]+, 816 [2M+NH4]+。
方法２
１ｍｌ 乾燥ＴＨＦに５３μｌ（３８ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ） ジイソプロピルアミンを溶解させ、０℃に冷却する。２２６μｌ ヘキサン中ブチルリチウム（１．５９Ｍ）を加えた後、０℃で１０分間該溶液を撹拌する。次いで、１０分にわたって（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１−ａ、Ｒ１＝Ｃｂｚ）の１ｍｌ ＴＨＦ溶液を加え、次いで５分にわたって２４μｌ（５４ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）ヨウ化メチルを加える。０℃で２時間得られた混合物を撹拌する。次いで、２ｍｌ 飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、１ｍｌ 水および５ｍｌ 酢酸エチルを加えて反応をクエンチする。有機相を分離し、水（３×５ｍｌ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣のＨＰＬＣとＬＣ−ＭＳによって、２種のメチル化ジアステレオマー化合物［（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２−ａ、Ｒ１＝Ｃｂｚ）と（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２−ｂ、Ｒ１＝Ｃｂｚ）］が示され、これらは互いに分離できなかった。
実施例２８： （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝ＳＥＭ）
Figure 2010515698
 １６ｍｌ 乾燥ＴＨＦに８０４ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ） （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）を溶解させ、−７８℃に冷却する。２．２１ｍｌ ヘキサン中ブチルリチウム（１．５９Ｍ）を加えた後、−７８℃で３０分間黄色溶液を撹拌する。次いで、６８０μｌ（６４０ｍｇ＝３．８４ｍｍｏｌ）（２−クロロメトキシエチル）−トリメチルシラン（ＳＥＭ−Ｃｌ）を加え、−２０℃で５時間撹拌を続ける。一晩混合物を室温まで温める。１０ｍｌ 飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いで１０ｍｌ 水を加えて反応をクエンチし、２×４０ｍｌ イソプロピルアセテートで抽出する。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：トリエチルアミン＝９９．５：０．５→ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝９８．５：１：０．５）を用いて得られた残渣（１．３３ｇ）を精製して、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝ＳＥＭ）を黄色油状物として得る。NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.58 (m, 4 H); 7.47 (m, 2 H); 7.37 (m, 1 H); 7.30 (m, 2 H); 5.04 (d, J = 10.6, 1 H); 4.70 (d, J = 10.6, 1 H); 4.03 (m, 1 H); 3.59 (m, 2 H); 3.24 (dd, J = 4.2, 13.4, 1 H); 2.67 (dd, J = 9.1, 13.4, 1 H); 2.33 (t, J = 8.2, 2 H); 2.10 (m, 1 H); 1.81 (m, 1 H); 1.00 (m, 2 H); 0.06 (s, 9 H)。MS (ESI, m/e) 382 [M+H]+; 763 [2M+H]+。IR (CH2Cl2溶液, ν/cm): 3057; 2951; 1702; 1487; 1414; 1249; 1073; 859; 836; 759; 697。
実施例２９： （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）ピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝ＳＥＭ）と（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）ピロリジン−２−オン（２−ｂ、Ｒ１＝ＳＥＭ）
Figure 2010515698
 １．５ｍｌ トルエンに１１８ｍｇ（０．３０９ｍｍｏｌ） （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝ＳＥＭ）を溶解させ、氷浴で該溶液を０℃に冷却する。ゆっくりと６６４μｌ トルエン中カリウム−ビス−（トリメチルシリル）−アミド（０．５７Ｍ）を加えた後、０℃で１５分間該溶液を撹拌する。次いで、５分にわたって橙色溶液に１１４μｌ（１５１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）硫酸ジメチルを加える。０℃で２時間得られた混合物を撹拌する。２ｍｌ 飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、２ｍｌ 水および２０ｍｌ イソプロピルアセテートを加えて反応をクエンチする。有機相を分離し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣（１００ｍｇ）のＨＰＬＣによって、２種のメチル化ジアステレオマー化合物［（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）ピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝ＳＥＭ）と（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）ピロリジン−２−オン（２−ｂ、Ｒ１＝ＳＥＭ）］、および２５％変化していない出発物質（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝ＳＥＭ）が示される。ＮＭＲ分析はジアステレオマー比８０：２０を示す。（混合物のスペクトルデータ） NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.58 (m, 4 H); 7.47 (m, 2 H); 7.35 (m, 1 H); 7.25 (m, 2 H); 5.00 (m, 1 H); 4.63 (m, 1 H); 3.96 (m, 1 H); 3.55 (m, 2 H); 3.15 (m, 1 H); 2.60 (m, 1 H); 2.30 (m, 1 H); 2.05 (m, 1 H); 1.65 (m, 1 H); 1.16, 1.13 (比2:8の2xd, J = 7.2, 7.0, 3 H); 0.90 (m, 2 H); 0.06 (s, 9 H)。MS (ESI, m/e) 395 [M+H]+, 791 [2M+H]+。
実施例３０： （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン［キーラクタム（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）］
Figure 2010515698
 反応容器に１１ｇ Ｍｇ片（４５２ｍｍｏｌ）を入れる。９３．２ｇ ４−ブロモビフェニル（４００ｍｍｏｌ）の３８０ｍｌ ＴＨＦ溶液を加える。上記溶液の総体積の５％を加え、１０ｍｇ Ｉ２を加えた時から、対応するGrignard試薬の形成が開始する。ＩＴが５０−５５℃を保ち得るように（添加中：１時間）、４−ブロモビフェニルのＴＨＦ溶液を加える。添加完了後、反応混合物を加熱して１．５時間還流させる。混合物をｒｔに冷却し、８００ｍｌ ＴＨＦ、次いで２２ｇ １，４−ジオキサンを加える。氷浴中で該混合物を冷却し、１８．０ｇ ＣｕＣＮ（２００ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を−４０℃に冷却し、４０分にわたって２７ｇ（１００ｍｍｏｌ） トルエン−４−スルホン酸−（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−イルメチルエステルの２７０ｍｌ ＴＨＦ溶液を加える。トシレート溶液の添加が終了した後、ＩＴ３５℃に０．５時間、該混合物を加熱する。該温度で一晩、反応混合物を撹拌する。反応混合物を２０℃に冷却し、２００ｍｌ ２５％ＮＨ３水溶液、次いで９００ｍｌ ２９％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加える。相を分離し、水相を２５０ｍｌ ＴＨＦで再抽出する。２００ｍｌ １５％ＮａＣｌ溶液で合併した有機相を２回洗浄し、真空下で濃縮して７４．５ｇ 粗生成物を得る。シリカゲル（溶離剤：トルエン：メタノール ９３：７）でこの粗生成物を２回精製して、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン［キーラクタム（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）］を得る。スペクトルデータは実施例３のとおりである。
実施例３１： （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン［キーラクタム（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）］
Figure 2010515698
 無水鉄（ＩＩＩ）クロライド（９．５ｍｌ、ＴＨＦ中０．１Ｍ）溶液に（Ｓ）−５−ヨードメチルピロリジン−２−オン（２２５ｍｇ）を加える。該混合物を０℃に冷却する。０．５時間にわたってビフェニルマグネシウムブロマイド（５ｍｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）とＴＭＥＤＡ（１８０μｌ）を滴下する。さらに１０分間、該混合物を撹拌する。水（２ｍｌ）を加える。ジクロロメタン（３×５ｍｌ）を用いて該混合物を抽出する。２Ｍ ＨＣｌ（２×５ｍｌ）で合併した有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン［キーラクタム（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）］を得る。スペクトルデータは実施例３のとおりである。
実施例３２： （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン［キーラクタム（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）］
Figure 2010515698
 ９０ｍｌ 塩化メチレンに８．９ｇ （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ）（２５．３ｍｍｏｌ）を溶解させる。次いで、５ｍｌ ＣＦ３ＣＯＯＨを加える。ｒｔで１．５時間、該混合物を撹拌する。反応混合物を濃縮する。残渣にヘプタン分画を加える。生成物を結晶化する。トルエンに得られた生成物を溶解させ、次いでＮａＨＣＯ３水溶液でこれを洗浄する。有機層を蒸発させて、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン［キーラクタム（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）］を得る。スペクトルデータは実施例３のとおりである。
実施例３３： （Ｓ）−１−ベンジル−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｎ）
Figure 2010515698
 １００ｍｌ ＴＨＦに６．１ｇ （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン［キーラクタム（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）］（２４ｍｍｏｌ）を溶解させ、４．５ｇ 臭化ベンジルを加える。氷浴中でこの混合物を冷却し、１．２ｇ ＮａＨを加える。氷浴を除去し、ｒｔで一晩、該反応混合物を撹拌する。５０ｍｌ Ｈ２Ｏを加える。トルエンを加え、相を分離する。Ｈ２Ｏで合併した有機相を洗浄し、減圧下で溶媒を蒸発させる。１５０ｇシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで該粗生成物を精製して、（Ｓ）−１−ベンジル−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｎ）を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.79 (1H), 1.93 (1H), 2.31 (2H), 2.61 (1H), 3.03 (1H), 3.69 (1H), 4.02 (1H), 5.10 (1H), 7.12 (2H), 7.26 (2H), 7.33 (4H), 7.42 (2H), 7.49 (2H), 7.56 (2H)。
実施例３４： （３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−ピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｎ）
Figure 2010515698
方法１
Ａｒ下、２０ｍｌ ＴＨＦに１５ｍｌ １Ｍ ＬｉＮ（ＴＭＳ）２を加える。この溶液を−７８℃に冷却する。次いで、−７８℃で１０分にわたって、３．６ｇ （Ｓ）−１−ベンジル−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝Ｂｎ）の２０ｍｌ ＴＨＦ溶液を加える。３ｍｌ ＴＨＦで滴下漏斗を濯ぐ。該混合物を０℃に加熱し、この温度で１０分間撹拌する。次いで、反応混合物を−７８℃に冷却し、５分にわたって１．８７ｇ ヨウ化メチルの０．５ｍｌ ＴＨＦ溶液を加える。０．５ｍｌ ＴＨＦで滴下漏斗を濯ぐ。−７８℃で１８時間、この反応混合物を撹拌する。次いで、１８ｍｌ 飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてこれをクエンチする。３６ｍｌ トルエン、次いで９ｍｌ Ｈ２Ｏを加える。相を分離する。水相を１０ｍｌ トルエンで再抽出し、２５ｍｌ Ｈ２Ｏで合併した有機相を２回洗浄する。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得る。ＮＭＲ分析によってジアステレオマー（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｎ／２−ｂ、Ｒ１＝Ｂｎ）７７：３３混合物が示される。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル：ヘプタン分画（４：６）を用いて精製して、（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−ピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｎ）を得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.20 (3H), 1.59 (1H), 2.07 (1H), 2.40 (1H), 2.66 (1H), 2.99 (1H), 3.63 (1H), 4.02 (1H), 5.11 (1H), 7.14 (2H), 7.24 (2H), 7.33 (4H), 7.43 (2H), 7.50 (2H), 7.56 (2H)。
方法２
方法１の方法に下記変更を加えて、反応を実施する：ヨウ化メチルを加えてＴＨＦで滴下漏斗を濯いだ後、方法１で示した１８時間ではなく、−７８℃で４時間撹拌する。反応をクエンチし、方法１と同じ条件を使用して後処理する。かかる条件下で、ＮＭＲ分析によると、ジアステレオマー比は８８：１２（２−ａ、Ｒ１＝Ｂｎ／２−ｂ、Ｒ１＝Ｂｎ）である。
実施例３５：（Ｅ／Ｚ）−（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペント−２−エン酸エチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ５＝Ｅｔ）
Figure 2010515698
 １５９ｇ （２−ビフェニル−４−イル−１−ホルミル−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝Ｈ）のイソプロピルアセテート（３．２Ｌ）溶液に、エチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１９９ｇ）を加える。２時間該混合物を撹拌する。該混合物にクエン酸（７９ｇ）水（４００ｍｌ）溶液を加える。１時間後、相を分離し、有機相を濃縮乾固する。クロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で粗混合物を精製して、（Ｅ／Ｚ）−（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペント−２−エン酸エチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ５＝Ｅｔ）をシストランス異性体混合物として得る。1H NMR (DMSO) 主な(トランス二重結合異性体): 1.19 (3H, t, CH3); 1.30 (9H, s, C(CH3)3); 2.74 (1H, m, 5-CHH); 2.90 (1H, dd, 5-CHH); 4.11 (2H, m, CH2CH3); 4.41 (1H, m, 4-CH); 5.85 (1H, d, 2-CH); 6.89 (1H, dd, 3-CH); 7.32 (3H, m, 芳香族性); 7.43 (2H, m, 芳香族性); 7.57 (2H, m, 芳香族性); 7.62 (2H, m, 芳香族性)。m/z: 413 (MNH4 +, 100 %), 396 (MH+, 17); 340 (60); 296 (96); 250 (11)。
実施例３６： （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸エチルエステル［９−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ５＝Ｅｔ］
Figure 2010515698
 イソプロピルアセテート（１．２Ｌ）に１１５ｇ （Ｅ／Ｚ）−（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペント−２−エン酸エチルエステル（８−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ５＝Ｅｔ）を溶解させる。パラジウム炭素（１０％負荷；１１．５ｇ）を加え、容器に水素ガスを適用する。約１時間後、アルゴンで容器をパージし、濾過して触媒を除去する。該溶液を濃縮乾固して、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸エチルエステル［９−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ５＝Ｅｔ］を得る。1H-NMR (DMSO): 1.14 (3H, t, CH3); 1.31 (9H, s, C(CH3)3); 1.56 (1H, m, 3-CHH); 1.71 (1H, m, 3-CHH); 2.28 (2H, m, 2-CH2); 2.69 (2H, m, 5-CH2); 3.62 (1H, m, 4-CH); 4.01 (2H, q, CH2CH3); 6.75 (1H, d, NH); 7.25 (2H, d, 芳香族性); 7.33 (1H, t, 芳香族性); 7.43 (2H, t, 芳香族性); 7.55 (2H, t, 芳香族性); 7.62 (2H, t, 芳香族性)。m/z: 398 (MH+, 100 %); 342 (52); 298 (59)。
実施例３７： （Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−ペンタン酸エチルエステルヒドロクロライド［１０−ａ、Ｒ５＝Ｅｔ］
Figure 2010515698
 ７０℃で４５分にわたって、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸エチルエステル［９−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ５＝Ｅｔ］（１１５ｇ）のエタノール（１．１Ｌ）溶液に塩化チオニル（３２ｍｌ）を加える。さらに１．５時間後、混合物を濃縮乾固する。酢酸エチルに該粗物質を懸濁し、濾過して（Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−ペンタン酸エチルエステルヒドロクロライド［１０−ａ、Ｒ５＝Ｅｔ］を得る。1H NMR (DMSO): 1.08 (3H, d, CH3); 1.73 (2H, m, 3-CH2); 2.35-2.52 (2H, m, 2-CH2); 2.79 (1H, dd, 5-CHH); 2.97 (1H, dd, CHH); 3.38 (1H, m, 4-CH); 3.97 (2H, q, CH2CH3); 7.30 (3H, m, 芳香族性); 7.40 (2H, m, 芳香族性); 7.58 (4H, m, 芳香族性); 8.15 (3H, s, NH3 +)。m/z: 298 (MH+, 100 %); 281 (4); 235 (3)。
得られた結晶のＸ線構造を図１１に示す。この測定ための１個の結晶を、溶媒としてのメタノールから得る。
結晶データ［１００（２）Ｋで記録］
実験式 Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮＯ２
式重量 ３３３．８４
結晶系 斜方晶系
空間群 Ｐ２１２１２１
セルパラメーター ａ＝５．３０７（２）Å
ｂ＝１６．５７０（４）Å
ｃ＝３９．７７８（１０）Å
α＝９０°
β＝９０°
γ＝９０°
単位セルの体積 ３４９８．０（１８）Å３
Ｚ＊ ８
計算密度 １．２６８ｍｇ・ｍ−３
＊（単位セルの非対称ユニット数）
実施例３８： （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン［キーラクタム（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）］
Figure 2010515698
 （Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−ペンタン酸エチルエステルヒドロクロライド［１０−ａ、Ｒ５＝Ｅｔ］（８６ｇ）のイソプロピルアセテート（１Ｌ）混合物にトリエチルアミン（４３ｇ）を加える。約５５℃で１時間、該混合物を撹拌し、次いで濾過する。還流温度で２４時間、該濾液を加熱する。混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、相を分離する。有機層を濃縮乾固し、イソプロピルアセテートから結晶化して、（Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン［キーラクタム（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）］を得る。スペクトルデータは上記データと一致する。
実施例３９： （２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［３−（２−ブロモエトキシカルボニル）−プロピオニルアミノ］−２−メチルペンタン酸（３−ａ、Ｒ１＝４−オキソ−ペンタン酸２−ブロモエチルエステル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）
Figure 2010515698
 室温でトルエン（３３ｍｌ）に（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝４−オキソ−ペンタン酸、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）（５．５ｇ）を溶解させる。ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）を加える。塩化チオニル（２．４ｍｌ）を加える。該溶液を０どに冷却し、２−ブロモエタノール（０．９４ｍｌ）を加える。０℃で２時間、そして室温でさらに１時間、該混合物を撹拌する。さらに２−ブロモエタノール（０．９４ｍｌ）を加え、室温で０．５時間混合物を撹拌する。さらに２−ブロモエタノール（０．９４ｍｌ）を加え、室温で１６時間混合物を撹拌する。真空下で混合物を濃縮して粗生成物を得る。クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２：１））で精製して（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［３−（２−ブロモエトキシカルボニル）プロピオニルアミノ］−２−メチルペンタン酸（３−ａ、Ｒ１＝４−オキソ−ペンタン酸２−ブロモエチルエステル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）を得る。1H NMR (DMSO): 1.07 (3H), 1.14 (3H), 1.41 (1H), 1.79 (1H), 2.37 (2H), 2.48 (1H), 2.50 (2H), 2.71 (2H), 3.66 (2H), 3.94 (1H), 3.99 (2H), 4.33 (2H), 7.25 (2H), 7.35 (1H), 7.46 (2H), 7.57 (2H), 7.64 (2H), 7.78 (1H)。
実施例４０： （２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−メチルペンタン酸エチルエステル
Figure 2010515698
 ＤＭＦ（３０ｍｌ）に（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−［３−（２−ブロモエトキシカルボニル）プロピオニルアミノ］−２−メチルペンタン酸（３−ａ、Ｒ１＝４−オキソ−ペンタン酸２−ブロモエチルエステル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）（６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を溶解させる。炭酸セシウム（８．２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間混合物を撹拌する。水（１５０ｍｌ）、次いで酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加える。次に、相を分離する。塩水で有機相を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮する。クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２：１））で該混合物を精製して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−メチルペンタン酸エチルエステルを得る。1H NMR (DMSO): 1.05 (3H), 1.14 (3H), 1.94 (1H), 2.20 (1H), 2.39 (1H). 2.51 (4H), 2.98 (1H), 3.12 (1H), 4.01 (2H), 4.29 (1H), 7.18 (2H), 7.32 (1H), 7.43 (2H), 7.56 (2H), 7.62 (2H)。
実施例４１： （２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸（３−ａ、Ｒ１＝４−オキソ−ペンタン酸、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ）
Figure 2010515698
 １Ｍ ＮａＯＨ（２．７５ｍｌ）、ＴＨＦ（９ｍｌ）およびエタノール（９ｍｌ）の混合物に（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−メチルペンタン酸エチルエステル（５９０ｍｇ）を加える。１６時間該混合物を撹拌する。水（２０ｍｌ）で混合物を希釈し、イソプロピルアセテートで抽出する。１Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）で水相を酸性化し、イソプロピルアセテートで抽出する。合併した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸（３−ａ、Ｒ１＝４−オキソ−ペンタン酸、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ）を得る。1H NMR (DMSO): 1.05 (2H), 1.35 (1H), 1.79 (1H), 2.29 (2H), 2.39 (3H), 2.70 (2H), 3.97 (1H), 7.25 (2H), 7.34 (1H), 7.44 (2H), 7.56 (2H), 7.63 (2H), 7.74 (1H), 12.01 (2H)。
実施例４２： （２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）
Figure 2010515698
 ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）に５０ｇ （２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（３−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を加える。炭酸セシウム（６９ｇ）を加える。ヨウ化エチル（１３．６ｇ）を加え、室温で一晩混合物を撹拌する。該混合物に水（２００ｍｌ）を加え、イソプロピルアセテート（２×２００ｍｌ）で混合物を抽出する。合併した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）（５６ｇ）を得る。1H NMR (DMSO): 1.12 (3H), 1.19 (3H), 1.36 (9H), 1.53 (1H), 1.84 (1H), 2.55 (1H), 2.75 (2H), 3.74 (1H), 4.05 (2H), 6.04 (1H), 7.23 (2H), 7.30 (1H), 7.41 (2H), 7.50 (2H), 7.57 (2H)。m/z (ES+): 412 ([MH]+, 100 %), 356 (63), 312 (73)。
実施例４３： （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステルヒドロブロマイド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）
Figure 2010515698
 エタノール（１００ｍｌ）に１０ｇ （２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（３−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を加える。６５℃に混合物を加熱する。０．５時間にわたって３ｍｌ チオニルブロマイドを加える。さらに１時間混合物を撹拌する。エタノールを除去し、ヘプタンを加える。ヘプタンを用いてさらに共沸蒸留して、残留エタノールを除去する。溶媒を真空下で除去して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステルヒドロブロマイド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）を得る。1H NMR (DMSO): 1.11 (6 H), 1.61 (1H), 1.87 (1H), 2.73 (1H), 2.84 (1H), 3.04 (1H), 3.42 (1H), 4.01 (2H), 7.36 (3H), 7.47 (2H), 7.65 (4H), 8.03 (3H)。 m/z (ES+) 312 ([MH]+, 100 ％)。
実施例４４： （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステル硫酸水素（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）
Figure 2010515698
 エタノール（１００ｍｌ）に１０ｇ （２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（３−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を加える。該混合物を６５℃に加熱する。次いで、０．５時間にわたって２ｍｌ濃硫酸を加える。一晩該混合物を撹拌する。エタノールを除去し、ヘプタンを加える。さらに、ヘプタンを用いて共沸蒸留して、残留エタノールを除去する。真空下で溶媒を除去して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステル硫酸水素（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）を得る。1H NMR (DMSO): 1.12 (6H), 1.56 (1H), 1.87 (1H), 2.67 (1H), 2.78 (1H), 2.98 (1H), 3.76 (2H), 7.34 (3H), 7.47 (2H), 7.64 (4H), 8.57 (3H)。m/z (ES+) 312 ([MH]+, 100。
実施例４５： （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸ヒドロクロライド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）
Figure 2010515698
 ３７％塩酸（８５ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の混合物を外部油浴温度１３０℃に加熱する。４５分にわたって混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）中５０ｇ （２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（３−ａ、Ｒ１＝ＢＯＣ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を加える。さらに１時間混合物を撹拌する。混合物を０℃に冷却し、濾過して固体を回収して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸ヒドロクロライド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を得る。スペクトルデータは実施例７に記載のとおりである。
実施例４６： （２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝Ｐｉｖ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）
Figure 2010515698
 ピバロイルクロライド（４．１ｍｌ）のイソプロピルアセテート（５０ｍｌ）混合物にイソプロピルアセテート（５０ｍｌ）中１０ｇ （２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステルヒドロクロライド（３−ａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）を加える。室温で４０分間混合物を撹拌する。次いで、１時間にわたって、イソプロピルアセテート（３０ｍｌ）中トリエチルアミン（１０．３ｍｌ）を加える。１６時間得られた混合物を撹拌する。クエン酸（７．５ｇ）水（３０ｍｌ）溶液を加え、相を分離する。水（３０ｍｌ）で有機相を２回洗浄し、真空下で濃縮して（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝Ｐｉｖ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）を得る。1H NMR (DMSO): 1.05 (9H), 1.09 (3H), 1.15 (3H), 1.54 (1H), 1.78 (1H), 2.48 (1H), 2.72 (2H), 3.97 (1H), 4.00 (2H), 7.15 (1H), 7.25 (2H), 7.34 (1H), 7.45 (2H), 7.55 (2H), 7.62 (2H)。
実施例４７：（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ｂ、Ｒ１＝Ｈ）
Figure 2010515698
 （２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステルヒドロクロライド（３−ｂ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｅｔ）［９：１ ジアステレオマー混合物［（２Ｓ，４Ｓ）：（２Ｒ，４Ｓ）］］（８４０ｍｇ）のイソプロピルアセテート（１０ｍｌ）混合物に、トリエチルアミン（４１８ｍｇ）を加える。５５℃で１時間該混合物を撹拌し、次いで濾過する。還流温度で２４時間濾液を加熱する。該混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、相を分離させる。有機層を濃縮乾固する。クロマトグラフィー（ＩＰＡ／ヘプタン ２：１、次いで１：１混合物で溶出）で残渣を精製して、（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ｂ、Ｒ１＝Ｈ）と（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝Ｈ）を得る。１Ｈ ＮＭＲで測定したジアステレオマー比は９：１［（３Ｓ，５Ｓ）：（３Ｒ，５Ｓ）］である。(2-b, R1=H)の1H NMR (CDCl3): 1.15 (3H), 1.38 (1H), 2.42 (2H), 2.63 (1H), 2.82 (1H), 3.75 (1H), 5.51 (1H), 7.17 (2H), 7.28 (1H), 7.37 (2H), 7.49 (4H)。（２−ａ、Ｒ１＝Ｈ）のスペクトルデータは実施例６のとおりである。
実施例４８： （３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ｂ、Ｒ１＝ピバロイル）
Figure 2010515698
 １０ｍｌ ＴＨＦに１４６ｍｇ （３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ｂ、Ｒ１＝Ｈ）［９：１ ジアステレオマー混合物［（２Ｓ，４Ｓ）：（２Ｒ，４Ｓ）］］を加える。該混合物を−７８℃に冷却し、３８１μｌ ブチルリチウム（ヘキサン中１．５９Ｍ）を加える。８１μｌ ピバロイルクロライドを加える。４時間後、混合物を室温に温める。飽和塩化アンモニウム溶液とイソプロピルアセテートを加えて混合物をクエンチする。相を分離し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー（イソプロピルアセテート／ヘキサン ３：１〜１：０で溶出）で精製して、（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ｂ、Ｒ１＝ピバロイル）と（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）を得る。１Ｈ ＮＭＲで測定したジアステレオマー比は４：１［（３Ｓ，５Ｓ）：（３Ｒ，５Ｓ）］である。（２−ｂ、Ｒ１＝Ｐｉｖ）の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 1.09, 1.14 (3H), 1.30 (9H), 1.34 (1H), 2.01-2.66 (3H), 3.03, 3.27 (1H), 4.31, 4.50 (1H), 7.21-7.53 (9H)。１Ｈ ＮＭＲスペクトルの［３．０３ｐｐｍ（２−ａ、Ｒ１＝Ｐｉｖ）と３．２７ｐｐｍ（２−ｂ、Ｒ１＝Ｐｉｖ）］、または［４．３１ｐｐｍ（２−ｂ、Ｒ１＝Ｐｉｖ）と４．５０ｐｐｍ（２−ａ、Ｒ１＝Ｐｉｖ）］でのシグナル対の積分によってジアステレオマー比が測定される。（２−ａ、Ｒ１＝Ｐｉｖ）のスペクトルデータは実施例５のとおりである。
実施例４９： １−ベンジル−５−ビフェニル−４−イルメチル−５−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン
Figure 2010515698
 １２０ｍｌ ＴＨＦに９．５ｇ Ｎ−ベンジルスクシンイミドを加え、混合物を−７８℃に冷却する。４−メチルビフェニルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（１．３当量）を加える。続いて−７８℃で２時間、混合物を撹拌する。混合物を１０℃に温め、１００ｍｌ 飽和塩化アンモニウム溶液を加える。相を分離し、水相をトルエンで抽出する。合併した有機相を水、次いで塩水で洗浄し、真空下で濃縮する。トルエンから粗物質を結晶化して、１−ベンジル−５−ビフェニル−４−イルメチル−５−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンを得る。1H NMR (DMSO): 1.72 (1H), 1.91 (1H), 2.27 (2H), 2.72 (1H), 2.97 (2H), 4.40 (1H), 4.55 (1H), 7.21-7.66 (14H)。
実施例５０： １−ベンジル−５−［１−ビフェニル−４イル−メト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−ピロリジン−２−オン
Figure 2010515698
 室温でジクロロメタン（５５ｍｌ）に５．５ｇ １−ベンジル−５−ビフェニル−４−イルメチル−５−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンを加える。２２ｍｌ トリフルオロ酢酸を加え、一晩得られた混合物を撹拌する。混合物を濾過し、真空下で濃縮する。残渣にトルエン（１００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）を加える。相を分離し、有機相を真空下で濃縮する。３０ｍｌメタノールに残渣を加え、加熱して還流させる。混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で乾燥させて、１−ベンジル−５−［１−ビフェニル−４イル−メト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−ピロリジン−２−オンを得る。1H NMR (DMSO): (E-異性体): 2.67 (2H), 3.07 (2H), 4.80 (2H), 5.83 (1H), 7.26-7.36 (8H), 7.44 (2H), 7.59 (2H), 7.63 (2H)。m/e (ES+): 340 ([MH]+, 100 %), 262 (28), 249 (63)。
実施例５１： （Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
Figure 2010515698
 １０ｍｌ トルエンに１．６８ｇ （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−オン（１、Ｒ１＝ピバロイル）を加える。混合物を−１５℃に冷却する。５．５ｍｌ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）を加える。１時間後、１．３ｇ フェニルセレニルブロマイドの１０ｍｌ トルエン混合物を加える。さらに３０分後、１００ｍｌ 水を加える。相を分離し、有機相を真空下で濃縮する。残渣を２５ｍｌ 酢酸エチル中に取り、室温で５．１ｍｌ 過酸化水素（３７％）を加える。１時間後、相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ５：１で溶出）で精製して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オンを得る。1H NMR (CDCl3): 1.28 (9H), 2.70 (1H), 3.30 (1H), 4.97 (1H), 5.89 (1H), 7.06 (2H), 7.19 (2H), 7.31 (2H), 7.41 (4H)。
実施例５２： （３Ｒ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｒ１＝Ｐｉｖ；Ｒ１０＝ＯＥｔ；Ｒ１１＝Ｍｅ）と（３Ｓ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｒ１＝Ｐｉｖ；Ｒ１０＝ＯＥｔ；Ｒ１１＝Ｍｅ）
Figure 2010515698
 −１０℃で２６．２ｍｌ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ）に７．５ｍｌ トルエン中２．０ｇ （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）を加える。１時間後、５６８μｌ エチルクロロギ酸を加え、−５〜０℃で１．５時間撹拌する。７３３μｌ 硫酸ジメチルを加え、室温で１．５時間該混合物を撹拌する。１０ｍｌ水と２０ｍｌ酢酸エチルと共に８ｍｌ 飽和塩化アンモニウム溶液を加える。水相を酢酸エチルで抽出し、塩水で合併した有機相を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。ＨＮＭＲ分析によると、ジアステレオマー比は６２：３８である。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン（１：１２）で溶出）で残渣を精製して、（３Ｒ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｒ１＝Ｐｉｖ；Ｒ１０＝ＯＥｔ；Ｒ１１＝Ｍｅ）と（３Ｓ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｒ１＝Ｐｉｖ；Ｒ１０＝ＯＥｔ；Ｒ１１＝Ｍｅ）を得る。両ジアステレオマーを含む分画を合併する。ＨＮＭＲ分析によると、ジアステレオマー比は６２：３８である。1H NMR (CDCl3) 主なジアステレオマー: 1.11 (3H), 1.17 (9H), 1.23 (3H), 1.62 (1H), 2.26 (2H), 2.95 (1H), 4.07 (2H), 4.30 (1H), 7.03-7.37 (9H)。1H NMR (CDCl3)少ないジアステレオマー: 0.99 (3H), 1.16 (9H), 1.25 (3H), 1.51 (1H), 2.20 (2H), 3.13 (1H), 3.91 (2H), 4.34 (1H), 7.03-7.37 (9H)。ジアステレオマー混合物のデータ。
実施例５３： （３Ｒ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−３−エチルエステル（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ１０＝ＯＥｔ；Ｒ１１＝Ｍｅ）と（３Ｓ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−３−エチルエステル（Ｒ１＝Ｂｏｃ；Ｒ１０＝ＯＥｔ；Ｒ１１＝Ｍｅ）
Figure 2010515698
 −１０℃で２５ｍｌ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ）に７．５ｍｌ トルエン中２．０ｇ （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）を加える。１時間後、５４２μｌ エチルクロロギ酸を加え、−５〜０℃で１．５時間該混合物を撹拌する。７３３μｌ 硫酸ジメチルを加え、室温で１．５時間該混合物を撹拌する。１０ｍｌ水と２０ｍｌ酢酸エチルと共に８ｍｌ 飽和塩化アンモニウム溶液を加える。水相を酢酸エチルで抽出し、塩水で合併した有機相を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。ＨＮＭＲ分析によると、ジアステレオマー比は５５：４５である。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン（１：６）で溶出）で残渣を精製する。分析のための各ジアステレオマーの純粋なサンプルが得られる。1H NMR (CDCl3)主なジアステレオマー (Rf 0.13): 1.28 (3H), 1.41 (2H), 1.54 (9H), 1.72 (1H), 2.43 (1H), 2.59 (1H), 3.28 (1H), 4.16 (1H), 4.19 (2H), 7.22 (3H), 7.37 (2H), 7.47 (4H)。1H NMR (CDCl3)少ないジアステレオマー (Rf 0.17): 1.15 (3H), 1.36 (3H), 1.54 (9H), 1.58 (1H), 2.36 (1H), 2.59 (1H), 3.41 (1H), 4.04 (2H), 4.31 (1H), 7.16 (2H), 7.25 (1H), 7.34 (2H), 7.46 (4H)。
実施例５４： （３Ｒ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝Ｈ；Ｒ１０＝ＯＨ；Ｒ１１＝Ｍｅ）と（３Ｓ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝Ｈ；Ｒ１０＝ＯＨ；Ｒ１１＝Ｍｅ）
Figure 2010515698
 ０℃で１ｍｌアセトニトリルに２５２ｍｇ （３Ｒ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｒ１＝Ｐｉｖ；Ｒ１０＝ＯＥｔ；Ｒ１１＝Ｍｅ）［Ｃ３異性体の６２：３８混合物］を加える。０．３ｍｌ ３Ｍ 水酸化ナトリウム溶液を加え、室温で２０時間該混合物を撹拌する。３Ｍ 水酸化ナトリウム ５０μｌをさらに２回加える。さらに２時間撹拌を続ける。混合物を真空下で濃縮する。残渣に２．５ｍｌ 水を加え、１ｍｌトルエンでこれを２回抽出する。水相に５ｍｌ 酢酸エチルを加え、これを０℃に冷却する。５００μｌ ２Ｍ 塩酸を加え、相を分離する。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合併し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して（３Ｒ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝Ｈ；Ｒ１０＝ＯＨ；Ｒ１１＝Ｍｅ）と（３Ｓ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝Ｈ；Ｒ１０＝ＯＨ；Ｒ１１＝Ｍｅ）を得る。ＨＮＭＲ分析によると、Ｃ３立体異性体の６６：３４混合物が存在する。多い方の異性体の立体異性は決めない。1H NMR (DMSO) [立体異性体の混合物]: 1.21 (3H), 1.59, 1.84, 2.20, 2.29 (合計 2H), 2.66 (1H), 2.93 (1H), 3.81 (1H), 7.31 (3H), 7.44 (2H), 7.60 (4H), 8.10, 8.15 (合計 1H), 12.58 (1H)。
実施例５５： （３Ｒ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝Ｐｉｖ；Ｒ１０＝ＯＨ；Ｒ１１＝Ｍｅ）と（３Ｓ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝Ｐｉｖ；Ｒ１０＝ＯＨ；Ｒ１１＝Ｍｅ）
Figure 2010515698
 １０ｍｌ トルエンに４４ｍｇ （３Ｒ／Ｓ、５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝Ｈ；Ｒ１０＝ＯＨ；Ｒ１１＝Ｍｅ）［Ｃ３立体異性体の６６：３４混合物］を加える。１１９μｌ トリエチルアミンを加え、得られた混合物を６０℃に温める。５２μｌ ピバロイルクロライドを加え、４時間混合物を撹拌する。室温に混合物を冷却する。水（５ｍｌ）中２５０ｍｇ クエン酸を加え、相を分離する。水で有機相を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝Ｐｉｖ；Ｒ１０＝ＯＨ；Ｒ１１＝Ｍｅ）と（３Ｓ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝Ｐｉｖ；Ｒ１０＝ＯＨ；Ｒ１１＝Ｍｅ）を得る。ＨＮＭＲ分析によると、Ｃ３ジアステレオマー比は６５：３５である。主な異性体の同一性は測定しない。1H NMR (CDCl3) [立体異性体の混合物]: 1.19 (9H), 1.21 (3H), 1.73-1.91 (1H), 2.23 (1H), 2.50 (2H), 3.12-3.33 (1H), 4.45-4.60 (1H), 7.19 (1H), 7.27 (2H), 7.37 (2H), 7.46 (4H)。
実施例５６： （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）と（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ｂ、Ｒ１＝ピバロイル）
Figure 2010515698
 ２５ｍｌトルエンに６３ｍｇ （３Ｒ／Ｓ、５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝Ｐｉｖ；Ｒ１０＝ＯＨ；Ｒ１１＝Ｍｅ）［Ｃ３異性体の比６５：３５］を加える。得られた混合物を加熱して還流させ、１６時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、１０ｍｌ炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水および水で連続して洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）と（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ｂ、Ｒ１＝ピバロイル）を得て、１Ｈ ＮＭＲスペクトルによるとそれぞれジアステレオマー混合物５５：４５である。
実施例５７： （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝Ｈ）（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ｂ、Ｒ１＝Ｈ）
Figure 2010515698
 ２５ｍｌトルエンに１５ｍｇ （３Ｒ／Ｓ，５Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝Ｈ；Ｒ１０＝ＯＨ；Ｒ１１＝Ｍｅ）［Ｃ３立体異性体の６６：３４混合物］を加える。得られた混合物を加熱して還流させ、１６時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、１０ｍｌ炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水および水で連続して洗浄する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝Ｈ）と（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ｂ、Ｒ１＝Ｈ）を得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトルによるとそれぞれジアステレオマー混合物２９：７９である。
実施例５８： １−ベンジル−５−［１−ビフェニル−４−イル−メト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
Figure 2010515698
 ３５ｍｌ ＴＨＦに３．５５ｇ Ｎ−ベンジルマレイミドを加え、混合物を０℃に冷却する。３０分にわたって４−メチルビフェニルマグネシウムクロライドのＴＨＦ（５．６ｇ、０．６９Ｍ）溶液を加える。次いで室温で１．５時間、該混合物を撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を加え、２０分間混合物を撹拌する。相を分離し、水相をトルエンで抽出する。水、次いで塩水で合併した有機相を洗浄し、真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタン（３５ｍｌ）中に取る。５分にわたってトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間該混合物を撹拌する。混合物を真空下で濃縮する。トルエン（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を加え、相を分離する。水で有機相を洗浄し、真空下で濃縮する。残渣にメタノール（２ｍｌ）を加え、加熱して還流させて、熱濾過を実施する。濾液を真空下で濃縮して、１−ベンジル−５−［１−ビフェニル−４−イル−メト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを得る。1H NMR (DMSO): 4.96 (2H), 6.50 (1H), 6.70 (1H), 7.26-7.76 (15 H)。
実施例５９： １−ベンジル−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2010515698
 室温でエタノール（３ｍｌ）に３００ｍｇ １−ベンジル−５−［１−ビフェニル−４イル−メト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−ピロリジン−２−オンを加える。５０％水湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、容器を水素ガスで覆う。室温で７２時間得られた混合物を撹拌する。濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮して、１−ベンジル−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オンを得る。1H NMR (DMSO): 1.74 (1H), 1.86 (1H), 2.16 (2H), 2.63 (1H), 3.02 (1H), 3.63 (1H), 4.21 (1H), 4.82 (1H), 7.23 (2H), 7.30 (3H), 7.35 (3H), 7.45 (2H), 7.57 (2H), 7.64 (2H)。
実施例６０： １−ベンジル−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 2010515698
 室温でメタノール（１．５ｍｌ）に５０ｍｇ １−ベンジル−５−［１−ビフェニル−４−イル−メト−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを加える。５０％水湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加え、容器を水素ガスで覆う。室温で１時間得られた混合物を撹拌する。濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮して、１−ベンジル−５−ビフェニル−４−イルメチル−ピロリジン−２−オンを得る。スペクトルデータは実施例５９で記載した。
実施例６１： （３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）と（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）
Figure 2010515698
 ＴＨＦ（４ｍｌ）に２５０ｍｇ （Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチルピロリジン−２−オン（１−ａ、Ｒ１＝Ｈ）を加え、得られた混合物を−７８℃に冷却する。１．６８ｍｌ ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍ）を加え、０．５時間得られた混合物を撹拌する。６８μｌ ヨウ化メチルを加え、−７８℃で２時間該混合物を撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）、水（３ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、該混合物を室温に温める。相を分離する。有機相を塩水で洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）と（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−メチルピロリジン−２−オン（２−ａ、Ｒ１＝ピバロイル）を得る。１Ｈ ＮＭＲで測定した混合物の（２−ａ）対（２−ｂ）の比は２０：８０である。（２−ａ、Ｒ１＝Ｈ）のスペクトルデータは実施例６のとおりである。（２−ｂ、Ｒ１＝Ｈ）のスペクトルデータは実施例４７のとおりである。

Claims (90)

  1. 式（１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩。
  2. 立体配置が式（１−ａ）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    であることを特徴とする、請求項１の化合物、またはその互変異性体もしくは塩。
  3. Ｒ１が水素である、請求項１または２の化合物。
  4. Ｒ１がピバロイル、ピロリジニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、シリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）およびトリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）から選択される窒素保護基である、請求項１または２の化合物。
  5. 化合物が式（１’）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１’は水素である〕
    のエノール互変異性体であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかの化合物。
  6. 式（１’）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１’は水素または酸素保護基である〕
    の化合物またはその塩。
  7. 式（１”）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、アリールまたはアルキル、好ましくはメチルまたはエチルである〕
    に示す構造を有する、請求項６の化合物。
  8. 式（２）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、式（１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩をメチル化する、
    好ましくは式（１−ａ）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩をメチル化することを含む方法。
  9. 塩基およびメチル化剤で、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を、好ましくは式（１−ａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を処理することを含む、請求項８の方法。
  10. （ａ）第１に式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を塩基で処理し、次いで式ＹＣＯ２Ｒ（式中、Ｙはハロゲンまたは−ＯＲ’であり、ＲおよびＲ’は独立してアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される）の化合物で処理して、式（２０）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１１は水素であり、そしてＲ１０はＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）である〕
    の化合物またはその塩を得て；
    ｂ）得られた式（２０）の化合物を塩基およびメチル化剤と反応させて、式（２０）〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１１はメチルであり、そしてＲ１０はＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）である〕
    の化合物またはその塩を得て；
    ｃ）所望により、式（２０）〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１１はメチルであり、そしてＲ１０はＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）である〕の化合物を鹸化剤と反応させて、式（２０）〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１１はメチルであり、そしてＲ１０はＯＨである〕の化合物またはその塩を得て；
    ｄ）工程（ｂ）または（ｃ）で得られた化合物を脱カルボキシル化条件下で処理して、式（２）の化合物を得る
    ことを含む、請求項８の方法。
  11. 式（２０）の化合物の立体配置が式（２０−ａ）
    Figure 2010515698
     であることを特徴とする、請求項１０の方法。
  12. 式（２−ａ）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の立体配置を有する化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する、請求項８〜１０のいずれかの方法。
  13. 式（１−ａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を出発物質として用いて、式（２−ａ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩をジアステレオマー比６０：４０以上、好ましくは７０：３０以上で製造される、請求項８の方法。
  14. 式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩が式（１−ａ）の立体配置によって特徴付けられ、そして式（２）の化合物が少なくともジアステレオマー（２−ａ）と（２−ｂ）
    Figure 2010515698
     の比８０：２０、好ましくは９１：９で製造される、請求項９の方法。
  15. 式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩が式（１−ａ）の立体配置によって特徴付けられ、そして式（２）の化合物が少なくともジアステレオマー（２−ａ）と（２−ｂ）
    Figure 2010515698
     の比５５：４５で製造される、請求項１０または１１の方法。
  16. 式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩が式（１−ａ）の立体配置によって特徴付けられ、そして式（２）の化合物が少なくともジアステレオマー（２−ａ）と（２−ｂ）
    Figure 2010515698
     の比２９：７９で製造される、請求項１０または１１の方法。
  17. 式（３）
    Figure 2010515698
     の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（２）
    Figure 2010515698
     の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を、開環剤と反応させることを含む方法（ここで、上記両式において、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである）。
  18. 式（３−ａ）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである〕
    の立体配置を有する化合物またはその塩が得られることを特徴とする、請求項１７の方法。
  19. 式（２）の化合物を請求項８〜１６のいずれかに１つの方法で製造する、請求項１７または１８の方法。
  20. Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３がエチル基である、請求項１７または１８の方法。
  21. 式（１８）
    Figure 2010515698
     の化合物またはその塩を製造する方法であって、
    ａ） 式（１−ａ）
    Figure 2010515698
     の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
    ｂ） 式（１−ａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩をメチル化して、式（２−ａ）
    Figure 2010515698
     の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
    ｃ）式（２−ａ）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を開環剤と反応させて、（３−ａ）
    Figure 2010515698
     の化合物またはその塩を得て、
    ｄ）式（３−ａ）の化合物またはその塩を反応させて、式（１８）の化合物またはその塩を得る
    工程を含む方法（ここで、上記全式において、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである）。
  22. 式（１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
    ａ） 式（４）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はＣＯ−活性化基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
    ｂ） 式（４）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩をビフェニル化合物と反応させて、式（５）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、そして
    ｃ） 式（５）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を還元して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
    工程を含む方法。
  23. 式（４）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はＣＯ−活性化基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
    式（４）〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はヒドロキシルである〕の化合物、またはその互変異性体もしくは塩をヒドロキシベンゾトリアゾールと反応させることを含む方法。
  24. 式（５）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
    式（４）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はＣＯ−活性化基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩とビフェニル化合物を反応させて、式（５）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
  25. 式（１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
    式（５）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を還元して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
  26. 還元が、水素と触媒による処理を含む、請求項２５の方法。
  27. 触媒がＰｄ／Ｃである、請求項２６の方法。
  28. Ｐｄ／Ｃ触媒が１０％Ｐｄ／ＣタイプＫ−０２１８、１０％タイプＰＤ ＣＰ ４５０５ Ｄ／Ｒ、５％Ｐｄ／Ｃタイプ３９、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９（７２００）、２０％Ｐｄ／Ｃタイプ９１、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３３８、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９４、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９４（６０６５）、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９４（６２４９）、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９５、１０％Ｐｄ／Ｃタイプ３９５（６００２）、１０％Ｐｄ／Ｃタイプｍｏｄ（７２５９５）、１５％Ｐｄ／ＣタイプＡ１０１０２３および１５％Ｐｄ／ＣタイプＡ５０２０８５から成る群から選択される、請求項２７の方法。
  29. ＣＯ−活性化基がジメチルアミノ、モルホリニル、イミダゾリル、メチルメトキシアミノ、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、ピバロイルおよびアセチルから選択される、請求項２２〜２４のいずれかの方法。
  30. 式（４）のＲ４がモルホリニルであり、工程ｂ）で使用するビフェニル化合物がビフェニルマグネシウムハライドであるか、または
    式（４）のＲ４が塩素であり、工程ｂ）で使用するビフェニル化合物がビフェニルである、請求項２９の方法。
  31. 式（４）、（５）および（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩の立体配置が、式（４−ａ）、（５−ａ）および（１−ａ）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はＣＯ−活性化基である〕
    またはその互変異性体である、請求項２２〜３０のいずれかの方法。
  32. 式（１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
    ａ） 式（７）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩を得て、
    ｂ） 式（７）の化合物またはその塩をWittig反応に付して、式（８）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
    の化合物またはその塩を得て、
    ｃ） 式（８）の化合物またはその塩を還元して、式（９）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
    の化合物またはその塩を得て、
    ｄ） 所望により窒素保護基を除去して、式（１０）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
    の化合物またはその塩を得て、そして
    ｅ） 式（１０）〔式中、Ｒ５は水素またはアルキルである〕の化合物またはその塩を閉環条件下で反応させて、式（１）〔式中、Ｒ１が水素である〕の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
    工程を含む方法。
  33. 式（８）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
    の化合物またはその塩を製造する方法であって、
    式（７）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩をWittig反応に付して式（８）の化合物を得る
    ことを含む方法。
  34. 式（９）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
    の化合物を製造する方法であって、
    式（８）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
    の化合物またはその塩を還元して、式（９）の化合物を得ることを含む方法。
  35. 化合物、またはその互変異性体もしくは塩の立体配置が、（１−ａ）またはその互変異性体、および（７−ａ）〜（１０−ａ）
    Figure 2010515698
    Figure 2010515698
     〔上記全式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
    である、請求項３２〜３４のいずれかの方法。
  36. 式（１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
    式（１１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６は脱離基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を、活性化（例えばメタル化）ビフェニル化合物と、好ましくはビフェニルマグネシウムハライドと反応させることを含む方法。
  37. 式（１１）の化合物と活性化（例えばメタル化）ビフェニル化合物の反応を、Ｆｅ−またはＭｎ−触媒クロスカップリング反応条件下で、好ましくはＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ａｃａｃ）３またはＭｎＣｌ２を用いて行う、請求項３６の方法。
  38. 式（１１）の化合物と活性化（例えばメタル化）ビフェニル化合物の反応を、金属塩添加剤の存在下で行う、請求項３６の方法。
  39. 式（１１−ａ）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ６は脱離基である〕
    の立体配置を有する式（１１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を用いる、請求項３６〜３８のいずれかの方法。
  40. 式（１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
    ａ） 式（１２）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
    ｂ） 化合物（１２）、またはその互変異性体もしくは塩を活性化（例えばメタル化）ビフェニル化合物と反応させて、式（１３）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、そして
    ｃ） 式（１３）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を還元して式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
    工程を含む方法。
  41. 式（１３）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
    式（１２）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を活性化（例えばメタル化）ビフェニル化合物と反応させて、式（１３）の化合物を得ることを含む方法。
  42. 式（１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
    式（１３）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を還元して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
  43. 式（１２）および（１３）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩が、式（１２−ａ）および（１３−ａ）
    Figure 2010515698
     〔上記両式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の立体配置、またはその互変異性体を有する、請求項４０〜４２のいずれかの方法。
  44. 式（１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
    ａ） 式（１４）
    Figure 2010515698
     の化合物、またはその塩を得て、
    ｂ） 式（１４）の化合物またはその塩と４−ホルミルビフェニルを反応させて、式（１５）
    Figure 2010515698
     の化合物またはその塩を得て、
    ｃ） 化合物（１５）またはその塩を水素化して、式（１６）
    Figure 2010515698
     の化合物またはその塩を得て、そして
    ｄ） 式（１６）の化合物またはその塩を還元して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
    工程を含む方法（ここで、式（１４）〜（１６）において、Ｒ１は水素または窒素保護基である）。
  45. 式（１６）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
    式（１５）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩を水素化して、式（１６）の化合物を得ることを含む方法。
  46. 式（１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
    式（１６）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩を還元して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
  47. 式（１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって
    式（１５）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩を水素化して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
  48. 式（１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物を製造する方法であって、式（２１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩を水素化して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
  49. 式（１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
    ａ） 式（１４）
    Figure 2010515698
     の化合物またはその塩を得て、
    ｂ） 式（１４）の化合物またはその塩を４−ホルミルビフェニルと反応させて、式（１５）
    Figure 2010515698
     の化合物またはその塩を得て、
    ｃ） 化合物（１５）またはその塩を還元して、式（２１）
    Figure 2010515698
     の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、そして
    ｄ） 式（２１）の化合物またはその塩を水素化して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
    工程を含む方法（ここで、式（１４）、（１５）および（１６）において、Ｒ１は水素または窒素保護基である）。
  50. 式（１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
    ａ） 式（１４）
    Figure 2010515698
     の化合物またはその塩を得て、
    ｂ） 式（１４）の化合物またはその塩を４−ホルミルビフェニルと反応させて、式（１５）
    Figure 2010515698
     の化合物またはその塩を得て、
    ｃ） 式（１５）の化合物またはその塩を水素化して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
    工程を含む方法（ここで、式（１４）および（１５）において、Ｒ１は水素または窒素保護基である）。
  51. 水素化をエナンチオ選択的水素化反応条件下で行う、請求項４４、４５、４７、４８および４９のいずれかの方法。
  52. 式（１）および（１６）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩が、式（１−ａ）および（１６−ａ）
    Figure 2010515698
     〔上記式において、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の立体配置またはその互変異性体を有する、請求項４４〜５１のいずれかの方法。
  53. 式（１５）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩を製造する方法であって、
    式（１４）
    Figure 2010515698
     の化合物またはその塩を４−ホルミルビフェニルと反応させて、式（１５）の化合物を得ることを含む方法。
  54. 式（２１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
    式（１５）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩を還元して、式（２１）の化合物を得ることを含む方法。
  55. 式（１６）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩を製造する方法であって、
    式（１４）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩を、塩基の存在下、好ましくは塩基とキラル相間移動触媒の存在下、式４−ビフェニル−ＣＨ２−Ｘ〔式中、Ｘは脱離基である〕の４−メチルビフェニル化合物と反応させて、式（１６）の化合物またはその塩を得ることを含む方法。
  56. 化合物（１６）またはその塩の立体配置が式（１６−ａ）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    である、請求項５５の方法。
  57. 式（１５）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩を製造する方法であって、
    式（１７）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩を４−メチルビフェニルに由来する有機金属反応剤と反応させて、式（１５）の化合物またはその塩を得ることを含む方法。
  58. ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグの合成における式（１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩の使用。
  59. 化合物、またはその互変異性体もしくは塩が式（１−ａ）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の立体配置を有する、請求項５８の使用。
  60. ＮＥＰ阻害剤プロドラッグがＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である、請求項５８または５９の使用。
  61. 式（２）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩、好ましくは式（２−ａ）
    Figure 2010515698
     の立体配置を有する化合物、その互変異性体もしくは塩。
  62. 式（２−ａ）において、Ｒ１が水素または、ピバロイルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）から選択される窒素保護基である、請求項６１の化合物。
  63. 式（４）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ４はモルホリニルである〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩、好ましくは式（４−ａ）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１およびＲ４は上記式（４）に定義のとおりである〕
    の立体配置を有する化合物、その互変異性体もしくは塩。
  64. 式（８）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
    の化合物またはその塩、好ましくは式（８−ａ）
    Figure 2010515698
     の立体配置を有する化合物。
  65. 式（９）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
    の化合物またはその塩、好ましくは式（９−ａ）
    Figure 2010515698
     の立体配置を有する化合物。
  66. 式（１３）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩、好ましくは式（１３−ａ）
    Figure 2010515698
     の立体配置を有する化合物、またはその互変異性体。
  67. 式（１５）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩。
  68. 式（１６）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩、好ましくは式（１６−ａ）
    Figure 2010515698
     の立体配置を有する化合物。
  69. 式（２０）
    Figure 2010515698
     の化合物またはその塩、好ましくは式（２０−ａ）
    Figure 2010515698
     の立体配置を有する化合物
    〔ここで、上記両式中、Ｒ１は水素または窒素保護基であり、Ｒ１０は鹸化され得る基および／または脱カルボキシル化され得る基であり、Ｒ１１は水素またはメチルである〕。
  70. 結晶形の式（５）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩、好ましくは式（５−ａ）
    Figure 2010515698
     の立体配置を有する化合物。
  71. 式（２１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩。
  72. 式（２２）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩。
  73. 式（７）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩、好ましくは式（７−ａ）
    Figure 2010515698
     の立体配置を有する化合物。
  74. 式（１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって：
    ａ） 式（６）
    Figure 2010515698
     の化合物またはその塩を得て、
    ｂ）式（６）の化合物またはその塩を４−メチルビフェニルに由来する有機金属反応剤と反応させて、式（２２）
    Figure 2010515698
     の化合物またはその塩を得て、
    ｃ） 式（２２）の化合物またはその塩を脱水して、式（２１）
    Figure 2010515698
     の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
    ｄ） 化合物（２１）またはその塩を水素化して、式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得る
    工程を含む方法
    〔ここで、式（６）、（２２）および（２１）において、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕。
    工程を含む方法。
  75. 式（２２）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩を製造する方法であって、
    式（６）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩を４−メチルビフェニルに由来する有機金属反応剤と反応させて、式（２２）の化合物またはその塩を得ることを含む方法。
  76. 式（２１）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩を製造する方法であって、式（２２）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物またはその塩を脱水して、式（２１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得ることを含む方法。
  77. 水素化をエナンチオ選択的水素化反応条件下で行う、請求項７４の方法。
  78. 式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩が、式（１−ａ）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の立体配置を有するか、またはその互変異性体である、請求項７４または７７の方法。
  79. 式（１８）
    Figure 2010515698
     の化合物またはその塩を製造する方法であって、
    ａ） 式（１）
    Figure 2010515698
     の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
    ｂ） 式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩をメチル化して、式（２）
    Figure 2010515698
     の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を得て、
    ｃ） 式（２）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を開環剤と反応させて、式（３）
    Figure 2010515698
     の化合物またはその塩を得て、
    ｄ） 式（３）の化合物またはその塩を反応させて、式（１８）の化合物またはその塩を得る
    工程を含む方法
    〔ここで、上記全式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである〕。
  80. 式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を請求項２２、２５、３２、３６、４０、４２、４４、４６、４７、４８、４９、５０または７４のいずれかに定義の方法によって製造する、請求項７９の方法。
  81. − 式（１）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を請求項２２、２５、３２、３６、４０、４２、４４、４６、４７、４８、４９、５０または７４のいずれかに定義の方法で製造し、そして
    − 式（２）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩を８〜１６のいずれかによって製造する、請求項７９の方法。
  82. 式（１）、（２）および（３）の化合物、またはその互変異性体もしくは塩の立体配置が式（１−ａ）、（２−ａ）および（３−ａ）
    Figure 2010515698
     であるか、またはその互変異性体である、請求項７９〜８１のいずれかの方法。
  83. 結晶形の式（３）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、Ｒ３は水素またはアルキルである〕
    の化合物またはその塩、好ましくは式（３−ａ）
    Figure 2010515698
     の立体配置を有する化合物。
  84. Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３がアルキルである、請求項８３の化合物。
  85. 結晶形の式（２）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕
    の化合物、またはその互変異性体もしくは塩、好ましくは式（２−ａ）
    Figure 2010515698
     の立体配置を有するか、またはその互変異性体である化合物。
  86. 溶媒和物形を含む結晶形の、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸エチルエステルヒドロクロライド。
  87. ２シータ ＋／−０．２度で測定したとき下記：１７．０、１８．３、２２．２、２２．７および２４．０ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項８６の結晶形（修飾Ａ）。
  88. 溶媒和物形を含む結晶形の、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチルペンタン酸ヒドロクロライド。
  89. 空間群が単斜晶系Ｃ２である、請求項８６の結晶形。
  90. 結晶形の式（９）
    Figure 2010515698
     〔式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または窒素保護基であり、好ましくはＲ１およびＲ２は水素であり、Ｒ５は水素またはアルキルである〕
    の化合物またはその塩、好ましくは式（９−ａ）
    Figure 2010515698
     の立体配置を有する化合物。
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