JP2019511255A - マイクロニードル組成物およびそれを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図22
Description
本出願は、2016年11月11日に出願された、米国仮特許出願第62/277,312の利益を主張するものであり、これはその全体が引用により本明細書に組み込まれる。
または(d)B型インフルエンザウイルスのビクトリア系統のウイルス株からのHAポリペプチド、から選択される少なくとも2つの外因性ポリペプチドをコードする。幾つかの実施形態では、外因性ポリペプチドの各々は、単一の組換えアルファウイルスレプリコン上でコードされる。幾つかの実施形態では、外因性ポリペプチドは、異なる組換えアルファウイルスレプリコン上でコードされる。幾つかの実施形態では、外因性ポリペプチドは、B型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)である。幾つかの実施形態では、組換えアルファウイルスレプリコンは、デンドリマー−レプリコンナノ粒子として製剤される。幾つかの実施形態において、デンドリマーはPAMAMデンドリマーである。幾つかの実施形態では、PAMAMデンドリマーはアミノ表面反応基を含む。幾つかの実施形態では、デンドリマーは、アミノ表面反応基を含むG5またはG9のPAMAMデンドリマーである。幾つかの実施形態では、デンドリマー−レプリコンナノ粒子は、マイクロ流体混合デバイスによって製剤される。幾つかの実施形態では、組換えアルファウイルスレプリコンは、マイクロ流体分配デバイスを使用して複数のマイクロニードル上にコーティングされる。幾つかの実施形態では、組換えアルファウイルスレプリコンは、個体において外因性ポリペプチドに対する免疫反応を誘導するのに有効な量で存在する。幾つかの実施形態では、第2の生物活性剤は、マイクロニードル中に又はそれらの上に包装される。幾つかの実施形態では、第2の生物活性剤はポリペプチドである。幾つかの実施形態では、第2の生物活性剤は免疫反応を増強する。幾つかの実施形態では、第2の生物活性剤はアジュバントである。幾つかの実施形態では、皮膚表面は、個体をマイクロニードルデバイスと接触させる前に前処理される。幾つかの実施形態では、個体は、複数のマイクロニードルを含む第2のマイクロニードルデバイスと接触させられ。ここで各マイクロニードルは、マイクロニードル上にコーティングされたか又はそれらに埋め込まれた外因性ポリペプチドをコードする組換えアルファウイルスレプリコンを含む。幾つかの実施形態では、個体は、第2の投与経路によって外因性ポリペプチドをコードする組換えアルファウイルスレプリコンを含む第2の組成物を投与される。幾つかの実施形態では、第2の投与経路は経口である。幾つかの実施形態では、第2の組成物の経口投与は、個体をマイクロニードルデバイスと接触させる前に行われる。幾つかの実施形態では、第2の組成物の経口投与は、個体をマイクロニードルデバイスと接触させた後に行われる。
幾つかの実施形態では、アルファウイルスレプリコンは、アルファウイルスレプリコン−デンドリマーナノ粒子へと製剤される。幾つかの実施形態において、デンドリマーはPAMAMデンドリマーである。幾つかの実施形態では、デンドリマーは、アミノ表面反応基を有するPAMAMデンドリマーである。幾つかの実施形態では、アミノ表面反応基を有するPAMAMデンドリマーは、G5またはG9のPAMAMデンドリマーである。幾つかの実施形態では、デンドリマーは、修飾された(例えば、フッ素化された)アミノ表面反応基を含むPAMAMデンドリマーである。幾つかの実施形態では、アルファウイルスレプリコン−デンドリマーナノ粒子は、手による混合によって製剤される。幾つかの実施形態では、アルファウイルスレプリコン−デンドリマーナノ粒子は、マイクロ流体混合デバイスによって製剤される。幾つかの実施形態では、マイクロ流体混合デバイスは、Precision NanoSystems NanoAssemblr、または類似したデバイスである。
用語「ポリヌクレオチド」、「ヌクレオチド」、「ヌクレオチド配列」、「核酸」、および「オリゴヌクレオチド」は、交換可能に使用される。それらは、あらゆる長さのヌクレオチドの高分子形態、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドのいずれか、あるいはそれらのアナログを指す。下記はポリヌクレオチドの限定しない実施例である:遺伝子または遺伝子断片のコード領域またはノンコーディング領域、連鎖解析から定義された遺伝子座、エクソン、イントロン、メッセンジャーRNA(mRNA)、転移RNA(tRNA)、リボソームRNA(rRNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、ショートヘアピンRNA(shRNA)、マイクロRNA(miRNA)、リボザイム、cDNA、組換えポリヌクレオチド、分枝ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、あらゆる配列の単離されたDNA、あらゆる配列の単離されたRNA、核酸プローブ、およびプライマー。幾つかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、メチル化されたヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログなどの、1つ以上の修飾されたヌクレオチドを含む。幾つかの実施形態では、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマーの集合の前または後に与えられる。幾つかの実施形態では、ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって妨げられる。幾つかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、標識成分との結合などによって、重合後にさらに修飾される。
本明細書には、幾つかの実施形態において、外因性ポリペプチドをコードする組換えアルファウイルスレプリコンまたはRNA分子を投与するためのマイクロニードルデバイスが開示され、該マイクロニードルデバイスは、複数のマイクロニードルを含む基板;および複数のマイクロニードル上にコーティングされたか又はそれらに埋め込まれた外因性ポリペプチドをコードする組換えアルファウイルスレプリコンまたはRNA分子を含む組成物を含む。本明細書にはまた、幾つかの実施形態において、マイクロニードルデバイスを調製する方法が開示され、該方法は、複数のマイクロニードルを含む基板を得る工程;および外因性ポリペプチドをコードする組換えアルファウイルスレプリコンを複数のマイクロニードル上にコーティングするか又はそれらに埋め込む工程を含む。本明細書にはまた、幾つかの実施形態において、必要としている個体において免疫反応を誘導する方法が開示され、該方法は、(a)個体の皮膚表面をマイクロニードルデバイスと接触させる工程であって、該マイクロニードルデバイスが、(i)複数のマイクロニードルであって、複数のマイクロニードル上にコーティングされたか又はそれらに埋め込まれた外因性ポリペプチドをコードする組換えアルファウイルスレプリコンを含む、複数のマイクロニードルを含む、工程、および(b)組換えアルファウイルスレプリコンを個体に送達する工程を含み、それによって、個体において免疫反応を誘導する。
幾つかの実施形態では、マイクロニードルへの又はそれら上への送達のために包装された生物活性剤は、レプリコンである。「レプリコン」は、自己複製核酸分子などにおける、全体的に又は部分的に自己複製を受けることができるDNAまたはRNAの分子を指す。好ましい実施形態では、レプリコンはRNA分子である。レプリコンRNAは、コードされたタンパク質の産生を実質的に増幅することができ、これは、標的細胞における翻訳およびタンパク質産生の保持につながる。幾つかの実施形態では、RNAレプリコンは、ウイルスに基づくか又は由来する。様々な適切なウイルス(例えば、RNAウイルス)が利用可能であり、それらは、限定されないが、ピコルナウイルス、フラビウイルス、コロナウイルス、ペスチウイルス、ルビウイルス、カリシウイルス(calcivirus)、およびヘパシウイルスを含む。好ましい実施形態では、RNAレプリコンはアルファウイルスに由来する。幾つかの実施形態では、レプリコンはプラス鎖(positive−stranded)であり、それによって、逆転写などの中間の複製工程を必要とせずに宿主細胞によって直接翻訳される。幾つかの実施形態では、レプリコンは、マイナス鎖のウイルスに由来する。幾つかの実施形態では、マイナス鎖のウイルスに由来するレプリコンは、センダイウイルスまたは水疱性口内炎ウイルスからのものである。幾つかの実施形態では、プラス鎖のレプリコンは、宿主細胞に送達されるときに直接翻訳され、それにより、RNA依存性RNAポリメラーゼが生成され、これは、その後、送達されたRNAからアンチセンス転写物およびセンス転写物の両方を産生する。幾つかの実施形態では、これらのRNA転写物は直接翻訳され、それによって、宿主細胞はコードされたポリペプチドを産生するか、あるいはRNA転写物はさらに転写されて、より多くのコードされたポリペプチドを産生するために宿主細胞によって翻訳される、より多くの転写物が産生される。
A型インフルエンザH3ウイルスのウイルス株からのHAポリペプチド;および循環するB型インフルエンザウイルスのウイルス株からのHAポリペプチド、をコードするアルファウイルスレプリコンを含む。幾つかの実施形態では、三価のHAポリペプチドは、同じアルファウイルスレプリコンにおいてコードされる。幾つかの実施形態では、三価のHAポリペプチドは、別のアルファウイルスレプリコン上でコードされる。幾つかの実施形態では、マイクロニードル組成物は4価であり、A型インフルエンザH1ウイルスのウイルス株からのHAポリペプチド;A型インフルエンザH3ウイルスのウイルス株からのHAポリペプチド;B型インフルエンザの山形系統ウイルスのウイルス株からのHAポリペプチド;およびB型インフルエンザのビクトリア系統ウイルスのウイルス株からのHAポリペプチド、をコードするアルファウイルスレプリコンを含む。幾つかの実施形態では、4価のHAポリペプチドは、同じアルファウイルスレプリコンにおいてコードされる。幾つかの実施形態では、4価のHAポリペプチドは、別のアルファウイルスレプリコン上でコードされる。幾つかの実施形態では、免疫原性組成物のために選ばれたHAサブタイプは、与えられた季節の間に最も優性のインフルエンザ株(または最も優性であると予測されたインフルエンザ株)によって決定される(dictated)。幾つかの実施形態では、HA抗原をコードするレプリコンは、被験体に送達されたときに被験体においてインフルエンザウイルス抗原に対する免疫反応(特に抗体反応)を生成する。
シトクロムc、アポシトクロムc、ホロシトクロム(Holocytochrome)c、サイトケラチン8、サイトケラチン14、サイトケラチン19、シトニン(Cytonin)、D6、DISP1、DAN、Dkk−1、DANCE、Dkk−2、DARPP−32、Dkk−3、DAX1/NR0B1、Dkk−4、DCC、DLEC、CLEC4A、DLL1、DCAR、DLJL4、DcR3/TNFRSF6B、DC−SIGN、DNAリガーゼIV、DC−SIGNR/CD299、DNAポリメラーゼベータ、DcTRAIL−R1/TNFRSF23、DNAM−1、DcTRAIL−R2/TNFRSF22、DNA−PKcs、DDR1、DNER、DDR2、DOPAデカルボキシラーゼ/DDC、DEC−205、DPCR−1、 デカペンタプレジック、DPP6、デコリン、DPPA4、デクチン−1/CLECyA、DPPA5/ESG1、デクチン−2/CLEC6A、PPII/QPP/DPP7、デザートヘッジホッグ、デスミン、デスモグレイン−1、DSCAM、デスモグレイン−2、DSCAM−L1、デスモグレイン−3、DSPG3、Dishevelled−1、Dtk、Dishevelled−3、ダイナミン、EAR2/NR2F6、EphA5、ECE−1、EphA6、ECE−2、EphA7、ECF−L/CHI3L3、EphA8、ECM−I、EphBl、エコチン、EphB2、EDA、EphB3、EDA−A2、EphB4、EDAR、EphB6、EDG−1、EDG−5、エフリンA1、EDG−8、エフリン−A2、eEF−2、エフリンA3、エフリンA4、エフリンA5、EGR1、エフリン−B、EG−VEGF/PK1、エフリン−B1、eIF2α、エフリン−B2、eIF4E、エフリンB3、EIk−1、エピジェン、EMAP−II、エピモルフィン(Epimorphin)/シンタキシン 2エピレギュリン、CXCL5/ENA、EPR−1/Xa受容体、エンドカン(Endocan)、ErbB2、エンドグリン(Endoglin)/CD105、ErbB3、エンドグリカン、ErbB4、エンドヌクレアーゼIII、ERCC1、エンドヌクレアーゼIV、ERCC3、エンドヌクレアーゼV、エンドヌクレアーゼVIII、ERK1、エンドレペリン(Endorepellin)/パールカン、ERK2、エンドスタチン、ERK3、エンドセリン−1、ERK5/BMK1、Engrailed−2、ERRα/NR3B1、EN−RAGE、ERRベータ/NR3B2、エンテロペプチダーゼ/エンテロキナーゼ、ERRガンマ/NR3B3、エリトロポイエチン、エリトロポイエチンR、CCL26/イオタキシン−3、ESAM、EpCAM/TROP−1、ERα/NR3Al、EPCR、ERベータ/NR3A2、Eph、エキソヌクレアーゼIII、EphA1、エクソストシン様(Exostosin−like)2/EXTL2、EphA2、エクソストシン様(Exostosin−like)3/EXTL3、EphA3、FABP1、FGF−BP、FABP2、FGF R1、FGF R2、FGF R3、FGF R4、FABP3、FABP4、FABP5、FABP7、FABP9、FGF R5、補体B因子、FHR5、FAM3A、フィブロネクチン、FAM3B、フィコリン−2、FAM3C、フィコリン−3、FAM3D、FITC、繊維芽細胞活性化タンパク質α/FAP、FKBP38、Fas/TNFRSF6、フラップ(Flap)、Fasリガンド/TNFSF6、FLIP、FATP4、FLRG、FATP4、FLRT1、FATP5、FLRT2、FcガンマRI/CD64、FLRT3、FcガンマRIIB/CD32b、Flt−3、FcガンマRIIC/CD32c、Flt−3リガンド、FcガンマRIIA/CD32a、フォリスタチン、FcガンマRIII/CD16、フォリスタチン様1、FcRH1/IRTA5、FosB/GOS3、FcRH2/IRTA4、FoxD3、FcRH4/IRTA1、FoxJ1、FcRH5/IRTA2、FoxP3、Fc受容体様3/CD16−2、Fpg、FEN−1、FPR1、フェツインA、FPRL1、フェツインB、FPRL2、FGF酸性(acidic)、CX3CL1/フラクタルカイン、FGF塩基性(basic)、Frizzled−1、FGF−3、Frizzled−2、FGF−4、Frizzled−3、FGF−5、Frizzled−4、FGF−6、Frizzled−5、FGF−8、Frizzled−6、FGF−9、Frizzled−7、FGF−10、Frizzled−8、FGF−11、Frizzled−9、FGF−12、Frk、FGF−13、sFRP−1、FGF−16、sFRP−2、FGF−17、sFRP−3、FGF−19、sFRP−4、FGF−20、フューリン、FGF−21、FXR/NR1H4、FGF−22、Fyπ、FGF−23、G9a/EHMT2、GFRα−3/GDNF Rα−3、GABA−A−Rα1、GFRα−4/GDNF Rα−4、GABA−A−Rα2、GITR/TNFRSF18、GABA−A−Rα4、GITRリガンド/TNFSF 18、GABA−A−Rα5、GLI−1、GABA−A−Rα6、GLI−2、GABA−A−Rベータ1、GLP/EHMT1、GABA−A−Rベータ2、GLP−I R、GABA−A−Rベータ3、グルカゴン、GABA−A−Rガンマ2、グルコサミン(N−アセチル) − 6−スルファターゼ/GNS、GABA−B−R2、GluR1、GAD1/GAD67、GluR2/3、GAD2/GAD65、GluR2GADD45α、GluR3、GADD45ベータ、Glut1、GADD45ガンマ、Glut2、ガレクチン−1、Glut3、ガレクチン−2、Glut4、ガレクチン−3、Glut5、ガレクチン−3 BP、グルタレドキシン 1、ガレクチン−4、グリシンR、ガレクチン−7、グリコホリンA、ガレクチン−8、グリピカン 2、ガレクチン−9、グリピカン 3、GalNAc4S−6ST、グリピカン 5、GAP−43、グリピカン 6、GAPDH、GM−CSF、Gas1、GM−CSF Rα、Gas6、GMFベータ、GASP−1/WFIKKNRP、gp130、GASP−2/WFIKKN、グリコーゲンフォスフォリラーゼBB/GPBB、GATA−1、GPR15、GATA−2、GPR39、GATA−3、GPVI、GATA−4、GR/NR3C1、GATA−5、Gr−1/Ly−6G、GATA−6、グラニュライシン、GBL、グランザイム A、GCNF/NR6A1、グランザイム B、CXCL6/GCP−2、グランザイム D、G−CSF、グランザイム G、G−CSF R、グランザイム H、GDF−1、GRASP、GDF−3、GRB2、GDF−5、グレムリン(Gremlin)、GDF−6、GRO、GDF−7、CXCL1/GROα、GDF−8、CXCL2/GROベータ、GDF−9、CXCL3/GROガンマ、GDF−11、成長ホルモン、GDF−15、成長ホルモンR、GDNF、GRP75/HSPA9B、GFAP、GSK−3α/ベータ、GFI−1、GSK−3α、GFRα−1/GDNF Rα−1、GSK−3ベータ、GFRα−2/GDNF Rα−2、EZFIT、H2AX、H60、HM74A、HAI−1、HMGA2、HAI−2、HMGB1、HAI−2A、TCF−2/HNF−1ベータ、HAI−2B、HNF−3ベータ/FoxA2、HAND1、HNF−4α/NR2 A1、HAPLN1、HNF−4ガンマ/NR2A2、気道トリプシン様プロテアーゼ/HAT、HO−1/HMOX1/HSP32、HB−EGF、HO−2/HMOX2、CCL14a/HCC−1、HPRG、CCL14b/HCC−3、Hrk、CCL16/HCC−4、HRP−1、αHCG、HS6ST2、Hck、HSD−1、HCR/CRAM−A/B、HSD−2、HDGF、HSP10/EPF、ヘモグロビン、HSP27、ヘパソシン(Hepassocin)、HSP60、HES−1、HSP70、HES−4、HSP90、HGF、HTRA、HGF賦活物質、HTRA 1/PRSS11、HGF R、HTRA2/Omi、HIF−1α、HVEM/TNFRSF14、HIF−2α、ヒアルロナン、HIN−1/セクレトグロビン(Secretoglobulin) 3A1、Hip、CCL1/I−309/TCA−3、IL−10、cIAP、IL−10 Rα、cIAP−1/HIAP−2、IL−10 Rベータ、cIAP−2/HIAP−1、IL−11、IBSP/サイアロプロテインII、IL−11 Rα、ICAM−1/CD54、IL−12、ICAM−2/CD102、IL−12/IL−23、ICAM−3/CD50、IL−12 Rベータ1、ICAM−5、IL−12 Rベータ2、ICAT、IL−13、ICOS、IL−13 Rα1、イズロネート2−スルファターゼ/IDS、IL−13 Rα2、IFN5、IL−15、EFN−α、IL−15 Rα、DFN−α1、IL−16、IFNα2、IL−17、IFN−α4b、IL−17 R、IFNαA1、IL−17 RC、IFNαB2、IL−17 RD、IFNαC、IL−17B、EFN−αD、IL−17B R、IFN−αF、IL−17C、IFN−αG、IL−17D、IFN−αH2、IL−17E、IFN−α1、IL−17F、IFN−αJ1、IL−18/IL−1F4、IFN−αK、IFN−αWA、IL−18 BPc、IFN−α/ベータR1、IL−18 BPd、IFN−α/ベータR2、IFN−ベータ、EFN−garmna、IL−19、IFN−ガンマR1、EL−20、IFN−ガンマR2、IL−20 Rα、IFNオメガ、IL−20 Rベータ、IgE、IL−21、IGFBP−I、IL−21 R5、IGFBP−2、IL−22、IGFBP−3、IL−22 R、IGFBP−4、IL−22BP、IGFBP−5、IL−23、IGFBP−6、IL−23 R5、IGFBP−L1、IL−24、IL−26/AK155、IGFBP−rP10、IL−27、IGF−1、IL−28A、IGF−1 R、IL−28B、IGF−II、IL−29/IFNラムダ、IGF−II R 1、IL−31、IgG5、IL−31 RA5、IgM5、IL−32α、IGSF2、IL−33、IGSF4A/SynCAM、ILT2/CD85J、IGSF4B、JLT3/CD8Sk、IGSF8、ILT4/CD85d、IgY5、ILT5/CD85a、BcB−ベータ、ILT6/CD85e、IKKα、インディアンヘッジホッグ、IKKイプシロン、INSRR、DCKガンマ、インシュリン、IL−Iα/IL−1F1、インシュリンR/CD220、プロインシュリン、IL−1ra/IL−1F3、インスリジン/IDE、IL−1F5/FIL1デルタ、インテグリンα2/CD49b、IL−1F6/FIL1イプシロン、インテグリンα3/CD49c、IL−1F7/FIL1ゼータ、インテグリンα3ベータl/VLA−3、IL−1F8/FIL1イータ、インテグリンα4/CD49d、IL−1F9、インテグリンα5/CD49e、IL−1F10/IL−1HY2、インテグリンα5ベータ1、IL−1 RI5、インテグリンα/CD49f 6、IL−1 RII、インテグリンα7、IL−1 R3/IL−1 R AcP、インテグリンα9、IL−1 R4/ST2、インテグリンαE/CD103、IL−1 R6/IL−1 R rp2、インテグリンαL/CD1 Ia、IL−I R8、インテグリンαLベータ2、IL−I R9、インテグリンαM、インテグリンαMベータ2、IL−2 Rα、インテグリンαV/CD51、IL−2 Rベータ、インテグリンαVベータ5、IL−3、インテグリンαVベータ3、IL−3 Rα、インテグリンαVベータ6、IL−3 Rベータ、インテグリンαX/CD1 Ic、IL−4、インテグリ
ンベータ1/CD29、IL−4 R、インテグリンベータ2/CD18、IL−5、インテグリンベータ3/CD61、IL−5 Rα、インテグリンベータ5、IL−6、インテグリンベータ6、IL−6 R、インテグリンベータ7、IL−7、CXCLl10/IP−10/CRG−2、IL−7 Rα/CD127、IRAK1、CXCR1/IL−8 RA、IRAK4、CXCR2/IL−8 RB、IRS−1、CXCL8/IL−8、Islet−1、IL−9、CXCL11/I−TAC、IL−9 R、Jagged−1、JAM−4/IGSF5、Jagged−2、JNK、JAM−A、JNK1/JNK2、JAM−B/VE−JAM、JNK1、JAM−C、JNK2、キニノーゲン、カリクレイン3/PSA、キニノスタチン(Kininostatin)、カリクレイン4、KIR/CD158、カリクレイン5、KIR2DL1、カリクレイン6/ニューロシン、KIR2DL3、カリクレイン7、KIR2DL4/CD158d、カリクレイン8/ニューロプシン、KIR2DS4、カリクレイン9、KIR3DL1、血漿カリクレイン/KLKB1、KIR3DL2、カリクレイン10、キレル(Kirrel)2、カリクレイン11、KLF4、カリクレイン12、KLF5、カリクレイン13、KLF6、カリクレイン14、クロトー(Klotho)、カリクレイン15、クロトーベータ、キープ(Keap)1、クレメン(Kremen)−1、KeIl、クレメン−2、KGF/FGF−7、LAG−3、LINGO−2、LAIR1、リピン2、LAIR2、リポカリン−1、ラミニンα4、リポカリン−2/NGAL、ラミニンガンマ1、5−リポキシゲナーゼ、ラミニン1、LXRα/NR1H3、ラミニンS、LXRベータ/NR1H2、ラミニン−1、リビン(Livin)、ラミニン−5、LLX5、LAMP5、CD300A、ランゲリン(Langerin)、LMIR2/CD300c、LAR、LMIR3/CD300LF、ラテキシン(Latexin)、LMIR5/CD300LB、ライリン(Layilin)、LMIR6/CD300LE、LBP5、LMO2、LDL R5、LOX−1/SR−E1、LECT2、LRH−1/NR5A2、LEDGF5、LRIG1、レフティ、LRIG3、レフティ−1、LRP−1、レフティ−A、LRP−6、レグメイン(Legumain)、LSECtrn/CLEC4G、レプチン、ルミカン、レプチンR、CXCL15/ランキン(Lungkine)、ロイコトリエンB4、ロイコトリエンB4 R1、リンフォトキシン、LIF、リンフォトキシンベータ/TNFSF3、LIF Rα、リンフォトキシンベータR/TNFRSF3、LIGHT/TNFSF14、リン(Lyn)、リミチン(Limitin)、Lyp、LIMPII/SR−B2、リシルオキシダーゼホモログ2、LIN−28、LYVE−1、LINGO−1、α2−マクログロブリン、CXCL9/MIG、MAD2L1、ミメカン(Mimecan)、MAdCAM−1、ミンディン、R/NR3C2、MafF、MafB、CCL3L1/MIP−1αアイソフォームLD78ベータ、MafG、CCL3/MIP−1α、MafK、CCL4L1/LAG−1、MAG/Siglec−4a、CCIA/MIP−1ベータ、MANF、CCL15/MIP−1デルタ、MAP2、CCL9/10/MIP−1ガンマ、MAPK、MIP−2、マラプシン(Marapsin)/パンクレアシン(Pancreasin)、CCL19/MIP−3ベータ、MARCKS、CCL20/MIP−3α、MARCO、MIP−1、Mash1、MIP−II、マトリリン−2、MIP−UI、マトリリン−3、MIS/AMH、マトリリン−4、MIS RII、マトリプターゼ/ST14、MIXL1、MBL、MKK3/MKK6、MBL−2、MKK3、メラノコルチン3R/MC3R、MKK4、MCAM/CD146、MKK6、MCK−2、MKK7、McI−1、MKP−3、MCP−6、MLH−1、CCL2/MCP−1、MLK4α、MCP−11、MMP、CCL8/MCP−2、MMP−1、CCL7/MCP−3/MARC、MMP−2、CCL13/MCP−4、MMP−3、CCL12/MCP−5、MMP−7、M−CSF、MMP−8、M−CSF R、MMP−9、MCVタイプπ、MMP−10、MD−1、MMP−11、MD−2、MMP−12、CCL22/MDC、MMP−13、MDL−1/CLEC5A、MMP−14、MDM2、MMP−15、MEA−1、MMP−16/MT3−MMP、MEK1/MEK2、MMP−24/MT5−MMP、MEK1、MMP − 25/MT6−MMP、MEK2、MMP−26、メルシン(Melusin)、MMR、MEPE、MOG、メプリンα、CCL23/MPIF−1、メプリンベータ、M−Ras/R−Ras3、Mer、Mre11、メソテリン、MRP1、メテオリン、MSK1/MSK2、メチオニンアミノペプチダーゼ、MSK1、メチオニンアミノペプチダーゼ1、MSK2、メチオニンアミノペプチダーゼ2、MSP、MFG−E8、MSP R/Ron、MFRP、Mug、MgcRacGAP、MULT−1、MGL2、ムサシ−1、MGMT、ムサシ−2、MIA、MuSK、MICA、MutY DNAグリコシラーゼ、MtCB、MyD88、MICL/CLEC12A、ミエロペルオキシダーゼ、ベータ2ミクログロブリン、ミオカルディン、ミッドカイン、ミオシリン、MIF、ミオグロビン、NAIP、NGFI−Bガンマ/NR4A3、Nanog、NgR2/NgRH1、CXCL7/NAP−2、NgR3/NgRH2、Nbs1、ナイドジェン−1/エンタクチン、NCAM−1/CD56、ナイドジェン−2、NCAM−L1、一酸化窒素、ネクチン−1、ニトロチロシン、ネクチン−2/CD112、NKG2A、ネクチン−3、NKG2C、ネクチン−4、NKG2D、ネオゲニン、NKp30、ネプリライシン/CD10、NKp44、ネプリライシン−2/MMEL1/MMEL2、NKp46/NCR1 ネスチン、NKp80/KLRF1、NETO2、NKX2.5、ネトリン−1、NMDA R、NR1サブユニット、ネトリン−2、NMDA R、NR2Aサブユニット、ネトリン−4、NMDA R、NR2Bサブユニット、ネトリン−G1a、NMDA R、NR2Cサブユニット、ネトリン−G2a、ニューレグリン−1/NRG1、Nodal、ニューレグリン−3/NRG3、ノギン、ニューリチン(Neuritin)、Nogo受容体、ニューロD1、Nogo−A、ニューロファスチン(Neurofascin)、NOMO、ニューロゲニン−1、Nope、ニューロゲニン−2、ノリン(Norrin)、ニューロゲニン−3、eNOS、ニューロリシン(Neurolysin)、iNOS、ニューロフィジンII、nNOS、ニューロピリン−1、Notch−1、ニューロピリン−2、Notch−2、ニューロポイエチン、Notch−3、Neurotrimin、Notch−4、ニュールツリン、NOV/CCN3、NFAM1、NRAGE、NF−H、NrCAM、NFkB1、NRL、NFkB2、NT−3、NF−L、NT−4、NFM、NTB−A/SLAMF6、NG2/MCSP、NTH1、NGF R/TNFRSF16、ヌクレオステミン(Nucleostemin)、ベータNGF、Nurr−1/NR4A2、NGFI−Bα/NR4A1、OAS2、オレキシンB、OBCAM、OSCAR、OCAM、OSF−2/ペリオスチン(Periostin)、OCIL/CLEC2d、オンコスタチンM/OSM、OCILRP2/CLEC2i、OSMRベータ、Oct−3/4、オステオアクチビン(Osteoactivin)/GPNMB、OGG1、オステオアドヘリン(Osteoadherin)、オステオカルシン、Olig1、オステオクリン(Osteocrin)、Olig2、オステオポンチン、Olig3、オステオプロテゲリン/TNFRSF11B、Otx2、OV−6、OMgp、OX40/TNFRSF4、オプチシン(Opticin)、OX40リガンド/TNFSF4、オレキシンA、RACKl、Ret、Rad1、REV−ERBα/NR1D1、Rad17、REV−ERBベータ/NR1D2、Rad51、レックス−1、Rae−1、RGM−A、Rae−1α、RGM−B、Rae− 1ベータ、RGM−C、Rae−1デルタ、Rheb、Rae−1イプシロン、リボソームタンパク質S6、Rae−1ガンマ、RIP1、Raf−1、ROBO1、RAGE、ROBO2、RalA/RalB、ROBO3、RaIA、ROBO4、RaIB、ROR/NR1F1−3、RANK/TNFRSF11A、RORα/NRIF1、CCL5/RANTES、RORガンマ/NR1F3、Rap1 A/B、RTK様オーファン受容体1/ROR1、RARα/NR1B1、RTK様オーファン受容体2/ROR2、RARベータ/NR1B2、RP105、RARガンマ/N1lB3、RPA2、Ras、RSK、RBP4、RSK1/RSK2、RECK、RSK1、Reg2/PAP、RSK2、Reg I、RSK3、RegIL RSK4、RegIII、R−スポンジン1、RegHIa、R−スポンジン2、RegIV、R−スポンジン3、レラキシン−1、RUNX1/CBFA2、レラキシン−2、RUNX2/CBFA1、レラキシン−3、RUNX3/CBFA3、RELMα、RXRα/NR2B1、RELMベータ、RXRベータ/NR2B2、RELT/TNFRSF19L、RXRガンマ/NR2B3、レジスチン、SLITRK5、S100A8、SLPI、S100A9、SMAC/ディアブロ、S100B、Smad1、S100P、Smad2、SALL1、Smad3、デルタ−サルコグリカン、Smad4、Sca−1/Ly6、Smad5、SCD−1、Smad7、SCF、Smad6、SCF R/c−Kit、SMC1、SCGF、α−平滑筋アクチン、SCL、SMUG1、SCP3/SYCP3、Snail、CXCL12/SDF−1、ナトリウムカルシウム交換輸送体1、SDNSF/MCFD2、Soggy−1、αセクレターゼ、ソニックヘッジホッグ、γセクレターゼ、SorCS1、βセクレターゼ、SorCS3、E−セレクチン、ソルチリン、L−セレクチン、SOST、P−セレクチン、SOX1、セマフォリン3A、SOX2、セマフォリン3C、SOX3、セマフォリン3E、SOX7、セマフォリン3F、SOX9、セマフォリン6A、SOX10、セマフォリン6B、SOX17、セマフォリン6C、SOX21セマフォリン6D、SPARC、セマフォリン7A、SPARC様1、セパラーゼ、SP−D、スピネシン(Spinesin)、セルピンA1、F−スポンジン、セルピンA3、SR−AI/MSR、セルピンA4/カリスタチン、Src、セルピンA5/プロテインC阻害剤、SREC−I/SR−F1、セルピンA8/アンギオテンシノゲン、SREC−II、セルピンB5、SSEA−1、セルピンC1/抗トロンビンIII、SSEA−3、セルピンD1/ヘパリン補因子II、SSEA−4、セルピンE1/PAI−1、ST7/LRP12、セルピンE2、スタビリン−l、セルピンF1、スタビリン−2、セルピンF2、スタニオカルシン(Stanniocalcin)1、セルピンG1/C1阻害因子、スタニオカルシン2、セルピン12、STAT1、漿液アミロイドA1、STAT2、SF−1/NR5A1、STAT3、SGK、STAT4、SHBG、STAT5a/b、SHIP、STAT5a、SHP/NR0B2、STAT5b、SHP−1、STAT6、SHP−2、VE−スタチン、SIGIRR、ステラ/Dppa3、Siglec−2/CD22、STRO−1、Siglec−3/CD33、サブスタンスP、Siglec−5、スルファミダーゼ/SGSH、Siglec−6、スルファターゼ変更因子1/
SUMFl、Siglec−7、スルファターゼ変更因子/SUMF2、Siglec−9、SUMO1、Siglec−10、SUMO2/3/4、Siglec−11、SUMO3、Siglec−F、スーパーオキシドジスムターゼ、SIGNR1/CD209、スーパーオキシドジスムターゼ−1/Cu−Zn SOD、SIGNR4、スーパーオキシドジスムターゼ−2/Mn−SOD、SIRPベータ1、スーパーオキシドジスムターゼ−3/EC−SOD、SKI、サバイビン、SLAM/CD150、シナプシン1、スリーピングビューティートランスポサーゼ(Sleeping Beauty Transposase)、シンデカン−1/CD138、Slit3、シンデカン−2、SLITRK1、シンデカン−3、SLITRK2、シンデカン−4、SLITRK4、TACI/TNFRSF13B、TMEFF/トモレグリン(Tomoregulin)−1、TAO2、TMEFF2、TAPP1、TNF−αA/TNFSF1A、CCL17/TARC、TNFベータ/TNFSF1B、Tau、TNFRI/TNFRSF1A、TC21/R−Ras2、TNF RIL/TNFRSF1B、TCAM−1、TOR、TCCR/WSX−1、TP−1、TC−PTP、TP63/TP73L、TDG、TR、CCJL25/TECK、TRα/NR1A1、テネイシンC、TRベータ/NR1A2、テネイシンR、TR2/NR2C1、TER−119、TR4/NR2C2、TERT、TRA−1−85、テスティカン(Testican)1/SPOCK1、TRADD、テスティカン2/SPOCK2、TRAF−1、テスティカン3/SPOCK3、TRAF−2、TFPI、TRAF−3、TFPI−2、TRAF−4、TGF−α、TRAF−6、TGF−ベータ、TRAIL/TNFSF10、TGF−ベータ1、TRAIL R1/TNFRSF10A、LAP、TRAIL R2/TNFRSF10B、潜在性TGFベータ1、TRAIL R3/TNFRSF10C、TGF−ベータ1.2、TRAIL R4/TNFRSF10D、TGFベータ2、TRANCE/TNFSF11、TGF−ベータ3、トランスフェリンR、TGFベータ5、アポトランスフェリン、潜在性TGFベータbpl、ホロ−トランスフェリン、潜在性TGFベータbp2、トラッピン−2/エラフィン、潜在性TGFベータbp4、TREM−1、TGFベータRI/ALK−5、TREM−2、TGFベータRII、TREM−3、TGFベータRIIb、TREML1/TLT−1、TGF−ベータRIII、TRF−1、サーモリシン、TRF−2、チオレドキシン−1、TRH分解エクトエンザイム(TRH−degrading Ectoenzyrne)/TRHDE、チオレドキシン−2、TRIM5、チオレドキシン−80、トリペプチジルペプチダーゼ1、チオレドキシン様5/TRP14、TrkA、THOP1、TrkB、トロンボモジュリン/CD141、TrkC、トロンボポイエチン、TROP−2、トロンボポイエチンR、トロポニンIペプチド3、トロンボスポンジン−1、トロポニンT、トロンボスポンジン−2、TROY/TNFRSF19、トロンボスポンジン−4、トリプシン1、サイモポイエチン、トリプシン/PRSS2 2、胸腺ケモカイン−1、トリプシン3/PRSS3、タイ−1、トリプターゼ−5/Prss32、タイ−2、トリプターゼα/TPS1、TIM−1/KIM−1/HAVCR、トリプターゼベータ−1/MCPT−7、TIM−2、トリプターゼベータ−2/TPSB2、TIM−3、トリプターゼイプシロン/BSSP−4、TIM−4、トリプターゼガンマ−1/TPSG1、TIM−5、トリプトファン水酸化酵素、TIM−6、TSC22、TIMP−1、TSG、TIMP−2、TSG−6、TIMP−3、TSK、TIMP−4、TSLP、TL1A/TNFSF15、TSLP R、TLR1、TSP50、TLR2、ベータ−IIIチューブリン、TLR3、TWEAK/TNFSF12、TLR4、TWEAK R/TNFRSF 12、TLR5、Tyk2、TLR6、TLR9、チロシンヒドロキシラーゼ、TLX/NR2E1、ユビキチン、UNC5H3、Ugi、UNC5H4、UGRP1、UNG、ULBP−1、uPA、ULBP−2、uPAR、ULBP−3、URB、UNC5H1、UVDE、UNC5H2、バニロイドR1、VEGF R、VASA、VEGF R1/Flt−1、バソヒビン、VEGF R2/KDR/Flk−1、バソリン(Vasorin)、VEGF R3/Flt−4、バソスタチン(Vasostatin)、バーシカン、Vav−1、VG5Q、VCAM−1、VHR、VDR/NR1I1、ビメンチン、VEGF、ビトロネクチン、VEGF−B、VLDLR、VEGF−C、vWF−A2、VEGF−D、シヌクレインα、Ku70、WASP、Wnt−7b、WIF−1、Wnt−8a、WISP−1/CCN4、Wnt−8b、WNK1、Wnt−9a、Wnt−1、Wnt−9b、Wnt−3a、Wnt−10a、Wnt−4、Wnt−5a、Wnt−11、Wnt−5b、wnvNS3、Wnt7a、XCR1、XPE/DDB1、XEDAR、XPE/DDB2、Xg、XPF、XIAP、XPG、XPA、XPV、XPD、XRCC1、Yes、YY1、EphA4、を含むが、これに限定されない。
依存性チャネルサブファミリーBメンバー2;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーCメンバー1;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーCメンバー3;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーCメンバー4;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーDメンバー1;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーDメンバー2;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーDメンバー3;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーEメンバー1;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーEメンバー2;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーEメンバー3;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーEメンバー4;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーFメンバー1;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーGメンバー1;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーGメンバー2;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーGメンバー3;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーGメンバー4;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーHメンバー1;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーHメンバー2;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーHメンバー3;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーHメンバー4;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーHメンバー5;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーHメンバー6;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーHメンバー7;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーHメンバー8;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーKQTメンバー1;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーKQTメンバー2;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーKQTメンバー3;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーKQTメンバー4;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーKQTメンバー5;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーSメンバー1;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーSメンバー2;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーSメンバー3;カリウム電位依存性チャネルサブファミリーVメンバー2;カリウム電位依存性チャネル、サブファミリーH、メンバー7、アイソフォーム2;カリウム/ナトリウム過分極活性化型環状ヌクレオチド感受性チャネル1;カリウム/ナトリウム過分極活性化型環状ヌクレオチド感受性チャネル2;カリウム/ナトリウム過分極活性化型環状ヌクレオチド感受性チャネル3;カリウム/ナトリウム過分極活性化型環状ヌクレオチド感受性チャネル4;高可能性ミトコンドリア移入受容体サブユニットTOM40ホモログ(Probable mitochondrial import receptor subunit TOM40 homolog);プリン受容体P2X5、アイソフォームA;推定上の4反復(4 repeat)電位依存性イオンチャネル;推定上のクロライドチャネルタンパク質7;推定上のGluR6カイニン酸受容体;推定上のイオンチャネルタンパク質CATSPER2バリアントi;推定上のイオンチャネルタンパク質CATSPER2バリアント2;推定上のイオンチャネルタンパク質CATSPER2バリアント3;カリウムチャネルタンパク質バリアント1の推定上の制御因子;推定上のチロシン−プロテインホスファターゼTPTE;リアノジンレセプタ1;リアノジンレセプタ2;リアノジンレセプタ3;SH3KBP1結合タンパク質1;短一過性受容器電位チャネル1;短一過性受容器電位チャネル4;短一過性受容器電位チャネル5;短一過性受容器電位チャネル6;短一過性受容器電位チャネル7;小コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルタンパク質1;小コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルタンパク質2、アイソフォームb;小コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルタンパク質3、アイソフォームb;小コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルSK2;小コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルSK3;ナトリウムチャネル;ナトリウムチャネルベータ−1サブユニット前駆体;ナトリウムチャネルタンパク質タイプIIαサブユニット;ナトリウムチャネルタンパク質タイプIIIαサブユニット;ナトリウムチャネルタンパク質タイプIVαサブユニット;ナトリウムチャネルタンパク質タイプIXαサブユニット;ナトリウムチャネルタンパク質タイプVαサブユニット;ナトリウムチャネルタンパク質タイプVIIαサブユニット;ナトリウムチャネルタンパク質タイプVIIIαサブユニット;ナトリウムチャネルタンパク質タイプXαサブユニット;ナトリウムチャネルタンパク質タイプXIαサブユニット;ナトリウムおよびクロライド活性化ATP感受性カリウムチャネル;ナトリウム/カリウム輸送ATPアーゼγ鎖;***関連カチオンチャネル1;***関連カチオンチャネル2、アイソフォーム4;シンタキシン−1Bl;一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーAメンバー1;一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーMメンバー2;一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーMメンバー3;一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーMメンバー6;一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーMメンバー7;一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーVメンバー1;一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーVメンバー2;一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーVメンバー3;一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーVメンバー4;一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーVメンバー5;一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーVメンバー6;一過性受容器電位チャネル4イプシロンスプライスバリアント;一過性受容器電位チャネル4ゼータスプライスバリアント;一過性受容器電位チャネル7ガンマスプライスバリアント;腫瘍壊死因子、α誘導タンパク質1、内皮;2ポアカルシウムチャネルタンパク質2;VDAC4タンパク質;電位依存性カリウムチャネルKv3.2b;電位依存性ナトリウムチャネルベータ1Bサブユニット;電位依存性アニオンチャネル;電位依存性アニオンチャネル2;電位依存性アニオン選択的チャネルタンパク質1;電位依存性アニオン選択的チャネルタンパク質2、電位依存性アニオン選択的チャネルタンパク質3、電位依存性カルシウムチャネルガンマ1サブユニット;電位依存性カルシウムチャネルガンマ−2サブユニット;電位依存性カルシウムチャネルガンマ−3サブユニット;電位依存性カルシウムチャネルガンマ−4サブユニット;電位依存性カルシウムチャネルガンマ−5サブユニット;電位依存性カルシウムチャネルガンマ−6サブユニット;電位依存性カルシウムチャネルガンマ−7サブユニット;電位依存性カルシウムチャネルガンマ−8サブユニット;電位依存性L−タイプカルシウムチャネルアルファ−1Cサブユニット;電位依存性L−タイプカルシウムチャネルアルファ−IDサブユニット;電位依存性L−タイプカルシウムチャネルアルファ−lSサブユニット;電位依存性L−タイプカルシウムチャネルベータ1サブユニット;電位依存性L−タイプカルシウムチャネルベータ2サブユニット;電位依存性L−タイプカルシウムチャネルベータ3サブユニット;電位依存性L−タイプカルシウムチャネルベータ4サブユニット;電位依存性L−タイプカルシウムチャネルα−IBサブユニット;電位依存性P/Q−タイプカルシウムチャネルアルファ−1Aサブユニット;電位依存性R−タイプカルシウムチャネルアルファ−1Eサブユニット;電位依存性T−タイプカルシウムチャネルアルファ−1Gサブユニット;電位依存性T−タイプカルシウムチャネルアルファ−lHサブユニット;電位依存性T−タイプカルシウムチャネルアルファ−llサブユニット;電位依存性L−タイプカルシウムチャネルアルファ1サブユニット;電位依存性カリウムチャネルベータ1サブユニット;電位依存性カリウムチャネルベータ2サブユニット;電位依存性カリウムチャネルベータ3サブユニット;電位依存性カリウムチャネルKCNA7。
「デンドリマー」という用語は、その樹状の分岐構造に由来し、多数の分岐点、三次元の球形状、単分散度およびナノメートルサイズの範囲を特徴とする合成高分子として定義される。デンドリマーの球形状は、その化学組成を所望の用途(例えば、薬物固定化)に合わせることができる多数の末端官能基(「表面基(surface groups)」または「表面反応基(surface reactive groups)」)を可能にする。デンドリマーは、段階的に分岐するモノマー単位の結合によって合成されるので、分子サイズ、形状、密度、極性、可撓性および可溶性の正確な制御が実現可能である。異なる分岐単位および官能表面基(functional surface groups)の選択は、デンドリマーに基づくナノ構造の最終的な物理的特性および化学的特性を決定する。様々なタイプのデンドリマーが利用可能であり、任意の適切なデンドリマーが、本明細書に開示された組成物および方法での使用に熟考される。NSAIDsは、ポリアミドアミン(PAMAM)デンドリマー、ポリグルタミン酸デンドリマー、ポリ‐L‐リジンデンドリマー、ポリプロピレンイミン(PPI)デンドリマー、ポリメラミンデンドリマー、トリアジンデンドリマー、カルボシランデンドリマー、DETMデンドリマー、リンデンドリマー、ポリエステルデンドリマー、ポリエーテルデンドリマー、PAMAMOSデンドリマー、ポリ(N,N−ジメチルアミノエチル)メタクリル酸塩(PDMAEMA)デンドリマー、ジエチルアミノエチルデキストラン(DEAEデキストラン)デンドリマー、テクト(tecto)デンドリマー、マルチリンガル(multilingial)デンドリマー、両親媒性デンドリマー、キラルデンドリマー、および、ミセルデンドリマー、を含むが、これに限定されない。
いくつかの実施形態では、1つ以上の生物活性剤(例えばポリペプチドまたは組換えアルファウイルスレプリコン)は、リポソームにカプセル化される。いくつかの実施形態では、種々の両親媒性脂質は、リポソームとして生物活性剤含有水性コアをカプセル化するために水性環境内で二重層を形成する。いくつかの実施形態では、これらの脂質にはアニオン、カチオン、または、双性イオン性の親水性の頭部を有する。いくつかの実施形態では、いくつかのリン脂質はアニオンであり、他のものは双性イオンである。適切なクラスのリン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルグリセロールを含むが、これに限定されない。典型的なカチオンの脂質は、ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP)、1,2−ジステアリルオキシ−N,N−ジメチル−3−アミノプロパン(DSDMA)、1,2−ジオレイルオキシ−N,N−ジメチル−3−アミノプロパン(DODMA)、1,2−ジリノレイル−N,N−ジメチル−3−アミノプロパン(DLinDMA)、1,2−ジリノレニルオキシ−N,N−ジメチル−3−アミノプロパン(DLenDMA)を含むが、これに限定されない。双性イオン脂質には、アシル双性イオン脂質およびエーテル双性イオン脂質が含まれるが、これらに限定されない。有用な双性イオン脂質の例は、DPPC、DOPCおよびドデシルホスホコリンである。いくつかの実施形態では、脂質は飽和している。いくつかの実施形態では、脂質は飽和していない。
本明細書に開示されるのは、いくつかの実施形態において、外因性ポリペプチドをコードする組換えアルファウイルスレプリコンまたはRNA分子を投与するためのマイクロニードルデバイスであって、該デバイスは:複数のマイクロニードルを含む基板と;複数のマイクロニードルの上にコーティングされたか、またはそれらに埋め込まれた外因性ポリペプチドをコードする組換えアルファウイルスレプリコンまたはRNA分子を含む組成物と、を含む。また、本明細書に開示されるのは、いくつかの実施形態において、マイクロニードルデバイスを調製する方法であって、該方法は:複数のマイクロニードルを含む基板を得る工程と;外因性ポリペプチドをコードする組換えアルファウイルスレプリコンを複数のマイクロニードルの上または中にコーティングまたは埋め込む工程と、を含む。また、本明細書に開示されるのは、いくつかの実施形態において、それを必要とする個体において免疫反応を誘導する方法であって、該方法は:(a)(i)複数のマイクロニードルの上にコーティングされ、またはそれらに埋め込まれた外因性ポリペプチドをコードする組換えアルファウイルスレプリコンを含む複数のマイクロニードル、を含むマイクロニードルデバイスと個体の皮膚表面を接触させる工程と、(b)組換えアルファウイルスレプリコンを個体に送達する工程、とを含み、それによって個体に免疫反応を誘導させる工程の方法である。
いくつかの実施形態では、本開示のマイクロニードルデバイスは、医薬組成物として製剤された活性成分(例えば、組換えアルファウイルスレプリコンおよび/またはポリペプチド)を含んでいる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、組換えアルファウイルスレプリコンおよび薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、本開示のマイクロニードルデバイスは、水または緩衝液(例えばリン酸塩緩衝液、トリス緩衝液、ホウ酸塩緩衝液、コハク酸塩緩衝液、ヒスチジン緩衝液またはクエン酸塩緩衝液)中の組換えアルファウイルスレプリコン、または、他の薬学的に許容可能な担体または賦形剤、を含む。任意の適切な薬学的に許容可能な担体または賦形剤は、本明細書の開示によって熟考される。いくつかの実施形態では、緩衝液塩類は、存在する場合、5−20 mM範囲内で含まれる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、5.0から9.5の間、例えば6.0から8.0の間のpHを有する。いくつかの実施形態では、組成物は、等張性を得るためのナトリウム塩(例えば、塩化ナトリウム)を含む。いくつかの実施形態では、例えば10±2mg/mlの濃度のNaClは、典型的には約9mg/mlである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は金属イオンキレート化剤を含む。いくつかの実施形態では、キレート化剤は、ホスホジエステル加水分解を加速するイオンを除去することによってRNA安定性を延ばす。キレート化剤の例は、限定されないが、EDTA、EGTA、BAPTA、ペンテト酸などを含み、これはいくつかの実施形態では、10−500μMの間、例えば0.1mMの間で、存在する。いくつかの実施形態では、クエン酸ナトリウムなどのクエン酸塩はキレート化剤として作用するが、一方、有利なことに緩衝作用も提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、200mOsm/kgから400mOsm/kg、例えば、240−360mOsm/kg、または290−310mOsm/kgのオスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、チオメルサールまたは2−フェノキシエタノールなどの1つ以上の保存料を含んでいる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は水銀を含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は保存料を含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は滅菌または殺菌される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は非発熱性であり、例えば、用量当たり1EU未満(エンドトキシン単位、標準測定値)、場合によっては1用量あたり0.1EU未満を含有する。いくつかの実施形態において、医薬組成物はRNAse阻害剤を含む。Life Technologies、Sigma−Aldrich、およびRocheによって市販されているものなどの、任意の適切なRNAse阻害剤が本明細書での使用が意図される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は単位用量形態で調製される。
本明細書に開示されるのは、いくつかの実施形態において、外因性ポリペプチドをコードする組換えアルファウイルスレプリコンまたはRNA分子を投与するためのマイクロニードルデバイスであって、該デバイスは:複数のマイクロニードルを含む基板;および、外因性ポリペプチドをコードする組換えアルファウイルスレプリコンまたはRNA分子を含む組成物であって、複数のマイクロニードルをコーティングする、またはそれに埋め込まれた組成物、を含む。さらに本明細書に開示されるのは、いくつかの実施形態において、マイクロニードルデバイスを調製する方法であって、該方法は:複数のマイクロニードルを含む基板を得る工程;および、外因性ポリペプチドをコードする組換えアルファウイルスレプリコンをマイクロニードル上にコーティングする、またはそれに埋め込む工程、を含む。本明細書に開示されるのは、いくつかの実施形態において、必要としている個体における免疫反応を誘導する方法であって、該方法は:(a)マイクロニードルデバイスを個体の皮膚表面と接触させる工程であって、該マイクロニードルデバイスは、(i)複数のマイクロニードル上にコーティングされた、またはそれに埋め込まれた、外因性ポリペプチドをコードする組換えアルファウイルスレプリコンを含む複数のマイクロニードルを含む、工程、および(b)組換えアルファウイルスレプリコンを個体に送達し、それによって個体における免疫反応を誘導する工程、を含む。
本明細書に開示されるのは、いくつかの実施形態において、経口組成物の生成方法および被験体への経口組成物の投与法である。いくつかの実施形態では、経口組成物は、被験体にRNAレプリコンまたはポリペプチドを送達するために使用される。いくつかの実施形態では、経口組成物はポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは本明細書に記載される核酸分子(すなわち、DNA、RNA、またはそれらの組み合わせ)である。
いくつかの実施形態では、経口組成物は、胃腸系の環境と適合するように設計される。いくつかの実施形態では、経口組成物は、不十分な溶解度、低透過性、不安定性および急速な代謝を含む、経口の生物学的利用能(バイオアベイラビリティ)に影響する多数の要因により制限される。いくつかの実施形態では、開示される経口組成物を製造する際に、とりわけこれらの要因を考慮する。
いくつかの実施形態では、開示される配合の適切な用量を、必要とする被験体に経口で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は食物と共に投与される。場合によっては、被験体は、配合物が不足しておりそれを必要としている。いくつかの実施形態では、配合物が不足しておりそれを必要としている被験体は、ワクチンが不足しておりそれを必要としている被験体である。
本明細書に開示されるのは、いくつかの実施形態において、インフルエンザウイルスワクチンを製造するための方法である。インフルエンザウイルスワクチン製造における現在の標準では、インフルエンザワクチンの製造には数ヶ月を要する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、インフルエンザワクチンを製造するのに必要な時間を減らす。場合によっては、改良された方法は、新しいインフルエンザワクチンを製造するのにわずか2週間または3週間しか必要としない。いくつかの実施形態では、インフルエンザワクチンの製造における1つの律速的な工程は、株特異的な血球凝集素(HA)免疫反応性を示す抗体標準を作るのに必要な時間である。
本明細書に開示されるのは、いくつかの実施形態において、外因性ポリペプチドをコードする組換えアルファウイルスレプリコンなどの、生物活性剤を製造および/または投与するためのキットである。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に開示される組成物のいずれか1つ以上を、任意の適切な組み合わせで含む。いくつかの実施形態では、キットは、マイクロニードル中または上に生物活性剤を包装するための物質、RNAナノ粒子を生成するための物質(例えばデンドリマー)、生物活性剤を脱水するための物質(マイクロニードルへの適用前または後)、および/またはリポソームでアルファウイルスレプリコンをカプセル化するための物質を含む。いくつかの実施形態では、キットは、本開示の実施形態に従って、被験体に組成物を投与するための説明書と共に組成物を含む。いくつかの実施形態では、キットは、被験体に組成物を投与するための道具を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、すぐさま使用できるように準備された形態、または他の物質(キットにある、またはユーザーによって供給される)と混合して再構成する必要のある形態などの、任意の適切な形態で提供される。
DNA構築物は、DNASTAR Lasergene software (Madison,Wisconsin)を、GeneBankからの配列と共に使用して設計された。外因性のポリペプチドをコードする組換えアルファウイルスレプリコンを、図7に例示されるように設計した。手短に言えば、増強された緑色蛍光タンパク質(EGFP)、インフルエンザ血球凝集素タンパク質(HA、例えばGenBank Accession No.:KF009554.1を参照)、またはB型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg、例えばGenBank Accession No.:KP659247.1;155−835を参照)のいずれかをコードするDNA塩基配列を、4つのアルファウイルス非構造タンパク質(nsP1、nsP2、nsP3およびnsP4)を含むアルファウイルスレプリコンカセットの下流(すなわち3’の方向に)融合させた。空のレプリコンカセット(つまり、アルファウイルス非構造タンパク質のみを含み、対象の遺伝子を含まない)をさらに設計した。5’および3’非翻訳領域(それぞれ5’UTRおよび3’UTR)をさらに、ホスト細胞における発現を促進するために、レプリコン構築物に含有させた。組換えアルファウイルスレプリコンを、図3(pUC57−Kan−T7−VEEV−EGFP)、図4(pUC57−Kan−T7−VEEV−HA)、図5(pUC57−Kan−T7−VEEV−HBsAg)、および図6(pUC57−Kan−T7−VEEV)に示されるように、pUC57−Kan−T7ベクターに挿入した。
実施例1に記載されたプラスミドDNAを、NdeIまたはMluI(New England BioLabs)を用いて、3’挿入に向かって直鎖状にした。MEGAscript(登録商標)Kitをメーカーの説明書(Ambion Cat# AM1333)に従って使用し、RNAを直鎖状の鋳型DNAからインビトロで合成した。大規模転写反応の精製のためのMEGAclear(登録商標)Kitをメーカーの説明書(Ambion Cat#1908)に従って使用し、RNAを精製した。Vaccinia Capping System(New England BioLabs Cat#M2080S)を使用して、5’キャップをRNAに付加した。MEGAclear(登録商標)Kitをメーカーの説明書に従って使用して、RNAを再度精製した。いくつかの例では、TriLink(San Diego,CA)を用いて、レプリコンRNA構築物を適切な鋳型DNAから合成した。様々な方法を用いてプラスミドDNAからRNAのインビトロ転写を行うことが可能であり、任意の適切な方法を本明細書に記載される組換えアルファウイルスレプリコンを生成するために用いることができる。
HEK−293T細胞はピーター・バリー博士(UC Davis)によって提供された。Dulbecco’s High Glucose MEM(Hyclone Cat# SH30022.01)を、10%のウシ胎仔血清(Gibco Cat#2140−087)と50U/mlのペニシリンと50μg/mlのストレプトマイシンと共に用いて、37℃および5%のCO2下で細胞を育てた。Stemfect(商標)Transfection Kitをメーカーの説明書(Stemgent,Cambridge,MA)に従って使用し、実施例2に記載されたHAまたはEGFP RNAレプリコンを用いて細胞をトランスフェクトした。
HEK−293T細胞を、1μgまたは2μgのHAレプリコンまたはEGFPレプリコンを備えた6ウェルプレート中でトランスフェクトし、37℃および5%のCO2下で24時間または48時間インキュベートした。インキュベーション期間後、暖かいHBSSを用いて細胞を注意深く洗浄し、250μl 1x溶解緩衝液中で採取した。溶解物を20分間、氷の上でインキュベートし、超音波で1分間処理し、次に10分間、14,000rpmで遠心分離にかけた。上澄みを清潔なチューブに移動させ、およびQuant−iT(商標)Protein Assay Kit(Invitrogen)をメーカーの説明書に従って使用してタンパク質濃度を判定した。
HEK−293T細胞を、6つのウェルプレートで播種し、24時間後に〜70%の培養密度に至ることができた。次に培地を交換し、実施例2に記載されたように0、0.5、1、2、または4μgのEGFP RNAレプリコンのいずれかを用いて、Stemfect(商標)を使用し細胞をトランスフェクトした。残りのウェルを陽性対照として、1μgのEGFP mRNAを用いてトランスフェクトした。24時間または48時間のインキュベーション後、培地は取り除かれ、0.5mLの細胞溶解緩衝液を、細胞を溶解するために加えた。細胞溶解産物を、キュビットフルオロメーターをメーカーの説明書に従って使用し、蛍光について分析した。
EGFP mRNAは、2つの方法を使用して、5x5マイクロニードルアレイ上に転写された:(1)浸漬;および(2)マイクロ流体分配BioDotプリンターを使用。
アレイを、まず10分間超音波処理し、続いて450℃で1時間焼いた。滅菌に続いて、3つのアレイを30分間パラフィルム上で、DEPC処理したddH2O中の、0.1mg/mLのEGFP mRNAの100μLの小球に浮かせた(浸した)。コーティングに続いて、アレイを周囲温度で乾燥させることが許された。さらに3つのアレイをBioDotプリンターを使用してコーティングした。
最初に、マイクロニードルアレイを、Steris Reliance Ultrasonic Cleaning Systemを推力設定9にして、室温で11分間超音波処理することにより洗浄した。超音波処理に続いて、アレイを171℃で1時間殺菌するか、またはシリコン処理をするかのいずれかを行う。シリコン処理については、清潔なマイクロニードルアレイを、0.1%のダウコーニングMDX4/2.5%ストダードソルベント/97.5%イソプロピルアルコールの溶液で20秒間インキュベートし、溶液から取り出し、室温で1時間乾燥させ、60℃で一晩硬化させる。シリコン処理に続いて、アレイを前述されたように熱殺菌し、こうして印刷の準備が整う。
コーティングと乾燥の後、アレイを、5、15および30分間軽く震動させながら、パラフィルム上で100μLのDEPC処理されたddH2Oの小球に浮かせた。サンプルを各間隔でアレイから採取し、さらなる処理のために氷で冷やしておいた。すべてのサンプルを採取した後、キュビットフルオロメーターを使用して、各サンプルの一定分量をRNAの存在について試験した。残りのサンプルは、量的RT‐PCR解析のために利用した。表1および図16に見られるように、BioDotで印刷されたサンプルからのEGFP mRNAの回収は、測定された3つの溶出時間全体にわたって一貫しており、また強固であった。
ナノ粒子をさらに、SHM(staggered herringbone micromixer chip)を用いたNanoAssemblrのマイクロ流体混合デバイス(Precision Nanosystems)を使用して製剤した。手短に言えば、ポリアミドアミン(PAMAM)C12デンドリマー(Dendritech cat#53,685−7または53,687−3)と、1、2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000](Avanti Polar Lipids)を、エタノール内で結合させた。デオキシリボヌクレアーゼ/リボヌクレアーゼを含まない無エンドトキシン水(Invitrogen)、および無菌の100mM(pH3.0)QBクエン酸塩緩衝液(Teknova)または100mMのNa酢酸塩(pH4.0)で、RNAを10mMの最終クエン酸塩または酢酸塩濃度へと希釈した。エタノールと水性流をNanoAssemblr Microfluidic Cartridgeに装填し、ナノ粒子を生成するために、1:3の体積測定比率と5.0ml/分の合算流速で混ぜ合わせた。ナノ粒子をさらに、エタノール段階でポリエチレンイミン(PEI,Sigma Aldrich)を用いて調製した。ナノ粒子を、20,000の分画分子量用のSlide−A−Lyzer G2 dialysis cassetteを使用して、PBSに対して透析した。透析されたナノ粒子を、Amiconのスピンフィルターで濃縮し、0.2μmポリ(エーテルスルホン)フィルタ(Genesee Scientific)を使用して除菌した。Zetasizer NanoZS(Malvern)を用いてナノ粒子の特徴を明らかにした;図14および15における、脂質ナノ粒子と脂質ナノ粒子#2を参照。
G5およびG9のNH2 PAMAMデンドリマーは、Dendritechからのものであった。EGFPレプリコンデンドリプレックス(dendriplex)は、20のN/P比率で構成された(Nはデンドリマーから、PはレプリコンRNAから)。サイズ(図13および14)および多分散指数(PDI)(図15)を、裸のRNA、デンドリマー(それぞれG5およびG9)、および対応するデンドリマーナノ粒子(G5+レプリコンRNAおよびG9+レプリコンRNA)に関して判定した。図13および14に示されるように、G5およびG9デンドリマーの両方がRNA分子のサイズを劇的に縮小した。
実施例8に記載されたようにマイクロニードルアレイを準備した。EGFPタンパク質を、実施例4で記載されたようにBioDotマイクロ流体分配デバイスを使用して、マイクロニードルアレイ上にコーティングした。実施例8に記載されたように、Balb/cマウスの背側の皮膚毛を取り除き、およびEGFPタンパク質コーティングされたマイクロニードルパッチを、むき出しの皮膚に適用した。20分のインキュベーション期間後、EGFPタンパク質の存在を蛍光によって視覚化した。マウスに適用されたアレイパッチによるEGFPの局在は、図21に例示される。
マイクロニードルアレイをステンレス鋼フォイル(SS304、75umの厚さ)で作成した。マイクロニードルアレイは、1cm2の5×5グリッドパターン内に25のマイクロニードルを含んだ。ニードルとアレイはそれぞれ図17および18に例示される。マイクロニードルはKemac(Azusa,CA)によるフォトリソグラフィによって製造された。ウェルとヒンジはハーフエッチング37μmの深さであった。
28日に抜き取った血液のマウス血清を、EGFP抗体に関して試験した。ELISAプレートをEGFPタンパク質(2μg/ml)でコーティングし、炭酸緩衝液中で1晩4℃においた。プレートをTBST(20mM Tris−HCl pH7.5,500mM NaCl,0.05% Tween20)で3回洗浄し、室温で1時間、TBS内で5%のBSA(ウシ血清アルブミン)を用いてブロッキングした。洗浄後、1%のBSA/TBST中のマウス血清(1:100−1:12500)および陽性対照(1:500−1:12,500;抗−GFP抗体、細胞信号)を加え、室温で2時間インキュベートし、続いて洗浄した。次に、1%のBSA/TBST中の1:5000の抗ウサギ2次抗体(対照用)または抗マウス2次抗体(血清用)を、室温で1時間加えた。プレートを再度洗浄し、次に室温で20分間、1%のBSA/TBSTにおいて抗SA(1:200)を用いてインキュベートした。洗浄後、基板を加え、室温で30分間インキュベートした。その反応は50ul 2N硫酸の添加によって止まった。
実施例8で記載されたようにマイクロニードルアレイが製造される。実施例1と2で記載されたようにインフルエンザHAレプリコンRNAが調製される。G5とG9のNH2 AMAMデンドリマーはDendritech(Midland,MI)からのものである。実施例8で記載されたように、HAレプリコンデンドリプレックスは、20のN/P比率(Nはデンドリマーから、PはRNAから)で構成される。その後、実施例8で記載されたように、BioDot AD 1520プリンターを使用して、HAレプリコンRNAを5×5ウェルのマイクロニードルアレイ上に印刷する。レプリコンRNAを含む完成したマイクロニードルアレイを、2.5cm直径の粘着性包帯にパッチなしで配置し、フォイルバッグに密閉し、マウスへの適用までドライアイス上で保存した。
インフルエンザウイルスに対する免疫をヒト被験体に与えるために設計されたワクチンについて記載する。手短に言えば、複数のアルファウイルスレプリコンを生成し、各々が異なる血球凝集素(HA)を発現する;以下に由来するHA:A型インフルエンザウイルスH1N1株、A型インフルエンザウイルスH3N2株、およびB型インフルエンザウイルスの2つの別個の系統。使用される株は、その季節に支配的であろうと予想されるインフルエンザウイルス株によって決定される。HAレプリコンRNA配列を、実施例1および2で記載したように生成する。随意に、レプリコンは、実施例5および6で記載されたようにマイクロ流体混合デバイスを使用して、G5またはG9のNH2 PAMAMデンドリマーナノ粒子と共に調剤される。G5またはG9のNH2 PAMAMデンドリマーを利用する場合、それらはフッ素付加によって随意に修飾される。
インフルエンザウイルスに対する免疫をヒト被験体に与えるために設計された経口ワクチンについて記載する。手短に言えば、複数のアルファウイルスレプリコンを生成し、各々が異なる血球凝集素(HA)を発現する;以下に由来するHA:A型インフルエンザウイルスH1N1株、A型インフルエンザウイルスH3N2株、およびB型インフルエンザウイルスの2つの別個の系統。使用される株は、その季節に支配的であろうと予想されるインフルエンザウイルス株によって決定される。HAレプリコンRNA配列を、実施例1および2で記載したように生成する。その後、各HAレプリコンをリポソームでカプセル化し、凍結乾燥する。代替的に、HAレプリコンをSNALPでカプセル化してもよい。凍結乾燥しカプセル化したレプリコンを、経口投与用の腸溶性カプセルに包装する。レプリコンが小腸に送達されるように、ワクチンを被験者に投与する。
インフルエンザウイルスワクチンをヒト被験体にワクチン接種するための投与レジメンを記載する。手短に言えば、A型インフルエンザウイルス株H1N1に由来する血球凝集素(HA)をコードするアルファウイルスレプリコンを含むカプセルを、被験体の免疫系を刺激するために、ヒト被験体に経口で投与する。2週間後、HAをコードするアルファウイルスレプリコンを、マイクロニードルを用いて被験体の皮内に再投与し、それによって被験体の免疫反応を選択的に高める。
Claims (97)
- RNA分子を投与するためのマイクロニードルデバイスであって、
(a)複数のマイクロニードルを含む基板;および
(b)複数のマイクロニードル上にコーティングされたか又はそれらに埋め込まれた外因性ポリペプチドをコードするRNAを含む組成物を含む、マイクロニードルデバイス。 - RNA分子が組換えアルファウイルスレプリコンである、請求項1に記載のマイクロニードルデバイス。
- RNA分子が脱水される、請求項1に記載のマイクロニードルデバイス。
- 複数のマイクロニードルが、溶解性、生体溶解性、または生分解性である、請求項1に記載のマイクロニードルデバイス。
- 外因性ポリペプチドが、外来抗原または自己抗原である、請求項1に記載のマイクロニードルデバイス。
- 自己抗原が、癌に関連した抗原である、請求項5に記載のマイクロニードルデバイス。
- 外来抗原が、感染病原体に関連した抗原である、請求項5に記載のマイクロニードルデバイス。
- 組換えアルファウイルスレプリコンが、外来抗原または自己抗原に対する免疫反応を誘導するのに有効な量で存在する、請求項2に記載のマイクロニードルデバイス。
- 外因性ポリペプチドが、インフルエンザウイルスHAまたはNAのポリペプチドである、請求項1に記載のマイクロニードルデバイス。
- インフルエンザウイルスHAポリペプチドが、A型インフルエンザウイルスHAポリペプチドまたはB型インフルエンザウイルスHAポリペプチドである、請求項9に記載のマイクロニードルデバイス。
- インフルエンザウイルスHAポリペプチドが、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13、H16、H17、またはH18から選択される群1のA型インフルエンザウイルスのサブタイプのウイルス株に由来する、請求項10に記載のマイクロニードルデバイス。
- インフルエンザウイルスHAポリペプチドが、H3、H4、H7、H10、H14、またはH15から選択される群2のA型インフルエンザウイルスのサブタイプのウイルス株に由来する、請求項10に記載のマイクロニードルデバイス。
- インフルエンザウイルスHAポリペプチドが、B型インフルエンザウイルスのウイルス株に由来する、請求項10に記載のマイクロニードルデバイス。
- インフルエンザウイルスHAポリペプチドが、A型インフルエンザウイルスH1のサブタイプのウイルス株に由来する、請求項11に記載のマイクロニードルデバイス。
- インフルエンザウイルスHAポリペプチドが、A型インフルエンザウイルスH3のサブタイプのウイルス株に由来する、請求項12に記載のマイクロニードルデバイス。
- インフルエンザウイルスHAポリペプチドが、B型インフルエンザウイルスの山形系統またはビクトリア系統のウイルス株に由来する、請求項13に記載のマイクロニードルデバイス。
- 組換えアルファウイルスレプリコンが、外因性ポリペプチドをコードし、該外因性ポリペプチドが、
(a)A型インフルエンザウイルスH1のサブタイプのウイルス株からのHAポリペプチド;
(b)A型インフルエンザウイルスH3のサブタイプのウイルス株からのHAポリペプチド;
(c)B型インフルエンザウイルスの山形系統のウイルス株からのHAポリペプチド;
(d)B型インフルエンザウイルスのビクトリア系統のウイルス株からのHAポリペプチド;または
(e)それらの組み合わせを含む、請求項2に記載のマイクロニードルデバイス。 - 組換えアルファウイルスレプリコンが、少なくとも2つの外因性ポリペプチドをコードし、該外因性ポリペプチドが、
(a)A型インフルエンザウイルスH1のサブタイプのウイルス株からのHAポリペプチド;
(b)A型インフルエンザウイルスH3のサブタイプのウイルス株からのHAポリペプチド;
(c)B型インフルエンザウイルスの山形系統のウイルス株からのHAポリペプチド;または
(d)B型インフルエンザウイルスのビクトリア系統のウイルス株からのHAポリペプチドを含む、請求項17に記載のマイクロニードルデバイス。 - 外因性ポリペプチドの各々が、単一の組換えアルファウイルスレプリコン上でコードされる、請求項18に記載のマイクロニードルデバイス。
- 外因性ポリペプチドが、異なる組換えアルファウイルスレプリコン上でコードされる、請求項18に記載のマイクロニードルデバイス。
- 外因性ポリペプチドが、B型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)である、請求項1に記載のマイクロニードルデバイス。
- 組換えアルファウイルスレプリコンが、外因性ポリペプチドをコードし、該外因性ポリペプチドが、
(a)ポリオウイルスからの抗原;
(b)破傷風菌からの抗原;
(c)狂犬病ウイルスからの抗原;または
(d)それらの組み合わせを含む、請求項2に記載のマイクロニードルデバイス。 - 組換えアルファウイルスレプリコンが、外因性ポリペプチドをコードし、該外因性ポリペプチドが、
(a)ポリオウイルスからの抗原;
(b)破傷風菌からの抗原;および
(c)狂犬病ウイルスからの抗原を含む、請求項22に記載のマイクロニードルデバイス。 - 外因性ポリペプチドの各々が、単一の組換えアルファウイルスレプリコン上でコードされる、請求項23に記載のマイクロニードルデバイス。
- 外因性ポリペプチドが、異なる組換えアルファウイルスレプリコン上でコードされる、請求項23に記載のマイクロニードルデバイス。
- 組換えアルファウイルスレプリコンが、外因性ポリペプチドをコードし、該外因性ポリペプチドが、
(a)マールブルグウイルスからの抗原;
(b)スーダンエボラウイルスからの抗原;
(c)ザイールエボラウイルスからの抗原;または
(d)それらの組み合わせを含む、請求項2に記載のマイクロニードルデバイス。 - 組換えアルファウイルスレプリコンが、外因性ポリペプチドをコードし、該外因性ポリペプチドが、
(a)マールブルグウイルスからの抗原;
(b)スーダンエボラウイルスからの抗原;および
(c)ザイールエボラウイルスからの抗原を含む、請求項26に記載のマイクロニードルデバイス。 - 外因性ポリペプチドの各々が、単一の組換えアルファウイルスレプリコン上でコードされる、請求項27に記載のマイクロニードルデバイス。
- 外因性ポリペプチドが、異なる組換えアルファウイルスレプリコン上でコードされる、請求項27に記載のマイクロニードルデバイス。
- マイクロニードルデバイスが、室温での少なくとも1か月の間の保存後に外因性ポリペプチドに対する免疫反応を誘導するのに有効である、請求項2に記載のマイクロニードルデバイス。
- 複数のマイクロニードル上にコーティングされたか又はそれらに埋め込まれた第2の生物活性剤をさらに含む、請求項2に記載のマイクロニードルデバイス。
- 第2の生物活性剤がポリペプチドである、請求項31に記載のマイクロニードルデバイス。
- 第2の生物活性剤が、個体における免疫反応を増強する、請求項31に記載のマイクロニードルデバイス。
- 第2の生物活性剤がアジュバントである、請求項33に記載のマイクロニードルデバイス。
- 組換えアルファウイルスレプリコンが、デンドリマー−レプリコンナノ粒子として製剤される、請求項2に記載のマイクロニードルデバイス。
- デンドリマーがPAMAMデンドリマーである、請求項35に記載のマイクロニードルデバイス。
- PAMAMデンドリマーがアミノ表面反応基を含む、請求項36に記載のマイクロニードルデバイス。
- PAMAMデンドリマーが、アミノ表面反応基を含むG5またはG9のPAMAMデンドリマーである、請求項37に記載のマイクロニードルデバイス。
- PAMAMデンドリマーが、修飾されたアミノ表面反応基を含む、請求項37に記載のマイクロニードルデバイス。
- 修飾されたアミノ表面反応基が、フッ素化剤、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、またはアミノ酸で修飾されている、請求項39に記載のマイクロニードルデバイス。
- N−ヒドロキシスクシンイミドエステルが、PEGのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたは細胞透過性ペプチドのN−ヒドロキシスクシンイミドエステルである、請求項40に記載のマイクロニードルデバイス。
- フッ素化剤がヘプタフルオロ酪酸無水物である、請求項40に記載のマイクロニードルデバイス。
- アミノ酸が、アルギニンまたはヒスチジンである、請求項40に記載のマイクロニードルデバイス。
- デンドリマー−レプリコンナノ粒子が、マイクロ流体混合デバイスによって製剤される、請求項35に記載のマイクロニードルデバイス。
- 組換えアルファウイルスレプリコンが、マイクロ流体分配デバイスを使用して複数のマイクロニードル上にコーティングされる、請求項2に記載のマイクロニードルデバイス。
- RNA分子を投与するためのマイクロニードルデバイスであって、該マイクロニードルデバイスが、
(a)複数のマイクロニードルを含む基板;および
(b)複数のマイクロニードル上にコーティングされたか又はそれらに埋め込まれた外因性ポリペプチドをコードする組換えアルファウイルスレプリコンおよび薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物を含む、マイクロニードルデバイス。 - ポリペプチドをそれを必要としている個体に送達する方法であって、該方法が、請求項1−46のいずれか1項のマイクロニードルデバイスを個体に適用する工程を含む、方法。
- マイクロニードルデバイスを調製する方法であって、該方法は、
(a)複数のマイクロニードルを含む基板を得る工程;および
(b)外因性ポリペプチドをコードするRNA分子を含む組成物を複数のマイクロニードル上にコーティングするか又はそれらに埋め込む工程を含む、方法。 - RNA分子が組換えアルファウイルスレプリコンである、請求項48に記載の方法。
- 組換えアルファウイルスレプリコンを脱水する工程をさらに含む、請求項48に記載の方法。
- 組換えアルファウイルスレプリコンが、複数のマイクロニードル上にコーティングされるか又はそれらに埋め込まれる前に脱水される、請求項50に記載の方法。
- 組換えアルファウイルスレプリコンが、複数のマイクロニードル上にコーティングされたか又はそれらに埋め込まれた後に脱水される、請求項50に記載の方法。
- 複数の個々のマイクロニードルが、溶解性、生体溶解性、または生分解性である、請求項48に記載の方法。
- 組換えアルファウイルスレプリコンが、デンドリマー−レプリコンナノ粒子として製剤される、請求項49に記載の方法。
- デンドリマーがPAMAMデンドリマーである、請求項54に記載の方法。
- PAMAMデンドリマーがアミノ表面反応基を含む、請求項55に記載の方法。
- PAMAMデンドリマーが、アミノ表面反応基を含むG5またはG9のPAMAMデンドリマーである、請求項55に記載の方法。
- デンドリマー−レプリコンナノ粒子が、マイクロ流体混合デバイスによって生成される、請求項54に記載の方法。
- 組換えアルファウイルスレプリコンが、マイクロ流体分配デバイスを使用して複数のマイクロニードル上にコーティングされる、請求項49に記載の方法。
- 必要としている個体において免疫反応を誘導する方法であって、該方法が、
(a)個体の皮膚表面をマイクロニードルデバイスと接触させる工程であって、該マイクロニードルデバイスが、
(i)複数のマイクロニードルであって、複数のマイクロニードル上にコーティングされたか又はそれらに埋め込まれた外因性ポリペプチドをコードする組換えアルファウイルスレプリコンを含む、複数のマイクロニードルを含む、工程、および
(b)組換えアルファウイルスレプリコンを個体に送達する工程を含み、それによって、個体において免疫反応を誘導する、方法。 - 組換えアルファウイルスレプリコンが脱水される、請求項60に記載の方法。
- 複数の個々のマイクロニードルが、溶解性、生体溶解性、または生分解性である、請求項60に記載の方法。
- 外因性ポリペプチドが、外来抗原または自己抗原である、請求項60に記載の方法。
- 自己抗原が、癌に関連した抗原である、請求項63に記載の方法。
- 外来抗原が、感染病原体に関連した抗原である、請求項63に記載の方法。
- 組換えアルファウイルスレプリコンが、単独で外来抗原または自己抗原に対する免疫反応を誘導するのに有効な量で存在する、請求項60に記載の方法。
- 外因性ポリペプチドが、インフルエンザウイルスHAまたはNAのポリペプチドである、請求項60に記載の方法。
- インフルエンザウイルスHAポリペプチドが、A型インフルエンザウイルスHAポリペプチドまたはB型インフルエンザウイルスHAポリペプチドである、請求項67に記載の方法。
- インフルエンザウイルスHAポリペプチドが、H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13、H16、H17、またはH18から選択される群1のA型インフルエンザウイルスのサブタイプのウイルス株に由来する、請求項68に記載の方法。
- インフルエンザウイルスHAポリペプチドが、H3、H4、H7、H10、H14、またはH15から選択される群2のA型インフルエンザウイルスのサブタイプのウイルス株に由来する、請求項68に記載の方法。
- インフルエンザウイルスHAポリペプチドが、B型インフルエンザウイ複数のマイクロニードルルスのウイルス株に由来する、請求項68に記載の方法。
- インフルエンザウイルスHAポリペプチドが、A型インフルエンザウイルスH1のサブタイプのウイルス株に由来する、請求項69に記載の方法。
- インフルエンザウイルスHAポリペプチドが、A型インフルエンザウイルスH3のサブタイプのウイルス株に由来する、請求項70に記載の方法。
- インフルエンザウイルスHAポリペプチドが、B型インフルエンザウイルスの山形系統またはビクトリア系統のウイルス株に由来する、請求項71に記載の方法。
- 組換えアルファウイルスレプリコンが、
(a)A型インフルエンザウイルスH1のサブタイプのウイルス株からのHAポリペプチド;
(b)A型インフルエンザウイルスH3のサブタイプのウイルス株からのHAポリペプチド;
(c)B型インフルエンザウイルスの山形系統のウイルス株からのHAポリペプチド;
(d)B型インフルエンザウイルスのビクトリア系統のウイルス株からのHAポリペプチド;または
(e)それらの組み合わせ、
から選択される外因性ポリペプチドをコードする、請求項60に記載の方法。 - 組換えアルファウイルスレプリコンが、
(a)A型インフルエンザウイルスH1のサブタイプのウイルス株からのHAポリペプチド;
(b)A型インフルエンザウイルスH3のサブタイプのウイルス株からのHAポリペプチド;
(c)B型インフルエンザウイルスの山形系統のウイルス株からのHAポリペプチド;または
(d)B型インフルエンザウイルスのビクトリア系統のウイルス株からのHAポリペプチド、
から選択される少なくとも2つの外因性ポリペプチドをコードする、請求項60に記載の方法。 - 外因性ポリペプチドの各々が、単一の組換えアルファウイルスレプリコン上でコードされる、請求項76に記載の方法。
- 外因性ポリペプチドが、異なる組換えアルファウイルスレプリコン上でコードされる、請求項76に記載の方法。
- 外因性ポリペプチドが、B型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)である、請求項60に記載の方法。
- 組換えアルファウイルスレプリコンが、デンドリマー−レプリコンナノ粒子として製剤される、請求項60に記載の方法。
- デンドリマーがPAMAMデンドリマーである、請求項80に記載の方法。
- PAMAMデンドリマーがアミノ表面反応基を含む、請求項81に記載の方法。
- デンドリマーが、アミノ表面反応基を含むG5またはG9のPAMAMデンドリマーである、請求項82に記載の方法。
- デンドリマー−レプリコンナノ粒子が、マイクロ流体混合デバイスによって製剤される、請求項80に記載の方法。
- 組換えアルファウイルスレプリコンが、マイクロ流体分配デバイスを使用して複数のマイクロニードル上にコーティングされる、請求項60に記載の方法。
- 組換えアルファウイルスレプリコンが、個体において外因性ポリペプチドに対する免疫反応を誘導するのに有効な量で存在する、請求項60に記載の方法。
- マイクロニードル中に又はそれらの上に包装された第2の生物活性剤をさらに含む、請求項60に記載の方法。
- 第2の生物活性剤がポリペプチドである、請求項87に記載の方法。
- 第2の生物活性剤が免疫反応を増強する、請求項87に記載の方法。
- 第2の生物活性剤がアジュバントである、請求項89に記載の方法。
- 個体をマイクロニードルデバイスと接触させる前に皮膚表面を前処理する工程をさらに含む、請求項60に記載の方法。
- 個体を複数のマイクロニードルを含む第2のマイクロニードルデバイスと接触させる工程をさらに含み、ここで各マイクロニードルが、マイクロニードル上にコーティングされたか又はそれらに埋め込まれた外因性ポリペプチドをコードする組換えアルファウイルスレプリコンを含む、請求項60に記載の方法。
- 第2の投与経路によって外因性ポリペプチドをコードするアルファウイルスレプリコンを含む第2の組成物を個体に投与する工程をさらに含む、請求項60に記載の方法。
- 第2の投与経路が経口である、請求項93に記載の方法。
- 第2の組成物の経口投与が、個体をマイクロニードルデバイスと接触させる前に行われる、請求項94に記載の方法。
- 第2の組成物の経口投与が、個体をマイクロニードルデバイスと接触させた後に行われる、請求項94に記載の方法。
- 個体において免疫反応をモニタリングする方法であって、該方法は、
(a)請求項1−46のいずれか1項のマイクロニードルデバイスを個体に適用する工程;および
(b)個体における外因性ポリペプチドに対する免疫反応のレベルを判定するために個体からのサンプルを分析する工程を含む、方法。
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