WO2023096378A1 - 펩타이드 계열 유효 성분을 포함하는 마이크로 니들 및 이를 제조하기 위한 제형 조성물 - Google Patents

펩타이드 계열 유효 성분을 포함하는 마이크로 니들 및 이를 제조하기 위한 제형 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2023096378A1
WO2023096378A1 PCT/KR2022/018733 KR2022018733W WO2023096378A1 WO 2023096378 A1 WO2023096378 A1 WO 2023096378A1 KR 2022018733 W KR2022018733 W KR 2022018733W WO 2023096378 A1 WO2023096378 A1 WO 2023096378A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
microneedle
oil
formulation composition
tip
composition
Prior art date
Application number
PCT/KR2022/018733
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
백승기
최성오
전혜선
조원준
Original Assignee
주식회사 쿼드메디슨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 쿼드메디슨 filed Critical 주식회사 쿼드메디슨
Publication of WO2023096378A1 publication Critical patent/WO2023096378A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Definitions

  • the present invention relates to a microneedle containing a peptide-based active ingredient and a formulation composition for preparing the microneedle.
  • the present invention includes a microneedle capable of rapidly delivering a peptide-based active ingredient through the skin, and a formulation composition capable of preparing a microneedle having a sophisticated shape while containing the peptide-based active ingredient.
  • Osteoporosis refers to a condition in which the bone content in the human body is reduced and the strength of the bone is weakened, resulting in a high possibility of fracture.
  • women account for 94% of all patients with osteoporosis, and among them, women in their 50s and 70s who have reached menopause account for the majority.
  • the cause of the high number of female patients in their 50s is the lack of estrogen after menopause.
  • Estrogen plays a role in reducing bone resorption and promoting bone formation. will do
  • Bone resorption inhibitors include bisphosphonates, estrogen/antagonists, calcitonin, RANKL inhibitors, calcium preparations, vitamin preparations, and the like
  • bone formation promoters include parathyroid hormone preparations.
  • paragapseong hormone is currently the only osteoporosis treatment that inhibits the apoptosis of osteoblasts and increases the differentiation and re-activation of osteoblasts to solve the root cause of osteoporosis, so it is used as the main treatment.
  • Teriferatide one of these parathyroid hormone drugs, has an injection product from Forteo, which subcutaneously injects 20 ⁇ g once a day.
  • Commercially available teriferatide component products can cause infection by syringe needles by using syringes, and must be administered continuously for 18 to 24 months, and the patient's pain and fear of needles reduce drug administration compliance.
  • the transdermal drug delivery method is one of the methods that can improve the patient's administration compliance and administration duration.
  • Transdermal drug delivery systems are largely divided into passive transdermal drug delivery systems and active transdermal drug delivery systems. method of dispensing to On the other hand, in the case of parathyroid hormone preparations and synthetic preparations having the same pharmaceutical function as them, the molecular weight is 4118 Da, which is much larger than the molecular weight of 500 Da, which is the molecular weight of a drug capable of passive transdermal drug delivery, and skin penetration is almost difficult.
  • Microneedles which are one of the active transdermal drug delivery methods that can solve the skin permeation limit, deliver active ingredients by physically penetrating the stratum corneum with a thickness of 10-30 ⁇ m.
  • Such active transdermal drug delivery methods include cream-type solid microneedles, coated microneedles coated with active ingredients, water-soluble molten microneedles, and hollow microneedles reduced in size from existing syringes.
  • coated microneedles can deliver active ingredients into the skin within a short period of time, but there is a limit to the delivery amount.
  • Molten microneedles have problems such as uncertain quantity delivery and delayed penetration time in delivering active ingredients into the skin. Therefore, the microneedle should be able to accurately and quantitatively deliver the active ingredient into the skin within a short period of time.
  • An object of the present invention is to provide a microneedle that can easily and efficiently deliver a peptide-based active ingredient to a target, and is separable and has excellent solubility.
  • an object of the present invention is to provide a microneedle formulation composition capable of embodying a sophisticated microneedle shape capable of penetrating into an object while containing a peptide-based active ingredient.
  • the microneedle formulation composition of the present invention is a biodegradable polymer; Peptide-based drugs; oil; stabilizers; antioxidants; and a surfactant, and is provided in a gel form.
  • microneedle formulation composition of the present invention includes the biodegradable polymer in an amount of 5 wt.% to 20 wt.% based on the total weight of the composition.
  • microneedle formulation composition of the present invention contains castor oil, corn oil, olive oil, peanut oil, peppermint oil, and soybean oil. oil) and at least one selected from the group consisting of
  • microneedle formulation composition of the present invention contains disaccharides such as sucrose, lactose, maltose, and trehalose, or polysaccharides such as dextran, cellulose, or sugar alcohol. At least one material selected from phosphorus mannitol and sorbitol is further included as a stabilizer.
  • microneedle formulation composition of the present invention includes at least one selected from the group consisting of ethylenediamine-tetraacetic acid (EDTA), L-methionine, L-glutamine, and ascorbic acid as an antioxidant.
  • EDTA ethylenediamine-tetraacetic acid
  • L-methionine L-glutamine
  • ascorbic acid as an antioxidant.
  • microneedle formulation composition of the present invention contains polysorbate 20 (Polysorbate 20), polysorbate 40 (Polysorbate 40), polysorbate 80 (Polysorbate 80), sorbitan monolauric acid 20 (Span 20 ), sorbitan monolauric acid (Span 80), polyethylene glycol 300 (PEG 300), and polyethylene glycol 400 (PEG 400).
  • the peptide-based drug includes parathyroid hormone (PTH (1-34)).
  • the oil is included in an amount of 0.1 wt.% to 5.0 wt.% based on the total weight of the composition.
  • microneedle formulation composition of the present invention includes the antioxidant in an amount of 0.01 wt.% to 3.0 wt.% based on the total weight of the composition depending on the type.
  • the surfactant is included in an amount of 0.01 wt.% to 5.0 wt.% based on the total weight of the composition.
  • the surfactant is polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 80, sorbitan monolauric acid 20 (Span 20), sorbitan monolauric acid 80 (Span 80), and polyethylene glycol 400 (PEG 400).
  • the surfactant is included in an amount of 0.01 wt.% to 5.0 wt.% based on the total weight of the composition.
  • microneedle formulation composition of the present invention includes at least one selected from the group consisting of EDTA, L-methionine, ascorbic acid, and L-glutamine as the antioxidant.
  • the antioxidant is included in an amount of 0.01 wt.% to 3.0 wt.% based on the total weight of the composition.
  • the microneedle of the present invention provides an active ingredient to the inside of the target, and has a tip portion extending in at least one direction; and a base portion supporting the tip portion, wherein the tip portion includes a biodegradable polymer; Peptide-based drugs as active ingredients; oil; stabilizers; antioxidants; and surfactants.
  • the microneedle of the present invention further includes a guide part provided inside the tip part and extending from the base part toward the tip part, and when the tip part is inserted into the target, the tip part and the guide part are separated.
  • the peptide-based drug includes parathyroid hormone (PTH (1-34)), and the content of the parathyroid hormone agent is 5 wt.% to 5 wt.% based on the total weight of the tip part. 40 wt.%.
  • PTH parathyroid hormone
  • the microneedle of the present invention further includes a base holder part provided on the back surface of the surface where the base part and the tip part are coupled to provide a coupling site so that the base part and the external member can be coupled.
  • the microneedle of the present invention includes the biodegradable polymer in an amount of 25 wt.% to 65 wt.% based on the total weight of the tip portion.
  • microneedle formulation composition by using the microneedle formulation composition, it is possible to implement a sophisticated microneedle shape capable of penetrating into the inside of a target while containing a peptide-based active ingredient.
  • FIG. 1 is a perspective view of a microneedle according to one embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a perspective view of a microneedle according to another form of the present invention.
  • FIG 3 is a cross-sectional view of a microneedle according to one embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a perspective view of a microneedle further provided with a base holder according to another embodiment of the present invention.
  • FIG 6 is an image of microneedles of different shapes manufactured according to an embodiment of the present invention.
  • FIG 9 is a graph of analysis of PTH content over time in a case where a microneedle was inserted (MAP) and a control group (Teribone).
  • a biodegradable polymer Peptide-based drugs; oil; stabilizers; antioxidants; And a surfactant, provided in the form of a gel (gel)
  • a microneedle formulation composition is provided.
  • the above-described microneedle formulation composition is rapidly degraded when penetrating the inside of a target, so that a peptide-based drug can be quickly provided transdermally.
  • FIG. 1 is a perspective view of a microneedle according to one embodiment of the present invention.
  • a microneedle provides an active ingredient into a target and includes a tip portion 100 extending in at least one direction; It includes a base part 200 supporting the tip part 100, and the tip part 100 is a biodegradable polymer; Peptide-based drugs as active ingredients; oil; stabilizers; antioxidants; and surfactants.
  • the tip part 100 is a member for delivering an active ingredient to a target, and includes an active ingredient and a biodegradable polymer.
  • the tip portion 100 may have a shape extending in at least one direction. Specifically, the tip portion 100 may have a structure in which a length in a height direction perpendicular to the base portion 200 is greater than a length in a width direction parallel to the base portion 200 . Therefore, a relatively large pressure is applied to the distal end of the tip portion 100, and the tip portion 100 can easily penetrate into the target.
  • the tip part 100 may have a tapered shape in some cases. Accordingly, the tip portion 100 has a narrow cross-sectional area at the distal end and is thus easy to penetrate into the target. For example, the tip portion 100 can easily penetrate into the skin of a target by having the aforementioned tapered shape. Examples of the shape of the tip portion 100 described above include a cone, a quadrangular pyramid, and a triangular pyramid, and may have various shapes other than the above-listed examples. In addition, when a plurality of tip portions 100 are provided, each tip portion 100 may have the same or different shapes.
  • the tip part 100 contains an active ingredient and a biodegradable polymer, and after penetrating into the target, it can be decomposed to release the active ingredient.
  • Active ingredients may include drugs suitable for transdermal administration rather than oral administration.
  • an active ingredient eg, a drug
  • transdermal administration a constant serum drug concentration or therapeutic target concentration can be obtained through constant permeation of the drug. Therefore, in the case of an active ingredient requiring continuous and constant concentration maintenance, it is advantageous to provide it by transdermal administration.
  • the above-described active ingredient included in the tip portion 100 may be a peptide-based drug.
  • Peptide-based drugs generally have a high molecular weight, which makes drug delivery difficult. For example, since a drug capable of passive transdermal drug delivery has a molecular weight of 500 Da, it is difficult to penetrate the skin. Active ingredients are delivered by physically permeating the stratum corneum with a thickness of 10-30 ⁇ m using a microneedle, which is one of the active transdermal drug delivery methods that can solve the skin permeation limit.
  • the tip part 100 according to the present invention has the advantage of being able to deliver into the body through active transdermal drug delivery even for peptide-based drugs having a high molecular weight, for which transdermal drug delivery has been difficult by conventional passive transdermal drug delivery methods.
  • Peptide drugs included in the tip portion 100 include alpha-interferon, beta-interferon for multiple sclerosis, erythropoietin, polytrophin beta, polytrophin alpha, G-CSF, GM-CSF, human chorionic gonadotropin , luteinizing (leutinizing) hormone, salmon calcitonin, glucagon, GNRH antagonist, insulin, human growth hormone, filgrastin, heparin, may include at least any one of low-molecular heparin and somatropin.
  • the active ingredient Japanese encephalitis vaccine, rotavirus vaccine, influenza vaccine, polio vaccine, chickenpox vaccine, Alzheimer's disease vaccine, atherosclerosis vaccine, cancer vaccine, nicotine vaccine, diphtheria vaccine, cervical cancer vaccine, meningococcal vaccine, tetanus vaccine , whooping cough vaccine, Lyme disease vaccine, rabies vaccine, pneumococcal vaccine, yellow fever vaccine, cholera vaccine, vaccinia vaccine, tuberculosis vaccine, rubella vaccine, measles vaccine, mumps vaccine, botulinum vaccine, herpesvirus vaccine, other DNA vaccines, B Hepatitis Vaccine, Hyaluronic Acid, Coenzymeq10, Chitosan, Botox, Vitamins and Vitamin Derivatives, Hydroxy Acid, Tetracycline, Oxytetracycline ( oxytetracycline, doxycycline, minocycline, benzocaine, mepivacaine, lidocaine, prilocaine,
  • the tip part 100 may be provided with parathyroid hormone (PTH(1-34)).
  • the parathyroid hormone treatment agent may be included in the tip portion 100 in an amount of 5 wt.% to 40 wt.%.
  • the parathyroid hormone therapeutic agent is included in an amount of 1 wt.% or less, the therapeutic effect may be insignificant because the amount of the parathyroid hormone therapeutic agent administered internally is small.
  • the content of the parathyroid hormone treatment agent exceeds 40 wt.%, it is difficult to provide the tip portion 100 with sufficient strength, and the molding processability of the tip portion 100 may deteriorate.
  • the biodegradable polymer included in the tip part 100 maintains the shape of the tip part 100 outside the target so that the active ingredient can be delivered to the inside of the target, and when it penetrates inside the target, it can be decomposed without affecting the target It is material.
  • that the biodegradable polymer is decomposed inside the object may mean that the tip portion 100 loses its original tapered shape and dissolves.
  • Biodegradable polymers include carboxymethylcellulose (CMC), hyaluronic acid (HA), polyvinylpyrrolidone (PVP), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), ethylcellulose (EC) and hydroxypropylcellulose. (HPC) may include at least one selected from the group consisting of.
  • the biodegradable polymer may be included in an amount of 5 wt.% to 20 wt.% based on the total weight of the composition.
  • the content of the biodegradable polymer is less than 5 wt.%, sufficient strength cannot be obtained due to the low concentration of the composition, and molding processability may be deteriorated because the composition is provided in a liquid state rather than a gel form.
  • the content of the biodegradable polymer in the composition exceeds 20 wt.%, the composition is changed into a powder form rather than a smooth gel form, making it difficult to fill the mold and thus manufacturing a microneedle.
  • the biodegradable polymer material may have an intrinsic viscosity of 0.5 m3/kg to 3.3 m3/kg.
  • the intrinsic viscosity is less than 0.5 m 3 /kg, the mechanical strength required for skin penetration cannot be provided.
  • the intrinsic viscosity exceeds 3.3 m 3 /kg, the viscosity of the composition is too high, and it may be difficult to uniformly fill the composition in the mold.
  • the biodegradable polymer in the microneedle formulation composition constituting the tip part 100 may have an average molecular weight of 500 kDa to 3,000 kDa. By using a biodegradable polymer having the above-described molecular weight range, it is possible to secure an appropriate intrinsic viscosity and provide biodegradability at an appropriate rate.
  • At least a portion of the tip portion 100 may be coated with a waterproofing agent.
  • the waterproofing agent prevents the tip part 100 from being formed by moisture including moisture in the air before penetrating into the inside of the object.
  • the above-mentioned waterproofing agent is beeswax, oleic acid, soy fatty acid, castor oil, phosphatidylcholine, vitamin E (d- ⁇ -tocopherol/Vitamin E), corn Corn oil Mono-di-tridiglycerides, Cottonseed oil, Olive oil, Peaut oil, Peppermint oil , Safflower oil, Sesame oil, Soybean oil, Hydrogenated vegetable oils, Hydrogenated soybean oil, Caprylic/ capric triglycerides derived from coconut oil or palm see oil) and phosphatidylcholine, or may be formed of a mixture thereof.
  • the tip portion 100 contains oil.
  • the oil is at least one selected from the group consisting of Castor oil, Corn oil, Olive oil, Peanut oil, Peppermint oil and Soybean oil. can include
  • the oil component in the formulation composition for constituting the tip portion 100 may be included in an amount of 0.1 wt.% to 5 wt.% based on the total weight of the composition.
  • the oil is less than 0.1 wt.%, wettability between the surface of the mold and the composition filling the mold is reduced, and the shape of the needle may not be properly formed when the formulation composition is dried.
  • the oil is provided in excess of 5 wt.%, it may be difficult to secure sufficient viscosity for the composition, and there is a concern that the oil part and the water-soluble part may be separated during the manufacturing process of the tip part 100.
  • the tip portion contains a surfactant.
  • Surfactants are polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 80, sorbitan monolauric acid 20 (Span 20), sorbitan monolauric acid 80 ( Span 80) and at least one selected from the group consisting of polyethylene glycol 400 (PEG 400).
  • the surfactant may be included in an amount of 0.01 wt.% to 5.0 wt.% based on the total weight of the composition.
  • phase separation may occur between the oil portion and the water-soluble portion.
  • the surfactant is greater than 5 wt.%, a lot of bubbles are generated when mixing the formulation composition, which may cause non-uniform mold filling in the subsequent microneedle manufacturing.
  • the tip portion contains an antioxidant.
  • an antioxidant at least one selected from the group consisting of EDTA, L-methionine, ascorbic acid, and L-glutamine may be included.
  • antioxidants may be included in an amount of 0.01 wt.% to 3.0 wt.% based on the total weight of the composition depending on the type.
  • PTH 1-34
  • oxidation of methionine located at amino acid sequences 8 and 18 occurs very well.
  • EDTA one of the types of antioxidants to suppress this, is a metal sequestering agent (chelating agent) that can neutralize metals that can promote autoxidation reactions to inhibit oxidation reactions.
  • Another type is L-methionine, a free radical scavenger, which inhibits oxidation by neutralizing reactive oxygen species.
  • Other antioxidants include L-Glutamine and Ascorbic acid.
  • the aforementioned tip portion 100 is supported by the base portion 200 .
  • the base part 200 is a body supporting the tip part 100, and can be brought into close contact with the target while supporting the tip part 100. Since the base part 200 adheres to the target without penetrating into the target, it is desirable to have low reactivity.
  • the base part 200 may be made of a material that does not dissolve in water and does not cause an inflammatory reaction or the like.
  • the base part 200 is, for example, polyethylene (PE), polypropylene (PP), polytetrafluoroethylene (PTFE), polymethyl methacrylate (PMMA), ethylene vinyl acetate (EVA), polycaprolactone (PCL), polyurethane (PU), polyethylene terephthalate (PET), polyethylene glycol (PEG), polyvinyl alcohol (PVA), polylactide (PLA), polylactide-glycolide copolymer (PLGA) and It can be prepared from at least one of polyglycolide (PGA).
  • PE polyethylene
  • PP polypropylene
  • PTFE polytetrafluoroethylene
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • EVA ethylene vinyl acetate
  • PCL polycaprolactone
  • PCL polyurethane
  • PET polyethylene terephthalate
  • PEG polyethylene glycol
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PLA polylactide
  • PLA polylactide-glycolide copolymer
  • the base part 200 supports the tip part 100, it may have an area equal to or greater than the bottom area of the tip part 100.
  • the shape of the base portion 200 is not limited, but may have various shapes such as a rectangle, a trapezoid, a circle, an ellipse, and a triangle on a plane.
  • the base part 200 may have flexibility in some cases. Accordingly, when the base part 200 is brought into close contact with the target surface, the base part 200 may be bent or folded along the curvature of the target surface. Accordingly, even when the target surface is curved, the base part 200 can be provided in close contact, and the tip part 100 can be penetrated into the target at a uniform depth.
  • FIG. 2 is a perspective view of a microneedle according to another form of the present invention.
  • the microneedle includes a plurality of tip parts 100 .
  • a plurality of tip portions 100 may be arranged on the base portion 200 in a plurality of columns and/or a plurality of rows.
  • a plurality of tip parts 100 may be provided spaced apart from each other.
  • the separation distance of the tip part 100 may be determined in consideration of the height and cross-sectional area of the tip part 100 .
  • the tip portion 100 may have a height of about 50 ⁇ m to about 2000 ⁇ m from the base portion 200. In this case, the separation distance between the tip portions 100 is about 30% to about 200% of the height of the tip portion 100. range can be
  • the base part 200 may have a large area to support the plurality of tip parts 100 .
  • the shape of the base portion 200 is not limited as long as it can support a plurality of tip portions 100 .
  • FIG 3 is a cross-sectional view of a microneedle according to one embodiment of the present invention.
  • the microneedle according to FIG. 3 is provided inside the tip part 100 and further includes a guide part 250 extending from the base part 200 toward the tip part 100, and when the tip part 100 is inserted into the inside of the target. It is characterized in that the tip part 100 and the guide part 250 are separated.
  • the guide portion 250 may have a shape protruding in a penetration direction in which the tip portion 100 penetrates into the target.
  • a plurality of guide parts 250 may also be provided to be coupled to the plurality of tip parts 100 .
  • the guide part 250 is provided between the base part 200 and the tip part 100 so as to be coupled to the rear end of the tip part 100 rather than the sharp tip. That is, the guide part 250 may have a shape extending from the base part 200 toward the tip part 100 .
  • the guide part 250 may further include a plurality of guide part protrusions provided on the outer circumferential surface according to circumstances. As the guide portion protrusion is provided, coupling force between the tip portion 100 and the guide portion 250 may be further reduced.
  • the guide part protrusion supports the tip part 100 extending in the penetration direction and guides the penetration of the tip part 100 at the same time. At this time, the guide unit protrusion may be integrally provided with the guide unit 250 extending from the base unit 200 .
  • the geometrical structure of the guide part 250 protrudes into the tip part 100 to protect the tip part 100 from being damaged by a force applied in the horizontal direction so as to ensure stability in the vertical direction.
  • the guide portion 250 may have a shape protruding into the tip portion 100 corresponding to the tip portion 100 having a quadrangular pyramid shape, as well as various embodiments.
  • the guide part 250 has a guide part protrusion protruding from one of the side surfaces of the guide part 250, a form protruding from two to four side surfaces, the guide part 250 is formed as a flat surface, and the guide part A plurality of protrusions may protrude from the upper surface of the guide unit 250 .
  • the guide part 250 may reduce the coupling force between the tip part 100 and the base part 200 . Accordingly, the coupling force between the tip portion 100 and the target may be greater than the coupling force between the guide portion 250 and the tip portion 100 . Specifically, the guide part 250 may guide separation through adjusting the coupling force between the guide part 250 and the tip part 100 based on the geometric structure protruding from the base part 200 .
  • the bonding force range between the tip portion 100 and the guide portion 250 is approximately 0.0001 N to 1 N or less, and the sum of the elasticity, frictional force, and adhesive force of the skin (S), which is the force for holding the tip portion 100 by an object (such as skin), is It may be 1N to 5N.
  • the force by which the skin (S) holds the tip portion 100 is relatively greater than the bonding force between the tip portion 100 and the guide portion 250, so that the tip portion 100 penetrated into the skin (S) is guided It is immediately separable from part 250 .
  • transdermal drug delivery is the potential for local irritation that can be exacerbated at the site of application. Skin flushing, itching, local swelling, etc. may be caused by other factors such as drugs and adhesives in the patch formulation. Most patients can reduce irritation by position cycling. However, some patients may develop a severe allergic reaction to the transdermal patch, in which case treatment must be discontinued. Therefore, in the case of a microneedle that provides an active substance transdermally, it is preferable to remove the active substance from the target after rapidly delivering the active substance. In the case of the present invention, since the guide portion 250 is provided as described above, the tip portion 100 can be immediately separated and provided inside the object, and then the microneedle can be removed from the object. Accordingly, stimulation by the microneedles is reduced.
  • the guide portion 250 may be formed of an insoluble, water-insoluble material. Therefore, by not interfering with the penetrating power of the tip portion 100 being melted, it is possible to guide the supply of a fixed amount of the chemical solution into the skin (S).
  • FIG. 4 is a perspective view of a microneedle further provided with a base holder according to another embodiment of the present invention.
  • the base holder part 300 is provided on the back surface of the surface where the base part 200 and the tip part 100 are coupled to provide a coupling site so that the base part 200 and the external member can be coupled.
  • the base holder part 300 may be detachably coupled to an external member. Therefore, since a plurality of microneedles loaded with different effective materials can be simultaneously provided and the type of microneedles can be changed as needed, usability is increased.
  • microneedle according to one embodiment of the present invention has been looked at.
  • advantageous effects of the microneedle according to the present invention will be examined through comparative examination of Examples and Comparative Examples.
  • the microneedle of FIG. 5 was prepared using the formulation compositions of Preparation Examples 1 to 5 below.
  • Preparation Example (1) formulation compositions of Examples and Comparative Examples were prepared by varying the concentration and limiting viscosity of the biodegradable polymer. In addition, a small amount of Gentian violet was added to make the color of the tip part purple, making it easy to observe the needle properties.
  • Biodegradable polymer (w/w) PTH (w/w) Stabilizer (w/w) Oil (w/w) Antioxidants (w/w) Surfactants (w/w) Comparative Example 1-1 Using an ultimate viscosity of 1.6 m3/kg, 1% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4% Example 1-1 Using an ultimate viscosity of 1.6 m3/kg, 5% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4% Example 1-2 Using an ultimate viscosity of 1.6 m3/kg, 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4% Examples 1-3 Using an ultimate viscosity of 1.6 m3/kg, 15% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4% Example 1-4 Using an ultimate viscosity of 1.6 m3/kg
  • microneedles using the formulation compositions of Examples and Comparative Examples according to Preparation Example 1, even if the limiting viscosity and content of hyaluronic acid were changed within the scope of the examples, the microneedle manufacturing was not significantly affected (Fig. a) and (b)).
  • Hyaluronic acid which is a biodegradable polymer and has an average molecular weight of 1 million Da
  • PTH 1-34 as a parathyroid hormone
  • sucrose used as a stabilizer
  • EDTA EDTA
  • Tween 20 as one of the surfactants
  • Biodegradable polymer w/w
  • PTH w/w
  • Stabilizer w/w
  • Oil w/w
  • Antioxidants w/w
  • Surfactants w/w
  • Example 2-1 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 0.1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
  • Example 2-2 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
  • Example 2-3 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 3% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
  • Example 2-4 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 5% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4% Comparative Example 2 10% 4% Sucrose-10% N/A EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
  • Example 2-5 10% 4% Sucrose-10% Corn oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
  • Example 2-6 10% 4% Sucrose-10% Olive oil,
  • Hyaluronic acid with an average molecular weight of 1 million Da as a biodegradable polymer PTH (1-34) as a parathyroid hormone, Castor oil as one of the oils, EDTA as one of the antioxidants, and Tween 20 as one of the surfactants.
  • PTH 1-34
  • Castor oil as one of the oils
  • EDTA as one of the antioxidants
  • Tween 20 as one of the surfactants.
  • the amount shown in Table 3 below was added to purified water, and a formulation composition was prepared by adding different types and concentrations of sugars.
  • Gentian violet was added to make the color of the tip part purple, making it easy to observe the needle properties.
  • Hyaluronic acid w/w
  • PTH w/w
  • Stabilizers saccharides
  • Oil w/w
  • Antioxidants w/w
  • Surfactants w/w
  • Comparative Example 3 10% 4% N/A Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
  • Example 3-1 10% 4% Sucrose-8% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
  • Example 3-2 10% 4% Sucrose-15% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
  • Example 3-3 10% 4% Trehalose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
  • Example 3-4 10% 4% Maltose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
  • Example 3-5 10% 4% Maltodextrin-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
  • Example 3-6 10% 4%
  • microneedles were manufactured using the formulation composition of Example 3, the microneedle patch was not significantly affected regardless of the type of saccharide (Fig. 5(e) and (f)). Accordingly, the stability of the PTH drug was improved. It can be prepared by selecting the saccharide. However, when sugars were not included, formulation stability of the composition for preparing microneedles was deteriorated.
  • Hyaluronic acid with an average molecular weight of 1 million Da as a biodegradable polymer PTH (1-34) as a parathyroid hormone, sucrose used as a stabilizer, Castor oil as one of the oils, and EDTA as one of the antioxidants.
  • the amount shown in Table 4 below was put into purified water, and a formulation composition was prepared by putting different types and concentrations of surfactants. In addition, a small amount of Gentian violet was added to make the color of the tip part purple, making it easy to observe the needle properties.
  • Example 4-1 10% 4% Sucrose 10% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 20, 0.01%
  • Example 4-2 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 20, 0.1%
  • Example 4-3 10% 4% Sucrose-15% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 20, 1%
  • Example 4-4 10% 4% Sucrose-15% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 20, 2.5%
  • Example 4-5 10% 4% Sucrose-15% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 20, 5%
  • Example 4-6 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 80, 0.05%
  • Examples 4-7 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA
  • microneedles were manufactured using the formulation composition of Preparation Example 4, the microneedle patch was not significantly affected regardless of the type and concentration of the surfactant within the range of the examples (Fig. 5 (g) and (h)) However, in the case of the formulation composition of Comparative Example 4 not containing a surfactant, it was confirmed that castor oil did not form an emulsion by the surfactant, and thus the oil component phase separated over time.
  • PTH parathyroid hormone agent
  • sucrose sucrose used as a stabilizer
  • Castor oil as one of the oils
  • Tween 20 as one of the surfactants into purified water in the amount shown in Table 5 below
  • different types and concentrations of antioxidants were added to prepare formulation compositions.
  • Gentian violet was added to make the color of the tip part purple, making it easy to observe the needle properties.
  • Hyaluronic Acid w/w
  • PTH w/w
  • Stabilizer w/w
  • Oil w/w
  • Antioxidants w/w
  • Surfactants w/w
  • Example 5-1 10% 4% Sucrose 10% Castor oil, 1% EDTA, 0.01% Tween 20, 0.4%
  • Example 5-2 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.1% Tween 20, 0.4%
  • Example 5-3 10% 4% Sucrose-15% Castor oil, 1% EDTA, 0.2% Tween 20, 0.4%
  • Example 5-4 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% L-methionine, 3% Tween 20, 0.4%
  • Example 5-5 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% L-Glutamine, (1%) Tween 20, 0.4%
  • Example 5-6 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% Ascrobic acid (5%) Tween 20, 0.4% Comparative Example 5 10% 4% Sucrose-10%
  • FIG 6 is an image of microneedles of different shapes manufactured according to an embodiment of the present invention.
  • microneedles disclosed in (a) to (f) of FIG. 6 have heights of 300 ( ⁇ 15) ⁇ m, 400 ( ⁇ 20) ⁇ m, 500 ( ⁇ 22) ⁇ m, 600 ( ⁇ 23) ⁇ m, and 700 ( ⁇ 23) ⁇ m, respectively. ) ⁇ m and 800 ( ⁇ 23) ⁇ m microneedles.
  • microneedles having a height of 300 ⁇ m to 800 ⁇ m can be successfully manufactured using the formulation composition of Example 1-1. Accordingly, a plurality of microneedles having an appropriate height may be provided as needed.
  • Microneedle patches having different ratios of PTH (1-34) to the total weight in the tip part manufactured in Experimental Example (1) are placed on the prepared press device.
  • the mechanical strength is measured by allowing a load to receive an axial force relative to the microneedle patch. Mechanical strength measurement ends when the tip part is separated from the base part.
  • microneedle patches Take out the frozen pork skin (Porcine back skin) and defrost it at room temperature for more than 1 hour. After sufficiently removing moisture from the thawed skin, microneedle patches with heights of 300 ⁇ m, 500 ⁇ m, and 700 ⁇ m, respectively, are combined with the applicator and applied to the pig skin. After 3 seconds of application of the applicator, the microneedle patch is removed from the skin to evaluate the skin penetration ability and separation ability.
  • FIG. 7 is a photograph taken immediately after administration of the microneedle patch to pig skin, and (a), (b) and (c) are (a) when the microneedle height is 300 ⁇ m and (b) when the microneedle height is 300 ⁇ m, respectively. In the case of 500 ⁇ m, (c) shows the case where the microneedle height is 700 ⁇ m.
  • the microneedle exhibited skin penetration and penetration capabilities within the height range of the microneedle.
  • a microneedle patch containing about 60 ⁇ g of PTH was inserted into the back of an 8-week-old male Sprague-dawley rat. Immediately after insertion, the microneedle patch is removed and the hydrogel patch is attached. Since the hydrogel patch is transparent, check the number of holes that have been inserted and drilled.
  • a microneedle patch containing 60 ⁇ g of PTH (1-34) was inserted into the back of an 8-week-old male Sprague-dawley rat.
  • Terribone injection PTH (1-34): 56.5 ⁇ g was injected subcutaneously for the control group experiment. After blood was collected after 0, 5, 10, 15, 30, 60, 120, and 240 minutes in each experimental group, serum was obtained from the blood samples obtained by time using a centrifuge and the content was evaluated using an ELISA kit.
  • FIG 9 is a graph of analysis of PTH content over time in a case where a microneedle was inserted (MAP) and a control group (Teribone).
  • the concentration of PTH in blood soars rapidly to 1200 pg/mL or more immediately after application of the microneedle patch.
  • This is higher than the blood concentration obtained from Teribone, which is a comparative example, and it can be seen that the time required to reach the highest concentration is also remarkably short. Therefore, it was confirmed that a more immediate effect can be obtained when PTH is delivered using a microneedle than conventional methods.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 펩타이드 계열의 약물을 함유하는 마이크로 니들 및 이를 제조하기 위한 마이크로 니들 제형 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 생분해성 고분자; 펩타이드 계열의 약물; 오일; 안정화제; 항산화제; 및 계면활성제를 포함한다. 본 발명에 따르면, 펩타이드 계열의 약물을 함유하는 마이크로 니들을 대상 내부로 침투할 수 있는 정교한 형상으로 제조할 수 있다. 이에 따라, 펩타이드 계열의 약물의 신속한 제공이 가능하고, 유효 성분의 경피 전달에서 문제되는 피부 자극 등의 문제를 해결할 수 있다.

Description

펩타이드 계열 유효 성분을 포함하는 마이크로 니들 및 이를 제조하기 위한 제형 조성물
본 발명은 펩타이드 계열 유효 성분을 포함하는 마이크로 니들 및 이를 제조하기 위한 제형 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 펩타이드 계열 유효 성분을 피부를 통해 신속하게 전달할 수 있는 마이크로 니들과, 펩타이드 계열 유효 성분을 함유하면서도 정교한 형태의 마이크로 니들을 제조할 수 있는 제형 조성물을 포함한다.
골다골증은 인체 내 뼈의 함량이 감소하고 뼈의 강도가 약해져서 골절이 일어날 가능성이 높은 상태를 말한다. 특히 골다공증 전체 환자 중 여성이 94%를 차지하고 있으며 이 중에서도 폐경에 이른 50~70대의 여성환자가 대다수를 차지한다. 50대 이상의 여성환자가 많은 원인으로는 폐경기 이후 에스트로겐의 결핍이 큰 요소로 작용하는데 에스트로겐은 골흡수를 감소시키고 골형성을 촉진하는 역할을 하는데 에스트로겐의 수치가 급감해서 50대 이상의 여성 환자에서 많이 발생하게 된다.
이러한 골다공증 치료제로서 크게 골흡수억제제와 골형성 촉진제로 나뉜다. 이중 골흡수억제제는 비스포스포네이트, 에스트로겐/길항제, 칼시토닌, RANKL 억제제, 칼슘 제제, 비타민 제제 등이 있으며, 골형성 촉진제로서 부갑성선 호르몬제가 있다. 특히 부갑성 호르몬제는 현재 골다공증 치료제 중 유일하게 조골세포의 자멸사를 억제하고 조골세포의 분화와 재활성화를 증가시켜 골다공증 근본 원인 해결이 가능하여 주 치료제로 사용하는 추세이다.
이러한 부갑상선 호르몬제 중 하나인 테리페라타이드는 1일 1회 20 μg을 자가로 피하주사하는 Forteo사 주사제품이 있으며 국내에는 1주일에 1회 60 μg을 병원에 가서 피하 주사하는 테리본이 있다. 시판 중인 테리페라타이드 성분 제품은 주사기 사용에 의해 주사기 바늘에 의한 감염이 일어날 수 있으며 18~24개월간 지속적으로 투여해야 되는 점 그리고 주사 바늘에 대한 환자의 고통과 공포감으로 인해 약물 투여 순응성이 저하되는 문제가 있다.
경피 약물 전달 방식은 환자의 투여 순응도 및 투여 지속을 향상시킬 수 있는 방법 중 하나이다. 경피 약물 전달 방식은 크게 수동적인 경피 약물 전달 시스템과 능동적 경피 약물 전달 시스템으로 나뉘는데 수동적 경피 약물 전달 시스템은 약물의 물리 화학적 성질에 의존하는 수동적인 방법으로써, 크림형태, 패치형태 및 연고형태 등을 피부에 도포하는 방식이다. 한편, 부갑상선 호르몬제 및 이와 약학적으로 동일한 기능을 하는 합성제제의 경우, 분자량이 4118 Da으로서 수동적인 경피 약물 전달이 가능한 약물의 분자량인 500 Da보다 훨씬 커 피부 투과가 거의 어렵다. 피부 투과 한계를 해결할 수 있는 능동적인 경피 약물 전달 방식 중 하나인 마이크로 니들은 10-30㎛두께의 각질층을 물리적으로 투과시켜 유효성분을 전달한다. 이러한 능동적인 경피 약물 전달 방식은 크림 제형의 솔리드 마이크로 니들, 유효성분이 코팅된 코팅 마이크로 니들, 물에 녹는 용융 마이크로 니들 및 기존 주사기에서 사이즈가 줄어든 할로우 마이크로 니들 등이 있다.
한편, 코팅 마이크로 니들은 빠른 시간 내 유효성분을 피부내로 전달 가능하지만 전달량의 한계가 있다. 용융 마이크로 니들은 유효성분을 피부 내로 전달함에 있어서 불확실한 정량 전달, 침투시간 지연 등의 문제점을 가진다. 따라서 마이크로 니들의 유효성분이 빠른 시간 내에 피부내로 정확하게 정량적 전달을 효과적으로 할 수 있어야 한다.
본 발명은 대상에 펩타이드 계열 유효 성분을 손쉽고 효율적으로 전달할 수 있으며, 분리 가능하고 용해성이 우수한 마이크로 니들을 제공하는데 목적이 있다.
또한, 본 발명은 펩타이드 계열 유효 성분을 포함하면서도 대상 내부로 침투할 수 있는 정교한 마이크로 니들 형상을 구현할 수 있는 마이크로 니들 제형 조성물을 제공하는데 목적이 있다.
해결하고자 하는 과제의 달성을 위하여, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 생분해성 고분자; 펩타이드 계열의 약물; 오일; 안정화제; 항산화제; 및 계면활성제를 포함하고, 겔(gel) 형태로 제공된다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 생분해성 고분자가 조성물 전체 중량 대비 5 wt.% 내지 20 wt.% 비율로 포함된다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 오일이 카스토르오일(Castor oil), 옥수수오일(Corn oil), 올리브오일(Olive oil), 피넛오일(Peanut oil), 페퍼민트 오일(Peppermint oil) 및 콩기름(Soybean oil)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함한다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 이당류인 백당(Sucrose), 유당(Lactose), 엿당(Maltose) 및 트레할로오스(Trehalose) 또는 다당류인 덱스트란(Dextran), 셀룰로오스(Cellulose) 또는 당 알코올인 만니톨(Mannitol), 소르비톨(Sorbitol)에서 선택된 적어도 하나의 물질을 안정화제로 더 포함한다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 항산화제가 에틸렌다이아민테트라아세트산(Ethylene-diamine-tetraacetic acid, EDTA), L-methionine, L-Glutamine 및 Ascorbic acid로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함한다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 계면활성제가 폴리소베이트20(Polysorbate 20), 폴리소베이트40(Polysorbate 40), 폴리소베이트80(Polysorbate 80), 소르비탄 모노라우르산 20(Span 20), 소르비탄 모노라우르산(Span 80), 폴리에틸렌글리콜 300(PEG 300), 폴리에틸렌글리콜 400(PEG 400)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함한다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 상기 펩타이드 계열 약물은 부갑상선 호르몬제(parathyroid hormone, PTH(1-34))를 포함한다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 상기 오일은 조성물 전체 중량 대비 0.1 wt.% 내지 5.0 wt.% 비율로 포함된다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 상기 항산화제는 종류에 따라 조성물 전제 중량 대비 0.01 wt.% 내지 3.0 wt.% 비율로 포함된다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 상기 계면활성제는 조성물 전제 중량 대비 0.01 wt.% 내지 5.0 wt.% 비율로 포함된다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 상기 계면활성제가 폴리소베이트 20 (Polysorbate 20), 폴리소베이트 40 (Polysorbate 40), 폴리소베이트 80(Polysorbate 80), 소르비탄 모노라우르산 20(Span 20), 소르비탄 모노라우르산 80(Span 80), 폴리에틸렌글리콜 400(PEG 400)으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함한다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 상기 계면활성제는 조성물 전체 중량 대비 0.01 wt.% 내지 5.0 wt.% 비율로 포함된다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 상기 항산화제가 EDTA, L-메티오닌(L-methionine), 아스코르브산(Ascorbic acid) 및 L-글루타민(L-Glutamine)으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함한다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들 제형 조성물은 상기 항산화제는 조성물 전체 중량 대비 0.01 wt.% 내지 3.0 wt.% 비율로 포함된다.
해결하고자 하는 과제의 달성을 위하여, 본 발명의 마이크로 니들은 대상 내부로 유효 성분을 제공하며, 적어도 일 방향으로 연장된 형태를 갖는 팁부; 상기 팁부를 지지하는 베이스부를 포함하고, 상기 팁부는 생분해성 고분자; 유효 성분으로서 펩타이드 계열의 약물; 오일; 안정화제; 항산화제; 및 계면활성제를 포함한다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들은 상기 팁부 내부에 제공되며 상기 베이스부로부터 상기 팁부 방향으로 연장된 가이드부를 더 포함하고, 상기 팁부가 대상 내부로 삽입되었을 때 상기 팁부와 상기 가이드부가 분리된다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들은 상기 펩타이드 계열 약물이 부갑상선 호르몬제(parathyroid hormone, PTH(1-34))를 포함하고, 상기 부갑상선 호르몬제의 함량은 상기 팁부의 전체 무게에 대하여 5 wt.% 내지 40 wt.%이다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들은 상기 베이스부와 상기 팁부가 결합된 면의 이면에 제공되어 상기 베이스부와 외부 부재가 결합될 수 있도록 결합 사이트를 제공하는 베이스 홀더부를 더 포함한다.
또한, 본 발명의 마이크로 니들은 상기 생분해성 고분자가 팁부의 전체 중량 대비 25 wt.% 내지 65 wt.% 비율로 포함한다.
본 발명의 일 형태에 따르면, 마이크로 니들을 이용하여 정량의 펩타이드 계열 유효 성분을 대상에게 신속하게 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 형태에 따르면, 마이크로 니들 제형 조성물을 이용하여 펩타이드 계열 유효 성분을 포함하면서도 대상 내부로 침투할 수 있는 정교한 마이크로 니들 형상을 구현할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 형태에 따른 마이크로 니들의 사시도이다.
도 2는 본 발명의 다른 형태에 따른 마이크로 니들의 사시도이다.
도 3은 본 발명의 일 형태에 따른 마이크로 니들의 단면도이다.
도 4는 본 발명의 다른 형태에 따른 베이스 홀더부가 더 제공된 마이크로 니들의 사시도이다.
도 5는 본 발명의 실시예와 비교예에 따라 제조한 마이크로 니들의 이미지이다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따라 제조한 서로 다른 형태의 마이크로 니들의 이미지이다.
도 7은 마이크로 니들의 in-vitro 피부 투과 능력 및 분리 능력을 평가한 결과 이미지이다.
도 8은 스프라그 돌리 쥐에 마이크로 니들 패치를 투여 직후 하이드로겔 패치 부착 전 찍은 사진이다.
도 9는 마이크로 니들을 삽입한 경우(MAP)와 비교군(Teribone)의 시간에 따른 PTH 함량 분석 그래프이다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 일 형태에 따르면, 생분해성 고분자; 펩타이드 계열의 약물; 오일; 안정화제; 항산화제; 및 계면활성제를 포함하고, 겔(gel) 형태로 제공되는, 마이크로 니들 제형 조성물이 제공된다. 상술한 마이크로 니들 제형 조성물은 대상 내부에 침투했을 때 신속하게 분해되어 펩타이드 계열 약물을 경피로 신속하게 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 형태에 따른 마이크로 니들의 사시도이다.
도 1을 참고하면, 본 발명의 일 형태에 따른 마이크로 니들은 대상 내부로 유효 성분을 제공하며, 적어도 일 방향으로 연장된 형태를 갖는 팁부(100); 팁부(100)를 지지하는 베이스부(200)를 포함하고, 팁부(100)는 생분해성 고분자; 유효 성분으로서 펩타이드 계열의 약물; 오일; 안정화제; 항산화제; 및 계면활성제를 포함한다.
이하 각각의 구성에 대하여 더 자세히 살펴본다.
먼저, 팁부(100)는 대상에 유효 성분을 전달하기 위한 부재로, 유효 성분 및 생분해성 고분자를 포함한다.
팁부(100)는 적어도 일 방향으로 연장된 형태를 가질 수 있다. 구체적으로 팁부(100)는 베이스부(200)와 수직한 높이 방향의 길이가 베이스부(200)와 평행한 폭 방향의 길이보다 큰 구조를 가질 수 있다. 따라서, 팁부(100)의 말단에는 상대적으로 큰 압력이 걸리고, 팁부(100)가 대상 내부로 쉽게 침투할 수 있다.
팁부(100)는 경우에 따라서는 테이퍼드(tapered) 된 형태를 가질 수 있다. 따라서, 팁부(100)는 말단에서의 좁은 단면적을 갖고 이에 따라 대상 내부로 침투하기 용이하다. 예를 들어, 팁부(100)는 상술한 테이퍼드 된 형태를 가짐으로써 대상의 피부 내부로 쉽게 침투할 수 있다. 상술한 팁부(100)의 형태의 예시로는 원뿔, 사각뿔, 삼각뿔 등이 있으며, 상기 열거한 예시 외에도 다양한 형태를 가질 수 있다. 또한, 팁부(100)가 복수 개 제공되는 때, 각각의 팁부(100)는 서로 같거나 다른 형상을 가질 수 있다.
팁부(100)는 유효 성분과 생분해성 고분자를 포함하고 있어, 대상 내부에 침투한 후에는 분해되어 유효 성분을 방출할 수 있다. 유효 성분은 경구 투여가 아닌 경피 투여에 적합한 약물을 포함할 수 있다. 경피 투여를 통해 유효 성분(예를 들어, 약물)을 제공할 경우 약물의 일정한 투과로 지속적인 혈청 약물 농도 또는 치료목표 농도를 얻을 수 있다. 따라서, 지속적이고 일정한 농도 유지가 요구되는 유효 성분의 경우 경피 투여로 제공하는 것이 유리하다.
팁부(100)에 포함되는 상술한 유효 성분은 펩타이드 계열 약물일 수 있다. 펩타이드 계열 약물은 일반적으로 분자량이 높으며 이에 따라 약물 전달에 어려움이 있다. 예를 들어, 수동적 경피 약물 전달이 가능한 약물의 분자량이 500 Da으로서 피부 투과가 거의 어렵다는 문제가 있었다. 피부 투과 한계를 해결할 수 있는 능동적인 경피 약물 전달 방식 중 하나인 마이크로 니들을 이용하여 10-30㎛두께의 각질층을 물리적으로 투과시켜 유효성분을 전달한다. 본원 발명에 따른 팁부(100)는 종래의 수동적 경피 약물 전달 방식에 의해 경피 약물 전달이 어려웠던 분자량이 높은 펩타이드 계열 약물에 대해서도 능동적 경피 약물 전달을 통해 체내로 전달이 가능하다는 장점이 있다.
팁부(100)에 포함되는 펩타이드 계열 약물은 알파-인터페론, 다발성 경화증을 위한 베타-인터페론, 에리트로포이에틴, 폴리트로핀 베타, 폴리트로핀 알파, G-CSF, GM-CSF, 인간 융모 성선 자극 호르몬, 황체 형성 (leutinizing) 호르몬, 연어 칼시토닌, 글루카곤, GNRH 안타고니스트, 인슐린, 인간 성장 호르몬, 필그라스틴, 헤파린, 저분자 헤파린 및 소마트로핀 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다. 또는, 상기 유효성분이, 일본 뇌염 백신, 로타바이러스 백신, 인플루엔자 백신, 폴리오 백신, 수두 백신, 알츠하이머병 백신, 동맥경화 백신, 암 백신, 니코틴 백신, 디프테리아 백신, 자궁경부암 백신, 수막구균 백신, 파상풍 백신, 백일해 백신, 라임병 백신, 광견병 백신, 폐렴 쌍구균 백신, 황열병 백신, 콜레라 백신, 종두진 백신, 결핵 백신, 풍진 백신, 홍역 백신, 유행성 이하선염백신, 보툴리누스 백신, 헤르페스바이러스 백신, 다른 DNA 백신, B 형 간염 백신, 히알루론산(Hyaluronic acid), 코엔자임큐텐(Coenzymeq10), 키토산(Chitosan), 보톡스(Botox), 비타민 및 비타민 유도체, 히드록시산(Hydroxy acid), 테트라사이클린(Tetracycline), 옥시테트라사이클린(oxytetracycline), 독시사이클린(doxycycline), 미노사이클린(minocycline), 벤조카인(Benzocaine), 메피바카인(Mepivacaine), 리도카인(Lidocaine), 프릴로카인(Prilocaine), 부피바카인(Bupivacaine), 에티도카인(Etidocaine), 아티카인(Articaine), 프로카인(Procaine), 프로폭시카인(Propoxycaine), 테트라카인(Tetracaine), 로피바카인(Ropivacaine), 부타카인(Butacaine), 피페로카인(Piperocaine), 코카인(Cocaine), 클로로프로카인(Chloroprocaine), 프로파라카인(Proparacaine) 및 디클로닌(Dyclonine) 중 적어도 어느 하나를 포함하는 백신류를 포함할 수도 있다.
팁부(100)에는 경우에 따라 부갑상선 호르몬 치료제(Parathyroid hormone; PTH(1-34))가 제공될 수 있다. 이때, 부갑상선 호르몬 치료제는 팁부(100) 내에 5 wt.% 내지 40 wt.% 비율로 포함될 수 있다. 부갑상선 호르몬 치료제가 1 wt.% 이하 포함되는 경우 대상 내부로 투여되는 부갑상선 호르몬 치료제의 양이 적어 치료 효과가 미미할 수 있다. 반면 부갑상선 호르몬 치료제의 함량이 40 wt.%를 초과할 경우 충분한 강도의 팁부(100)를 제공하기 어려우며, 팁부(100)의 성형 가공성이 떨어질 수 있다.
팁부(100)에 포함된 생분해성 고분자는 유효 성분이 대상 내부에 전달될 수 있도록 대상 밖에서는 팁부(100)의 형태를 유지하고, 대상 내부에 침투했을 때에는 대상에게 영향을 주지 않고 분해될 수 있는 물질이다. 이때 생분해성 고분자가 대상 내부에서 분해된다는 것은 팁부(100)가 원래의 테이퍼된 형태를 잃고 용해되는 것을 의미할 수 있다. 생분해성 고분자는 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 히아루로닉 산(HA, hyaluronic acid), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC) 및 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
팁부(100)를 구성하는 마이크로 니들 제형 조성물에 있어서, 생분해성 고분자는 조성물 전체 중량 대비 5 wt.% 내지 20 wt.% 비율로 포함될 수 있다. 생분해성 고분자의 함량이 5 wt.% 미만인 경우 조성물의 농도가 낮아 충분한 강도를 얻어낼 수 없고 조성물이 겔 형태가 아닌 액체 상태로 제공되기 때문에 성형 가공성이 떨어질 수 있다. 반면, 조성물 내 생분해성 고분자의 함량이 20 wt.% 초과일 경우 조성물이 매끈한 겔 형태가 아닌 가루 형태로 변해 몰드 내 충진이 어렵고 이에 따라 마이크로 니들을 제조하기 어렵다는 문제가 있다.
팁부(100)를 구성하는 마이크로 니들 제형 조성물 중 생분해성 고분자 물질의 고유 점도는 0.5 m3/kg 내지 3.3 m3/kg일 수 있다. 고유 점도가 0.5 m3/kg 미만인 경우 피부 투과에 필요로 한 기계적 강도를 제공할 수 없다. 또한, 고유 점도가 3.3 m3/kg를 초과하는 경우 조성물의 점도가 너무 높아 몰드 내 조성물을 균일하게 충진하기 어려울 수 있다.
팁부(100)를 구성하는 마이크로 니들 제형 조성물 중 생분해성 고분자는 평균 분자량이 500 kDa 내지 3,000 kDa일 수 있다. 상술한 분자량 범위를 갖는 생분해성 고분자를 이용함으로써 적절한 고유 점도를 확보할 수 있으며, 적절한 속도의 생분해성을 제공할 수 있다.
팁부(100)는 적어도 일부 영역이 방수제로 코팅될 수 있다. 방수제는 팁부(100)가 대상 내부에 침투하기 전에 공기 중 습기를 포함한 수분에 의하여 형해되는 것을 방지한다. 상술한 방수제는, 밀납(Beeswax), 올레산(Oleic acid), 콩지방산(Soy fatty acid), 카스토르오일(Castor oil), 포스파티딜콜린(Phosphatidylcholine), 비타민E(d-α-tocopherol/Vitamin E), 옥수수오일(Corn oil) 모노-디-트라이디글리세라이드(Corn oil mono-di-tridiglycerides), 목화씨오일(Cottonseed oil), 올리브오일(Olive oil), 피넛오일(Peaut oil), 페퍼민트오일(Peppermint oil), 홍화씨오일(Safflower oil), 참기름(Sesame oil), 콩기름(Soybean oil), 하이드로제니이티드식물성오일(Hydrogenated vegetable oils), 하이드로제네이티드콩오일(Hydrogenated soybean oil), 카프릴릭트리글리세라이드(Caprylic/capric triglycerides derived from coconut oil or palm see oil) 및 포스파티딜콜린(Phosphatidylcholine) 중 적어도 어느 하나 이상을 포함하거나 그들의 혼합물로 형성될 수 있다.
팁부(100)는 오일을 포함한다. 오일은 카스토르오일(Castor oil), 옥수수오일(Corn oil), 올리브오일(Olive oil), 피넛오일(Peanut oil), 페퍼민트오일(Peppermint oil) 및 콩기름(Soybean oil)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
팁부(100)를 구성하기 위한 제형 조성물 내 오일 성분은 조성물 전체 중량 대비 0.1 wt.% 내지 5 wt.% 비율로 포함될 수 있다. 오일이 0.1 wt.% 미만으로 때에는 몰드 표면과 몰드를 채우는 조성물간 젖음성(wettability)이 떨어져 제형 조성물이 건조될 때 니들의 형태가 제대로 갖추어지지 않을 수 있다. 반면 오일이 5 wt.%를 초과하여 제공됐을 때는 조성물에 대하여 충분한 점도를 확보하기 어려울 수 있으며 팁부(100) 제조 과정 중 오일 부분과 수용성 부분이 분리될 우려가 있다.
또한, 팁부는 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 폴리소베이트 20 (Polysorbate 20), 폴리소베이트 40 (Polysorbate 40), 폴리소베이트 80(Polysorbate 80), 소르비탄 모노라우르산 20(Span 20), 소르비탄 모노라우르산 80(Span 80), 폴리에틸렌글리콜 400(PEG 400)으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
계면활성제는 조성물 전제 중량 대비 0.01 wt.% 내지 5.0 wt.% 비율로 포함될 수 있다. 계면활성제가 0.01 wt.%미만인 경우, 상기 오일 부분과 수용성 부분 간에 상분리가 일어날 수 있다. 반면 계면활성제가 5 wt.% 초과한 경우, 제형 조성물 혼합 시, 거품이 많이 일어나 추후 마이크로 니들 제조 시 불균일한 몰드 충진이 일어날 수 있다.
또한, 팁부는 항산화제를 포함한다. 항산화제 종류로서 EDTA, L-메티오닌(L-methionine), 아스코르브산(Ascorbic acid) 및 L-글루타민(L-Glutamine)으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
이러한 항산화제는 종류에 따라 조성물 전제 중량 대비 0.01 wt.% 내지 3.0 wt.% 비율로 포함될 수 있다. 특히 PTH(1-34)의 경우, 아미노산 서열 8번과 18번에 위치한 methionine의 산화가 매우 잘 일어난다. 이를 억제해주기 위한 항산화제 종류로서 하나인 EDTA는 금속봉쇄제(chelating agent)로서 자동산화 반응을 촉진시킬 수 있는 금속들을 무력화시켜 산화 반응을 억제가능하다. 또 다른 종류로서 자유 라디칼 제거제(free radical scavenger)인 L-methionine이 있는데 활성산소종(Reactive oxygen species)을 무력화시켜 산화반응을 억제시켜준다. 또 다른 항산화제로서 L-Glutamine, Ascorbic acid 등이 있다.
상술한 팁부(100)는 베이스부(200)에 의해 지지된다.
베이스부(200)는 팁부(100)를 지지하는 몸체로, 팁부(100)를 지지한 상태로 대상에 밀착될 수 있다. 베이스부(200)는 대상 내부로 침투하지 않고 대상에 밀착되는 것이기 때문에 반응성이 낮은 것이 바람직하다. 예를 들어, 베이스부(200)는 물에 용해되지 않고 염증 반응 등을 일으키지 않는 물질로 제조될 수 있다.
베이스부(200)는 예를 들어, 폴리에틸렌 (PE), 폴리프로필렌(PP), 폴리테트라플루오르에틸렌(PTFE), 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 에틸렌비닐아세테이 트(EVA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리우레틴(PU), 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리 비닐알코올(PVA), 폴리락타이드 (PLA), 폴리락타이드-글리코라이드 공중합체(PLGA) 및 폴리글리코라이드(PGA) 중 적어도 어느 하나로 제조될 수 있다.
베이스부(200)는 팁부(100)를 지지하기 때문에 팁부(100)의 바닥 면적 이상의 면적을 가질 수 있다. 베이스부(200)의 형태에는 제한이 없는데 평면 상에서 사각형, 사다리꼴, 원, 타원, 삼각형 등 다양한 형태를 가질 수 있다.
베이스부(200)는 경우에 따라 가요성(flexibility)을 가질 수 있다. 따라서, 베이스부(200)가 대상 표면에 밀착되는 때, 대상 표면의 굴곡을 따라서 베이스부(200)가 휘거나 접힐 수 있다. 이에 따라, 대상 표면이 굴곡진 경우에도 베이스부(200)를 밀착하여 제공할 수 있고, 팁부(100)를 대상 내부로 균일한 깊이로 침투시킬 수 있다.
도 2는 본 발명의 다른 형태에 따른 마이크로 니들의 사시도이다.
도 2를 참고하면 마이크로 니들은 복수 개의 팁부(100)를 포함한다. 복수 개의 팁부(100)는 복수 개의 열 및/또는 복수 개의 행으로 베이스부(200) 상에 배열될 수 있다.
복수 개의 팁부(100)는 서로 이격되어 제공될 수 있다. 팁부(100)의 이격 거리는 팁부(100)의 높이 및 단면적을 고려하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 팁부(100)는 베이스부(200)로부터 약 50 ㎛ 내지 약 2000 ㎛의 높이를 가질 수 있는데, 이때 팁부(100)간 이격 거리는 팁부(100) 높이의 약 30% 내지 약 200% 범위일 수 있다.
이때 베이스부(200)는 복수 개의 팁부(100)를 지지할 수 있도록 넓은 면적을 가질 수 있다. 베이스부(200)의 형태는 복수 개의 팁부(100)를 지지할 수 있다면 제한은 없다.
도 3은 본 발명의 일 형태에 따른 마이크로 니들의 단면도이다.
도 3에 따른 마이크로 니들은 팁부(100) 내부에 제공되며 베이스부(200)로부터 팁부(100) 방향으로 연장된 가이드부(250)를 더 포함하고, 팁부(100)가 대상 내부로 삽입되었을 때 팁부(100)와 가이드부(250)가 분리되는 것이 특징이다.
가이드부(250)는 팁부(100)가 대상으로 침투되는 침투방향으로 돌출된 형태를 가질 수 있다. 팁부(100)가 복수 개 제공되는 경우, 가이드부(250) 역시 복수의 팁부(100)에 각각 결합되도록 복수개 마련될 수 있다. 가이드부(250)는 팁부(100)의 뾰족한 선단이 아닌 후단에 결합되도록, 베이스부(200)와 팁부(100)의 사이에 마련된다. 즉, 가이드부(250)는 베이스부(200)로부터 팁부(100)를 향해 연장되는 형상을 가질 수 있다.
가이드부(250)는 경우에 따라 외주면에 제공된 복수 개의 가이드부 돌기를 더 포함할 수 있다. 가이드부 돌기가 제공됨에 따라 팁부(100)와 가이드부(250)간 결합력이 더 감소할 수 있다. 가이드부 돌기는 침투방향으로 연장되는 팁부(100)를 지지함과 동시에 팁부(100)의 침투를 가이드한다. 이때, 가이드부 돌기는 베이스부(200)로부터 연장되는 가이드부(250)와 일체로 제공될 수 있다.
가이드부(250)의 기하학적 구조는 수평 방향으로 가해지는 힘에 의한 팁부(100)의 손상을 보호하기 위해 팁부(100)로 돌출되어 수직방향에 대한 안정성을 확보할 수 있게 한다. 이러한 가이드부(250)는 도면에 도시된 것과 같이 사각뿔 형상을 가지는 팁부(100)에 대응되게 팁부(100) 내부로 돌출된 형태뿐만 아니라 다양한 실시예가 가능하다. 가이드부(250)는 가이드부(250)의 측면 중 한 면으로부터 가이드부 돌기가 돌출되는 형태, 2 내지 4개의 측면으로부터 돌출되는 형태, 상기 가이드부(250)가 평탄면으로 형성되고, 가이드부 돌기가 가이드부(250)의 상면으로부터 복수개 돌출되는 형태 등을 가질 수 있다.
가이드부(250)는 팁부(100)와 베이스부(200)간 결합력을 낮출 수 있다. 이에 따라, 가이드부(250)와 팁부(100)간 결합력보다 팁부(100)와 대상 사이의 결합력이 커질 수 있다. 구체적으로, 가이드부(250)는 베이스부(200)로부터 돌출되는 기하학적인 구조를 바탕으로, 가이드부(250)와 팁부(100) 사이의 결합력 조절을 통해 분리를 가이드할 수 있다. 팁부(100)와 가이드부(250) 사이의 결합력 범위는 대략 0.0001N 내지 1N 이하이고, 대상(피부 등)이 팁부(100)를 잡아주는 힘인 피부(S)의 탄성력, 마찰력 및 접착력의 합은 1N 내지 5N일 수 있다. 이로 인해, 상기 피부(S)가 팁부(100)를 잡아주는 힘이 팁부(100)와 가이드부(250) 사이의 결합력 보다 상대적으로 큼으로써, 피부(S)에 침투된 팁부(100)가 가이드부(250)로부터 즉각적으로 분리 가능하다.
경피 약물 송달의 가장 큰 단점 중 하나는 적용 부위에서 악화될 수 있는 국소적 자극의 가능성이다. 피부홍조, 소양감, 국소 부종 등은 패치 제형의 약물, 접착제 등 다른 요소들에 의해 일어날 수도 있다. 대부분의 환자들은 위치 순환에 의해 자극을 감소시킬 수 있다. 그러나 일부 환자들은 경피 패치에 대해 심각한 알레르기 반응으로 악화될 수 있으며, 이런 경우에 치료를 중단해야 한다. 따라서, 경피로 유효 물질을 제공하는 마이크로 니들의 경우 신속하게 유효 물질을 전달한 후에는 대상으로부터 제거되는 것이 바람직하다. 본 발명의 경우 상술한 것과 같이 가이드부(250)가 제공됨으로써 팁부(100)를 즉각적으로 분리하여 대상 내부에 제공한 후 마이크로 니들이 대상으로부터 제거될 수 있다. 따라서, 마이크로 니들에 의한 자극이 적어진다.
가이드부(250)는 대상 내부로 침투되는 팁부(100)와 달리, 녹지 않는 비수용성 물질로 형성될 수 있다. 그로 인해, 용융되는 팁부(100)의 침투력을 간섭하지 않음으로써, 피부(S) 내로 정량의 약액 공급을 가이드할 수 있다.
도 4는 본 발명의 다른 형태에 따른 베이스 홀더부가 더 제공된 마이크로 니들의 사시도이다.
베이스 홀더부(300)는 베이스부(200)와 팁부(100)가 결합된 면의 이면에 제공되어 베이스부(200)와 외부 부재가 결합될 수 있도록 결합 사이트를 제공한다. 베이스 홀더부(300)는 외부 부재와 탈착 가능하게 결합될 수 있다. 따라서, 서로 다른 유효 물질을 탑재한 복수 개의 마이크로 니들을 동시에 제공할 수 있고, 필요에 따라 마이크로 니들의 종류를 바꿀 수 있기 때문에 사용성이 증대된다.
이상에서는 본 발명의 일 형태에 따른 마이크로 니들에 대하여 살펴보았다. 이하에서는 실시예와 비교예의 비교 검토를 통해 본 발명에 따른 마이크로 니들의 유리한 효과에 대하여 살펴보고자 한다.
도 5는 본 발명의 실시예와 비교예에 따라 제조한 마이크로 니들의 이미지이다.
도 5의 마이크로 니들은 아래의 제조예 1 내지 5의 제형 조성물을 이용하여 제조하였다.
제조예 (1) - 생분해성 고분자 농도 및 극한점도에 따른 겔 형태의 마이크로 니들 제형조성물 제조
제조예 (1)에 있어서, 생분해성 고분자의 농도 및 극한점도를 달리하며 실시예와 비교예의 제형 조성물을 제조하였다. 또한, Gentian violet를 소량 넣어 팁부의 색을 보라색 빛이 나게 하여 니들 성상 관찰을 용이하게 하였다.
생분해성 고분자 (w/w) PTH (w/w) 안정화제 (w/w) 오일 (w/w) 항산화제 (w/w) 계면활성제 (w/w)
비교예 1-1 극한 점도 1.6 m3/kg 사용, 1% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 1-1 극한 점도 1.6 m3/kg 사용, 5% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 1-2 극한 점도 1.6 m3/kg 사용, 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 1-3 극한 점도 1.6 m3/kg 사용, 15% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 1-4 극한 점도 1.6 m3/kg 사용, 20% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
비교예 1-2 극한 점도 1.6 m3/kg 사용, 25% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
비교예 1-3 극한 점도 0.5 m3/kg 사용, 20% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
비교예 1-4 극한 점도 3.0 m3/kg 사용, 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
제조예 1에 따른 실시예와 비교예의 제형 조성물을 이용하여 마이크로 니들 제작 시, 실시예의 범위 내에서는 히알루론산의 극한 점도 및 함량을 달리하여도 마이크로 니들 제작에 큰 영향을 미치지 않았다(도 5의 (a) 및 (b)).
다만 비교예 1-1의 경우 히알루론산의 함량이 매우 적어 니들의 형태를 갖추는데 있어 한계가 있었다(도 5의 (k)). 또한, 비교예 1-2 내지 비교예 1-4의 경우 히알루론산의 함량이 매우 커짐에 따라 매끈한 겔 형태가 아닌 백설기 가루와 같은 형태로 변해 몰드 내 충진 과정이 어려워 마이크로 니들 제작함에 있어 적당하지 않았다.
제조예 (2) - 오일 종류 및 유무에 따른 겔 형태의 마이크로 니들 제형 조성물 제조 평가
생분해성 고분자이며 평균 분자량이 100만 Da인 히알루론산, 부갑상선 호르몬제인 PTH(1-34), 안정화제로 사용되는 수크로오즈, 항산화제 중 하나인 EDTA, 계면활성제 중 하나인 Tween 20을 아래 표 2에 기재된 양만큼 정제수에 넣고 오일의 종류 및 농도를 달리 넣어 제형조성물 제조하였다. 또한, Gentian violet를 소량 넣어 팁부의 색을 보라색 빛이 나게 하여 니들 성상 관찰을 용이하게 하였다.
생분해성 고분자 (w/w) PTH (w/w) 안정화제 (w/w) 오일 (w/w) 항산화제 (w/w) 계면활성제 (w/w)
실시예 2-1 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 0.1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 2-2 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 2-3 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 3% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 2-4 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 5% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
비교예 2 10% 4% Sucrose-10% N/A EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 2-5 10% 4% Sucrose-10% Corn oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 2-6 10% 4% Sucrose-10% Olive oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
제조예 2의 제형 조성물을 이용하여 마이크로 니들 제작시, 실시예의 범위 내에서는 오일의 농도 및 종류를 달리해도 마이크로 니들 제작에 큰 영향을 미치지 않았다(도 5의 (c) 및 (d)). 다만 비교예 조성물의 경우 오일 성분이 들어가지 않아 몰드 표면과의 젖음성(wettability)이 떨어져 제형 조성물이 건조될 시 니들의 형태가 제대로 갖춰지지 않는 모습을 볼 수 있었다.
제조예 (3) - 당류의 종류 및 농도에 따른 겔 형태의 마이크로 니들 제형조성물 제조
생분해성 고분자로 평균 분자량이 100만 Da인 히알루론산, 부갑상선 호르몬제인 PTH(1-34), 오일 중 하나인 카스토르 오일(Castor oil), 항산화제 중 하나인 EDTA, 계면활성제 중 하나인 Tween 20을 아래 표 3에 기재된 양만큼 정제수에 넣고 당류의 종류 및 농도를 달리 넣어 제형조성물 제조하였다. 또한, Gentian violet를 소량 넣어 팁부의 색을 보라색 빛이 나게 하여 니들 성상 관찰을 용이하게 하였다.
Hyaluronic acid (w/w) PTH (w/w) 안정화제(당류, w/w) 오일 (w/w) 항산화제 (w/w) 계면활성제 (w/w)
비교예 3 10% 4% N/A Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 3-1 10% 4% Sucrose-8% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 3-2 10% 4% Sucrose-15% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 3-3 10% 4% Trehalose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 3-4 10% 4% Maltose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 3-5 10% 4% Maltodextrin-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 3-6 10% 4% Lactose -10% Corn oil, 1% EDTA, 0.15% Tween 20, 0.4%
실시예 3의 제형조성물을 이용하여 마이크로 니들 제작 시, 당류의 종류에 무관하게 마이크로 니들 패치 제작에 큰 영향을 미치지 않았다(도 5의 (e) 및 (f)) 이에 따라 PTH 약물의 안정성을 향상시키는 당류를 선택하여 제조할 수 있다. 다만, 당류를 포함하지 않는 경우에는 마이크로 니들을 제조하기 위한 조성물의 제형 안정성이 저하되었다.
제조예 (4) - 계면활성제 종류 및 유무에 따른 겔 형태의 마이크로 니들 제형조성물 제조
생분해성 고분자로 평균 분자량이 100만 Da인 히알루론산, 부갑상선 호르몬제인 PTH(1-34), 안정화제로 사용되는 수크로오즈, 오일 중 하나인 카스토르 오일(Castor oil), 항산화제 중 하나인 EDTA를 아래 표 4에 기재된 양만큼 정제수에 넣고 계면활성제의 종류 및 농도를 달리 넣어 제형조성물 제조하였다. 또한, Gentian violet를 소량 넣어 팁부의 색을 보라색 빛이 나게 하여 니들 성상 관찰을 용이하게 하였다.
히알루론산 (w/w) PTH (w/w) 안정화제 (w/w) 오일 (w/w) 항산화제 (w/w) 계면활성제 (w/w)
실시예 4-1 10% 4% Sucrose 10% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 20, 0.01%
실시예 4-2 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 20, 0.1%
실시예 4-3 10% 4% Sucrose-15% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 20, 1%
실시예 4-4 10% 4% Sucrose-15% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 20, 2.5%
실시예 4-5 10% 4% Sucrose-15% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 20, 5%
실시예 4-6 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 80, 0.05%
실시예 4-7 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Tween 80, 1%
실시예 4-8 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) Span 80 1%
비교예 4 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, (0.15%) N/A
제조예 4의 제형 조성물을 이용하여 마이크로 니들 제작 시, 실시예 범위 내에서 계면활성제의 종류 및 농도와 무관하게 마이크로 니들 패치 제작에 큰 영향을 미치지 않았다(도 5의 (g) 및 (h)) 다만 계면활성제를 포함하지 않는 비교예 4의 제형 조성물의 경우, 카스토르 오일이 계면활성제에 의해 에멀젼 형성을 하지 못하고, 이에 따라 오일 성분이 시간에 지남에 따라 상분리되는 것을 확인하였다.
제조예 (5) - 항산화제 종류 및 유무에 따른 겔 형태의 마이크로 니들 제형조성물 제조
생분해성 고분자로 평균 분자량이 100만 Da인 히알루론산, 부갑상선 호르몬제인 PTH(1-34), 안정화제로 사용되는 수크로오즈, 오일 중 하나인 카스토르 오일(Castor oil), 계면활성제 중 하나인 Tween 20을 아래 표 5에 기재된 양만큼 정제수에 넣고 항산화제의 종류 및 농도를 달리 넣어 제형조성물 제조하였다. 또한, Gentian violet를 소량 넣어 팁부의 색을 보라색 빛이 나게 하여 니들 성상 관찰을 용이하게 하였다.
히알루론산 (w/w) PTH (w/w) 안정화제 (w/w) 오일 (w/w) 항산화제 (w/w) 계면활성제 (w/w)
실시예 5-1 10% 4% Sucrose 10% Castor oil, 1% EDTA, 0.01% Tween 20, 0.4%
실시예 5-2 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% EDTA, 0.1% Tween 20, 0.4%
실시예 5-3 10% 4% Sucrose-15% Castor oil, 1% EDTA, 0.2% Tween 20, 0.4%
실시예 5-4 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% L-methionine, 3% Tween 20, 0.4%
실시예 5-5 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% L-Glutamine, (1%) Tween 20, 0.4%
실시예 5-6 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% Ascrobic acid (5%) Tween 20, 0.4%
비교예 5 10% 4% Sucrose-10% Castor oil, 1% N/A Tween 20, 0.4%
제조예 5의 제형 조성물을 이용하여 마이크로 니들 제작 시, 실시예 범위 내에서 항산화제의 종류 및 농도와 무관하게 마이크로 니들 패치 제작에 큰 영향을 미치지 않았다(도 5의 (i) 및 (j)) 다만 항산화제를 포함하지 않는 비교예 5의 제형 조성물의 경우, 다른 제형 조성물로 제작한 마이크로 니들 패치보다 PTH(1-34)의 산화가 더 일어나 약물의 안정성이 저하되었다.(실험예 3)
다음으로, 제조예 (1)의 실시예 1-1의 제형 조성물을 이용하여 다양한 형태의 마이크로 니들 제조 가능성을 확인하였다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따라 제조한 서로 다른 형태의 마이크로 니들의 이미지이다.
도 6의 (a) 내지 (f)에 개시된 마이크로 니들은 각각 높이가 300(± 15) μm, 400(± 20) μm, 500(± 22) μm, 600(± 23) μm, 700(± 23) μm 및 800(± 23) μm인 마이크로 니들이다.
도면에서 확인할 수 있듯이, 실시예 1-1의 제형 조성물을 이용하여 높이가 300 μm 내지 800 μm인 마이크로 니들을 성공적으로 제조 가능하다. 따라서, 필요에 따라 적절한 높이의 마이크로 니들을 복수 개 제공할 수 있다.
실험예 (1) - 제형 조성물의 PTH(1-34) 약물 농도 및 마이크로 니들의 높이에 따른 마이크로 니들 패치 내 PTH(1-34) 함량 평가
생분해성 고분자로 평균 분자량이 100만 Da인 히알루론산을 10%(w/w), 안정화제로 사용되는 수크로오즈를 7%(w/w), 오일 중 하나인 카스토르 오일(Castor oil)를 1%(w/w), 계면활성제 중 하나인 Tween 20을 0.4%(w/w), 항산화제 중 하나인 EDTA를 0.15%(w/w)를 정제수에 넣고 부갑상선 호르몬제인 PTH(1-34)의 농도에 따라 제형조성물 제조하였다. 그리고 이 제형조성물을 이용하여 마이크로 니들 높이가 각각 300μm, 500μm, 700μm인 몰드를 이용하여 마이크로 니들 패치를 제작하였다. 그 후 역상(Reverse-Phase) HPLC를 이용하여 마이크로 니들 패치 내 함유한 PTH(1-34) 양을 측정하였다.
제형조성물 내 PTH(1-34) (w/w) 마이크로 니들 높이 (㎛) 마이크로 니들 패치 내 PTH(1-34) 함량 (㎍) 팁부 전체 무게 대비 PTH(1-34) 비율 (%)
실험예 1-1 1% 500㎛ 14 ± 1.1 ㎍ 4.95%
실험예 1-2 2% 500㎛ 27 ± 3.3 ㎍ 9.42%
실험예 1-3 4% 500㎛ 58 ± 4.8 ㎍ 17.10%
실험예 1-4 8% 500㎛ 104 ± 6.9 ㎍ 30.15%
실험예 1-5 12% 500㎛ 150 ± 8.7㎍ 40.19%
실험예 1-6 4% 300㎛ 17 ± 1.1 ㎍ 17.10%
실험예 1-7 4% 700㎛ 190 ± 9.2 ㎍ 17.10%
표6에서 확인할 수 있듯이 제형조성물 내 PTH(1-34)의 농도 및 마이크로 니들 높이에 따라 마이크로 니들 패치의 제작이 가능함을 알 수 있었다. 특히 제형조성물 내 PTH(1-34)의 농도가 높아짐에 따라 마이크로 니들 패치 내 PTH(1-34)의 함량 역시 증가함을 알 수 있었으며, 니들의 높이가 커짐에 따라 마이크로 니들 패치 내 PTH(1-34)의 함량이 증가함을 알 수 있었다.
실험예 (2) - 마이크로 니들 패치의 기계적 강도 평가
실험예(1)에서 제작한 팁부 내 전체무게 대비 PTH(1-34) 비율이 각기 다른 마이크로 니들 패치를 준비된 가압 장치 위에 올려놓는다. 하중이 마이크로 니들 패치를 기준으로 축방향으로 힘을 받도록 하여 기계적 강도를 측정한다. 기계적 강도 측정은 팁부가 베이스부로부터 분리가 되면 종료한다.
팁부 전체 무게 대비 PTH(1-34) 비율 (%) 마이크로 니들 높이 (㎛) 팁부가 베이스부로부터 분리되었을 때 힘
실험예 2-1 4.95% 500㎛ 34 ± 1.6 N
실험예 2-2 9.42% 500㎛ 29 ± 2.4 N
실험예 2-3 17.10% 500㎛ 27 ± 2.7 N
실험예 2-4 30.15% 500㎛ 23 ± 3.3 N
실험예 2-5 40.19% 500㎛ 19 ± 1.8N
실험예 2-6 51.08% 500㎛ 7 ± 1.6 N
표7에서 확인할 수 있듯이 팁부 내 전체무게 대비 PTH(1-34)의 함량이 증가함에 따라 기계적 강도가 떨어짐을 알 수 있다. 다만, 5% 내지 40% 사이에선 피부를 뚫을 수 있을만큼 충분한 기계적 강도를 보여주었다. 그리고 40%가 넘어선 경우, 분리되는 힘이 확연히 떨어지는 것을 볼 수 있었는데 이에 따라 팁부 내 전체무게 대비 PTH(1-34)의 함량 비율을 5% 내지 40%로 설정하는 것이 좋음을 알 수 있었다. 또한, 40%가 넘는 경우 마이크로 니들 팁부의 표면이 매우 거칠어짐을 볼 수 있었다.
실험예 (3) - 항산화제 종류 및 농도에 따른 PTH(1-34) 약물 안정성 평가
생분해성 고분자로 평균 분자량이 100만 Da인 히알루론산을 10%(w/w), 부갑상선 호르몬제인 PTH(1-34)을 4%(w/w), 안정화제로 사용되는 수크로오즈를 7%(w/w), 오일 중 하나인 카스토르 오일(Castor oil)를 1%(w/w), 계면활성제 중 하나인 Tween 20을 0.4%(w/w)를 정제수에 넣고 항산화제를 종류 및 농도에 따라 제형조성물을 제조하였다. 이 제형 조성물을 이용하여 마이크로 니들 패치를 제작한 후 Reverse-Phase HPLC를 이용하여 마이크로 니들 패치 내 함유한 PTH(1-34)의 안정성을 측정하였다.
항산화제 패치 제작 후 시간 PTH(1-34) 순도 (%) Oxidation 1 (%) Oxidation 2 (%) Oxidation 3 (%) Total Oxidation (%)
실험예 3-1 EDTA, 0.01% 제작 직후 94.98 0.00 0.08 0.18 0.26
1달 후 93.76 0.00 0.09 0.29 0.38
실험예 3-2 EDTA, 0.1% 제작 직후 95.76 0.00 0.08 0.14 0.22
1달 후 94.99 0.00 0.09 0.20 0.29
실험예 3-3 EDTA, 0.2% 제작 직후 95.81 0.00 0.07 0.13 0.20
1달 후 95.57 0.00 0.07 0.16 0.23
실험예 3-4 Ascorbic acid, 5% 제작 직후 93.50 0.00 0.08 0.17 0.25
1달 후 92.29 0.00 0.1 0.31 0.41
실험예 3-5 L-methionine, 3% 제작 직후 95.41 0.00 0.07 0.14 0.21
1달 후 94.69 0.00 0.07 0.15 0.22
실험예 3-6 L-Glutamine, 1% 제작 직후 95.17 0.00 0.09 0.23 0.32
1달 후 93.77 0.01 0.16 0.41 0.58
비교예 3-1 N/A 제작 직후 91.76 0.02 0.14 0.31 0.47
1달 후 87.28 0.08 0.41 0.59 1.08
표8에서 확인할 수 있듯이 비교예 3-1과 비교하여 항산화제를 넣은 경우 PTH(1-34)의 순도 및 산화에 대한 안정성이 높음을 알 수 있었다.
실험예 (4) - 마이크로 니들의 in-vitro 피부 투과 능력 및 분리 능력 평가
냉동 보관되어있던 돼지피부(Porcine back skin)를 꺼내 상온에서 1시간 이상 해동시킨다. 해동된 피부의 물기를 충분히 제거한 뒤, 각각 300 μm, 500 μm, 700 μm 높이의 마이크로 니들 패치를 어플리케이터와 결합한 후, 돼지피부에 적용시킨다. 어플리케이터 적용 후 3초 뒤에 마이크로 니들 패치를 피부에서 제거하여 피부 투과 능력 및 분리 능력을 평가한다.
도 7은 마이크로 니들의 in-vitro 피부 투과 능력 및 분리 능력을 평가한 결과 이미지이다.
도 7은 돼지 피부에 마이크로 니들 패치를 투여한 직후에 찍은 사진으로, (a), (b) 및 (c)는 각각 (a)마이크로 니들 높이가 300 μm인 경우, (b) 마이크로 니들 높이가 500μm인 경우, (c) 마이크로 니들 높이가 700 μm인 경우를 나타낸다.
도 7의 (a) 내지 (c)를 참고하면 실험결과상 마이크로 니들 높이와 상관없이 마이크로 니들 팁부가 100% 이상 삽입되는 것을 알 수 있다.
따라서, 상술한 마이크로 니들의 높이 범위 내에서 마이크로 니들이 피부 투과 능력 및 침투 능력을 나타냄을 확인하였다.
실험예 (5) - 마이크로 니들의 in-vivo 피부 투과 능력 및 분리 능력 평가
8주령 수컷 스프라그 돌리 쥐(Sprague-dawley rat)에 60 μg정도의 PTH가 함유된 마이크로 니들 패치를 등 부위에 삽입하였다. 삽입 직후 바로 마이크로 니들 패치를 제거한 뒤, 하이드로 겔 패치를 부착한다. 하이드로 겔 패치가 투명하므로 삽입되어 뚫린 구멍의 개수를 확인한다.
도 8은 스프라그 돌리 쥐에 마이크로 니들 패치를 투여 직후 하이드로 겔 패치 부착 전 찍은 사진이다.
도 8을 참고하면, 실험 결과 확인해본 마이크로 니들 팁부가 100% 이상 삽입되는 것을 알 수 있다. 따라서, 실시예에 따른 마이크로 니들이 대상의 피부를 충분히 투과할 수 있음을 확인하였다.
실험예 (6) - PTH가 함유된 마이크로 니들 패치의 PK 프로파일
8주령 수컷 스프라그 돌리 쥐(Sprague-dawley rat)에 60 μg의 PTH(1-34)가 함유된 마이크로 니들 패치를 등 부위 삽입하였다. 또한 비교군 실험을 위해 테리본 주사(PTH (1-34): 56.5μg)를 피하주사하였다. 각 실험군에서 0, 5, 10, 15, 30, 60, 120, 240분 후 채혈한 뒤, 시간별로 취득한 혈액 샘플들은 원심분리기를 이용하여 혈청을 얻어내고 ELISA 키트를 이용하여 함량 평가를 하였다.
도 9는 마이크로 니들을 삽입한 경우(MAP)와 비교군(Teribone)의 시간에 따른 PTH 함량 분석 그래프이다.
도 9를 참고하면, 실시예의 경우 마이크로 니들 패치 적용 직후 혈중 PTH 농도가 1200 pg/mL 이상까지 빠르게 치솟는 것을 확인할 수 있다. 이는 비교예인 테리본(Teribone)에서 채취한 혈중 농도보다 높은 수치이며 최고 농도에 도달하기 까지 소요된 시간 역시 현저히 짧은 것을 확인할 수 있다. 따라서, 마이크로 니들을 이용하여 PTH를 전달할 경우 종래의 방법보다 더 즉각적인 효과를 얻을 수 있음을 확인했다.
이상에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자 또는 해당 기술 분야에 통상의 지식을 갖는 자라면, 후술될 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 기술 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명의 기술적 범위는 명세서의 상세한 설명에 기재된 내용으로 한정되는 것이 아니라 특허청구범위에 의해 정하여져야만 할 것이다.

Claims (15)

  1. 생분해성 분자;
    펩타이드 계열의 약물;
    오일; 안정화제; 항산화제; 및
    계면활성제를 포함하고,
    겔(gel) 형태로 제공되는, 마이크로 니들 제형 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 조성물 전체 중량 대비 5 wt.% 내지 20 wt.% 비율로 포함되는, 마이크로 니들 제형 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 오일은 카스토르오일(Castor oil), 옥수수오일(Corn oil), 올리브오일(Olive oil), 피넛오일(Peanut oil), 페퍼민트오일(Peppermint oil) 및 콩기름(Soybean oil)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함하는, 마이크로 니들 제형 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    이당류인 백당(Sucrose), 유당(Lactose), 엿당(Maltose) 및 트레할로오스(Trehalose) 또는 다당류인 덱스트란(Dextran), 셀룰로오스(Cellulose), 또는 당 알코올인 만니톨(Mannitol), 소르비톨(sorbitol)에서 선택된 적어도 하나의 물질을 안정화제로 더 포함하는, 마이크로 니들 제형 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 펩타이드 계열의 약물은 부갑상선 호르몬제(parathyroid hormone, PTH(1-34))를 포함하는, 마이크로 니들 제형 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 오일은 조성물 전체 중량 대비 0.1 wt.% 내지 5.0 wt.% 비율로 포함되는, 마이크로 니들 제형 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 계면활성제는 폴리소베이트 20 (Polysorbate 20), 폴리소베이트 40 (Polysorbate 40), 폴리소베이트 80(Polysorbate 80), 소르비탄 모노라우르산 20(Span 20), 소르비탄 모노라우르산 80(Span 80), 폴리에틸렌글리콜 400(PEG 400)으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함하는, 마이크로 니들 제형 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 계면활성제는 조성물 전체 중량 대비 0.01 wt.% 내지 5.0 wt.% 비율로 포함되는, 마이크로 니들 제형 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 항산화제는 EDTA, L-메티오닌(L-methionine), 아스코르브산(Ascorbic acid) 및 L-글루타민(L-Glutamine)으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함하는, 마이크로 니들 제형 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 항산화제는 조성물 전체 중량 대비 0.01 wt.% 내지 3.0 wt.% 비율로 포함되는, 마이크로 니들 제형 조성물.
  11. 대상 내부로 유효 성분을 제공하며, 적어도 일 방향으로 연장된 형태를 갖는 팁부;
    상기 팁부를 지지하는 베이스부를 포함하고,
    상기 팁부는 생분해성 고분자; 유효 성분으로서 펩타이드 계열의 약물; 오일; 안정화제; 항산화제; 및 계면활성제를 포함하는, 마이크로 니들.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 팁부 내부에 제공되며 상기 베이스부로부터 상기 팁부 방향으로 연장된 가이드부를 더 포함하고, 상기 팁부가 대상 내부로 삽입되었을 때 상기 팁부와 상기 가이드부가 분리되는, 마이크로 니들.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 펩타이드 계열의 약물은 부갑상선 호르몬제(parathyroid hormone, PTH(1-34))를 포함하고,
    상기 부갑상선 호르몬제의 함량은 상기 팁부의 전체 무게에 대하여 5 중량% 내지 40 중량%인, 마이크로 니들.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 베이스부와 상기 팁부가 결합된 면의 이면에 제공되어 상기 베이스부와 외부 부재가 결합될 수 있도록 결합 사이트를 제공하는 베이스 홀더부를 더 포함하는, 마이크로 니들.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 팁부 전체 중량 대비 25 wt.% 내지 65 wt.% 비율로 포함되는, 마이크로 니들.
PCT/KR2022/018733 2021-11-29 2022-11-24 펩타이드 계열 유효 성분을 포함하는 마이크로 니들 및 이를 제조하기 위한 제형 조성물 WO2023096378A1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2021-0167529 2021-11-29
KR1020210167529A KR102484179B1 (ko) 2021-11-29 2021-11-29 펩타이드 계열 유효 성분을 포함하는 마이크로 니들 및 이를 제조하기 위한 제형 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023096378A1 true WO2023096378A1 (ko) 2023-06-01

Family

ID=84924993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2022/018733 WO2023096378A1 (ko) 2021-11-29 2022-11-24 펩타이드 계열 유효 성분을 포함하는 마이크로 니들 및 이를 제조하기 위한 제형 조성물

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR102484179B1 (ko)
WO (1) WO2023096378A1 (ko)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140051648A (ko) * 2012-10-23 2014-05-02 연세대학교 산학협력단 히알루론산을 이용한 생분해성 마이크로니들 제조방법
KR20140096151A (ko) * 2011-11-30 2014-08-04 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하는 마이크로니들 장치, 이의 제조 및 사용 방법
JP2017517295A (ja) * 2014-04-24 2017-06-29 ジョージア テック リサーチ コーポレイション マイクロニードル及びその製造方法
KR101776659B1 (ko) * 2017-02-27 2017-09-11 주식회사 쿼드메디슨 마이크로 니들 및 이의 제조방법
KR20190012397A (ko) * 2017-07-27 2019-02-11 주식회사 쿼드메디슨 마이크로 니들 제조방법
JP2019511255A (ja) * 2016-01-11 2019-04-25 バーンダリ，インク． マイクロニードル組成物およびそれを使用する方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140096151A (ko) * 2011-11-30 2014-08-04 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 펩티드 치료제 및 아미노산을 포함하는 마이크로니들 장치, 이의 제조 및 사용 방법
KR20140051648A (ko) * 2012-10-23 2014-05-02 연세대학교 산학협력단 히알루론산을 이용한 생분해성 마이크로니들 제조방법
JP2017517295A (ja) * 2014-04-24 2017-06-29 ジョージア テック リサーチ コーポレイション マイクロニードル及びその製造方法
JP2019511255A (ja) * 2016-01-11 2019-04-25 バーンダリ，インク． マイクロニードル組成物およびそれを使用する方法
KR101776659B1 (ko) * 2017-02-27 2017-09-11 주식회사 쿼드메디슨 마이크로 니들 및 이의 제조방법
KR20190012397A (ko) * 2017-07-27 2019-02-11 주식회사 쿼드메디슨 마이크로 니들 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR102484179B1 (ko) 2023-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2017138682A1 (ko) 생체적합성 고분자를 이용한 마이크로니들의 제조방법
US11419816B2 (en) Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array
KR101634836B1 (ko) 마이크로 니들 디바이스
US20230381477A1 (en) Separable microneedle arrays for sustained release of drug
US20210178138A1 (en) Implantable sustained-release microneedle patch and preparation method therefor
JP4592250B2 (ja) Ｎ−０９２３を投与するための新規の医薬組成物
JP2019076752A (ja) 治療剤の送達のためのマイクロアレイ、使用方法および製造方法
WO2014104784A4 (en) Sustained-release lipid pre-concentrate of cationic pharmacologically active substance and pharmaceutical composition comprising the same
KR101866005B1 (ko) 마이크로 니들 코팅용 조성물 및 마이크로 니들 디바이스
WO2017176045A2 (ko) 효율적인 피부 천공을 위한 마이크로니들 구조
WO2018212592A1 (ko) 도네페질을 함유하는 마이크로니들 경피 패치
JP2002542183A (ja) 成形可能な乾燥した医薬製剤
WO2020076017A1 (ko) 다기능 마이크로구조체 패치
US20160000898A1 (en) Microneedle coating composition and microneedle device
WO2020204274A1 (ko) 비패치형 마이크로 니들 디바이스용 마이크로 구조체 및 비패치형 마이크로 니들 디바이스
CN111991344A (zh) 一种适用于局部麻醉的微针贴片及其制备方法
WO2023096378A1 (ko) 펩타이드 계열 유효 성분을 포함하는 마이크로 니들 및 이를 제조하기 위한 제형 조성물
WO2019088315A1 (ko) 탈모 방지제 및 발모 치료제 전달을 위한 용해성 미세바늘 패치
KR20160030793A (ko) 흡수 속도를 개선한 마이크로니들 시스템
KR20190080548A (ko) 마이크로 니들 패치의 제조 방법
KR102567995B1 (ko) 다층 구조 마이크로 니들
WO2022177205A1 (ko) 경피 약물 전달을 위한 마이크로니들 패치 시스템
WO2022025319A1 (ko) 피부투과성 재조합 뉴로펩타이드 콤플렉스가 함유된 용해성 마이크로니들 패치
WO2023017907A1 (ko) 마이크로니들 패치
WO2023080712A1 (ko) 신규한 서방성 지질 전구 제제 및 이를 포함하는 서방성 주사용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22899060

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1