JP2019107000A - Lingo抗体または断片を含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
Li62、Li113、またはLi81と同一のLINGO−1エピトープに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合断片。
(項目2)
LINGO−1に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片であって、Li62、Li113、またはLi81を競合的に阻害する、抗体またはその断片。
(項目3)
前記抗体は、重鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、配列番号4、配列番号8、または配列番号17〜49のうちのいずれか1つのポリペプチド配列を含む、項目1または項目2に記載の抗体またはその断片。
(項目4)
LINGO−1に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体は、Li62またはLi81である、抗体またはその断片。
(項目5)
線状エピトープに結合する、項目1〜4のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目6)
非線状立体構造エピトープに結合する、項目1〜4のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目7)
LINGO−1 LRRドメインに結合する、項目1〜6のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目8)
LINGO−1 LRRNTまたはLRRCTドメインに結合する、項目1〜6のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目9)
配列番号51のアミノ酸417〜532、または配列番号51のアミノ酸495〜532からのSp35の領域に結合する、項目1〜6のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目10)
LINGO−1塩基性領域ドメインに結合する、項目1〜6のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目11)
配列番号51のアミノ酸415〜424、または配列番号51のアミノ酸417〜424に結合する、項目10に記載の抗体またはその断片。
(項目12)
LINGO−1免疫グロブリンドメインに結合する、項目1〜6のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目13)
配列番号51のアミノ酸419〜493に結合する、項目12に記載の抗体またはその断片。
(項目14)
LINGO−1 LLRCTドメインに結合する、項目1〜6のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目15)
配列番号51のアミノ酸363〜414、または配列番号51のアミノ酸363〜416に結合する、項目14に記載の抗体またはその断片。
(項目16)
多価であり、かつ少なくとも2つの重鎖および少なくとも2つの軽鎖を含む、項目1〜15のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目17)
多重特異性である、項目1〜16のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目18)
二重特異性である、項目17に記載の抗体またはその断片。
(項目19)
ヒト化されている、項目1〜18のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目20)
キメラである、項目1〜18のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目21)
霊長類化されている、項目1〜18のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目22)
完全にヒトである、項目1〜18のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目23)
Fab断片である、項目1〜22のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目24)
Fab′断片である、項目1〜22のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目25)
F(ab)2断片である、項目1〜22のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目26)
Fv断片である、項目1〜22のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目27)
一本鎖抗体である、項目1〜22のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目28)
前記参照モノクローナル抗体に対する解離定数(KD)未満である解離定KDによって特徴付けられる親和性で、LINGO−1ポリペプチドもしくはその断片、またはLINGO−1変異ポリペプチドに特異的に結合する、項目1〜3または5〜27のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目29)
5×10−2M、10−2M、5×10−3M、10−3M、5×10−4M、10−4M、5×10−5M、10−5M、5×10−6M、10−6M、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13M、10−13M、5×10−14M、10−14M、5×10−15M、または10−15M以下の解離定数(KD)によって特徴付けられる親和性で、LINGO−1ポリペプチドもしくはその断片、またはLINGO−1変異ポリペプチドに特異的に結合する、項目1〜28のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目30)
マウスLINGO−1ポリペプチドもしくはその断片と比べて、ヒトLINGO−1ポリペプチドもしくはその断片に優先的に結合する、項目1〜29のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目31)
LINGO−1が媒介する神経突起伸長抑制のアンタゴニストである、項目1〜30のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目32)
LINGO−1が媒介する神経細胞死のアンタゴニストである、項目1〜30のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目33)
LINGO−1が媒介する髄鞘形成抑制のアンタゴニストである、項目1〜30のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目34)
LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト細胞死のアンタゴニストである、項目1〜30のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目35)
LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト分化抑制のアンタゴニストである、項目1〜30のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目36)
LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト増殖抑制のアンタゴニストである、項目1〜30のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目37)
抗体またはその断片それに融合される異種ポリペプチドを更に含む、項目1〜36のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目38)
前記抗体は、治療剤、プロドラッグ、ペプチド、タンパク質、酵素、ウイルス、脂質、生物反応修飾物質、医薬剤、またはPEGからなる群から選択される薬剤にコンジュゲートされる、項目1〜37のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片。
(項目39)
項目1〜38のうちのいずれか1項に記載の抗体またはその断片、および担体を含む、組成物。
(項目40)
VH領域およびVL領域を含む単離された抗体またはその抗原結合断片であって、前記VHおよびVL領域は、それぞれ、配列番号1および配列番号9、配列番号66および配列番号9、または配列番号5および配列番号13の参照ポリペプチドと、少なくとも90%同一であるポリペプチド配列を含み、前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、抗体またはその断片。
(項目41)
VH領域およびVL領域を含む単離された抗体またはその抗原結合断片であって、前記VHおよびVL領域は、それぞれ、20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号1および配列番号9、配列番号66および配列番号9、または配列番号5および配列番号13の参照ポリペプチドと、同一であり、前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、抗体またはその断片。
(項目42)
前記VH領域は、配列番号1、5、53〜85、147〜164、173〜220、229〜233、および242〜274からなる群から選択されるポリペプチド配列を含む、項目40または項目41に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目43)
VH領域およびVL領域を含む単離された抗体またはその抗原結合断片であって、前記VHおよびVL領域は、それぞれ、
1)配列番号1および53〜70、ならびに配列番号9のうちのいずれか1つ、
または
2)配列番号5および71〜85、ならびに配列番号13のうちのいずれか1つを含む、抗体またはその断片。
(項目44)
免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、配列番号2、配列番号3、および配列番号4、または配列番号6、配列番号7、および配列番号8の参照重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3ポリペプチド配列と、少なくとも90%同一であり、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリヌクレオチド。
(項目45)
免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VHのCDR1およびCDR2領域は、それぞれ、配列番号2および配列番号3の参照重鎖CDR1およびCDR2ポリペプチド配列と、少なくとも90%同一であり、前記CDR3は、配列番号4および配列番号17〜34からなる群から選択される参照重鎖CDR3ポリペプチドと、少なくとも90%同一である、単離されたポリヌクレオチド。
(項目46)
免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VHのCDR1およびCDR2領域は、それぞれ、配列番号6および配列番号7の参照重鎖CDR1およびCDR2ポリペプチド配列と、少なくとも90%同一であり、前記CDR3は、配列番号8および配列番号35〜49からなる群から選択される参照重鎖CDR3ポリペプチドと、少なくとも90%同一である、単離されたポリヌクレオチド。
(項目47)
免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号2、配列番号3、および配列番号4、または配列番号6、配列番号7、および配列番号8の参照重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3ポリペプチド配列と、少なくとも90%同一であり、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリヌクレオチド。
(項目48)
前記CDR3領域は、配列番号4、配列番号8、および配列番号17〜49からなる群から選択される参照重鎖CDR3ポリペプチド配列と同一である、項目47に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目49)
前記VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、配列番号2、配列番号3、および配列番号4、または配列番号6、配列番号7、および配列番号8のポリペプチド配列を含む、項目44または47のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目50)
配列番号1、配列番号5、または配列番号53〜85、147〜164、173〜220、229〜233、および242〜274のうちのいずれか1つの参照VHポリペプチド配列と、少なくとも90%同一である、VH領域をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリヌクレオチド。
(項目51)
前記VHポリペプチド配列は、配列番号4、配列番号8、または配列番号17〜49からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、CDR3領域を含む、項目50に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目52)
20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号1、配列番号5、または配列番号53〜85、147〜164、173〜220、229〜233、および242〜274のうちのいずれか1つの参照VHポリペプチド配列と同一である、VH領域をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリヌクレオチド。
(項目53)
VHポリペプチド配列は、配列番号4、配列番号8、または配列番号17〜49からなる群から選択されるポリペプチド配列を有する、CDR3領域を含む、項目52に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目54)
前記VHは、前記参照VHと同一である、項目50または52のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目55)
前記VHに融合されるシグナルペプチドをコードする核酸を更に含む、項目44〜55のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目56)
前記VHに融合されるCH1ドメインをコードする核酸を更に含む、項目44〜55のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目57)
前記VHに融合されるCH2ドメインをコードする核酸を更に含む、項目44〜55のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目58)
前記VHに融合されるCH3ドメインをコードする核酸を更に含む、項目44〜55のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目59)
前記VHに融合されるヒンジ領域をコードする核酸を更に含む、項目44〜55のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目60)
前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、Li62、Li113、またはLi81と同一のエピトープに特異的に結合する、項目44〜59のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目61)
前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、Li62、Li113、またはLi81がLINGO−1に結合するのを競合的に阻害する、項目44〜59のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目62)
前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、5×10−2M、10−2M、5×10−3M、10−3M、5×10−4M、10−4M、5×10−5M、10−5M、5×10−6M、10−6M、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13M、10−13M、5×10−14M、10−14M、5×10−15M、または10−15M以下の解離定数(KD)によって特徴付けられる親和性で、LINGO−1ポリペプチドもしくはその断片、またはLINGO−1変異ポリペプチドに特異的に結合する、項目44〜59のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目63)
免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、参照軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列の配列番号10、11、および12、または配列番号14、15、および16と、少なくとも90%同一であり、前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリヌクレオチド。
(項目64)
免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、参照軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列の配列番号10、11、および12、または配列番号14、15、および16と、同一であり、前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリヌクレオチド。
(項目65)
前記VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、配列番号10、11、および12、または配列番号14、15、および16のポリペプチド配列を含む、項目63または64のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目66)
配列番号9、13、165〜172、221〜228、または234〜241の参照VLポリペプチド配列と、少なくとも90%同一であるVL領域をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリヌクレオチド。
(項目67)
20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号9、13、165〜172、221〜228、または234〜241の参照VLポリペプチド配列と同一であるVL領域をコードする核酸を含む単離されたポリヌクレオチドであって、前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリヌクレオチド。
(項目68)
前記VLは、前記参照VLと同一である、項目66または67のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目69)
前記VLに融合されるシグナルペプチドをコードする核酸を更に含む、項目63〜68のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目70)
前記VLに融合されるCH1ドメインをコードする核酸を更に含む、項目63〜68のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目71)
前記VLに融合されるCH2ドメインをコードする核酸を更に含む、項目63〜68のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目72)
前記VLに融合されるCH3ドメインをコードする核酸を更に含む、項目63〜68のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目73)
前記VLに融合されるヒンジ領域をコードする核酸を更に含む、項目63〜68のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目74)
前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Li62、Li113、またはLi81と同一のエピトープに特異的に結合する、項目63〜73のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目75)
前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Li62、Li113、またはLi81を競合的に阻害する、項目63〜73のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目76)
前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、5×10−2M、10−2M、5×10−3M、10−3M、5×10−4M、10−4M、5×10−5M、10−5M、5×10−6M、10−6M、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13M、10−13M、5×10−14M、10−14M、5×10−15M、または10−15M以下の解離定数(KD)によって特徴付けられる親和性で、LINGO−1ポリペプチドもしくはその断片、またはLINGO−1変異ポリペプチドに特異的に結合する、項目63〜75のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目77)
異種ポリヌクレオチドを更に含む、項目44〜76のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目78)
異種ポリヌクレオチドは、異種ポリペプチドをコードする、項目77に記載のポリヌクレオチド。
(項目79)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、線状エピトープに特異的に結合する、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目80)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、非線状立体構造エピトープに特異的に結合する、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目81)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 LRRドメインに特異的に結合する、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目82)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 LRRNTドメインに特異的に結合する、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目83)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 LRRCTドメインに特異的に結合する、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目84)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1免疫グロブリンドメインに特異的に結合する、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目85)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1塩基性領域に特異的に結合する、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目86)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも2つ重鎖および少なくとも2つの軽鎖を含む多価抗体分子である、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目87)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、多重特異性である、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目88)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、二重特異性である、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目89)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、一価、二価、多価、または二官能性である、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目90)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化されている、請求項44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目91)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、キメラである、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目92)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、霊長類化されている、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目93)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、完全にヒトである、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目94)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Fab断片である、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目95)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Fab′断片である、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目96)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、F(ab)2断片である、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目97)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Fv断片である、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目98)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、一本鎖抗体である、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目99)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、5×10−2M、10−2M、5×10−3M、10−3M、5×10−4M、10−4M、5×10−5M、10−5M、5×10−6M、10−6M、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13M、10−13M、5×10−14M、10−14M、5×10−15M、または10−15M以下の解離定数(KD)によって特徴付けられる親和性で、LINGO−1ポリペプチドもしくはその断片、またはLINGO−1変異ポリペプチドに特異的に結合する、項目44〜59のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目100)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、マウスLINGO−1ポリペプチドもしくはその断片と比べて、ヒトLINGO−1ポリペプチドもしくはその断片に優先的に結合する、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目101)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介する神経突起伸長抑制のアンタゴニストである、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目102)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介する髄鞘形成抑制のアンタゴニストである、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目103)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト細胞死のアンタゴニストである、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目104)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト分化抑制のアンタゴニストである、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目105)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト増殖のアンタゴニストである、項目44〜78のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
(項目106)
項目44〜105のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含む、組成物。
(項目107)
VHコードポリヌクレオチドおよびVLコードポリヌクレオチドを含む組成物であって、前記VHコードポリヌクレオチドおよび前記VLコードポリヌクレオチドは、それぞれ、配列番号1および配列番号9、配列番号66および配列番号9、または配列番号5および配列番号13の参照ポリペプチドと、少なくとも90%同一であるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含み、前記VHおよびVLコードポリヌクレオチドは共に、LINGO−1に特異的に結合する、抗体またはその結合断片をコードする、組成物。
(項目108)
前記VHコードポリヌクレオチドは、配列番号4、配列番号8、または配列番号17〜49からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む、項目107に記載の組成物。
(項目109)
VHコードポリヌクレオチドおよびVLコードポリヌクレオチドを含む組成物であって、前記VHコードポリヌクレオチドおよび前記VLコードポリヌクレオチドは、それぞれ、20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号1および配列番号9、配列番号66および配列番号9、または配列番号5および配列番号13の参照ポリペプチドと同一である、アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含み、前記VHおよびVLコードポリヌクレオチドは共に、LINGO−1に特異的に結合する、抗体またはその結合断片をコードする、組成物。
(項目110)
前記VHコードポリヌクレオチドは、配列番号4、配列番号8、または配列番号17〜49からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードする、ポリヌクレオチドを含む、項目109に記載の組成物。
(項目111)
VHコードポリヌクレオチドおよびVLコードポリヌクレオチドを含む組成物であって、前記VHコードポリヌクレオチドおよび前記VLコードポリヌクレオチドは、それぞれ、配列番号1および配列番号9、配列番号66および配列番号9、ならびに配列番号5および配列番号13からなる群から選択される参照ポリペプチドと同一である、アミノ酸配列をコードする、ポリヌクレオチドを含む、組成物。
(項目112)
前記VHコードポリヌクレオチドおよび前記VLコードポリヌクレオチドは、前記ポリヌクレオチドによってコードされる前記VHおよびVLポリペプチドが、一本鎖抗体またはその断片に含まれるように、同一のオープンリーディングフレームに含有される、項目104〜107のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目113)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、線状エピトープに特異的に結合する、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目114)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、非線状立体構造エピトープに特異的に結合する、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目115)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 LRRドメインに特異的に結合する、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目116)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 LRRNTドメインに特異的に結合する、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目117)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 LRRCTドメインに特異的に結合する、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目118)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1免疫グロブリンドメインに特異的に結合する、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目119)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1塩基性領域に特異的に結合する、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目120)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも2つ重鎖および少なくとも2つの軽鎖を含む多価抗体分子である、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目121)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、多重特異性である、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目122)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、二重特異性である、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目123)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、一価、二価、多価、または二官能性である、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目124)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化されている、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目125)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、キメラである、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目126)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、霊長類化されている、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目127)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、完全にヒトである、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目128)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Fab断片である、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目129)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Fab′断片である、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目130)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、F(ab)2断片である、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目131)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Fv断片である、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目132)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、一本鎖抗体である、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目133)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、5×10−2M、10−2M、5×10−3M、10−3M、5×10−4M、10−4M、5×10−5M、10−5M、5×10−6M、10−6M、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13M、10−13M、5×10−14M、10−14M、5×10−15M、または10−15M以下の解離定数(KD)によって特徴付けられる親和性で、LINGO−1ポリペプチドもしくはその断片、またはLINGO−1変異ポリペプチドに特異的に結合する、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目134)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、マウスLINGO−1ポリペプチドもしくはその断片と比べて、ヒトLINGO−1ポリペプチドもしくはその断片に優先的に結合する、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目135)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介する神経突起伸長抑制のアンタゴニストである、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目136)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介する髄鞘形成抑制のアンタゴニストである、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目137)
前記VHおよびVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト細胞死のアンタゴニストである、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目138)
前記VHまたは前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト分化抑制のアンタゴニストである、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目139)
前記VHまたはVLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト増殖抑制のアンタゴニストである、項目107〜111のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目140)
項目44〜105のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
(項目141)
ポリヌクレオチドは、プロモーターに作動可能に会合する、項目140に記載のベクター。
(項目142)
VHをコードする前記ポリヌクレオチドおよびVLをコードする前記ポリヌクレオチドは、インフレームで融合され、そこに作動可能に会合する単一のプロモーターから共転写され、かつ、一本鎖抗体またはその抗原結合断片に共翻訳される、項目140に記載のベクター。
(項目143)
VHをコードする前記ポリヌクレオチドおよびVLをコードする前記ポリヌクレオチドは、そこに作動可能に会合する単一のプロモーターから共転写されるが、別個に翻訳される、項目140に記載のベクター。
(項目144)
VHをコードする前記ポリヌクレオチドとVLをコードする前記ポリヌクレオチドとの間に配置されるIRES配列を更に含む、項目143に記載のベクター。
(項目145)
VHをコードする前記ポリヌクレオチドとVLをコードする前記ポリヌクレオチドは、別個に転写され、それぞれ、別個のプロモーターに作動可能に会合する、項目143に記載のベクター。
(項目146)
前記別個のプロモーターは、同一プロモーターの複製である、項目145に記載のベクター。
(項目147)
前記別個のプロモーターは、同一ではない、項目145に記載のベクター。
(項目148)
項目140〜147のうちのいずれか1項に記載のベクターを含む組成物。
(項目149)
項目44〜62または77〜105のうちのいずれか1項に記載のVHコードポリヌクレオチドを含む第1のベクターと、項目63〜105のうちのいずれか1項に記載のVLコードポリヌクレオチドを含む第2のベクターと、を含む、組成物。
(項目150)
項目44〜105のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチド、または項目140〜147のうちのいずれか1項に記載のベクターを含む、宿主細胞。
(項目151)
少なくとも第1のベクターおよび第2のベクターを含む宿主細胞であって、前記第1のベクターおよび前記第2のベクターは、同一ではなく、前記第1のベクターは、免疫グロブリン重鎖可変領域をコードする、項目44〜62または77〜105のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含み、前記第2のベクターは、免疫グロブリン軽鎖可変領域をコードする、項目63〜105のうちのいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含む、宿主細胞。
(項目152)
抗LINGO−1抗体の産生方法であって、項目150〜151のうちのいずれか1項に記載の宿主細胞を培養することと、前記抗体を回収することと、を含む、方法。
(項目153)
項目152に記載の方法によって産生される、抗LINGO−1抗体、またはその抗原結合断片。
(項目154)
免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)を含む単離されたポリペプチドであって、前記VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、配列番号2、配列番号3、および配列番号4、または配列番号6、配列番号7、および配列番号8の参照重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列と、少なくとも90%同一であり、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
(項目155)
免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)を含む単離されたポリペプチドであって、前記VHのCDR1およびCDR2領域は、それぞれ、配列番号2、配列番号3の参照重鎖CDR1およびCDR2配列と、少なくとも90%同一であり、前記VHのCDR2領域は、配列番号4および配列番号17〜34からなる群から選択される参照重鎖CDR3配列と、少なくとも90%同一であり、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
(項目156)
免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)を含む単離されたポリペプチドであって、前記VHのCDR1およびCDR2領域は、それぞれ、配列番号6、配列番号7の参照重鎖CDR1およびCDR2配列と、少なくとも90%同一であり、前記VHのCDR2領域は、配列番号8および配列番号35〜49からなる群から選択される参照重鎖CDR3配列と、少なくとも90%同一であり、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
(項目157)
免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)を含む単離されたポリペプチドであって、前記VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号2、配列番号3、および配列番号4、または配列番号6、配列番号7、および配列番号8の参照重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列と同一であり、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
(項目158)
前記CDR3領域は、配列番号4、配列番号8、および配列番号17〜49からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目157に記載の単離されたポリペプチド。
(項目159)
免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)を含む単離されたポリペプチドであって、前記VHのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、配列番号2、配列番号3、および配列番号4、または配列番号6、配列番号7、および配列番号8である、単離されたポリペプチド。
(項目160)
配列番号1、配列番号5、または配列番号53〜85、147〜164、173〜220、229〜233、および242〜274のうちのいずれか1つの参照VH配列と、少なくとも90%同一である、VHを含む単離されたポリペプチドであって、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
(項目161)
前記VHは、CDR3領域を含み、前記CDR3領域は、配列番号4、配列番号8、または配列番号17〜49からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目160に記載の単離されたポリペプチド。
(項目162)
20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号1、配列番号5、または配列番号53〜85、147〜164、173〜220、229〜233、および242〜274の参照VHと同一である、VHを含む単離されたポリペプチドであって、前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
(項目163)
前記VHは、CDR3領域を含み、前記CDR3領域は、配列番号4、配列番号8、または配列番号17〜49からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目162に記載の単離されたポリペプチド。
(項目164)
前記VHは、配列番号1、配列番号5、または配列番号53〜85、147〜164、173〜220、229〜233、および242〜274のうちのいずれか1つである、項目162に記載のポリペプチド。
(項目165)
前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、Li62、Li113、またはLi81と同一のエピトープに特異的に結合する、項目154〜164のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目166)
前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、Li62、Li113、またはLi81がLINGO−1に結合するのを競合的に阻害する、項目154〜165のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目167)
前記VHを含む抗体またはその抗原結合断片は、5×10−2M、10−2M、5×10−3M、10−3M、5×10−4M、10−4M、5×10−5M、10−5M、5×10−6M、10−6M、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13M、10−13M、5×10−14M、10−14M、5×10−15M、または10−15M以下の解離定数(KD)によって特徴付けられる親和性で、LINGO−1ポリペプチドもしくはその断片、またはLINGO−1変異ポリペプチドに特異的に結合する、項目154〜166のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目168)
免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)を含む単離されたポリペプチドであって、前記VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、配列番号10、配列番号11、および配列番号12、または配列番号14、配列番号15、および配列番号16の参照軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列と、少なくとも90%同一であり、前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
(項目169)
免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)を含む単離されたポリペプチドであって、前記VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ、20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号10、配列番号11、および配列番号12、または配列番号14、配列番号15、および配列番号16の参照軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3配列と同一であり、前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
(項目170)
免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)を含む単離されたポリペプチドであって、前記VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、配列番号10、配列番号11、および配列番号12、または配列番号14、配列番号15、および配列番号16である、単離されたポリペプチド。
(項目171)
配列番号9、13、165〜172、221〜228、および234〜241のうちのいずれか1つの参照VL配列と、少なくとも90%同一であるVLを含む単離されたポリペプチドであって、前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
(項目172)
20個未満の保存的アミノ酸置換を除いて、配列番号9、13、165〜172、221〜228、および234〜241のうちのいずれか1つの参照VL配列と同一である、VLを含む単離されたポリペプチドであって、前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、単離されたポリペプチド。
(項目173)
前記VLは、配列番号9または配列番号13である、項目171または172のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目174)
前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Li62、Li113、またはLi81と同一のエピトープに特異的に結合する、項目167〜173のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目175)
前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、Li62、Li113、またはLi81がLINGO−1に結合するのを競合的に阻害する、項目167〜173のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目176)
前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、5×10−2M、10−2M、5×10−3M、10−3M、5×10−4M、10−4M、5×10−5M、10−5M、5×10−6M、10−6M、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13M、10−13M、5×10−14M、10−14M、5×10−15M、または10−15M以下の解離定数(KD)によって特徴付けられる親和性で、LINGO−1ポリペプチドもしくはその断片、またはLINGO−1変異ポリペプチドに特異的に結合する、項目167〜175のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目177)
ポリペプチドそれに融合される異種ポリペプチドを更に含む、項目154〜176のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目178)
前記ポリペプチドは、治療剤、プロドラッグ、ペプチド、タンパク質、酵素、ウイルス、脂質、生物反応修飾物質、医薬剤、またはPEGからなる群から選択される薬剤にコンジュゲートされる、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目179)
項目154、167、または177〜178のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、および項目168〜178のうちのいずれか1項に記載のポリペプチドを含む組成物であって、前記VHおよび前記VLを含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1に特異的に結合する、組成物。
(項目180)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、線状エピトープに特異的に結合する、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目181)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、非線状立体構造エピトープに特異的に結合する、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目182)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 LRRドメインに特異的に結合する、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目183)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 LRRNTドメインに特異的に結合する、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目184)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 LRRCTドメインに特異的に結合する、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目185)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 塩基性領域に特異的に結合する、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目186)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1 免疫グロブリンドメインに特異的に結合する、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目187)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも2つ重鎖および少なくとも2つの軽鎖を含む多価抗体分子である、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目188)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、多重特異性である、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目189)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、二重特異性である、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目190)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、一価、二価、多価、または二官能性である、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目191)
前記VH、前記VL、または前記VH前記VLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化されている、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目192)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、キメラである、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目193)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、霊長類化されている、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目194)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、完全にヒトである、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目195)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、Fab断片である、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目196)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、Fab′断片である、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目197)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、F(ab)2断片である、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目198)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、Fv断片である、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目199)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、一本鎖抗体である、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目200)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、5×10−2M、10−2M、5×10−3M、10−3M、5×10−4M、10−4M、5×10−5M、10−5M、5×10−6M、10−6M、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13M、10−13M、5×10−14M、10−14M、5×10−15M、または10−15M以下の解離定数(KD)によって特徴付けられる親和性で、LINGO−1ポリペプチドもしくはその断片、またはLINGO−1変異ポリペプチドに特異的に結合する、項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178に記載の組成物。
(項目201)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、マウスLINGO−1ポリペプチドもしくはその断片と比べて、ヒトLINGO−1ポリペプチドもしくはその断片に優先的に結合する、項目150〜169のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目170に記載の組成物。
(項目202)
項目150〜177もしくは179〜201のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、および担体を含む、組成物。
(項目203)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介する神経突起伸長抑制のアンタゴニストである、項目154〜177もしくは179〜201のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178もしくは202のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目204)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介する髄鞘形成抑制のアンタゴニストである、項目154〜177もしくは179〜201のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178もしくは202のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目205)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト細胞死のアンタゴニストである、項目154〜177もしくは179〜201のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178もしくは202のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目206)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト分化抑制のアンタゴニストである、項目154〜177もしくは179〜201のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178もしくは202のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目207)
前記VH、前記VL、または前記VHおよびVLの双方を含む抗体またはその抗原結合断片は、LINGO−1が媒介するオリゴデンドロサイト増殖抑制のアンタゴニストである、項目154〜177もしくは179〜201のうちのいずれか1項に記載のポリペプチド、または項目178もしくは202のうちのいずれか1項に記載の組成物。
(項目208)
項目154〜177のうちのいずれか1項に記載のポリペプチドを含む単離された抗体またはその抗原結合断片。
(項目209)
CNS損傷を治療するための方法であって、項目1〜37、39〜43、153、もしくは208のうちのいずれか1項に記載の単離されたLINGO−1抗体もしくはその断片、項目44〜105のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド、項目154〜177もしくは180〜207のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド、または項目39、106〜139、148〜149、もしくは179のうちのいずれか1項に記載の組成物からなる群から選択される、有効量の薬剤をこのような損傷に苦しんでいる動物に投与することを含む、方法。
(項目210)
前記CNS損傷は、外傷性脳損傷、脊髄損傷、および視神経損傷からなる群から選択される、項目209に記載の方法。
(項目211)
CNSにおいて、神経細胞成長の抑制と関連する疾病または疾患を治療するための方法であって、項目1〜37、39〜43、153、もしくは208のうちのいずれか1項に記載の単離されたLINGO−1抗体もしくはその断片、項目44〜105のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド、項目154〜177もしくは180〜207のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド、または項目39、106〜139、148〜149、もしくは179のうちのいずれか1項に記載の組成物からなる群から選択される有効量の薬剤を、前記治療を必要とする動物に投与することを含む、方法。
(項目212)
前記疾病または疾患は、ALS、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性神経障害、および脳梗塞からなる群から選択される、項目211に記載の方法。(項目213)
オリゴデンドロサイトの成長もしくは分化の抑制と関連する疾病または疾患を治療するための方法であって、項目1〜37、39〜43、153、もしくは208のうちのいずれか1項に記載の単離されたLINGO−1抗体もしくはその断片、項目44〜105のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド、項目154〜177もしくは180〜207のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド、または項目39、106〜139、148〜149、もしくは179のうちのいずれか1項に記載の組成物からなる群から選択される有効量の薬剤を、前記治療を必要とする動物に投与することを含む、方法。
(項目214)
CNSニューロンの脱髄または髄鞘形成不全と関連する疾病または疾患を治療するための方法であって、項目1〜37、39〜43、153、もしくは208のうちのいずれか1項に記載の単離されたLINGO−1抗体もしくはその断片、項目44〜105のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド、項目154〜177もしくは180〜207のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド、または項目39、106〜139、148〜149、もしくは179のうちのいずれか1項に記載の組成物からなる群から選択される有効量の薬剤を、前記治療を必要とする動物に投与することを含む、方法。
(項目215)
前記疾病または疾患は、多発性硬化症(MS)、進行性多巣性白質脳症(PML)、脳脊髄炎(EPL)、橋中心髄鞘崩壊症(CPM)、ウォラー変性、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、およびペリツェウスメルツバッヘル病(PMZ)からなる群から選択される、項目214に記載の方法。
(項目216)
前記疾病または疾患は、多発性硬化症である、項目215に記載の方法。
(項目217)
前記動物は、哺乳動物である、項目209〜216のうちのいずれか1項に記載の方法。(項目218)
前記哺乳動物は、ヒトである、項目217に記載の方法。
(項目219)
NgR1によるシグナル変換の阻害方法であって、項目1〜37、39〜43、153、もしくは208のうちのいずれか1項に記載の単離されたLINGO−1抗体もしくはその断片、項目44〜105のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド、項目154〜177もしくは180〜207のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド、または項目39、106〜139、148〜149、もしくは179のうちのいずれか1項に記載の組成物からなる群から選択される有効量の薬剤と、NgR1を接触させることを含む、方法。
(項目220)
中枢神経系(CNS)ニューロンの軸索成長の抑制を減少させる方法であって、項目1〜37、39〜43、153、もしくは208のうちのいずれか1項に記載の単離されたLINGO−1抗体もしくはその断片、項目44〜105のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド、項目154〜177もしくは180〜207のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド、または項目39、106〜139、148〜149、もしくは179のうちのいずれか1項に記載の組成物からなる群から選択される有効量の薬剤と、ニューロンを接触させることを含む、方法。
(項目221)
CNSニューロンの成長円錐の崩壊を阻害する方法であって、項目1〜37、39〜43、153、もしくは208のうちのいずれか1項に記載の単離されたLINGO−1抗体もしくはその断片、項目44〜105のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリヌクレオチド、項目154〜177もしくは180〜207のうちのいずれか1項に記載の単離されたポリペプチド、または項目39、106〜139、148〜149、もしくは179のうちのいずれか1項に記載の組成物からなる群から選択される有効量の薬剤と、ニューロンを接触させることを含む、方法。
「1つ(aまたはan)の」実体という用語は、1つ以上のその実体を指し、例えば、「1つのLINGO−1抗体」は、1つ以上のLINGO−1抗体を表すと理解されることに留意されたい。このように、「a」(または「an」)、「1つ以上の(one or more)」、および「少なくとも1つ」という用語は、本明細書で同義的に使用することができる。
自然発生のヒトLINGO−1(LINGO−1)は、33アミノ酸シグナル配列を含む、614アミノ酸(配列番号51)を有することが予測されるグリコシル化された中枢神経系特異的タンパク質である。本明細書で使用する「LINGO−1」という用語は、2006年7月7日に出願された、国際出願第PCT/US2006/026271号、2004年3月17日に出願された、第PCT/US2004/008323号、2005年6月24日に出願された、第PCT/US2005/022881号、2008年1月9日に出願された、第PCT/US2008/000316号に記載される、「Sp35」という用語と、同義的に使用され、これらのそれぞれは、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。LINGO−1はまた、LRRN6、LRRN6A、FLJ14594、LERN1、MGC17422、およびUNQ201という名称によっても当該技術分野において既知である。ヒト全長野生型LINGO−1ポリペプチドは、14のロイチンリッチ反復からなるLRRドメイン(NおよびC末端キャップを含む)、Igドメイン、膜貫通領域、および細胞質ドメインを含有する。細胞質ドメインは、カノニカルチロシンリン酸部位を含有する。加えて、自然発生のLINGO−1タンパク質は、シグナル配列、LRRCTとIgドメインとの間の短い塩基性領域、およびIgドメインと細胞質ドメインとの間の膜貫通領域を含有する。ヒトLINGO−1遺伝子(配列番号52)は、6つの更なるアミノ酸、即ち、MQVSKR(配列番号87)は、LINGO−1シグナル配列のN末端で存在しても、しなくてもよいように、代替の翻訳開始コドンを含有する。表2は、配列番号51として本明細書に示されるLINGO−1アミノ酸配列に基づいて、アミノ酸残基番号に従って、LINGO−1ドメインおよび他の領域を列挙する。LINGO−1ポリペプチドは、PCT公開第WO2004/085648号により詳細に特徴付けられ、これは、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、本発明は、LINGO−1抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体を対象にする。例えば、本発明は、少なくともLi62、Li81の抗原結合ドメイン、ならびにその断片、変異体、および誘導体が含まれる。
Antibodies:Principles and Practice,Academic Press,pp59−103(1986))。サブクローンによって分泌されるモノクローナル抗体は、例えばタンパク質A、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、または親和性クロマトグラフィー等の従来の精製法により、培養基、腹水、または血清から分離し得ることが更に理解されるであろう。
et al.,J.Immunol.Methods 125:191−202(1989)、米国特許第5,807,715号、第4,816,567号、および第4,816397号を参照されたく、これらは、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。ヒト化抗体は、所望の抗原に結合する、非ヒト種からの1つ以上の相補性決定領域(CDR)およびヒト免疫グロブリン分子からのフレームワーク領域を有する、非ヒト種抗体に由来する抗体分子である。しばしば、ヒトフレームワーク領域のフレームワーク残基は、改変、好ましくは、抗原結合を改善するために、CDRドナー抗体からの対応する残基と置換される。これらのフレームワーク置換は、例えば、CDRおよびフレームワーク残基の相互作用をモデリングし、抗原結合および配列比較に重要なフレームワーク残基を特定し、特定の部分における通常でないフレームワーク残基を特定すること等の、当該技術分野において周知の方法によって特定される(例えば、Queenらの米国特許第5,585,089号、Riechmann et al.,Nature 332:323(1988)を参照されたく、これらは参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる)。抗体は、例えば、CDR−植え付け(欧州特許第239,400号、国際公開第WO91/09967号、米国特許第5,225,539号、第5,530,101号、および第5,585,089号)、ベニアリングまたは再表面形成(欧州特許第592,106号、欧州特許第519,596号、Padlan,Molecular Immunology 28(4/5):489−498(1991)、Studnicka et al.,Protein Engineering 7(6):805−814(1994)、Roguska.et al.,PNAS 91:969−973(1994))、ならびに鎖シャフリング(米国特許第5,565,332号)を含む、当該技術分野において既知の様々な手法を使用してヒト化することができ、これらは参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)。
更に、本発明の標的ポリペプチドに対する抗体は、同様に、当業者に周知の手法を使用して、標的ポリペプチドを「模倣する(mimic)」抗イディオタイプ抗体を生成するのに利用することができる(例えば、Greenspan & Bona,FASEB J.7(5):437−444(1989)およびNissinoff,J.Immunol.147(8):2429−2438(1991)を参照されたい)。例えば、本発明のポリペプチドに結合し、かつ、ポリペプチド多量体化および/または本発明のポリペプチドのリガンドへの結合を競合的に阻害する抗体を使用して、ポリペプチド多量体化および/または結合ドメインを「模倣」し、結果として、ポリペプチドおよび/またはそのリガンドに結合し、中和させ、抗イディオタイプを生成することができる。このような中和抗イディオタイプまたはこのような抗イディオタイプのFab断片は、治療計画においてポリペプチドリガンドを中和するのに使用することができる。例えば、このような抗イディオタイプ抗体を使用して、所望の標的ポリペプチドを結合、および/またはそのリガンド/受容体を結合し、それによって、その生物活性を妨害することができる。
一実施形態では、本発明のLINGO−1抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体は、1つ以上のドメインが、部分的にまたは完全に欠失している合成定常領域を含む(「ドメイン欠失抗体」)。ある実施形態では、適合した修飾抗体は、CH2ドメイン全体が除去されている、ドメイン欠失構築体または変異体を含む(ΔCH2構築体)。他の実施形態では、短い連結ペプチドを欠失したドメインの代わりに使用し、可変領域に柔軟性および運動の自由度を提供することができる。当業者は、かかる構築体が、抗体の異化速度に対するCH2ドメインの調節特性により特に好ましいことを理解するであろう。ドメイン欠失構築体は、IgG1ヒト定常ドメインをコードする(例えば、Biogen IDEC Incorporatedからの)ベクターを用いて、誘導することができる(例えば、国際公開第WO02/060955A2号および第WO02/096948A2号を参照されたく、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる)。この例示的なベクターは、CH2ドメインを欠失し、ドメイン欠失IgG1定常領域を発現する合成ベクターを提供するように操作された。
本発明はまた、本発明のLINGO−1抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体をコードする核酸分子も提供する。
別の実施形態では、本発明は、免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)をコードする核酸を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる、単離されたポリヌクレオチドを提供し、ここで、軽鎖可変領域のCDRの少なくとも1つ、または軽鎖可変領域のCDRの少なくとも2つは、本明細書で開示されるモノクローナルLINGO−1抗体からの参照軽鎖CDR1、CDR2、またはCDR3アミノ酸配列と、少なくとも80%、85%、90%、または95%同一である。代替として、VLのCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、本明細書で開示されるモノクローナルLINGO−1抗体からの参照軽鎖CDR1、CDR2、またはCDR3のアミノ酸配列と、少なくとも80%、85%、90%、または95%同一である。したがって、一実施形態によれば、本発明の軽鎖可変領域は、表4に示される、ポリペプチド配列に関連するCDR1、CDR2、またはCDR3ポリペプチド配列を有する。
本発明は、更に、LINGO−1抗体、その抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体を構成する単離されたポリペプチドを対象にする。本発明のLINGO−1抗体は、ポリペプチド、例えば、免疫グロブリン分子に由来するLINGO−1−特異的抗原結合領域をコードするアミノ酸配列を含む。指定されたタンパク質「に由来する」ポリペプチドまたはアミノ酸配列とは、ポリペプチドの起源を指す。ある場合において、特定の出発ポリペプチドまたはアミノ酸配列に由来するポリペプチドまたはアミノ酸配列は、出発配列のものと本質的に同一であるアミノ酸配列、またはその一部分を有し、この場合、その一部分は、少なくとも10〜20個のアミノ酸、少なくとも20〜30個のアミノ酸、少なくとも30〜50個のアミノ酸からなるか、または別様に、出発配列においてその起源を有するものとして当業者が識別可能なものである。
i)配列番号1、または配列番号53〜70および配列番号9、ならびに
iii)配列番号5、または配列番号71〜85および配列番号13からなる群から選択される。
本明細書でより詳細に説明するように、本発明のLINGO−1抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体は、更に、NまたはC末端で、異種ポリペプチドに組み換えにより融合し得るか、またはポリペプチドまたは他の組成物に化学的にコンジュゲート(例えば、共有結合または非共有結合のコンジュゲーションを含む)し得る。例えば、LINGO−1特異的LINGO−1抗体は、検出アッセイにおいて標識として有用な分子、および異種ポリペプチド、薬物、放射性核種、または毒素のようなエフェクター分子に、組み換えにより融合またはコンジュゲートし得る。例えば、国際公開第WO92/08495号、第WO91/14438号、第WO89/12624号、米国特許第5,314,995号、および欧州特許第396,387号を参照されたく、これらは、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
周知のように、RNAは、グアニジニウムイソチオシアネート抽出および沈殿、続いて、遠心またはクロマトグラフィーのような標準技術によって、元のハイブリドーマ細胞から、または他の形質転換細胞から単離され得る。望ましい場合、mRNAは、オリゴdTセルロースでのクロマトグラフィーのような標準技術によって、全RNAから単離され得る。好適な技術は当該分野において精通している。
本明細書に記載されるように、本発明のLINGO−1抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体は、CNSニューロンで通常起こる軸索延長のNgR1が媒介する抑制を軽減することができる。これは、軸索延長または神経突起急速成長(sprouting)が、脳または脊髄で必要とされる状況において有利である。部分的なまたは完全な破砕または切断を含む脊髄損傷としては、軸索延長が必要とされるが、通常は、ノゴ(Nogo)経路の操作を通じて正常には抑制される状況が例示される。脳における軸索延長および/または神経突起急速成長が有益となる疾病または疾患の例には、脳梗塞、多発性硬化症、ならびに多発性硬化症(MS)、進行性多病巣性白質脳障害(PML)、脳脊髄炎(EPL)、中枢橋ミエリン分解(CPM)、副腎脳白質ジストロフィー、アレキサンダー病、ペリツェウス−メルツバッヒャー病(PMZ)、球様細胞白質萎縮症(クラッベ病)、およびウォーラー変性等の他の神経変性病または障害、視神経炎、横断脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、放射線照射後の損傷、化学療法の神経学的合併症、脳梗塞、神経障害、急性虚血性視神経障害、ビタミンE欠乏、孤立性ビタミンE欠乏症候群、AR、バッセン−コルンツヴァイク症候群、マルキアファーヴァー−ビグナミ症候群、異染性白質萎縮症、三叉神経痛、ベル麻痺、脊髄損傷、およびニューロン細胞死に関連する全ての神経系の疾患が含まれる。
本発明のLINGO−1抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体を調製し、それを必要とする対象に投与する方法は、当業者には周知であるか、または当業者によって容易に決定される。LINGO−1抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体の投与経路は、例えば、経口、非経口、吸入、または局所であってよい。本明細書で使用する非経口という用語は、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸または、膣内投与を含む。投与の全てのこれらの形態は、本発明の範囲内にあると明瞭に企図されるが、投与のための形態は、注射用、特に、静脈内または動脈内注射または点滴用の溶液であろう。通常、注射用の好適な医薬組成物は、緩衝液(例えば、酢酸塩、リン酸塩、またはクエン酸塩緩衝液)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート)、任意に、安定化剤(例えば、ヒトアルブミン)等を含み得る。しかしながら、本明細書中での教示に適合する他の方法では、本発明のLINGO−1抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体は、有害な細胞集団の部位へ直接投与され、それにより、病気の組織の治療剤への曝露を増大させることができる。
本発明は、さらに、ニューロン疾患または損傷の診断の間で有用な診断方法を提供し、該方法は、個体からの組織または他の細胞または体液中でのLINGO−1タンパク質または転写体の発現レベルを測定することと、測定された発現レベルを、正常な組織または体液における標準LINGO−1発現レベルと比較することと、を伴い、それにより、標準と比較した発現レベルの増加は疾患を示す。
本発明のLINGO−1抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体は、当該技術分野において知られているいずれかの方法によっても、免疫特異的結合についてアッセイすることができる。使用することができるイムノアッセイとしては、少数の名称を挙げれば、ウエスタンブロット、ラジオイムノアッセイ、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈澱アッセイ、沈降反応、ゲル拡散沈降反応、免疫拡散アッセイ、凝集反応アッセイ、補体固定アッセイ、免疫放射線測定アッセイ、蛍光イムノアッセイ、プロテインAイムノアッセイ等の技術を用いる競合および非競合アッセイシステムが挙げられるが、これらに限定されない。このようなアッセイは、ルーチン的であって、当該技術分野において周知である(例えば、Ausubel et al.,eds,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,Inc.,New York,Vol.1(1994)を参照されたく、これは、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)。例示的なイムノアッセイを以下に簡単に記載する(が、限定する意図のものではない)。
実施例1
ファージディスプレイによる抗LINGO−1抗体の同定
Li13およびLi33は、2006年7月7日に出願された国際出願第PCT/US2006/026271号(参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)に記載される、ファージディスプレイを用いて、LINGO−1に特異的に結合されるFab−ファージとして同定された。Li81は、Li13およびLi33に由来する。それは、Li13軽鎖および親和性成熟重鎖を含む。Li81の単離は、2008年1月9日に出願された国際出願第PCT/US2008/000316号により詳細に記載され、これは、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。アグリコシル化された完全にヒトモノクローナル抗体は、Li81 Fab、Li81(agly)から作成され、その産生はまた、国際出願第PCT/US2008/000316号にも詳細される。Li62は、Li33に由来する。それは、ライブラリー選別において同定された、Li33重鎖および軽鎖を含む。
Li62およびLi81は、体外の髄鞘形成を促進する
髄鞘形成におけるLi62およびLi81の役割を、Li62(agly)およびLi81(agly)を用いて、後根神経節(DRG)ニューロンおよびオリゴデンドロサイトの共培養を処理することによって、体外で調査した。次いで、DRGニューロンを、ウエスタンブロットを用いて髄鞘形成を試験した。これらの研究には、DRGニューロンおよびオリゴデンドロサイトの初代培養を最初に生成することが必要であった。
al.,J.Neurosci.22:6083−91(2002)に記載されるように培養した。切開したDRGを、ポリ−L−リジンでコーティングしたカバースリップ(100μg/mL)上で2週間、平板培養した。細胞は、2〜6日目の間、フルオロデオキシウリジンの存在下、および8〜11日目は1×B27、100ng/mLのNGF(Gibco)を含有するNLA培地中で、インキュベートした。
Fabを用いて、同様の結果を得た。これらのデータは、Li62およびLi81の双方が、共培養処理された対照抗体と比較して、体外の髄鞘形成を促進することができ、成熟オリゴデンドロサイト軸索の相互作用および髄鞘形成を促進することができることを示唆している。
Li62およびLi81変異体
向上した親和性を有する抗体を同定するために、標的ファージディスプレイによってLi62およびLi81変異体を単離した。変異体は、それぞれのFabにおいて、VH CDR3配列のアミノ酸配列の改変を含んだ。18個のLi62変異体が、下の表5に示されるように、向上した親和性を有した。
Li81は、ラットオリゴデンドロサイト分化を促進する
成熟MBP+ミエリン形成するオリゴデンドロサイトへのラットA2B5+前駆細胞の分化を促進するLi81の能力を試験した。このプロセスにより、一次ラット前脳A2B5+細胞を24ウェル培養プレートに平板培養し、Li81(agly)によって72時間培養物を処理し、ウエスタンブロットによるミエリン塩基性タンパク質(MBP)発現に対して培養物を染色することによって、体外で試験した。ウエスタンブロットでは、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG)発現はまた、成熟に対するマーカーとして使用された。
Li81は、ヒトオリゴデンドロサイトの分化を促進する
ヒトオリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)の分化を促進するLi81の能力も評価された。ラットOPCと同様に、Li81 FabおよびLi81(agly)は、ヒトOPC培養物において劇的な効果を及ぼし、細胞突起の長さの増加および抗MBP抗体によって染色される豊富なミエリンシート構造の存在によって証明されるように、高度に分化した、成熟オリゴデンドロサイトの形成を生じた。対照抗体(hIgG1)またはLi81(agly)による処理後、MBP+であったヒトOPCの数を図3に示す。小さな割合の分化のより少ないオリゴデンドロサイトのみが、対照抗体(hIgG1)で処理した細胞に見られた(図3)。Li81 Fabを用いて、同様の結果を得た。
Li81は、リゾレシチンで処理した脳において再ミエリン化を促進する。
Fc(ガンマ)受容体へのアグリコシル化された抗LINGO−1抗体の結合の低下
ヒトFc受容体(CD16、CD32aおよびb、CD64)に対するIgGの相対的結合親和性を、Perkin Elmerからの増幅型発光近接均質解析(ALPHA)法を用いて測定した。該解析法は、連続希釈した試験抗体を、96ウェルプレート中で、40℃で、一晩、受容体−GST融合タンパク質および抗GST受容体ビーズを用いてインキュベートした、競合形式にて行われた。ストレプトアビジン供与体ビーズおよびビオチン化された野生型IgG1もまた、別個の管中で、40℃で、一晩、インキュベートし、次いで、翌日アッセイプレートに添加した。該プレートを、軽く振盪させながら、室温で2時間インキュベートし、Envision plate reader(Perkin Elmer)で読み込んだ。Graphpad Prismソフトウェアを用いて、4パラメータ曲線適合にデータをプロットして、IC50値を計算し、相対的結合親和性を決定した。試験した抗体は、Li81(agly)、アイソタイプ対応対照抗体(5c8)、およびアグリコシル化された対照抗体であった。図5にデータをプロットする。Li81(agly)のIC50値は、以下の通りに計算された。CD32a:365μg/mL(野生型から60倍減少)、CD32b:350μg/mL(野生型から15倍減少)、CD16:179μg/mL(野生型から50倍減少)、およびCD64:>100μg/mL(野生型から>100倍より多く減少)。
アグリコシル化された抗LINGO−1抗体は、補体活性化を促進しない
C1q結合の低下および補体経路の活性化に対するIgG1抗体のアグリコシル化された変異体の効果は、文書で十分に立証されている。Li81(agly)抗体におけるこれらの効果を実証するために、ELISA形式において、C1q結合およびCHO細胞発現ヒトLINGO−1における補体依存性細胞傷害(CDC)について、抗体を試験した。CDCアッセイのために、LINGO−1およびLt−β(陽性対照)を発現するCHO細胞を、連続希釈した抗LINGO−1抗体またはLtβR−Fc、低毒性の補体およびプロピジウムヨウ化物により処理し、殺滅についてアッセイした。Li81(agly)は、細胞傷害反応を引き起こさなかったのに対して、LtβR−Fc試薬は、堅牢な殺滅反応を促進した(図7)。今日まで、無傷Ig1 LINGO−1 MabとしてのLi33またはLi13の抗(図7に示す)または凝集された1A7 Ig1を含む、任意のLINGO−1を標的とした試薬について、いかなるCDCアッセイにおける測定可能な細胞傷害反応も観察されていない。
抗LINGO−1抗体は、リゾレシチンアッセイにおいて生体内の髄鞘形成を促進する
リゾレシチン(LPC)に誘発された脱髄モデルは、再ミエリン化を調査するための単純な生体内系である。0日目に、9週齢の成体雌Sprague Dawleyラット(250g)の脊柱にLPCを注射した。脱髄が、LPC処理してから数時間以内に生じた。3日目に、Li81(agly)または対照抗体に、IPを投与した。9日目に、動物を殺処分し、病変を包含する脊髄の領域を摘出し、切断した。
抗LINGO−1抗体は、MOG−EAEアッセイにおいて生体内の髄鞘形成を促進する
ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG)により誘発したマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)は、多発性硬化症の臨床的および病理学的特徴を試験するために広く受け入れられているモデルであり、2008年1月9日に出願された国際出願第PCT/US2008/000316号においてより詳細に記載されており、これは、参照によって本明細書に組み込まれる。内因性LINGO−1機能の阻害が、機能回復を促進するかどうかを判定するために、EAEモデルにおいて、Li81(agly)を試験した。
色Norway雌ラット(150g)に注射した。動物は、15日目で、EAEの兆候を発症した。Li81(agly)処置またはアイソタイプ対照(3mg/kg)を、15、18、21、24、および27日目で、腹腔内注射した(1群当たり10匹のラット)。EAE臨床スコアを、2週間、毎日測定した。図9に示されるように、Li81(agly)は、後肢および尾の動作を向上することによって、本モデルにおいて、機能回復を促進する。
生体内クプリゾンモデルでのオリゴデンドロサイトにおけるLINGO−1抗体およびその断片の効果の試験
Li62、Li81、およびその変異体が、髄鞘形成を促進するかどうかを判定するために、生体内成体マウスにクプリゾン(粉砕したマウス餌とともに粉にした0.2重量%)を6週間与えて、Morell P et al.,Mol Cell Neurosci.12:220−7(1998)、および2008年1月9日に出願された国際出願第PCT/US2008/000316号(参照によって、その全体が本明細書に組み込まれる)によって記載される方法に従い、脳梁内での脱髄を誘発する。簡単に述べれば、は、クプリゾン供給から2、2.5、および3週間後に、脱髄しつつある脳梁に、抗LINGO−1 Li62またはLi81モノクローナル抗体、Fab、またはその変異体を定位注射する。対照マウスに、同一間隔で、対照抗体を含有する滅菌媒体を定位的に注射する。6週間のクプリゾン供給が完了した後に、マウスを2、4、および6週間の正常な食餌に戻して、再ミエリン形成を可能とする。
視神経横断切開モデルにおける、網膜神経節細胞生存に対するLINGO−1抗体およびその断片の効果の試験
抗LINGO−1抗体を視神経横断切開モデルにおいて試験し、ニューロン機能に影響する因子を調査する。成体ラットの右側視神経を視覚ディスクから1.5mmにて眼窩内で横断切開する。6%フルオロ−ゴールド(Fluoro−Gold)(FG)に浸漬したゲルフォームのピースを、視覚ディスクの直ぐ背後の新しく横断切開した部位に適用して、生存する網膜神経節細胞(RGC)を標識する。動物を、硝子体内注射によってLi81もしくはLi62モノクローナル抗体、Fab、その変異体、対照抗体、またはPBSを受ける、3つの群に分ける。各硝子体内注射の容量は、4μLであり、一方、各注射の用量は、2μgである。硝子体内注射は、視神経の横断切開直後に行う。
視神経破砕モデルにおける再ミエリン形成についてのLINGO−1抗体の試験
硝子体内注射による、2mL中の2μLのLi62もしくはLi81モノクローナル抗体、Fab、またはその変異体の投与直前に、右側視神経は、眼窩内にて、眼球の1.5mm後ろ辺りでの、10秒間の#5鉗子による完全な破砕を受ける。
視神経破砕モデルにおける軸索再生に対するLINGO−1抗体の試験
硝子体内注射を介して、PBS中の2μgのLi62もしくはLi81モノクローナル抗体、Fab、またはその変異体の投与直前に、眼窩内にて、眼球の1.5〜2mm後ろ辺りでの、10秒間の#5鉗子によって右側視神経を破砕する。対照抗体またはPBSを対照動物に投与する。動物は、外科的処置から1週間後に、同一処理の第2の硝子体内注射を受ける。試験動物を殺処分にする3日前(実験の11日目)に、2mLのCTB−FITCを硝子体内注射して、順行性の再生視神経軸索を標識する。外科的処置後14日目に、動物を灌流し、後固定する。破砕した視神経を、凍結された長手方向切片用に処理する。病変部位を横切るCTB−FITC標識軸索を、破砕部位を越えた種々の距離において再生線維として計数する。Li62もしくはLi81モノクローナル抗体、Fab、またはその変異体で処置された動物における、軸索の再生を、対照動物と比較する。
Li113の同定および特徴付け
Li113とも称される、Li62変異体C02を、更なる試験のために選択した。LINGO−1のELISAアッセイは、Li113 Fabが、0.09nMのEC50で、LINGO−1に結合することを示した。Li33 Fab、Li62 Fab、およびLi81 FabのEC50測定は、同一の実験において、それぞれ、0.30nM、0.26nM、および0.11nMであった(図10)。また、オリゴデンドロサイト分化アッセイにおいて、Li113 Fabも試験した。本質的に、実施例2で上述されるようにアッセイを行ったが、MBPレベルは、ELISAによって測定した。対照モノクローナル抗体、Li81モノクローナル抗体、Li62 Fab、およびLi113 Fabについての結果を図11に示す。これらのデータは、Li113が、LINGO−1に効果的に結合し、オリゴデンドロサイトの分化を促進することができることを示す。
抗体の溶解性を向上するためのアイソタイプへの切り替え
抗−LINGO−1 Li33 Fabを、完全ヒト抗体に変換し、哺乳類細胞に発現した。3つの異なるIgGフレームワーク(Ig1、Ig2、およびIg4)を、野生型およびアグリコシル形態の双方において評価した。Ig2フレームワークについては、FcRIIa結合を排除するようなグリコシル化部位における突然変異の代替物としてV234A/G237A突然変異も評価した。天然ヒトカッパ軽鎖および重鎖シグナルペプチドを使用して、哺乳類細胞宿主における、Li33軽鎖および重鎖のそれぞれの分泌を導いた。軽鎖の可変ドメイン断片を、無傷のシグナルペプチドおよび軽鎖カッパ鎖の定常領域を含有するシャトルベクターにサブクローニングした。重鎖の可変ドメイン断片を、無傷のシグナルペプチド、ならびにIg1、Ig1agly、Ig4、Ig4agly、Ig2、Ig2agly、およびIg2 V234A/G237A重鎖の定常領域を含有するシャトルベクターにサブクローニングした。
ジスルフィド結合マッピング
Li33 Ig2のジスルフィド構造は、ペプチドマッピングによって決定された。これらの実験では、Li33 Ig2のアルキル化が、変性および非還元条件下で、行われた。5uLの100mM ヨードアセトアミド溶液を、約22.5μgのタンパク質を含有する溶液25μLに添加し、25mgの塩酸グアニジンを該溶液に直ちに添加した。溶液を、室温で30分間、暗室中で維持した。アルキル化タンパク質を、冷却したエタノール中での沈殿によって回収した。溶液を、−20℃で1時間保存し、次いで、20,000gにて、4℃で12分間遠心分離を行った。アルキル化および回収タンパク質を、8時間、室温で、2M 尿素および0.6M Tris−HCl中の20%(w/w)のエンド−Lys−C pH6.5で消化した。次いで、5%(w/w)のトリプシンを溶液に添加し、溶液を室温で一晩維持した。5%のトリプシンの別のアリコートを2日目の朝に添加し、溶液を、更に4時間、室温で維持した。消化の分析を行う前に、50μLの新たに調製した8M 尿素を消化物に添加し、溶液を以下の2つの部分に分割した。1つは、還元後に分析し、これは、37℃で1時間、40mM DTTを伴う消化物をインキュベートすることによって行われ、もう1つは、分析前に還元されなかった。還元された、および還元されなかった消化物は、逆相HPLC(Alliance,Waters,Milford MA)およびLCT 質量分析計(Waters Corp.,Milford,MA)からなるLC−MSシステム上で分析された。0.07mL/分の流速を用いて、1.0mm×15−cm Vydac C4カラム(214TP5115)上で分離を実行した。移動相Aは、0.03% トリフルオロ酢酸を含有する水であり、移動相Bは、0.024% トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルであった。勾配は、65分間で、0〜15% B、次いで、55分間で、26% B、次いで、30分間で、39% Bまで、直線的に上昇した。ESI電源電圧は、3,300Vに設定され、コーン電圧は、30Vであり、設定される脱溶媒和温度は200℃に設定された。マップ上のピークは、MassLynx 4.1ソフトウェアを用いて同定された。
溶解性を向上させるための標的突然変異生成
Li33 Ig1 FabおよびLi33 Ig2 Fab2の結晶構造を、溶解性を向上するために改変され得る接触点を特定するために決定した。
有する19.3%の最終R因子および28.9%のRfreeを得た(表1)。
ペグ化されたLi33 Fab
ペグ化されたLi33 Fab構築物は、Li33 Mabの酵素消化、およびFabの直接発現の双方によって作成された。
DNA配列から予測される、軽鎖のアミノ酸配列は、
ペグ化されたLi81およびLi113
Li81断片を、ペプシン切断によって作成し、C末端およびN末端ペグ化の双方に供した。
LINGO−1抗体変異体の機能特性の評価
Li81抗体およびその断片の有効性を、LINGO−1結合を判定するELISAアッセイ(図20)、オリゴデンドロサイト増殖アッセイ(「OPCアッセイ」)(図21)、およびラット再ミエリン化アッセイ(図22)において評価した。結果は、Li81 Mab、Fab2、Fab、N−PEG−Fab、およびC−PEG Fabのそれぞれが、LINGO−1に結合し、体外アッセイにおいて機能的であることを示す。試験した分子の生化学的性質および体外性質を、表10に集約する。
LINGO−1抗体および抗体断片の熱安定性
コンピュータ制御の熱電加熱したキュベット容器が装着される、紫外線可視分光光度計を用いて、熱変性を実行した。溶液は、200:1のマイクロキュベットで、25℃で15分間平衡化させた。次いで、キュベット容器の温度は、2℃/分の速度で、25℃から90℃に増加させ、タンパク質の変性に続いて、吸光度の280nmにおいて連続監視された。協同のアンフォールディングの中点であるTmを、測定された吸光度が、協同アンフォールディング遷移の各側における線形領域から挿入される線によって画定される値の中間である、温度を決定することによって融点曲線から得られた。変性実験の結果が、図23に示され、試験したLINGO−1抗体およびFabのTmは、約66℃〜約76℃の範囲である。
Li33変異体
向上した親和性を有する他のLi33変異体を特定するために、下表11に記載されている変異体を構築し、試験した。LINGO−Fcコーティングされたプレートを用いて、直接結合ELISAアッセイを行った。50%の飽和結合を得た半最大濃度が、測定され、Li33の同一の測定に対する比率として報告されている。加えて、最大飽和値におけるOD450が、測定され、Li33における同一の測定に対する比率として報告されている。
Li62変異体
向上した親和性を有する他のLi62変異体を特定するために、下表12に記載されている変異体を構築し、試験する。LINGO−Fcコーティングされたプレートを用いて、直接結合ELISAアッセイを行う。Li62の2倍以内の親和性およびLi62のプラトー値の少なくとも85%のプラトー値を示す変異体が、上述の体外および生体内機能アッセイにおいて特定され、分析される。
Li81変異体
向上した親和性を有する他のLi81変異体を特定するために、下表13に記載されている変異体を構築し、試験する。LINGO−Fcコーティングされたプレートを用いて、直接結合ELISAアッセイを行う。Li81の2倍以内の親和性およびLi81のプラトー値の少なくとも85%のプラトー値を示す変異体が、上述の体外および生体内機能アッセイにおいて特定され、分析される。
Li113変異体
向上した親和性を有する他のLi113変異体を特定するために、下表14に記載されている変異体を構築し、試験する。LINGO−Fcコーティングされたプレートを用いて、直接結合ELISAアッセイを行う。Li113の2倍以内の親和性およびLi113のプラトー値の少なくとも85%のプラトー値を示す変異体が、上述の体外および生体内機能アッセイにおいて特定され、分析される。
本発明は、本発明の個々の態様の単なる説明として意図される記載された特定の実施形態によって範囲は制限されるべきではなく、機能的に同等であるいずれの組成物および方法も本発明の範囲内のものである。事実、本明細書中に示され、記載されたものに加えて、本発明の種々の改変は、これまでの記載および添付の図面から当業者に明らかであろう。このような改変は、添付の請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
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- 明細書に記載の発明。
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---|---|---|---|---|
EA010055B1 (ru) | 2003-03-19 | 2008-06-30 | Байоджен Айдек Ма Инк. | ВЫДЕЛЕННАЯ НУКЛЕИНОВАЯ КИСЛОТА, КОДИРУЮЩАЯ ПОЛИПЕПТИД Sp35, ПОЛИПЕПТИД Sp35 И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ И ПОЛИПЕПТИДА |
KR101239542B1 (ko) * | 2004-06-24 | 2013-03-07 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 탈수초화를 수반하는 병의 치료 |
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NZ598421A (en) * | 2005-12-02 | 2013-11-29 | Biogen Idec Inc | Treatment of Conditions Involving Demyelination |
JP2009544703A (ja) | 2006-07-24 | 2009-12-17 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | Sp35またはTrkAアンタゴニストの投与により髄鞘形成、ニューロンの生存および希乏突起膠細胞の分化を促進するための方法 |
GEP20125693B (en) * | 2007-01-09 | 2012-11-26 | Biogen Idec Inc | Sp35 antibodies and usage thereof |
US8128926B2 (en) * | 2007-01-09 | 2012-03-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
JOP20080381B1 (ar) | 2007-08-23 | 2023-03-28 | Amgen Inc | بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9) |
US20100297121A1 (en) * | 2007-10-11 | 2010-11-25 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods for Treating Pressure Induced Optic Neuropathy, Preventing Neuronal Degeneration and Promoting Neuronal Cell Survival Via Administration of LINGO-1 Antagonists and TrkB Agonists |
US20110123553A1 (en) * | 2007-11-08 | 2011-05-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Use of LINGO-4 Antagonists in the Treatment of Conditions Involving Demyelination |
NZ590605A (en) | 2008-07-09 | 2012-11-30 | Biogen Idec Inc | Compositions comprising antibodies to lingo or fragments thereof |
DK2350271T3 (en) | 2008-11-20 | 2016-04-04 | Biogen Ma Inc | ARGININ INACTIVATION OF ENVIRONMENT VIRA |
DK2483289T3 (da) | 2009-10-02 | 2019-06-11 | Biogen Ma Inc | Fremgangsmåder til forebyggelse og fjernelse af trisulfidbindinger |
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US9518087B2 (en) | 2010-08-10 | 2016-12-13 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Erythrocyte-binding therapeutics |
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EP2694975A1 (en) | 2011-04-08 | 2014-02-12 | Biogen Idec MA Inc. | Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to ifnbeta and uses thereof |
EP2707383B1 (en) | 2011-05-13 | 2018-04-18 | Biogen MA Inc. | Methods of preventing and removing trisulfide bonds |
MX2014013950A (es) | 2012-05-14 | 2015-02-17 | Biogen Idec Inc | Antagonistas de proteina que interactua con el receptor nogo 2 que contiene repeticion rica en leucina y dominio de inmunoglobulina (lingo-2) para el tratamiento de afecciones que involucran neuronas motoras. |
US20150220693A1 (en) | 2012-08-13 | 2015-08-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Disease progression parameters and uses thereof for evaluating multiple sclerosis |
JP2015534564A (ja) | 2012-10-09 | 2015-12-03 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | 脱髄障害の治療のための併用療法および使用 |
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WO2015095766A2 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Stem Centrx, Inc. | Novel anti-lingo1 antibodies and methods of use |
WO2015117033A2 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Biogen Ma Inc. | Methods of increasing protein production in mammalian cells |
GB201402771D0 (en) * | 2014-02-17 | 2014-04-02 | Isis Innovation | Biomarker & therapeutic target for sarcoma |
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WO2015172083A1 (en) | 2014-05-08 | 2015-11-12 | Biogen Ma Inc. | Dimethylfumarate and prodrugs for treatment of multiple sclerosis |
EP3242893A1 (en) | 2015-01-08 | 2017-11-15 | Biogen MA Inc. | Lingo-1 antagonists and uses for treatment of demyelinating disorders |
EP3302465A1 (en) | 2015-06-05 | 2018-04-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Triazoles for the treatment of demyelinating diseases |
SG10201913748QA (en) | 2015-08-11 | 2020-03-30 | Univ Osaka | Antibody |
EP4316512A3 (en) | 2015-10-28 | 2024-04-24 | The Trustees of The University of Pennsylvania | Intrathecal administration of adeno-associated-viral vectors for gene therapy |
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WO2018106641A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106646A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106643A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases |
CA3027257A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Nestec S.A. | Compositions and methods that modulate digestibility in a companion animal |
WO2018232176A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | The University Of Chicago | Compositions and methods for inducing immune tolerance |
CA3117409A1 (en) * | 2018-10-29 | 2020-05-07 | Biogen Ma Inc. | Humanized and stabilized fc5 variants for enhancement of blood brain barrier transport |
IL298138A (en) | 2020-05-12 | 2023-01-01 | Univ Pennsylvania | Compositions for drg-specific reduction of transgene expression |
CA3183153A1 (en) | 2020-06-17 | 2021-12-23 | Christian HINDERER | Compositions and methods for treatment of gene therapy patients |
GB202015226D0 (en) * | 2020-09-25 | 2020-11-11 | Adc Therapeutics S A | Pyrrol obenzodiazepine-antibody conugates and uses thereof |
WO2023087019A2 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions for drg-specific reduction of transgene expression |
WO2023196892A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Passive immunization with anti- aav neutralizing antibodies to prevent off-target transduction of intrathecally delivered aav vectors |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007008547A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Biogen Idec Ma Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
Family Cites Families (269)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773319A (en) | 1971-12-16 | 1973-11-20 | Fabcor Ind Inc | Corrugated sheet inverting machine |
US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4714681A (en) | 1981-07-01 | 1987-12-22 | The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center | Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same |
US4474893A (en) | 1981-07-01 | 1984-10-02 | The University of Texas System Cancer Center | Recombinant monoclonal antibodies |
US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
US4741900A (en) | 1982-11-16 | 1988-05-03 | Cytogen Corporation | Antibody-metal ion complexes |
US4510245A (en) | 1982-11-18 | 1985-04-09 | Chiron Corporation | Adenovirus promoter system |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
US6054561A (en) | 1984-02-08 | 2000-04-25 | Chiron Corporation | Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens |
EP0154316B1 (en) | 1984-03-06 | 1989-09-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified lymphokine and production thereof |
US4694778A (en) | 1984-05-04 | 1987-09-22 | Anicon, Inc. | Chemical vapor deposition wafer boat |
JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
US5168062A (en) | 1985-01-30 | 1992-12-01 | University Of Iowa Research Foundation | Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
JP2532858B2 (ja) | 1985-04-01 | 1996-09-11 | セルテツク リミテツド | 形質転換したミエロ―マ細胞系 |
JPS63501765A (ja) | 1985-11-01 | 1988-07-21 | インタ−ナショナル、ジェネティック、エンジニアリング インコ−ポレ−テッド | 抗体遺伝子のモジュ−ル組立体、それにより産生された抗体及び用途 |
US4968615A (en) | 1985-12-18 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | Deoxyribonucleic acid segment from a virus |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4902505A (en) | 1986-07-30 | 1990-02-20 | Alkermes | Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US4987071A (en) | 1986-12-03 | 1991-01-22 | University Patents, Inc. | RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods |
US5116742A (en) | 1986-12-03 | 1992-05-26 | University Patents, Inc. | RNA ribozyme restriction endoribonucleases and methods |
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
US4904582A (en) | 1987-06-11 | 1990-02-27 | Synthetic Genetics | Novel amphiphilic nucleic acid conjugates |
US5892019A (en) | 1987-07-15 | 1999-04-06 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Production of a single-gene-encoded immunoglobulin |
US4780342A (en) | 1987-07-20 | 1988-10-25 | General Electric Company | Electroless nickel plating composition and method for its preparation and use |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
US5336603A (en) | 1987-10-02 | 1994-08-09 | Genentech, Inc. | CD4 adheson variants |
JP3040121B2 (ja) | 1988-01-12 | 2000-05-08 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 |
GB8809129D0 (en) | 1988-04-18 | 1988-05-18 | Celltech Ltd | Recombinant dna methods vectors and host cells |
AU631802B2 (en) | 1988-06-14 | 1992-12-10 | Cetus Oncology Corporation | Coupling agents and sterically hindered disulfide linked conjugates prepared therefrom |
US4925648A (en) | 1988-07-29 | 1990-05-15 | Immunomedics, Inc. | Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions |
US5601819A (en) | 1988-08-11 | 1997-02-11 | The General Hospital Corporation | Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding |
EP1892296A1 (en) | 1988-09-02 | 2008-02-27 | Dyax Corporation | Generation and selection of recombinant varied binding proteins |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
WO1990005144A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
US5175384A (en) | 1988-12-05 | 1992-12-29 | Genpharm International | Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice |
WO1990006952A1 (en) | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Kirin-Amgen, Inc. | Chemically modified granulocyte colony stimulating factor |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5225538A (en) | 1989-02-23 | 1993-07-06 | Genentech, Inc. | Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins |
US5116964A (en) | 1989-02-23 | 1992-05-26 | Genentech, Inc. | Hybrid immunoglobulins |
ZA902949B (en) | 1989-05-05 | 1992-02-26 | Res Dev Foundation | A novel antibody delivery system for biological response modifiers |
EP0474727B1 (en) | 1989-05-19 | 1997-07-23 | Genentech, Inc. | Her2 extracellular domain |
DK0479909T3 (da) | 1989-06-29 | 1997-04-07 | Medarex Inc | Bispecifikke reagenser til AIDS-behandling |
US5413923A (en) | 1989-07-25 | 1995-05-09 | Cell Genesys, Inc. | Homologous recombination for universal donor cells and chimeric mammalian hosts |
US4964778A (en) * | 1989-07-27 | 1990-10-23 | Kidde Industries, Inc. | Forklift truck having a telescopic auxiliary boom articulated to a telescopic main boom |
US5180820A (en) | 1989-08-30 | 1993-01-19 | Barde Yves Alain | Brain-derived neurotrophic factor |
US5605690A (en) | 1989-09-05 | 1997-02-25 | Immunex Corporation | Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5780225A (en) | 1990-01-12 | 1998-07-14 | Stratagene | Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules |
WO1991010737A1 (en) | 1990-01-11 | 1991-07-25 | Molecular Affinities Corporation | Production of antibodies using gene libraries |
EP1690935A3 (en) | 1990-01-12 | 2008-07-30 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5314995A (en) | 1990-01-22 | 1994-05-24 | Oncogen | Therapeutic interleukin-2-antibody based fusion proteins |
DE69127749T2 (de) | 1990-03-20 | 1998-04-16 | Univ Columbia | Chimäre antikörper mit rezeptor-bindenden liganden anstelle ihrer konstanten region |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
US5219837A (en) | 1990-06-21 | 1993-06-15 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of stimulating myelination of cells |
DK0585287T3 (da) | 1990-07-10 | 2000-04-17 | Cambridge Antibody Tech | Fremgangsmåde til fremstilling af specifikke bindingsparelementer |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5532351A (en) | 1990-07-12 | 1996-07-02 | Arch Development Corporation | Nucleic acid sequences encoding OMGP |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
CA2090473A1 (en) | 1990-08-29 | 1992-03-01 | Robert M. Kay | Homologous recombinatin in mammalian cells |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
DK0546073T3 (da) | 1990-08-29 | 1998-02-02 | Genpharm Int | Frembringelse og anvendelse af transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5698426A (en) | 1990-09-28 | 1997-12-16 | Ixsys, Incorporated | Surface expression libraries of heteromeric receptors |
ATE175118T1 (de) | 1990-10-05 | 1999-01-15 | Medarex Inc | Gezielte immunostimulierung mit bispezifischen stoffen |
DE69128253T2 (de) | 1990-10-29 | 1998-06-18 | Chiron Corp | Bispezifische antikörper, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungen |
DK0574395T3 (da) | 1990-11-09 | 2002-10-07 | Stephen D Gillies | Cytokin-immunkonjugater |
US5252714A (en) | 1990-11-28 | 1993-10-12 | The University Of Alabama In Huntsville | Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde |
ATE164395T1 (de) | 1990-12-03 | 1998-04-15 | Genentech Inc | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
JP4146512B2 (ja) | 1991-03-01 | 2008-09-10 | ダイアックス コープ. | 小型タンパク質 |
CA2108147C (en) | 1991-04-10 | 2009-01-06 | Angray Kang | Heterodimeric receptor libraries using phagemids |
DE69214709T2 (de) | 1991-04-26 | 1997-02-20 | Surface Active Ltd | Neue Antikörper und Verfahren zu ihrer Verwendung |
DE69233482T2 (de) | 1991-05-17 | 2006-01-12 | Merck & Co., Inc. | Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen |
AU2238292A (en) | 1991-06-14 | 1993-01-12 | Xoma Corporation | Microbially-produced antibody fragments and their conjugates |
DE4122599C2 (de) | 1991-07-08 | 1993-11-11 | Deutsches Krebsforsch | Phagemid zum Screenen von Antikörpern |
IE922437A1 (en) | 1991-07-25 | 1993-01-27 | Idec Pharma Corp | Recombinant antibodies for human therapy |
US5756096A (en) | 1991-07-25 | 1998-05-26 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant antibodies for human therapy |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
WO1993011236A1 (en) | 1991-12-02 | 1993-06-10 | Medical Research Council | Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage |
CA2128862C (en) | 1992-02-11 | 2008-05-20 | Jonathan G. Seidman | Homogenotization of gene-targeting events |
CA2131528C (en) | 1992-03-05 | 2004-07-13 | Philip E. Thorpe | Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
EP0627932B1 (en) | 1992-11-04 | 2002-05-08 | City Of Hope | Antibody construct |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
DE669986T1 (de) | 1992-11-13 | 1996-10-10 | Idec Pharma Corp | Völlig unfunktionelle konsensus-kozak-sequenzen zur säugetier-exprimierung. |
DK0678122T3 (da) | 1993-01-12 | 2000-03-06 | Biogen Inc | Rekombinante anti-VLA4 antistofmolekyler |
ES2114183T5 (es) | 1993-02-09 | 2006-06-16 | Biogen Idec Ma, Inc. | Anticuerpo para el tratamiento de la diabetes dependiente de la insulina. |
US5468872A (en) | 1993-09-16 | 1995-11-21 | Cephalon, Inc. | K-252a functional derivatives potentiate neurotrophin-3 for the treatment of neurological disorders |
DE69408541T2 (de) | 1993-11-23 | 1998-08-06 | Genentech Inc | Kinaserezeptoraktivierungstest |
US5753225A (en) | 1993-12-03 | 1998-05-19 | The Regents Of The University Of California | Antibodies that mimic actions of neurotrophins |
EP0733070A1 (en) | 1993-12-08 | 1996-09-25 | Genzyme Corporation | Process for generating specific antibodies |
US5840299A (en) | 1994-01-25 | 1998-11-24 | Athena Neurosciences, Inc. | Humanized antibodies against leukocyte adhesion molecule VLA-4 |
DK0744958T3 (da) | 1994-01-31 | 2003-10-20 | Univ Boston | Polyklonale antistofbiblioteker |
GB9402331D0 (en) | 1994-02-07 | 1994-03-30 | Univ Mcgill | Nerve growth factor structural analogs and their uses |
US5877016A (en) | 1994-03-18 | 1999-03-02 | Genentech, Inc. | Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors |
DE4415539C2 (de) | 1994-05-03 | 1996-08-01 | Osama Dr Dr Med Omer | Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung |
US5516637A (en) | 1994-06-10 | 1996-05-14 | Dade International Inc. | Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage |
WO2001004311A1 (en) | 1999-07-07 | 2001-01-18 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
EP1020427B1 (en) | 1994-10-25 | 2003-10-01 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Agent for potentiating nerve growth factor activity containing 1,2-ethanediol derivative or salt thereof |
US5770577A (en) | 1994-11-14 | 1998-06-23 | Amgen Inc. | BDNF and NT-3 polypeptides selectively linked to polyethylene glycol |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US6130364A (en) | 1995-03-29 | 2000-10-10 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
US6280964B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-08-28 | The Regents Of The University Of California | Binding sites for phosphotyrosine binding domains |
DE69637481T2 (de) | 1995-04-27 | 2009-04-09 | Amgen Fremont Inc. | Aus immunisierten Xenomäusen stammende menschliche Antikörper gegen IL-8 |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5811524A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-22 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Neutralizing high affinity human monoclonal antibodies specific to RSV F-protein and methods for their manufacture and therapeutic use thereof |
EP0873363B1 (en) | 1995-06-14 | 2010-10-06 | The Regents of The University of California | High affinity human antibodies to tumor antigens |
US5707829A (en) | 1995-08-11 | 1998-01-13 | Genetics Institute, Inc. | DNA sequences and secreted proteins encoded thereby |
IT235676Y1 (it) | 1995-07-27 | 2000-07-12 | Felice Gaudioso | Allestimenti per lo svolgimento del gioco wormhole action match. |
US6068829A (en) | 1995-09-11 | 2000-05-30 | The Burnham Institute | Method of identifying molecules that home to a selected organ in vivo |
GB9524973D0 (en) | 1995-12-06 | 1996-02-07 | Lynxvale Ltd | Viral vectors |
GB9525180D0 (en) | 1995-12-08 | 1996-02-07 | Univ Mcgill | Design of hormone-like antibodies with agonistic and antagonistic fuctions |
US20030143204A1 (en) | 2001-07-27 | 2003-07-31 | Lewis David L. | Inhibition of RNA function by delivery of inhibitors to animal cells |
JP2978435B2 (ja) | 1996-01-24 | 1999-11-15 | チッソ株式会社 | アクリロキシプロピルシランの製造方法 |
US6455277B1 (en) | 1996-04-22 | 2002-09-24 | Amgen Inc. | Polynucleotides encoding human glial cell line-derived neurotrophic factor receptor polypeptides |
JP2000501416A (ja) | 1996-04-26 | 2000-02-08 | ユニバーシティー オブ オタワ | ニューロン病を治療し予防するための、治療法および薬物のスクリーニング法 |
JP2000514420A (ja) | 1996-06-25 | 2000-10-31 | セファロン・インコーポレイテッド | 末梢または中枢神経障害およびサイトカイン過剰産生の治療のためのk―252a誘導体の使用 |
DE69740038D1 (ja) | 1996-07-12 | 2010-12-16 | Genentech Inc | |
ZA976326B (en) | 1996-07-19 | 1998-02-03 | Amgen Inc | Analogs of cationic proteins. |
CA2264966A1 (en) | 1996-09-11 | 1998-03-19 | The General Hospital Corporation | Expression of an exogenous gene in a mammalian cell by use of a non-mammalian dna virus having an altered coat protein |
CN1233963A (zh) | 1996-09-13 | 1999-11-03 | 有限会社最先端医学研究所 | 神经营养因子的眼科用组合物、视神经机能障碍治疗药和视神经机能障碍治疗方法 |
US6420140B1 (en) | 1996-10-11 | 2002-07-16 | Abgenix, Inc. | Production of multimeric protein by cell fusion method |
US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
US20070213290A1 (en) | 1996-10-17 | 2007-09-13 | Kingsman Alan J | Neurite regeneration |
US6156728A (en) | 1996-11-01 | 2000-12-05 | Genentech, Inc. | Treatment of inner ear hair cells |
US6593290B1 (en) | 1996-11-01 | 2003-07-15 | Genentech, Inc. | Treatment of inner ear hair cells |
ATE387495T1 (de) | 1996-12-03 | 2008-03-15 | Amgen Fremont Inc | Vollkommen humane antikörper die egfr binden |
RO120148B1 (ro) | 1997-03-14 | 2005-09-30 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Sistem vector şi procedeu de inserţie a unui fragment adn, în genomul celulelor de mamifere |
US20020137890A1 (en) | 1997-03-31 | 2002-09-26 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
TR199902553T2 (xx) | 1997-04-14 | 2000-03-21 | Micromet Gesellschaft F�R Biomedizinische Forschung Mbh | �nsan v�cuduna kar�� antijen resept�rlerinin �retimi i�in yeni metod ve kullan�mlar�. |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
CA2290485C (en) | 1997-05-21 | 2008-08-05 | Biovation Limited | Method for the production of non-immunogenic proteins |
AU8619698A (en) | 1997-07-25 | 1999-02-16 | Ban C. H. Tsui | Devices, systems and methods for determining proper placement of epidural catheters |
AU8768798A (en) | 1997-08-04 | 1999-02-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Tango-78, tango-79, and tango-81 nucleic acid molecules and polypeptides |
US20020112251A1 (en) | 1997-08-04 | 2002-08-15 | Mccarthy Sean A. | Novel genes encoding proteins having prognostic, diagnostic, preventive, therapeutic and other uses |
KR100502596B1 (ko) | 1997-09-17 | 2005-07-22 | 제넨테크, 인크. | 분비 폴리펩티드와 막횡단 폴리펩티드 및 이들을 코딩하는핵산 |
US6974689B1 (en) | 1997-09-18 | 2005-12-13 | Genentech, Inc. | Nucleic acid encoding PRO211 polypeptides |
DK1205546T3 (da) | 1997-10-24 | 2006-04-03 | Genentech Inc | Polypeptider og nucleinsyrer kodende derfor |
FR2776661B1 (fr) | 1998-03-26 | 2002-04-05 | Centre Nat Rech Scient | Polypeptide immunoreactif du recepteur trka du ngf et utilisations |
US7282482B2 (en) | 1998-04-08 | 2007-10-16 | The Regents Of The University Of California | NGF for the prevention of demyelination in the nervous system |
IL141535A0 (en) | 1998-09-16 | 2002-03-10 | Genentech Inc | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
AU774367C (en) | 1998-11-06 | 2005-04-21 | University Of Zurich | Nucleotide and protein sequences of nogo genes and methods based thereon |
ES2278463T3 (es) | 1998-12-08 | 2007-08-01 | Biovation Limited | Metodo para reducir la inmunogenicidad de proteinas. |
US6897044B1 (en) | 1999-01-28 | 2005-05-24 | Biogen Idec, Inc. | Production of tetravalent antibodies |
US20020102208A1 (en) | 1999-03-01 | 2002-08-01 | Paul Chinn | Radiolabeling kit and binding assay |
CA2383592A1 (en) | 1999-03-31 | 2000-10-05 | Curagen Corporation | 2384891 acids including open reading frames encoding polypeptides; orfx |
US7034132B2 (en) | 2001-06-04 | 2006-04-25 | Anderson David W | Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use |
US20040067490A1 (en) | 2001-09-07 | 2004-04-08 | Mei Zhong | Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use |
US6949245B1 (en) | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
CA2373721C (en) | 1999-07-02 | 2013-10-15 | Genentech, Inc. | Compounds that bind her2 |
EP1074617A3 (en) | 1999-07-29 | 2004-04-21 | Research Association for Biotechnology | Primers for synthesising full-length cDNA and their use |
AU6181300A (en) | 1999-07-29 | 2001-02-19 | Helix Research Institute | Liver cancer-associated genes |
JP2003527089A (ja) | 1999-08-17 | 2003-09-16 | インサイト・ゲノミックス・インコーポレイテッド | 膜関連タンパク質 |
US6461414B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-10-08 | Baker Hughes Incorporated | Foam monitoring and control system |
EP1661997A1 (en) | 1999-12-01 | 2006-05-31 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US6680209B1 (en) | 1999-12-06 | 2004-01-20 | Biosite, Incorporated | Human antibodies as diagnostic reagents |
ES2341842T3 (es) | 2000-01-12 | 2010-06-29 | Yale University | Bloqueo del crecimiento axonal mediado por el receptor de nogo. |
US7119165B2 (en) | 2000-01-12 | 2006-10-10 | Yale University | Nogo receptor-mediated blockade of axonal growth |
AU2001228212A1 (en) | 2000-01-18 | 2001-07-31 | Mcgill University | Beta-turn peptidomimetic cyclic compounds |
CA2398396A1 (en) | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Hyseq, Inc. | Methods and materials relating to transforming growth factor alpha-like polypeptides and polynucleotides |
WO2001055317A2 (en) | 2000-01-31 | 2001-08-02 | Human Genome Sciences, Inc. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
WO2001059063A2 (en) | 2000-01-31 | 2001-08-16 | Human Genome Sciences, Inc. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
WO2001055447A1 (en) | 2000-01-31 | 2001-08-02 | Human Genome Sciences, Inc. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
EP1254269A4 (en) | 2000-02-03 | 2004-10-27 | Nuvelo Inc | METHODS AND MATERIALS IN CONNECTION WITH POLYPEPTIDES AND POLYNUCLEOTIDS, WHICH LIKE NEURONAL GUIDE MOLECULES |
US6800607B2 (en) | 2000-02-29 | 2004-10-05 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Modified BDNF |
EP1272630A2 (en) | 2000-03-16 | 2003-01-08 | Genetica, Inc. | Methods and compositions for rna interference |
CN101289511A (zh) | 2000-04-11 | 2008-10-22 | 杰南技术公司 | 多价抗体及其应用 |
WO2002000677A1 (en) | 2000-06-07 | 2002-01-03 | Human Genome Sciences, Inc. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
US6430914B1 (en) | 2000-06-29 | 2002-08-13 | Foster Wheeler Energy Corporation | Combined cycle power generation plant and method of operating such a plant |
US20040010118A1 (en) | 2000-08-16 | 2004-01-15 | Zerhusen Bryan D. | Novel proteins and nucleic acids encoding same |
IL154725A (en) | 2000-09-13 | 2003-12-23 | Smithkline Beecham Corp | Polynucleotides encoding secreted polypeptides |
EP1349930A2 (en) | 2000-10-05 | 2003-10-08 | Curagen Corporation | Human proteins, polynucleotides encoding them and methods of using the same |
AU1153902A (en) | 2000-10-06 | 2002-04-15 | Univ Yale | Nogo receptor homologs |
EP1340088B1 (en) | 2000-11-17 | 2007-01-17 | University Of Rochester | In vitro methods of producing and identifying immunoglobulin molecules in eukaryotic cells |
US20030216558A1 (en) | 2000-12-22 | 2003-11-20 | Morris David W. | Novel compositions and methods for cancer |
WO2002068579A2 (en) | 2001-01-10 | 2002-09-06 | Pe Corporation (Ny) | Kits, such as nucleic acid arrays, comprising a majority of human exons or transcripts, for detecting expression and other uses thereof |
AU2002327164A1 (en) | 2001-01-29 | 2002-12-09 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Engineered tetravalent antibodies and methods of use |
NZ527283A (en) | 2001-01-29 | 2006-03-31 | Biogen Idec Inc | Modified antibodies and methods of use |
WO2003008583A2 (en) | 2001-03-02 | 2003-01-30 | Sagres Discovery | Novel compositions and methods for cancer |
CA2448073A1 (en) | 2001-06-04 | 2002-12-12 | Curagen Corporation | Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use |
US20030162734A1 (en) | 2001-06-28 | 2003-08-28 | Miller Carol A. | Modulation of DENN-MADD expression and interactions for treating neurological disorders |
US7223558B2 (en) | 2001-07-11 | 2007-05-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotides encoding three novel human cell surface proteins with leucine rich repeats and immunologobulin folds, BGS2, 3, and 4 and variants thereof |
US20030020733A1 (en) | 2001-07-24 | 2003-01-30 | Yin Memphis Zhihong | Computer display having selective area magnification |
EP2277913A3 (en) | 2001-08-10 | 2012-08-08 | Aberdeen University | Antigen binding domains from fish |
US20030226155A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-12-04 | Biorexis Pharmaceutical Corporation | Modified transferrin-antibody fusion proteins |
US20040142325A1 (en) | 2001-09-14 | 2004-07-22 | Liat Mintz | Methods and systems for annotating biomolecular sequences |
US20050123990A1 (en) | 2001-09-26 | 2005-06-09 | Incyte Corporation | Membrane associated proteins |
WO2003061559A2 (en) | 2001-10-12 | 2003-07-31 | University Of Vermont And State Agricultural College | Binding peptides specific for the extracellular domain of erbb2 and uses therefor |
WO2003035833A2 (en) | 2001-10-22 | 2003-05-01 | Exelixis, Inc. | Modifier of the p53 pathway and methods of use |
US20030157641A1 (en) | 2001-11-16 | 2003-08-21 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Polycistronic expression of antibodies |
US7309485B2 (en) | 2001-12-03 | 2007-12-18 | Children's Medical Center Corporation | Reducing myelin-mediated inhibition of axon regeneration |
WO2003054152A2 (en) | 2001-12-10 | 2003-07-03 | Nuvelo, Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
WO2003064621A2 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Ambion, Inc. | HIGH POTENCY siRNAS FOR REDUCING THE EXPRESSION OF TARGET GENES |
US20030215849A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-11-20 | Marcia Belvin | PDPK1s as modifiers of the p53 pathway and methods of use |
JP4761710B2 (ja) | 2002-04-05 | 2011-08-31 | アムジェン インコーポレイテッド | 選択的opgl経路インヒビターとしてのヒト抗opgl中和抗体 |
US7556944B2 (en) | 2002-05-03 | 2009-07-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for use in preparing siRNAs |
AU2003264033A1 (en) | 2002-08-10 | 2004-02-25 | Biogen Idec Ma Inc. | Nogo receptor antagonists |
JP4339852B2 (ja) | 2002-08-12 | 2009-10-07 | ニュー・イングランド・バイオラブズ・インコーポレイティッド | 遺伝子サイレンシングに関する方法および組成物 |
ATE549033T1 (de) | 2002-09-06 | 2012-03-15 | Amgen Inc | Therapeutischer menschlicher monoklonaler anti-il-1r1-antikörper |
US6919426B2 (en) | 2002-09-19 | 2005-07-19 | Amgen Inc. | Peptides and related molecules that modulate nerve growth factor activity |
US7816497B2 (en) | 2002-10-30 | 2010-10-19 | University Of Kentucky | Compositions and methods for inhibiting drusen complement components C3a and C5a for the treatment of age-related macular degeneration |
US20040186044A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-09-23 | Cosgaya Jose Miguel | Modulation of myelination by interaction with P75 and TRK receptors |
US7388079B2 (en) | 2002-11-27 | 2008-06-17 | The Regents Of The University Of California | Delivery of pharmaceutical agents via the human insulin receptor |
US6955952B2 (en) * | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Strain balanced structure with a tensile strained silicon channel and a compressive strained silicon-germanium channel for CMOS performance enhancement |
EA010055B1 (ru) | 2003-03-19 | 2008-06-30 | Байоджен Айдек Ма Инк. | ВЫДЕЛЕННАЯ НУКЛЕИНОВАЯ КИСЛОТА, КОДИРУЮЩАЯ ПОЛИПЕПТИД Sp35, ПОЛИПЕПТИД Sp35 И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ И ПОЛИПЕПТИДА |
CA2535007A1 (en) | 2003-08-07 | 2005-02-24 | Biogen Idec Ma Inc. | Nogo receptor antagonists |
CN1871259A (zh) | 2003-08-22 | 2006-11-29 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 具有改变的效应物功能的经改进的抗体和制备它的方法 |
US7205387B2 (en) | 2003-08-28 | 2007-04-17 | Agency For Science, Technology And Research | Recombinant polypeptide useful for neurotrophin receptor mediated gene delivery and as neurotrophin agonist |
EP1663278A4 (en) | 2003-08-28 | 2009-07-29 | Biorexis Pharmaceutical Corp | EPO MIMETIC PEPTIDES AND FUSION PROTEINS |
US7288638B2 (en) | 2003-10-10 | 2007-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fully human antibodies against human 4-1BB |
ES2378767T3 (es) | 2003-12-23 | 2012-04-17 | Crucell Holland B.V. | Molécula de unión humana contra CD1a |
AU2005213965B2 (en) | 2004-02-12 | 2009-11-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
US7973139B2 (en) | 2004-03-26 | 2011-07-05 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies against nogo receptor |
US20050214288A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-09-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies against Nogo receptor |
JP4969440B2 (ja) | 2004-04-08 | 2012-07-04 | デビッド, ビー. エイガス, | 疼痛治療のためのErbBアンタゴニスト |
KR101239542B1 (ko) | 2004-06-24 | 2013-03-07 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 탈수초화를 수반하는 병의 치료 |
US20060009288A1 (en) | 2004-07-07 | 2006-01-12 | Devos John A | Conveying information to an interrogator using resonant and parasitic radio frequency circuits |
WO2006017673A2 (en) | 2004-08-03 | 2006-02-16 | Biogen Idec Ma Inc. | Taj in neuronal function |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
AR054260A1 (es) | 2005-04-26 | 2007-06-13 | Rinat Neuroscience Corp | Metodos de tratamiento de enfermedades de la neurona motora inferior y composiciones utilizadas en los mismos |
EP1879917A2 (en) | 2005-04-29 | 2008-01-23 | Wyeth | Nogo receptor functional motifs and peptide mimetics related thereto and methods of using the same |
US7354451B2 (en) | 2005-05-02 | 2008-04-08 | Koch Paul S | Accommodating intraocular lens implant |
CA2609077A1 (en) | 2005-05-16 | 2006-12-28 | Mcgill University | Lgi, lingo and p75ntr family members: novel modulators of neuronal growth |
AR053401A1 (es) | 2005-06-06 | 2007-05-02 | Wyeth Corp | Anticuerpos monoclonales anti- trkb y usos de los mismos |
WO2006133353A2 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods of facilitating neural cell survival using non-peptide and peptide bdnf neurotrophin mimetics |
AU2005332949A1 (en) | 2005-06-16 | 2006-12-21 | University Technologies International Inc. | A treatment for short bowel syndrome |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
EP1940460A4 (en) | 2005-10-27 | 2009-08-12 | Biogen Idec Inc | OLIGOD DRO CYTEN MYELIN GLYCOPROTEIN COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
US20090246189A1 (en) | 2005-11-04 | 2009-10-01 | Biogen Idec Ma Inc. And Mclean Hospital | Methods for Promoting Neurite Outgrowth and Survival of Dopaminergic Neurons |
NZ598421A (en) | 2005-12-02 | 2013-11-29 | Biogen Idec Inc | Treatment of Conditions Involving Demyelination |
WO2007092777A2 (en) | 2006-02-02 | 2007-08-16 | Wyeth | Cloning, characterization, and application of tnfrsf19 in neurological disorders |
US7693698B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-04-06 | Wyeth Llc | Method for identifying or designing a candidate agent that interacts with LINGO-1 polypeptide using a LINGO-1 three-dimensional structure |
WO2007098283A2 (en) * | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Biogen Idec Ma Inc. | Use of antagonists of maif receptor complex molecules and neurotrophic factors for treatment of neurological diseases and disorders |
JP2009544703A (ja) | 2006-07-24 | 2009-12-17 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | Sp35またはTrkAアンタゴニストの投与により髄鞘形成、ニューロンの生存および希乏突起膠細胞の分化を促進するための方法 |
AU2007321817A1 (en) | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Novartis Ag | Lingo binding molecules and pharmaceutical use thereof |
AU2007337809A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Rinat Neuroscience Corporation | TrkB agonists for treating autoimmune disorders |
US8128926B2 (en) | 2007-01-09 | 2012-03-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
GEP20125693B (en) * | 2007-01-09 | 2012-11-26 | Biogen Idec Inc | Sp35 antibodies and usage thereof |
US20100297121A1 (en) | 2007-10-11 | 2010-11-25 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods for Treating Pressure Induced Optic Neuropathy, Preventing Neuronal Degeneration and Promoting Neuronal Cell Survival Via Administration of LINGO-1 Antagonists and TrkB Agonists |
US20110123553A1 (en) | 2007-11-08 | 2011-05-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Use of LINGO-4 Antagonists in the Treatment of Conditions Involving Demyelination |
EP2307042B1 (en) | 2008-06-25 | 2014-03-26 | H. Lundbeck A/S | Modulation of the trpv : vps10p-domain receptor system for the treatment of pain |
KR20110044991A (ko) * | 2008-07-02 | 2011-05-03 | 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 | TNF-α 길항제 다-표적 결합 단백질 |
CA2729747A1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Il6 immunotherapeutics |
NZ590605A (en) | 2008-07-09 | 2012-11-30 | Biogen Idec Inc | Compositions comprising antibodies to lingo or fragments thereof |
GB2477705B (en) | 2008-11-17 | 2014-04-23 | Veracyte Inc | Methods and compositions of molecular profiling for disease diagnostics |
JP5289986B2 (ja) | 2009-01-20 | 2013-09-11 | 株式会社オーディオテクニカ | 赤外線送信機 |
FR2958293B1 (fr) | 2010-04-01 | 2014-09-26 | Centre Nat Rech Scient | Outils pour l'identification de ligands de lingo-1,lingo-2, lingo-3 et lingo-4, et utilisations |
KR101360409B1 (ko) | 2011-07-11 | 2014-02-11 | 연세대학교 산학협력단 | 위암 암 줄기세포 특성에 기초한 위암의 치료용 타겟 |
MX2014013950A (es) | 2012-05-14 | 2015-02-17 | Biogen Idec Inc | Antagonistas de proteina que interactua con el receptor nogo 2 que contiene repeticion rica en leucina y dominio de inmunoglobulina (lingo-2) para el tratamiento de afecciones que involucran neuronas motoras. |
JP2015534564A (ja) | 2012-10-09 | 2015-12-03 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | 脱髄障害の治療のための併用療法および使用 |
EP3242893A1 (en) | 2015-01-08 | 2017-11-15 | Biogen MA Inc. | Lingo-1 antagonists and uses for treatment of demyelinating disorders |
-
2009
- 2009-07-09 NZ NZ590605A patent/NZ590605A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-07-09 US US12/500,472 patent/US8058406B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-09 CA CA2729961A patent/CA2729961C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-09 AU AU2009269099A patent/AU2009269099B2/en not_active Ceased
- 2009-07-09 CA CA2997870A patent/CA2997870A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-09 EP EP15183027.0A patent/EP2982695B1/en active Active
- 2009-07-09 EP EP09788882A patent/EP2315779A2/en not_active Withdrawn
- 2009-07-09 DK DK15183027.0T patent/DK2982695T3/da active
- 2009-07-09 JP JP2011517418A patent/JP2011527572A/ja not_active Withdrawn
- 2009-07-09 WO PCT/US2009/003999 patent/WO2010005570A2/en active Application Filing
-
2011
- 2011-09-23 US US13/243,795 patent/US8425910B2/en active Active
-
2013
- 2013-03-13 US US13/802,503 patent/US20130323786A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-05-19 JP JP2014103293A patent/JP2014144017A/ja not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-06-25 US US14/750,368 patent/US20160083468A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-12 JP JP2016003683A patent/JP6121578B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-05-26 US US15/165,279 patent/US9745375B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-29 JP JP2017065111A patent/JP6499700B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-01-31 JP JP2019015902A patent/JP2019107000A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007008547A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Biogen Idec Ma Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
蛋白質 核酸 酵素, vol. 43, no. 2, JPN6012048613, 1 February 1998 (1998-02-01), pages 159 - 167, ISSN: 0004338396 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2014144017A (ja) | 2014-08-14 |
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