CN1233963A - 神经营养因子的眼科用组合物、视神经机能障碍治疗药和视神经机能障碍治疗方法 - Google Patents

神经营养因子的眼科用组合物、视神经机能障碍治疗药和视神经机能障碍治疗方法 Download PDF

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Abstract

按照本发明,可以提供以含有神经营养因子为特征的眼科用组合物、以含有神经营养因子为特征的视神经机能障碍治疗药以及以给予有效量的神经营养因子为特征的视神经机能障碍治疗方法,特别是青光眼的治疗药和治疗方法。

Description

神经营养因子的眼科用组合物、 视神经机能障碍治疗药和视神经机能障碍治疗方法
本发明涉及含有神经营养因子的眼科用组合物、视神经机能障碍治疗药、配有这些物质的接触镜和治疗视神经机能障碍的方法，更详细的说，本发明特别涉及对治疗青光眼有效的眼科用组合物、治疗药物和治疗方法。
如今，可以说40岁以上的国民在30～40人中就有一人患有青光眼。由于这种青光眼有年年增加的趋势，成为高龄化社会的一个严重问题，因此到现在还没有的青光眼的治疗方法的确立具有重要的意义，另外，也期望着出现对于这种青光眼有效的治疗药物。
青光眼是眼内压上升使视神经在眼球出入口视神经***受到压迫，结果由于引起机能障碍而导致的视神经机能障碍。也可以认为眼内压上升引起视神经细胞凋亡引起视神经机能障碍。
迄今为止青光眼的治疗仅仅是通过用β-阻断剂点眼或口服眼压下降剂。但是，即使眼压降低视力下降或视野狭窄仍会继续发展，即使给予维生素B。或血流改善剂也不能防止。
因此，仅降低眼压是不够的，为了治疗视神经机能障碍，能对视神经自身的机能维持、改善、成长、再生起作用的药剂是很必要的。另外，能预防视神经细胞凋亡的药剂也是必要的。
为了解决上述课题，本发明者发现含有神经营养因子的眼科用组合物、视神经机能障碍治疗药、配有这些物质的接触镜和使用这些治疗视神经机能障碍的方法，从而完成了本发明。
本发明的目的是提供一种能防止细胞凋亡，由于直接作用于视神经有利于治疗视神经机能障碍，特别是青光眼的眼科用组合物。本发明的目的还在于提供一种副作用少的有利于治疗视神经机能障碍特别是青光眼的眼科用组合物。
另外，本发明的目的还在于提供一种能够通过不会给患者和医生带来过大负担的以简便的给药方法治疗视神经机能障碍的眼科用组合物。进一步的说，其目的是提供一种配有这些物质的接触镜。此外，其目的还在于提供一种给予这些眼科用组合物的视神经机能障碍治疗方法。
本发明涉及眼科用组合物，其特征在于含有视神经营养因子。
另外，本发明涉及视神经机能障碍治疗药，其特征在于含有视神经营养因子。
而且本发明还涉及视神经机能障碍治疗方法，其特征在于给予有效量的视神经营养因子。
图1表示本发明的实验例中对光反射变化量与压迫解除后经过的周数之间的关系。
图2表示本发明的实验例中视神经营养因子对于造成了视神经障碍的家兔眼的治疗效果。
图3(a)和(b)表示实验例3中BDNF给药前后视野的改善效果。
图4(a)和(b)表示实验例4中BDNF给药前后视野的改善效果。
本发明的眼科用组合物可以是眼科用注射剂(结膜下注射剂、眼球注射剂、眼球内注射剂)、眼科用外用剂(点眼剂、眼用软膏剂)、口服剂、静脉注射剂、肌肉注射剂、皮下注射剂中的任意一种剂型，特别是从副作用的减轻、给药的简便性、药物向患处有效的移行性等方面考虑，优选眼部的局部给药，特别优选点眼剂和眼用软膏剂。
本发明的视神经营养因子只要是具有神经分化、保护、再生作用的因子，就没有特别的限定。这些神经营养因子可以使用一种或使用两种以上的混合物。这些神经营养因子优选例如NGF(神经生长因子)、BDNF(来自脑的神经营养因子)、CNTF(睫状体神经营养因子)、NT-3(神经营养因子-3)、NT-4/5(神经营养因子-4/5)、NT-6(神经营养因子-6)、GDNF(来自神经胶质细胞的神经营养因子)、AF-1(axogenesis因子)、GGF2(神经胶质生长因子)及其衍生物，更优选NGF和BDNF，特别优选BDNF。其中上述NGF是由意大利的レヴィモンタルチ-ニ等发现的最初的神经营养因子。
上述神经营养因子是神经细胞进行维持增殖、分化的蛋白质的总称，NGF或BDNF是其中之一。
另外，作为点眼剂或接触镜吸收给药剂使用时，为了使其与眼内液或房水组成相近，必要时可以添加例如等渗化剂、缓冲剂等药学上可接受的各种添加剂。
这种添加剂具体的说可以添加葡萄糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸镁、碳酸氢钠、谷胱甘肽等，在本发明中没有限定。
本发明涉及的视神经机能障碍可以举出的例子有由视束管骨折或眼窝内肿瘤、动静脉瘤引起的视神经压迫所造成的视神经机能障碍；颅内疾病；脑肿瘤；下垂体肿瘤或出血、血流障碍、梗塞引起的视神经机能障碍和青光眼性视神经疾病等。
本发明所适用的青光眼可以举出的例子有低眼压青光眼(正常眼压青光眼，特别是这时可以称作视神经自身的机能障碍。另外，也可以认为是细胞凋亡。)和高眼压青光眼(开角型青光眼或闭角型青光眼(急性炎性青光眼)、先天性青光眼、继发性青光眼)等。本发明对此没有限定，它对其它所有种类的视神经机能障碍，特别是青光眼都可以奏效。
在本发明的眼科用组合物中可以适当的使用该领域公知的添加剂和基质。
下面对调制成点眼剂和眼用软膏作出说明。
神经营养因子的用量没有特别的限定，但在药剂制造中优选使用0.0001～0.5％(W/V)(或10-3～2×105μg/l)，特别优选使用0.0004～0.04％(或10-1～1×103μg/l)。另外，必要时可以添加等渗化剂、基质、pH调节剂、增稠剂、悬浊化剂、乳化剂、防腐剂及药学上可接受的物质。
本发明涉及的点眼剂可以是水性点眼剂、非水性点眼剂、悬浊性点眼剂和乳浊性点眼剂中的任意一种，这时一般来说点眼剂大致分为使用水性溶剂的场合和使用非水性溶剂的场合。
本发明中使用的水性溶剂可以举出的例子有灭菌精制水、生理盐水等溶剂以及含有BSS plus(ァルコン公司生产，商品名)等各种电解质离子、缓冲剂、等渗化剂、谷胱甘肽、葡萄糖等各种点眼剂必需成分的溶剂或含维生素B12的溶剂，另外，非水性溶剂可以举出的例子有棉籽油、大豆油、芝麻油、花生油、蓖麻油、橄榄油、山茶油、菜籽油和玉米油等植物油及液体石蜡等。
另外，上述等渗化剂没有限定，只要是该领域可以使用的即可，特别优选氯化钠、硼酸、硝酸钾、D-甘露醇、葡萄糖等，其用量优选其渗透压比为0.6～2.0。
上述pH调节剂没有限定，只要是该领域可以使用的即可，特别优选硼酸、无水亚硫酸钠、盐酸、氢氧化钠、枸橼酸钠、醋酸、醋酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、硼砂及缓冲液(例如枸橼酸缓冲液、磷酸缓冲液)等，其用量只要可以将眼科用组合物的pH调整到3.0～8.0的量即可。
上述增稠剂没有限定，只要是该领域可以使用的即可，特别优选甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠、聚乙烯吡咯烷酮等，其用量优选可从点眼瓶滴下的稠度，例如0.001％～10％(w/v)。
上述悬浊化剂没有限定，只要是该领域可以使用的即可，特别优选聚山梨醇酯80(商品名Polysorbate80)、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧硬化蓖麻油和羧甲基纤维素等，其用量优选0.001％～10％(w/v)。
上述乳化剂没有限定，只要是该领域可以使用的即可，特别优选蛋黄卵磷脂、聚山梨醇酯80等，其用量优选0.001％～10％(w/v)。
上述防腐剂没有限定只要是该领域可以使用的即可，特别优选氯化新洁尔灭、氯化苄乙氧铵、氯丁醇、苯乙醇和对羟基苯甲酸酯等，其用量优选0.001％～10％(w/v)。
另外，在本发明的眼用软膏中使用的上述pH调节剂没有限定，只要是该领域可以使用的即可，特别优选硼酸、无水亚硫酸钠、盐酸、氢氧化钠、枸橼酸钠、醋酸、醋酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、硼砂、缓冲液(例如枸橼酸缓冲液、磷酸缓冲液等)等，其用量优选可以将眼科用组合物的pH调整到3.0～8.0的量。
基质没有限定只要是该领域可以使用的即可，特别优选凡士林、凝胶化烃、聚乙二醇、精制羊毛脂等。
给予本发明的眼科用组合物时，给药量和给药次数可以根据所使用的剂型以及患者的症状等适当增减，但给予点眼剂或眼用软膏时优选给予在制剂中含有神经营养因子0.0001～0.5％(w/v)药物1日1次～数次滴于眼部或涂于眼部。
另外，通过将本发明的视神经疾病治疗药混入或吸收到接触镜的组合物中，可以在使用接触镜时直接进行视神经疾病的治疗或预防。
下面结合实施例对本发明的效果作出说明，但本发明并不仅限于此。制剂例1
将NGF(Pepro Tech EC公司生产)10μg溶解到BSS Plus(ァルコン公司生产，商品名)250ml中，制得点眼液。制剂例2
将BDNF(Pepro Tech EC公司生产)10μg溶解到BSS Plus(ァルコン公司生产，商品名)250ml中，制得点眼液。制剂例3
将NGF(Pepro Tech EC公司生产)5μg溶解到BSS Plus(ァルコン公司生产，商品名)250ml中，制得点眼液。制剂例4
将BDNF(Pepro Tech EC公司生产)5μg溶解到BSS Plus(ァルコン公司生产，商品名)250ml中，制得点眼液。制剂例5
将NT-3(Research Biochemical International公司生产)5μg溶解到BSS PLUS(ァルコン公司生产，商品名)250ml中，制得点眼液。制剂例6
将NT-4(Research Biochemical International公司生产)5μg溶解到BSS PLUS(ァルコン公司生产，商品名)250ml中，制得点眼液。制剂例7
将CNTF(R&D Systems公司生产)5μg溶解到BSS PLUS(ァルコン公司生产，商品名)250ml中，制得点眼液。制剂例8
将BDNF0.001g、氯化钠0.9g和氯化苄乙氧铵0.003g溶解到灭菌精制水100ml中。然后使用薄膜滤器将所得到的溶液过滤灭菌，得到点眼液。制剂例9
将BDNF0.001g溶解到灭菌精制水10ml中，用薄膜滤器过滤灭菌后冷冻干燥得到粉末。然后在得到的粉末中加入液体石蜡(plasti base)100g、氯丁醇0.01g，用乳钵混合，得到眼用软膏。实验例1
青光眼是眼内压上升使视神经在眼球出入口视神经***受到压迫，结果引起机能障碍而导致的。另外，瞳孔的对光反射路径是眼→视神经(传入神经卜中枢→副交感神经(传出神经)→虹膜，青光眼引起的视神经障碍是传入神经障碍造成对光反射降低。因此，在本实验中使用升高眼压引起视神经机能障碍其瞳孔对于刺激光的对光反射减弱的有色家兔，通过测定瞳孔的对光反射确认本发明的眼科用组合物的治疗效果。
为了升高眼压制成环状的强角膜轮部牵引装置，该环状的牵引器置于前房角外侧的强角膜部吸引，引起前房角的闭塞导致眼压升高。(这是眼科领域中用于眼底血压计等的公知方法。)该装置所使用的吸引泵是ニデツク公司生产的“EC5000 Aspiration Unit(商品名)”，在70cmHg的负压下牵引前房角外部，使眼压升高到60mmHg。
对光反射测定用的刺激光源使用Neitz Brite Scope。
在眼前7cm的距离处放置+14D凸透镜，用集中后再扩散的光照射眼睛使之开环(open loop)同样的照射到眼底的大范围。
本实验中，用家兔眼睛稍下方的光照射测定对光反射的最大值(max.)。使用宝利来公司生产的“macropolaphy auto6(商品名)”记录。
使用上述眼压装置、光刺激装置和瞳孔径测量方法，判断由于眼压升高引起的视神经机能障碍，判断本发明的眼科用组合物的治疗效果。
具体的说，除上午和下午1日2次、家兔饮食时停止牵引各1小时之外，进行9小时牵引。牵引1周及2周时几乎看不到对于刺激光的对光反射的减弱，从第3周才开始看到。1个月后中止牵引，每个月每周观察对光反射变化的经过。解除牵引后，使用本发明的眼科用组合物(制剂例1和4)点眼1日4次，1滴或数滴〔所给予的药液由角膜吸收向前房水中移动，其一部分由クロケツト管到达视神经***，对神经纤维发挥效力，另一部分扩散到玻璃体中，到达视神经。另外，其一部分通过前房水的非常规路径(由Bill,A等使用各种示踪剂的一系列研究可以确认前房水除通过通常从前房角***的常规路径以外通过虹膜、睫状体到达脉络膜-脉络膜上空间的眼内循环路径。)到达视神经发挥效力。另外，Colo(《实验眼研究》exp.eye.Res.23:57-585)等确认家兔也存在该眼内循环路径。这里所述的以外的路径也可以考虑。〕治疗效果(恢复度)用对光反射的变化量Δγ表示，测定牵引解除之后的对光反射，以这时的瞳孔径为基准值，用基准值减去随时间逐渐恢复的表示对光反射的瞳孔径的值求出对光反射的变化量Δγ。
其结果如图1所示。
由图1可以看出任其自然后对光反射性仅恢复了很少一点，而给予了本发明的眼科用组合物后确认有显著的恢复效果。
本发明的眼科用组合物的治疗效果在1周后出现，随时间推移视神经机能逐渐恢复。另外，确认BDNF的效果较强。实验例2
针对眼压升高引起视神经机能障碍视觉诱发电位(VEP)减弱的家兔的眼，确认本发明眼科用组合物的治疗效果。
制成环状的强角膜牵引装置装于有色家兔和白色家兔的左眼，使用气泵non-noise S500(商品名，日本动物药品制)将角膜周边部到巩膜牵引成环状使眼压上升到60mmHg。眼压的上升用简易型舍思氏眼压计(カロィン公司生产)确认。
牵引1日进行8小时，给食、给水时中途停止1小时。
用牵引环牵引结束后以及第2天早晨测定家兔的VEP，减弱的电位第2天早晨尚未恢复时开始使用本发明的眼科用组合物点眼。
VEP的测定使用Neuropack2诱发电位检测装置MEB-7102(商品名，日本光电公司生产)按照以下的方法(2通道的快速VEP法)进行。
将导出电极(-)穿刺固定于家兔脑后部左侧(通道1，右眼刺激电位)和脑后部右侧(通道2，左眼刺激电位)的皮下，基准电极(+)固定于耳(左右连接)，同时接地电极固定于前额部。然后，使家兔暗适应，在以下测定条件下进行测定。
·放大记录灵敏度    通道1    20μV/diV
                    通道2    20μV/diV
                    高通滤波 100Hz
                    低通滤波 1Hz
·解析时间                   200msec
·累积平均次数               200次
·快速刺激          刺激频率 1Hz
                    发光量   0.6J
                    距离     20～30cm
光刺激后30msec测定出现的峰值电位，以正常时(牵引开始前)为100％,VEP的减弱或恢复用％表示。
VEP是视网膜光受体受到光刺激时大脑皮层视觉部分所产生的反射，视网膜产生的兴奋由视神经经由视束的神经元在外侧膝状体传到其它神经元，到达大脑皮层视觉部分。人由于视束交叉一只眼睛受到的刺激可以传到左右脑，而家兔由于视束完全交叉左眼视网膜的兴奋全部传到右脑视觉部分。
家兔的VEP可以从光刺激开始较早的时迟(30msec)后视网膜、视束、外侧膝状体和视觉皮层的峰得知(K.Koshino等，《神经科学》Neuroscience14:23-27,1988)。
VEP减弱的家兔用制剂例3-7的神经营养因子点眼液和对照的基质点眼液(BSS PLUS，商品名)点左眼，1日6次，各1滴，连续点眼21天。
VEP的测定在使用神经营养因子治疗开始后每日进行1～2次。
结果如图2所示。
从用神经营养因子点眼21天后的所有家兔眼都可以看到VEP随时间而恢复。从仅用对照的基质点眼的家兔眼也可以看到VEP的恢复，但只是非常轻度的。
本发明的眼科用组合物的治疗效果使家兔眼的视神经机能得以恢复，特别是BDNF和NT-4的效果显著。实验例3
对于低眼压青光眼的患者(治疗前视力和眼压正常)，通过给予BDNF进行治疗效果实验。
治疗前使用Dicon静态视野计测得的患者的视野如图3(a)所示。眼底检查确认视神经***的陷没显著。另外，视野检查看到视觉灵敏度下降和盲点。
对于这种患者，使用制剂例4中调制后的BDNF(20μg/l)1日4次点眼之后，1周后开始表现出视野的改善效果。3周后，如图3(b)所示，视觉灵敏度的下降有所改善，盲点也消失了，确认BDNF具有优良的效果。实验例4
对于闭角型青光眼(急性炎性青光眼发作)患者，通过给予BDNF进行治疗效果实验。
治疗前使用ス-ルドマン动态视野计测得的患者的视野如图4(a)所示。图中可以看出视野明显缺损。
对于这种患者，使用制剂例4中调制后的BDNF(20μg/l)1日4次点眼之后，约1个月后视野缺损完全消失，如图4(b)所示，视野达到正常。由此可以确认BDNF的优良效果。实验例5
对于低眼压青光眼的患者，通过给予NT-4/5进行治疗效果实验。
使用ゴ-ルドマン动态视野计测定治疗前患者的视野，可以确认视野狭窄。
对于这种患者，使用调制后的NT-4/5(20μg/l)1日4次点眼之后，2周后开始表现出视野的改善效果，约7周后通过ゴ-ルドマン动态视野计确认视野基本扩大到正常范围。实验例6
对于闭角型青光眼患者，通过给予NT-3进行治疗效果实验。
使用ゴ-ルドマン动态视野计测定治疗前患者的视野，可以确认视野狭窄，使用静态视野计(octopus 1-2-3，商品名)测定，可以确认双眼的视觉灵敏度下降以及视野狭窄。
对于这种患者，使用制剂例5中调制后的NT-3(20μg/l)1日4次点眼之后，2周后显出效果，视野扩大。另外，约2个月后大致恢复到正常范围。动态视野中右眼正常左眼得到改善，静态视野中右眼正常，左眼得到改善，视力也得到改善。由此可以确认NT-3的优良效果。实验例7
对于开角型青光眼患者，通过给予NGF进行治疗效果实验。
使用ゴ-ルドマン动态视野计测定治疗前患者的视野，可以确认视野狭窄，右眼仅下半部残留约40°。
对于这种患者，使用制剂例1中调制后的NGF(40μg/l)1日4次点眼之后，1周后显出效果，从周边部开始视野得到改善。另外，约1个月后视野变得很宽，约6个月后相当宽的视野得到改善。由此可以确认NGF的优良效果。
视神经营养因子由于特异的结合到视神经营养因子受体上通过直接作用于视神经发挥效果，结果具有几乎没有副作用、可以直接在眼球给药也可以全身给药的优点。
本发明的眼科用组合物可以防止细胞凋亡，是对于视神经机能障碍特别是青光眼的治疗有用的物质，具有副作用少的优点。另外，本发明的眼科用组合物是能够通过不会给患者和医生带来过大负担的简便的给药方法治疗视神经机能障碍的的物质。而且，配合了本发明组合物的接触镜同样可以治疗视神经机能障碍。此外，本发明还提供了给予这些眼科用组合物的视神经机能障碍的治疗方法。

Claims (37)

1．眼科用组合物，其特征在含有视神经营养因子。
2．如权利要求1所述的眼科用组合物，神经营养因子选自神经生长因子(NGF)、来自脑的神经营养因子(BDNF)、睫状体神经营养因子(CNTF)、神经营养因子-3(NT-3)、神经营养因子-4/5(NT-4/5)、神经营养因子-6(NT-6)、来自神经胶质细胞的神经营养因子(GDNF)、axogenesis因子(AF-1)和神经胶质生长因子(GGF2)中的一种或两种以上。
3．如权利要求2所述的眼科用组合物，神经营养因子选自NGF、BDNF、CNTF、NT-3、NT-4/5和NT-6中的一种或两种以上。
4．如权利要求3所述的眼科用组合物，神经营养因子是BDNF。
5．如权利要求1-4中任意一项所述的眼科用组合物，该眼科用组合物是眼科用外用剂。
6．如权利要求5所述的眼科用组合物，眼科用外用剂是点眼剂或眼用软膏。
7．如权利要求6所述的眼科用组合物，其中含有等渗化剂。
8．如权利要求7所述的眼科用组合物，等渗化剂的浓度用渗透压比表示为0.6～2.0。
9．如权利要求6-8中任意一项所述的眼科用组合物，其中含有增稠剂。
10．如权利要求9所述的眼科用组合物，增稠剂的浓度为0.001％～10％(w/v)。
11．如权利要求6-8和10中任意一项所述的眼科用组合物，其中含有悬浊化剂。
12．如权利要求11所述的眼科用组合物，悬浊化剂的浓度为0.001％～10％(w/v)。
13．如权利要求6-8、10和12中任意一项所述的眼科用组合物，其中含有乳化剂。
14．如权利要求13所述的眼科用组合物，乳化剂的浓度为0.001％～10％(w/v)。
15．如权利要求6-8、10、12和14中任意一项所述的眼科用组合物，其中含有防腐剂。
16．如权利要求15所述的眼科用组合物，防腐剂的浓度为0.0001％～10％(w/v)。
17．如权利要求6-8、10、12、14和16中任意一项所述的眼科用组合物，其中含有pH调节剂。
18．如权利要求17所述的眼科用组合物，含有保持pH3.0～8.0所必要的pH调节剂。
19．如权利要求1-4、6-8、10、12、14、16和18中任意一项所述的眼科用组合物，神经营养因子的浓度为0.0001％～0.5％(w/v)。
20．如权利要求1-4、6-8、10、12、14、16和18中任意一项所述的眼科用组合物，神经营养因子的浓度为10-3～2×105μg/I。
21．如权利要求19或20所述的眼科用组合物，其特征在于配合到接触镜上。
22．视神经机能障碍治疗药，其特征在于含有视神经营养因子。
23．如权利要求22所述的治疗药，视神经机能障碍是青光眼。
24．如权利要求23所述的治疗药，视神经营养因子选自神经生长因子(NGF)、来自脑的神经营养因子(BDNF)、睫状体神经营养因子(CNTF)、神经营养因子-3(NT-3)、神经营养因子-4/5(NT-4/5)、神经营养因子-6(NT-6)、来自神经胶质细胞的神经营养因子(GDNF)、axogenesis因子(AF-1)和神经胶质生长因子(GGF2)中的一种或两种以上。
25．如权利要求24所述的治疗药，神经营养因子选自NGF、BDNF、CNTF、NT-3、NT-4/5和NT-6中的一种或两种以上。
26．如权利要求25所述的治疗药，神经营养因子是BDNF。
27．如权利要求23-26所述的治疗药，治疗药是眼科用外用剂。
28．如权利要求27所述的治疗药，眼科用外用剂是点眼剂或眼用软膏。
29．如权利要求23-26和28中任意一项所述的青光眼治疗药，其特征在于治疗药配合到接触镜上。
30．视神经机能障碍治疗方法，其特征在于给予有效量的神经营养因子。
31．如权利要求30所述的治疗方法，视神经机能障碍是青光眼。
32．如权利要求30所述的治疗方法，视神经营养因子选自神经生长因子(NGF)、来自脑的神经营养因子(BDNF)、睫状体神经营养因子(CNTF)、神经营养因子-3(NT-3)、神经营养因子-4/5(NT-4/5)、神经营养因子-6(NT-6)、来自神经胶质细胞的神经营养因子(GDNF)、axogenesis因子(AF-1)和神经胶质生长因子(GGF2)中的一种或两种以上。
33．如权利要求32所述的治疗方法，神经营养因子选自NGF、BDNF、CNTF、NT-3、NT-4/5和NT-6中的一种或两种以上。
34．如权利要求33所述的治疗方法，神经营养因子是BDNF。
35．如权利要求30-34中任意一项所述的治疗方法，以眼科用外用剂的形态使用。
36．如权利要求35所述的治疗方法以点眼用药物制剂或眼用软膏的形态使用。
37．如权利要求30-34和36中任意一项所述的治疗方法，其特征在于使用配合了药剂的接触镜。
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