JP2018524386A - Rsv阻害剤としてのベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年7月22日に出願された米国特許仮出願第62/195,648号および2016年5月12日に出願された米国特許仮出願第62/335,227号の利益を主張する。上記出願の全教示は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般に、呼吸器多核体ウイルス(RSV)阻害剤として有用な化合物および医薬組成物に関する。特に、本発明は、RSV活性を阻害でき、また、RSV感染症を処置するためのベンゾジアゼピン誘導体に関する。
R1は、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)CN、
4)任意に置換されてもよい−C1−C8アルキル、および
5)任意に置換されてもよい−C1−C8アルキル−O−R11、からなる群から選択され、
R2およびR5は、
1)水素、および
2)任意に置換されてもよい−C1−C8アルキル、からなる群よりそれぞれ独立に選択され、
Aは、
1)任意に置換されてもよい−C3−C12シクロアルキル、
2)任意に置換されてもよい−C3−C12シクロアルケニル、
3)任意に置換されてもよい3〜12員ヘテロシクロアルキル、
4)任意に置換されてもよいアリール、および
5)任意に置換されてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
R3は、水素またはR11であり、
R4は、
1)水素、
2)任意に置換されてもよい−C1−C8アルキル、
3)任意に置換されてもよい−C2−C8アルケニル、
4)任意に置換されてもよい−C2−C8アルキニル、
5)任意に置換されてもよい−C3−C12シクロアルキル、
6)任意に置換されてもよい−C3−C12シクロアルケニル、
7)任意に置換されてもよい3〜12員ヘテロシクリル、
8)任意に置換されてもよいアリール、
9)任意に置換されてもよいヘテロアリール、
10)−NR13R14、
11)−CO−NR13R14、および
12)−SO2−NR13R14、からなる群から選択され、
各R6は、同じまたは異なり、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、シアノ、アミノ、保護アミノ、ニトロ、任意に置換されてもよい−C1−C8アルキル、任意に置換されてもよい−C1−C8アルコキシ、任意に置換されてもよい−NHC1−C8アルキル、任意に置換されてもよい−S−(−C1−C8アルキル)、任意に置換されてもよい−SO2−(−C1−C8アルキル)、任意に置換されてもよい−SO2−NH−(−C1−C8アルキル)、任意に置換されてもよい−NH−SO2−(−C1−C8アルキル)、−CO2R12、−NR13R14、および−CO−NR13R14、から独立に選択され、
R11およびR12は、
1)任意に置換されてもよい−C1−C8アルキル、
2)任意に置換されてもよい−C2−C8アルケニル、
3)任意に置換されてもよい−C2−C8アルキニル、
4)任意に置換されてもよい−C3−C8シクロアルキル、
5)任意に置換されてもよい−C3−C8シクロアルケニル、
6)任意に置換されてもよい3〜8員ヘテロシクロアルキル、
7)任意に置換されてもよいアリール、および
8)任意に置換されてもよいヘテロアリール、からなる群よりそれぞれ独立に選択され、
R13およびR14は、水素、任意に置換されてもよい−C1−C8−アルキル、任意に置換されてもよい−C2−C8−アルケニル、任意に置換されてもよい−C2−C8−アルキニル、任意に置換されてもよい−C3−C8−シクロアルキル、任意に置換されてもよい−C1−C8−アルコキシ、−C(O)R12、−S(O)2R12、および−S(O)2NHR12、から独立に選択され、あるいは、R13およびR14はそれらが結合している窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロ環を形成し、およびnは0、1、2、3または4である)で表される化合物、および薬学的に許容可能なその塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
以下に記載されるのは、本発明を記載するために使用される種々の用語の定義である。これらの定義は、個々にまたはより大きなグループの一部として、特定の事例において別義が示されない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。
本発明の医薬組成物は、1種または複数の薬学的に許容可能なキャリアと共に処方された治療有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能なキャリア」という用語は、非毒性不活性の固体、半固形または液体フィラー、希釈剤、封入材料または任意の種類の配合補助材料を意味する。薬学的に許容可能なキャリアとして機能し得る物質のいくつかの例は、ラクトース、ブドウ糖およびスクロースなどの糖類;コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン;カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体;粉末状トラガント;麦芽;ゼラチン;滑石;ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤;ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油;プロピレングリコールなどのグリコール;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;発熱性物質非含有水;等張食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどのその他の非毒性で適合性のある潤滑剤であり、さらに着色料、離型剤、コーティング剤、甘味料、調味料および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤も、配合技術者の判断に従って、組成物中に存在し得る。本発明の医薬組成物は、ヒトおよびその他の動物に、経口、直腸内、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏、または点滴として)、頬側に、または口腔または鼻内噴霧として、投与することができる。
以下の方式および実施例の記載に使用されている略語配下の通りである。
ACN:アセトニトリル;
BAST:ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド;
BME:2−メルカプトエタノール;
BOP:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;
BTC:ビス(トリクロロメチル)カルボネート;トリホスゲン;
BzCl:塩化ベンゾイル;
CDI:カルボニルジイミダゾール;
COD:シクロオクタジエン;
DABCO:1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン;
DAST:ジエチルアミノサルファートリフルオリド;
DABCYL:6−(N−4’−カルボキシ−4−(ジメチルアミノ)アゾベンゼン)−アミノヘキシル−1−O−(2−シアノエチル)−N,N−ジイソプロピル)ホスホラミダイト;
DBU:1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン;
DCC:N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド;
DCM:ジクロロメタン;
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート;
DIBAL−H:水素化ジイソブチルアルミニウム;
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
DMAP:N,N’−ジメチルアミノピリジン;
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド;
DME:エチレングリコールジメチルエーテル;
DMEM:ダルベッコ改変イーグル培地;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
DSC:N,N−ジスクシンイミジルカーボネート;
DUPHOS:
EDCIまたはEDC:1−(3−ジエチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;
EtOAcまたはEA:酢酸エチル;
EtOH:エチルアルコール;
HATU:O(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
HCl:塩酸;
ホベイダ触媒;ジクロロ(o−イソプロポキシフェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(II)
In:インジウム;
KHMDS:カリウムビス(トリメチルシリル)アミド;
Ms:メシル;
NMM:N−4−メチルモルホリン;
NMI:N−メチルイミダゾール;
NMO:N−4−メチルモルホリン−N−オキシド;
PyBrOP:ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;
PE:石油エーテル;
Ph:フェニル;
RCM:閉環メタセシス;
RT:逆転写;
RT−PCR:逆転写ポリメラーゼ連鎖反応;
TBME:tert−ブチルメチルエーテル;
TCDI:1,1’−チオカルボニルジイミダゾール;
TEA:トリエチルアミン;
Tf2O:トリフルオロメタンスルホン酸無水物;
TFA:トリフルオロ酢酸;
THF:テトラヒドロフラン;
TLC:薄層クロマトグラフィー;
(TMS)2NH:ヘキサメチルジシラザン;
TMSOTf:トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート;
TBS:t−ブチルジメチルシリル;
TMS:トリメチルシリル;
TPAP:過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム;
TPPまたはPPh3:トリフェニルホスフィン;
TrCl:トリチルクロリド;
DMTrCl:4,4’−ジメトキシトリチルクロリド;
tBOCまたはBoc:tert−ブチルオキシカルボニル;
キサントホス:4,5−ビスジフェニルホスファニル−9,9−ジメチル−9H−キサンテン;および
Zhan 1B:
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物を調製し得る方法を示す下記の合成スキームと関連付けることによりさらによく理解されよう。これらのスキームは、例示のためのみを目的として示すものであり、本発明の範囲を限定する意図はない。開示した実施形態に対する種々の変更および修正が当業者には明らかであり、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、および/または方法に関連するものを含むこのような変更および修正は、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく実施し得る。
本発明の化合物およびプロセスは、下記の実施例と関連付けることによりさらによく理解されよう。これらの実施例は、例示のためのみを目的として示すものであり、本発明の範囲を限定する意図はない。開示した実施形態に対する種々の変更および修正が当業者には明らかであり、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、配合物および/または方法に関連するものを含むこのような変更および修正は、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく実施し得る。特に指示がない限り、下記実施例のそれぞれの化合物は、ラセミ混合物または、可能な場合には、ジアステレオマー混合物として調製および試験された。
実施例1 ステップa:
機械的撹拌機構を備えた250mLのフラスコに、2−オキソ酢酸水和物(9.2g、0.1mol)、ベンジルカルバメート(15.1g、0.1mol)および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(9.2g、0.1mol)、およびトルエン(300mL)を加えた。得られた溶液を油浴中、120℃で2時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、固体残留物を石油エーテル(3x)で洗浄し、減圧下乾燥して、2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酢酸(28.6g、87%)を白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ESI−MS m/z:327[(M+H)]+。
500mLの3口丸底フラスコに、2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−2−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]酢酸(46.3g、91.94mmol)およびテトラヒドロフラン(200mL)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、塩化オキサリル(17.6g、1.00当量)のテトラヒドロフラン(40mL)中溶液を滴加し、続けて、DMF(8mL)を添加した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌後、N−メチルモルホリン(28.6g、280.7mmol)および2−ベンゾイルアニリン(22.3g、80.0mmol)のTHF溶液(160mL)を使って、0℃で少しずつ分けて処理した。冷浴を取り外し、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。固形物を濾別し、濾液を蒸発乾固させて、ベンジル N−[[(2−ベンゾイルフェニル)カルバモイル](1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)メチル]カルバメート(40.4g、87%)を黄色油として得て、これをさらに精製することなく使用した。ESI−MS m/z:504[M−H]−。
250mLの丸底フラスコに、ベンジル N−[[(2−ベンゾイルフェニル)カルバモイル](1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)メチル]カルバメート(40.4g、80.00mmol)、メタノール(200mL)、およびアンモニア(200mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(200mL)で希釈した。得られた溶液を1Mの水酸化ナトリウム(2x100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ベンジル N−[アミノ[(2−ベンゾイルフェニル)カルバモイル]メチル]カルバメート(30.2g、93%)を黄色油として得て、これをさらに精製することなく使用した。500mLの丸底フラスコに、ベンジル N−[アミノ[(2−ベンゾイルフェニル)カルバモイル]メチル]カルバメート(30.2g、74.8mmol)、酢酸(200mL)、およびCH3COONH4(28.00g、363.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、減圧下で濃縮して、残留物をEtOAc:エーテル=1:3(100mL)で希釈した。溶液のpH値を1Mの水酸化ナトリウムで8に調節し、沈殿物を濾過により収集して、(Z)−ベンジル 2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバメート(14.5g、50%)をピンク色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ESI−MS m/z:386[M+H]+。
50mLの丸底フラスコに、(Z)−ベンジル 2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバメート(300mg、0.60mmol)、HBr/HOAc(20mL)を入れた。得られた溶液を油浴中、70℃で30分撹拌した。得られた溶液を20mLのエーテルで希釈した。固形物を濾過により収集し、270mg(粗製)の(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン臭化水素酸塩を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ESI−MS m/z:252[M+H]+。
ステップdからの粗製(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン臭化水素酸塩(38.7g)を50mLの水に溶解した後、氷水浴中でNH3・H2Oをゆっくり加えて、pHを14に調節した。固体を濾過し、少量の水で洗浄した。固体を収集し、減圧下で乾燥して、(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(16.8g)を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ESI−MS m/z:252[M+H]+。
メチル 3−ヒドロキシベンゾエート(4g、26.3mmol)、2−ブロモエチルメチルエーテル(7.3g、52.6mmol)およびK2CO3のアセトン(50mL)中溶液を、16時間還流させ、混合物を室温まで冷却後濾過した。濾液を濃縮し、DCMに溶解して、NaHCO3飽和水溶液(x2)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:EtOAc)で精製して、目的の化合物を淡黄色油(3.3g、59.6%)として得た。ESI−MS m/z:252.2[M+MeCN+H]+。
ステップfからの化合物(3.3g、15.7mmol)のEtOH(20mL)中溶液およびNH2NH2・H2O(2mL)を48時間還流した。混合物を濃縮し、エーテル(100mL)で希釈して、得られ沈殿物を濾過により収集し、目的の化合物(2.6g、79%)を白色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接に次のステップに使用した。ESI−MS m/z:211.1[M+H]+。
THF(10mL)中のトリホスゲン(3.7g、12.4mmol)を、ステップgからの化合物(1.3g、6.2mmol)およびEt3N(1.7mL、12.4mmol)のTHF(30mL)中溶液に0℃で滴加し、これを16時間加熱還流した。反応を水でクエンチして、濃縮し、得られた残留物をEtOAcに溶解した。有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンを黄色固体(600mg、41%)として得て、これをさらに精製することなく使用した。ESI−MS m/z:237.2[M+H]+。
ステップhからの化合物(350mg、1.48mmol)、BOP(654mg、1.48mml)、(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(149mg、0.59mmol)およびDIPEA(305mg、2.37mmol)のDMF(3mL)中溶液を、室温で36時間撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLCにより精製し、標記化合物を白色固体(10mg、4%)として得た。ESI−MS m/z:470.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.33(s,3H),3.68(m,2H),4.11−4.21(m,2H),5.16(d,J=8.6Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.22−7.57(m,9H),7.61−7.71(m,1H),9.12(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例2を、5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの代わりに、5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンを使用して、実施例1の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:396.1[M+H]+。
実施例3を、5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの代わりに、5−(3−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンを使って、実施例1の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:414.1[M+H]+。
実施例4を、5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの代わりに、5−(3−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンを使って、実施例1の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:426.2[M+H]+。
実施例5を、5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの代わりに、5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンを使って、実施例1の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:360.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 0.78−0.93(m,2H),1.02(dt,J=8.3,3.2Hz,2H),2.05(tt,J=8.4,5.0Hz,1H),5.04(d,J=8.7Hz,1H),7.20−7.38(m,3H),7.39−7.61(m,5H),7.67(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.67(d,J=8.7Hz,1H),10.93(s,1H)。
実施例6を、5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの代わりに、5−(2−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンを使って、実施例1の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:414.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.19(d,J=8.4Hz,1H),7.25−7.55(m,10H),7.58−7.72(m,2H),7.87(m,1H),9.23(d,J=8.5Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例7を、5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの代わりに、5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンを使って、実施例1の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:414.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.17(dd,J=8.2,5.2Hz,1H),7.23−7.60(m,10H),7.69(ddd,J=8.5,7.0,1.7Hz,1H),7.89(ddd,J=7.0,5.4,2.8Hz,2H),9.17(d,J=8.5Hz,1H),10.89(s,1H)。
実施例8を、5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの代わりに、5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンを使って、実施例1の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:426.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.16(d,J=8.4Hz,1H),7.09−7.19(m,2H),7.24−7.42(m,3H),7.43−7.60(m,5H),7.69(ddd,J=8.6,7.1,1.8Hz,1H),7.75−7.85(m,2H),9.02(d,J=8.6Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例9を、5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの代わりに、5−(2−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンを使って、実施例1の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:426.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.84(s,3H),5.14(d,J=8.5Hz,1H),7.08(t,J=7.5Hz,1H),7.15−7.40(m,4H),7.42−7.58(m,6H),7.67(td,J=7.4,1.7Hz,2H),8.98(d,J=8.6Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例10を、5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの代わりに、5−(フラン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンを使って、実施例1の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:386.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.14(d,J=8.4Hz,1H),6.72(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),7.06(dd,J=3.5,0.8Hz,1H),7.22−7.40(m,3H),7.40−7.61(m,5H),7.66(ddd,J=8.5,7.0,1.8Hz,1H),7.94(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),9.21(d,J=8.5Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例11を、5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの代わりに、5−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンを使って、実施例1の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:397.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 5.20(d,J=8.5Hz,1H),6.99(d,J=2.3Hz,1H),7.12(d,J=2.2Hz,1H),7.22−7.33(m,2H),7.33−7.42(m,2H),7.42−7.60(m,5H),7.69(ddd,J=8.5,7.2,1.7Hz,1H),7.94−8.05(m,2H),8.71(dt,J=4.7,1.4Hz,1H),9.32(d,J=8.5Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例12を、5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの代わりに、4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンゾニトリルを使って、実施例1の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:421.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.21(d,J=8.1Hz,1H),7.23−7.42(m,3H),7.42−7.61(m,5H),7.69(ddd,J=8.5,7.0,1.8Hz,1H),7.95−8.09(m,4H),9.37(d,J=8.3Hz,1H),11.02(s,1H)。
実施例13を、5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの代わりに、5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンを使って、実施例1の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:430.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 5.18(d,J=8.5Hz,1H),7.23−7.41(m,3H),7.41−7.60(m,5H),7.61−7.75(m,3H),7.79−7.89(m,2H),9.20(d,J=8.5Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例14を、5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの代わりに、5−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンを使って、実施例1の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:444.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.94(s,3H),5.18(d,J=8.4Hz,1H),7.23−7.63(m,11H),7.69(ddd,J=8.4,7.0,1.7Hz,1H),9.12(d,J=8.5Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例15を、5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの代わりに、5−(3−イソプロポキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンを使って、実施例1の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:454.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.30(d,J=5.9Hz,6H),4.68(p,J=6.0Hz,1H),5.17(d,J=8.4Hz,1H),7.10(ddd,J=8.2,2.6,1.0Hz,1H),7.25−7.32(m,2H),7.33−7.41(m,3H),7.42−7.58(m,6H),7.68(ddd,J=8.3,7.2,1.7Hz,1H),9.09(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例16を、5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの代わりに、5−(ナフタレン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンを使って、実施例1の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:446.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.22(d,J=8.4Hz,1H),7.24−7.42(m,3H),7.44−7.60(m,5H),7.60−7.76(m,3H),7.92−8.07(m,2H),8.11(dd,J=8.0,4.9Hz,2H),8.34−8.45(m,1H),9.21(d,J=8.5Hz,1H),11.03(s,1H)。
実施例17を、5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの代わりに、5−(ナフタレン−1−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンを使って、実施例1の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:446.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.25(d,J=8.4Hz,1H),7.24−7.43(m,3H),7.43−7.61(m,5H),7.60−7.77(m,4H),8.07(td,J=7.6,1.7Hz,2H),8.15(d,J=8.2Hz,1H),9.02−9.13(m,1H),9.23(d,J=8.4Hz,1H),11.03(s,1H)。
実施例18を、5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの代わりに、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンを使って、実施例1の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:334.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.32(s,3H),5.03(d,J=8.7Hz,1H),7.20−7.37(m,3H),7.38−7.60(m,5H),7.65(ddd,J=8.6,7.0,1.8Hz,1H),8.73(d,J=8.7Hz,1H),10.92(s,1H)。
実施例19を、5−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンの代わりに、5−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オンを使って、実施例1の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:416.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.52(s,3H),5.14(d,J=8.5Hz,1H),6.95(dd,J=3.6,1.3Hz,1H),7.23−7.61(m,9H),7.68(m,1H),9.11(d,J=8.5Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例20 ステップa:
(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(5.1g、20.3mmol)、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(5.4g、30.3mmol)のDMF(20mL)中溶液を、20分間撹拌後、ヒドラジン一水和物(2mL)を加えた。混合物を30分間攪拌し、EtOAcで希釈して、水(x2)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、目的の化合物を淡黄色固体(5g、76%)として得て、これをさらに精製することなく使用した。ESI−MS m/z:326.1[M+H]+。
ステップaからの化合物(100mg、0.3mmol)、5−クロロフラン−2−カルボン酸(54mg、0.4mml)、HOBt(61mg、0.48mmol)およびEDCI(86mg、0.45mmol)のDMF(2mL)中溶液を、2時間撹拌した。混合物を、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN:H2O)で精製し、目的の化合物を白色固体(110mg、80%)として得た。ESI−MS m/z:454.2[M+H]+。
ステップbからの化合物(110mg、0.24mmol)およびEDCI(70mg、0.36mmol)のDMF(5mL)中溶液を、60℃で30分間撹拌した。これを分取HPLCにより精製し、標記化合物を黄色固体(27mg、27%)として得た。ESI−MS m/z:420.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 5.15(d,J=8.4Hz,1H),6.79(d,J=3.6Hz,1H),7.17(d,J=3.6Hz,1H),7.23−7.39(m,3H),7.50(m,5H),7.62−7.72(m,1H),9.28(d,J=8.4Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例21 ステップa:
(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(200mg、0.8mmol)、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(178mg、1.0mmol)のDMF(3mL)中溶液を20分間撹拌後、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジド(159mg、1.1mmol)を加えた。得られた混合物を30分間攪拌し、直接次のステップに使用した。ESI−MS m/z:438.2[M+H]+。
ステップaからの化合物(350mg、0.8mmol)およびEDCI(192mg、1.0mmol)のDMF(3mL)中溶液を、60℃で60分間撹拌した。これを分取HPLCにより直接精製し、標記化合物を白色固体(54mg、17%)として得た。ESI−MS m/z:404.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.69(tdd,J=13.2,10.9,5.5Hz,2H),1.80−1.95(m,2H),3.09(tt,J=10.9,4.0Hz,1H),3.45(td,J=11.3,2.3Hz,2H),3.88(dt,J=11.6,3.6Hz,2H),5.07(d,J=8.2Hz,1H),7.21−7.40(m,3H),7.41−7.61(m,5H),7.67(ddd,J=8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.81(d,J=8.7Hz,1H),10.95(s,1H)。
実施例22を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、2−フェニルアセトヒドラジドを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:410.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 4.11(s,2H),5.05(d,J=8.6Hz,1H),7.23−7.41(m,8H),7.43−7.57(m,5H),7.67(ddd,J=8.5,6.9,1.9Hz,1H),8.78(d,J=8.7Hz,1H),10.85−11.02(m,1H)。
実施例23を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、5−フルオロピコリン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:415.0[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.20(d,J=7.9Hz,1H),7.24−7.61(m,8H),7.69(m,1H),7.94(m,1H),8.09(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),8.74(d,J=2.8Hz,1H),9.32(d,J=8.4Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例24を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、5−シアノピコリン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:422.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.23(d,J=7.5Hz,1H),7.24−7.42(m,3H),7.52(dq,J=12.0,6.8,5.5Hz,5H),7.70(t,J=7.3Hz,1H),8.16(d,J=8.3Hz,1H),8.48(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),9.13−9.22(m,1H),9.58(d,J=8.3Hz,1H),11.04(s,1H)。
実施例25を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:465.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.21(d,J=7.6Hz,1H),7.22−7.41(m,3H),7.39−7.60(m,5H),7.68(m,1H),8.18(d,J=8.4Hz,1H),8.38(m,1H),9.11(m,1H),9.52(d,J=8.3Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例26を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、6−メチルピコリン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:411.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.54(s,3H),5.18(d,J=8.5Hz,1H),7.21−7.75(m,10H),7.74−7.92(m,2H),9.27(d,J=8.5Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例27を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、4−(メチルスルホニル)ベンゾヒドラジドを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:474.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.21(s,1H),7.23−7.43(m,3H),7.43−7.61(m,5H),7.69(ddd,J=8.4,7.0,1.7Hz,1H),8.02−8.19(m,4H),9.37(s,1H),10.96(s,1H)。
実施例28を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−(トリフルオロメチル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:464.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.19(d,J=11.2Hz,1H),7.20−7.60(m,8H),7.65−7.75(m,1H),7.90−8.00(m,2H),8.00−8.10(m,2H),9.34(d,J=11.2Hz,1H),11.02(s,1H)。
実施例29を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−(トリフルオロメチル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:464.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.19(d,J=11.2Hz,1H),7.20−7.40(m,3H),7.40−7.60(m,5H),7.65−7.75(m,1H),7.90−8.00(m,2H),8.00−8.10(m,2H),9.30−9.40(d,J =11.6Hz,1H),11.02(s,1H)。
実施例30を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:480.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.17(d,J=8.4Hz,1H),7.22−7.61(m,11H),7.67(m,1H),7.88−8.00(m,2H),9.23(d,J=8.5Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例31を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−スルファモイル安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:475.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.19(s,1H),7.20−7.80(m,12H),7.90−8.10(m,4H),9.20−9.60(m,1H)。
実施例32を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−シアノ−4−フルオロ安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:439.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.18(d,J=8.2Hz,1H),7.26−7.60(m,8H),7.71(dt,J=14.3,7.9Hz,2H),8.17(m,1H),8.30(dd,J=6.0,2.3Hz,1H),9.30(d,J=8.4Hz,1H),11.02(s,1H)。
実施例33を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−シアノ−3−フルオロ安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:439.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.19(s,1H),7.22−7.59(m,9H),7.67(m,1H),7.82(m,2H),8.12(dd,J=8.1,6.7Hz,1H),9.49(s,1H),11.01(s,1H)。
実施例34を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−シアノ−3−メチル安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:435.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.57(s,3H),5.19(d,J=8.3Hz,1H),7.23−7.60(m,8H),7.62−7.81(m,2H),7.87−8.00(m,2H),9.36(d,J=8.4Hz,1H),11.03(s,1H)。
実施例35を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−シアノ安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:421.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.20(s,1H),7.25−7.33(m,1H),7.37(dd,J=8.1,2.2Hz,2H),7.43−7.60(m,5H),7.69(ddd,J=8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.79(t,J=7.9Hz,1H),8.03(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),8.14(dt,J=8.0,1.4Hz,1H),8.20(t,J=1.6Hz,1H),9.31(s,1H),11.03(s,1H)。
実施例36を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−(1H−ピラゾール−1−イル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:462.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.19(d,J=8.4Hz,1H),6.62(t,J=2.2Hz,1H),7.24−7.42(m,3H),7.43−7.62(m,5H),7.70(ddd,J=8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.83(d,J=1.7Hz,1H),7.89−8.01(m,2H),8.02−8.12(m,2H),8.63(d,J=2.6Hz,1H),9.18(d,J=8.6Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例37を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、ニコチン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:397.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.19(d,J=8.4Hz,1H),7.23−7.74(m,10H),8.14−8.23(m,1H),8.72(d,J=4.7Hz,1H),9.01(s,1H),9.26(d,J=8.4Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例38を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−シアノイソニコチン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:422.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.24(s,1H),7.16−7.43(m,3H),7.52(hept,J=7.6,7.0Hz,5H),7.70(t,J=7.3Hz,1H),8.03(dd,J=5.1,1.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.50(s,0H),8.93(d,J=5.2Hz,1H),9.61(s,1H),11.09(s,1H)。
実施例39を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:413.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 5.13(d,J=8.6Hz,1H),6.45−6.53(m,1H),7.24−7.39(m,3H),7.42−7.59(m,5H),7.68(m,1H),7.76−7.84(m,2H),9.00(d,J=8.7Hz,1H),11.01(s,1H),12.05(s,1H)。
実施例40を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:413.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 5.18(s,1H),6.53−6.63(m,2H),7.24−7.40(m,3H),7.42−7.59(m,6H),7.68(m,1H),9.41(s,1H),11.39(s,2H)。
実施例41を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:436.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.17(d,J=11.6Hz,1H),7.20−7.40(m,3H),7.40−7.60(m,5H),7.60−7.85(m,3H),8.01(s,1H),8.37(s,1H),9.06(d,J =11.6Hz,1H),11.02(s,1H)。
実施例42を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:453.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.21(d,J=8.4Hz,1H),7.24−7.62(m,9H),7.70(ddd,J=8.5,7.2,1.8Hz,1H),8.00(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),8.25(d,J=8.6Hz,1H),8.69(d,J=1.7Hz,1H),9.26(d,J=8.5Hz,1H),9.54(s,1H),11.02(s,1H)。
実施例43を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:453.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.53(s,2H),5.19(d,J=6.3Hz,1H),7.21−7.59(m,9H),7.68(ddd,J=8.4,7.0,1.7Hz,1H),7.92−8.01(m,2H),8.55(d,J=5.5Hz,1H),9.33(t,J=0.9Hz,1H),9.53(s,1H),11.03(s,1H)。
実施例44を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:472.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.40(s,3H),2.81(dt,J=28.9,5.9Hz,4H),3.68(s,2H),5.17(d,J=8.3Hz,1H),7.22−7.60(m,8H),7.65−7.70(m,1H),9.44(d,J=8.3Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例45を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、ピペリジン−4−カルボヒドラジドを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:403.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.75−1.93(m,2H),2.04−2.18(m,2H),3.04(q,J=11.2Hz,2H),3.20(tt,J=10.9,4.0Hz,1H),3.33(d,J=13.2Hz,2H),5.07(d,J=8.4Hz,1H),7.23−7.41(m,3H),7.41−7.60(m,5H),7.67(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.55(d,J=10.8Hz,1H),8.87(d,J=8.7Hz,2H),10.97(s,1H)。
実施例46を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、1−メチルピペリジン−4−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:417.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.58−1.76(m,2H),1.85−1.97(m,2H),1.97−2.11(m,2H),2.20(s,3H),2.77(td,J=10.9,5.3Hz,3H),5.06(d,J=8.7Hz,1H),7.18−7.40(m,3H),7.41−7.60(m,5H),7.67(ddd,J=8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.75(d,J=8.7Hz,1H),10.94(s,1H)。
実施例47を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、1−アセチルピペリジン−4−カルボヒドラジドを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:445.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.26−1.26(m,2H),1.92−2.09(m,4H),2.72−2.88(m,1H),3.03−3.28(m,2H),4.25(d,J=13.3Hz,1H),5.07(d,J=7.8Hz,1H),7.31(dtd,J=15.2,7.9,5.4Hz,2H),7.40−7.61(m,4H),7.67(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.83(d,J=8.7Hz,1H),10.95(s,1H)。
実施例48を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、(S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−3−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。Boc保護中間体(126mg、0.5mmol)をDCM(20mL)中に溶解し、次に、HCl(ガス)飽和ジオキサン(10mL)をその混合物に加え、室温で2時間撹拌した。固体K2CO3を加えてHClを中和し、固形物を濾別した。濾液を濃縮し、得られた残留物を分取HPLCにより精製し、標記化合物を白色固体(49mg、48%)として得た。ESI−MS m/z:405.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 2.70−2.81(m,1H),2.83−2.95(m,2H),3.49(m,1H),3.63(m,2H),3.86(m,1H),3.97(dd,J=8.3,3.2Hz,1H),5.07(dd,J=8.6,1.4Hz,1H),7.23−7.38(m,3H),7.41−7.58(m,5H),7.66(m,1H),8.86(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),10.94(s,1H)。
実施例49を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、(R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−3−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。実施例48で記載のものに類似の手順を使ってBoc保護中間体を脱保護した。ESI−MS m/z:405.0[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.66−2.81(m,1H),2.86(d,J=13.1Hz,1H),3.41−3.71(m,3H),3.79−3.90(m,1H),3.96(m,1H),5.06(m,1H),7.20−7.38(m,3H),7.38−7.58(m,5H),7.65(m,1H),8.45(S,0.23H),8.79−8.89(m,1H),10.94(d,J=6.0Hz,1H)。
実施例50を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2,4−ジフルオロ安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:432.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.18(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.61(m,10H),7.61−7.77(m,1H),7.92(td,J=8.6,6.3Hz,1H),9.22(d,J=8.5Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例51を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、5−メトキシピコリン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:427.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.91(s,3H),5.17(d,J=8.5Hz,1H),7.22−7.61(m,9H),7.68(m,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),8.41(d,J=2.9Hz,1H),9.18(d,J=8.6Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例52を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、6−メトキシピコリン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:427.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.91(s,3H),5.18(d,J=8.4Hz,1H),6.97(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),7.21−7.73(m,10H),7.87(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),9.28(d,J=8.5Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例53を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、6−フルオロニコチン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:415.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.17(d,J=8.4Hz,1H),7.22−7.59(m,9H),7.67(m,1H),8.21(s,0.518H),8.37(m,1H),8.66(d,J=2.4Hz,1H),9.28(d,J=8.4Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例54を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、6−メトキシニコチン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:427.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.93(s,3H),5.16(d,J=8.2Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),7.22−7.59(m,8H),7.65−7.70(m,1H),8.10(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),8.61(d,J=2.4Hz,1H),9.14(d,J=8.5Hz,1H),10.97(s,1H)。
実施例55を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−フルオロイソニコチン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:415.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.20(s,1H),7.22−7.76(m,11H),8.44(d,J=5.2Hz,1H),9.48(s,1H),11.00(s,1H)。
実施例56を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−メトキシイソニコチン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:427.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.91(s,3H),5.18(d,J=8.2Hz,1H),7.07(t,J=1.0Hz,1H),7.22−7.59(m,9H),7.67(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.34(d,J=5.3Hz,1H),9.38(d,J=8.4Hz,1H),11.02(s,1H)。
実施例57を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−メトキシピコリン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:427.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6) δ 3.91(s,3H),5.19(d,J=8.4Hz,1H),7.12(dd,J=5.8,2.5Hz,1H),7.22−7.59(m,9H),7.68(m,1H),8.51(d,J=5.7Hz,1H),9.27(d,J=8.5Hz,1H),10.97−11.04(m,1H)。
実施例58を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、ピラジン−2−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:398.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.20(d,J=8.1Hz,1H),7.22−7.59(m,8H),7.67(m,1H),8.72−8.82(m,2H),9.19(d,J=1.3Hz,1H),9.46(d,J=8.3Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例59を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、ピリミジン−2−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:398.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.23(d,J=8.4Hz,1H),7.23−7.43(m,3H),7.43−7.62(m,5H),7.60−7.77(m,2H),8.98(d,J=4.9Hz,2H),9.47(d,J=8.4Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例60を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、ピリミジン−5−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:398.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.20(d,J=7.7Hz,1H),7.21−7.59(m,8H),7.67(m,1H),9.17(s,2H),9.35(d,J=19.3Hz,2H),11.00(s,1H)。
実施例61を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、イソニコチン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:397.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.21(d,J=8.3Hz,1H),7.24−7.61(m,8H),7.63−7.80(m,3H),8.73−8.88(m,2H),9.41(d,J=8.4Hz,1H),11.02(s,1H)。
実施例62を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、ピリダジン−3−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:398.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.24(d,J=8.2Hz,1H),7.24−7.43(m,3H),7.43−7.62(m,5H),7.70(ddd,J=8.4,7.0,1.7Hz,1H),7.89(dd,J=8.6,5.0Hz,1H),8.25(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),9.36(dd,J=5.0,1.6Hz,1H),9.55(d,J=8.4Hz,1H),11.04(s,1H)。
実施例63を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、ピリミジン−4−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:398.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.23(s,1H),7.24−7.62(m,8H),7.69(m,1H),8.02(dd,J=5.3,1.5Hz,1H),8.99(d,J=5.3Hz,1H),9.34(d,J=1.4Hz,1H),9.60(s,1H),11.03(s,1H)。
実施例64を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、6−(メトキシメチル)ピコリン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:441.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.40(s,3H),4.57(s,2H),5.19(d,J=8.4Hz,1H),7.22−7.59(m,10H),7.68(m,1H),7.86−8.05(m,2H),9.29(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例65を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:400.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 4.11(s,3H),5.17(d,J=8.2Hz,1H),6.74(d,J=2.0Hz,1H),7.22−7.74(m,10H),9.24(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例66を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:400.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.92(s,3H),5.12(d,J=8.6Hz,1H),7.21−7.60(m,8H),7.67(m,1H),7.84(d,J=0.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.92(d,J=8.6Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例67を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:400.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.92(s,3H),5.15(d,J=8.1Hz,1H),7.09(d,J=1.1Hz,1H),7.21−7.59(m,9H),7.67(m,1H),9.24(d,J=8.5Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例68を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:400.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.72(s,3H),5.12(d,J=8.6Hz,1H),7.21−7.59(m,8H),7.60−7.79(m,3H),8.91(d,J=8.7Hz,1H),10.97(s,1H)。
実施例69を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、チアゾール−2−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:403.0[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.20(s,1H),7.23−7.61(m,8H),7.69(m,1H),7.99−8.15(m,2H),9.50(s,1H),11.02(s,1H)。
実施例70を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、オキサゾール−2−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:387.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.34(d,J=14.0Hz,1H),5.20(d,J=8.3Hz,1H),7.22−7.62(m,10H),7.69(ddd,J=8.4,7.1,1.8Hz,1H),8.41(d,J=0.8Hz,1H),9.61(d,J=8.3Hz,1H),11.03(s,1H)。
実施例71を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、5−メチルフラン−2−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:400.0[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.39(s,3H),5.14(d,J=8.5Hz,1H),6.36(dd,J=3.3,1.2Hz,1H),6.95(d,J=3.3Hz,1H),7.23−7.61(m,8H),7.68(m,1H),9.13(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例72を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、5−(メトキシメチル)フラン−2−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:430.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.28(s,3H),4.44(s,2H),5.14(s,1H),6.68(d,J=3.5Hz,1H),7.02(d,J=3.4Hz,1H),7.21−7.59(m,8H),7.67(m,1H),9.26(s,2H)。
実施例73を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、5−((ジメチルアミノ)メチル)フラン−2−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:443.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.79(s,6H),4.50(s,2H),5.15(d,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=3.5Hz,1H),7.13(d,J=3.5Hz,1H),7.22−7.60(m,8H),7.61−7.74(m,1H),9.30(d,J=8.5Hz,1H),10.33(s,1H),10.99(s,1H)。
実施例74を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:401.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.34(s,3H),5.16(s,1H),7.02(s,1H),7.23−7.36(m,3H),7.43−7.56(m,5H),7.66(t,J=7.4Hz,1H),9.76(s,1H),10.89(s,1H)。
実施例75を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、オキサゾール−5−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:387.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.17(d,J=8.3Hz,1H),7.23−7.43(m,3H),7.43−7.63(m,5H),7.69(td,J=7.7,7.0,1.8Hz,1H),7.85(s,1H),8.69(s,1H),9.41(d,J=8.4Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例76を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、チアゾール−5−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:403.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.15(d,J=8.2Hz,1H),7.21−7.59(m,8H),7.66(m,1H),8.35(s,1H),9.27(d,J=7.9Hz,2H),10.99(s,1H)。
実施例77を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、チアゾール−4−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:403.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.18(d,J=8.5Hz,1H),7.20−7.43(m,3H),7.42−7.61(m,5H),7.69(ddd,J=8.5,7.0,1.7Hz,1H),8.33(d,J=1.9Hz,1H),9.20(d,J=8.5Hz,1H),9.30(d,J=1.9Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例78を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−エトキシ−2−オキソ酢酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:392.21[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.31(t,J=7.1Hz,3H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),5.18(s,1H),7.22−7.40(m,3H),7.40−7.60(m,5H),7.64−7.70(m,1H),9.70(s,1H),11.04(s,1H)。
実施例79 ステップa:
(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(300mg、1.195mmol)、BTC(116.7mg、0.394mmol)および飽和NaHCO3(3mL)のDCM(10mL)中溶液を0℃で30分間撹拌した。これを水で希釈し、DCM(x2)で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、目的の化合物をオレンジ色固体(331mg、100%)として得て、これをさらに精製することなく使用した。ESI−MS m/z:278.1[M+H]+。
ステップaからのイソシアネート(331mg、1.20mmol)、ホルミルヒドラジン(108mg、1.79mmol)およびDIPEA(1mL)のDMF(5mL)中溶液を、2時間撹拌した。反応混合物を、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN:H2O)で精製し、目的の化合物を白色固体(220mg、55%)として得た。ESI−MS m/z:338.1[M+H]+。
ステップbからの化合物(190mg、0.56mmol)、PPh3(443mg、1.69mmol)、CCl4(0.4mL)、およびTEA(0.5mL)のMeCN(5mL)中溶液を、30分間撹拌した。水を加え、水性相をEtOAc(x2)で抽出し、有機成分を乾燥(Na2SO4)、濃縮し、分取HPLCで精製して、標記化合物を黄色固体(12mg、7%)として得た。ESI−MS m/z:320.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.08(d,J=8.6Hz,1H),7.18−7.78(m,9H),8.57(s,1H),8.94(d,J=8.6Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例80 ステップa:
実施例80を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−フルオロ安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。標記化合物は、実施例7を調製するためにも使用した。
ステップaで調製した2−(4−フルオロベンゾイル)−N−(2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル)ヒドラジン−1−カルボチオアミド(447mg、1.0mmol)のNMP(3mL)中溶液に、TEA(0.28mL、2.0mmol)を加え、その後TsCl(229mg、1.2mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。DCMを加え、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、分取HPLCで精製して、目的の化合物を淡黄色固体(142mg、33%)として得た。ESI−MS m/z:430.1[M+H]+。1H−NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.37(d,J=7.6Hz,1H),7.23−7.39(m,5H),7.44−7.55(m,5H),7.68(m,1H),7.82(dd,J=8.7,5.5Hz,2H),9.16(d,J=7.7Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例81を、4−フルオロ安息香酸の代わりに、安息香酸を使って、実施例80の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:412.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.40(d,J=7.6Hz,1H),7.34(dd,J=19.8,7.9Hz,3H),7.42−7.64(m,8H),7.63−7.74(m,1H),7.73−7.94(m,2H),9.16(d,J=7.7Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例82を、4−フルオロ安息香酸の代わりに、4−シアノ安息香酸を使って、実施例80の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:437.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,CD3OD:CDCl3= 2:1)δ 5.46(s,1H),7.20−7.35(m,2H),7.35−7.50(m,3H),7.50−7.60(m,3H),7.60−7.70(m,1H),7.75−7.95(m,2H),7.95−8.10(m,2H)。
実施例83を、4−フルオロ安息香酸の代わりに、イソニコチン酸を使って、実施例80の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:413.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.41(d,J=7.4Hz,1H),7.24−7.46(m,5H),7.47−7.62(m,5H),7.63−7.79(m,3H),8.63−8.72(m,2H),9.42(d,J=7.5Hz,1H),11.03(s,1H)。
実施例84 ステップa:
(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(251mg、1.0mmol)のDCM(20mL)中溶液に、ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタンチオン(178mg、1.0mmol)を0℃で加えた。冷えた塊りを除去し、反応物を室温で30分間撹拌した。混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、目的の生成物を黄色発泡体(320mg)として得て、これを、何ら精製をせずに直接使用する。ESI−MS m/z:294.2[M+H]+。
2−アジド−1−フェニルエタノン(161mg、1.0mmol)およびPPh3(262mg、1.0mmol)を、ステップaからの化合物(293mg、1.0mmol)のジオキサン(10mL)中の溶液に加えた。混合物を、N2下、90℃に30分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製し、標記生成物を白色固体(20mg、5%)として得た。ESI−MS m/z:395.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.19(d,J=8.7Hz,1H),7.12−7.31(m,3H),7.31−7.58(m,11H),7.66(m,1H),8.65(d,J=8.7Hz,1H),10.83−11.08(m,1H)。
実施例85 ステップa:
(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(251mg、1.0mmol)のDMF(5mL)中溶液に、ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタンチオン(241mg、1.2mmol)を0℃で加えた。30分間撹拌後、2−アミノ−1−フェニルエタノンをHCl塩(342mg、2.0mmol)としておよびTEA(303mg、3.0mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌後、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN:H2O)で精製し、生成物を黄色固体(180mg、42%)として得た。ESI−MS m/z:429.3[M+H]+。
ステップaからの化合物(80mg、0.18mmol)の5mLのDCM中溶液に、50mgのH2SO4(98%)を0℃で加えた。30分間の撹拌後、DCMで希釈し、水で洗浄、乾燥(Na2SO4)、濃縮し、分取HPLCにより精製して、標記生成物を白色固体(35mg、46%)として得た。ESI−MS m/z:411.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.37(d,J=8.0Hz,1H),7.10−7.59(m,14H),7.66(m,1H),8.94(d,J=8.0Hz,1H),10.90(s,1H)。
実施例86 ステップa:
(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(200mg、0.80mmol)、ベンゾイルイソチオシアネート(0.11mL、0.80mmol)のDCM(10mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:EtOAc)で精製し、目的の化合物を黄色固体(390mg、100%)として得た。ESI−MS m/z:415.2[M+H]+。
ステップaからの化合物(300mg、0.73mmol)およびNH2NH2・H2O(0.1mL)のEtOH(5mL)中溶液を、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、EtOAc(x4)で抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、標記化合物をピンク色固体(30mg、10%)として得た。ESI−MS m/z:395.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.20(d,J=8.8Hz,1H),7.21−7.72(m,13H),7.78−7.88(m,2H),8.37(s,0.185H),10.94(s,1H)。
20mLのバイアルに、DMF(2.5mL)中の(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(141mg、0.56mmol)、5−クロロ−3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール(100mg、0.51mmol)、およびTEA(0.14mL、1.02mmol)を入れ、得られた混合物を70℃に一晩加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc)により精製して、標記化合物(35mg、15%)を灰色がかった白色固体として得た。ESI−MS m/z:412.1[M+H]+。
実施例88 ステップa:
20mLのバイアルに、DMF(5mL)中の(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(324mg、1.29mmol)、3,5−ジクロロ−1,2,4−チアジアゾール(200mg、1.29mmol)、およびEt3N(0.36mL、2.58mmol)を入れ、得られた混合物を40℃に5時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc)により精製して、標記化合物(190mg、40%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:370.0[M+H]+。
20mLのバイアルに、ジオキサン(0.75mL)中のステップaからの化合物(35mg、0.10mmol)およびモルホリン(0.16mL、1.9mmol)を入れ、得られた混合物を80℃に16時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc)により精製して、標記化合物(17mg、43%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:421.1[M+H]+。
実施例89を、5−クロロ−3−フェニル−1,2,4−チアジアゾールの代わりに、5−クロロ−3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾールを使って、実施例87の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:396.1[M+H]+。
実施例90 ステップa:
固体のジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタンチオン(196mg、1.1mmol)を、DMF(30mL)中の(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(251mg、1.0mmol)に加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。固体のNH4Cl(1.6g、30mmol)およびTEA(5.1g、50mmol)を混合物に加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、EtOAc(x3)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、粗生成物を褐色固体(250mg、81%)として得て、これをさらに精製することなく使用した。ESI−MS m/z:311.0[M+H]+。
ステップaからの化合物(248mg、0.8mmol)の溶液を、EtOH(20mL)中の2−ブロモ−1−フェニルエタノン(158mg、0.8mmol)およびAcOK(94mg、0.96mmol)に加えた。混合物を80℃で1時間撹拌した後、水中に注ぎ込んだ。混合物をEtOAc(x3)で抽出し、有機層を乾燥(Na2SO4)、濃縮し、得られた残留物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN:H2O)で精製し、標記化合物を淡黄色固体(142mg、43%)として得た。ESI−MS m/z:411.0[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.40(d,J=7.7Hz,1H),7.10−7.60(m,12H),7.63−7.75(m,3H),8.74(d,J=7.8Hz,1H),10.95(s,1H)。
実施例91 ステップa:
(Z)−ベンジル 2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバメート(6.0g、7.8mmol:実施例1ステップcから)、PMBCl(3.7g、23.4mmol)およびK2CO3(4.3g、31.2mmol)のDMF(100mL)中溶液を、50℃に一晩加熱した。その溶液を水に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:EtOAc)で精製して、目的の生成物(5.0g、64%)を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:506.4[M+H]+。
ステップaからの化合物(5.8g、11.5mmol)の48%HBr/AcOH(50mL)中溶液を、70℃に30分間加熱した。この溶液にエーテルを添加し、得られた固形物を濾過により収集した。収集した固形物を飽和NaHCO3に加え、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM:MeOH)で精製して、3−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(2.4g、56%)を黄色発泡体として得た。ESI−MS m/z:372.2[M+H]+。
ステップbからの(Z)−3−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(185mg、0.5mmol)およびベンゾイルイソチオシアネート(82mg、0.5mmol)のDCM(20mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN:H2O)で精製し、目的の生成物を黄色固体(155mg、58%)として得た。ESI−MS m/z:535.3[M+H]+。
固体のNaH(15mg、0.58mmol)を、THF中(20mL)中のステップcからの化合物(155mg、0.29mmol)に0℃で加えた。30分撹拌後、未希釈のMeI(82mg、0.58mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を直接次のステップで使用した。ESI−MS m/z:549.3[M+H]+。
ステップdからの粗製化合物をエタノール(5mL)中に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(40mg、0.58mmol)を加え、混合物を75℃に3時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水を加えた。得られた沈殿物を濾別して目的の化合物(100mg、67%)を淡黄色固体として得た。ESI−MS m/z:516.4[M+H]+。
MeCN(10mL)および水(10mL)中のステップeからの化合物(100mg、0.19mmol)に、CAN(153mg、0.28mmol)を加えた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。溶液を20mLのEtOAcで希釈し、水で洗浄後、乾燥(Na2SO4)、濃縮し、分取HPLCにより精製して、標記生成物を白色固体(27mg、19%)として得た。ESI−MS m/z:396.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ 5.06(d,J=8.7Hz,1H),7.20−7.80(m,12H),7.93−8.14(m,3H),10.96(s,1H)。
実施例92 ステップa:
(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(1.0g、4.0mmol)のiPrOH(60mL)中溶液に、4,6−ジクロロピリミジン(1.2g、2.0mmol)およびDIPEA(1.3g、2.5mmol)を加えた。混合物を90℃で18時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をEt2O(20mL)およびH2O(3mL)でトリチュレートし、減圧下で乾燥して、目的の化合物を白色固体(800mg、55%)として得た。ESI−MS m/z:364.2[M+H]+。
ステップaからの化合物(109mg、0.30mmol)のジオキサン(4mL)およびH2O(1mL)中溶液に、フェニルボロン酸(73.2mg、0.60mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(20mg、0.03mmol)およびKF(174mg、3.0mmol)を加えた。マイクロ波中で混合物を100℃に1時間加熱した。反応混合物を、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN:H2O)で直接精製し、目的の化合物を白色固体(22mg、18%)として得た。ESI−MS m/z:406.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.65(d,J=7.6Hz,1H),7.23−7.61(m,12H),7.68(m,1H),7.96−8.11(m,2H),8.47(d,J=1.1Hz,1H),8.57(s,1H),10.90−10.97(m,1H)。
実施例92ステップaからの化合物(182mg、0.5mmol)のDMF(5mL)中溶液に、K2CO3(138mg、1.0mmol)およびモルホリン(2mL)を加えた。混合物をマイクロ波中で混合物を140℃に1時間加熱した後、を水中に注ぎ込み、EtOAc(x3)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)、濃縮し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN:H2O)で精製して、標記化合物を白色固体(63mg、30%)として得た。ESI−MS m/z:415.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.43(m,4H),3.68(dd,J=5.8,3.9Hz,4H),5.59(d,J=8.1Hz,1H),6.05−6.12(m,1H),7.20−7.60(m,8H),7.66(m,1H),7.78(s,1H),7.97(s,1H),10.86(s,1H)。
実施例92ステップaからの化合物(182mg、0.5mmol)のDMF(6mL)中溶液に、K2CO3(414mg、3.0mmol)およびフェノール(282mg、3.0mmol)を加えた。マイクロ波中で混合物を130℃で3時間加熱した。反応混合物を、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN:H2O)で直接精製し、目的の化合物を白色固体(20mg、10%)として得た。ESI−MS m/z:415.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.56(s,1H),6.26(s,1H),7.10−7.37(m,6H),7.37−7.57(m,7H),7.64(m,1H),8.07(s,1H),8.52(s,1H),10.86(s,1H)。
実施例95 ステップa:
実施例91ステップbからの3−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(500mg、1.35mmol)、3−クロロ−6−フェニルピリダジン(257mg、1.35mmol)、ブレットホス(72mg、0.14mmol)およびK2CO3(372mg、2.70mmol)のt−BuOH(5mL)中溶液を、窒素下、室温で30分間撹拌した後、第三世代ブレットホスプレ触媒(122mg、0.14mmol)を加えた。反応物を90℃で12時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈後、水(x2)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濃縮して、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN:H2O)で精製し、目的の化合物を淡黄色固体(100mg、14%)として得た。ESI−MS m/z:526.4[M+H]+。
ステップaからの化合物(87mg、0.17mmol)のアニソール(5mL)中溶液に、AlCl3(220mg、1.65mmol)を加え、混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより直接精製し、標記化合物を白色固体(31mg、47%)として得た。ESI−MS m/z:406.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)5.69(d,J=7.7Hz,1H),7.25−7.70(m,13H),7.91−7.98(m,3H),8.12(d,J=7.7Hz,1H),10.92(s,1H)。
実施例96 ステップa:
(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(500mg、2.0mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(600mg、4.0mmol)、DIEA(1.5mL、9.0mmol)のiPrOH(60mL)中溶液を、90℃に一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、DCMで希釈し、水(x2)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)、濃縮し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN:H2O)で精製して、目的の化合物をベージュ色の固体(530mg、41%)として得た。ESI−MS m/z:364.1[M+H]+。
ステップaからの化合物(200mg、0.55mmol)、フェニルボロン酸(300mg、2.46mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(80mg、0.06mmol)、KF(500mg、8.2mmol)のH2O(1mL)および1,4−ジオキサン(5mL)中溶液を、マイクロ波中で100℃に1.5時間加熱した。反応混合物を分取HPLCにより精製し、標記化合物を白色固体(26mg、11%)として得た。ESI−MS m/z:406.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,Methanol−d4)δ 5.80(s,1H),6.79(s,1H),7.28−7.58(m,21H),7.70(ddd,J=8.4,7.2,1.6Hz,2H),8.11(d,J=7.6Hz,3H),8.25(d,J=6.1Hz,2H)。
実施例97 ステップa:
3−ブロモ−2−ヒドロキシピリジン(2.0g、12mmol)、ベンジルブロミド(1.9g、12mmol)、およびK2CO3(4.9g、36mmol)のDMF(100mL)中溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(x3)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:EtOAc)で精製して、目的の生成物を黄色固体(3g、95%)として得た。ESI−MS m/z:264.1[M+H]+。
ステップaからの化合物(87mg、0.33mmol)、(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(100mg、0.40mmol)、Pd(OAc)2(11mg、0.05mmol)、およびCsCO3(220mg、0.66mmol)のDMF(5mL)中溶液を、120℃で5時間撹拌した。混合物を分取HPLCにより直接精製し、標記化合物を白色固体(5mg、4%)として得た。ESI−MS m/z:435.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 11.08(s,1H),8.48(s,1H),7.64(m,1H),7.56−7.21(m,14H),7.12(dd,J=5.9,2.6Hz,1H),6.58(d,J=6.9Hz,1H),6.20−6.07(m,2H),5.17(s,2H),4.91(d,J=6.9Hz,1H)。
(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(502mg、2.0mmol)のiPrOH(20mL)中溶液に、2−クロロキナゾリン(164mg、1.0mmol)およびTsOH(1.0mmol)を加えた。混合物を80℃で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製し、目的の化合物を白色固体(17mg、4%)として得た。ESI−MS m/z:445.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.63(d,J=7.9Hz,1H),7.24−7.59(m,10H),7.59−7.80(m,3H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),8.48(s,1H),9.23(s,1H),10.92(s,1H)。
(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(502mg、2.0mmol)のDMF(8mL)中溶液に、2,6−ジクロロベンゾ[d]オキサゾール(449mg、2.4mmol)およびTEA(404mg、2mmol)を加えた。混合物を60℃で1時間撹拌した後、水中に注ぎ込んだ。混合物EtOAc(x3)で抽出し、有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残留物を、分取HPLCで精製し、目的の化合物を白色固体(500mg、62%)として得た。ESI−MS m/z:403.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.31(d,J=8.3Hz,1H),7.12−7.76(m,12H),9.50(d,J=8.3Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例100を、2,6−ジクロロベンゾ[d]オキサゾールの代わりに、2−クロロベンゾ[d]オキサゾールを使って、実施例99の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:369.1[M+H]+。
(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(50mg、0.2mmol)のDMSO(1mL)中溶液に、1−ヨード−2−イソチオシアナトベンゼン(46mg、0.3mmol)、nBu4NBr(91mg、0.3mmol)、およびCuBr(7mg、0.05mmol)を加え、得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製し、目的の化合物を淡黄色固体(12mg、17%)として得た。ESI−MS m/z:385.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.52(d,J=7.9Hz,1H),7.05(m,1H),7.14−7.61(m,10H),7.64−7.77(m,2H),9.26(d,J=7.9Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例102 ステップa:
100mLの丸底フラスコに、5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(1.05g、4.4mmol)およびDMF(40mL)を加え、0℃に冷却した。反応混合物を油中60%NaH(213mg、5.3mmol)で処理し、20分間撹拌し、室温まで暖め、PMB−Cl(0.72mL、5.3mmol)で処理し、3.5時間撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、飽和NH4Cl溶液(10mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル−MTBE(100mL)で希釈し、濾過した。濾液をH2O(3x30mL)およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc)で精製し、標記化合物(1.262g)を無色固体として得た。ESI MS m/z=357.16[M+H]+。
25mLの丸底フラスコに、ステップaからの化合物(0.569g、1.0当量、1.6mmol)およびTHF(8mL)を加え、−65℃に冷却した。反応混合物をt−BuOK(1.68mL、THF中1M、1.7mmol)で処理し、30分間撹拌した。THF(2mL)中ヨウ化メチル(0.109mL、1.8mmol)を管を介して反応物に加え、1.5時間かけて2℃までゆっくり温め、室温で15分間撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、飽和NH4Cl溶液(2mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチルで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:アセトン)で精製し、標記化合物(519.6mg)を無色固体として得た。ESI MS m/z=371.17[M+H]+。
25mLの丸底フラスコに、ステップbからの化合物(0.1g、1.0当量、0.27mmol)、DME(6mL)−THF(1mL)、HPMA(0.28mL、1.62mmol)を加え、−40℃に冷却した。反応混合物をKHMDS(mL、トルエン中0.5M、1.08mmol)で処理し、100分間撹拌した。次に、THF(1.5mL)中のトリシルアジド(570mg、1.84mmol)を管を介して反応物に加え、2時間撹拌した。反応混合物をAcOH(0.28mL、4.86mmol)で処理し、100分かけて室温までゆっくり暖めた。その後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液、H2Oおよびブラインで洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:アセトン)で精製し、標記化合物を無色固体(約60%純度)として得た。ESI MS m/z=412.17[M+H]+。
ステップcからの化合物(62mg、約60%の純度)およびH2O(1滴)のTHF(0.9mL)中混合物に、PPh3(200mg、0.76mmol)を加え、60℃で2時間加熱し、蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM:MeOH)で精製し、標記化合物(14mg)を無色固体として得た。ESI MS m/z=386.19[M+H]+。
実施例103を、2,6−ジクロロベンゾ[d]オキサゾールの代わりに、2−クロロ−6−フルオロベンゾ[d]オキサゾールを使って、実施例99の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:387.1[M+H]+。
実施例104を、2,6−ジクロロベンゾ[d]オキサゾールの代わりに、2−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]オキサゾールを使って、実施例99の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:387.1[M+H]+。
実施例105を、2,6−ジクロロベンゾ[d]オキサゾールの代わりに、2−クロロ−4−フルオロベンゾ[d]オキサゾールを使って、実施例99の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:387.1[M+H]+。
実施例106を、2,6−ジクロロベンゾ[d]オキサゾールの代わりに、2−クロロ−5−メチルベンゾ[d]オキサゾールを使って、実施例99の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:383.1[M+H]+。
実施例107を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、5−(メチルスルホニル)ピコリン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:475.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.41(s,3H),5.23(d,J=6.3Hz,1H),7.26−7.42(m,2H),7.43−7.59(m,6H),7.70(td,J=7.7,7.0,1.8Hz,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),8.49(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),9.19(d,J=2.1Hz,1H),9.59(s,1H),11.04(s,1H)。
実施例108を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、5−(ジメチルアミノ)ピコリン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:440.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.02(s,6H),5.14(d,J=8.6Hz,1H),7.18(m,1H),7.23−7.39(m,3H),7.42−7.57(m,5H),7.62−7.79(m,2H),8.16(d,J=3.0Hz,1H),9.03(d,J=8.7Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例109を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、6−クロロ−5−メトキシピコリン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:461.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.97(s,3H),5.16(d,J=8.5Hz,1H),7.22−7.40(m,3H),7.42−7.57(m,5H),7.61−7.79(m,2H),7.98(d,J=8.5Hz,1H),9.27(d,J=8.5Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例110を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、5−フルオロ−6−メチルピコリン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:429.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.50(s,3H),5.17(d,J=8.5Hz,1H),7.22−7.41(m,3H),7.42−7.59(m,5H),7.67(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),7.81(t,J=8.9Hz,1H),7.89(dd,J=8.6,3.9Hz,1H),9.28(d,J=8.5Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例111を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−モルホリノ安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:481.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.15(t,J=4.9Hz,4H),3.75(dd,J=6.0,3.6Hz,4H),5.10−5.19(m,1H),7.08−7.73(m,14H),7.82(s,1H),8.99−9.09(m,1H),10.99(s,1H)。
実施例112を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−フルオロ−4−モルホリノ安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:499.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.11(t,J=4.7Hz,4H),3.75(dd,J=6.0,3.3Hz,4H),5.10−5.17(m,1H),7.12−7.40(m,4H),7.41−7.73(m,8H),9.07(d,J=7.8Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例114を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、5−モルホリノピコリン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:482.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.31(m,4H),3.77(m,4H),5.17(d,J=8.3Hz,1H),7.21−7.87(m,11H),8.41(d,J=2.9Hz,1H),9.13(d,J=8.4Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例115を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、6−モルホリノニコチン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:482.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.52−3.60(m,4H),3.70(dd,J=5.8,3.8Hz,4H),5.13(d,J=8.5Hz,1H),6.98(d,J=9.1Hz,1H),7.22−7.38(m,3H),7.41−7.57(m,5H),7.66(ddd,J=8.5,7.0,1.7Hz,1H),7.90(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.44−8.58(m,1H),8.98(d,J=8.6Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例116を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−(シクロヘキシルアミノ)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:493.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.48−1.05(m,5H),1.60(d,J=12.5Hz,1H),1.84−1.65(m,2H),1.92(d,J=12.0Hz,2H),3.20(m,1H),5.11(d,J=8.7Hz,1H),6.14(d,J=7.8Hz,1H),6.72−6.50(m,2H),7.38−7.22(m,3H),7.56−7.41(m,7H),7.66(m,1H),8.79(d,J=8.8Hz,1H),10.95(s,1H)。
実施例117を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−((2−メトキシエチル)アミノ)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:469.0[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.27(d,J=6.8Hz,5H),3.49(t,J=5.6Hz,2H),5.11(d,J=8.7Hz,1H),6.34(t,J=5.6Hz,1H),6.75−6.60(m,1H),7.40−7.20(m,3H),7.58−7.40(m,7H),7.66(ddd,J=8.6,7.0,1.7Hz,1H),8.83(d,J=8.8Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例118を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:483.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.98(s,3H),3.25(s,3H),3.64−3.43(m,4H),5.12(d,J=8.7Hz,1H),6.89−6.63(m,2H),7.39−7.20(m,3H),7.56−7.39(m,5H),7.72−7.55(m,3H),8.86(d,J=8.7Hz,1H),10.97(s,1H)。
実施例119を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、5−フルオロ−2−モルホリノ安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:499.0[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.75−2.97(m,4H),3.56−3.84(m,4H),5.17(d,J=8.6Hz,1H),7.19−7.41(m,5H),7.42−7.57(m,6H),7.67(ddd,J=8.4,7.0,1.7Hz,1H),9.17(d,J=8.6Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例120を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−モルホリノニコチン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:482.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.07−3.20(m,4H),3.68(m,4H),5.15(d,J=8.6Hz,1H),7.04(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.24−7.38(m,3H),7.41−7.60(m,5H),7.67(ddd,J=8.5,7.1,1.8Hz,1H),7.96(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.35(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),9.16(d,J=8.6Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例121を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−(メチルスルホニル)−2−モルホリノ安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:559.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.86−3.07(m,4H),3.27(s,3H),3.72(t,J=4.7Hz,4H),5.18(d,J=8.3Hz,1H),7.24−7.39(m,3H),7.42−7.71(m,8H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),9.31(d,J=8.5Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例122を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−クロロ−4−モルホリノ安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:515.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.72(t,J=4.8Hz,4H),5.14(d,J=8.5Hz,1H),6.99−7.16(m,2H),7.19−7.60(m,8H),7.58−7.79(m,2H),9.01(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例123を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:549.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.97(s,3H),5.18(d,J=8.3Hz,1H),7.13−7.82(m,11H),8.22(d,J=1.9Hz,1H),9.47(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例124を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−モルホリノ安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:481.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.22−3.24(m,4H),3.73−3.75(m,4H),5.12−5.14(d,J=8.0Hz,1H),7.06−7.08(m,2H),7.26−7.29(m,1H),7.33−7.36(m,2H),7.44−7.49(m,5H),7.51−7.77(m,1H),8.93−8.95(d,J=8.0Hz,1H)10.98(s,1H)。
実施例124aを、Chiralpak IC2*25cm、5umChiral−P(IC)004S90IC0SCJ−QF001カラムを使って、ラセミ実施例7から分離した。ESI−MS m/z:481.2[M+H]+。
実施例124bを、Chiralpak IC2*25cm、5umChiral−P(IC)004S90IC0SCJ−QF001カラムを使って、ラセミ実施例7から分離した。ESI−MS m/z:481.2[M+H]+。
実施例125を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−モルホリノ安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:481.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.90(dd,J=5.7,3.4Hz,4H),3.71(t,J=4.6Hz,4H),5.18(d,J=8.7Hz,1H),7.08−7.24(m,2H),7.24−7.42(m,3H),7.42−7.61(m,6H),7.61−7.83(m,2H),9.10(d,J=8.8Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例125aを、Chiralpak IC2*25cm、5umChiral−P(IC)004S90IC0SCJ−QF001カラムを使って、ラセミ実施例7から分離した。ESI−MS m/z:481.3[M+H]+。
実施例125bを、Chiralpak IC2*25cm、5umChiral−P(IC)004S90IC0SCJ−QF001カラムを使って、ラセミ実施例7から分離した。ESI−MS m/z:481.3[M+H]+。
実施例126を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−フルオロ−4−モルホリノ安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:499.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 2.90(t,J=4.5Hz,4H),3.69(td,J=4.2,2.0Hz,4H),5.16(d,J=8.7Hz,1H),6.92−7.03(m,2H),7.24−7.39(m,3H),7.42−7.59(m,5H),7.63−7.74(m,2H),9.11(d,J=8.7Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例127 ステップa:
化合物 2−クロロ−4−フルオロ安息香酸(5.2g、30mmol)、CuI(570mg、3mmol)、K2CO3(1.8g、90mmol)およびモルホリン(10mL)のDMF(100mL)中溶液を、90℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN:H2O)で精製し、4−フルオロ−2−モルホリノ安息香酸を白色固体(900mg、13%)として得た。ESI−MS m/z:226.0[M+H]+。
実施例127を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−フルオロ−2−モルホリノ安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:499.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.92(d,J=4.6Hz,4H),3.71(m,4H),5.17(d,J=8.7Hz,1H),6.91−7.06(m,2H),7.23−7.41(m,3H),7.42−7.62(m,5H),7.63−7.77(m,2H),9.13(d,J=8.8Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例128 ステップa:
2−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)安息香酸(300mg、1.34mmol)のモルホリン(5mL)中溶液を、120℃で2時間撹拌した。混合物に水(20mL)を加え、EtOAc(x3)で抽出した。有機層を乾燥し、逆相C18カラムクロマトグラフィーで精製して、2−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)安息香酸を灰色がかった白色の固体(200mg、54%)として得た。ESI−MS m/z:275.1[M+H]+。
実施例128を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:548.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 2.97−2.99(m,4H),3.74(s,4H),5.16−5.18(d,J=8.0Hz,1H),7.26−7.28(m,1H),7.30−7.34(m,2H),7.36−7.48(m,5H),7.51−7.53(m,3H),7.54−7.60(m,1H),8.29(s,1H),9.17−9.19(m,1H),9.44(s,1H)10.99(s,1H)。
実施例129を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−モルホリノ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)安息香酸[これは、実施例128ステップaにおける2−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)安息香酸と同様にして調製した]を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:547.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 2.96−2.98(m,4H),3.73(s,4H),5.16−5.18(d,J=8.0Hz,1H),6.59−6.60(m,1H),7.26−7.36(m,2H),7.44−7.48(m,2H),7.51−7.54(m,6H),7.58−7.59(m,2H),7.60−7.69(m,1H),7.77−7.80(m,2H),8.64(s,1H),9.12−9.14(m,1H),9.44(s,1H)10.99(s,1H)。
実施例130を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−モルホリノ−6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸[これは、実施例128ステップaにおける2−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)安息香酸と同様にして調製した]を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:550.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.18−3.22(m,4H),3.66−3.72(m,4H),5.16−5.18(d,J=8.0Hz,1H),7.26−7.28(m,1H),7.30−7.34(m,2H),7.36−7.48(m,6H),7.50−7.70(m,1H),8.18−8.20(m,1H),9.33−9.35(d,J=8.0Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例131を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−シアノ−2−モルホリノ安息香酸[これは、実施例128ステップaにおける2−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)安息香酸と同様にして調製した]を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:506.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 2.92−2.94(m,4H),3.71−3.75(m,4H),5.17−5.19(d,J=8.0Hz,1H),7.26−7.28(m,1H),7.30−7.34(m,2H),7.35−7.48(m,7H),7.50−7.59(m,1H),7.65−7.69(m,1H),9.29−9.31(d,J=8.0Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例132 ステップa:
3−クロロピコリン酸(1g、6.37mmol)およびH2SO4(1mL)のEtOH(20mL)中溶液を、3時間還流した。これを濃縮し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、エチル 3−クロロピコリネートを黄色油(0.85g、72%)として得た。ESI−MS m/z:186.0[M+H]+。
エチル 3−クロロピコリネート(400mg、2.16mmol)のモルホリン(未希釈)(2ml)中溶液を、120℃で一晩撹拌した。これを減圧下で濃縮して、粗生成物を分取TLC(PE/EtOAc=2/1)により精製して、エチル 3−モルホリノピコリネートを黄色固体(0.17g、35%)として得た。ESI−MS m/z:237.1[M+H]+。
エチル 3−モルホリノピコリネート(0.17g、0.72mmol)およびNH2NH2・H2O(1mL)のEtOH(10mL)中溶液を、一晩還流した。粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、3−モルホリノピコリノヒドラジドを黄色油(0.11g、80%)として得た。ESI−MS m/z:223.1[M+H]+。
実施例132を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、3−モルホリノピコリノヒドラジドを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:482.5[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 2.87−3.08(m,4H),3.71(dd,J=5.7,3.2Hz,4H),5.20(d,J=8.5Hz,1H),7.24−7.42(m,3H),7.43−7.61(m,6H),7.62−7.75(m,2H),8.35(dd,J=4.5,1.3Hz,1H),9.21(d,J=8.6Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例133 ステップa:
4−クロロニコチン酸(1.00g、6.0mmol)、モルホリン(1.26g、14.0mmol)およびK2CO3(1.33g、9.6mmol)のDMSO(5mL)中溶液を、120℃で12時間撹拌した。これをEtOHで希釈し、固形物を濾別した。濾液を濃縮し、MeCN(20mL)を添加することにより沈殿させて、1.06g(71%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z:208.9[M+H]+。
実施例133を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、カリウム 4−モルホリノニコチネートを使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:482.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.03(s,4H),3.69(s,4H),5.15(d,J=8.7Hz,1H),7.03(d,J=5.7Hz,1H),7.29(m,1H),7.35(m,2H),7.39−7.62(m,5H),7.67(m,1H),8.42(d,1H),8.56(s,1H),9.18(d,1H),10.99(s,1H)。
実施例134を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、カリウム 4−(ピペリジン−1−イル)ニコチネート[これは、実施例133ステップaにおけるカリウム 4−モルホリノニコチネートと同様にして調製した]を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:480.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.57(s,4H),3.15(s,4H),5.15(d,1H),7.15(d,J=6.5Hz,1H),7.19−7.40(m,3H),7.40−7.60(m,5H),7.62−7.71(m,1H),8.35(d,J=6.5Hz,1H),8.52(s,1H),9.21(d,J=8.6Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例135 ステップa:
3−クロロ−5−フルオロピコリン酸(500mg、2.85mmol)、H2SO4(1mL)のEtOH(5mL)中溶液を、80℃で4時間撹拌した。次に、この混合物にH2O(20mL)を加え、EtOAc(x3)で抽出した。有機層を乾燥し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)により、エチル 3−クロロ−5−フルオロピコリネートを灰色がかった白色の固体(400mg、69%)として得た。ESI−MS m/z:203.9[M+H]+。
エチル 3−クロロ−5−フルオロピコリネート(100mg、0.49mmol)、モルホリン(43mg、0.49mmol)、K2CO3(135mg、0.98mmol)のDMSO(5mL)中溶液を、100℃で2時間撹拌した。次に、この混合物にH2O(20mL)を加え、EtOAc(x3)で抽出した。有機層を乾燥し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、エチル 3−クロロ−5−モルホリノピコリネートを灰色がかった白色の固体(120mg、91%)として得た。ESI−MS m/z:270.9[M+H]+。
エチル 3−クロロ−5−モルホリノピコリネート(120mg、0.44mmol)、ヒドラジン水和物(1mL)のEtOH(3mL)中溶液を、80℃で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、エチル 3−クロロ−5−モルホリノピコリノヒドラジドを灰色がかった白色の固体(100mg、89%)として得た。ESI−MS m/z:279.0[M+H]+。
実施例135を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、3−クロロ−5−モルホリノピコリノヒドラジドを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:516.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.28−3.38(m,4H),3.73−3.75(m,4H),5.15−5.17(d,J=8.0Hz,1H),7.26−7.29(m,1H),7.33−7.36(m,2H),7.44−7.55(m,6H),7.66−7.69(m,1H),8.40−8.41(m,1H),9.15−9.17(m,1H),10.99(s,1H)。
実施例136 ステップa:
3,5−ジフルオロピコリン酸(3.3g、20.75mmol)、H2SO4(5mL)のEtOH(20mL)中溶液を、80℃で2時間撹拌した。その後、溶媒を除去した。残留物をEtOAcで希釈し、ブライン(x2)で洗浄した。有機層を濃縮し、エチル 3,5−ジフルオロピコリネートを淡黄色固体(3.44g、88%)として得た。ESI−MS m/z:188.0[M+H]+。
エチル 3,5−ジフルオロピコリネート(3.1g、16.6mmol)、モルホリン(1.44g、16.6mmol)およびK2CO3(6.87g、49.8mmol)のDMF(4mL)およびDMSO(6mL)中溶液を、室温で一晩攪拌した。この溶液を水に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥後、濃縮し、エチル 5−フルオロ−3−モルホリノピコリネートおよび異性体のエチル 3−フルオロ−5−モルホリノピコリネートを淡黄色固体(3.37g)として得た。ESI−MS m/z:255.2[M+H]+。
ステップbからの異性体混合物(3.37g、13.3mmol)およびNaOH(796mg、19.9mmol)のTHF(10mL)およびH2O(15mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。この溶液のpHをHClで2〜3に調節し、分取HPLC(MeCN/H2O)により精製して、817mgの目的の化合物:5−フルオロ−3−モルホリノピコリン酸を白色固体として得た。ESI−MS m/z:227.0[M+H]+。
5−フルオロ−3−モルホリノピコリン酸(817mg、3.62mmol)およびNH2NHBoc(956mg、7.24mol)、DIPEA(934mg、7.24mol)およびHATU(1.44g、3.80mol)のDMF(10mL)中溶液を、室温で1.5時間撹拌した。これをH2O(x3)で希釈し、EtOAcで抽出して、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製し、tert−ブチル 2−(5−フルオロ−3−モルホリノピコリノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレートを必要量の白色固体として得た。ESI−MS m/z:341.2[M+H]+。
tert−ブチル 2−(5−フルオロ−3−モルホリノピコリノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレートのEA(10mL)中溶液に、HCl(3mL、濃塩酸)を加えた。その後、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、5−フルオロ−3−モルホリノピコリノヒドラジドを淡黄色固体(293mg)として得た。ESI−MS m/z:241.0[M+H]+。
上記化合物(S)−3−アミノ−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(A)を、Sherrill and Sugg(J.Org.Chem.1995,60,730−734),Rittle and Evans(Tetrahedron Lett.1987,28,521−522)により記載の手順、および後述の方法を含むいくつかの方法で作製した。
未希釈の(R)−3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オ−ル(12.6g、73.8mmol)をモルホリン(60mL)に溶解し、この混合物を80℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈して、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)、濃縮し、高真空で3時間排気した。材料(R)−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オール(14.0g、86%)をさらに精製することなく直接使用した。
固体のp−ニトロフェニルクロロホルメート(6.4g、41.1mmol)を、(R)−3−モルホリノ−1−フェニルプロパン−1−オール(7.0g、31.6mmol)およびi−Pr2NEt(8.3mL、47.4mmol)のDCM溶液(200mL)に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的の材料(R)−3−モルホリノ−1−フェニルプロピル(4−ニトロフェニル)カーボネート(10.2g、84%)を黄色ガムとして得て、これを直接次のステップに使用する。
未希釈のi−Pr2NEt(4.1mL、23.2mmol)を、(R)−3−モルホリノ−1−フェニルプロピル(4−ニトロフェニル)カーボネート(6.9g、17.9mmol)およびラセミアミンの(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(4.5g、17.9mmol)のDMF溶液(140mL)に加え、混合物を一晩、60℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈して、水およびブラインで洗浄後、乾燥(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(R)−3−モルホリノ−1−フェニルプロピル((S)−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル)カルバメート(3.92g、44%収率、第1の、より少ない極性のスポット)および(R)−3−モルホリノ−1−フェニルプロピル((R)−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル)カルバメート(3.56g、40%収率、第2の、より大きい極性のスポット)を淡黄色固体として得た。(R)−3−モルホリノ−1−フェニルプロピル((S)−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル)カルバメートに対して:ESI MS m/z=499.2395[M+H]+;および(R)−3−モルホリノ−1−フェニルプロピル((R)−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル)カルバメートに対して:ESI MS m/z=499.2379[M+H]+。
未希釈の(R)−3−モルホリノ−1−フェニルプロピル((S)−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル)カルバメート(4.4g、8.8mmol)をAcOH(30mL)中の33%HBrに溶解し、この混合物を室温で加熱した。2時間後、混合物は不均一になり、その溶液を氷浴で冷却して、NaHCO3飽和水溶液を滴加することにより、pHを約8に調節した。一晩の後、白色固体が沈殿し、これを濾過し、冷水、冷MeOHで洗浄し、高真空下で乾燥して、純粋な(S)−3−アミノ−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(A)(2.81g、79%収率)を白色固体として得た。ESI MS m/z=252.1529[M+H]+。ee%=98.4%(保持時間9.39分、方法A);[α]D=−195.56(c=0.19、MeOH)。
化合物(R)−3−モルホリノ−1−フェニルプロピル((R)−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル)カルバメート(2.0g、4.0mmol)をMeOH(40mL)中に溶解し、その後、MeOH(2.2mL)中の25重量%NaOMeをゆっくり添加した。得られた混合物を、室温で20時間撹拌し、ジアステレオマーの比率がほぼ1:1であることを1H NMRで確認した。EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄して、乾燥、留去した。残留物をCombiFlashにより、0〜10%MeOH/DCMで溶出して精製し、(R)−3−モルホリノ−1−フェニルプロピル((S)−3−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル)カルバメート)(0.90g、45%収率)を得た。また、(R)−3−モルホリノ−1−フェニルプロピル((S)−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル)カルバメート(0.84g、42%収率)をリサイクルした。(R)−3−モルホリノ−1−フェニルプロピル((S)−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル)カルバメートに対し、実施例136ステップiを再度実施し、目的の(S)−3−アミノ−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを得た。
CDI(196mg、1.2mmol)を、(S)−3−アミノ−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(A)(276mg、1.1mmol)のMeCN(3mL)およびDMF(0.6mL)中溶液に加えた後、室温で1時間撹拌した。ステップeからの化合物(293mg、1.2mmol)を加え、その後48時間撹拌した。粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、(S)−2−(5−フルオロ−3−モルホリノピコリノイル)−N−(2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル)ヒドラジン−1−カルボキサミドを淡黄色固体(371mg)として得た。ESI−MS m/z:518.3[M+H]+。
(S)−2−(5−フルオロ−3−モルホリノピコリノイル)−N−(2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル)ヒドラジン−1−カルボキサミド(371mg、0.72mmol)、DMAP(20mg)およびTEA(181mg、1.78mmol)のDCM(5mL)中溶液に、TsCl(204mg、1.07mmol)を加えた。これを1時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を分取HPLC(MeCN/H2O)により精製し、(S)−3−((5−(5−フルオロ−3−モルホリノピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを白色固体(122mg、34%)として得た。ESI−MS m/z:500.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.07(s,1H),2.85−3.07(m,4H),3.61−3.78(m,4H),5.17(d,1H),7.06−7.81(m,9H),8.34(d,1H),9.21(d,1H),10.97(s,1H)。
実施例137および138 ステップa:
3,5−ジフルオロピコリン酸(1.60g、10.0mol)、モルホリン(0.870g、10.0mol)およびK2CO3(2.42g、176mol)のDMSO(15mL)中溶液を、100℃で1時間撹拌した。これを逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、3−フルオロ−5−モルホリノピコリン酸および5−フルオロ−3−モルホリノピコリン酸の混合物を黄色固体(1.90g、84%)として得た。ESI−MS m/z:226.1[M+H]+。
実施例137および138を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−フルオロ−5−モルホリノピコリン酸および5−フルオロ−3−モルホリノピコリン酸をそれぞれ使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。実施例137:ESI−MS m/z:500.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.32(t,J=4.9Hz,4H),3.76(t,J=4.9Hz,4H),5.17(d,J=8.5Hz,1H)7.61−7.17(m,9H),7.82−7.62(m,1H),8.36−8.22(m,1H),9.18(d,J=8.6Hz,1H),10.99(s,1H)。実施例138:ESI−MS m/z:500.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.10−2.88(m,4H),3.71(dd,J=5.9,3.3Hz,4H),5.19(d,J=8.6Hz,1H),7.44−7.23(m,3H),7.76−7.44(m,7H),8.36(d,J=2.3Hz,1H),9.25(d,J=8.6Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例139を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸[これは、実施例128ステップaにおける2−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)安息香酸と同様にして調製した]を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:550.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.09(d,J=4.6Hz,4H),3.73(d,J=4.6Hz,3H),5.22(d,J=8.4Hz,1H),7.22−7.44(m,3H),7.44−7.65(m,5H),7.66−7.80(m,1H),7.91(d,J=1.9Hz,1H),8.71(s,1H),9.43(d,J=8.6Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例140を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、5−シアノ−3−モルホリノピコリン酸[これは、実施例128ステップaにおける2−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)安息香酸と同様にして調製した]を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:507.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.02−3.04(m,4H),3.71−3.73(m,4H),5.19−5.21(d,J=8.0Hz,1H),7.24−7.28(m,1H),7.30−7.37(m,5H),7.42−7.90(m,1H),8.00−8.13(m,1H),8.47(s,1H),9.42−9.44(m,2H),10.99(s,1H)。
実施例141 ステップa:
3−フルオロイソニコチン酸(1.30g、1.0mol)、ピペリジン(1.16g、13.3mol)およびK2CO3(2.25g、17.6mol)のDMSO(15mL)中溶液を、120℃で1時間撹拌した。これを逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、3−(ピペリジン−1−イル)イソニコチン酸を白色固体(1.12g、49%)として得た。ESI−MS m/z:207.1[M+H]+。
実施例141を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−(ピペリジン−1−イル)イソニコチン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:480.0[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.97(s,3H),5.18(d,J=8.3Hz,1H),7.13−7.82(m,11H),8.22(d,J=1.9Hz,1H),9.47(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例142を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−モルホリノイソニコチン酸[これは、実施例141ステップaにおける3−(ピペリジン−1−イル)イソニコチン酸と同様にして調製した]を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:482.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.05(t,J=4.4Hz,4H),3.75(t,J=4.5Hz,4H),5.22(d,J=8.5Hz,1H),7.43−7.18(m,2H),7.51(ddt,J=14.6,9.1,5.2Hz,5H),7.85−7.65(m,2H),8.49(d,J=37.4Hz,2H),9.46(d,J=8.5Hz,1H),11.04(s,1H)。
実施例143を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−モルホリノピラジン−2−カルボン酸[これは、実施例141ステップaにおける3−(ピペリジン−1−イル)イソニコチン酸と同様にして調製した]を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:483.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.27−3.33(m,4H),3.67−3.70(m,4H),5.17−5.19(d,J=8.0Hz,1H),7.26−7.28(m,1H),7.30−7.36(m,2H),7.44−7.55(m,5H),8.22−8.23(m,1H),8.35(s,1H),9.33−9.35(d,J=8.0Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例144 ステップa:
2−クロロ−6−メチルニコチン酸(855mg、5mmol)、K2CO3(1.38g、10mmol)およびモルホリン(2mL)のDMF(20mL)中溶液を、130℃で3時間撹拌した。固形物を濾別して、溶媒を除去し、残留物をEt2O(50mL)で洗浄して、6−メチル−2−モルホリノニコチン酸を白色固体(666mg、60%)として得た。ESI−MS m/z:223.1[M+H]+。
実施例144を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、6−メチル−2−モルホリノニコチン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:496.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.43(s,3H),3.14(m,4H),3.64−3.74(m,4H),5.16(d,J=8.7Hz,1H),6.92(d,J=7.7Hz,1H),7.24−7.41(m,3H),7.41−7.62(m,5H),7.69(m,1H),7.86(d,J=7.7Hz,1H),9.14(d,J=8.8Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例145 ステップa:
2−クロロ−5−フルオロニコチン酸(1050mg、6mmol)、およびモルホリン(3mL)のDMF(15mL)中溶液を、120℃で1時間撹拌した。溶媒を除去し、5−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸を白色固体(904mg、67%)として得た。
ESI−MS m/z:227.1[M+H]+。
5−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸(904mg、4mmol)およびH2SO4(2mL)のEtOH(50mL)中溶液を、80℃で18時間撹拌した。その後、pH=9に調節し、EtOAc(3x)で抽出し、乾燥(Na2SO4)、濾過して、エチル 5−フルオロ−2−モルホリノニコチネートを白色固体(762mg、75%)として得た。ESI−MS m/z:255.1[M+H]+。
エチル 5−フルオロ−2−モルホリノニコチネート(762mg、3mmol)およびNH2NH2・H2O(3mL)のEtOH(10mL)中溶液を、80℃で18時間撹拌した。溶媒を除去し、Et2O(20mL)で洗浄して、5−フルオロ−2−モルホリノニコチノヒドラジドを白色固体(480mg、67%)として得た。ESI−MS m/z:241.2[M+H]+。
実施例145を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、5−フルオロ−2−モルホリノニコチノヒドラジドを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:500.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.09(m,4H),3.70(m,4H),5.18(d,J=8.5Hz,1H),7.24−7.45(m,3H),7.42−7.75(m,6H),7.94(m,1H),8.43(d,J=3.0Hz,1H),9.29(d,J=8.6Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例146を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)ニコチン酸[これは、実施例141ステップaにおける3−(ピペリジン−1−イル)イソニコチン酸と同様にして調製した]を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:550.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.31(d,J=3.7Hz,4H),3.68(m,4H),5.14(d,J=6.1Hz,1H),7.19−7.39(m,3H),7.41−7.57(m,5H),7.66(m,1H),8.15(d,J=2.4Hz,1H),8.66(m,1H),9.21(s,1H),10.97(s,1H)。
実施例147 ステップa:
4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸(500mg、2.5mol)、HATU(1.90g、5mmol)、DIPEA(650mg、5mmol)およびBnOH(200μl)のDMF(10mL)中溶液を、0.5時間撹拌した。これに、水を加え、EtOAcで抽出して、300mg(粗製)のベンジル 4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエートを黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。
ベンジル 4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(300mg、粗製)のモルホリン(5mL)溶液を100℃で1時間撹拌した。混合物に水を加え、EAで抽出して、目的の化合物の4−モルホリノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエートを黄色油(1.07g、粗製)として得た。ESI−MS m/z:366.2[M+H]+。
ベンジル 4−モルホリノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.07g、粗製)、NH2NH2・H2O(10mL)のEtOH(10mL)中溶液を、80℃で1時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物の4−モルホリノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジドを白色固体(139mg)として得た。ESI−MS m/z:290.1[M+H]+。
実施例147を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、4−モルホリノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジドを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:549.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.32−3.34(m,4H),3.65−3.82(m,4H),5.13(d,J=8.5Hz,1H),7.23−7.41(m,5H),7.41−7.61(m,5H),7.67(m,1H),7.75(d,J=9.4Hz,1H),9.07(d,J=8.6Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例148 ステップa:
2−クロロ−3−フルオロ安息香酸(1g、5.75mmol)およびH2SO4(1mL)のEtOH(10mL)中溶液を、16時間還流した。これを濃縮し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、エチル 2−クロロ−3−フルオロベンゾエートを黄色油(1.1g、95%)として得た。ESI−MS m/z:202.9[M+H]+。
エチル 2−クロロ−3−フルオロベンゾエート(1.1g、5.44mmol)のモルホリン(未希釈)(6ml)中溶液を、120℃で一晩撹拌した。これを減圧下で濃縮して、粗生成物を分取TLC(PE/EA=2/1)により精製して、エチル 3−フルオロ−2−モルホリノベンゾエートを黄色固体(0.25g、18%)として得た。ESI−MS m/z:254.0[M+H]+。
エチル 3−フルオロ−2−モルホリノベンゾエート(0.25g、0.99mmol)およびNH2NH2・H2O(1mL)のEtOH(10mL)中溶液を、一晩還流した。粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、3−フルオロ−2−モルホリノベンゾヒドラジドを白色固体として得た(0.16g、68%)。ESI−MS m/z:240.0[M+H]+。
実施例148を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、3−フルオロ−2−モルホリノベンゾヒドラジドを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:499.0[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.02(m,4H),3.55−3.73(m,4H),5.19(d,J=8.5Hz,1H),7.24−7.62(m,11H),7.62−7.74(m,1H),9.18(d,J=8.6Hz,1H),11.02(s,1H)。
実施例149および150を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−フルオロ−6−モルホリノニコチン酸および6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸[これらは、実施例137および138における3−フルオロ−5−モルホリノピコリン酸および5−フルオロ−3−モルホリノピコリン酸と同様にして調製した]をそれぞれ使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。実施例137:ESI−MS m/z:500.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.58(d,J=4.8Hz,4H),3.69(m,4H),5.13(d,J=8.6Hz,1H),6.87(d,J=8.8Hz,1H),7.21−7.39(m,3H),7.41−7.57(m,5H),7.58−7.74(m,1H),8.01(m 1H),9.02(d,J=8.6Hz,1H),10.97(s,1H)。実施例138:ESI−MS m/z:500.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.09−3.23(m,4H),3.66(m,4H),5.14(d,J=8.5Hz,1H),6.70(m,1H),7.21−7.40(m,3H),7.39−7.59(m,5H),7.67(m,1H),8.08(m,1H),8.45(s,0.35H),9.15(d,J=8.6Hz,1H),10.94(s,1H)。
実施例151 ステップa:
6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸[これは、実施例145ステップaにおける5−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸と同様にして調製した](280mg、1.22mmol)、tert−ブチルヒドラジンカルボキシレート(161mg、1.22mmol)、HATU(464mg、1.22mmol)およびDIPEA(0.34mL、2.04mmol)のDMF(5mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。これを逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、tert−ブチル 2−(6−フルオロ−2−モルホリノニコチノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレートを白色固体(400mg、96%)として得た。ESI−MS m/z:341.2[M+H]+。
tert−ブチル 2−(6−フルオロ−2−モルホリノニコチノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレート(400mg、1.18mmol)および濃HCl(0.4mL)のEA(2mL)中溶液を、1時間撹拌した。これを濃縮し、NaHCO3飽和水溶液を用いてpH=7〜8に調節した。粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、6−フルオロ−2−モルホリノニコチノヒドラジドを淡黄色固体(210mg、75%)として得た。ESI−MS m/z:241.2[M+H]+。
CDI(160mg、0.96mmol)を、実施例136ステップfおよび/またはiからの(S)−3−アミノ−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(A)(242mg、0.96mmol)のMeCN(3mL)およびDMF(0.6mL)中溶液に加えた後、室温で1時間撹拌した。次に、6−フルオロ−2−モルホリノニコチノヒドラジド(210mg、0.88mmol)を加え、その後、室温で48時間撹拌した。粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、(S)−2−(6−フルオロ−2−モルホリノニコチノイル)−N−(2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル)ヒドラジン−1−カルボキサミドを淡黄色固体(300mg)として得た。ESI−MS m/z:518.2[M+H]+。
(S)−2−(6−フルオロ−2−モルホリノニコチノイル)−N−(2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル)ヒドラジン−1−カルボキサミド(300mg、0.58mmol)、TsCl(166mg、0.87mmol)およびTEA(117mg、1.16mmol)のDCM(5mL)中溶液を、1時間撹拌し、その後、濃縮した。粗生成物を分取HPLC(MeCN/H2O)により精製し、(S)−3−((5−(6−フルオロ−2−モルホリノピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを白色固体(59mg、20%)として得た。ESI−MS m/z:500.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.11−3.23(m,4H),3.66(m,4H),5.14(d,J=8.6Hz,1H),6.70(m,1H),7.18−7.38(m,3H),7.41−7.59(m,5H),7.67(m,1H),8.08(m,1H),9.14(d,J=8.6Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例152 ステップa:
2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0g、0.35mol)、H2SO4(3mL)のEtOH(10mL)中溶液を、80℃で4時間撹拌した。これを水で希釈し、EA(x3)で抽出して、ブライン(x2)で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、869mg(粗製)のエチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートを黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。ESI−MS m/z:304.2[M+H]+。
ステップ1からの化合物(869mg、2.87mmol)およびNH2NH2・H2O(5mL)のEtOH(15mL)中溶液を13時間還流した。粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を白色固体(651mg、78%)として得た。ESI−MS m/z:290.1[M+H]+。
CDI(180mg、0.80mmol)を、実施例136ステップfおよび/またはiからの(S)−3−アミノ−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(A)(200mg、0.80mmol)のMeCN(3mL)およびDMF(0.6mL)中溶液に加えた後、1時間撹拌した。ステップbからの化合物(315mg、1.10mmol)を加え、その後72時間撹拌した。粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を淡黄色固体(283mg、63%)として得た。ESI−MS m/z:567.3[M+H]+。
ステップcからの化合物(283mg、0.50mmol)、TsCl(285mg、0.75mmol)およびTEA(0.5mL)のDCM(5mL)中溶液を、16時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を分取HPLC(MeCN/H2O)により精製し、標記化合物を淡黄色固体(205mg、75%)として得た。ESI−MS m/z:549.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.95(dd,J=6.3,3.0Hz,4H),3.71(dd,J=5.7,3.5Hz,4H),5.18(d,J=8.5Hz,1H),7.18−7.63(m,10H),7.67(ddd,J=8.5,7.1,1.7Hz,1H),7.86−7.98(m,1H),9.26(d,J=8.6Hz,1H),10.97(s,1H)。
実施例153 ステップa:
モルホリン(0.85g、9.8mmol)のDMF(20mL)中溶液を、DMF(100mL)中の、メチル 2,6−ジクロロニコチネート(2g、9.8mmol)に滴加した。これを室温で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EA(x3)で抽出して、ブライン(x2)で洗浄した。その有機層を乾燥させた後、濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理(シリカゲル、PE:EA=10:1)して、メチル 6−クロロ−2−モルホリノニコチネートを淡黄色固体(0.6g、24%)として得た。ESI−MS m/z:257.2[M+H]+。
メチル 6−クロロ−2−モルホリノニコチネート(0.6g、2.34mmol)、Zn(CN)2(0.54g、4.68mmol)、Pd(PPh3)4(0.53g、0.46mmol)のDMF(30mL)中溶液を、窒素下、80℃で2時間撹拌した。これをEAで希釈し、水(x2)で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、分取TLC(PE/EA=3:1)で精製して、メチル 6−シアノ−2−モルホリノニコチネートを得た。ESI−MS m/z:248.2[M+H]+。
メチル 6−シアノ−2−モルホリノニコチネート、LiOH(0.1g、2.68mmol)のTHF(5mL)および水(2mL)中溶液を、室温で5時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、6−シアノ−2−モルホリノニコチン酸を白色固体(0.4g)として得た。ESI−MS m/z:234.2[M+H]+。
実施例153を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸の代わりに、6−シアノ−2−モルホリノニコチン酸を使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:507.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.21(m,4H),3.71(m,4H),5.19(s,1H),7.33(m,3H),7.50(m,5H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.69(m,1H),8.16(d,J=7.7Hz,1H),9.38(s,1H),10.91(s,1H)。
実施例154 ステップa:
化合物1(940mg、4mmol)およびH2SO4(2mL)のEtOH(20mL)中溶液を、80℃で18時間撹拌した。次に、pHを8〜9に調節し、EA(3x)で抽出して、乾燥(Na2SO4)、濾過し、濃縮して目的の化合物を白色固体(1052mg、100%)として得た。ESI−MS m/z:X[M+H]+。
ステップaからの化合物(526mg、2mmol)、シクロプロピルボロン酸(860mg、10mmol)、Pd(dppf)Cl2(146mg、0.2mmol)およびK2CO3(550mg、4mmol)のジオキサン(12mL)中溶液を、マイクロ波により70℃に1.5時間加熱した。その後、これを水に注ぎ込み、EA(3x)で抽出した。残留物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を褐色油(315mg、70%)として得た。ESI−MS m/z:225.9[M+H]+。
ステップbからの化合物(315mg、1.4mmol)のモルホリン(10mL)中溶液を、80℃で2時間撹拌した。溶媒を除去し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を褐色油(331mg、86%)として得た。ESI−MS m/z:277.2[M+H]+。
実施例154を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 6−シクロプロピル−2−モルホリノニコチネートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:522.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,Methanol−d4)δ 0.87−1.13(m,4H),2.04(m,1H),3.22(m,4H),3.77(m,4H),4.82(s,1H),5.28(s,1H),6.92(d,J=7.9Hz,1H),7.22−7.71(m,9H),7.87(d,J=7.9Hz,1H)。
実施例155 ステップa:
2−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(1.0g、5.78mmol)、H2SO4(5mL)のEtOH(20mL)中溶液を、80℃で4時間撹拌した。その後、混合物にH2O(100mL)を加え、EA(x3)で抽出した。有機層を乾燥し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、エチル 2−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレートを黄色油(950mg、81%)として得た。ESI−MS m/z:201.9[M+H]+。
エチル 2−クロロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(402mg、2.0mmol)のモルホリン(5mL)中溶液を、100℃で2時間撹拌した。その後、混合物にH2O(20mL)を加え、EA(x3)で抽出した。有機層を乾燥し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、エチル 2−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレートを黄色油(450mg、89%)として得た。ESI−MS m/z:253.0[M+H]+。
エチル 2−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(400mg、1.58mmol)、ヨードメタン(1127mg、7.93mmol)、t−BuONa(303mg、3.16mmol)のDMF(10mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。その後、混合物にH2O(20mL)を加え、EA(x3)で抽出した。有機層を乾燥し、フラッシュにより精製して、エチル 1−メチル−2−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレートを黄色油(320mg、76%)として得た。ESI−MS m/z:267.0[M+H]+。
実施例155を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 1−メチル−2−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:512.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.21−3.23(d,J=6.0Hz,4H),3.67−3.70(m,4H),3.88(s,1H),5.12−5.15(d,J=9.0Hz,1H),6.40−6.42(d,J=6.0Hz,1H),7.26−7.37(m,3H),7.44−7.57(m,5H),7.65−7.68(m,1H),7.70−7.86(m,1H),9.01−9.04(m,1H),10.96(s,1H)。
実施例156 ステップa:
実施例155ステップbからのエチル 2−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(500mg、1.98mmol)を、DMF(10mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。NaH(105mg、1.62mmol)を加えた後、SEMCl(420mg、2.52mmol)を加えた。混合物を室温まで暖め、2時間攪拌した。水(10mL)を加え、混合物をEA(20mLx3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、エチル 2−クロロ−6−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレートを黄色油(510mg、67%)として得た。ESI−MS m/z:383.2[M+H]+。
エチル 2−クロロ−6−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(510mg、1.33mmol)およびNH2NH2・H2O(10mL)のEtOH(10mL)中溶液を5時間還流した。次いで、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、2−クロロ−6−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジドを黄色固体(300mg、61%)として得た。ESI−MS m/z:369.2[M+H]+。
CDI(132mg、0.81mmol)を、実施例136ステップfおよび/またはiからの(S)−3−アミノ−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(A)(186mg、0.74mmol)のMeCN(3mL)およびDMF(0.6mL)中溶液に加えた後、1時間撹拌した。次に、2−クロロ−6−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボヒドラジド(300mg、0.81mmol)を加えた後、72時間撹拌し、その後、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、(S)−2−(2−モルホリノ−6−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニル)−N−(2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル)ヒドラジン−1−カルボキサミドを灰色がかった白色固体(300mg、63%)として得た。ESI−MS m/z:646.4[M+H]+。
(S)−2−(2−モルホリノ−6−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニル)−N−(2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル)ヒドラジン−1−カルボキサミド(300mg、0.46mmol)、TsCl(132.8mg、0.69mmol)、DMAP(20mg)およびTEA(0.5mL)のDCM(5mL)中溶液を、2時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、(S)−3−((5−(2−モルホリノ−6−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを黄色固体(200mg、69%)として得た。ESI−MS m/z:628.4[M+H]+。
(S)−3−((5−(2−モルホリノ−6−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(200mg、0.32mmol)をDCM(8mL)に溶解し、0℃に冷却して、TFA(4mL)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、濃縮した。残留物をDCMに溶解した後、2回濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、(S)−3−((5−(2−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを白色固体(51mg、32%)として得た。ESI−MS m/z:498.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)3.12(t,J=4.7Hz,4H),3.65(t,J=4.6Hz,4H),5.12(d,J=8.7Hz,1H),6.20(d,J=8.4Hz,1H),7.21−7.39(m,3H),7.39−7.59(m,5H),7.60−7.78(m,2H),8.96(d,J=8.7Hz,1H),10.96(s,1H),11.12(s,1H)。
実施例157を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例131で調製した4−シアノ−2−モルホリノ安息香酸を使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:506.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.94−2.97(m,4H),3.67−3.74(m,4H),5.20(d,J=8.3Hz,1H),7.34 −7.75(m,11H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),9.31(d,J=8.6Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例158 ステップa:
エチル 2−クロロ−5−シアノ−6−メチルニコチネート(1g、4.5mmol)およびK2CO3(1.24g、9mmol)のモルホリン(5mL)中溶液を、100℃で3時間撹拌した。これを水で希釈し、EA(x3)で抽出した。有機層を濃縮し、残留物をEtOAc/PEを使ったシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、970mgの目的の化合物を黄色固体として得た。ESI−MS m/z:276.2[M+H]+。
ステップ1からの化合物(100mg、0.36mmol)、LiOH・H2O(31mg、0.73mmol)のTHF(5mL)および水(2mL)中溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、0.5MのHClを用いて、pHを2に調節した。溶媒を除去した。粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物をピンク色の固体(80mg、89%)として得た。ESI−MS m/z:248.2[M+H]+。
実施例158を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸の代わりに、5−シアノ−6−メチル−2−モルホリノニコチン酸を使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:521.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.55(s,3H),3.33−3.40(m,4H),3.66(m,4H),5.14(d,J=8.5Hz,1H),7.21−7.42(m,3H),7.39−7.59(m,5H),7.67(m,1H),8.16(s,1H),9.17(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例159 ステップa:
実施例127で調製した4−フルオロ−2−モルホリノ安息香酸(2.25g、10mmol)およびH2SO4(10mL)のEtOH(50mL)中溶液を、80℃で18時間撹拌した。溶媒を除去し、H2O(100mL)を加え、EA(3x)で抽出した。水層をpH9〜10に調節し、EA(3x)で抽出した。有機層を合わせて、エチル 4−フルオロ−2−モルホリノベンゾエートを白色固体(1270mg、50%)として得た。ESI−MS m/z:254.1[M+H]+。
実施例159を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 4−フルオロ−2−モルホリノベンゾエートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:499.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,Methanol−d4)δ 2.94−3.04(m,4H),3.77−3.87(m,4H),5.30(s,1H),6.82−7.02(m,2H),7.23−7.83(m,10H)。
実施例160 ステップa:
メチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネート(1.0g、4.29mmol)、K2CO3(1.2g、8.58mmol)のモルホリン(10mL)中溶液を、120℃で2時間撹拌した。その後、混合物にH2O(150mL)を加え、EA(x3)で抽出した。有機層を乾燥し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を黄色油(950mg、74%)として得た。ESI−MS m/z:300.9[M+H]+。
ステップaからの化合物(900mg、3.00mmol)、Pd(PPh3)4(693mg、0.60mmol)、Zn(CN)2(696mg、6.00mmol)のDMF(5mL)中溶液を、120℃で2時間撹拌した。その後、混合物にH2O(20mL)を加え、EA(x3)で抽出した。有機層を乾燥し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を黄色油(330mg、44%)として得た。ESI−MS m/z:248.2[M+H]+。
実施例160を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 5−シアノ−3−モルホリノピコリネートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:507.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.02−3.04(m,4H),3.71−3.73(m,4H),5.19−5.21(d,J=8.0Hz,1H),7.26−7.30(m,1H),7.34−7.36(m,2H),7.44−7.55(m,5H),7.65−7.70(m,1H),8.13(s,1H),8.72(s,1H),9.42−9.45(m,1H),10.98(s,1H)。
実施例161 ステップa:
メチル 5−クロロピラジン−2−カルボキシレート(1.0g、5.79mmol)およびモルホリン(756mg、8.69mmol)のDMSO(10mL)中溶液に、K2CO3(2.4g、17.4mmol)を加えた。混合物を100℃に4時間加熱し、次いで室温に冷却した。水(20mL)を加え、混合物をEA(20mLx3)で抽出した。合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。その後、これを無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、目的の生成物を黄色固体(850mg)として得て、これを次のステップに直接使用した。ESI−MS m/z:224.1[M+H]+。
実施例161を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 5−モルホリノピラジン−2−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:483.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.62−3.79(m,8H),5.17(d,J=7.8Hz,1H),7.18−7.80(m,9H),8.42(s,1H),8.63(s,1H),9.13(d,J=8.2Hz,1H),10.83−10.93(m,1H)。
実施例162 ステップa:
エチル 4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボキシレート(0.5g、1.97mmol)のモルホリン(5mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取TLC(PE:EA=2:1)で精製して、目的の化合物を淡黄色固体(0.6g、100%)として得た。ESI−MS m/z:306.2[M+H]+。
ステップ1からの化合物(600mg、1.97mmol)、LiOH(189mg、7.88mmol)のTHF(5mL)および水(5mL)中溶液を、70℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を白色固体(0.45g、82%)として得た。ESI−MS m/z:278.1[M+H]+。
実施例162を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸の代わりに、4−モルホリノ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルボン酸を使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:551.6[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.50(m,4H),3.70(m,4H),5.18(d,J=8.0Hz,1H),7.22−7.42(m,3H),7.42−7.62(m,5H),7.68(m,1H),8.71(s,1H),9.31(d,J=8.4Hz,1H),11.02(s,1H)。
実施例163 ステップa:
2−アミノピリジン(940mg、10mmol)およびエチルグリオキサレート溶液(トルエン中50%溶液)(2mL、10mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。THF(20mL)およびDABCO(1.12g、10mmol)を順次添加した。反応混合物を、0〜5℃に冷却し、TMSCN(1.25mL、1mmol)を加えた。混合物をマイクロ波照射下、120℃で加熱した。反応の完了(TLCでモニター、15分)後、溶媒を減圧下留去した。残留物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を黄色油(600mg)として得た。ESI−MS m/z:206.0[M+H]+。
ステップaからの化合物(600mg、2.92mmol)、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(1.01g、4.39mmol)およびCs2CO3(2.85g、8.76mmol)のDMA(20mL)中溶液を、120℃で4時間撹拌した。粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を黄色固体(500mg)として得た。ESI−MS m/z:276.2[M+H]+。
実施例163を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 3−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:521.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,Methanol−d4)δ 3.90(t,J=4.6Hz,4H),5.34(s,1H),7.08(td,J=6.8,1.2Hz,1H),7.26−7.33(m,1H),7.34−7.70(m,10H),8.46(dt,J=7.0,1.2Hz,1H)。
実施例164 ステップa:
メチル 1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(1.0g、5.41mmol)およびPd/C(200mg)のMeOH(60mL)中溶液を、25℃で1時間撹拌した。Pd/Cを濾別し、濾液を濃縮して、目的の化合物を白色固体(800mg、95%)として得た。
ステップaからの化合物(775mg、5mmol)、1−クロロ−2−(2−クロロエトキシ)エタン(1420mg、10mmol)、KI(1660mg、10mmol)およびK2CO3(2070mg、15mmol)のDMF(60mL)中溶液を、120℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を淡黄色固体(450mg、40%)として得た。ESI−MS m/z:226.0[M+H]+。
実施例164を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 1−メチル−4−モルホリノ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:485.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.94(m,4H),3.68(m,4H),3.86(d,J=2.2Hz,3H),5.09−5.19(m,1H),7.23−7.41(m,3H),7.38−7.75(m,7H),9.05(m,1H),10.91(s,1H)。
実施例165 ステップa:
エチル 4−クロロピリミジン−5−カルボキシレート(0.90g、5.0mmol)のモルホリン(5mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取TLC(PE:EA=2:1)で精製して、目的の化合物を淡黄色固体(869mg、74%)として得た。ESI−MS m/z:238.1[M+H]+。
実施例165を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 2−モルホリノピリミジン−5−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:483.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.69(d,J=4.9Hz,4H),3.81(t,J=4.8Hz,4H),5.14(d,J=8.4Hz,1H),7.21−7.42(m,3H),7.42−7.61(m,5H),7.61−7.75(m,1H),8.75(s,2H),9.05(d,J=8.6Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例166を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート[これは、実施例165ステップaにおけるエチル 2−モルホリノピリミジン−5−カルボキシレートと同様にして調製した]を使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:509.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.66(t,J=6.6Hz,2H),1.84(dd,J=8.5,4.3Hz,2H),3.16(dd,J=13.4,2.5Hz,2H),4.29(d,J=13.0Hz,2H),4.37−4.55(m,2H),5.14(d,J=8.5Hz,1H),7.24−7.40(m,3H),7.43−7.58(m,5H),7.68(ddd,J=8.4,7.2,1.6Hz,1H),8.74(s,2H),9.06(d,J=8.5Hz,1H),10.82−11.07(m,1H)。
実施例167 ステップa:
モルホリン(0.79g)のDMF(20mL)中溶液を、DMF(100mL)中の、エチル 2,4−ジクロロピリミジン−5−カルボキシレート(2g、9.1mmol)に滴加した。これを室温で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EA(x3)で抽出して、ブライン(x2)で洗浄した。その有機層を乾燥させた後、濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理(シリカゲル、PE:EA=10:1)して、目的の化合物を淡黄色固体(1.0g、41%)として得た。ESI−MS m/z:272.2[M+H]+。
ステップaからの化合物(0.8g、3.0mmol)、シクロプロピルボロン酸(360mg、4.2mmol)、Pd(DtBPF)Cl2(196mg、0.3mmol)およびCs2CO3(1.47g、4.5mmol)のジオキサン(30mL)中溶液を、窒素下、100℃で3時間撹拌した。これをEAで希釈し、水(x2)で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、分取TLC(PE/EA=3:1)で精製して、目的の化合物を黄色固体(420mg、50%)として得た。ESI−MS m/z:278.2[M+H]+。
ステップbからの化合物(400mg、1.44mmol)、LiOH(140mg、5.78mmol)のMeOH(2mL)および水(2mL)中溶液を、室温で5時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を白色固体(200mg、50%)として得た。ESI−MS m/z:250.2[M+H]+。
実施例167を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸の代わりに、2−シクロプロピル−4−モルホリノピリミジン−5−カルボン酸を使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:523.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 0.85−1.10(m,4H),2.06(m,1H),3.37(q,J=3.6Hz,4H),3.64(m,4H),5.13(d,J=8.5Hz,1H),7.22−7.41(m,3H),7.41−7.60(m,5H),7.67(m,1H),8.38(s,1H),9.11(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例168を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、実施例160ステップaで調製したメチル 5−ブロモ−3−モルホリノピコリネートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:560.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.03(t,J=4.6Hz,4H),3.72(t,J=4.6Hz,4H),5.20(d,J=8.5Hz,1H),7.25−7.60(m,8H),7.69(m,1H),7.86(d,J=2.0Hz,1H),8.46(d,J=1.8Hz,1H),9.27(d,J=8.6Hz,1H),10.99(d,J=12.7Hz,1H)。
実施例169 ステップa:
実施例160ステップaで調製したメチル 5−ブロモ−3−モルホリノピコリネート(753mg、2.5mmol)、K2CO3(1.73g、12.5mmol)、シクロプロピルボロン酸(1.07g、12.5mmol)およびPd(dppf)Cl2(183mg、0.25mmol)のジオキサン(10mL)中溶液を、マイクロ波中、80℃で1時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、水(100mL)で希釈した。得られた溶液をEA(100mLx3)で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、1.0g(粗製)の目的の化合物を得て、これを次のステップに直接使用した。ESI−MS m/z:263.0[M+H]+。
実施例169を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 5−シクロプロピル−3−モルホリノピコリネートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:522.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 0.89(dt,J=6.8,3.3Hz,2H),1.07(dt,J=8.6,3.2Hz,2H),2.04(tt,J=8.7,5.0Hz,1H),2.98(t,J=4.6Hz,4H),3.70(t,J=4.5Hz,4H),5.19(d,J=8.7Hz,1H),7.22−7.41(m,4H),7.44−7.58(m,5H),7.69(ddd,J=8.5,7.1,1.8Hz,1H),8.15(d,J=1.8Hz,1H),9.13(d,J=8.7Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例170および171 ステップa:
2,4,6−トリフルオロ安息香酸(2.00g、10.1mmol)、H2SO4(3mL、6mmol)のEtOH(10mL)中溶液を、80℃で12時間撹拌した。これを水で希釈し、EA(x3)で抽出して、ブライン(x2)で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、2.34g(粗製)の目的の化合物を黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。ESI−MS m/z:need[M+H]+。
エチル 2,4,6−トリフルオロベンゾエート(2.34g、11.5mmol)、モルホリン(999mg、11.5mmol)およびK2CO3(2.76mg、20.0mmol)のDMF(10mL)中溶液を、100℃で12時間撹拌した。これを水で希釈し、EA(x3)で抽出して、ブライン(x2)で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、2.31g(粗製)の目的の化合物を黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。ESI−MS m/z:272.1[M+H]+。
ステップbからの化合物(2.31g、2.94mmol)およびNaOH(500mg)のMeOH(5mL)およびH2O(5mL)中溶液を、5時間撹拌した。粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を白色固体(1.79g、86%)として得た。ESI−MS m/z:244.1[M+H]+。
実施例170および171を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸の代わりに、2,6−ジフルオロ−4−モルホリノ安息香酸および2,4−ジフルオロ−6−モルホリノ安息香酸をそれぞれ使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。実施例170:ESI−MS m/z:517.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.30(m,4H),3.72(m,4H),5.15(d,J=8.5Hz,1H),6.85(d,J=12.9Hz,2H),7.25−7.38(m,3H),7.43−7.58(m,5H),7.68(ddd,J=8.4,7.1,1.7Hz,1H),9.10(d,J=8.5Hz,1H),10.99(s,1H)。実施例171:ESI−MS m/z:517.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 2.91(t,J=4.6Hz,4H),3.61(q,J=3.9Hz,4H),5.16(d,J=8.7Hz,1H),6.75−7.12(m,2H),7.21−7.42(m,3H),7.42−7.61(m,5H),7.64−7.77(m,1H),9.17(d,J=8.8Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例172 ステップa:
実施例145で記載の方法と同様にして調製した、エチル 2−クロロ−4−モルホリノピリミジン−5−カルボキシレート(0.54g、2mmol)、1H−ピラゾール(0.27g、4mmol)およびCs2CO3(1.30g、4mmol)のDMF(20mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。これを水で希釈し、EA(x3)で抽出した。有機層を濃縮し、黄色固体(0.6g、99%)を得た。ESI−MS m/z:304.1[M+H]+。
ステップaからの化合物(0.6g、1.98mmol)、LiOH(71mg、2.97mmol)のTHF(10mL)および水(2mL)中溶液を、室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を白色固体(200mg、37%)として得た。ESI−MS m/z:276.2[M+H]+。
実施例172を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸の代わりに、4−モルホリノ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸を使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:549.5[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.53(m,4H),3.69(m,4H),5.16(d,J=8.3Hz,1H),6.55−6.67(m,1H),7.29(m,1H),7.36(m,2H),7.46−7.55(m,5H),7.63−7.73(m,1H),7.86(d,J=1.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.68(d,J=2.7Hz,1H),9.19(d,J=8.5Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例173を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸の代わりに、4−モルホリノ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸[これは、実施例172ステップbに記載の4−モルホリノ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸と同様にして調製した]を使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:550.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.55(m,4H),3.69(d,J=4.7Hz,4H),5.16(d,J=3.8Hz,1H),7.19−7.41(m,3H),7.42−7.62(m,5H),7.67(m,1H),8.30(s,1H),8.61(s,1H),9.19(s,1H),9.49(s,1H),10.91(s,1H)。
実施例174 ステップa:
メチル 5−ブロモ−2−クロロニコチネート(5.0g、20.0mmol)のモルホリン(20mL)中溶液を、120℃で1時間撹拌した。
これを濃縮し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を黄色固体(5.4g、90%)として得た。ESI−MS m/z:302.9[M+H]+。
ステップaからの化合物(1.3g、4.3mmol)、LiOH(517mg、21.6mmol)のTHF/H2O(10mL)(1/1)中溶液を、室温で一晩撹拌した。3NのHClで溶液のpH値を4に調節し、EAで抽出した。溶液を濃縮し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の生成物を灰色がかった白色の固体(1.1g、88%)として得た。ESI−MS m/z:287.0[M+H]+。
ステップbからの化合物(1.1g、3.83mmol)、tert−ブチルヒドラジンカルボキシレート(607mg、4.59mmol)、HATU(1.75g、4.60mmol)、DIPEA(1.48g、11.49mmol)のDMF(20mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。溶液を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の生成物を灰色がかった白色の固体(1.3g、85%)として得た。ESI−MS m/z:403.2[M+H]+。
ステップcからの化合物(1.3g、3.24mmol)、Zn(CN)2(752mg、6.28mmol)、Pd(PPh3)4(750mg、0.62mmol)のDMF(20mL)中溶液を、120℃で1時間撹拌した。溶液を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)を用いて、tert−ブチル 2−(5−シアノ−2−モルホリノニコチノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレートの灰色がかった白色の固体(1.0g、89%)として精製した。ESI−MS m/z:348.3[M+H]+。
実施例174を、tert−ブチル 2−(6−フルオロ−2−モルホリノニコチノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレートの代わりに、tert−ブチル 2−(5−シアノ−2−モルホリノニコチノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレートを使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:507.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.30−3.40(m,4H),3.65−3.67(m,4H),5.14−5.16(d,J=6.0Hz,1H),7.26−7.30(m,1H),7.33−7.36(m,2H),7.44−7.55(m,5H),7.65−7.69(m,1H),,8.25(m,1H),8.69−8.70(m,1H),9.22−9.24(d,J=8.0Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例175 ステップa:
メチル 5−ブロモ−2−クロロニコチネナート(1.2g、4.8mmol)およびカリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(2.13g、14.4mmol)をAcOH(30mL)および水(30mL)に溶解した。TFA(0.36mL、4.8mmol)を添加した。混合物を室温で20分間攪拌した。Mn(OAc)3・2H2O(11.6g、43.2mmol)を加え、N2雰囲気下で混合物を70℃に加熱した。48時間後、混合物を室温に冷却し、飽和Na2CO3溶液を加えた後、固形物を濾別した。濾液をEA(200mLx3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=100:1〜50:1)で精製し、白色固体として目的の生成物(269mg)、および出発材料(696mg)を得た。ESI−MS m/z:292.0[M+H]+。
ステップaからの化合物(269mg、0.92mmol)をモルホリン(3mL)に溶解し、これを100℃に1時間加熱した。水(10mL)を加え、混合物をEA(20mLx3)で抽出し、合わせた有機相を乾燥、濃縮し、目的の生成物を黄色油(400mg)として得た。ESI−MS m/z:343.1[M+H]+。
ステップbからの化合物(400mg、1.17mmol)をTHF(3mL)および水(1mL)に溶解した。LiOH(56mg、2.34mmol)を加え、混合物を50℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、6MのHCl溶液を加えてpHを3に調節後、濃縮した。残留物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の生成物を黄色固体(300mg、78%)として得た。ESI−MS m/z:327.0[M+H]+。
ステップcからの化合物(300mg、0.92mmol)をDMF(5mL)に溶解し、BocNHNH2(242mg、1.83mmol)を加えた。HATU(697mg、1.83mmol)およびDIPEA(0.3mL)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。水(10mL)を加え、混合物をEA(15mLx3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物をゲルクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)で精製して、目的の生成物を黄色固体(350mg、86%)として得た。ESI−MS m/z:441.0[M+H]+。
ステップ4からの化合物(350mg、0.79mmol)およびZn(CN)2(183mg、1.58mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、Pd(PPh3)4(183.28mg、0.158mmol)を加えた。N2雰囲気下で混合物を120℃に1時間加熱した。その後、これを室温に冷却し、飽和FeSO4溶液を加え、混合物をEA(50mLx3)で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、目的の化合物を黄色固体(290mg、95%)として得た。ESI−MS m/z:388.4[M+H]+。
実施例175を、tert−ブチル 2−(6−フルオロ−2−モルホリノニコチノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレートの代わりに、tert−ブチル 2−(5−シアノ−6−シクロプロピル−2−モルホリノニコチノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレートを使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:547.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 0.95−1.23(m,4H),2.24−2.48(m,1H),3.18−3.43(m,4H),3.64(t,J=4.8Hz,4H),5.15(d,J=8.2Hz,1H),7.22−7.61(m,8H),7.68(ddd,J=8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.12(s,1H),9.17(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例176を、tert−ブチル 2−(6−フルオロ−2−モルホリノニコチノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレートの代わりに、tert−ブチル 2−(5−シアノ−6−エチル−2−モルホリノニコチノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレート[これは、実施例175ステップeに記載のtert−ブチル 2−(5−シアノ−6−シクロプロピル−2−モルホリノニコチノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレートと同様にして調製した]を使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:535.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.23(m,3H),2.84(m,2H),3.36(m,4H),3.65(m,4H),5.12(d,J=8.3Hz,1H),7.20−7.39(m,3H),7.40−7.59(m,5H),7.65(m,1H),8.14(s,1H),9.17(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例177 ステップa:
化合物エチル 5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(1.69g、10mmol)、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(3.45g、15mmol)およびCs2CO3(9.77g、30mmol)のDMA(30mL)中溶液を、120℃で一晩撹拌した。粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物700mg(粗製)を得た。ESI−MS m/z:240.1[M+H]+。
実施例177を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 1−メチル−5−モルホリノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:485.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,Methanol−d4)δ 3.19(dd,J=5.7,3.5Hz,4H),3.83(d,J=6.5Hz,7H),5.29(s,1H),7.26−7.39(m,2H),7.39−7.48(m,3H),7.49−7.59(m,3H),7.64−7.69(m,1H),7.83(s,1H)。
実施例178 ステップa:
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(1.03g、6mmol)、EtBr(3mL)およびK2CO3(1.66g、12mmol)のDMF(30mL)中溶液を、60℃で1時間撹拌した。その後、これを水に注ぎ込み、EA(3x)で抽出して、目的の化合物を淡黄色固体(995mg、83%)として得た。ESI−MS m/z:200.2[M+H]+。
ステップaからの化合物(995mg、5mmol)およびPd/C(200mg)のEtOH(50mL)中溶液を、25℃で3時間撹拌した。Pd/Cを濾別し、濾液を濃縮して、目的の化合物を淡褐色固体(845mg、100%)として得た。ESI−MS m/z:170.2[M+H]+。
ステップbからの化合物(845mg、5mmol)、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(2.3g、10mmol)、NaI(1.5g、10mmol)およびK2CO3(2.8g、20mmol)のDMF(50mL)中溶液を、120℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を褐色油(720mg、60%)として得た。ESI−MS m/z:240.2[M+H]+。
実施例178を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 1−メチル−4−モルホリノ−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:485.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.84−2.93(m,4H),3.64(m,4H),3.98(s,3H),5.16(d,J=8.3Hz,1H),7.24−7.62(m,9H),7.63−7.75(m,1H),9.26(d,J=8.4Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例179 ステップa:
エチル 3−アミノベンゾフラン−2−カルボキシレート(1.03g、5mmol)およびNaH(480mg、12mmol)のDMF(30mL)中溶液を、0℃で0.5時間撹拌した。その後、この混合物に、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(1.38g、6mmol)を加え、室温で1時間撹拌し、H2O(50mL)を加えてEA(3x)で抽出した。有機層を濃縮し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を淡褐色油(530mg、40%)として得た。ESI−MS m/z:276.2[M+H]+。
実施例179を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 3−モルホリノベンゾフラン−2−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:521.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.32(m,4H),3.74(m,4H),5.17(d,J=8.4Hz,1H),7.22−7.75(m,12H),7.86−8.00(m,1H),9.31(d,J=8.5Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例180 ステップa:
エチル 3−アミノチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(500mg、2.25mmol)、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(1.38g、6mmol)およびCs2CO3(1.63g、5mmol)のDMA(30mL)中溶液を、80℃で3時間撹拌した。H2O(50mL)を加え、EA(3x)で抽出した。有機層を濃縮し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を淡褐色油(500mg、76%)として得た。ESI−MS m/z:293.2[M+H]+。
実施例180を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 3−モルホリノチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:538.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.30−3.17(m,4H),3.77(d,J=6.8Hz,4H),5.19(d,J=8.2Hz,1H),7.29(t,J=7.7Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),7.61−7.42(m,6H),7.68(t,J=7.6Hz,1H),8.34(d,J=8.1Hz,1H),8.66(d,J=4.6Hz,1H),9.40(d,J=8.1Hz,1H),11.03(s,1H)。
実施例181 ステップa:
エチル 3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(500mg、2.95mmol)、Cs2CO3(2.9g、8.87mmol)、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(1.37g、5.90mmol)のDMA(10mL)中溶液を、120℃で一晩撹拌した。その後、混合物にH2O(20mL)を加え、EA(x3)で抽出した。有機層を乾燥し、フラッシュにより精製して、目的の化合物を黄色油(610mg、87%)として得た。ESI−MS m/z:240.0[M+H]+。
実施例181を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 1−メチル−3−モルホリノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:485.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.14−3.15(m,4H),3.65−3.67(m,4H),3.77(s,3H),5.07−5.09(d,J=8.0Hz,1H),7.32−7.35(m,3H),7.45−7.51(m,6H),8.04(s,1H),8.90−8.93(m,1H),10.86−11.07(m,1H)。
実施例182 ステップa:
メチル 3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキシレート(880mg、3.72mmol)、Cs2CO3(3.64g、11.16mmol)、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(1.73g、7.45mmol)のDMA(10mL)中溶液を、80℃で一晩撹拌した。その後、混合物にH2O(20mL)を加え、EA(x3)で抽出した。有機層を乾燥し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を黄色油(540mg、48%)として得た。ESI−MS m/z:307.9[M+H]+。
実施例182を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 5−ブロモ−3−モルホリノチオフェン−2−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:566.9[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.06−3.07(m,4H),3.64−3.70(m,4H),5.09−5.11(d,J=8.0Hz,1H),7.24−7.29(m,2H),7.33−7.35(m,2H),7.41−7.49(m,5H),7.51−7.68(m,1H),9.11−9.13(m,1H),10.94−10.99(m,1H)。
実施例183を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、5−シアノチオフェン−2−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:427.1[M+H]+。
実施例184を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−(ピロリジン−1−イル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:465.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.98(q,J=4.7,3.1Hz,4H),3.35(q,J=4.7,3.1Hz,4H),5.13(d,J=8.7Hz,1H),6.32−6.78(m,2H),7.22−7.42(m,3H),7.42−7.59(m,5H),7.58−7.77(m,3H),8.85(d,J=8.7Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例185を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−フルオロ−5−メトキシピコリン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:455.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.93(s,3H),5.17(d,J=8.5Hz,1H),7.22−7.39(m,3H),7.40−7.58(m,5H),7.60−7.72(m,2H),8.32(m,1H),9.26(d,J=8.5Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例186を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:478.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 4.45(s,3H),5.18(d,J=8.3Hz,1H),7.24−7.40(m,3H),7.41−7.59(m,5H),7.63−7.73(m,1H),8.00(d,J=8.4Hz,2H),8.23(d,J=8.4Hz,2H),9.27(d,J=8.5Hz,1H),11.02(s,1H)。
実施例187を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:467.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 11.02(s,1H),9.17(s,1H),8.53(d,J=1.7Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.91(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.66(ddd,J=8.4,7.2,1.7Hz,1H),7.59−7.40(m,5H),7.39−7.20(m,3H),5.16(s,1H),2.83(s,3H)。
実施例188を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、イソ酪酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:362.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.23(d,J=6.9Hz,6H),3.02(hept,J=6.9Hz,1H),5.04(d,J=8.7Hz,1H),7.19−7.41(m,3H),7.38−7.58(m,5H),7.65(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.71(d,J=8.7Hz,1H),10.93(s,1H)。
実施例189を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、ピバル酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:376.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.29(s,9H),5.03(d,J=8.6Hz,1H),7.19−7.37(m,3H),7.39−7.58(m,5H),7.65(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.68(d,J=8.6Hz,1H),10.93(s,1H)。
実施例190を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、酪酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:362.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.64(h,J=7.4Hz,2H),2.64(t,J=7.3Hz,2H),5.03(d,J=8.3Hz,1H),7.19−7.58(m,8H),7.65(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.72(d,J=8.5Hz,1H),10.94(s,1H)。
実施例191を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−メトキシ酢酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:364.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.29(s,3H),4.45(s,2H),5.08(d,J=8.6Hz,1H),7.20−7.38(m,3H),7.38−7.59(m,5H),7.63−7.68(m,1H),9.01(d,J=8.6Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例192を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4,4,4−トリフルオロブタン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:416.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.58−2.81(m,2H),2.98(dd,J=8.7,6.5Hz,2H),5.05(d,J=8.6Hz,1H),7.19−7.38(m,3H),7.38−7.60(m,5H),7.63−7.68(m,1H),8.85(d,J=8.7Hz,1H),10.95(s,1H)。
実施例193を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−シアノプロパン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:373.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.89(t,J=6.8Hz,2H),3.07(t,J=7.2Hz,2H),5.04(s,1H),7.18−7.37(m,3H),7.38−7.58(m,5H),7.62−7.67(m,1H),8.88(d,J=4.9Hz,1H),10.94(s,1H)。
実施例194を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−(メチルスルホニル)酢酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:412.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.13(s,3H),4.89(s,2H),5.09(d,J=8.5Hz,1H),7.20−7.40(m,3H),7.38−7.59(m,5H),7.63−7.68(m,1H),9.17(d,J=8.5Hz,1H),10.97(s,1H)。
実施例195を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、1−メチルシクロプロパン−1−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:374.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 0.77−0.92(m,2H),1.00−1.10(m,2H),1.39(s,3H),5.00(d,J=7.8Hz,1H),7.18−7.58(m,8H),7.61−7.67(m,1H),8.62(d,J=8.1Hz,1H),10.94(s,1H)。
実施例196を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、シクロブタンカルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:374.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.79−2.12(m,2H),2.13−2.39(m,4H),3.58(m,1H),5.05(d,J=8.7Hz,1H),7.19−7.58(m,8H),7.65(m,1H),8.75(d,J=8.7Hz,1H),10.94(s,1H)。
実施例197を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、シクロペンタンカルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:388.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.52−1.83(m,6H),1.87−2.07(m,2H),3.08−3.25(m,1H),5.03(d,J=8.6Hz,1H),7.19−7.37(m,3H),7.38−7.58(m,5H),7.65(m,1H),8.69(d,J=8.7Hz,1H),10.93(s,1H)。
実施例198を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:390.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.82−2.30(m,4H),3.74−3.86(m,2H),4.94(m,1H),5.06(d,J=8.5Hz,1H),7.18−7.38(m,3H),7.38−7.71(m,6H),8.93(m,1H),10.96(s,1H)。
実施例199を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−フェニルプロパン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:424.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.90−3.09(m,4H),5.02(s,1H),7.14−7.71(m,14H),8.73(s,1H),10.95(s,1H)。
実施例200を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、5−シアノ−6−メチルピコリン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:436.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.73(s,3H),5.20(d,J=7.2Hz,1H),7.21−7.40(m,3H),7.40−7.59(m,5H),7.67(ddd,J=8.5,7.2,1.8Hz,1H),7.96(d,J=8.2Hz,1H),8.38(d,J=8.2Hz,1H),9.52(d,J=8.2Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例7(0.2g、0.48mmol)、K2CO3(0.13g、0.96mmol)、MeI(68mg、0.48mmol)のDMF(3mL)中溶液。この混合物を室温で6時間撹拌し、EAで希釈して、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥させた後、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、目的の生成物を白色固体(31.2mg、15.2%)として得た。ESI−MS m/z:428.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.44(s,3H),5.23(d,J=8.6Hz,1H),7.36−7.62(m,9H),7.77(m,2H),7.83−7.96(m,2H),9.22(d,J=8.7Hz,1H)。
実施例202を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:530.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.19(d,J=8.4Hz,1H),7.19−7.59(m,9H),7.61−7.76(m,3H),7.94−8.06(m,3H),9.29(d,J=8.5Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例203を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3,3,3−トリフルオロプロパン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:402.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 4.11(q,J=10.7Hz,2H),5.07(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.59(m,8H),7.65(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),9.13(d,J=8.5Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例204を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、1−フルオロシクロプロパン−1−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:370.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.19−1.34(m,2H),1.49−1.63(m,2H),5.10(d,J=8.4Hz,1H),7.23−7.39(m,3H),7.42−7.62(m,6H),7.67(m,1H),9.18(d,J=8.5Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例205を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、(S)−2,2−ジメチルシクロプロパン−1−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:388.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 0.94−1.00( m,5H ),1.18(s,3H),1.86−1.90(m,1H),5.03−5.05(d,J=8.0Hz,1H),7.24−7.34(m,3H),7.44−7.55(m,5H),7.64−7.68(m,1H),8.70−8.73(m,1H),10.93(s,1H)。
実施例206を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3,3−ジメチルシクロブタン−1−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:402.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.10(s,3H),1.20(s,3H),1.99−2.16(m,4H),3.56(m,1H),5.06(d,J=8.7Hz,1H),7.22−7.38(m,3H),7.41−7.58(m,5H),7.66(m,1H),8.75(d,J=8.7Hz,1H),10.95(s,1H)。
実施例207を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:390.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.93−2.01( m,2H ),2.15−2.22(m,2H),3.79−3.83(m,2H),4.93−5.08(m,2H),7.25−7.35(m,3H),7.44−7.53(m,5H),7.64−7.68(m,1H),8.93−8.96(m,1H),11.00(s,1H)。
実施例208を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2,2−ジメチル−3−フェニルプロパン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:452.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.22−1.30(m,6H),2.91(s,2H),5.05(d,J=8.7Hz,1H),6.95−7.02(m,2H),7.15−7.38(m,6H),7.42−7.60(m,5H),7.67(m,1H),8.73(d,J=8.8Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例209 ステップa:
実施例91ステップbからの、3−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(0.37g、1mmol)、TCDI(196mg、1.1mmol)のDMF(10mL)中溶液を、0.5時間撹拌した。4−フルオロベンゾヒドラジド(169mg、1.1mmol)を加えた後、3時間撹拌した。EDCI(764mg、4mmol)を加えた後、60℃で1時間撹拌した。次に、これをフラッシュにより精製して、生成物を白色固体(0.3g、56%)として得た。ESI−MS m/z:534.3[M+H]+。
ステップaからの化合物(0.3g、0.56mmol)、K2CO3(0.15g、1.12mmol)、MeI(95mg、0.68mmol)のDMF(5mL)中溶液。この混合物を室温で6時間撹拌し、EAで希釈して、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥、濃縮し、生成物を黄色固体(0.3g、98%)として得た。ESI−MS m/z:548.5[M+H]+。
ステップbからの化合物(200mg、0.37mmol)およびAlCl3(490mg、3.7mmol)のアニソール(5mL)中溶液を、N2下で70℃に3時間加熱した。溶媒を除去した。残留物を分取HPLCにより精製し、生成物を淡黄色固体(79.6mg、50.4%)として得た。ESI−MS m/z:428.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.55(s,3H),5.49(s,1H),7.25−7.45(m,5H),7.46−7.64(m,5H),7.65−7.77(m,1H),7.93(m,2H),11.06(s,1H)。
実施例210を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:494.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.15(t,J=4.9Hz,4H),3.75(dd,J=6.0,3.6Hz,4H),5.10−5.19(m,1H),7.08−7.73(m,14H),7.82(s,1H),8.99−9.09(m,1H),10.99(s,1H)。
実施例211を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、6−(1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:482.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.18(d,J=6.6Hz,1H),6.64(dd,J=2.7,1.7Hz,1H),7.22−7.59(m,8H),7.67(ddd,J=8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.90(dd,J=1.6,0.7Hz,1H),8.09(dd,J=8.6,0.9Hz,1H),8.36(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.68(dd,J=2.6,0.7Hz,1H),8.86(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),9.28(d,J=7.2Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例212を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−(1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:462.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.21(d,J=8.4Hz,1H),7.13−7.20(m,1H),7.24−7.61(m,8H),7.63−7.90(m,5H),7.98−8.11(m,1H),8.37(s,1H),9.23(d,J=8.3Hz,1H),11.02(s,1H)。
実施例213を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−(1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:378.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.49(s,6H),2.44(s,1H),5.07(d,J=8.6Hz,1H),5.67(s,1H),7.22−7.43(m,3H),7.41−7.61(m,5H),7.67(m,1H),8.82(d,J=8.7Hz,1H),10.92−10.99(s,1H)。
実施例214を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3,3−ジフルオロシクロブタン−1−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:410.1[M+H]+。H−NMR−PH−ETA−A1−426−0:1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.75−3.17(m,4H),3.55(dddd,J=11.1,9.3,5.3,3.8Hz,1H),5.06(d,J=8.6Hz,1H),7.20−7.38(m,3H),7.38−7.59(m,5H),7.65(ddd,J=8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.89(d,J=8.6Hz,1H),10.95(s,1H)。
実施例215を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、テトラヒドロフラン−3−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:390.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.03−2.31(m,2H),3.60(m,1H),3.70−3.91(m,3H),3.97(m,1H),5.07(d,J=8.7Hz,1H),7.22−7.40(m,3H),7.41−7.61(m,5H),7.67(m,1H),8.51(s,0.2H),8.83(d,J=8.6Hz,1H),10.97(d,J=8.6Hz,1H)。
実施例216を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−フルオロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:481.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.19(d,J=7.5Hz,1H),7.22−7.59(m,8H),7.67(ddd,J=8.5,7.0,1.7Hz,1H),7.78−7.94(m,2H),8.03(t,J=8.0Hz,1H),8.36(s,1H),9.11(d,J=2.5Hz,1H),9.32(d,J=8.2Hz,1H),11.02(s,1H)、
実施例217を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:477.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.30(s,3H),5.19(d,J=8.1Hz,1H),7.22−7.74(m,10H),7.80(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.91(t,J=1.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.97(s,1H),9.23(d,J=8.2Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例218を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:477.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.67(s,3H),5.20(d,J=7.9Hz,1H),7.24−7.43(m,3H),7.44−7.64(m,5H),7.64−7.78(m,1H),7.95(d,J=16.1Hz,3H),8.31(s,1H),9.19(d,J=8.3Hz,1H),9.41(s,1H),11.01(s,1H)。
実施例219を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:506.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.18(s,3H),3.94(s,3H),5.19(d,J=7.9Hz,1H),7.19−7.81(m,13H),7.89(d,J=1.4Hz,1H),9.19(d,J=8.1Hz,1H),1.03(s,1H)。
実施例220を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:496.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.62(dtd,J=13.3,9.0,4.1Hz,2H),1.91−2.09(m,2H),3.51(ddd,J=11.7,9.5,2.8Hz,2H),3.88(dt,J=11.4,4.6Hz,2H),4.70(td,J=8.9,4.5Hz,1H),5.16(d,J=8.5Hz,1H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),7.24−7.43(m,3H),7.42−7.62(m,5H),7.63−7.84(m,3H),9.02(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例221を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、ピロリジン−3−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:489.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.98(dt,J=12.8,7.0Hz,1H),2.12(ddd,J=12.9,8.7,6.4Hz,1H),2.99(q,J=8.2,6.8Hz,3H),3.27(dd,J=11.1,7.8Hz,1H),3.43(q,J=7.7Hz,1H),5.04−5.10(m,1H),7.24−7.39(m,3H),7.43−7.59(m,5H),7.67(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),8.34(s,2H),8.80(d,J=8.4Hz,1H)。
実施例222を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:443.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.63(q,J=5.1Hz,2H),1.75(dd,J=7.2,3.9Hz,2H),2.03(ddd,J=12.6,8.3,2.2Hz,2H),2.18−2.29(m,2H),2.86(dt,J=34.9,5.5Hz,4H),3.59(d,J=8.6Hz,1H),5.05(d,J=7.8Hz,1H),7.22−7.40(m,3H),7.42−7.59(m,5H),7.66(ddd,J=8.5,7.1,1.7Hz,1H),8.40(s,1H),8.77(d,J=8.7Hz,1H)。
実施例223を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−メチルピロリジン−3−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:403.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.40(s,3H),1.80(m,1H),2.24(m,1H),2.88(d,J=11.2Hz,1H),2.94−3.16(m,3H),3.23(d,J=11.2Hz,1H),5.07(d,J=8.4Hz,1H),7.22−7.40(m,3H),7.41−7.61(m,5H),7.61−7.73(m,1H),8.41(s,1H),8.78(d,J=8.7Hz,1H),11.10(s,1H)。
実施例224を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:494.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.18(s,3H),2.38(d,J=5.4Hz,4H),2.89(t,J=4.6Hz,4H),5.18(d,J=8.5Hz,1H),7.06−7.22(m,2H),7.23−7.41(m,3H),7.41−7.59(m,6H),7.59−7.75(m,2H),9.03(d,J=8.6Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例225を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ニコチン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:464.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.17(s,1H),7.20−7.39(m,3H),7.39−7.61(m,5H),7.60−7.72(m,1H),8.05(d,J=8.6Hz,1H),8.34−8.53(m,2H),8.93(d,J=2.3Hz,1H),9.30(s,1H),9.46(s,1H),11.03(s,1H)。
実施例226を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−(ピリジン−4−イル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:473.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 4.94(d,J=8.5Hz,1H),7.21−7.37(m,5H),7.38−7.58(m,6H),7.66(tdd,J=6.8,3.6,1.7Hz,3H),7.84(dd,J=7.3,1.9Hz,1H),8.46−8.56(m,2H),8.98(d,J=8.6Hz,1H),10.93(s,1H)。
実施例227を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、ピペリジン−4−イル−L−プロリンを使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:472.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.42(m,2H),1.82(m,6H),2.09(m,1H),2.62−2.79(m,2H),2.85(s,1H),3.00(m,4H),4.06−4.16(m,1H),5.07(d,J=8.5Hz,1H),7.22−7.40(m,3H),7.51(q,J=7.9,6.9Hz,5H),7.61−7.74(m,1H),8.37−8.44(s,1H),8.82(d,J=8.7Hz,1H),10.92(s,1H)。
実施例227(188mg、0.4mmol)、HCHO(0.5mL)、NaBH(OAc)3(212mg、1.0mmol)のTHF(20mL)中溶液を、50℃で1時間撹拌した。EA(3x)で抽出し、乾燥(Na2SO4)、濾過して、分取HPLC(MeCN/H2O)により精製し、目的の化合物を黄色固体(10mg、26%)として得た。ESI−MS m/z:486.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.22−1.46(m,2H),1.63−1.96(m,8H),2.10(s,3H),2.22(m,1H),2.68(m,3H),2.85(m,1H),4.08(m,1H),5.07(m,1H),7.22−7.39(m,3H),7.40−7.73(m,6H),8.78(m,1H),10.94(s,1H)。
実施例229を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−(2−メトキシエトキシ)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:470.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.27(s,3H),3.61−3.72(m,2H),4.18(dd,J=5.6,3.8Hz,2H),5.15(d,J=8.5Hz,1H),7.08(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.16−7.39(m,4H),7.41−7.57(m,6H),7.67(ddd,J=8.4,5.0,1.8Hz,2H),9.00(d,J=8.6Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例230 ステップa:
実施例91ステップbからの、3−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(1.0g、2.70mmol)、ベンズアルデヒド(314mg、2.96mmol)、4A分子篩(10g)およびMgSO4(10g)の50mLのDCM中溶液を、N2下、室温で一晩撹拌した。その後、固形物を濾別し、濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを次のステップに直接使用した。ESI−MS m/z:460.3[M+H]+。
ステップaからの化合物(1.0g、2.18mmol)のTHF(20mL)中溶液を、N2下、−70℃でTHF(5mL)中のNaHMDS(2.4mL)に加えた。5分間撹拌後、MeI(340mg、2.40mmol)を添加した。混合物を−70℃で2時間撹拌した後、室温に暖め、一晩攪拌した。これをブラインでクエンチし、溶媒を除去した。残留物を2NのHCl(10mL)およびMeOH(5mL)中に溶解した。混合物を30分間攪拌し、2NのNaOHで塩基性化し、EtOAcで抽出した。これをシリカゲルカラムで精製し、生成物を薄い固形物(160mg)として得た。ESI−MS m/z:386.1[M+H]+。
ステップbからの化合物(150mg、0.39mmol)およびEt3N(79mg、0.78mmol)のDCM(5mL)中溶液に、0℃でチオホスゲン(49mg、0.43mmol)を加えた。0℃で2時間撹拌後、4−フルオロベンゾヒドラジド(200mg、1.3mmol)を添加した。これをさらに1時間撹拌した後、濃縮した。残留物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、生成物を黄色固体(70mg)として得た。ESI−MS m/z:582.4[M+H]+。
ステップcからの化合物(70mg、0.12mmol)およびEDCI(44mg、0.24mmol)のDMF(2mL)中混合物を、60℃に1時間加熱した。その後、これを逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、生成物を黄色固体(48mg)として得た。ESI−MS m/z:548.4[M+H]+。
ステップdからの化合物(48mg、0.087mmol)およびAlCl3(200mg、1.5mmol)のアニソール(5mL)中混合物を、N2下で70℃に5時間加熱した。溶媒を除去した。残留物を分取TLCで精製して、生成物を黄色固体(6mg)として得た。ESI−MS m/z:428.0[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.25(s,3H),7.05−7.31(m,3H),7.34−7.62(m,8H),7.75−7.90(m,2H),8.23(s,1H),11.02(s,1H)。
実施例231を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−(1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:462.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 5.15( s,1H ),7.16(s,1H),7.24−7.28(m,1H),7.34−7.36(m,2H),7.45−7.48(m,2H),7.51− 7.55(m,3H),7.60−7.65(m,1H),7.67−7.69(m,3H),7.86−7.89(m,2H),7.93−7.95(m,1H),8.39(s,1H),11.03−11.04(s,1H)。
実施例232を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、6−(1H−イミダゾール−1−イル)ニコチン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:463.0[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.23(s,1H),5.19(d,J=8.3Hz,1H),7.14−7.74(m,11H),7.97−8.07(m,2H),8.36(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),8.63(s,1H),8.89(d,J=2.2Hz,1H),9.28(d,J=8.5Hz,1H),11.02(s,1H)。
実施例233を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:463.0[M+H]+。H−NMR−PH−ETA−A1−433−0:1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.18(d,J=8.0Hz,1H),7.22−7.60(m,8H),7.68(ddd,J=8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.86−8.04(m,4H),9.23(s,3H),11.01(s,1H)。
実施例234を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:483.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.18(s,6H),2.63(t,J=5.9Hz,2H),4.13(t,J=5.9Hz,2H),5.14(d,J=8.6Hz,1H),7.07(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.16−7.59(m,10H),7.61−7.73(m,2H),8.96(d,J=8.7Hz,1H),10.97(s,1H)。
実施例235を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:496.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 4.60(d,J=5.4Hz,2H),5.17(d,J=8.5Hz,1H),6.68−6.83(m,2H),7.22−7.81(m,14H),8.02(t,J=5.5Hz,1H),8.46(s,1H),8.51−8.60(m,1H),9.15(d,J=8.5Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例236 ステップa:
メチル 4−ヒドロキシベンゾエート(1.52g、10mmol)、2−メトキシエタノール(1.52g、20mmol)、DIAD(5mL)およびPPh3(5mL)のTHF(50mL)中溶液を、室温で一晩撹拌した。これを次のステップに直接使用した。ESI−MS m/z:211.2[M+H]+。
NaOH(50mL、3.0M)を、ステップaの反応混合物に添加した後、室温で4時間撹拌した。これを濃縮し、EA(x3)で抽出して、ブライン(x2)で洗浄した。水性層を合わせて、HClでpHを1〜2に調節した後、EA(x3)抽出して、ブライン(x2)で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、目的の化合物を白色固体(900mg、46%)として得た。ESI−MS m/z:196.8[M+H]+。
実施例236を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−(2−メトキシエトキシ)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:470.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.31(s,3H),3.58−3.73(m,2H),4.08−4.24(m,2H),5.14(d,1H),7.05−7.18(d,2H),7.18−7.38(m,3H),7.40−7.57(m,5H),7.56−7.87(m,3H),9.03(d,1H),10.99(s,1H)。
実施例237を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ニコチン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:495.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.16(s,6H),2.36(t,J=4.7Hz,4H),3.15(dd,J=5.6,3.7Hz,4H),5.15(d,J=8.5Hz,1H),6.99(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.22−7.60(m,8H),7.67(ddd,J=8.5,7.1,1.7Hz,1H),7.91(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.32(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),9.12(d,J=8.7Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例238を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、(R)−2−(メチルアミノ)−2−フェニル酢酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:439.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.24(s,3H),4.84(s,1H),5.03(d,J=8.6Hz,1H),7.19−7.58(m,13H),7.65(ddd,J=8.4,6.9,1.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.82(dd,J=8.7,2.4Hz,1H)。
実施例239を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:496.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.62(ddt,J=11.6,7.9,4.7Hz,2H),1.88(dd,J=12.4,6.4Hz,2H),3.38−3.51(m,2H),3.81(dt,J=10.2,4.6Hz,2H),4.71(tt,J=7.4,3.7Hz,1H),5.14(d,J=8.6Hz,1H),7.07(t,J=7.4Hz,1H),7.22−7.59(m,10H),7.60−7.74(m,2H),9.05(d,J=8.6Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例240を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:529.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.31(s,4H),3.38(d,J=4.9Hz,4H),5.17(d,J=8.7Hz,1H),7.19−7.39(m,5H),7.42−7.58(m,6H),7.64−7.81(m,2H),9.27(d,J=8.7Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例241を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−(ピペリジン−1−イル)ニコチン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:480.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.54(d,J=7.4Hz,6H),3.10(d,J=5.5Hz,4H),5.15(d,J=8.7Hz,1H),6.94(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.21−7.39(m,3H),7.40−7.59(m,5H),7.67(ddd,J=8.3,7.0,1.8Hz,1H),7.88(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.29(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),9.11(d,J=8.7Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例242を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 2−モルホリノニコチネート[これは、実施例132ステップbにおけるエチル 3−モルホリノピコリネートと同様にして調製した]を使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:482.1980[M+H]+。
実施例243を、モルホリンおよびメチル 5−クロロピラジン−2−カルボキシレートの代わりに、それぞれ、cis−2,6−ジメチルモルホリンおよびエチル 2−クロロ−4−フルオロベンゾエートを使って、実施例161の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:543.3[M+H]+。
実施例244を、モルホリンおよびメチル 5−クロロピラジン−2−カルボキシレートの代わりに、それぞれ、(1R,5S)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンおよびエチル 2−クロロ−4−フルオロベンゾエートを使って、実施例161の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:541.3[M+H]+。
実施例245 ステップa:
メチル 2−フルオロニコチネート(1g、6.5mmol)(R)−3−メチルモルホリン(722mg、7.2mmol)およびK2CO3(1.79g、13.0mmol)のDMSO(5mL)中溶液を、100℃で1時間撹拌した。これを水で希釈し、EA(x3)で抽出し、ブライン(x2)で洗浄し、有機層を合わせて、乾燥、濃縮して、1.2g(粗製)の目的の化合物を無色の油として得て、これを次のステップに直接使用した。ESI−MS m/z:237.1[M+H]+。
ステップaからの化合物(1.2g、5.0mol)およびNH2NH2・H2O(5mL)のEtOH(10mL)中溶液を2時間還流した。これを濃縮し、分取HPLC(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を白色固体(1g、83%)として得た。ESI−MS m/z:237.1[M+H]+。
実施例245を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、(R)−2−(3−メチルモルホリノ)ニコチノヒドラジドを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:496.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.00(m,3H),3.03−3.04(m,1H),3.24−3.25(m,1H),3.38−3.79(m,5H),5.15(m,1H),7.03(m,1H),7.32(m,3H),7.41−7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.95(m,1H),8.33−8.41(m,1H),9.15(m,1H),10.98(s,1H)。
実施例246を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、3,3−ジフルオロピペリジンを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:516.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.83(d,J=7.3Hz,2H),1.93−2.14(m,2H),3.18(d,J=6.1Hz,2H),3.43−3.58(m,2H),5.16(d,J=7.7Hz,1H),7.08(m,1H),7.22−7.61(m,8H),7.62−7.74(m,1H),7.98(m,1H),8.36(m,1H),9.13(d,J=8.0Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例247を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、(S)−3−メトキシピロリジンを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:496.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.84−2.01(m,2H),3.10−3.50(m,7H),3.96(m,1H),5.14(m,1H),6.76(m,1H),7.21−7.39(m,3H),7.39−7.60(m,5H),7.60−7.77(m,2H),8.26(m,1H),9.01(m,1H),10.95(s,1H)。
実施例248を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:494.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.78(s,2H),2.68(m,1H),3.27−3.40(m,1H),3.70−3.83(m,2H),4.53(s,1H),4.70−4.80(m,1H),5.13(m,1H),6.84(m,1H),7.21−7.39(m,3H),7.49(m,5H),7.66(m,1H),7.78(m,1H),8.27(m,H),9.03(d,J=8.5Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例249を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、1,4−オキサゼパンを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:496.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.83(m,2H),3.45(m,4H),3.53−3.64(m,2H),3.69(m,2H),5.13(d,J=8.6Hz,1H),6.83(m,1H),7.21−7.39(m,3H),7.40−7.59(m,5H),7.66(m,1H),7.77(m,1H),8.27(m,1H),9.02(d,J=8.6Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例250を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=576.2[M+H]+。
実施例251を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=576.2[M+H]+。
実施例252を、メチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、メチル 2−クロロ−6−メチルニコチネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=496.2[M+H]+。
実施例253を、メチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、エチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:550.2[M+H]+。
実施例254を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、4−メトキシピペリジンを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:510.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.53(m,2H),1.85(s,1H),2.85−2.99(m,2H),3.23(s,6H),5.15(d,J=8.5Hz,1H),6.96(m,1H),7.21−7.59(m,8H),7.67(m,1H),7.90(m,1H),8.30(m,1H),9.12(d,J=8.6Hz,1H),10.97(s,1H)。
実施例255を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、ピペリジン−4−オールを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:496.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.47(m,2H),1.68−1.81(m,2H),2.83−2.97(m,2H),3.57−3.70(m,1H),4.66(s,1H),5.15(d,J=8.6Hz,1H),6.94(m,1H),7.21−7.40(m,3H),7.39−7.59(m,5H),7.67(m,1H),7.88(m,1H),8.30(m,1H),9.10(d,J=8.6Hz,1H),10.97(s,1H)。
実施例256を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、4−フルオロピペリジンを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:498.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.72−1.88(m,4H),1.94(d,J=19.8Hz,4H),3.11(m,4H),4.75(m,1H),5.15(d,J=8.6Hz,2H),7.01(m,2H),7.32(m,6H),7.39−7.62(m,10H),7.67(m,2H),7.94(m,2H),8.33(m,2H),9.15(d,J=8.6Hz,2H),10.97(s,2H)。
実施例257を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、(R)−3−メトキシピロリジンを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:496.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.94(m,2H),3.09−3.50(m,7H),3.96(m,1H),5.14(m,1H),6.76(m,1H),7.21−7.39(m,3H),7.39−7.60(m,5H),7.60−7.77(m,2H),8.26(m,1H),9.01(m,1H),10.97(s,1H)。
実施例258を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、3−メトキシアゼチジンを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:482.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.19(s,3H),3.73(m,2H),4.02−4.26(m,3H),5.15(d,J=8.5Hz,1H),6.84(m,1H),7.21−7.40(m,3H),7.39−7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.79(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.28(m,1H),9.09(d,J=8.5Hz,1H),10.97(s,1H)。
実施例259を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、3,3−ジフルオロアゼチジンを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:488.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 4.41(m,4H),5.18(d,J=8.3Hz,1H),7.05(m,1H),7.21−7.78(m,9H),7.97(m,1H),8.37(m,1H),9.20(d,J=8.5Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例260を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、ピペリジン−4−カルボニトリルを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:505.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.77−2.03(m,4H),3.03(m,3H),3.31(d,J=6.8Hz,2H),5.16(s,1H),7.04(m,1H),7.22−7.40(m,3H),7.40−7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.97(m,1H),8.34(m,1H),9.21(s,1H),9.80(s,1H)。
実施例261を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、(S)−3−メチルモルホリンを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:496.5[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.02(m,3H),2.99−3.09(m,1H),3.29(m,1H),3.47(m,1H),3.52−3.82(m,4H),5.18(m,1H),7.05(m,1H),7.29(m,1H),7.36(m,2H),7.43−7.59(m,5H),7.64−7.71(m,1H),7.97(m,1H),8.38(m,1H),9.13−9.34(m,1H),11.01(s,1H)。
実施例262を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、(R)−2−メチルモルホリンを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:496.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.06(d,J=6.1Hz,3H),2.53−2.62(m,1H),2.84(m,1H),3.41(m,2H),3.55−3.70(m,2H),3.76(s,1H),5.12−5.18(m,1H),7.02(m,1H),7.22−7.41(m,3H),7.42−7.57(m,5H),7.67(m,1H),7.95(m,1H),8.25−8.36(m,1H),9.09−9.20(m,1H)。
実施例263を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、(S)−2−メチルモルホリンを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:496.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.08(d,J=6.2Hz,3H),2.57(d,J=10.1Hz,1H),2.86(m,1H),3.39(m,2H),3.58−3.93(m,3H),5.18(d,J=8.2Hz,1H),7.03(m,1H),7.29(m,1H),7.36(m,2H),7.50(m,5H),7.68(m,1H),7.97(d,J=7.6Hz,1H),8.27−8.51(m,1H),9.18(m,1H),10.83−11.23(m,1H)。
実施例264を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:494.5[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.79(s,2H),2.71(m,1H),3.37(m,1H),3.70−3.90(m,2H),4.54(s,1H),4.76(m,1H),5.15(m,1H),6.85(m,1H),7.24−7.41(m,3H),7.44−7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.80(m,1H),8.29(m,1H),9.03(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例265を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:508.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.72−1.79(m,2H),1.81−1.84(m,2H),3.48−3.50(m,2H),3.73−3.78(m,2H),3.96−4.03(m,2H),5.14−5.16(d,J=8.0,1H),6.94−6.98(m,1H),7.26−7.29(m,1H),7.33−7.35(m,2H),7.44−7.53(m,5H),7.54−7.55(m,1H),.65−7.69(m,1H),7.89−7.92(m,1H),8.29−8.30−9.42(m,1H),9.14−9.16(d,J=8.0,1H),10.97(s,1H)。
実施例266を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:508.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.63−1.80(m,2H),1.89(dd,J=7.4,4.6Hz,2H),3.01(dt,J=12.5,2.2Hz,2H),3.28(dd,J=11.4,3.3Hz,2H),4.28(dd,J=4.4,2.3Hz,2H),5.15(d,J=8.6Hz,1H),6.97(dd,J=7.6,4.7Hz,1H),7.32(ddd,J=18.4,7.4,1.3Hz,3H),7.41−7.60(m,5H),7.67(ddd,J=8.4,7.0,1.7Hz,1H),7.85(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.32(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),9.12(d,J=8.6Hz,1H),10.97(s,1H)。
実施例267を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、(3aR,6aS)ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロールを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:508.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.90(dq,J=7.5,4.1Hz,2H),3.16(ddd,J=10.8,5.9,3.1Hz,2H),3.37−3.60(m,4H),3.80(dd,J=8.7,6.2Hz,2H),5.17(d,J=8.5Hz,1H),6.84(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.33(dd,J=18.6,7.8Hz,3H),7.42−7.63(m,5H),7.63−7.84(m,2H),8.30(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),9.07(d,J=8.6Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例268を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、4−メトキシピペリジンおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:578.2[M+H]+。
実施例269を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、4−フルオロピペリジンおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:566.2[M+H]+。
実施例270を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:519.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.68(q,J=4.6Hz,2H),4.30(t,J=5.4Hz,2H),4.59(d,J=2.6Hz,2H),5.13(s,1H),7.12−7.74(m,10H),7.96(s,1H),8.08(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),8.41(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),9.17(s,1H)。
実施例271を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、3−メトキシアゼチジンおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=550.1830[M+H]+。
実施例272 ステップa:
オーブン乾燥バイアル中に、メチル 2−メチル−5−ブロモチアゾール−4−カルボキシレート(0.5g、2.12mmol)をモルホリン(4ml、46.4mmol)に溶解し、密封した。反応物を60℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、余剰のモルホリンを除去した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル/ヘキサン 0%〜100%で溶出し、メチル 2−メチル−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレート(0.126g、25%収率)を白色固体として得た。ESI MS m/z=243.1[M+H]+。
実施例272を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 2−メチル−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=502.2[M+H]+。
実施例273を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=463.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 5.18−5.20( d,J=8.0,1H ),7.27−7.29(m,1H),7.31−7.35(m,2H),7.37−7.45(m,2H),7.47−7.51(m,3H),7.53− 7.56(m,1H),7.66−7.70(m,2H),7.71−7.99(m,2H),8.00−8.09(m,1H),9.22−9.24(m,1H),9.42(s,1H),11.00(s,1H)。
実施例274を、(R)−3−メチルモルホリンの代わりに、アゼチジン−3−カルボニトリルを使って、実施例245の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:477.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,Methanol−d4)δ 3.69(tt,J=8.9,6.0Hz,1H),4.22(ddd,J=8.4,6.2,1.5Hz,2H),4.35(td,J=8.8,2.4Hz,2H),5.30(s,1H),6.95(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),7.23−7.72(m,10H),7.98(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),8.32(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),8.52(s,2H)。
実施例275を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンおよびエチル 2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ニコチネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:576.3[M+H]+。
実施例276を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンおよびエチル 2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ニコチネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:576.3[M+H]+。
実施例277を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、(R)−2−メチルモルホリンおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:564.3[M+H]+。
実施例278を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、(S)−2−メチルモルホリンおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:564.3[M+H]+。
実施例279を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンおよびメチル 2−クロロ−6−メチルニコチネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:522.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.62−1.81(m,2H),1.90(dd,J=7.2,4.8Hz,2H),2.41(s,3H),3.00(dt,J=12.6,2.0Hz,2H),3.28(s,2H),4.18−4.38(m,2H),5.15(d,J=8.5Hz,1H),6.85(d,J=7.7Hz,1H),7.29(td,J=7.4,1.2Hz,1H),7.36(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),7.44−7.58(m,5H),7.68(ddd,J=8.6,7.2,1.7Hz,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),9.10(d,J=8.7Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例280を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンおよびメチル 2−クロロ−6−メチルニコチネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:522.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.77(m,4H),2.39(s,3H),3.44−3.53(d,2H),3.70−3.81(m,2H),3.94−4.08(d,2H),5.15(d,1H),6.83(d,1H),7.32(d,3H),7.41−7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.79(d,1H),9.10(d,1H),10.98(s,1H)。
実施例281を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例131の4−シアノ−2−モルホリノ安息香酸と同様に調製した2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−4−シアノ安息香酸を使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:532.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.60−1.82(m,2H),1.95−2.11(m,2H),2.80−2.99(m,4H),4.19−4.35(m,2H),5.18(d,J=8.6Hz,1H),7.26−7.74(m,12H),9.27(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例282 ステップa:
エチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネート(1g、4.0mmol)、ピリジン−4−イルボロン酸(583mg、4.7mmol)、Pd(dppf)Cl2・DCM(1.8g、2.2mmol)およびNa2CO3(848mg、8.0mmol)のDMF(5mL)中溶液を、130℃で1時間撹拌した。これを逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、エチル 5−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−2−カルボキシレートを白色固体(513mg、43%)として得た。ESI−MS m/z:297.0[M+H]+。
実施例282を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 5−(トリフルオロメチル)−[3,4’−ビピリジン]−2−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:542.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.07(d,J=7.8Hz,1H),7.21−7.36(m,3H),7.37−7.58(m,6H),7.65(m,1H),8.31−8.38(m,1H),8.55−8.63(m,2H),9.21(m,1H),9.42(d,J=8.4Hz,1H),10.93(s,1H)。
実施例283を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、2−(1H−ピラゾール−1−イル)安息香酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:462.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 4.89(d,J=8.6Hz,1H),6.13−6.19(m,1H),7.24−7.78(m,13H),7.81−7.91(m,1H),7.95−8.05(m,1H),8.91(d,J=8.6Hz,1H),10.94(s,1H)。
実施例284を、エチル 4−フルオロ−2−モルホリノベンゾエートの代わりに、エチル 2−(cis−2,6−ジメチルモルホリノ)−4−フルオロベンゾエートを使って、実施例159の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:527.2[M+H]+。
実施例285を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例131の4−シアノ−2−モルホリノ安息香酸と同様に調製した(R)−4−シアノ−2−(3−メチルモルホリノ)安息香酸を使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:520.6[M+H]+。
実施例286を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、(R)−3−メチルモルホリンおよびメチル 2−クロロ−6−メチルニコチネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:510.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 0.99−1.01(m,3H),2.50−2.51(m,3H),3.03−3.07(m,1H),3.22−3.26(m,1H),3.33−3.46(m,1H),3.50−3.53(m,1H),3.57−3.69(m,1H),3.73−3.78(m,2H),5.14−5.16(d,J=8.0,1H),6.89−6.91(d,J=8.0,1H),7.26−7.36(m,3H),7.44−7.55(m,5H),7.65−7.70(m,1H),7.82−7.84(m,1H),9.08−9.11(d,J=12.0,1H),10.98(s,1H)。
実施例287を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、キヌクリジン−4−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:390.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.69(m,6H),2.76−2.88(m,6H),5.03(d,J=8.7Hz,1H),7.19−7.37(m,3H),7.38−7.59(m,5H),7.65(m,1H),8.72(d,J=8.7Hz,1H),10.88(s,1H)。
実施例288を、エチル 4−フルオロ−2−モルホリノベンゾエートの代わりに、エチル 2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−4−フルオロベンゾエートを使って、実施例159の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:525.2[M+H]+。
実施例289を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例131の4−シアノ−2−モルホリノ安息香酸と同様に調製した2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−4−シアノ安息香酸を使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:532.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.82−1.85(m,4H),3.45−3.48(m,2H),3.69−3.80(m,4H),5.15−5.17(m,1H),7.26−7.33(m,2H),4.53−4.54(m,1H),7.35−7.44(m,3H),7.46−7.55(m,6H),7.65−7.74(m,2H),9.24−9.26(d,J=8.0,1H),10.97(s,1H)。
実施例290を、モルホリンの代わりに、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを使って、実施例162の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:551.6[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.69(m,4H),3.22(d,J=12.9Hz,2H),3.67(m,2H),4.35(s,2H),5.15(d,J=6.9Hz,1H),7.26(m,1H),7.34(d,J=8.2Hz,2H),7.48(m,5H),7.65(m,1H),8.66(s,1H),9.24(d,J=7.9Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例291を、5−クロロフラン−2−カルボン酸の代わりに、3−シアノ−1H−インドール−6−カルボン酸を使って、実施例20の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:460.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.19(d,J=8.6Hz,1H),7.24−7.89(m,11H),7.96−8.03(m,1H),8.44(s,1H),9.16(d,J=8.6Hz,1H),11.02(s,1H),12.52(s,1H)。
実施例293を、実施例282の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:505.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 0.92(m ,2H),1.10(m,2H),2.90−3.00(m,1H),5.20−5.23(d,J=7.8Hz,1H),7.25−7.37(m,3H),7.37−7.56(m,5H),7.65(m,1H),7.82(s,1H),8.89(s,1H),9.41(d,J=8.4Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例294を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、(R)−3−メチルモルホリンおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:564.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 0.80(d,J=6.3Hz,3H),2.71−2.83(m,2H),3.35(s,2H),3.50(m,1H),3.58−3.68(m,1H),3.78(m,2H),5.20(d,J=8.3Hz,1H),7.22−7.38(m,3H),7.40−7.58(m,5H),7.61−7.75(m,1H),8.04(d,J=1.9Hz,1H),8.45(s,0.29H),8.72−8.78(m,1H),9.37(d,J=8.5Hz,1H),10.97(s,1H)。
実施例295を、、メチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、メチル 2−クロロ−6−メトキシニコチネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:512.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.11−3.27(m,4H),3.62(s,4H),3.87(s,3H),5.13(d,J=8.6Hz,1H),6.40(d,J=8.4Hz,1H),7.18−7.40(m,3H),7.40−7.58(m,5H),7.61−7.74(m,1H),7.83(d,J=8.3Hz,1H),9.00(d,J=8.7Hz,1H),10.88(s,1H)。
実施例296を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、1−メチルピペラジン−2−オンおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:577.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.86(s,3H),3.34(d,J=4.6Hz,2H),3.44(m,2H),3.78(s,2H),5.19(d,J=8.2Hz,1H),7.22−7.39(m,3H),7.40−7.57(m,5H),7.61−7.71(m,1H),7.93(d,J=1.9Hz,1H),8.66−8.78(m,1H),9.39(d,J=8.4Hz,1H),10.97(s,1H)。
実施例297を、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:552.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.18(s,6H),3.25(d,J=5.2Hz,2H),4.66(s,1H),5.20(d,J=8.3Hz,1H),7.20−7.40(m,3H),7.40−7.62(m,6H),7.67(ddd,J=8.5,7.1,1.7Hz,1H),7.92(t,J=5.2Hz,1H),8.21(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),9.48(d,J=8.4Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例298 ステップa:
1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボン酸(500mg、3.086mmol)、1−ブロモ−2−メトキシエタン(852mg、6.17mmol)およびCs2CO3(3.02g、9.258mmol)のDMF(5mL)中溶液を、60℃で3時間撹拌した。これを水で希釈し、EA(x3)で抽出し、ブライン(x2)で洗浄し、有機層を乾燥、濃縮して、750mg(粗製)の目的の化合物を黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。ESI−MS m/z:279.3[M+H]+。
実施例298を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、2−メトキシエチル 1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:494.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.16(s,3H),3.72(m,2H),4.85(m,2H),5.23(d,J=7.5Hz,1H),7.23−7.42(m,5H),7.43−7.61(m,3H),7.64−7.82(m,3H),9.47−9.64(m,1H),11.01(s,1H)。
実施例299を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例136の5−フルオロ−3−モルホリノピコリン酸と同様に調製した3−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−5−フルオロピコリン酸を使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:526.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.71(m,2H),1.92−2.11(m,2H),2.94(m,4H),4.28(s,2H),5.17(d,1H),7.17−7.78(m,10H),8.30(m,1H),9.19(d,1H),10.96(s,1H)。
実施例300 ステップa:
メチル 4−ブロモ−2−ヒドロキシベンゾエート(1.5g、6.49mmol)、KI(108mg、0.65mmol)およびK2CO3(2.69g、19.47mmol)のDMF(30mL)中撹拌溶液に、1−ブロモ−2−メチロエタン(902mg、6.49mmol)を加えた。混合物を80℃に一晩加熱し、水(150mL)を加えた。混合物をEA(150mLx3)で抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)で精製して、目的の化合物を黄色固体(1.7g、90%)として得た。ESI−MS m/z:289.1[M+H]+。
ステップaからの化合物(1.7g、5.88mmol)およびZn(CN)2(1.36g、11.76mmol)のDMF(30mL)中撹拌溶液に、Pd(PPh3)4(1.36g、1.18mmol)を加えた。N2雰囲気下で混合物を120℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和FeSO4溶液を加えた。混合物をEA(100mLx3)で抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥して、濃縮した。残留物をゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を白色固体(1.2g、78%)として得た。ESI−MS m/z:263.0[M+H]+。
実施例300を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 4−シアノ−2−(2−メトキシエトキシ)ベンゾエートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:495.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.27(s,3H),3.67(dd,J=5.5,3.7Hz,2H),4.28(dd,J=5.5,3.8Hz,2H),5.17(d,J=8.0Hz,1H),7.18−7.59(m,9H),7.58−7.77(m,2H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),9.20(d,J=8.4Hz,1H),10.97(s,1H)。
実施例301を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例140の5−シアノ−3−モルホリノピコリン酸と同様に調製した(R)−5−シアノ−3−(3−メチルモルホリノ)ピコリン酸を使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:521.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 0.81(d,J=6.3Hz,3H),2.65−2.76(m,1H),3.40−3.51(m,3H),3.54−3.68(m,1H),3.78(m,2H),5.20(d,J=8.3Hz,1H),7.23−7.38(m,3H),7.41−7.58(m,5H),7.67(m,1H),8.26(d,J=1.8Hz,1H),8.78(d,J=1.7Hz,1H),9.41(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例302を、モルホリンおよびエチル 3,5−ジフルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、ジメチルアミンおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例136の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:508.3[M+H]+。
実施例303を、モルホリンおよびエチル 3,5−ジフルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、3−アミノプロパンニトリルおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例136の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:533.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.85(t,J=6.5Hz,2H),3.74(q,J=6.4Hz,2H),5.20(d,J=8.3Hz,1H),7.22−7.60(m,8H),7.61−7.78(m,2H),7.89(t,J=6.2Hz,1H),8.27−8.34(m,1H),9.51(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例304を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例140の5−シアノ−3−モルホリノピコリン酸と同様に調製した3−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−5−シアノピコリン酸を使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:533.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.71(s,2H),2.07−2.11(m,2H),2.94−3.05(m,4H),4.30(s,2H),5.19−5.21(d,J=8.0,1H),7.26−7.36(m,3H),7.44−7.55(m,5H),7.65−7.69(m,1H),8.11(s,1H),8.68−8.69(d,J=4.0,1H),9.40−9.42(d,J=8.0,1H),11.00(s,1H)。
実施例305を、モルホリンおよびエチル 3,5−ジフルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、2−メトキシエタン−1−アミンおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例136の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:538.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.28(s,3H),3.52(m,2H),3.58(m,2H),5.20(d,1H),7.22−7.40(m,3H),7.40−7.60(m,6H),7.68(m,1H),7.82(m,1H),8.22−8.28(s,1H),9.50(d,1H),11.00(s,1H)。
実施例306を、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボン酸の代わりに、1H−イミダゾール−2−カルボン酸を使って、実施例298の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:444.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.20(s,3H),3.63(m,2H),4.54(m,2H),5.15(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=1.1Hz,1H),7.21−7.38(m,2H),7.40−7.57(m,5H),7.67(m,1H),9.29(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例307を、モルホリンおよびエチル 3,5−ジフルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、メチルアミンおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例136の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:494.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.97(s,3H),5.18(d,J=8.3Hz,1H),7.13−7.82(m,11H),8.22(d,J=1.9Hz,1H),9.47(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例308を、モルホリンおよびエチル 3,5−ジフルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、2−メトキシ−N−メチルエタン−1−アミンおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例136の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:566.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.04(s,6H),2.85(s,3H),3.31(d,J=2.2Hz,2H),4.39(s,1H),5.20(d,J=8.5Hz,1H),7.20−7.42(m,3H),7.41−7.61(m,5H),7.68(ddd,J=8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.96−8.10(m,1H),8.36−8.47(m,1H),9.26(d,J=8.6Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例309 ステップa:
メチル 2−ブロモ−4−シアノベンゾエート(480mg、2.0mmol)、チオフェン−3−イルボロン酸(307mg、2.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(146mg、0.2mmol)およびK2CO3(552mg、4.0mmol)のジオキサン(10mL)およびH2O(2mL)中溶液を、80℃で1時間撹拌した。EA(3x)で抽出し、乾燥(Na2SO4)、濾過して、目的の化合物を褐色固体(389mg、80%)として得た。ESI−MS m/z:シグナルなし。
実施例309を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 4−シアノ−2−(チオフェン−3−イル)ベンゾエートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:503.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 4.96(m,1H),6.98−7.07(m,1H),7.24−7.80(m,1H),7.90−8.06(m,3H),9.11(m,1H),10.96(s,1H)。
実施例310を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:444.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.16(s,3H),3.69(m,2H),4.67(m,2H),5.15(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=2.0Hz,1H),7.20−7.39(m,3H),7.41−7.59(m,5H),7.59−7.73(m,2H),9.27(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例311 ステップa:
5−ブロモ−3−フルオロピコリン酸(1.0g、4.57mmol)をDMF(15mL)に溶解し、BocNHNH2(1.2g、9.14mmol)を加えた。HATU(1.8g、4.80mmol)およびEt3N(5mL)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。水(20mL)を加え、混合物をEA(25mLx3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)で精製し、目的の生成物を白色固体(1.3g、83%)として得た。
ステップaからの化合物(1.3g、3.78mmol)、モルホリン(658mg、7.56mmol)およびK2CO3(1.3g、9.45mmol)のDMSO(10mL)中溶液を、100℃で一晩撹拌した。これをH2Oで希釈し、EA(x3)で抽出し、ブライン(x2)で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、1.2g(81%)の白色生成物を得た。ESI−MS m/z:401.2[M+H]+。
ステップbからの化合物(500mg、1.25mmol)およびエチニルトリメチルシラン(368mg、3.75mmol)のi−Pr2NH(6mL)中溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(88mg、0.13mmol)およびCuI(24mg、0.13mmol)を加えた。混合物を80℃に3時間加熱した後、室温に冷却した。これを濾過、濃縮した後、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の生成物を黄色固体(451mg、86%)として得た。ESI−MS m/z:419.4[M+H]+。
ステップcからの化合物(451mg、1.08mmol)およびK2CO3(298mg、2.16mmol)のMeOH(10mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。これをシリカゲルカラム(PE/EA=3:1〜1:1)で精製して、tert−ブチル 2−(5−エチニル−3−モルホリノピコリノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレートを黄色固体(348mg、93%)として得た。ESI−MS m/z:347.3[M+H]+。
実施例311を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチノヒドラジドの代わりに、tert−ブチル 2−(5−エチニル−3−モルホリノピコリノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレートを使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:506.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.99(d,4H),3.70(d,4H),4.61(s,1H),5.19(d,1H),7.16−7.39(m,3H),7.39−7.60(m,4H),7.59−7.73(m,2H),8.41(d,1H),9.28(d,J=8.6Hz,1H),10.97(s,1H)。
実施例312 ステップa:
5−ブロモ−3−フルオロピコリン酸(4.0g、18.26mmol)およびH2SO4(10mL)のEtOH(25mL)中溶液を、80℃に一晩加熱した後、室温に冷却した。これを濃縮し、H2Oで希釈して、EA(x3)で抽出し、ブライン(x2)で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、目的の化合物を黄色油(4.45g、95%)として得た。ESI−MS m/z:247.8[M+H]+。
ステップaからの化合物(4.45g、18.02mmol)、K2CO3(7.46g、54.06mmol)のモルホリン(20mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。これを濃縮し、H2Oで希釈して、EA(x3)で抽出し、ブライン(x2)で洗浄した。有機層を合わせて濃縮した後、シリカゲルカラム(PE/EA=5:1)で精製して、目的の化合物を黄色固体(4.79g、85%)として得た。ESI−MS m/z:315.2[M+H]+。
ステップbからの化合物(1.5g、3.18mmol)、シクロヘキセニルボロン酸(481mg、3.82mmol)、K2CO3(878mg、6.36mmol)およびPd(PPh3)4(367mg、0.318mmol)のDMF(8mL)中溶液を、一晩撹拌した。これを濾過し、分取HPLC(MeCN/H2O)により精製し、エチル 5−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−3−モルホリノピコリネートを黄色油(440mg、44%)として得た。ESI−MS m/z:317.3[M+H]+。
実施例312を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 5−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−3−モルホリノピコリネートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:562.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.51−1.67(m,2H),1.67−1.84(m,2H),2.22(s,2H),2.43(s,2H),2.84−3.13(m,4H),3.70(d,4H),5.18(d,1H),6.36−6.51(m,1H),7.23−7.40(m,3H),7.41−7.57(m,6H),7.67(m,1H),8.41(d,1H),9.15(d,1H),10.95(s,1H)。
実施例313 ステップa:
実施例312ステップcからのエチル 5−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−3−モルホリノピコリネート(460mg、1.45mmol)およびPd−C(100mg)の10mLのMeOH中溶液を、H2下、室温で3時間撹拌した。Pd/Cを濾別し、濾液を濃縮して、エチル 5−シクロヘキシル−3−モルホリノピコリネートを黄色油(500mg)として得た。ESI−MS m/z:319.3[M+H]+。
実施例313を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 5−シクロヘキシル−3−モルホリノピコリネートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:564.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.39(m,5H),1.76(m,5H),2.52−2.71(m,1H),2.97(s,4H),3.69(s,4H),5.17(d,J=8.6Hz,1H),7.32(dd,J=18.4,7.8Hz,3H),7.40−7.61(m,6H),7.67(t,J=7.5Hz,1H),8.23(d,J=1.7Hz,1H),9.14(d,J=8.6Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例314 ステップa:
実施例160ステップaからの化合物メチル 5−ブロモ−3−モルホリノピコリネート(800mg、2.55mmol)、ピロリジン(362mg、5.1mmol)、CuI(242mg、1.3mmol)、L−プロリン(147mg、1.3mmol)およびK2CO3(704mg、5.1mmol)のDMSO(6mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。これを濾過した後、分取HPLC(MeCN/H2O)により精製し、エチル 3−モルホリノ−5−(ピロリジン−1−イル)ピコリネートを黄色油(376mg、48%)として得た。ESI−MS m/z:306.2[M+H]+。
実施例314を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 3−モルホリノ−5−(ピロリジン−1−イル)ピコリネートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:551.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.87−2.10(m,4H),2.79−3.14(m,4H),3.25−3.52(m,4H),3.70(m,4H),5.16(d,1H),6.52(d,1H),7.24−7.32(m,1H),7.36(m,2H),7.42−7.59(m,5H),7.68(m,1H),7.73(d,1H),8.94(d,1H),10.96(s,1H)。
実施例315を、チオフェン−3−イルボロン酸の代わりに、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オンを使って、実施例309の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:528.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.47(s,3H),5.12(d,J=8.3Hz,1H),6.34(d,J=9.3Hz,1H),7.23−7.40(m,4H),7.50(m,5H),7.67(m,1H),7.90(d,J=2.6Hz,1H),7.99(d,J=4.0Hz,3H),9.27(d,J=8.4Hz,1H),10.97(s,1H)。
実施例316 ステップa:
3−ブロモイソキノリン−4−アミン(980mg、4.4mmol)、Cs2CO3(4.3g、13.2mmol)、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(1.5g、6.7mmol)のDMA(20mL)中溶液を、120℃で一晩撹拌した。その後、混合物にH2O(20mL)を加え、EA(x3)で抽出した。有機層を乾燥し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を褐色固体(500mg、39%)として得た。ESI−MS m/z:293.2[M+H]+。
ステップaからの化合物(470mg、1.6mmol)Pd(dppf)Cl2(200mg、0.245mmol)およびTEA(2mL)のMeOH(10mL)中溶液。この溶液を20気圧のCO(g)下、100℃で一晩撹拌した。固形物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、メチル 4−モルホリノイソキノリン−3−カルボキシレートを黒色固体(1.0g)として得た。ESI−MS m/z:273.3[M+H]+。
実施例316を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 4−モルホリノイソキノリン−3−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:532.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.02(d,J=6.0Hz,4H),3.78(t,J=4.5Hz,4H),5.22(d,J=8.6Hz,1H),7.22−7.60(m,8H),7.68(ddd,J=8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.87(dddd,J=32.0,8.0,6.9,1.2Hz,2H),8.18−8.30(m,1H),8.37(d,J=8.3Hz,1H),9.21(d,J=9.6Hz,2H),10.99(s,1H)。
実施例317 ステップa:
メチル 4−アミノ−2−フルオロベンゾエート(1.0g、5.9mmol)およびK2CO3(1.6g、11.8mmol)のモルホリン(4mL)中溶液を、100℃に一晩加熱した後、室温に冷却した。水(10mL)を加え、混合物をEA(10mLx3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理(シリカ、PE:EA=2:1)して、目的の化合物をピンク色固体(990mg、71%)として得た。ESI−MS m/z:237.2[M+H]+。
ステップaからの化合物(990mg、4.2mmol)およびCs2CO3(2.05g、6.3mmol)のDMF(5mL)中溶液に、1,4−ジブロモブタン(898mg、4.2mmol)を加えた。混合物を80℃に24時間加熱した後、室温に冷却した。水(10mL)を加え、混合物をEA(10mLx3)で抽出した。合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。次に、これを無水Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理(シリカ、PE:EA=5:1)して、メチル 2−モルホリノ−4−(ピロリジン−1−イル)ベンゾエートをピンク色固体(200mg、16%)として得た。ESI−MS m/z:291.3[M+H]+。
実施例317を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 2−モルホリノ−4−(ピロリジン−1−イル)ベンゾエートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:550.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.91−2.01(m,4H),2.88(m,4H),3.24−3.30(m,4H),3.68(m,4H),5.12(d,J=8.9Hz,1H),6.15(d,J=2.2Hz,1H),6.29(m,1H),7.24−7.41(m,3H),7.41−7.57(m,6H),7.66(m,1H),8.80(d,J=8.9Hz,1H),10.94(s,1H)。
実施例318 ステップa:
6−クロロ−3−フルオロピコリン酸(525mg、3.0mmol)およびH2SO4(1mL)のEtOH(20mL)中溶液を、80℃で2時間撹拌した。次に、pHを8〜9に調節し、EA(3x)で抽出して、乾燥(Na2SO4)、濾過し、濃縮して目的の化合物を白色固体として得た(610mg、100%)。ESI−MS m/z:204.2[M+H]+。
ステップaからの化合物(406mg、2.0mmol)、シクロプロピルボロン酸(860mg、10.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(146mg、0.2mmol)およびCs2CO3(978mg、3.0mmol)のジオキサン(20mL)中溶液を、120℃に2時間加熱した。その後、これを水に注ぎ込み、EA(3x)で抽出して、目的の粗製化合物を褐色油(1g)として得た。ESI−MS m/z:209.9[M+H]+。
ステップbからの化合物(1g、粗製)のモルホリン(30mL)中溶液を、110℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、EA(3x)で抽出して、目的の粗生成物のエチル 6−シクロプロピル−3−モルホリノピコリネートを褐色油(1.2g)として得た。ESI−MS m/z:277.3[M+H]+。
実施例318を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 6−シクロプロピル−3−モルホリノピコリネートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:522.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,Methanol−d4)δ 1.01(d,J=5.8Hz,4H),2.14(m,1H),3.08(m,4H),3.86(m,4H),5.39(s,1H),7.26−7.79(m,11H)。
実施例319を、チオフェン−3−イルボロン酸の代わりに、フラン−3−イルボロン酸を使って、実施例309の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:487.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 5.09(d,J=8.4Hz,1H),6.37−6.60(m,1H),7.23−7.41(m,3H),7.42−7.58(m,5H),7.61−7.75(m,2H),7.88−8.02(m,3H),8.08(d,J=1.5Hz,1H),9.19(d,J=8.4Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例320を、チオフェン−3−イルボロン酸の代わりに、(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ボロン酸を使って、実施例309の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:516.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.91(d,J=3.2Hz,3H),2.17(s,3H),5.08(d,J=8.1Hz,1H),7.22−7.37(m,3H),7.41−7.60(m,5H),7.60−7.71(m,1H),7.98(d,J=1.7Hz,1H),8.02−8.15(m,2H),9.33(d,J=8.4Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例321を、メチル 5−ブロモ−3−モルホリノピコリネートの代わりに、実施例160のメチル 5−ブロモ−3−モルホリノピコリネートと同様にして調製したメチル 3−(8−オキサ3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−5−ブロモピコリネートを使って、実施例169の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:548.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.18(s,2H),1.6(s,2H),2.15(d,1H),4.25−5.15(m,3H),7.14−8.27(m,11H),9.15(d,1H),11.15(d,1H)。
実施例322を、3−ブロモイソキノリン−4−アミンの代わりに、2−ブロモキノリン−3−アミンを使って、実施例316の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:532.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.94−3.12(m,4H),3.74(m,4H),5.22(d,J=7.9Hz,1H),7.27(m,1H),7.32−7.40(m,2H),7.41−7.58(m,5H),7.66(m,3H),7.97(m,2H),8.07(s,1H),9.33(d,J=8.5Hz,1H),10.89(s,1H)。
実施例323 ステップa:
実施例182ステップaで調製したメチル 5−ブロモ−3−モルホリノチオフェン−2−カルボキシレート(900mg、2.9mmol)のTHF/H2O(10mL/3mL)中溶液に、NaOH(1.18mg、29.4mmol)を加えた。混合物を50℃に一晩加熱した。混合物を室温まで冷却しに冷却し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を黄色油(400mg、47%)として得た。ESI−MS m/z:291.8[M+H]+。
ステップaからの化合物(400mg、1.37mmol)およびBocNHNH2(362.1mg、2.74mmol)のDMF(5mL)中溶液に、HATU(1.04g、2.74mmol)およびDIPEA(0.5mL)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。水(5mL)を加え、混合物をEA(20mLx3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)で精製して、目的の化合物を黄色油(230mg、41%)として得た。ESI−MS m/z:408.1[M+H]+。
N2雰囲気下、ステップbからの化合物(230mg、0.57mmol)をDMF(4mL)に溶解し、Pd(PP3)4(131mg、0.11mmol)およびZn(CN)2(131mg、1.13mmol)を加えた。混合物を120℃に2時間加熱した。FeSO4溶液(20mL)を加え、混合物をEA(20mLx3)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)で精製して、tert−ブチル 2−(5−シアノ−3−モルホリノチオフェン−2−カルボニル)ヒドラジン−1−カルボキシレートを黄色油(128mg、64%)として得た。ESI−MS m/z:353.1[M+H]+。
実施例323を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチノヒドラジドの代わりに、tert−ブチル 2−(5−シアノ−3−モルホリノチオフェン−2−カルボニル)ヒドラジン−1−カルボキシレートを使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:512.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.02−3.12(m,4H),3.61−3.71(m,4H),5.13(d,J=8.3Hz,1H),7.21−7.39(m,3H),7.39−7.60(m,5H),7.67(ddd,J=8.5,7.0,1.8Hz,1H),7.92(s,1H),9.36(d,J=8.4Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例324 ステップa:
6−クロロ−3−フルオロピコリン酸(1.40g、8mmol)、tert−ブチルヒドラジンカルボキシレート(1.32g、10mmol)、DIPEA(3mL)およびHATU(3.80g、10mmol)のDMF(50mL)中溶液を、25℃で0.5時間撹拌した。次に、これをH2Oでクエンチし、EA(3x)で抽出し、乾燥(Na2SO4)、濾過し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を白色固体(1.74g、75%)として得た。ESI−MS m/z:600.9[2M+Na]+。
ステップaからの化合物(725mg、2.5mmol)、Zn(CN)2(580mg、5mmol)およびPd(PPh3)4(580mg、0.5mmol)のDMA(20mL)中溶液を、マイクロ波中で140℃に1時間加熱した。混合物を濾過し、EA(3x)で抽出して、溶媒を除去し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の生成物を黄色固体(224mg、32%)として得た。ESI−MS m/z:302.9[M+H]+。
ステップbからの化合物(224mg、0.8mmol)のモルホリン(10mL)中溶液を、80℃で1時間撹拌した。溶媒を除去し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、tert−ブチル 2−(6−シアノ−3−モルホリノピコリノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレートを黄色固体(208mg、75%)として得た。ESI−MS m/z:348.3[M+H]+。
実施例324を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチノヒドラジドの代わりに、tert−ブチル 2−(6−シアノ−3−モルホリノピコリノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレートを使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:507.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.08(m,4H),3.70(m,4H),5.18(s,1H),7.20−7.58(m,8H),7.67(m,2H),8.01(d,J=8.6Hz,1H),9.34−9.42(m,1H),10.90(s,1H)。
実施例325を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例140で調製した5−シアノ−3−モルホリノピコリン酸を使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:507.2[M+H]+。
実施例326を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例140の5−シアノ−3−モルホリノピコリン酸と同様に調製した(R)−5−シアノ−3−(2−メチルモルホリノ)ピコリン酸を使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:521.5[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.08(d,3H),δ 2.54−2.62(d,1H),2.83(m,1H),3.18(m,2H),3.57−3.74(m,2H),3.74−3.89(m,1H),5.21(d,1H),7.25−7.42(m,3H),7.43−7.59(m,5H),7.69(m,1H),8.13(d,1H),8.72(d,1H),9.43(d,1H),11.00(s,1H)。
実施例327を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、1−メチルピペラジンおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:563.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 2.19(s,3H),2.49−2.50(m,4H),3.05(s,4H),5.19−5.21(d,J=8.0,1H),7.28−7.37(m,8H),7.44−7.54(m,1H),7.66−7.85(m,1H),8.65(s,1H),9.35−9.37(d,J=8.0,1H),10.99(s,1H)。
実施例328を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、ピペリジン−4−オ−ルおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:564.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.54−1.61(m,2H),1.79−1.82(m,2H),2.82−2.87(m,2H),3.21−3.24(m,2H),3.60−3.65(m,1H),4.66−4.67(d,J=4.0,1H),5.19−5.21(d,J=4.0,1H),7.26−7.30(m,1H),7.34−7.37(m,2H),7.44−7.55(m,5H),7.65−7.66(m,1H),7.67−7.69(m,1H),8.61(s,1H),9.31−9.33(d,J=8.0,1H),10.97(s,1H)。
実施例329を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例140の5−シアノ−3−モルホリノピコリン酸と同様に調製した(S)−5−シアノ−3−(2−メチルモルホリノ)ピコリン酸を使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:521.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.08(d,3H),2.54−2.64(m,1H),2.71−2.93(m,1H),3.19(m,2H),3.61−3.91(m,3H),5.22(d,1H),7.22−7.41(m,3H),7.43−7.61(m,5H),7.69(m,1H),8.13(d,1H),8.72(d,1H),9.43(d,1H),11.00(s,1H)。
実施例330 ステップa:
エチル 2−アミノ−5−メチルチオフェン−3−カルボキシレート(2.0g、10.8mmol)のDMA(20mL)中撹拌溶液に、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(5.42g、27.5mmol)、Cs2CO3(11.4g、35mmol)を室温で添加した。混合物を80℃で一晩還流した。混合物を室温に冷却した後、水中に注ぎ込み、EA(3x100ml)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)で精製して、エチル 5−メチル−2−モルホリノチオフェン−3−カルボキシレートを白色固体(700mg、28%)として得た。ESI−MS m/z:256.2[M+H]+。
実施例330を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 5−メチル−2−モルホリノチオフェン−3−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:501.0[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ2.38(3H,d),2.97(4H,dd),3.32(4H,m),5.12(1H,d),6.90(1H,d),7.44(9H,m),8.96(1H,d),10.96(1H,s)。
実施例331 ステップa:
エチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネート(3.8g、15mmol)およびPMBNH2(4.94g、36mol)のDMSO(50mL)中溶液を、110℃で18時間撹拌した。これを逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を淡黄色固体(1.4g、27%)として得た。
ステップaからの化合物(1.06g、3mmol)およびTFA(5mL)のDCM(20mL)中溶液を室温で1時間撹拌した。粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を淡黄色固体(585mg、83%)として得た。ESI−MS m/z:235.2[M+H]+。
ステップbからの化合物(421mg、1.8mmol)、TMSCN(1.78g、18mmol)および(CH2O)n(540mg、18mmol)のMeCN(15mL)中溶液を、90℃で18時間撹拌した。粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)により精製して、エチル 3−((シアノメチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを褐色油(328mg、67%)として得た。ESI−MS m/z:274.2[M+H]+。
実施例331を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 3−((シアノメチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:519.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 4.76(d,J=6.4Hz,2H),5.23(s,1H),7.19−7.61(m,8H),7.63−7.83(m,2H),8.03(m,1H),8.46(m,1H),9.56(s,1H),10.96(s,1H)。
実施例332 ステップa:
実施例311ステップbで調製された、tert−ブチル 2−(5−ブロモ−3−モルホリノピコリノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレート(2.0g、6.0mmol)を、DMSO(20mL)に溶解した後、モルホリン(1.04g、12.0mmol)およびK2CO3(2.48g、18.0mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。これを濃縮し、H2Oで希釈して、EA(x3)で抽出し、ブライン(x2)で洗浄した。有機層を合わせて濃縮した後、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を薄い灰色の固体(1.96g、82%)として得た。ESI−MS m/z:401.1[M+H]+。
ステップaからの化合物(700mg、1.8mmol)を1−メチルピロリジン−2−オン(6mL)に溶解した後、NaSCH3(245mg、3.5mmol)およびK2CO3(725mg、5.3mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水(10mL)を加えて、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の生成物を褐色固体(515mg、80%)として得た。ESI−MS m/z:369.1[M+H]+。
ステップbからの化合物(495mg、1.4mmol)およびオキソン(1.22g、2.0mmol)のMeOH(3mL)アセトン(3mL)およびH2O(3mL)中溶液を、室温で3時間撹拌した。これを濃縮し、EA(x3)で抽出し、ブライン(x2)で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、254mg(47%)のtert−ブチル 2−(5−(メチルスルホニル)−3−モルホリノピコリノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレートを黄色生成物として得た。ESI−MS m/z:401.2[M+H]+。
実施例332を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチノヒドラジドの代わりに、tert−ブチル 2−(5−(メチルスルホニル)−3−モルホリノピコリノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレートを使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:560.5[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.09(s,4H),3.39(s,3H),3.75(s,4H),5.22(d,1H),7.29(d,1H),7.33−7.40(m,2H),7.41−7.60(m,5H),7.63−7.75(m,1H),7.98(d,1H),8.76(d,1H),9.44(d,1H),10.99(s,1H)。
実施例333を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例140の5−シアノ−3−モルホリノピコリン酸と同様に調製した3−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−シアノピコリン酸を使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:533.5[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.86(s,4H),3.49(m,2H),3.80(m,2H),3.84−3.97(d,2H),5.21(d,1H),7.23−7.40(m,3H),7.40−7.60(m,5H),7.68(m,1H),8.04(d,1H),8.58(d,1H),9.39(d,1H),11.00(s,1H)。
実施例334を、メチル 2−メチル−5−ブロモチアゾール−4−カルボキシレートの代わりに、メチル 4−ブロモ−1,2,5−チアジアゾール−3−カルボキシレートを使って、実施例272の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:560.5[M+H]+。
実施例335 ステップa:
エチル 5−アミノ−2−メチルチアゾール−4−カルボキシレート(1.7g、9.0mmol)、1−ブロモ−2−メトキシエタン(1.2g、9.0mmol)およびCs2CO3(4.4g、13.5mmol)のDMF(10mL)中溶液を、50℃に7時間加熱した後、室温に冷却した。粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、エチル 5−((2−メトキシエチル)アミノ)−2−メチルチアゾール−4−カルボキシレートをオレンジ色の油(850mg、3.48mmol、39%)として得た。ESI−MS m/z:245.2[M+H]+。
実施例335を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 5−((2−メトキシエチル)アミノ)−2−メチルチアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:490.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.52(s,3H),3.27(s,3H),3.38(d,J=5.4Hz,2H),3.52(m,2H),5.11(d,J=8.7Hz,1H),6.84(m,1H),7.22−7.37(m,3H),7.40−7.58(m,5H),7.67(m,1H),8.89(d,J=8.7Hz,1H),10.95(s,1H)。
実施例336 ステップa:
オーブン乾燥バイアル中で、メチル 5−ブロモチアゾール−4−カルボキシレート(200mg、0.90mmol)をMeCN(2.4mL)に溶解した。モルホリン(87uL、0.99mmol)およびDBU(0.2mL、1.35mmol)をそのバイアルに順次添加した。バイアルを密封し、80℃で5時間加熱した。バイアルを室温に冷却し、水でクエンチした。水層(3x)をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc:0%〜80%)で精製し、メチル 5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレート(120mg、58%)を白色固体として得た。ESI MS m/z=229.1[M+H]+。
実施例336を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=488.1537[M+H]+。
実施例337を、メチル 2−メチル−5−ブロモチアゾール−4−カルボキシレートの代わりに、エチル 5−ブロモオキサゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例272の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=486.2[M+H]+。
実施例338 ステップa:
オーブン乾燥バイアル中で、実施例336で調製したメチル 5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレート(247mg、1.08mmol)をMeCN(5.4mL)に溶解した。バイアルに、NBS(208mg、1.17mmol)を、室温で1度に添加した。出発材料が消費されるまで、反応物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc:0%〜80%)で精製し、メチル 2−ブロモ−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレート(256mg、77%)を白色固体として得た。ESI MS m/z=309.0[M+H]+。
バイアルに、メチル2−ブロモ−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレート(212mg、0.69mmol)、シクロプロピルボロン酸(65mg、0.76mmol)、K2CO3(286mg、2.07mmol)およびPd(PPh3)4(40mg、0.04mmol)を加えた。バイアルを密封し、窒素で排気した。トルエン(2.9mL)および水(0.6mL)をシリンジを使ってバイアルに加えた。反応混合物を80℃に加熱し、その温度で20時間撹拌した。バイアルを室温に冷却し、水でクエンチした。水層をEtOAc(3x)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル/ヘキサンの0%〜100%で溶出し、メチル 2−シクロプロピル−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレート(76mg、41%)を固体として得た。
実施例338を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 2−シクロプロピル−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレート使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=528.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 0.72−1.00(m,2H),1.08(m,2H),2.33(m,1H),2.82−3.16(m,4H),3.54−3.90(m,4H),5.14(d,J=8.3Hz,1H),7.22−7.41(m,3H),7.41−7.60(m,5H),7.67(m,1H),9.07(d,J=8.4Hz,1H),10.97(s,1H)。
実施例339を、メチル 2−メチル−5−ブロモチアゾール−4−カルボキシレートの代わりに、エチル 5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例272の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:556.1[M+H]+。
実施例341 ステップa:
オーブン乾燥バイアルに、メチル 2−ブロモ−5−クロロチアゾール−4−カルボキシレート(200mg、0.78mmol)およびPd(Ph3P)4(90mg、0.08mmol)を加えた。バイアルを密封し、窒素を用いて排気および再充填を行った(3x)。密封バイアルに、THF(3.9mL)およびピリジン−2−イル亜鉛(II)ブロミド(1.9mL、0.94mmol)を順次加えた。バイアルを65℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、水およびEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル/ヘキサンの0%〜100%で溶出し、メチル 5−クロロ−2−(ピリジン−2−イル)チアゾール−4−カルボキシレート(106mg、53%)を固体として得た。ESI MS m/z=255.0[M+H]+。
実施例341を、メチル 2−メチル−5−ブロモチアゾール−4−カルボキシレートの代わりに、メチル 5−クロロ−2−(ピリジン−2−イル)チアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例272の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=565.3[M+H]+。
実施例342 ステップa:
バイアルに、メチル 2−ブロモ−5−クロロチアゾール−4−カルボキシレート(200mg、0.78mmol)、(2−メトキシフェニル)ボロン酸(142mg、0.94mmol)、Pd(Ph3P)4(90mg、0.08mmol)およびK2CO3(323mg、2.34mmol)を加える。バイアルを密封し、窒素を用いて排気した(3x)。トルエン(3.2mL)および水(650μL)を密封バイアルに加えた。バイアルを80℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル/ヘキサンの0%〜50%で溶出し、メチル 5−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)チアゾール−4−カルボキシレート(150mg、68%収率)を白色固体として得た。ESI MS m/z=284.0[M+H]+。
実施例342を、メチル 2−メチル−5−ブロモチアゾール−4−カルボキシレートの代わりに、メチル 5−クロロ−2−(2−メトキシフェニル)チアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例272の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=594.3[M+H]+。
実施例343を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 2−メチルチアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=417.1[M+H]+。
実施例344 ステップa:
オーブン乾燥バイアル中で、エチル 2−メチルチアゾール−4−カルボキシレート(1.0g、5.84mmol)をDMF(29mL)に大気開放状態で溶解して、黄色溶液を得た。1,3,5−トリクロロ−1,3,5−トリアジナン−2,4,6−トリオン(1.1g、4.67mmol)をその溶液に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル/ヘキサンの0%〜20%で溶出し、エチル 5−クロロ−2−メチルチアゾール−4−カルボキシレート(257mg、21%収率)を油として得た。ESI MS m/z=206.0[M+H]+。
実施例344を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 5−クロロ−2−メチルチアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=451.1[M+H]+。
実施例345 ステップa:
オーブン乾燥バイアル中で、メチル 5−ブロモ−2−メチルチアゾール−4−カルボキシレート(600mg、2.54mmol)、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(587mg、2.80mmol)、K3PO4・H2O(1.5g、6.61mmol)、およびSPhos Pd G3(66mg、0.08mmol)をDMF(4.4mL)および水(436μl)に窒素下で溶解し、黄色懸濁液を得た。得られた混合物を100℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。水層をEtOAc(2x10mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル/ヘキサンの0%〜40%で溶出し、メチル 5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキシレート(170mg、28%収率)を白色固体として得た。
実施例345を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=499.2[M+H]+。
丸底フラスコ中で、(S)−3−((5−(5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチルチアゾール−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(実施例345)(23mg、0.05mmol)を、MeOH(2mL)に溶解し、透明溶液を得た。パラジウム炭素(5mg、0.05mmol)を、反応混合物に1度に添加した。フラスコを密封し、水素バルーンを用いて排気した。反応物を水素下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄して、濃縮し、(S)−3−((5−(2−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)チアゾール−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(17mg、74%収率)を白色固体として得た。ESI MS m/z=501.2[M+H]+。
実施例347を、メチル 5−ブロモ−2−メチルチアゾール−4−カルボキシレートの代わりに、メチル 5−ブロモチアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例345の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=485.1[M+H]+。
実施例348 ステップa:
オーブン乾燥丸底フラスコ丸底フラスコ中で、ヨウ化カリウム(706mg、4.25mmol)、炭酸カリウム(588mg、4.25mmol)、およびメチル 3−アミノフラン−2−カルボキシレート(300mg、2.13mmol)を、窒素下でDMA(6.0mL)に溶解し、透明な懸濁液を得た。フラスコを密封し、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(542mg、2.34mmol)を、反応混合物にシリンジにより添加した。フラスコを120℃に加熱し、一晩撹拌した。フラスコを室温に冷却し、水で希釈した。水層をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル/ヘキサンの0%〜100%で溶出し、メチル 3−モルホリノフラン−2−カルボキシレート(257mg、57%収率)を白色固体として得た。ESI MS m/z=212.1[M+H]+。
実施例348を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 3−モルホリノフラン−2−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=471.2[M+H]+。
実施例349 ステップa:
凝縮器を備えた丸底フラスコ中で、1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(1g、5.31mmol)をメタノール(13mL)に溶解した。フラスコを0℃に冷却し、SOCl2(1.2mL、16.47mmol)を滴加した。フラスコを60℃に暖め、一晩撹拌した。フラスコを室温に冷却し、水でクエンチした。水層を飽和NaHCO3で塩基化し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。メチル 1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.93g、87%収率)を白色固体として単離した。ESI MS m/z=203.1[M+H]+。
実施例349を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=462.2[M+H]+。
実施例350 ステップa:
凝縮器を備えた丸底フラスコ中で、1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.25g、1.33mmol)をメタノール(6mL)に溶解した。フラスコを0℃に冷却し、トリメチルシリルジアゾメタン(2.7mL、5.32mmol、2M)をフラスコに滴加した。フラスコを室温に暖め、2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcおよび水中に溶解した。水層をEtOAc(3x)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル/ヘキサンの0%〜50%で溶出し、メチル 1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(136mg、51%収率)を白色固体として得た。ESI MS m/z=203.1[M+H]+。
実施例350を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=462.2[M+H]+。
実施例351を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 2−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=488.2[M+H]+。
実施例353を、メチル 5−ブロモ−2−メチルチアゾール−4−カルボキシレートの代わりに、3−((5−(2−ヨードフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを使って、実施例345の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=478.2[M+H]+。
実施例354を、(S)−3−((5−(5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチルチアゾール−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの代わりに、3−((5−(2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを使って、実施例346の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=480.3[M+H]+。
実施例355 ステップa:
2−アミノ−3−フルオロベンゾニトリル(25g、0.18mol)のTHF(400mL)溶液を、PhMgBr(120mL、3M)に、N2下、0℃で30分かけて滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後、HCl/H2O(400mL、6M)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSにより反応が完了したことが示された。有機層を除去し、残留相をEA(x3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=1/0〜10/1)で精製して、目的の化合物を黄色固体(31.5g、78%)として得た。ESI−MS m/z:216.0[M+H]+。
3−アミノ−9−フルオロ−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを、2−ベンゾイルアニリンの代わりに、(2−アミノ−3−フルオロフェニル)(フェニル)メタノンを使って、実施例1における(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オンの調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:270.1[M+H]+。
実施例355を、(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オンおよびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、アミノ−9−フルオロ−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンおよび2−モルホリノベンゾヒドラジドを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:499.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.83−2.93(m,4H),3.69(dd,J=5.4,3.4Hz,4H),5.15−5.24(m,1H),7.11−7.18(m,3H),7.25−7.32(m,1H),7.40−7.72(m,8H),9.02(d,J=7.9Hz,1H),10.92(t,J=13.9Hz,1H)。
ESI−MS m/z:499.0[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.88(dd,J=5.6,3.5Hz,4H),3.70(dd,J=5.6,3.5Hz,4H),5.25(d,J=8.7Hz,1H),7.07−7.24(m,3H),7.30−7.37(m,1H),7.41−7.72(m,8H),9.13(d,J=8.7Hz,1H),10.96(s,1H)。
ESI−MS m/z:499.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.83−2.93(m,4H),3.65−3.75(m,4H),5.25(d,J=8.6Hz,1H),7.07−7.24(m,3H),7.30−7.37(m,1H),7.41−7.72(m,8H),9.13(d,J=8.7Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例355を、2−モルホリノベンゾヒドラジドの代わりに、4−モルホリノベンゾヒドラジドを使って、実施例355の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:499.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.23(t,J=4.9Hz,4H),3.74(dd,J=6.1,3.6Hz,4H),5.21(d,J=8.5Hz,1H),7.01−7.13(m,2H),7.18(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.32(td,J=8.0,4.9Hz,1H),7.40−7.72(m,8H),8.96(d,J=8.6Hz,1H),10.93(s,1H)。
実施例357および358を、2−モルホリノベンゾヒドラジドの代わりに、2−モルホリノニコチノヒドラジドを使って、実施例355の調製と類似の手順を使って調製し、続けて、キラル分離を行った。
実施例357:ESI−MS m/z:500.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.15(d,J=5.0Hz,4H),3.68(d,J=4.9Hz,4H),5.25(d,J=8.5Hz,1H),6.99−7.09(m,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.26−7.40(m,1H),7.48−7.65(m,6H),7.97(d,J=7.5Hz,1H),8.35(d,J=4.7Hz,1H),9.19(d,J=8.5Hz,1H),10.96(s,1H)。実施例358:ESI−MS m/z:500.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.14(s,4H),3.69(d,J=6.5Hz,4H),5.25(d,J=8.4Hz,1H),6.98−7.09(m,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.33(q,J=7.2Hz,1H),7.45−7.65(m,6H),7.97(d,J=7.5Hz,1H),8.35(d,J=5.3Hz,1H),9.20(d,J=8.5Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例359および360を、2−モルホリノベンゾヒドラジドの代わりに、3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジドを使って、実施例355の調製と類似の手順を使って調製し、続けて、キラル分離を行った。
実施例359:ESI−MS m/z:568.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.07(dd,J=5.7,3.2Hz,4H),3.61−3.77(m,4H),5.30(d,J=8.2Hz,1H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),7.30−7.37(m,1H),7.41−7.75(m,6H),7.89(s,1H),8.69(s,1H),9.43(d,J=8.4Hz,1H),10.90(s,1H)。
実施例360:ESI−MS m/z:568.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.02−3.12(m,4H),3.72(dd,J=5.9,3.2Hz,4H),5.29(d,J=8.3Hz,1H),7.19(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.30−7.37(m,1H),7.41−7.70(m,6H),7.89(s,1H),8.69(s,1H),9.43(d,J=8.5Hz,1H),10.92(s,1H)。
実施例361を、(S)−3−アミノ−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンの代わりに、(S)−3−アミノ−9−フルオロ−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンを使って、実施例325の調製と類似の手順を使って調製した。(S)−3−アミノ−9−フルオロ−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンは、(S)−3−アミノ−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(A)と類似の方法で調製した。ESI−MS m/z:525.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.03(s,4H),3.72−3.80(m,4H),5.23−5.31(m,1H),7.18−7.20(m,1H),7.30−7.37(m,1H),7.45−7.66(m,6H),8.13− 8.14(m,1H),8.73(m,1H),9.41−9.49(m,1H),10.96(s,1H)。
実施例355を、2−アミノ−3−フルオロベンゾニトリルの代わりに、2−アミノ−3−クロロベンゾニトリルを使って、実施例355の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:499.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.83−2.93(m,4H),3.62−3.77(m,4H),5.18(d,J=8.5Hz,1H),7.07−7.22(m,2H),7.33(d,J=4.6Hz,2H),7.41−7.61(m,6H),7.67(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.85(q,J=4.2Hz,1H),9.13(d,J=8.7Hz,1H),10.64(s,1H)。
実施例363を、ベンゾイルイソチオシアネートの代わりに、4−フルオロベンゾイルイソチオシアネートを使って、実施例86の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:413.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.19(d,J=8.8Hz,1H),7.15−7.72(m,12H),7.79−7.93(m,2H),10.97(s,1H),12.26(s,1H)。
実施例364 ステップa:
実施例90ステップaからの、1−(2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル)チオ尿素(1.2g、3.9mol)およびMeI(577mg、4.1mmol)のMeOH(20mL)中溶液を1時間還流した。これを濃縮して、1.4g(粗製)の目的の化合物をオレンジ色の個体として得て、これを次のステップに直接使用した。ESI−MS m/z:325.0[M+H]+。
ステップaからの化合物(150mg、0.463mmol)、4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾヒドラジド(103mg、0.51mmol)のピリジン(5mL)中溶液を、油浴中で1時間還流した。粗生成物を分取HPLC(MeCN/H2O)により精製し、標記化合物を白色固体(27mg、13%)として得た。ESI−MS m/z:461.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.21(d,J=8.8Hz,1H),6.55(m,1H),7.22−7.58(m,9H),7.57−7.82(m,2H),7.90(m,4H),8.51(d,J=2.5Hz,1H),10.97(s,1H),12.40(s,1H)。
実施例365を、4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾヒドラジドの代わりに、4−シアノベンゾヒドラジドを使って、実施例364の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:420.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.21(d,J=8.6Hz,1H),7.20−7.37(m,3H),7.38−7.55(m,5H),7.66(m,2H),7.84(d,J=8.3Hz,2H),7.93−8.08(m,2H),10.97(s,1H),12.66(s,1H)。
実施例366を、4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾヒドラジドの代わりに、イソニコチノヒドラジドを使って、実施例364の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:396.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.23(d,J=8.6Hz,1H),7.20−7.54(m,8H),7.57−7.84(m,4H),8.51−8.69(m,2H),10.98(d,J=11.8Hz,1H),12.62(s,1H)。
実施例367を、4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾヒドラジドの代わりに、2−モルホリノベンゾヒドラジドを使って、実施例364の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:480.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.77(m,4H),3.62(s,4H),5.21(d,J=8.8Hz,1H),7.10(s,2H),7.21−7.29(m,2H),7.29−7.36(m,2H),7.46(m,5H),7.59−7.68(m,2H),10.89(s,1H),12.80(s,1H)。
実施例368を、2−アジド−1−フェニルエタノンの代わりに、4−(2−アジドアセチル)ベンゾニトリル使って、実施例84の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:410.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ5.20(s,1H),7.25−7.28(m,1H),7.33−7.35(m,2H),7.43−7.49(m,6H),7.51−7.55(m,3H),7.64−7.86(m,2H),9.00(s,1H),10.95(s,1H)。
実施例369を、2−アジド−1−フェニルエタノンの代わりに、2−アジド−1−(4−フルオロフェニル)エタン−1−オン使って、実施例84の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:413.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ5.17−5.19(d,J=8.0,1H),7.10−7.14(m,1H),7.19−7.26(m,3H),7.27−7.36(m,3H),7.44−7.49(m,2H),7.51−7.57(m,7H),7.65−7.69(m,1H),8.70−8.73(m,1H),10.95(s,1H)。
実施例370を、2−アジド−1−フェニルエタノンの代わりに、2−アジド−1−(4−ブロモフェニル)エタン−1−オン使って、実施例84の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:475.0[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ5.17−5.19(d,J=8.0Hz,1H),7.25−7.29(m,2H),7.33−7.35(m,2H),7.44−7.49(m,7H),7.51−7.59(m,2H),7.61−7.68(m,1H),8.75−8.77(d,J=8.0Hz,1H),10.93(s,1H)。
実施例371を、3−クロロ−6−フェニルピリダジンの代わりに、2−クロロ−5−フェニルピリミジン使って、実施例95の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:406.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.56(d,J=7.6Hz,1H),7.30(m,2H),7.47(m,10H),7.62−7.77(m,2H),7.95(s,1H),8.20(d,J=7.7Hz,1H),8.37(s,1H),10.95(s,1H)。
実施例372を、ベンゾイルイソチオシアネートの代わりに、シクロプロパンカルボニルイソチオシアネートを使って、実施例86の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:359.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 0.77(d,J=35.3Hz,4H),1.77(m,1H),5.03(d,J=9.0Hz,1H),7.19−7.37(m,3H),7.39−7.55(m,5H),7.63(m,1H),8.19(s,1H),10.86(s,1H)。
実施例373を、3−クロロ−6−フェニルピリダジンの代わりに、2−クロロ−5−(4−フルオロフェニル)ピラジン使って、実施例95の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:424.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.52(d,J=7.7Hz,1H),7.27(m,3H),7.33−7.41(m,2H),7.42−7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.90−8.03(m,2H),8.30−8.46(m,2H),8.48−8.58(m,1H),10.76−11.18(m,1H)。
実施例374を、3−クロロ−6−フェニルピリダジンの代わりに、3−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)ピリダジン使って、実施例95の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:424.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.64(d,J=6.2Hz,1H),7.23−7.40(m,5H),7.41−7.61(m,6H),7.68(m,1H),7.94−8.18(m,3H),8.79(s,1H),11.02(s,1H)。
実施例375を、3−クロロ−6−フェニルピリダジンの代わりに、3−クロロ−6−(ピリジン−4−イル)ピリダジン使って、実施例95の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:407.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.73(d,J=7.5Hz,1H),7.24−7.43(m,4H),7.43−7.62(m,5H),7.69(m,1H),7.93−8.02(m,2H),8.06(d,J=9.4Hz,1H),8.38(d,J=7.6Hz,1H),8.62−8.72(m,2H),10.93(s,1H)。
実施例376を、3−クロロ−6−フェニルピリダジンの代わりに、3−クロロ−6−(4−メトキシフェニル)ピリダジン使って、実施例95の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:436.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.79(s,3H),5.68(d,J=7.8Hz,1H),6.96−7.07(m,2H),7.28(m,2H),7.36(m,2H),7.43−7.53(m,4H),7.67(m,1H),7.83−7.95(m,3H),8.03(d,J=7.9Hz,1H),8.44(s,1H),10.92(s,1H)。
実施例377を、3−クロロ−6−フェニルピリダジンの代わりに、4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ベンゾニトリル使って、実施例95の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:431.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 5.74(d,J=7.4Hz,1H),7.27−7.43(m,4H),7.44−7.59(m,5H),7.66−7.75(m,1H),7.92−8.01(m,2H),8.03−8.12(m,1H),8.16−8.26(m,2H),8.37(d,J=7.4Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例378を、3−クロロ−6−フェニルピリダジンの代わりに、4−(2−(6−クロロピリダジン−3−イル)フェニル)モルホリン使って、実施例95の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:491.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 2.66−2.84(m,4H),3.49−3.66(m,4H),5.70(m,1H),7.07−7.19(m,2H),7.19−7.31(m,2H),7.35(m,3H),7.43−7.57(m,6H),7.67(m,1H),7.96(m,1H),8.08(d,J=7.9Hz,1H),10.68(s,1H)。
実施例379 ステップa:
アニリン(4.65g、50mmol)のDCE(100mL)中溶液を、0℃で10分間撹拌した。その後、BCl3(55ml、55mmol、DCM中の1M)をゆっくり加えた後、0℃で30分間撹拌した。2−フルオロベンゾニトリル(12g、100mmol)およびAlCl3(7.38g、55mmol)を加え、混合物を80℃に一晩加熱した。固形物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、水(100mL)で希釈し、EA(3x100mL)で抽出した。有機相を真空下で濃縮した。粗生成物を次のステップに直接使用した。ESI−MS m/z:215.1[M+H]+。
ステップaからの化合物(8.79g、41.8mmol)のHCl(60mL)中溶液を、0℃で40分間撹拌した。溶液を80℃に1時間加熱した。粗生成物をフラッシュ(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を黄色固体(2.3g、27%)として得た。ESI−MS m/z:216.1[M+H]+。
(COCl)2(1.85g、14.2mmol)の溶液を、THF(100mL)中の、実施例1ステップaで調製した、2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酢酸(3.6g、11mmol)およびDMF(0.5mL)に0℃で滴加し、1時間撹拌後、(2−アミノフェニル)(2−フルオロフェニル)メタノン(1.08g、5.0mmol)およびNMM(1.01g、10.0mmol)を、0℃で混合物に加え、室温で1時間撹拌した。濾過し、MeOH(50mL)中のNH3・H2O(7N)を加え、2時間撹拌し、EA(100mLx3)で抽出し、NaOH水溶液(1N、200mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濃縮し、HOAc(50mL)により溶解した後、NH4OAc(4.37g、31.0mmol)を加えて、室温で18時間撹拌した。溶媒を除去し、pHを9〜10に調節し、Et2O(50mL)で洗浄して、目的の化合物を灰色がかった白色の固体(940mg、47%)として得た。ESI−MS m/z:404.1[M+H]+。
ステップcからの化合物(940mg、2.3mmol)をHBr/HOAc(3mL)に溶解し、70℃で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、Et2O(30mL)を加え、濾過して目的の化合物を黄色固体(142mg、23%)として得た。ESI−MS m/z:270.1[M+H]+。
ステップdからの化合物(142mg、0.53mmol)、TEA(1mL)およびTCDI(140mg、0.79mmol)のDMF(20mL)中溶液を、25℃で1時間撹拌した。その後、4−フルオロベンゾヒドラジド(120mg、0.78mmol)およびEDCI(764mg、4mmol)を混合物に加え、60℃で2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、H2O(60mL)を加えた。固形物を集め、分取HPLC(MeCN/H2O)により精製して、標記化合物を淡黄色固体(21mg、9%)として得た。ESI−MS m/z:432.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.17(d,J=8.6Hz,1H),7.15−7.48(m,7H),7.50−7.71(m,3H),7.80−7.94(m,2H),9.17(d,J=8.6Hz,1H),11.08(s,1H)。
実施例380を、2−フルオロベンゾニトリルの代わりに、3−フルオロベンゾニトリルを使って、実施例379の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:432.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.18(d,J=8.3Hz,1H),7.22−7.48(m,8H),7.49−7.58(m,1H),7.70(t,J=7.4Hz,1H),7.81−7.96(m,2H),9.18(d,J=8.4Hz,1H),11.06(s,1H)。
実施例381を、2−フルオロベンゾニトリルの代わりに、イソフタロニトリルを使って、実施例379の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:439.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.18(d,J=8.3Hz,1H),7.22−7.48(m,8H),7.49−7.58(m,1H),7.70(t,J=7.4Hz,1H),7.81−7.96(m,2H),9.18(d,J=8.4Hz,1H),11.06(s,1H)。
実施例382を、2−フルオロベンゾニトリルの代わりに、4−フルオロベンゾニトリルを使って、実施例379の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:432.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 5.16(d,J=8.5Hz,1H),7.24−7.50(m,7H),7.51−7.64(m,2H),7.70(m,1H),7.82−7.95(m,2H),9.16(d,J=8.5Hz,1H),11.02(s,1H)。
実施例383 ステップa:
メチル 2−アミノチオフェン−3−カルボキシレート(6.0g、38.4mmol)を、DMA(40mL)に溶解した後、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(26.5g、115mmol)およびCs2CO3(37.5g、115.0mmol)を加えた。混合物を80℃で5時間撹拌した。これをH2Oで希釈し、EA(x3)で抽出して、ブライン(x2)で洗浄した。有機層を合わせて濃縮した後、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を褐色液体(8.0g)として得た。ESI MS m/z=227.9[M+H]+。
ヨードソベンゼンジアセテート(4.83g、15mmol)の溶液を、DMSO(40mL)中の、ステップaからの化合物(1.14g、5mmol)、TMSCF3(2.13g、15mmol)およびKF(870mg)に加え、室温で0.5時間撹拌した。これをH2O(50mL)によりクエンチし、DCM(3x)で抽出し、乾燥(Na2SO4)、濾過して、粗製メチル 2−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−カルボキシレートを褐色油(5g)として得た。ESI MS m/z=296.2[M+H]+。
実施例404を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 2−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=555.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.11−3.21(m,4H),3.67−3.77(m,4H),5.12(d,J=8.5Hz,1H),7.20−7.38(m,3H),7.38−7.58(m,5H),7.59−7.72(m,2H),9.06(d,J=8.6Hz,1H),10.97(s,1H)。
実施例384 ステップ:
実施例383ステップaからの、メチル 2−モルホリノチオフェン−3−カルボキシレート(5.0g、22mmol)、HBr(2mL)およびDMSO(2mL)のEA(4mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、EA(x3)で抽出した。有機相を濃縮し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の生成物を褐色固体(1.6g、24%)として得た。ESI MS m/z=306.2[M+H]+。
ステップaからの化合物(488mg、1.6mmol)、シクロプロピルボロン酸(276mg、3.2mmol)、Pd(OAc)2(72mg、0.32mmol)、Pcy3・HBF4(118mg、0.32mmol)およびK3PO4(680mg、3.2mmol)のH2O(2mL)およびトルエン(10mL)中溶液を、100℃で1時間撹拌した。これを濃縮し、EAで希釈した。固形物を濾別した。濾液をブライン(x2)で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、メチル 5−シクロプロピル−2−モルホリノチオフェン−3−カルボキシレートを褐色油660mgとして得た。ESI MS m/z=268.3[M+H]+。
実施例384を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 5−シクロプロピル−2−モルホリノチオフェン−3−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=527.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 0.60−0.75(m,2H),0.84−1.02(m,2H),2.01−2.16(ddt,J=13.3,8.5,4.8Hz,1H),2.93−3.02(m,4H),3.65−3.74(m,4H),5.08−5.18(d,J=8.6Hz,1H),6.86−6.93(d,J=0.9Hz,1H),7.23−7.40(m,3H),7.41−7.60(m,5H),7.62−7.74(ddd,J=8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.92−9.01(d,J=8.6Hz,1H),10.95−11.02(s,1H)。
実施例385 ステップa:
エチル 2−ブロモ−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレート(10.0g、42.6mmol)およびモルホリン(4.076g、46.86mmol)をMeCN(100mL)に溶解した後、DBU(9.712g、63.9mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルカラム(PE:EA=1:1)で精製して、目的の化合物を黄緑色固体(6.17g、60%)として得た。ESI MS m/z=243.2[M+H]+。
ステップaからの化合物(6.17g、25.51mmol)およびNBS(4.9g、27.55mmol)をMeCN(100mL)に溶解し、混合物を室温で1時間撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)で精製して、エチル 2−ブロモ−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを淡黄色固体(7.53g、92%)として得た。ESI MS m/z=320.9[M+H]+。
エチル 2−ブロモ−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレート(300mg、0.97mmol)およびZnEt2(229mg、1.87mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、窒素下でPd(PPh3)4(30mg、0.010mmol)を加えた。混合物を一晩還流し、その後、濃縮した。反応混合物を飽和氷水中に注ぎ込み、EA(3x100ml)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させた。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、エチル 2−エチル−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを黄色固体(320mg)として得た。ESI MS m/z=271.2[M+H]+。
実施例385を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 2−エチル−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=548.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ1.30(3H,t),2.95(2H,t),3.07(4H,m),3.72(4H,dd),5.15(1H,d),7.34(3H,m),7.52(5H,m),7.68(1H,m),9.07(1H,d),10.96(1H,s)。
実施例387 ステップa:
シクロブチル亜鉛(II)ブロミド(7.6mL、3.8mmol)を、実施例385で調製したエチル 2−ブロモ−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレート(1g、3.1mmol)およびPd(PPh3)4(361mg、0.031mmol)のTHF(10mL)中溶液に、N2下、0℃で滴加した。混合物を16時間、還流下攪拌した。溶液を水でクエンチし、濃縮して、EA(x3)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE−EA)で精製し、エチル 2−シクロブチル−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを黄色油(740mg、81%)として得た。ESI MS m/z=297.3[M+H]+。
実施例387を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 2−シクロブチル−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=542.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.89(m,1H),1.97−2.07(m,1H),2.20−2.31(m,2H),2.38(m,2H),3.07(m,4H),3.66−3.75(m,4H),3.75−3.83(m,1H),5.15(d,J=8.6Hz,1H),7.25−7.40(m,3H),7.51(m,5H),7.68(m,1H),9.07(d,J=8.7Hz,1H),10.88−11.03(m,1H)。
実施例388を、シクロプロピルボロン酸の代わりに、3−ピリジルボロン酸を使って、実施例338の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=565.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.19−3.21(m,4H),3.74−3.76(m,4H),5.15−5.17(d,J=8.0,1H),7.27−7.37(m,5H),7.45−7.57(m,6H),7.66−7.69(m,1H),8.21−8.24(m,1H),8.65−8.67(m,1H),9.06−9.77(m,1H),9.18−9.20(m,1H),10.98(s,1H)。
実施例389 ステップa:
実施例385で調製した、エチル 2−ブロモ−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレート(1.0g、3.10mmol)、(5−フルオロピリジン−2−イル)亜鉛(II)ブロミド(1488mg、6.20mmol)、Pd(PPh3)4(340mg、0.31mmol)のTHF(25mL)中溶液を、65℃で5時間撹拌した。その後、混合物にH2O(20mL)を加え、EA(x3)で抽出した。有機層を乾燥し、逆相C18カラムクロマトグラフィーで精製して、エチル 2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを黄色固体(110mg、11%)として得た。
実施例389を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=583.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.32−3.34(m,4H),3.74−3.75(m,4H),5.16−5.18(d,J=8.0,1H),7.27−7.29(m,1H),7.31−7.37(m,2H),7.46−7.54(m,5H),7.67−7.69(m,1H),7.93−7.94(m,1H),8.07−8.11(m,1H),8.65−8.66(m,1H),9.17−9.18(d,J=8.0,1H),10.99(s,1H)。
実施例390 ステップa:
実施例385で調製した、エチル 2−ブロモ−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレート(700mg、2.18mmol)、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルボロン酸(460mg、2.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(320mg、0.43mmol)およびCs2CO3(1.42g、4.37mmol)の溶液を、DMF(30mL)中で、90℃で2時間撹拌した。これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)で精製して、エチル 5−モルホリノ−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボキシレートを黄色固体(460mg、54%)として得た。ESI MS m/z=388.2[M+H]+。
実施例390を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 5−モルホリノ−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=633.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.26(d,J=4.6Hz,4H),3.77(t,J=4.3Hz,4H),5.18(d,J=8.5Hz,1H),7.34(m,J=18.2,7.8Hz,3H),7.43−7.58(m,5H),7.63−7.75(m,1H),8.06(d,J=8.3Hz,1H),8.45−8.53(m,1H),9.19−9.27(m,2H),10.99(s,1H)。
オーブン乾燥バイアルに、エチル (E)−4−(3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−カルボキシレート(264mg、0.894mmol)およびDCM(12.8mL)を加える。−10℃に冷却する。ジエチル亜鉛(4.5mL、4.47mmol)およびジヨードメタン(0.721mL、8.94mmol)、順次。反応混合物を室温に暖め、2日間撹拌する。ジエチル亜鉛(4.5mL、4.47mmol)およびジヨードメタン(0.72mL、8.94mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に暖め、3日間撹拌する。約5日後、反応混合物を10%HCl水溶液でクエンチし、DCM(3x)で抽出した。有機層を乾燥、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル/ヘキサンの0%〜50%で溶出して、エチル 4−(2−(メトキシメチル)シクロプロピル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−カルボキシレート(51mg、18%収率)を油として得た。
実施例394および395を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、実施例152ステップbの記載と同様に、エチル 4−(2−(メトキシメチル)シクロプロピル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−カルボキシレートをその対応するヒドラジドに変換し、それを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製し、シクロプロパンに対して、トランス異性体の混合物として目的の化合物を得た。(カラム=YMC CHIRAL Cellulose−SB、250*20mm(5uM);移動相=50%EtOH/50%ヘキサン;流速=20mL/分)。ESI MS m/z=555.1[M+H]+。
実施例399 ステップa:
実施例385で調製した、エチル 2−ブロモ−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレート(1.0g、3.13mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルボロン酸(976mg、4.69mmol)、Cs2CO3(863mg、6.25mmol)およびPd(dppf)Cl2(511mg、0.63mmol)をDMF(20mL)に溶解後、混合物を90℃で一晩撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)で精製して、エチル 2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを淡黄色固体(211mg、21%)として得た。ESI MS m/z=323.3[M+H]+。
実施例399を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=568.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ3.17−3.02(m,4H),3.77−3.67(m,4H),3.91(s,3H),5.16(d,1H),7.40−7.23(m,3H),7.59−7.40(m,5H),7.69(m,1H),7.87(d,1H),8.29(s,1H),9.13(d,1H),10.98(s,1H)。
実施例400を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、実施例152ステップbの記載と同様に、エチル 2−ブロモ−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを、その対応するヒドラジドに変換し、それを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=568.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.13(m,4H),3.71(d,4H),5.15(d,1H),7.28(m,1H),7.41−7.32(m,2H),7.59−7.42(m,5H),7.68(m,1H),9.16(d,1H),10.97(s,1H)。
実施例401 ステップa:
NaH(360mg、0.015mol)を、エチル 3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(2g、0.013mol)のMeCN(30mL)中溶液に0℃で加えた。混合物を0℃で20分間攪拌した。ブロモエタン(1.67g、0.015mol)を加え、混合物を一晩攪拌した。溶液を水でクエンチし、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM−MeOH)で精製し、混合物を黄色油(1.25g、53%)として得た。ESI MS m/z=184.3[M+H]+。
ステップ1からの混合物(1.25g、6.8mmol)、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(3.1g、13.6mmol)、Cs2CO3(4.44g、13.6mmol)のDMA(20mL)中溶液を、100℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、EA(x3)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(x2)で洗浄し、乾燥および濃縮した。残留物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、エチル 1−エチル−3−モルホリノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを白色固体(580mg、34%)として得た。ESI MS m/z=254.3[M+H]+。
実施例401を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 1−エチル−3−モルホリノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=499.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.36(m,3H),3.17(d,J=5.3Hz,4H),3.61−3.74(m,4H),4.07(m,2H),5.07−5.14(m,1H),7.32(m,3H),7.50(m,5H),7.68(m,1H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),8.91(m,1H),10.98(s,1H)。
実施例402を、ブロモエタンの代わりに、1−ブロモ−2−メトキシエタンを使って、実施例401の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=529.5[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.17(m,4H),3.25(s,3H),3.67(m,6H),4.20(m,2H),5.10(d,J=8.7Hz,1H),7.25−7.39(m,3H),7.42−7.58(m,5H),7.68(m,1H),8.04(s,1H),8.91(d,J=8.7Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例403 ステップa:
3−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1g、6mmol)およびH2SO4(2mL)のEtOH(5mL)中溶液を、5時間還流した。溶液を濃縮し、飽和Na2CO3水溶液でpH=8に調節し、EA(x3)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濃縮して、目的の1.09g(粗製物)をオレンジ色の油として得て、これを次のステップに直接使用した。ESI MS m/z=198.3[M+H]+。
ステップaからの化合物(1.09g、5.5mmol)、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(2.5g、11mmol)およびCs2CO3(3.6g、11mmol)のDMA(10mL)中溶液を、100℃で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、EA(x3)で抽出して、ブライン(x2)で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE−EA)で精製し、エチル 1−イソプロピル−3−モルホリノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートをオレンジ色の油(1g、67%)として得た。ESI MS m/z=268.4[M+H]+。
実施例403を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 1−イソプロピル−3−モルホリノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=513.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.41(d,J=6.6Hz,6H),3.10−3.19(m,4H),3.67(m,4H),4.43(m,1H),5.10(d,J=8.7Hz,1H),7.25−7.37(m,3H),7.43−7.56(m,5H),7.67(m,1H),8.07(s,1H),8.87(d,J=8.7Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例404 ステップa:
エチル 3−アミノフロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(500mg、2.42mmol)のDMF(10mL)中溶液に、NaH(387mg、9.68mmol)を加えた。これを室温で10分間撹拌後、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(1.67g、7.28mmol)を加えた。溶液を室温で2時間攪拌した。その後、混合物にH2O(20mL)を加え、EA(x3)で抽出した。有機層を乾燥し、逆相C18カラムクロマトグラフィーで精製して、エチル 3−モルホリノフロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレートを黄色固体(310mg、46%)として得た。ESI MS m/z=276.9[M+H]+。
実施例404を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 3−モルホリノフロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=522.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.36−3.39(m,4H),3.73−3.76(m,4H),5.18−5.20(d,J=8.0,1H),7.27−7.31(m,1H),7.36−7.38(m,2H),7.40−7.43(m,1H),7.45−7.49(m,2H),7.52−7.56(m,3H),7.67−7.71(m,1H),8.42−8.46(m,2H),9.39−9.41(d,J=8.0,1H),11.02(s,1H)。
実施例405 ステップa:
実施例385で調製した、エチル 2−ブロモ−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレート(700mg、2.19mmol)、シクロヘキセニルボロン酸(303mg、2.41mmol)、K2CO3(604mg、4.38mmol)およびPd(dppf)Cl2(160mg、0.219mmol)をDMF(5mL)に溶解後、混合物を100℃で一晩撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)で精製して、黄色油(571mg、81%)を得た。ESI MS m/z=322.6[M+H]+。
ステップaからの化合物(700mg、2.19mmol)、シクロヘキセニルボロン酸(303mg、2.41mmol)、K2CO3(604mg、4.38mmol)およびPd(dppf)Cl2(160mg、0.22mmol)をDMF(5mL)に溶解後、混合物を100℃で一晩撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)で精製して、エチル 2−シクロヘキシル−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを黄色油(571mg、81%)として得た。ESI MS m/z=324.6[M+H]+。
実施例405を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 2−シクロヘキシル−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=570.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.55−1.16(m,5H),1.90−1.63(m,3H),2.04(d,2H),3.15−3.00(m,4H),3.82−3.61(m,4H),5.15(d,1H),7.43−7.23(m,3H),7.62−7.43(m,5H),7.68(m,1H),9.08(d,1H),10.97(s,1H)。
実施例406 ステップa:
ステップaからの化合物(2.0g、6.25mmol)、エチニルトリメチルシラン(1420mg、12.50mmol)、Pd(PPh3)Cl2(439mg、0.62mmol)、PPh3(3.28g、12.50mmol)およびTEA(5mL)のTHF(50mL)中溶液を、室温で20分間撹拌した。その後、CuI(2.4g、12.50mmol)を溶液に加え、65℃で2時間撹拌した。次に、混合物にH2O(20mL)を加え、EA(x3)で抽出した。有機層を乾燥し、逆相C18カラムクロマトグラフィーで精製して、目的の化合物を黄色油(1.25g、59%)として得た。ESI MS m/z=339.0[M+H]+。
ステップaからの化合物(1.25g、3.70mmol)、LiOH(444mg、18.49mmol)のH2O(10mL)、THF(10mL)中溶液を、室温で5時間撹拌し、溶液のpH値を10に調節した。これを、逆相C18カラムクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物を黄色固体(580mg、66%)として得た。ESI MS m/z=238.9[M+H]+。
実施例406を、6−フルオロ−2−モルホリノニコチン酸の代わりに、2−エチニル−5−モルホリノチアゾール−4−カルボン酸を使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=512.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.17−3.20(m,4H),3.71−3.73(m,4H),4.91(s,1H),5.14−5.16(d,J=8.0,1H),7.26−7.28(m,1H),7.30−7.36(m,2H),7.45−7.48(m,2H),7.51−7.55(m,3H),7.65−7.69(m,1H),,9.17−9.19(d,J=8.0,1H),10.97(s,1H)。
実施例407 ステップa:
実施例385で調製した、エチル 2−ブロモ−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレート(400mg、1.25mmol)のトルエン(10mL)中撹拌溶液に、窒素下、室温で、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(905mg、2.5mmol)およびPd(PPh3)4(40mg、0.001mmol)を加えた。混合物を、窒素下、110℃で2.5時間還流し、その後、濃縮した。反応混合物を水中に注ぎ込み、EA(3x100ml)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)で精製して、目的の化合物を白色固体(300mg、77%)として得た。ESI MS m/z=313.2[M+H]+。
ステップaからの化合物(300mg、0.96mmol)の溶液を、室温で、ジオキサン(8mL)中のHCl(5mL)に加えた。得られた溶液を室温で5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ込み、EA(3x100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、精製して目的の化合物生成物を白色固体(150mg、54%)として得た。ESI MS m/z=285.4[M+H]+。
BAST(2mL、1.04mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、ステップbからの化合物(150mg、0.52mmol)を室温で加えた。得られた溶液を室温で3日間攪拌した。この期間中、追加のBAST(5mL)を加えた。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、DCM(3x100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)で精製して、エチル 2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを黄色固体(160mg、100%)として得た。ESI MS m/z=307.1[M+H]+。
実施例407を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=552.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ1.24(1H,s),2.12(3H,t),3.20(4H,m),3.74(4H,m),5.15(1H,d),7.32(3H,m),7.50(5H,m),7.67(1H,m),9.20(1H,d),10.98(1H,s)。
実施例408 ステップa:
6−メトキシキノリン−4−フカルボン酸(500mg、2.46mmol)およびH2SO4(2mL)のEtOH(10mL)中溶液を、80℃で2時間撹拌した。その後、混合物にH2O(20mL)を加え、EA(x3)で抽出した。有機層をNaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、エチル 6−メトキシキノリン−4−カルボキシレートを黄色固体(450mg、79%)として得た。ESI MS m/z=231.9[M+H]+。
実施例408を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 6−メトキシキノリン−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=477.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.91(s,3H),5.26(s,1H),7.29−7.32(m,1H),7.37−7.39(m,2H),7.45−7.49(m,2H),7.51−7.54(m,4H),7.68−7.72(m,1H),7.85−7.86(m,1H),8.04−8.06(m,1H),8.56−8.57(m,1H),8.91−8.93(m,1H),9.52(m,1H),10.93−10.94(s,1H)。
実施例409 ステップa:
6−ブロモキノリン−4−カルボン酸(500mg、2.0mmol)、EtOH(10mL)およびH2SO4(2mL)の溶液を、80℃で4時間撹拌した。これをH2Oで希釈し、EA(x3)で抽出して、ブライン(x2)で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、褐色固体生成物(420mg、75%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。ESI MS m/z=280.2[M+H]+。
ステップaからの化合物(767mg、2.75mmol)、カリウムトリフルオロ(メトキシメチル)ボレート(1.25g、8.25mmol)、Pd(OAc)2(123mg、0.55mmol)、RuPhos(513mg、1.1mmol)、およびCs2CO3(2.68g、8.25mmol)を脱気CPME(4.0mL)およびH2O(1.0mL)に溶解後、混合物を、N2下、100℃で一晩撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)で精製して、エチル 6−(メトキシメチル)キノリン−4−カルボキシレートをオレンジ色の油(206mg、30%)として得た。ESI MS m/z=245.5[M+H]+。
実施例409を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 6−(メトキシメチル)キノリン−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=491.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.33(s,3H),4.67(s,2H),5.28(d,1H),7.28−7.44(m,2H),7.44−7.60(m,6H),7.71(m,1H),7.82−7.90(m,2H),8.13(d,1H),9.01−9.14(m,2H),9.54(d,1H),11.06(s,1H)。
実施例410を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=466.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.92(s,3H),5.16(d,J=8.7Hz,1H),6.80(dd,J=7.6,2.7Hz,1H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.33−7.40(m,3H),7.44−7.58(m,5H),7.66−7.70(m,1H),8.33(s,1H),8.73(d,J=7.6Hz,1H),8.94(d,J=8.7Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例411 ステップa:
メチル 4−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(500mg、1.97mmol)、カリウム トリフルオロ(2−メトキシエチル)ボレート(490mg、1.28mmol)、RuPhos(734mg、1.58mmol)、Pd(OAc)2(177mg、0.79mmol)およびCs2CO3(1.92g、5.91mmol)のCPME(8mL)および水(2mL)中溶液を、N2下、100℃で5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EA(x3)で抽出し、有機層を乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE−EA)で精製し、目的の化合物を黄色固体(140mg、30%)として得た。ESI MS m/z=235.3[M+H]+。
実施例411を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 4−(2−メトキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート)を使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=494.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.15(s,2H),3.41(m,2H),3.47(m,2H),5.16(d,J=8.6Hz,1H),7.06(m,1H),7.26−7.34(m,2H),7.36(m,2H),7.43−7.63(m,5H),7.68(m,1H),8.36(s,1H),8.74(m,1H),8.94−9.06(m,1H),10.99(s,1H)。
実施例412および413 ステップa:
Pd(dppf)Cl2(0.7g、2.15mmol)を、N2下、室温で、DMF(30mL)中の、エチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネート(1.64g、6.47mmol)、Cs2CO3(2.7g、8.6mmol)および(E)−3−メトキシプロパ−1−エニルボロン酸(0.5g、4.3mmol)に加えた。混合物を100℃で2時間攪拌した。溶液をEAで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE−EA)で精製し、目的の化合物を黄色固体(0.53g、43%)として得た。ESI MS m/z=290.0[M+H]+。
ステップaからの化合物(300mg、1.0mmol)およびNH2NH2・H2O(2mL)のEtOH(5mL)中溶液を、2時間還流した。粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、AおよびBの混合物を黄色固体として得た(200mg、70%)(約20%のオレフィンをAとした)。A:ESI MS m/z=276.3[M+H]+。B:ESI MS m/z=278.3[M+H]+。
実施例412および413を、2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジドの代わりに、(E)−3−(3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジドおよび3−(3−メトキシプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジドを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。実施例418:ESI MS m/z=535.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.32(s,3H),4.11(m,2H),5.22(d,J=8.4Hz,1H),6.75(m,1H),7.27−7.33(m,1H),7.36(m,2H),7.44−7.50(m,2H),7.50−7.63(m,4H),7.69(m,1H),8.57(d,J=2.1Hz,1H),8.95−9.10(m,1H),9.50(d,J=8.4Hz,1H),11.01(s,1H)。実施例419:ESI MS m/z=537.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.72−1.96(m,2H),3.11−3.25(m,4H),3.33(s,3H),5.22(d,J=7.9Hz,1H),7.25−7.32(m,1H),7.33−7.41(m,2H),7.43−7.50(m,2H),7.50−7.60(m,3H),7.68(m,1H),8.27(d,J=2.1Hz,1H),8.88−9.10(m,1H),9.47(d,J=8.4Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例414 ステップa:
化合物3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸(2.0g、9.56mmol)をDMF(8mL)に溶解し、BocNHNH2(2.5g、19.12mmol)を加え、その後、DIPEA(2.5g、19.12mmol)およびHATU(3.8g、10.04mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。水(30mL)を加え、混合物をEA(50mLx3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物を逆相C18カラムクロマトグラフィーで精製して、目的の生成物を黄色固体(2.0g、65%)として得た。
ステップaで調製した、tert−ブチル 2−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリノイル)ヒドラジンカルボキシレート(400mg、1.24mmol)および1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミン(191mg、1.8mmol)をDMSO(10mL)に溶解した。混合物を100℃で4時間撹拌した。水(10mL)を加えて、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の生成物を黄色固体(340mg、68%)として得た。ESI MS m/z=406.6[M+H]+。
ステップbからの化合物(340mg、0.84mmol)およびZnBr2(371mg、1.67mmol)のDCM(10mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。これを濃縮し、150mLのEAで希釈し、水(x3)で洗浄した。有機層を濃縮し、1.65gを黄色油として得た。これを逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、200mgの、3−((1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジドを得た。ESI MS m/z=306.5[M+H]+。
実施例414を、2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジドの代わりに、3−((1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジドを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=566.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.29−1.47(s,6H),3.30−3.32(s,3H),3.43−3.53(s,2H),5.18−5.26(d,J=8.2Hz,1H),7.27−7.42(m,3H),7.45−7.64(m,5H),7.66−7.77(m,2H),8.00−8.09(s,1H),8.23−8.33(d,J=1.7Hz,1H),9.48−9.57(d,J=8.4Hz,1H),10.96−11.11(s,1H)。
実施例415を、1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミンの代わりに、1−(メトキシメチル)シクロプロパン−1−アミンを使って、実施例414の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=564.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ2.38(3H,d),2.97(4H,dd),3.69(4H,t),5.12(1H,d),6.90(1H,d),7.41(3H,m),7.67(5H,m),8.96(1H,d),10.96(1H,s)。
実施例416を、1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミンの代わりに、2−メトキシ−2−メチルプロパン−1−アミンを使って、実施例414の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=555.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.18(s,6H),3.09(s,2H),3.34(d,J=4.7Hz,2H),5.19(d,J=8.4Hz,1H),7.21−7.59(m,9H),7.60−7.85(m,2H),8.22(d,J=1.8Hz,1H),9.49(d,J=8.4Hz,1H),10.99(s,1H)。
実施例417および418を、1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミンの代わりに、(cis)−2−アミノシクロブタノール塩酸塩を使って、実施例414の調製と類似の手順を使って調製した。粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィーおよび分取HPLCで精製して、417を黄色固体(14mg)として、および418を黄色固体(14mg)として得た。実施例417:ESI MS m/z=550.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.60−1.82(m,1H),1.91(m,1H),2.16(d,2H),4.19(s,1H),4.46(s,1H),5.22(d,1H),5.51(d,1H),7.26−7.34(m,2H),7.38(m,2H),7.43−7.61(m,5H),7.69(m,1H),8.21−8.38(m,2H),9.49(d,1H),11.02(s,1H)。実施例418:ESI MS m/z=550.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.72(m,1H),1.91(m,1H),2.05−2.27(m,2H),4.20(s,1H),4.46(s,1H),5.22(d,1H),5.51(d,1H),7.25−7.34(m,1H),7.34−7.43(m,1H),7.43−7.62(m,7H),7.70(m,1H),8.13−8.55(m,2H),9.50(d,1H),11.00(s,1H)。
実施例419を、1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミンの代わりに、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミンを使って、実施例414の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=564.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.60−1.64(m,1H),1.81−1.88(m,2H),1.97−2.01(m,1H),3.33−3.37(m,1H),3.51−3.54(m,1H),3.65−3.70(m,1H),3.75−3.80(m,1H),4.06−4.09(m,1H),5.20−5.22(d,J=8.0,1H),7.27−7.29(m,3H),7.32−7.38(m,5H),7.45−7.49(m,1H),7.51−7.54(m,1H),7.61−7.86(m,1H),8.25(s,1H),9.51−9.54(d,J=12.0,1H),10.99(s,1H)。
実施例420を、1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミンの代わりに、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミンを使って、実施例414の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=564.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.60−1.64(m,1H),1.81−1.88(m,2H),1.97−2.01(m,1H),3.34−3.37(m,1H),3.52−3.55(m,1H),3.65−3.70(m,1H),3.74−3.79(m,1H),4.06−4.09(m,1H),5.20−5.22(d,J=8.0,1H),7.27−7.29(m,3H),7.32−7.38(m,5H),7.45−7.50(m,1H),7.52−7.54(m,1H),7.61−7.86(m,1H),8.26(s,1H),9.51−9.53(d,J=8.0,1H),11.02(s,1H)。
実施例421を、1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミンの代わりに、フラン−2−イルメタンアミンを使って、実施例414の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=560.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 4.66−4.68(d,J=8.0,1H),5.18−5.20(d,J=8.0,1H),6.40−6.42(m,2H),7.25−7.28(m,3H),7.30−7.36(m,5H),7.43−7.70(m,3H),7.99−7.02(m,1H),8.30(s,1H),9.51−9.54(d,J=12.0,1H),11.01(s,1H)。
実施例422を、1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミンの代わりに、(1R,2S)−2−アミノシクロペンタン−1−オールを使って、実施例414の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=564.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.37−1.94(m,5H),1.99−2.16(m,1H),3.84−4.00(m,1H),4.06−4.18(dt,J=7.6,3.6Hz,1H),4.94−5.03(d,J=4.5Hz,1H),5.16−5.25(d,J=8.4Hz,1H),7.23−7.44(m,3H),7.41−7.61(m,6H),7.63−7.75(ddd,J=8.3,7.1,1.7Hz,1H),8.03−8.12(d,J=7.4Hz,1H),8.18−8.25(m,1H),9.43−9.52(d,J=8.5Hz,1H),10.99−11.05(s,1H)。
実施例423を、1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミンの代わりに、(1S,2R)−2−アミノシクロペンタン−1−オールを使って、実施例414の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=564.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.40−1.70(m,3H),1.74−1.80(s,1H),1.80−1.87(s,1H),2.03−2.13(m,1H),3.86−3.97(t,J=6.3Hz,1H),4.07−4.16(d,J=5.4Hz,1H),4.94−5.03(d,J=4.5Hz,1H),5.16−5.25(d,J=8.4Hz,1H),7.24−7.42(m,3H),7.42−7.61(m,6H),7.63−7.76(ddd,J=8.6,7.0,1.7Hz,1H),8.04−8.13(d,J=7.5Hz,1H),8.18−8.25(d,J=1.7Hz,1H),9.42−9.51(d,J=8.4Hz,1H),10.98−11.04(s,1H)。
実施例424を、1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミンの代わりに、3−メチルテトラヒドロフラン−3−アミンを使って、実施例414の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=564.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.54(s,3H),2.08(m,1H),2.26(m,1H),3.68(d,J=9.3Hz,1H),3.82(m,1H),3.94(m,2H),5.20(d,J=8.3Hz,1H),7.25−7.40(m,3H),7.43−7.63(m,6H),7.69(m,1H),8.10(s,1H),8.32(d,J=1.8Hz,1H),9.58(d,J=8.4Hz,1H),11.02(s,1H)。
実施例425 ステップa:
THF(10mL)中の、(E)−エチル 2−シアノ−3−エトキシアクリレート(1.37g、8.1mmol)を、3−ヒドラジニルピリジンジヒドロクロリド(1.5g、8.2mmol)およびNaOEt−ETOH(10.5g、32.4mmol)の溶液に0℃で滴加した。混合物を0℃で90分間攪拌した。1,4−ジオキサン(8.1mL、32.4mmol)中の4MのHClを加え、溶液を2時間還流した。溶液を濃縮し、1MのNaOHを使ってpH=10〜13に調節し、EA(x3)で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥および濃縮した。粗生成物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物をオレンジ色の固体(360mg、19%)として得た。ESI MS m/z=233.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.31(m,3H),4.27(m,2H),5.80(s,2H),7.51(m,1H),8.20(m,1H),8.48(m,1H),8.88(s,1H),9.07(d,J=2.6Hz,1H)。
NaH(88mg、2.21mmol)を、ステップaからの化合物(340mg、1.47mmol)のDMF(10mL)中溶液に0℃で加えた。混合物を0℃で40分間攪拌した。1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(674mg、2.93mmol)を加えた後、溶液を室温で3時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、EA(x3)で抽出し、ブライン(x2)で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE−EA)で精製し、エチル 3−モルホリノ−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを黄色固体(180mg、41%)として得た。ESI MS m/z=303.3[M+H]+。
実施例425を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 3−モルホリノ−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=548.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.25−3.34(m,4H),3.72(m,4H),5.14(d,J=8.6Hz,1H),7.26−7.44(m,3H),7.45−7.62(m,6H),7.69(m,1H),8.26(m,1H),8.52(m,1H),8.97(s,1H),9.03−9.17(m,2H),10.99(s,1H)。
実施例426 ステップa:
メチル 1H−インドール−7−カルボキシレート(1g、5.71mmol)のDMF(30mL)中溶液に、NaH(274mg、6.86mmol)を0℃で加えた。45分間撹拌後、1−ブロモ−2−メトキシエタン(946mg、6.86mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。これを水でクエンチし、EA(x3)で抽出し、ブライン(x2)で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗製メチル 1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−7−カルボキシレートを黄色油(680mg、51%)として得た。ESI MS m/z=233.9[M+H]+。
実施例426を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−7−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=493.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.08(s,3H),3.37(d,J=5.2Hz,2H),4.54(t,J=5.3Hz,2H),5.20(d,J=8.6Hz,1H),6.61(d,J=3.2Hz,1H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),7.26−7.33(m,1H),7.34−7.57(m,9H),7.69(m,J=8.4,7.1,1.7Hz,1H),7.80(m,J=7.9,1.2Hz,1H),9.14(d,J=8.6Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例427 ステップa:
実施例385で調製した、エチル 2−ブロモ−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレート(750mg、2.34mmol)、2−フルオロフェニルボロン酸(530mg、3.51mmol)、Pd(dppf)Cl2(188mg、0.23mmol)およびCs2CO3(1395mg、4.68mmol)のDMF(10mL)中溶液を、80℃で4時間撹拌した。その後、混合物にH2O(20mL)を加え、EA(x3)で抽出した。有機層を乾燥し、逆相C18カラムクロマトグラフィーで精製して、エチル 2−(2−フルオロフェニル)−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを黄色油(680mg、87%)として得た。ESI MS m/z=358.5[M+H]+。
実施例427を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 2−(2−フルオロフェニル)−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=582.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.21−3.23(m,4H),3.73−3.75(m,4H),5.16−5.18(d,J=8.0,1H),7.34−7.39(m,11H),7.46−7.53(m,1H),8.10−8.20(m,1H),9.16−9.18(d,J=8.0,1H),10.99(s,1H)。
実施例428を、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルボロン酸の代わりに、4−フルオロフェニルボロン酸を使って、実施例390の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=582.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.16−3.18(m,4H),3.73−3.75(m,4H),5.15−5.17(d,J=8.0,1H),7.34−7.38(m,5H),7.46−7.48(m,6H),7.51−7.53(m,1H),7.90−7.94(m,2H),9.15−9.17(d,J=8.0,1H),10.99(s,1H)。
実施例429を、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルボロン酸の代わりに、4−ピリジルボロン酸を使って、実施例390の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=565.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.23−3.26(m,4H),3.75−3.76(m,4H),5.16−5.19(d,J=12.0,1H),7.35−7.38(m,1H),7.47−7.50(m,2H),7.52−7.54(m,5H),7.80(m,1H),7.82(m,2H),8.70−8.72(m,2H),9.20−9.30(m,1H),10.99(s,1H)。
実施例430 ステップa:
NaH(421mg、0.011mol)を、エチル 3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(1.25g、0.009mol)のDMF(5mL)中溶液に0℃で加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した。ブロモシクロブタン(2.16g、0.016mol)を加え、混合物を50℃で一晩攪拌した。溶液を水でクエンチし、EA(x3)で抽出し、ブライン(x2)で洗浄して、有機層を乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE−EA)で精製し、目的の化合物を無色油(600mg、33%)として得た。ESI MS m/z=210.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.24(m,3H),1.73(m,2H),2.27(m,2H),2.34−2.50(m,2H),4.16(m,2H),4.61(m,1H),5.38(s,2H),7.95(s,1H)。
ステップaからの化合物(600mg、2.87mmol)、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(1.32g、5.74mmol)、Cs2CO3(1.87g、5.74mmol)のDMA(10mL)中溶液を、100℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、EA(x3)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(x2)で洗浄し、乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE−EA)で精製し、エチル 1−シクロブチル−3−モルホリノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを黄色油(590mg、74%)として得た。ESI MS m/z=280.3[M+H]+。
実施例430を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 1−シクロブチル−3−モルホリノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=525.5[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.75(m,2H),2.28−2.37(m,2H),2.42−2.48(m,2H),3.13−3.21(m,4H),3.67(m,4H),4.79(m,1H),5.10(d,J=8.7Hz,1H),7.25−7.31(m,1H),7.32−7.37(m,2H),7.44−7.56(m,5H),7.67(m,1H),8.13(s,1H),8.89(d,J=8.7Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例431を、3−ヒドラジニルピリジンジヒドロクロリドの代わりに、2−ヒドラジニルピリジンジヒドロクロリドを使って、実施例430の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=548.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.32−3.40(m,4H),5.14(d,J=8.5Hz,1H),7.24−7.39(m,4H),7.42−7.57(m,5H),7.67(m,1H),7.84(m,1H),8.00(m,1H),8.45−8.51(m,1H),8.79(s,1H),9.02(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例432 ステップa:
化合物4−ヨードテトラヒドロ−2H−ピラン(3.18g、15mmol)の溶液を、DMF(30mL)中の、エチル 3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(770mg、5mmol)およびCs2CO3に加え、60℃で18時間撹拌した。これをH2O(50mL)によりクエンチし、EA(3x)で抽出し、乾燥(Na2SO4)、濾過して、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製し、エチル 3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートを褐色油(143mg、12%)として得た。
実施例432を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=484.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,Methanol−d4)δ 1.88−2.02(m,2H),2.14−2.35(m,5H),3.58(m,2H),4.08(m,2H),5.19−5.36(m,2H),6.63(s,1H),7.25−7.62(m,8H),7.68(m,1H)。
実施例433 ステップa:
エチル 3−クロロキノキサリン−2−カルボキシレート(500mg、2.12mmol)のモルホリン(5mL)中溶液を、100℃で1時間撹拌した。これを水で希釈し、EA(x3)で抽出し、ブライン(x2)で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、450mg(粗製)の目的の化合物を黄色油として得て、これをさらに精製することなく直接に次のステップに使用した。ESI MS m/z=287.5[M+H]+。
実施例433を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 3−モルホリノキノキサリン−2−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=533.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.33−3.49(m,4H),3.76(t,J=4.6Hz,4H),5.25(d,J=8.4Hz,1H),7.25−7.43(m,3H),7.44−7.63(m,5H),7.63−7.77(m,2H),7.77−7.91(m,2H),7.98−8.06(m,1H),9.54(d,J=8.5Hz,1H),11.02(s,1H)。
実施例434 ステップa:
化合物2−クロロキノリン−3−カルボン酸(414mg、2mmol)のMeOH(20mL)およびH2SO4(1mL)中溶液を、60℃で2時間撹拌した。これを0℃でH2O(30mL)によりクエンチし、pHを8〜9に調節し、EA(3x)で抽出して、乾燥(Na2SO4)、濾過し、目的の化合物を黄色固体(354mg、80%)として得た。ESI MS m/z=222.2[M+H]+。
ステップaからの化合物(1.06g、3mmol)のモルホリン(20mL)中の溶液を、100℃で1時間撹拌した。EA(3x)で抽出し、乾燥(Na2SO4)、濾過して、目的の化合物を淡黄色固体(326mg、75%)として得た。ESI MS m/z=273.3[M+H]+。
実施例434を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 2−モルホリノキノリン−3−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=532.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.12−3.30(m,4H),3.73(m,4H),5.18(d,J=8.5Hz,1H),7.21−7.59(m,9H),7.60−7.80(m,3H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),8.58(s,1H),9.24(d,J=8.7Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例435 ステップa:
DMF(5mL)中の、6−ブロモキノリン−4−カルボン酸(502mg、2.0mmol)、tert−ブチルヒドラジンカルボキシレート(528mg、4.0mmol)、HATU(836mg、2.2mmol)、DIPEA(774mg、6.0mmol)を室温で6時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、EA(x3)で抽出し、ブライン(x2)で洗浄して、有機層を乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE−EA)で精製し、目的の化合物を黄色固体(680mg、93%)として得た。ESI MS m/z=367.9[M+H]+。
ステップaからの化合物(680mg、1.86mmol)、Zn(CN)2(432mg、3.72mmol)、Pd(PPh3)4(215mg、0.18mmol)のDMF(5mL)中溶液を、120℃で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EA(x3)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(x2)で洗浄し、乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE−EA)で精製し、tert−ブチル 2−(6−シアノキノリン−4−カルボニル)ヒドラジン−1−カルボキシレートを黄色油(435mg、75%)として得た。ESI MS m/z=313.0[M+H]+。
実施例435を、tert−ブチル 2−(6−フルオロ−2−モルホリノニコチノイル)ヒドラジン−1−カルボキシレートの代わりに、tert−ブチル 2−(6−シアノキノリン−4−カルボニル)ヒドラジン−1−カルボキシレートを使って、実施例151の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=472.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ5.26−5.29(d,J=9.0Hz,1H),7.28− 7.39(m,3H),7.44−7.56(m,5H),7.67−7.72(m,1H),8.01−8.03(m,1H),8.17−8.20(m,1H),8.28−8.31(m,1H),9.24−9.26(d,J=6.0Hz,1H),9.61−9.66(m,2H),11.06(s,1H)。
実施例437 ステップa:
実施例385で調製した、エチル 2−ブロモ−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレート(400mg、1.25mmol)のトルエン(10mL)中撹拌溶液に、窒素下、室温で、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(905mg、2.5mmol)およびPd(PPh3)4(40mg、0.001mmol)を加えた。混合物を、窒素下、110℃で2.5時間還流し、その後、濃縮した。反応混合物を水中に注ぎ込み、EA(3x100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)で精製して、目的の化合物を白色固体(300mg、77%)として得た。ESI MS m/z=313.2[M+H]+。
ステップaからの化合物(300mg、0.96mmol)の溶液を、室温で、ジオキサン(8mL)中のHCl(5mL)に加えた。得られた溶液を室温で5時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ込み、EA(3x100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、精製して目的の化合物生成物を白色固体(150mg、55%)として得た。ESI MS m/z=285.4[M+H]+。
ステップbからの化合物(200mg、0.7mmol)のTHF(6mL)中撹拌溶液に、MeMgCl(0.27ml、0.77mmol)を加えた。混合物を、窒素下、室温で2.5時間攪拌した後、濃縮した。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、EA(3x60mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(ACN/H2O=1/5)で精製して、目的の化合物を灰色がかった白色の固体(175mg、83%)として得た。ESI MS m/z=301.1[M+H]+。
実施例437を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=456.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ1.48(4H,s),3.02(3H,d),3.67(3H,d),5.12(1H,s),7.32(2H,d),7.49(5H,d),8.35(1H,d)。
実施例438 ステップa:
NaH(61.5mg、1.54mol)を、エチル 4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(250mg、1.28mmol)のDMF(5mL)中溶液に0℃で加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した。1−ブロモ−2−メトキシエタン(353mg、2.56mmol)を加え、混合物を一晩加熱した。溶液を水でクエンチし、EA(x3)で抽出し、ブライン(x2)で洗浄して、有機層を乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE−EA)で精製し、目的の化合物を黄色油(260mg、80%)として得た。ESI MS m/z=254.3[M+H]+。
実施例438を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 4−(2−メトキシエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=499.5[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 2.03(m,2H),3.18(s,3H),3.37(s,2H),3.41(m,2H),3.79(m,2H),4.02(m,2H),5.09(d,J=8.7Hz,1H),7.24−7.32(m,1H),7.34(m,2H),7.43−7.58(m,6H),7.67(m,1H),8.76(d,J=8.7Hz,1H),10.95(s,1H)。
実施例439 ステップa:
3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−オール(220mg、1.62mmol)をTHF(5mL)中に溶解し、K2CO3(289.8mg、2.1mmol)を加えた。次に、CbzCl(360mg、2.1mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をEAで抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、目的の生成物を白色固体(250mg、66%)として得た。ESI MS m/z=234.2[M+H]+。
ステップaからの化合物(250mg、1.07mmol)をDCM(8mL)に溶解し、氷浴を用いて冷却した。プロトンスポンジ(689mg、3.21mmol)を加え、次に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(238mg、1.6mmol)を加えた。混合物を室温まで暖め、一晩攪拌した。水を加え、混合物をEAで抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物を、分取TLC(PE:EA=2:1)により精製して、目的の生成物を黄色固体(121mg、46%)として、および出発材料(50mg、0.21mmol)を得た。ESI MS m/z=248.3[M+H]+。
ステップbからの化合物(121mg、0.49mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、Pd/C(20mg)を添加した。混合物の雰囲気をH2で3回置換した後、一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、6−メトキシ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを白色固体(30mg、55%)として得た。生成物のLCMSでシグナルが認められなかった。
実施例439を、1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミンの代わりに、6−メトキシ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを使って、実施例414の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=576.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.24(s,3H),3.26−3.31(m,2H),5.20(d,J=8.4Hz,1H),7.18−7.40(m,3H),7.40−7.61(m,6H),7.68(t,J=7.9Hz,1H),8.37(s,1H),9.26(d,J=8.5Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例440 ステップa:
エチル 3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(1.55g、0.01mol)、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(2.25g、0.01mol)、Cs2CO3(6.52g、0.02mol)のDMF(20mL)中溶液を、100℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EA(x3)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(x2)で洗浄し、乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE−EA)で精製し、目的の化合物を黄色固体(1.95g、65%)として得た。ESI MS m/z=301.2[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.31(m,3H),4.14−4.40(m,2H),5.96(d,J=4.0Hz,2H),7.86(m,1H),8.36(m,1H),8.74(d,J=3.7Hz,1H),8.83(d,J=2.8Hz,1H)。
NaH(360mg、0.015mol)を、ステップaからの化合物(1.95g、6.5mmol)および1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(1.645g、7.2mmol)のDMF(20mL)中溶液に、0℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、EA(x3)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(x2)で洗浄し、乾燥および濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE−EA)で精製し、目的の化合物を黄色固体(350mg、15%)として得た。ESI MS m/z=371.2[M+H]+。
実施例440を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 3−モルホリノ−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=616.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.39(m,4H),3.67−3.85(m,4H),5.16(d,J=8.5Hz,1H),7.25−7.40(m,3H),7.45−7.62(m,5H),7.65−7.73(m,1H),8.01(d,J=8.7Hz,1H),8.41(m,1H),8.87(s,1H),8.88−8.96(m,1H),9.10(d,J=8.5Hz,1H),11.01(s,1H)。
実施例441を、6−ブロモキノリン−4−カルボン酸の代わりに、5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸を使って、実施例435の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=461.3[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ5.18−5.20(d,J=6.0Hz,1H),7.27− 7.39(m,1H),7.43−7.46(m,2H),7.49−7.54(m,6H),7.66−7.71(m,1H),8.64−8.70(m,2H),9.01−9.11(m,2H),10.70(s,1H)。5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸。
実施例442および443 ステップa:
トリメチルアルミニウムのヘキサン中2Mの溶液(23mL、44.40mmol)を、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.3g、44.40mmol)のDCM(30mL)中混合物に加え、反応物を0℃で40分間撹拌した。3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸(9g、29.60mmol)のDCM(20mL)中溶液を加え、反応混合物を40℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を1NのHClで注意深くクエンチし、DCMで希釈した。30分撹拌後、層を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して目的の化合物を黄色固体(9g、95%)として得た。ESI MS m/z=320.3[M+H]+。
ヘキサン中のMeMgClの(3M)溶液(10.3mL、31mmol)を、THF中のステップaからの化合物(9g、28.20mmol)に、N2下、0℃で滴下した。これを0℃で2時間攪拌した。混合物を、水EAで希釈して、飽和NH4Clでクエンチし、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して目的の化合物を黄色油(7.2g、93%)として得た。ESI MS m/z=275.2[M+H]+。
HBr−AcOHを、ステップbからの化合物(7.20g、26.3mmol)のAcOH(20mL)中溶液に加えた。その後、ピリジニウムトリブロミド(9.20g、28.9mmol)を室温で添加した。これを室温で2時間撹拌した。固形物をAcOHで洗浄して、EA/飽和NaHCO3間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して目的の化合物を黄色固体(6.1g、66%)として得た。ESI MS m/z=355.1[M+H]+。
ステップ3からの化合物(3g、8.52mmol)、NaN3(0.61g、9.38mmol)のアセトン/H2O=2/1(15mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。混合物をEAで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、EA中の10mlまで濃縮した。これを直接次のステップに使用した。ESI MS m/z=316.1[M+H]+。
TCDI(1.97g、11.08mmol)を、化合物(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(2.14g、8.52mmol)のDCM(10mL)中溶液に加えた。これを20分間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、イソチオシアネート中間体を得た。ステップdからの化合物のEA中溶液を、ジオキサン中の、イソチオシアネートおよびPPh3(2.70g、10.20mmol)にN2下で加えた。混合物を90℃で40分間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の化合物を黄色固体(230mg、4%)として得た。ESI MS m/z=583.4[M+H]+。
EDCI(260mg、1.37mmol)を、ステップeからの化合物(230mg、0.34mmol)のDMF中溶液に加えた。これを90℃で5時間撹拌した。粗生成物を分取HPLC(MeCN/H2O)により精製し、目的の化合物を黄色固体(70mg、38%)として得た。ESI MS m/z=549.4[M+H]+。
ステップfからの化合物(70mg、0.13mmol)を分取キラルHPLCにより精製して、標記化合物442(21mg、29%)を黄色固体として、および、標記化合物443(22mg、31%)を黄色固体として、得た。実施例442:ESI MS m/z=549.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 2.94(m,4H),3.77(m,4H),5.26(d,J=8.5Hz,1H),7.25−7.31(m,1H),7.34(m,2H),7.42−7.60(m,5H),7.67(m,1H),7.84(d,J=2.1Hz,2H),8.58−8.71(m,1H),9.20(d,J=8.6Hz,1H),10.93(s,1H)。実施例443:ESI MS m/z=549.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 2.94(m,4H),3.77(m,4H),5.26(d,J=8.5Hz,1H),7.23−7.32(m,1H),7.34(m,2H),7.41−7.58(m,5H),7.67(m,1H),7.84(d,J=2.0Hz,2H),8.63(m,1H),9.20(d,J=8.6Hz,1H),10.93(s,1H)。
実施例444および445 ステップa:
エチル 3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(1.55g、0.01mol)、5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.65g、0.01mol)、Cs2CO3(4.89g、0.015mol)のDMF(8mL)中溶液を、100℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EA(x3)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(x2)で洗浄し、乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE−EA)で精製し、目的の化合物の混合物を黄色固体(1.04g、35%)として得た。ESI MS m/z=301.1[M+H]+。
NaH(168mg、4.2mmol)を、ステップaからの化合物(1.04g、3.5mmol)および1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(966mg、4.2mmol)のDMF(20mL)中溶液に、0℃で加えた。混合物を一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、EA(x3)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(x2)で洗浄し、乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE−EA)で精製し、目的の化合物を白色固体(280mg、22%)として得た。ESI MS m/z=371.2[M+H]+。
実施例444および445を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 3−モルホリノ−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートおよびエチル 5−モルホリノ−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。異性体を分取HPLC(MeCN/H2O/0.1%FA)により分離した。実施例444:ESI MS m/z=616.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.31(m,4H),3.74(m,4H),5.16(d,J=8.5Hz,1H),7.25−7.42(m,3H),7.51(m,J 5H),7.65−7.74(m,1H),8.07(d,J=8.7Hz,1H),8.51(m,1H),9.09−9.16(m,2H),9.32(d,J=2.5Hz,1H),11.00(s,1H)。実施例445:ESI MS m/z=616.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.14(m,4H),3.59(m,4H),5.17(d,J=8.4Hz,1H),7.26−7.41(m,3H),7.44−7.61(m,5H),7.64−7.73(m,1H),8.11−8.20(m,2H),8.50(m,1H),9.12−9.21(m,2H),11.01(s,1H)。
実施例446および447 ステップa:
NaH(1.6g、0.04mol)を、エチル 3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(3.10g、0.02mol)のDMF(25mL)中溶液に0℃で加えた。次に、(ブロモメチル)シクロプロパン(2.68g、0.02mol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。溶液を水でクエンチし、EA(x3)で抽出し、ブライン(x2)で洗浄して、有機層を乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE−EA)で精製し、目的の化合物を黄色固体(1.81g、43%)として得た。ESI MS m/z=209.9[M+H]+。
ステップaからの化合物(1.81g、8.66mmol)、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(6.0g、25.98mmol)およびCs2CO3(5.64g、17.32mmol)のDMA(20mL)中溶液を、100℃で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EA(x3)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(x2)で洗浄し、乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE−EA)で精製し、目的の化合物を灰色がかった白色の固体(1.08g、45%)として得た。ESI MS m/z=280.0[M+H]+。
ステップbからの化合物(1.08g、3.87mmol)およびNH2NH2・H2O(10mL)のEtOH(20mL)中溶液を3時間還流した。粗生成物を分取HPLC(MeCN/H2O)により精製し、目的の化合物を黄色油(810mg、79%)として得た。ESI MS m/z=260.0[M+H]+。
(Z)−3−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン(753mg、3.0mmol)およびジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタンチオン(1.6g、9.0mmol)のDMF(10mL)中溶液を、0℃で1時間撹拌し、ステップcからの化合物(810mg、3.05mmol)をその溶液に加え、室温で2時間撹拌した。残留物を、分取HPLC(MeCN/H2O)で精製し、目的の化合物を黄色固体(950mg、57%)として得た。ESI MS m/z=559.3[M+H]+。
EDCI(980mg、5.10mmol)を、ステップdからの化合物(950mg、1.70mmol)のDMF(5mL)中溶液に加えた。混合物を60℃で2時間攪拌した。混合物を水で希釈し、DCM(x3)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥、濃縮した。次に、残留物を分取TLC(EA)および分取HPLC(MeCN/H2O/0.1%FA)で精製して、目的の化合物を黄色固体(500mg、56%)として得た。ESI MS m/z=525.3[M+H]+。
ステップeからの化合物(500mg、0.95mmol)をキラルHPLCで分離して、446を灰色がかった白色の固体(101mg)として、および447を黄色固体(162mg)として得た。実施例446:ESI MS m/z=525.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 0.35−0.39(m,2H),0.51−0.57(m,2H),1.24−1.28(m,1H),3.17−3.18(m,4H),3.66−3.67(m,4H),3.89−3.91(m,2H),5.08−5.11(d,J=9.0Hz,1H),7.26−7.36(m,3H),7.44−7.54(m,5H),7.65−7.70(m,1H),8.10(s,1H),8.88−8.91(d,J=9.0Hz,1H),10.96(s,1H)。実施例447:ESI MS m/z=525.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 0.36−0.38(m,2H),0.52−0.55(m,2H),1.08−1.40(m,1H),3.17−3.18(m,4H),3.66−3.68(m,4H),3.89−3.91(m,2H),5.08−5.11(d,J=9.0Hz,1H),7.28(m,3H),7.33−7.36(m,5H),7.46−7.52(m,1H),8.10(s,1H),8.88−8.91(d,J=9.0Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例448を、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに、2,5−ジフルオロピリジンを使って、実施例448の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=566.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.31(m,4H),3.73(m,4H),5.14(d,J=8.0Hz,1H),7.25−7.38(m,3H),7.42−7.61(m,5H),7.68(m,1H),7.89(m,1H),7.97(m,1H),8.52(d,J=2.9Hz,1H),8.74(s,1H),9.06(d,J=8.6Hz,1H)。
実施例449 ステップa:
エチル 5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート(1.0g、3.73mmol)、メチルボロン酸(448mg、7.46mmol)、Pd(dppf)Cl2(545mg、0.746mmol)、およびCs2CO3(2.42g、7.46mmol)をDMF(5.0mL)に溶解後、混合物を100℃で2時間撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)で精製して、目的の化合物をオレンジ色の固体(589mg、77%)として得た。ESI MS m/z=204.5[M+H]+。
ステップaからの化合物(434mg、2.13mmol)、BPO(515mg、2.13mmol)、およびNBS(398mg、2.24mmol)をCCl4(6mL)に室温で溶解後、混合物を78℃で1時間撹拌した。撹拌完了後、混合物を水でクエンチし、EA(20mLx2)で抽出し、有機層を合わせて、水、NaHCO3の飽和水溶液(15mL)およびブライン(15mL)で順に洗浄し、その後、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して黄色固体(415mg、69%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。ESI MS m/z=282.3[M+H]+。
NaH(96mg、3.99mmol)のMeOH(5mL)中混合物を、0℃で5分間撹拌後、ステップbからの化合物(375mg、1.33mmol)をその混合物に加えた。これを50℃に1時間加熱した。撹拌完了後、混合物を氷酢酸の氷水溶液に注ぎ込み、EA(25mLx2)で抽出し、有機層を合わせて、ブライン(15mL)で洗浄後、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮してメチル 5−(メトキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレートを淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ESI MS m/z=220.5[M+H]+。
実施例449を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 5−(メトキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=480.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.38(s,3H),4.56(s,2H),5.17(d,1H),7.04(m,1H),7.25−7.33(m,1H),7.37(m,2H),7.42−7.58(m,5H),7.69(m,1H),7.95−8.04(m,1H),8.42(s,1H),8.84(d,1H),8.98(d,1H),10.90(s,1H)。
実施例450 ステップa:
エチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキシレート(700mg、2.76mmol)、2−[(E)−2−エトキシエテニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(545mg、2.75mmol)、Pd(dppf)Cl2(197mg、0.27mmol)およびCs2CO3(2.7g、8.29mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)および水(5mL)中溶液を、80℃で1時間撹拌した。次に、反応物を水の添加により希釈した。得られた溶液をEAで抽出した。粗生成物を、逆相C18カラムクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物(550mg、69%)を灰色がかった白色の油として得た。ESI MS m/z=290.1[M+H]+。
ステップaからの化合物(400mg、1.38mmol)、HCl−ジオキサン(2mL、4N)のジオキサン(2mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応をNaHCO3の添加によりクエンチし、DCMで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、目的の化合物(388mg、107%)を黄色油として得て、これをさらに精製することなく使用した。ESI MS m/z=262.0[M+H]+。
ステップbからの化合物(380mg、1.45mmol)のTHF(6mL)中溶液に、BH3・THF(2.9ml、2.9mmol)を0℃で加えた。これを0℃で30分間攪拌した。次に、反応を水の添加によりクエンチし、DCMで抽出した。有機層を合わせて、減圧下濃縮した。有機層を、シリカゲルカラムで精製し、目的の化合物160mgを灰色がかった白色の油として得た。ESI MS m/z=264.1[M+H]+。
ステップcからの化合物(160mg、0.61mmol)およびNH2NH2・H2O(2mL)のEtOH(2mL)中溶液を、80℃で1時間撹拌した。次に、反応を水の添加により洗浄し、DCMで抽出した。有機層を合わせて、減圧下濃縮し、3−(2−ヒドロキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(100mg、66%)を灰色がかった白色の油として得た。ESI MS m/z=250.0[M+H]+。
実施例450を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、3−(2−ヒドロキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジドを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=509.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 3.30(d,J=6.1Hz,2H),3.70(q,J=5.8,5.8,5.6Hz,2H),4.69(t,J=5.3,5.3Hz,1H),5.21(d,J=6.5Hz,1H),7.23−7.41(m,3H),7.43−7.59(m,5H),7.63−7.79(m,1H),8.25(d,J=2.2Hz,1H),8.92−9.05(m,1H),9.38−9.56(m,1H),10.98(s,1H)。
実施例453 ステップa:
実施例453ステップaを、メチル 5−ブロモ−2−メチルチアゾール−4−カルボキシレートの代わりに、エチル 5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例345の調製と類似の手順を使って調製した。
実施例453ステップbを、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=553.1[M+H]+。
実施例454 ステップa:
オーブン乾燥丸底フラスコ中で、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパンアミド(2g、12.27mmol)を、窒素下でTHF(29.9mL)中に溶解し、呈色溶液を得た。反応混合物にローソン試薬(2.98g、7.36mmol)を加えた。反応槽を80℃で一晩撹拌する。反応混合物を冷却し、エチル 3−ブロモ−2−オキソプロパノエート(1.92mL、15.33mmol)を加えた。フラスコを再度80℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ込み、水層をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル/ヘキサンの0%〜50%で溶出し、エチル 2−(ペルフルオロエチル)チアゾール−4−カルボキシレート(1.29g、38%収率)を白色固体として得た。
エチル 2−(ペルフルオロエチル)チアゾール−4−カルボキシレート(1.29g、4.69mmol)のTHF(10.7mL)中溶液を、N2下、−78℃で、THF(32.0mL)中のLDA(2.93mL、5.86mmol)に加えた。混合物を、同じ温度で45分間攪拌した。これに、1,2−ジブロモテトラクロロエタン(2.29g、7.03mmol)のTHF(10.7mL)中溶液を滴下し、2時間かけて室温まで暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチした。水を加え、混合物を酢酸エチル(3x)で抽出した。その有機層を合わせて、乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル/ヘキサンの0%〜50%で溶出し、エチル 5−ブロモ−2−(ペルフルオロエチル)チアゾール−4−カルボキシレート(0.894g、54%収率)を白色固体として得た。
実施例454を、メチル 2−メチル−5−ブロモチアゾール−4−カルボキシレートの代わりに、エチル 5−ブロモ−2−(ペルフルオロエチル)チアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例272の調製と類似の手順を使って調製した。ESI−MS m/z:606.1[M+H]+。
実施例455:
実施例455 ステップa:
エチル 5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレート(0.5g、2.06mmol)のTHF(5.2mL)中の冷(−78℃)溶液に、n−BuLi(1.29mL、2.06mmol)を滴加した。反応物を15分間攪拌し、シクロブタノン(0.15mL、2.06mmol)をシリンジにより添加した。反応物を1時間撹拌した後、飽和重炭酸塩水溶液の添加によりクエンチした。冷浴を取り外し、反応物を室温に暖めた。酢酸エチルを加え、相分離させた。水層を追加の酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機成分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製標記化合物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル/ヘキサンの0%〜50%で溶出し、エチル 2−(1−ヒドロキシシクロブチル)−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレート(427mg、66%収率)を黄色固体として得た。
実施例455を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 2−(1−ヒドロキシシクロブチル)−5−モルホリノチアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=558.2[M+H]+。
実施例456を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、実施例339のエチル 5−モルホリノ−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレートと同様に調製した、エチル (5)−5−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレートを、その対応するヒドラジドに変換し、それを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。(カラム=YMC CHIRAL Cellulose−SB、250*20mm(5uM);移動相=50%iPrOH/50%ヘキサン;流速=20mL/分)。ESI MS m/z=584.2[M+H]+。
実施例457を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、実施例339のエチル 5−モルホリノ−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレートと同様に調製した、エチル (S)−5−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレートを、その対応するヒドラジドに変換し、それを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。(カラム=YMC CHIRAL Cellulose−SB、250*20mm(5uM);移動相=50%iPrOH/50%ヘキサン;流速=20mL/分)。ESI MS m/z=584.2[M+H]+。
実施例458 ステップa:
実施例458ステップaを、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパンアミドの代わりに、1−フルオロシクロブタン−1−カルボキサミドを使って、実施例454の調製と類似の手順を使って調製し、エチル 2−(1−フルオロシクロブチル)チアゾール−4−カルボキシレートを得た。
エチル 2−(1−フルオロシクロブチル)チアゾール−4−カルボキシレート(230mg、1.0mmol)をMeOH(2mL)および1MのNaOH(2mL)中に溶解し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水層をEtOAc(3x)で抽出した。有機層を乾燥、濾過し、濃縮した。2−(1−フルオロシクロブチル)チアゾール−4−カルボン酸(197mg、98%収率)を白色固体として単離した。
2−(1−フルオロシクロブチル)チアゾール−4−カルボン酸(197mg、0.98mmol)のテトラヒドロフラン(11.5mL)中の溶液を、アルゴン下で−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(1.29mL、2.06mmol)で処理した。反応混合物を15分かけて室温まで暖め、その後、再度−78℃まで冷却した。臭素(55μl、1.08mmol)のヘキサン(0.5mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温まで暖めた後、1NのHClでクエンチした。混合物を塩化メチレンで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、留去した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、メタノール/ジクロロメタンの0%〜10%で溶出し、5−ブロモ−2−(1−フルオロシクロブチル)チアゾール−4−カルボン酸(219mg、80%収率)を白色固体として得た。
バイアル中で、5−ブロモ−2−(1−フルオロシクロブチル)チアゾール−4−カルボン酸(218mg、0.78mmol)、HATU(355mg、0.93mmol)およびtert−ブチルヒドラジンカルボキシレート(123mg、0.93mmol)を、大気に開放した状態でDMF(7.2mL)に溶解して、黄色溶液を得た。DIPEA(272μl、1.56mmol)を、反応混合物に1度に添加した。室温で2時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、粗製反応混合物をシリカゲルプラグにロードする。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル/ヘキサンの0%〜50%で溶出し、tert−ブチル 2−(5−ブロモ−2−(1−フルオロシクロブチル)チアゾール−4−カルボニル)ヒドラジン−1−カルボキシレート(270mg、88%収率)を白色固体として得た。
オーブン乾燥バイアル中で、tert−ブチル 2−(5−ブロモ−2−(1−フルオロシクロブチル)チアゾール−4−カルボニル)ヒドラジン−1−カルボキシレート(270mg、0.69mmol)を、大気に開放した状態でモルホリン(1370μl)中に溶解し、呈色懸濁液を得た。K2CO3(189mg、1.37mmol)を反応混合物に加えた。80℃で3時間撹拌する。濾過し、DCMで洗浄し、有機層を濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル/ヘキサンの0%〜50%で溶出し、エチル tert−ブチル 2−(2−(1−フルオロシクロブチル)−5−モルホリノチアゾール−4−カルボニル)ヒドラジン−1−カルボキシレート(198mg、72%収率)を白色固体として得た。
tert−ブチル 2−(2−(1−フルオロシクロブチル)−5−モルホリノチアゾール−4−カルボニル)ヒドラジン−1−カルボキシレート(198mg、0.49mmol)および塩酸、37%(1.12mL)のEtOH(11.2mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。これを、NaHCO3飽和水溶液を用いてpH=7〜8に調節した。DCM(3x)で抽出する。有機層を乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、メタノール/ジクロロメタンの0%〜10%で溶出し、2−(1−エトキシシクロブチル)−5−モルホリノチアゾール−4−カルボヒドラジド(51mg、32%収率)を白色固体として得た。
実施例458を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、2−(1−エトキシシクロブチル)−5−モルホリノチアゾール−4−カルボヒドラジドを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。(カラム=YMC CHIRAL Cellulose−SB、250*20mm(5uM);移動相=50%i−PrOH/50%ヘキサン;流速=20mL/分)。ESI MS m/z=586.2[M+H]+。
実施例459 ステップa:
オーブン乾燥バイアル中で、tert−ブチル 2−(5−ブロモ−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボニル)ヒドラジン−1−カルボキシレート(166mg、0.43mmol)を、大気に開放した状態でモルホリン(0.87mL)中に溶解し、黄色懸濁液を得た。K2CO3(120mg、0.87mmol)を反応混合物に加え、90℃で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル/ヘキサンの0%〜50%で溶出し、エチル tert−ブチル 2−(5−モルホリノ−2−(2−モルホリノプロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボニル)ヒドラジン−1−カルボキシレート(180mg、91%収率)を白色固体として得た。
バイアル中で、tert−ブチル 2−(5−モルホリノ−2−(2−モルホリノプロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボニル)ヒドラジン−1−カルボキシレート(180mg、0.395mmol)を、DCM(0.6mL)およびTFA(0.6mL)中に溶解した。反応物を室温で1時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、DCMおよびNaHCO3飽和水溶液に溶解した。水層をDCM(2x)で抽出した。有機層を乾燥、濾過し、濃縮した。5−モルホリノ−2−(2−モルホリノプロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボヒドラジド(135mg、96%収率)をさらに精製することなく、次にステップに進めた。
実施例459を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、5−モルホリノ−2−(2−モルホリノプロパン−2−イル)チアゾール−4−カルボヒドラジドを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。(カラム=YMC CHIRAL Cellulose−SB、250*20mm(5uM);移動相=50%i−PrOH/50%ヘキサン;流速=20mL/分)。ESI MS m/z=528.2[M−C4H9NO]+。
実施例460ステップaを、1−フルオロシクロブタン−1−カルボキサミドの代わりに、1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキサミドを使って、実施例458の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。(カラム=YMC CHIRAL Cellulose−SB、250*20mm(5uM);移動相=50%EtOH/50%ヘキサン;流速=20mL/分)。ESI MS m/z=596.2[M+H]+。
実施例461 ステップa:
オーブン乾燥バイアルに、メチル 5−ブロモ−3−モルホリノピコリネート(340mg、1.13mmol)、フッ化セシウム(858mg、5.65mmol)、およびヨウ化銅(I)(1402mg、11.29mmol)を充填した。バイアルを窒素ガスでパージした後、NMP(20mL)をシリンジにより加えた。この混合物に、(ジフルオロメチル)トリメチルシラン(1402mg、11.29mmol)を加えた。反応混合物を120℃で24時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、EtOAc(50mL)洗浄した。濾液を濃縮し、逆相高速液体クロマトグラフィー(30〜95% MeCN:水)により精製し、メチル 5−(ジフルオロメチル)−3−モルホリノピコリネート(30mg、10%)を黄色油として得た。ESI MS m/z=273.1[M+H]+。
実施例461を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 5−(ジフルオロメチル)−3−モルホリノピコリネートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=596.2[M+H]+。
実施例462 ステップa:
オーブン乾燥バイアルに、3,5−ジクロロピリダジン(100mg、0.67mmol)、フェニルボロン酸(82mg、0.671mmol)、フッ化カリウム(97mg、1.68mmol)、酢酸パラジウム(8mg、0.034mmol)、およびQ−Phos(24mg、0.034mmol)を充填した。バイアルを窒素ガスでパージした後、トルエン(5mL)および水(1.2mL)をシリンジにより加えた。反応混合物を70℃で22時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(4mL)で希釈した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル(0〜100%EtOAc:ヘキサン)で精製し、3−クロロ−5−フェニルピリダジン(110mg、86%)を黄褐色固体として得た。ESI MS m/z=191.1[M+H]+。
オーブン乾燥バイアルに、3−クロロ−5−フェニルピリダジン(80mg、0.420mmol)、3−アミノ−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(158mg、0.629mmol)、カリウムt−ブトキシド(141mg、1.259mmol)、SPhos(17mg、0.042mmol)、およびSPhos−パラジウムG3(33mg、0.042mmol)を充填した。バイアルを窒素ガスでパージした後、tert−ブタノール(10mL)を加えた。反応混合物を60℃で90分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル(0〜10%MeOH:DCM)で精製し、生成物を黄褐色固体(25mg、15%)として得た。ESI MS m/z=406.1[M+H]+。
実施例463 ステップa:
オーブン乾燥バイアルに、3,5−ジクロロピリダジン(115mg、0.772mmol)を充填した。バイアルを窒素ガスでパージした後、MeCN(5mL)をシリンジにより加えた。モルホリン(0.22mL、2.57mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を室温で1時間攪拌後、濃縮した。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー(60〜100% MeCN:水)で精製して、4−(6−クロロピリダジン−4−イル)モルホリンを黄色油(115mg、75%)として得た。ESI MS m/z=200.2[M+H]+。
オーブン乾燥バイアルに、4−(6−クロロピリダジン−4−イル)モルホリン(120mg、0.601mmol)、3−アミノ−5−フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン(76mg、0.301mmol)、カリウムt−ブトキシド(101mg、0.902mmol)、およびSPhos−パラジウムG3(12mg、0.015mmol)を充填した。バイアルを窒素ガスでパージした後、tert−ブタノール(5mL)を加えた。反応混合物を80℃で20時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物を、逆相高速液体クロマトグラフィー(30〜100% MeCN:水)で精製し、生成物を黄褐色固体(20mg、16%)として得た。ESI MS m/z=415.1[M+H]+。
実施例464を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、(R)−テトラヒドロフラン−3−アミンおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=550.1[M+H]+。
実施例465を、エチル 3−アミノ−1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの代わりに、エチル 5−アミノ−3−メチルイソチアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例430の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=502.1[M+H]+。
実施例466を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、2−オキサ−5−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=562.1[M+H]+。
実施例468を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジンおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=598.1[M+H]+。
実施例469を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、オキセタン−3−アミンおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=536.1[M+H]+。
実施例470を、モルホリンおよびメチル 5−ブロモ−3−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、(S)−テトラヒドロフラン−3−アミンおよびエチル 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリネートを使って、実施例160の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=550.1[M+H]+。
実施例471を、エチル 3−アミノ−1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの代わりに、エチル 2−アミノチオフェン−3−カルボキシレートを使って、実施例430の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=487.1[M+H]+。
実施例472を、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタンの代わりに、1−ブロモ−2−メトキシエタンを使って、実施例471の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=475.1[M+H]+。
実施例476 ステップa:
8mLのバイアル中で、4−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(150mg、1.094mmol)をアセトン(2188μl)に溶解した。その溶液に、エチル 2−ブロモ酢酸(121μl、1.094mmol)、続けて、炭酸カリウム(151mg、1.094mmol)を加えた。バイアルを絶縁テープで密封し、40℃に12時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水(2mL)およびEtOAc(2mL)を加えた。有機層を分離し、水層をEtOAc(2x2mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(80:20 ヘキサン/EtOAc)で精製した。目的の生成物、エチル 3−アミノ−6−フルオベンゾフラン−2−カルボキシレートを白色固体(186mg、76%収率)として得た。
実施例476を、エチル 3−アミノ−1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの代わりに、エチル 3−アミノ−6−フルオベンゾフラン−2−カルボキシレートを使って、実施例430の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=539.2[M+H]+。
実施例477を、4−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに、2−フルオロ−6−ヒドロキシベンゾニトリルを使って、実施例476の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=539.2[M+H]+。
実施例478を、1−フルオロシクロブタン−1−カルボキサミドの代わりに、1−メチルシクロブタン−1−カルボキサミドを使って、実施例458の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。(カラム=YMC CHIRAL Cellulose−SB、250*20mm(5uM);移動相=50%EtOH/50%ヘキサン;流速=20mL/分)。ESI MS m/z=556.3[M+H]+。
実施例479 ステップa:
メチル メチル 5−ブロモ−2−メチルチアゾール−4−カルボキシレート(0.5g、2.012mmol)、(E)−2−(3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.068mg、5.03mmol)、およびリン酸カリウム(1.525g、7.04mmol)の乾燥THF(20mL)中の窒素スパージ溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.470g、0.402mmol)を加えた。追加の2分のスパージング後、混合物を66℃で16時間撹拌し、この時点で、水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフ処理し、メチル(E)−5−(3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキシレート(310.1mg、1.364mmol、67.8%収率)(TLC:ヘキサン中30%EtOAc、rf値=約0.2)を黄色がかった油として得た。
オーブン乾燥20mLバイアルに、メチル(E)−5−(3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキシレート(257mg、1.131mmol)、パラジウム炭素(120mg、0.113mmol)および無水MeOH(11.308mL)を充填した。その後、フラスコを水素でパージし、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗製残留物を、1:1のEtOAc:ヘキサンを溶出液として使ってシリカゲルプラグを通して濾過した。その後、粗製残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル 5−(3−メトキシプロピル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキシレート(195.1mg、0.851mmol、75%収率)を無色油として得た。
実施例479を、エチル 2−モルホリノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、メチル 5−(3−メトキシプロピル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキシレートを使って、実施例152の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=489.2[M+H]+。
実施例480、481、482、および483 ステップa:
Et2Zn(ヘキサン中1M)(10.4mL、10.4mmol)を、PH−ETA−A1−770−1(0.3g、1.04mmol)に0℃で加えた後、CH2I2(5.6g、20.8mmol)を、N2下で加えた。混合物を室温で1日間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE−EA)およびキラル分取HPLCで精製し、目的の化合物を黄色油(0.23g、73%)として得た。ESI MS m/z=304.3[M+H]+。
EtOH(5mL)中のステップaからの化合物(230mg、0.76mmol)およびNH2NH2・H2O(2mL)を室温で1時間撹拌した。粗生成物をフラッシュ分取HPLC(MeCN/H2O)により精製し、目的の化合物の混合物を黄色油(150mg、68%)として得た。混合物をキラル分取HPLCにより分離し、A(67mg、45%)およびB(70mg、47%)を得た。A:ESI MS m/z=290.3[M+H]+。B:ESI MS m/z=290.3[M+H]+。
実施例480および481(ステップbからのヒドラジドAを使って)ならびに482および483(ステップbからのヒドラジドBを使って)を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドに代わりに、ヒドラジドAおよびヒドラジドBを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。化合物481および482をキラル分取HPLCにより分離した。化合物483および484をキラル分取HPLCにより分離した。実施例480:ESI MS m/z=549.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.05(m,1H),1.19(m,1H),1.58(m,1H),2.90(m,1H),3.23(s,3H),3.28(d,J=6.5Hz,1H),3.46(m,1H),5.22(d,J=8.2Hz,1H),7.24−7.42(m,3H),7.41−7.61(m,5H),7.68(m,1H),7.83−7.93(m,1H),8.83−9.04(m,1H),9.44(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。実施例481:ESI MS m/z=549.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.05(m,1H),1.13−1.28(m,1H),1.51−1.67(m,1H),2.90(m,1H),3.23(s,3H),3.26−3.31(m,1H),3.46(m,1H),5.22(d,J=8.3Hz,1H),7.24−7.41(m,3H),7.42−7.60(m,5H),7.68(m,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),8.84−9.08(m,1H),9.44(d,J=8.3Hz,1H),11.00(s,1H)。実施例482:ESI MS m/z=549.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.05(m,1H),1.13−1.27(m,1H),1.50−1.67(m,1H),2.89(m,1H),3.23(s,3H),3.25−3.31(m,1H),3.45(m,1H),5.22(d,J=8.4Hz,1H),7.25−7.40(m,3H),7.43−7.58(m,5H),7.68(m,1H),7.82−7.94(m,1H),8.91(m,1H),9.45(d,J=8.4Hz,1H),11.01(s,1H)。実施例483:ESI MS m/z=549.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 0.98−1.10(m,1H),1.19(m,1H),1.50−1.65(m,1H),2.90(m,1H),3.23(s,3H),3.28(m,1H),3.45(m,1H),5.22(d,J=8.4Hz,1H),7.24−7.40(m,3H),7.42−7.58(m,5H),7.68(m,1H),7.84−7.89(m,1H),8.91(m,1H),9.45(d,J=8.4Hz,1H),11.00(s,1H)。
実施例484、485、486、および487 ステップa:
エチル 2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレート(1.3g、5.78mmol)のTHF(5mL)中溶液を、LDA(5.8mL、11.56mmol)のTHF(10mL)中溶液に、N2下、−78℃で滴下した。混合物を、同じ温度で45分間攪拌した。これに、1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラクロロエタン(5.58g、17.34mmol)のTHF(5mL)中溶液を滴下し、室温まで暖めて、2時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチした。水を加え、混合物をEA(x3)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル−酢酸エチル)で精製し、目的の化合物を黄色油(900mg、51%)として得た。ESI MS m/z=549.5[M+H]+。
ステップaからの化合物(800mg、2.64mmol)、2−オキサ−5−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン塩酸塩(535mg、3.96mmol)およびDIPEA(0.8mL)のDMSO(4mL)中溶液を、80℃で一晩撹拌した。これをEA(25mLx2)で抽出し、有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、エナンチオマー混合物をオレンジ色の油(443mg、52%)として得た。混合物をキラル分取HPLCにより分離し、A(200mg、42%)およびB(210mg、44%)を得た。ESI MS m/z=549.5[M+H]+。
実施例484および485(ステップbからのヒドラジドAを使って)ならびに486および487(ステップbからのヒドラジドBを使って)を、実施例480、481、482および483の調製と類似の手順を使って調製した。実施例484:ESI MS m/z=568.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 0.81(m,2H),2.94(m,2H),3.56−3.83(m,3H),3.88(m,1H),5.15(d,1H),7.13−7.41(m,3H),7.41−7.61(m,5H),7.61−7.83(m,1H),9.14(d,1H),10.97(s,1H)。実施例485:ESI MS m/z=568.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 0.82(s,2H),2.92(m,2H),3.57−4.02(m,4H),5.15(d,1H),7.32(m,3H),7.51(m,5H),7.67(m,1H),9.14(d,1H),10.97(s,1H)。実施例486:ESI MS m/z=568.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 0.73−0.92(m,2H),2.92(m,2H),3.64(m,1H),3.67−3.82(m,2H),3.89(m,1H),5.15(d,1H),7.19−7.39(m,3H),7.39−7.59(m,5H),7.68(m,1H),9.14(d,1H),10.97(s,1H)。実施例487:ESI MS m/z=568.4[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 0.82(m,2H),2.93(m,2H),3.65(m,1H),3.68−3.81(m,2H),3.89(m,1H),5.15(d,1H),7.14−7.40(m,3H),7.40−7.59(m,5H),7.68(m,1H),9.14(d,1H),10.97(s,1H)。
実施例488および489 ステップa:
エチル 3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(4g、0.025mol)のDMF(50mL)中溶液に、Cs2CO3(8.2g、0.025mol)および1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタン(10.5g、0.055mol)を室温で加えた。混合物を70℃で一晩攪拌した後、濃縮した。反応混合物を濾過し、水中に注ぎ込み、EA(3x150mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル−酢酸エチル)で精製し、目的の化合物を黄色固体(2.5g、44%)として得た。ESI MS m/z=238.2[M+H]+。
ステップ1からの化合物(2.5g、0.011mol)のDMA(30mL)中撹拌溶液に、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(5.82g、0.025mol)およびCs2CO3(5.5g、0.017mol)を室温で加えた。得られた溶液を100℃で6時間攪拌した後、濃縮した。反応混合物を水中に注ぎ込み、EA(3x150ml)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル−酢酸エチル)で精製し、目的の化合物を黄色固体(700mg、21%)として得た。ESI MS m/z=308.4[M+H]+。
ステップ2からの化合物(700mg、3.74mmol)のEtOH(5mL)中の撹拌溶液に、NH2NH2・H2O(4mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で5時間攪拌した。反応混合物を逆相C18カラムクロマトグラフィー(MeCN/H2O)で精製して、目的の生成物を黄色固体(300mg、27%)として得た。ESI MS m/z=294.1[M+H]+。
実施例488および489を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、3−モルホリノ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−カルボヒドラジドを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。実施例488および489をキラル分取HPLCにより分離した。実施例488:ESI MS m/z=553.0[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.12−3.23(dd,J=6.1,3.4Hz,4H),3.61−3.82(m,4H),5.00−5.23(m,3H),7.26−7.39(m,3H),7.39−7.59(m,5H),7.64−7.76(m,J=8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.16−8.32(s,1H),8.93−9.12(d,J=8.7Hz,1H),10.90−11.12(s,1H)。実施例489:ESI MS m/z=553.0[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ3.10−3.26(dd,J=6.1,3.4Hz,4H),3.61−3.78(m,4H),5.00−5.18(dd,J=8.8,3.4Hz,3H),7.13−7.38(m,3H),7.39−7.62(m,5H),7.65−7.76(m,J=8.5,7.0,1.8Hz,1H),8.16−8.29(s,1H),8.95−9.10(d,J=8.6Hz,1H),10.83−11.10(s,1H)。
実施例490を、1−フルオロシクロブタン−1−カルボキサミドの代わりに、1−(トリフルオロメチル)シクロブタン−1−カルボキサミドを使って、実施例458の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。(カラム=YMC CHIRAL Cellulose−SB、250*20mm(5uM);移動相=50%EtOH/50%ヘキサン;流速=20mL/分)。ESI MS m/z=610.2[M+H]+。
実施例491を、ブロモシクロブタンの代わりに、ブロモシクロペンタンを使って、実施例430の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=539.5[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 1.55−1.69(m,2H),1.77(m,2H),1.84−1.96(m,2H),1.96−2.10(m,2H),3.02−3.26(m,4H),3.66(m,4H),4.63(m,1H),5.10(d,J=8.7Hz,1H),7.23−7.39(m,3H),7.41−7.58(m,5H),7.67(m,1H),8.06(s,1H),8.85(d,J=8.7Hz,1H),10.96(s,1H)。
実施例492を、ステップeのEtOHの代わりに、MeOHを使って、実施例458の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。(カラム=YMC CHIRAL Cellulose−SB、250*20mm(5uM);移動相=50%EtOH/50%ヘキサン;流速=20mL/分)。ESI MS m/z=572.2[M+H]+。
実施例493を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、実施例339のエチル 5−モルホリノ−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレートと同様に調製した、エチル (R)−5−((5−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレートを、その対応するヒドラジドに変換し、それを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。(カラム=YMC CHIRAL Cellulose−SB、250*20mm(5uM);移動相=50%iPrOH/50%ヘキサン;流速=20mL/分)。ESI MS m/z=569.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.33(dd,J=16.7,5.3Hz,1H),2.69(dd,J=16.7,7.9Hz,1H),3.28(dd,J=10.2,4.5Hz,1H),3.70(dd,J=10.1,7.0Hz,1H),4.23(q,J=6.1,6.1,6.0Hz,1H),5.15(d,J=8.4Hz,1H),7.24−7.39(m,3H),7.42−7.58(m,5H),7.68(ddd,J=8.4,7.0,1.8Hz,1H),7.81(s,1H),9.15(d,J=8.6Hz,1H),10.95(s,1H)。
実施例494を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、実施例339のエチル 5−モルホリノ−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレートと同様に調製した、エチル (R)−5−((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレートを、その対応するヒドラジドに変換し、それを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。(カラム=YMC CHIRAL Cellulose−SB、250*20mm(5uM);移動相=50%iPrOH/50%ヘキサン;流速=20mL/分)。ESI MS m/z=569.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 2.03(dq,J=12.2,9.6,9.6,9.6Hz,1H),2.62(dt,J=12.6,6.6,6.6Hz,1H),3.30(d,J=3.4Hz,2H),4.26(t,J=9.3,9.3Hz,1H),5.16(d,J=8.4Hz,1H),7.19−7.43(m,3H),7.40−7.76(m,7H),8.21(s,1H),9.14(d,J=8.5Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例495 ステップa:
エチル 5−ブロモー2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレート(500mg、1.65mmol)、LiOH(198mg、8.25mmol)のTHF(5mL)およびH2O(2mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。それを、3NのHClでpH値を4に調節し、フラッシュ(MeCN/H2O)により精製し、目的の酸を黄色固体(410mg、90.3%)として得た。DMF(5mL)中の、上記酸(410mg、1.49mmol)、K2CO3(411mg、2.98mmol)、BnBr(507mg、2.98mmol)を室温で1時間撹拌し、フラッシュ(MeCN/H2O)により精製し、目的の化合物を黄色固体(505mg、92.8%)として得た。化合物はLCMSでシグナルが認められなかった。
ステップ1からの化合物(580mg、1.59mmol)、モルホリン−3−オン(481mg、4.76mmol)、Pd2(dba)3(164mg、0.15mmol)、キサントホス(184mg、0.31mmol)、Cs2CO3(1.03g、3.18mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中溶液を、100℃で2時間撹拌した。溶液を濃縮し、TLCで精製して、目的の生成物を黄色固体(140mg、22.81%)として得た。ESI MS m/z=409.1[M+H]+。
ステップ2からの化合物(140mg、0.36mmol)、Pd/C(50mg)のMeOH(10mL)中溶液を、H2下、室温で2時間撹拌した。固形物を濾別し、濃縮して、5−(3−オキソモルホリノ)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボン酸を黄色固体(70mg、65.69%)として得た。ESI MS m/z=297.2[M+H]+。
ステップ3からの化合物(70mg、0.23mmol)、tert−ブチルヒドラジンカルボキシレート(62mg、0.46mmol)、HATU(131mg、0.34mmol)、DIPEA(0.5mL)のDMF(2mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。この溶液をフラッシュ(MeCN/H2O)で精製して、目的の生成物を黄色油(50mg、53.02%)として得た。ESI MS m/z=354.9[M−t−Bu]+。
ステップ4からの化合物(50mg、0.12mmol)、TFA(2mL)のDCM(16mL)中の溶液を、室温で1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を用いて、溶液のpH値を10に調節し、フラッシュ(MeCN/H2O)により精製して、5−(3−オキソモルホリノ)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボヒドラジドを黄色固体(25mg、67.56%)として得た。ESI MS m/z=310.5[M+H]+。
実施例495を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、5−(3−オキソモルホリノ)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボヒドラジドを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。(カラム=YMC CHIRAL Cellulose−SB、250*20mm(5uM);移動相=50%iPrOH/50%ヘキサン;流速=20mL/分)。ESI MS m/z=570.1[M+H]+。1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ 3.82−3.84(m,2H),3.99−4.03(m,2H),4.32(s,2H),5.16−5.19(d,J=9.0Hz,1H),7.27−7.36(m,3H),7.43−7.53(m,5H),7.64−7.67(m,1H),9.43−9.46(d,J=9.0Hz,1H),10.98(s,1H)。
実施例496を、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタンの代わりに、1−ブロモ−2−メトキシエタンを使って、実施例430の調製と類似の手順を使って調製した。ESI MS m/z=513.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 1.65−1.84(m,2H),2.31(m,2H),2.40−2.48(m,2H),3.27(s,3H),3.39(m,2H),3.51(m,2H),4.72(m,1H),5.10(d,J=8.6Hz,1H),5.40(s,1H),7.24−7.31(m,1H),7.32−7.38(m,2H),7.43−7.57(m,5H),7.67(m,1H),7.99(s,1H),8.85(d,J=8.7Hz,1H),10.97(s,1H)。
実施例497を、1−フルオロシクロブタン−1−カルボキサミドの代わりに、3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロパンアミドを使って、実施例458の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。(カラム=YMC CHIRAL Cellulose−SB、250*20mm(5uM);移動相=50%EtOH/50%ヘキサン;流速=20mL/分)。ESI MS m/z=598.2[M+H]+。
実施例498を、1−フルオロシクロブタン−1−カルボキサミドおよびモルホリンの代わりに、それぞれ、3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロパンアミドおよび2−メトキシエタン−1−アミンを使って、実施例458の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。(カラム=YMC CHIRAL Cellulose−SB、250*20mm(5uM);移動相=50%EtOH/50%ヘキサン;流速=20mL/分)。ESI MS m/z=586.2[M+H]+。
実施例499を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドの代わりに、実施例339のエチル 5−モルホリノ−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレートと同様に調製した、エチル (R)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレートを、その対応するヒドラジドに変換し、それを使って、実施例21の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。(カラム=YMC CHIRAL Cellulose−SB、250*20mm(5uM);移動相=50%iPrOH/50%ヘキサン;流速=20mL/分)。ESI MS m/z=570.1[M+H]+。
以下の化合物を、実施例430、458および499に記載の一般法に従って調製した。
実施例500:
実施例501:
実施例502:
実施例503:
実施例504:
実施例505:
実施例506:
実施例507:
実施例508:
実施例509:
実施例510:
実施例511:
実施例512:
実施例513:
実施例514:
実施例515:
実施例516:
実施例517:
実施例518:
RSV−Aアッセイ方法
HEp−2細胞(元々は、56才の男性咽喉からの類表皮癌組織を注射された、照射コルチゾン処置(cortisonised)離乳ラットで増殖した腫瘍に由来する細胞であるが、後に、PCR DNA解析によりヒーラ細胞と識別不能であることが明らかになった)、を遺伝子型A、「Long」株RSVの培養のために使用した。フラスコにRSVを接種し、細胞変性効果(CPE)が90%を超えると、ウイルスストックを採取した。ウイルスの安定性を高めるために、25%スクロース培地中のウイルスストックを液体窒素を用いて急速凍結した。ウイルスストック力価を、8,000細胞/ウエルで、96ウエルプレートに対し3倍ウイルス希釈を行い、4日間培養して、50%組織培養感染量(TCID50)により定量化した。ウイルスストック力価はまた、別のところで記載のプラーク形成単位アッセイによっても定量した。
HEp−2細胞(元々は、56才の男性咽喉からの類表皮癌組織を注射された、照射コルチゾン処置(cortisonised)離乳ラットで増殖した腫瘍に由来する細胞であるが、後に、PCR DNA解析によりヒーラ細胞と識別不能であることが明らかになった)、を遺伝子型B、株9320の培養のために使用した。フラスコにRSV−Bを接種し、細胞変性効果(CPE)が90%を超えると、ウイルスストックを採取した。ウイルスの安定性を高めるために、25%スクロース培地中のウイルスストックを液体窒素を用いて急速凍結した。ウイルスストック力価を、8,000細胞/ウエルで、96ウエルプレートに対し5倍ウイルス希釈を行い、4日間培養して、50%組織培養感染量(TCID50)により定量化した。ウイルスストック力価はまた、別のところで記載のプラーク形成単位アッセイによっても定量した。
Claims (17)
- 式(I):
R1は、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)CN、
4)任意に置換されてもよい−C1−C8アルキル、および
5)任意に置換されてもよい−C1−C8アルキル−O−R11、からなる群から選択され、
R2およびR5は、
1)水素、および
2)任意に置換されてもよい−C1−C8アルキル、からなる群よりそれぞれ独立に選択され、
Aは、
1)任意に置換されてもよい−C3−C12シクロアルキル、
2)任意に置換されてもよい−C3−C12シクロアルケニル、
3)任意に置換されてもよい3〜12員ヘテロシクロアルキル、
4)任意に置換されてもよいアリール、および
5)任意に置換されてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
R3は、水素またはR11であり、
R4は、
1)任意に置換されてもよい−C3−C12シクロアルキル、
2)任意に置換されてもよい−C3−C12シクロアルケニル、
3)任意に置換されてもよい3〜12員ヘテロシクリル、
4)任意に置換されてもよいアリール、
5)任意に置換されてもよいヘテロアリール、
6)任意に置換されてもよいアリール−O−、
7)任意に置換されてもよいヘテロアリール−O−、
8)任意に置換されてもよいアリール−C1−C4−アルキル、および
9)任意に置換されてもよいヘテロアリール−C1−C4−アルキル、からなる群から選択され、
各R6は、同じまたは異なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、シアノ、アミノ、保護アミノ、ニトロ、任意に置換されてもよい−C1−C8アルキル、任意に置換されてもよい−C1−C8アルコキシ、任意に置換されてもよい−NHC1−C8アルキル、任意に置換されてもよい−S−(−C1−C8アルキル)、任意に置換されてもよい−SO2−(−C1−C8アルキル)、任意に置換されてもよい−SO2−NH−(−C1−C8アルキル)、任意に置換されてもよい−NH−SO2−(−C1−C8アルキル)、−CO2R12、−NR13R14、および−CO−NR13R14、から独立に選択され、
R11およびR12は、
1)任意に置換されてもよい−C1−C8アルキル、
2)任意に置換されてもよい−C2−C8アルケニル、
3)任意に置換されてもよい−C2−C8アルキニル、
4)任意に置換されてもよい−C3−C8シクロアルキル、
5)任意に置換されてもよい−C3−C8シクロアルケニル、
6)任意に置換されてもよい3〜8員ヘテロシクロアルキル、
7)任意に置換されてもよいアリール、および
8)任意に置換されてもよいヘテロアリール、からなる群よりそれぞれ独立に選択され、
R13およびR14は、水素、任意に置換されてもよい−C1−C8−アルキル、任意に置換されてもよい−C2−C8−アルケニル、任意に置換されてもよい−C2−C8−アルキニル、任意に置換されてもよい−C3−C8−シクロアルキル、−C(O)R12、−S(O)2R12、および−S(O)2NHR12、ならびに任意に置換されてもよい−C1−C8−アルコキシ、からそれぞれ独立に選択され、あるいは、R13およびR14はそれらが結合している窒素原子と共にヘテロ環を形成し、およびnは0、1、2、3または4である)により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R4は、下記の置換基:
ハロ、−CH3、−CF3、−OCF3、−CN、−NH2、−OH、−CH2N(CH3)2、−C(O)CH3、任意に置換されてもよい−NH−(C1−C6)アルキル、任意に置換されてもよい−NH−(C1−C6)アルキル−(C1−C6)アルコキシ、任意に置換されてもよいSO2−(C1−C6)アルキル、任意に置換されてもよい−SO2−NH−(C1−C6)アルキル、任意に置換されてもよい−NH−SO2−(C1−C6)アルキル、任意に置換されてもよい3〜12員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよい−C1−C8−アルキル、任意に置換されてもよい−C1−C8−アルケニル、任意に置換されてもよい−C3−C8−シクロアルキル、任意に置換されてもよい−C3−C8−シクロアルケニル、および任意に置換されてもよい−C1−C8−アルコキシ、
の内の1個または2個または3個により任意に置換されてもよい、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物もしくは化合物の組合せ、または薬学的に許容可能なそれらの塩を、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または化合物の組合せを個体に投与することを含む、それを必要としている前記個体のRSV感染症を処置または予防する方法。
- ステロイド抗炎症化合物、例えば、ブデソニドまたはフルチカゾンと組み合わせて、前記個体に投与することをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 抗インフルエンザ化合物と組み合わせた前記個体への投与、および同時に起きるRSVおよびインフルエンザ感染症の処置におけるこのような組合せの使用をさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 前記化合物および前記少なくとも1種の追加の治療薬が同時に処方される、請求項12に記載の方法。
- 前記化合物および前記少なくとも1種の追加の治療薬が同時に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記化合物の投与が、前記少なくとも1種の追加の治療薬の、それを必要としている個体のRSV感染症の予防的処置において類似の結果を達成するのに必要な単独での投与に比較して、より少ない用量または頻度での前記少なくとも1種の追加の治療薬の投与を可能にする、請求項12に記載の方法。
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