ES2928343T3 - Derivados de benzodiazepina como inhibidores de RSV - Google Patents

Derivados de benzodiazepina como inhibidores de RSV Download PDF

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Abstract

La presente invención describe compuestos de fórmula (I), o sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos: que inhiben el virus respiratorio sincitial (RSV). La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos antes mencionados para la administración a un sujeto que padece infección por RSV. La invención también se refiere a métodos para tratar una infección por RSV en un sujeto mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la presente invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de benzodiazepina como inhibidores de RSV
Campo técnico
La presente invención se refiere en general a compuestos y composiciones farmacéuticas útiles como inhibidores del virus respiratorio sincitial (RSV). Específicamente, la presente invención se refiere a derivados de benzodiazepina que pueden inhibir las actividades del RSV y para su uso en el tratamiento de la infección por RSV.
Antecedentes de la invención
El virus respiratorio sincitial humano (HRSV) es un paramixovirus de ARN monocatenario de sentido negativo (KM. Empey, et al., Rev. Anti-lnfective Agents, 2010, 50 (1 de mayo), 1258-1267). El RSV es la principal causa de infecciones agudas de las vías respiratorias inferiores (ALRI) y afecta a pacientes de todas las edades. Los síntomas en los adultos no suelen ser graves y suelen ser análogos a los de un resfriado leve. Sin embargo, en bebés y niños pequeños, el virus puede causar infecciones del tracto respiratorio inferior, incluyendo bronquiolitis o neumonía, y muchas de ellas requieren hospitalización. Casi todos los niños han sido infectados antes de los 3 años. Hay grupos de alto riesgo conocidos en los que es más probable que la infección por RSV progrese a ALRI. Los bebés prematuros y/o los bebés que padecen enfermedades pulmonares o cardíacas tienen el mayor riesgo de desarrollar ALRI. Los grupos de alto riesgo adicionales incluyen ancianos, adultos con enfermedades crónicas cardíacas y/o pulmonares, pacientes trasplantados con células madre e inmunosuprimidos.
Actualmente, no existe una vacuna disponible para prevenir la infección por HRSV. El palivizumab es un anticuerpo monoclonal que se usa profilácticamente para prevenir la infección por HRSV en bebés de alto riesgo, p. ej., bebés prematuros y bebés con enfermedad cardíaca y/o pulmonar. El alto coste del tratamiento con palivizumab limita su uso para fines generales. La ribavirina también se ha utilizado para tratar infecciones por HRSV, pero su eficacia es limitada. Existe una gran necesidad médica de tratamientos nuevos y efectivos contra el HRSV que puedan ser utilizados en general por todos los tipos de población y edades.
Ha habido varios inhibidores de la fusión del RSV que se han descrito en las siguientes publicaciones: WO2010/103306, WO2012/068622, WO2013/096681, WO2014/060411, WO2013/186995, WO2013/186334, WO 2013/186332, WO 2012 080451, WO 2012/080450, WO2012/080449, WO 2012/080447, WO 2012/080446, y J. Med. Chem. 2015, 58, 1630-1643. Los ejemplos de otros inhibidores de proteína N para el tratamiento de HRSV se han descrito en las siguientes publicaciones: WO 2004/026843, J Med. Chem. 2006, 49, 2311-2319 y J Med. Chem. 2007, 50,1685-1692. Los ejemplos de inhibidores de proteína L para HRSV se han descrito en las siguientes publicaciones: WO 2011/005842, WO 2005/042530, Antiviral Res.2005,65,125-131 y Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 6789-6793. Los ejemplos de inhibidores de nucleósidos/polimerasa se han descrito en las siguientes publicaciones: WO 2013/242525 y J Med. Chem. 2015, 58, 1862-1878.
US2007185094 describe anilino-1,4-benzodiazepinas sustituidas en 3, su preparación y su uso como ligandos CCK no peptídicos, particularmente en formulaciones farmacéuticas de las mismas.
WO2016166546 describe el desarrollo de metodologías para incorporar núcleos de piridina y pirimidina fluorados en estructuras de fármacos con una fuerte procedencia para actuar como base para compuestos antimicrobianos que incorporan flúor para su uso en el tratamiento de infecciones microbianas.
Offel et al., 2006 ("Synthesis of Substituted 3-Anilino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepine-2-ones and their Evaluation as Cholecystokinin-Ligands" ARCHIV DER PHARMAZIE, vol. 339, n° 4, páginas 163-173) describe 3-amino-1,4-benzodiazepinas, así como diversas aminas químicamente relacionadas preparadas a partir de oxazepam y posteriormente cribadas en el receptor de colecistoquinina en un ensayo de unión de radiomarcador.
US2010015063 describe derivados de benzodiazepina que son activos contra el virus respiratorio sincitial (RSV).
US2008139536 describe derivados de benzodiazepina que son activos contra el virus respiratorio sincitial (RSV).
US2007142403 describe derivados antivirales de benzodiazepina que interaccionan con un inhibidor de la proteína de fusión RSV para proporcionar un efecto terapéutico aditivo o sinérgico en el tratamiento o la prevención de una infección por RSV.
Existe la necesidad de desarrollar tratamientos efectivos para el HRSV. La presente invención ha identificado compuestos que son benzodiazepinas sustituidas con aminoheteroarilo e inhiben el HRSV. La invención incluye los compuestos para su uso en el tratamiento o prevención de una infección por el virus respiratorio sincitial.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos representados por la Fórmula (I) y sales, ásteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos que pueden usarse para tratar o prevenir infecciones virales (particularmente HRSV):
Figure imgf000003_0001
en donde:
Ri se selecciona del grupo que consiste en:
1) Hidrógeno;
2) Halógeno;
3) CN;
4) -Alquilo Ci-C8 sustituido opcionalmente; y
5) -Alquilo C1-C8-O-R11 sustituido opcionalmente;
R2 y Rs se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en:
1) Hidrógeno; y
2) -Alquilo C1-C8 sustituido opcionalmente;
A se selecciona del grupo que consiste en:
1) -Cicloalquilo C3-C12 sustituido opcionalmente;
2) -Cicloalquenilo C3-C12 sustituido opcionalmente;
3) Arilo sustituido opcionalmente; y
4) Heteroarilo sustituido opcionalmente;
R3 es hidrógeno 0 R 11;
r 4 se selecciona del grupo que consiste en:
1) -Cicloalquilo C3-C12 sustituido opcionalmente;
2) -Cicloalquenilo C3-C12 sustituido opcionalmente;
3) Heterociclilo de 3 a 12 miembros sustituido opcionalmente;
4) Arilo sustituido opcionalmente;
5) Heteroarilo sustituido opcional mente;
6) Aril-O- sustituido opcionalmente;
7) Heteroaril-0 sustituido opcionalmente;
8) Aril-alquilo-Ci-C4 sustituido opcionalmente; y
9) Heteroaril-alquilo-Ci-C4 sustituido opcionalmente;
cada R6 es igual o diferente y se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido, ciano, amino, amino protegido, nitro, -alquilo Ci-Cs sustituido opcionalmente, -alcoxi C1-C8 sustituido opcionalmente, -NHalquilo Ci-Cs sustituido opcionalmente, -S-(-alquilo Ci-Cs) sustituido opcionalmente, -SO2-(-alquilo C1-C8) sustituido opcionalmente, -S02-NH-(-alquilo Ci-Cs) sustituido opcionalmente, -NH-S02-(-alquilo Ci-Cs) sustituido opcionalmente, -CO2R12, y -NR13R14, y -CO-NR13R14;
R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en:
1) -Alquilo C1-C8 sustituido opcionalmente;
2) -Alquenilo C2-C8 sustituido opcionalmente;
3) -Alquinilo C2-C8 sustituido opcionalmente;
4) -Cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente-;
5) -Cicloalquenilo C3-C8 sustituido opcionalmente;
6) Heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido opcionalmente;
7) Arilo sustituido opcionalmente; y
8) Heteroarilo sustituido opcionalmente;
R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, -alquilo-C-i-Cs sustituido opcionalmente,
-alquenilo-C2-C8 sustituido opcionalmente, -alquinilo-C2-C8 sustituido opcionalmente; -cicloalquilo-C3-Cs sustituido opcionalmente, -alcoxi-C-i-Cs sustituido opcionalmente, -C(O)Ri2, -S(0)2Ri2, y -S(0)2NHRi2; alternativamente, R «y R-m se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico; y n es 0,1, 2, 3 o 4.
Descripción detallada de la invención
En una realización de la presente invención es un compuesto representado por la Fórmula (I), tal como se ha descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El átomo de carbono en la posición 3 del sistema de anillo de benzodlazeplna de los compuestos de la invención es quiral. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden tener la estereoquímica representada en la Fórmula la o Ib :
Figure imgf000004_0001
(la) (Ib)
en donde R-i, R2, R3, R4, Rs, Rí , A y n se definen previamente. Una composición de la invención puede comprender un compuesto de la Invención como una mezcla racémlca de Fórmula la y Fórmula Ib, un enantlómero puro de Fórmula la o Fórmula Ib, o un exceso de un enantlómero sobre el otro. Por ejemplo, la composición puede comprender el compuesto en un exceso enantlomérlco de al menos un 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90 %. En una realización, el exceso enantlomérlco es al menos un 95 %. En los compuestos de la Invención que tienen dos o más átomos qulrales, dichos compuestos pueden estar presentes en una composición como un estereolsómero puro o una mezcla de estereolsómeros, tal como una mezcla racémlca o una mezcla de dlastereómeros. En una realización, una composición de la Invención comprende una mezcla racémlca, un solo estereolsómero o enantiómeros con un exceso enantlomérlco de al menos un 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 95 %.
En una realización preferida, un compuesto de la Invención se representa por la Fórmula (Ib). Las composiciones de la Invención comprenden preferiblemente un compuesto sustanclalmente puro de Fórmula (Ib), o una mezcla de un compuesto de Fórmula (Ib) y el correspondiente compuesto de Fórmula (la), con un exceso enantlomérlco del compuesto de Fórmula (Ib) como se ha discutido anteriormente.
En determinadas realizaciones, la presente Invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 no es hidrógeno. En otras realizaciones, R1 es hidrógeno, -alcoxi-C-i-Cs-sustituido opcionalmente, o CH3 sustituido opclonalmente. En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es -alcoxi-C-i-Cs sustituido opcionalmente, o CH3 sustituido opcionalmente, tal como, por ejemplo, CF3.
En determinadas realizaciones, la presente Invención se refiere a compuestos de Fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R2 es hidrógeno, o CH3 sustituido opclonalmente.
En determinadas realizaciones, la presente Invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Rs es hidrógeno o CH3 sustituido opclonalmente.
En determinadas realizaciones, la presente Invención se refiere a compuestos de Fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es hidrógeno o CH3 sustituido opclonalmente, R2 es hidrógeno y Rs es hidrógeno.
En determinadas realizaciones, la presente Invención se refiere a compuestos de Fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R3 es arllo o heteroarilo sustituido opclonalmente. Preferiblemente, R3 es fenilo y está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -CF3, -OCF3, -CH3, -S02Me y ciano.
En determinadas realizaciones, la presente Invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A es arllo sustituido opclonalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo C3-C12 sustituido opcionalmente. Preferiblemente, A es arilo sustituido opclonalmente o heteroarilo sustituido opclonalmente. Más preferiblemente, A es heteroarilo monocícNco de 5 miembros sustituido opclonalmente, un heteroarilo monocícNco de 6 miembros o un heteroarilo fusionado de 8-10 miembros. En una realización, A es un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno de cinco miembros.
En otra realización, la presente Invención se refiere a compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A se deriva de uno de los siguientes mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno:
Figure imgf000005_0001
en donde cada uno de los heteroarilo monocíclicos mostrados anteriormente está sustituido opcionalmente cuando sea posible.
En ciertas realizaciones, A se selecciona de, pero no limitado a, los grupos establecidos a continuación, donde una de las valencias indicadas es el punto de unión del grupo heteroarilo a F?4 y la otra es el punto de unión al átomo de nitrógeno del amino. Cada uno de estos grupos está adicionalmente sustituido opcionalmente cuando sea posible. El átomo de A que conecta A con R4 puede ser un átomo de carbono o, cuando sea posible, un átomo de nitró eno:
Figure imgf000005_0002
Preferiblemente, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halo, -CH3, -CF3, -OCF3, -CN , -S02Me, -CH 2 N(CH 3 )2, -alcoxi-C-i-Cs-sustituido opcionalmente, y -C ( 0 )CH 3 . Debe entenderse que, dependiendo del grupo heteroarilo, puede haber 0, 1, 2 o 3 sustituyentes. En realizaciones preferidas, hay 0 a 2 sustituyentes y, más preferiblemente, 0 o 1 sustituyente.
En otra realización particular, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A deriva de un grupo bicíclico fusionado seleccionado de uno de los si uientes or eliminación de dos átomos de hidró eno.
Figure imgf000005_0003
co co co co co
Figure imgf000005_0004
co co co
En esta realización, A está unido al átomo de nitrógeno del amino y R co 4 a través de cualquier átomo de anillo disponible. En los 5/6 anillos fusionados, A se une preferiblemente al átomo de nitrógeno del amino a través de un átomo disponible en el anillo de 5 miembros. En los 6/6 anillos fusionados, A se une preferiblemente al átomo de nitrógeno del amino a través de un átomo de carbono del anillo que contiene nitrógeno.
En ciertas realizaciones, A se selecciona de los grupos establecidos a continuación.
Figure imgf000006_0001
en donde se muestra el punto de unión al átomo de nitrógeno del amlno y R4se une a cualquier otra posición disponible del anillo y es preferiblemente hidrógeno. En una realización, R4 se une a un átomo del anillo benzo. Cuando A es naftllo, R4y el átomo de nitrógeno del amlno están unidos preferiblemente a átomos de carbono de diferentes anillos. Cada uno de los grupos mostrados anteriormente está sustituido opcionalmente, y preferiblemente los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halo, -CH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NH2 , -OH, -CH2N(CH3)2 , -C(O)CH3, -NH-alquilo(Ci-C6), -S02-alquilo(Ci-C6), -S02-NH-alquilo(Ci-C6), -NH-S02-alquilo(Ci-C6), y -alcoxi-C-i-Cs. Preferiblemente, además de R4 , hay 0, 1, 2 o 3 sustituyentes, más preferiblemente 0, 1 o 2 sustituyentes, y más preferiblemente 0 o 1 sustituyente.
En los compuestos de la Invención, R4 no es hidrógeno. En ciertas realizaciones de los compuestos de la Invención, R4 es un arllo sustituido opclonalmente, heteroarilo sustituido opclonalmente, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros sustituido opcionalmente, -cicloalquilo-C3-Ci2 sustituido opcionalmente, -cicloalquenilo-C3-Ci2 sustituido opcionalmente, aril-O-sustituido opcionalmente, heteroaril-0 sustituido opcionalmente, aril-alquilo-C1-C4 sustituido opcionalmente o heteroaril-alquilo-Ci-C4 sustituido opcionalmente. En ciertas realizaciones, R4 es fenllo, naftllo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opclonalmente. En ciertas realizaciones, R4 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opclonalmente fusionado con un anillo arllo, heteroarilo, carbocícllco o heterocícllco de 6 miembros, tal como un heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado con benzo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado con pirido.
En determinadas realizaciones de los compuestos de la Invención, R4 es un grupo derivado de uno de los siguientes mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno:
0 0 O S 'O H "O G" 1/
Figure imgf000006_0002
en donde cada uno de los que se muestran anteriormente está sustituido opclonalmente cuando sea posible.
En ciertas realizaciones, R4 se selecciona de los grupos que se muestran a continuación, cada uno de los cuales está sustituido opclonalmente,
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000007_0001
En ciertas realizaciones, R4 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -CH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NH2, -OH, -CH2N(CH3)2, - C(O)CH3, -NH-alquilo(Ci-C6) sustituido opcionalmente, -NH-alquilo(Ci-C6 )-alcoxi(Ci-C6) sustituido opcionalmente, -S02-alquilo(Ci-C6) sustituido opcionalmente, -S02-NH-alquilo(Ci-C6) sustituido opcionalmente, -NH-S02-alquilo(Ci-C6) sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, -alquilo-C-i-Cs sustituido opcionalmente, -alquenilo-Ci-Cs sustituido opcionalmente, -cicloalquilo-C3-C8 sustituido opcionalmente, -cicloalquenilo-C3-C8 sustituido opcionalmente, y -alcoxi-Ci-Cs sustituido opcionalmente. En otra realización, los sustituyentes se seleccionan independientemente de CH3, CN, flúor, cloro, CH30-, CH3C(O)-, CH3OCH2-, CH30CH 2CH20-, - CF3, CF30-, t- ¡- ° h ° KD K3 KD1-
Figure imgf000007_0003
En otra realización, los sustituyentes se seleccionan independientemente de CH3, CN, flúor, cloro, CH30-,
Figure imgf000007_0002
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En ciertas realizaciones, hay 0 a 4 , 0 a 3 , 0 a 2 , 1 oOsustituyentes. Preferiblemente, hay 0 a 2 sustituyentesy más preferiblemente, 0 o 1 sustituyente. Más preferiblemente, los grupos sustituidos opcionalmente pueden ser más de uno.
En ciertas realizaciones de los compuestos de la invención, A es arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente o -cicloalquilo-C3-Ci2 sustituido opcionalmente, como se ha descrito anteriormente. En esta realización, R4es un arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, -cicloalquilo C3-C12, -cicloalquenilo C3-C12, arilo-O-, heteroarilo-O, aril-alquilo-Ci-C4 o heteroaril-alquilo-Ci-C4, como se ha descrito anteriormente. En esta realización, R4 es preferiblemente arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, cicloalquilo-C3-Ci2 o cicloalquenilo-C3-Ci2 sustituido opcionalmente.
En ciertas realizaciones de los compuestos de la invención, cada R6 es independientemente halo, metilo sustituido opcionalmente, CN o CF3. En ciertas realizaciones, n es 0 a 3, 0 a 2, 1 o 0. Más preferiblemente, n es 0.
En ciertas realizaciones de los compuestos de la invención, A es un heteroarilo monocíclico de 5 miembros, sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, CF3, OCF3, S02Me, ciano, -alcoxi-C-i-Cs sustituido opcionalmente y metilo sustituido opcionalmente; R1 es hidrógeno o metilo sustituido opcionalmente; R2 es hidrógeno; R3 es arilo sustituido opcionalmente; R4 es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente; Rs es hidrógeno; n es 0. Preferiblemente, A es triazol sustituido opcionalmente, oxadiazolilo sustituido opcionalmente, oxazolilo sustituido opcionalmente o tiadiazolilo sustituido opcionalmente.
En ciertas realizaciones de los compuestos de la invención, A es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, CF3, OCF3, S02Me, ciano, alcoxi-C-i-Cs sustituido opcionalmente y metilo sustituido opcionalmente; R1 es hidrógeno o metilo sustituido opcionalmente; R2 es hidrógeno; R3 es arilo sustituido opcionalmente; R4 es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente; Rs es hidrógeno; R6 es hidrógeno. Preferiblemente, A es piridilo sustituido opcionalmente o pirimidilo sustituido opcionalmente.
En otra realización de la invención es un compuesto representado por las Fórmulas (lla-1), (lla-2), (llb-1) y (llb-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000008_0002
en donde R2, R3, R4, Rs, R6, A y n son como se han definido previamente.
En otra realización de la invención es un compuesto representado por las Fórmulas (IV-1)~(IV-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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en donde, Ri, R2, R3, R4, Rs, R6 y n son como se han definido previamente.
En otra realización de la invención es un compuesto representado por las Fórmulas (V-1) ~(V-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000009_0002
en donde, R1, R2, R3, R4, Rs, R6 y n son como se han definido previamente.
En otra realización de la invención es un compuesto representado por la Fórmula (Vla-1)~ (Vla-8), Fórmula Vlb-1 —Vlb-8 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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Figure imgf000010_0001
en donde F?6 y R4 son como se han definido anteriormente, excepto que F?6 puede estar ausente, correspondiente a n=0 en la Fórmula (I). Preferiblemente R6 está ausente, es halo, -CN, -OH, -NH2 , metoxi sustituido opcionalmente o metilo sustituido opcionalmente; más preferiblemente, R6 está ausente. En los compuestos de Fórmulas (Vla-5) a (Vla-8) y (Vlb-5) a (Vlb-8) R4 puede estar unido a cualquier átomo de anillo disponible y preferiblemente está unido a un átomo de carbono del anillo benzo. En realizaciones particulares, R4 para cada Fórmula {Vla-1)~ (Vla-8), (Vlb-1)— (Vlb-8) se selecciona de los grupos establecidos en la Tabla 1 y puede estar adicionalmente sustituido opcionalmente (Entrada 1 a la Entrada 184 en la Tabla 1).
Tabla 1
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Se apreciará que la descripción de la presente invención debe interpretarse en congruencia con las leyes y principios de los enlaces químicos. En algunos casos, puede ser necesario eliminar un átomo de hidrógeno para acomodar un sustituyente en un lugar determinado.
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable (p. ej., Ri, R2 , etc.) en una ubicación particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier otra parte de esa molécula. Por ejemplo, en la Fórmula (V- 1 ) cuando n es 2, cada uno de los dos grupos F?6 puede ser igual o diferente.
Se apreciará además que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas, diastereoisoméricas y ópticamente activas. Todavía se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas. Se contempla que todos los tautómeros están incluidos en el alcance de la invención.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos para su uso en la prevención o el tratamiento de la infección por RSV en sujetos. El uso comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I).
Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede combinarse con un compuesto antiinflamatorio esteroideo, por ejemplo, budesonida o fluticasona. El esteroide se puede administrar en dosis bajas para minimizar los efectos inmunosupresores. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede combinarse con un compuesto antiinflamatorio no esteroideo, por ejemplo, antagonistas de leucotrienos como Singulair (Merck) o Accolate (Astra Zeneca), inhibidores de fosfodiesterasa 4 como roflumilast (Altana), inhibidores de TNF alfa como Enbrel (Amgen), Remicade (Centocor), Humira (Abbott) o CDP870 (Celltech) o NSAIDS. En una realización adicional, un compuesto de fórmula (I) se combina con inhibidores de interleucina 8 o interleucina 9. Un producto que contiene un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto antiinflamatorio para tratamiento simultáneo, separado o secuencial puede usarse en el tratamiento de RSV.
Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede combinarse con un compuesto antigripal y dicha combinación puede usarse en el tratamiento de infecciones concomitantes por RSV e influenza. Un producto que contiene un compuesto de fórmula(l), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto antiinfluenza se puede usar en el tratamiento simultáneo, separado o secuencial de infecciones concomitantes por RSV e influenza. Las composiciones de la invención pueden administrarse en una variedad de formas de dosificación. Así, pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o gránulos. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía parenteral, ya sea por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, transdérmica o mediante técnicas de infusión. Los compuestos también se pueden administrar como supositorios.
En una realización, los compuestos de la Invención se administran mediante administración ¡ntranasal o intrabronquial. La presente Invención también proporciona un Inhalador o nebulizador que contiene un medicamento que comprende (a) un derivado de benzodiazepina de la fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente Invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene dicho derivado de benzodlazeplna, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la Invención normalmente se formulan para su administración con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, dlluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes; p. ej., almidones, gomas arábigas, gelatina, metllcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, p. ej., almidón, ácido algínlco, alginatos o glicolato sódico de almidón; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente Inactivas utilizadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden fabricarse de manera conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado, granulado, formación de comprimidos, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como vehículos, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, goma natural, agar, alginato de sodio, pectlna, metllcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol pollvlníllco. La suspensión o soluciones para Inyecciones Intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, p. ej., agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, gllcoles, p. ej., propllengllcol y, si se desea, una cantidad adecuada de hldrocloruro de lldocaína.
Las soluciones para Inyección o Infusión pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o preferiblemente pueden estar en forma de soluciones salinas ¡sotónicas acuosas estériles.
La presente Invención también se refiere a los nuevos compuestos, tal como se han definido anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevención de una Infección por virus respiratorio sincitial. La presente Invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto nuevo como se ha definido anteriormente y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto nuevo como se ha definido anteriormente. Una sal farmacéuticamente aceptable es como se ha definido anteriormente. Los compuestos nuevos de la Invención se administran típicamente de la manera definida anteriormente y los compuestos se formulan típicamente para la administración de la manera definida anteriormente.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas comprenden Isómeros ópticamente activos de los compuestos nuevos de la Invención. Así, por ejemplo, los compuestos nuevos preferidos de la Invención que contienen solo un centro qulral Incluyen un enantlómero R en forma sustancial mente pura, un enantlómero S en forma sustanclalmente pura y mezclas enantlomérlcas que contienen un exceso del enantlómero R o un exceso del enantlómero S. Se prefiere particularmente que el producto farmacéutico contenga un compuesto de la invención que sea un isómero óptico sustancialmente puro. Para evitar dudas, los compuestos nuevos de la Invención pueden usarse, si se desea, en forma de solvatos.
Definiciones
A continuación, se enumeran las definiciones de varios términos utilizados para describir esta Invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se utilizan a lo largo de esta memoria descriptiva y reivindicaciones, a menos que se limiten de otro modo en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.
El término "alquilo", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturada monovalente. Los radicales alquilo preferidos Incluyen radicales alquilo Ci-C6y alquilo Ci-C8. Los ejemplos de radicales alquilo C1-C6 Incluyen, pero no se limitan a, radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, neopentilo, n-hexilo; y los ejemplos de radicales alquilo Ci-Cs incluyen, pero no se limitan a, radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, neopentilo, n-hexilo, heptilo y octilo.
El término "alquenilo", tal y eximo se usa en la presente memoria, se refiere a radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono, mediante la eliminación de un único átomo de hidrógeno. Los grupos alquenilo preferidos Incluyen grupos alquenilo C2-C6 y alquenilo C2-C8- Los grupos alquenilo Incluyen, pero no se limitan a, etenllo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, heptenllo, octenllo y similares.
El término "alqulnllo", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono, mediante la eliminación de un único átomo de hidrógeno. Los radicales alqulnllo preferidos Incluyen radicales alqulnllo C2-C6 y alqulnllo C2-C8. Los ejemplos representativos de radicales alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo heptinilo, octinilo y similares.
Se entiende que cualquier resto alquilo, alquenilo, alqulnllo y cicloalquilo descrito en la presente memoria también puede ser un grupo alifático, un grupo allcícllco o un grupo heterocícllco. Un grupo "allfátlco" es un resto no aromático que puede contener cualquier combinación de átomos de carbono, átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, oxígeno, nitrógeno u otros átomos y, opcionalmente, contener una o más unidades de Instauración, p. ej., enlaces dobles y/o triples. Un grupo allfátlco puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica y preferiblemente contiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 átomos de carbono, más típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono. Además de los grupos de hidrocarburos allfátlcos, los grupos allfátlcos Incluyen, por ejemplo, pollalcoxlalqullos, tales como pollalqullengllcoles, poliaminas y poliiminas, por ejemplo. Dichos grupos allfátlcos pueden estar sustituidos adlclonalmente.
El término "allcícllco", tal y como se usa en la presente memoria, denota un grupo monovalente derivado de un compuesto de anillo carbocícllco monocícNco o bicíclico saturado mediante la eliminación de un único átomo de hidrógeno. Los ejemplos Incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bieldo [2.2.1] heptllo, y biciclo [2.2.2] octilo. Dichos grupos allfátlcos pueden estar sustituidos adlclonalmente.
El término "alqulnlleno" se refiere a un grupo alqulnllo del que se ha eliminado un átomo de hidrógeno adicional para formar un grupo dlrradlcal. Los grupos alqulnlleno ¡nduyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etlnlleno, propinileno, butinileno, 1-metll-2-butln-1-lleno, heptinileno, octinileno y similares.
El término "carbociclo" se refiere a un sistema de anillos saturado (p. ej., "cicloalquilo"), parcialmente saturado (p. ej., "cicloalquenilo" o "cicloalquinilo") o completamente insaturado (p. ej., "arilo") que contiene cero heteroátomos en los átomos del anillo. Los "átomos del anillo" o "miembros del anillo" son los átomos unidos entre sí para formar el anillo o los anillos. Cuando un grupo carbociclo es un resto dlvalente que une otros dos elementos en una estructura química representada, el grupo carbociclo se puede unir a los otros dos elementos a través de dos átomos del anillo sustltulbles cualesquiera. Un carbociclo C4-C6 tiene 4-6 átomos en el anillo.
El término "cicloalquilo", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un compuesto de anillo carbocícllco monocícNco o policíclico saturado, y los átomos de carbono pueden estar sustituidos opclonalmente con oxo. Un cicloalquenilo policíclico puede comprender anillos fusionados. Los grupos cicloalquilo preferidos Incluyen grupos cicloalquilo C3-C8 y cicloalquilo C3-C12. Los ejemplos de cicloalquilo C3-C8 Incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, clcloheptllo y ciclooctilo; y los ejemplos de cicloalquilo C3-C12 Incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bieldo [2.2.1] heptllo y biciclo [2.2.2] octllo.
El término "cicloalquenilo", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un compuesto de anillo carbocícllco monocícNco o policíclico que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono y los átomos de carbono pueden estar sustituidos opdonalmente con oxo. Un cicloalquenilo policíclico puede comprender anillos fusionados, anillos unidos covalentemente o una combinación de los mismos. Los grupos cicloalquenilo preferidos Incluyen grupos cicloalquenilo C3-C8 y cicloalquenilo C3-C12. Los ejemplos de cicloalquenilo C3-C8 Incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo y similares; y los ejemplos de cicloalquenilo C3-C12 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo y similares.
Los términos "heteroclcloalqullo" y "heterocícllco" se pueden usar Indistintamente y se refieren a un anillo no aromático de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 o 9-12 miembros o a un grupo b¡ o tricícllco fusionado o con puente o sistema espiro, donde: (i) cada anillo contiene entre uno y tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, (N) cada anillo de 5 miembros tiene 0 a 1 enlaces dobles y cada anillo de 6 , 7 , 8, o 9-12 miembros tiene de 0 a 2 enlaces dobles, (iii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, (iv) el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, (v) cualquiera de los anillos anteriores puede fusionarse con un anillo de benceno, y (vi) los átomos restantes del anillo son átomos de carbono que pueden estar sustituidos opclonalmente con oxo. Los grupos heteroclcloalqullo representativos Incluyen, pero no se limitan a, [1,3]dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, plperazlnllo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinoxalinilo, piridazinonilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 5-azaespiro[2.5]octilo, 1-oxa-7-azaespiro[4.4]nonanilo, y tetrahidrofurilo. Dichos grupos heterocíclicos pueden sustituirse adicionalmente para dar heterocíclicos sustituidos. Los grupos heteroarilo o heterocíclicos pueden estar unidos por C o unidos por N (cuando sea posible).
El término "arilo", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono o policíclico que comprende al menos un anillo aromático, incluyendo, pero no limitado a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. Un arilo policíclico es un sistema de anillo policíclico que comprende al menos un anillo aromático. Los arilos policíclicos pueden comprender anillos fusionados, anillos unidos covalentemente o una combinación de los mismos.
El término "heteroarilo", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un radical aromático mono o policíclico que tiene uno o más átomos en el anillo seleccionados entre S, O y N; y los átomos restantes del anillo son carbono, en donde cualquier N o S contenido dentro del anillo puede estar opcionalmente oxidado. Los grupos heteroarilo preferidos son monocíclicos o bicíclicos. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, quinoxalinilo, y similares. Un heteroarilo policíclico pueden comprender anillos fusionados, anillos unidos covalentemente o una combinación de los mismos.
Según la invención, los grupos aromáticos pueden estar sustituidos o no sustituidos.
El término "arilalquilo", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo funcional en donde una cadena de alquileno está unida a un grupo arilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, fenetilo y similares. El término "arilalquilo sustituido" significa un grupo funcional arilalquilo en el que el grupo arilo está sustituido. De manera similar, el término "heteroarilalquilo" significa un grupo funcional en donde una cadena de alquileno está unida a un grupo heteroarilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, piridinilmetilo, pirimidiniletilo y similares. El término "heteroarilalquilo sustituido" significa un grupo funcional heteroarilalquilo en el que el grupo heteroarilo está sustituido.
El término "alcoxi" empleado solo o en combinación con otros términos significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo alquilo que tiene el número designado de átomos de carbono conectados al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi (isopropoxi) y los homólogos e isómeros superiores. Los alcoxi preferidos son alcoxi (C1-C3).
El término “halo” o “halógeno” solo o como parte de otro sustituyente, tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo.
El término "hidrógeno" incluye hidrógeno y deuterio. Además, la mención de un átomo incluye otros isótopos de ese átomo siempre que el compuesto resultante sea farmacéuticamente aceptable.
El término "sustituido" tal y como se usa en la presente memoria, se refiere al reemplazo independiente de uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno con sustituyentes incluyendo, pero no limitado a, deuterio, tritio, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, hidroxi protegido, -NO2 , -CN, -NH2 , -N3, amino protegido, alcoxi, tioalcoxi, oxo, tioxo, -alquilo-C-i-C12, -alquenilo-C2-Ci2 , -alquinilo-C2-C i2 , -cicloalquilo-C3-Ci2, -halo-alquilo-Ci-Ci2 , -halo-alquenilo-C2-C i2 , -haloalquinilo-C2-Ci2 , -halo-cicloalquilo-C3-Ci2, -NH-alquilo-Ci-Ci2 , -NH-alquenilo-C2-Ci2 , -NH-alquinilo-C2-C i2 , -NH-cicloalquilo-C3-Ci2, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH -heterocicloalquilo, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -0-alquilo-Ci-Ci2, -0-alquenilo-C2-Ci2, -0-alquinilo-C2-Ci2, -0-cicloalquilo-C3-Ci2, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo-Ci-Ci2, -C(0)-alquenilo-C2-Ci2, -C(0)-alquinilo-C2-Ci2, -C(0)-cicloalquilo-C3-Ci2, -C(O)-arilo, -C(0)-heteroariio, -C(0)-heterocicloalquiio, -CONH2 , -CONH-alquilo-Ci-C12, -CONH-alquenilo-C2-Ci2 , -CONH-alquinilo-C2-C i2 , -CONH-cicloalquilo-C3-Ci2, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterocicloalquilo, -OC02-alquilo-Ci-Ci2, -OC02-alquenilo-C2-Ci2, -OC02-alquinilo-C2-Ci2, -OC02-cicloalquilo-C3-Ci2, -OC02-arilo, -OC02-heteroarilo, -OC02-heterocicloalquilo, -OCONH2 , -OCONH-alquilo-Ci-Ci2 , -OCONH-alquenilo-C2-C i2 , -OCONH-alquinilo-C2-C i2 , -OCONH-cicloalquilo-C3-Ci2, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterocicloalquilo, -NHC(O)-alquilo-Ci-Ci2, -NHC(0)-alquenilo-C2-Ci2, -NHC(0)-alquinilo-C2-Ci2, -NHC(0)-cicloalquilo-C3-Ci2, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroariio, -NHC(O)-heterocicloalquilo, -NHC02-alquilo-Ci-Ci2, -NHC02-alquenilo-C2-Ci2, -NHC02-alquinilo-C2-Ci2, -NHCO2-cicloalquilo-C3-Ci2, -NHC02-arilo, -NHC02-heteroarilo, -NHC02-heterocicloalquilo, -NHC(0)NH2, -NHC(O)NH-alquilo-Ci-Ci2 , -NHC(0)NH-alquenilo-C2-Ci2, -NHC(0)NH-alquinilo-C2-Ci2, -NHC(O)NH-cicloalquilo-C3-Ci2, -NHC(0)NH-ariio, -NHC(O)NH-heteroariio, -NHC(0)NH-heterocicloalquiio, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquilo-Ci-C12, -NHC(S)NH-alquenilo-C2-Ci2 , -NHC(S)NH-alquinilo-C2-Ci2 , -NHC(S)NH-cicloalquilo-C3-Ci2 , -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquilo-Ci-Ci2 , -NHC(NH)NH-alquenilo-C2-C i2 , -NHC(NH)NH-alquinilo-C2-C i2 , -NHC(NH)NH-cicloalquilo-C3-Ci2 , NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)-alquilo-Ci-Ci2 , -NHC(NH)-alquenilo-C2-C i2 , -NHC(NH)-alquinilo-C2-C i2 , -NHC(NH)-cicloalquilo-C3-Ci2 , -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterocicloalquilo, -C(NH)NH-alquilo-Ci-Ci2 , -C(NH)NH-alquenilo-C2-C i2 , C(NH)NH-alquinilo-C2-Ci2 , -C(NH)NH-cicloalquilo-C3-Ci2 , -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterocicloalquilo, -S(0)-alquilo-Ci-Ci2, -S(0)-alquenilo-C2-Ci2, -S(0)-alquinilo-C2-Ci2, -S(0)-cicloalquilo-C3-C12, -S(0)-arilo, -S(0)-heteroarilo, -S(0)-heterocicloalquilo-S02NH2, -S02NH-alquilo-Ci-Ci2, - SO2NH-alquenilo-C2-C i2 , -S02NH-alquinilo-C2-Ci2, -S02NH-cicloalquilo-C3-Ci2, -S02NH-arilo, -SO2NH- heteroarilo, -SO2NH- heterocicloalquilo, -NHS02-alquilo-Ci-Ci2, -NHS02-alquenilo-C2-Ci2, -NHS02-alquinilo-C2-Ci2, -NHS02-cicloalquilo-C3-Ci2, -NHS02-arilo, -NHS02-heteroarilo, -NHS02-heterocicloalquilo, -CH2NH2 , -CH2SO2CH3 , -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo-C3-Ci2, polialcoxialquilo, polialcoxi, - metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo-Ci-Ci2 , -S-alquenilo-C2-C i2 , -S-alquinilo-C2-Ci2 , -S-cicloalquilo-C3-Ci2, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterocicloalquilo, metiltiometilo, o -L'-R', en donde L' es alquileno-Ci-C6, alquenileno-C2-C6 o alquinileno-C2-C6 , y R' es arilo, heteroarilo, heterocíclico, cicloalquilo-C3-Ci2 o cicloalquenilo-C3-Ci2. Se entiende que los arilos, heteroarilos, alquilos y similares pueden estar sustituidos adlclonalmente. En algunos casos, cada sustltuyente en un resto sustituido está sustituido opclonalmente adlclonalmente con uno o más grupos, seleccionándose cada grupo independientemente de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2 , -CN o - NH2.
El término "sustituido opcionalmente", tal y como se usa en la presente memoria, significa que el grupo al que se hace referencia puede estar sustituido o no sustituido. En una realización, el grupo al que se hace referencia está sustituido opclonalmente con cero sustltuyentes, es decir, el grupo al que se hace referencia no está sustituido. En otra realización, el grupo al que se hace referencia está sustituido opclonalmente con uno o más grupos adicionales seleccionados individual e independientemente de los grupos descritos en la presente memoria.
Según la invención, cualquiera de los arilos, arilos sustituidos, heteroarilos y heteroarilos sustituidos descritos en la presente memoria, puede ser cualquier grupo aromático. Los grupos aromáticos pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Se entiende que cualquier resto alquilo, alquenilo, alqulnilo, clcloalqullo, heterocíclico y cicloalquenilo descrito en la presente memoria también puede ser un grupo alifático o un grupo alicíclico.
Un grupo "alifático" es un resto no aromático que puede comprender cualquier combinación de átomos de carbono, átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, oxígeno, nitrógeno u otros átomos y, opclonalmente, contener una o más unidades de Instauración, p. ej., enlaces dobles y/o triples. Los ejemplos de grupos alifáticos son grupos funcionales, tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, O, OH, NH, NH2 , C(O), S(0)2, C (0)0, C(O)NH, 0C (0 )0 , OC(O)NH, OC(O)NH2, S(O)2NH, S(O)2NH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C(O)NH, NHS(0)2NH, NHS(0)2NH2, C(O)NHS(0)2, C(O)NHS(0)2NH o C(0)NHS(0)2NH2, y similares, grupos que comprenden uno o más grupos funcionales, hidrocarburos no aromáticos (sustituidos opcionalmente) y grupos en donde uno o más carbonos de un hidrocarburo no aromático (sustituido opcionalmente) están reemplazados por un grupo funcional. Los átomos de carbono de un grupo alifático pueden estar sustituidos opclonalmente con oxo. Un grupo alifático puede ser de cadena lineal, ramificada, cíclica, o una combinación de las mismas y preferiblemente contiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 átomos de carbono, más típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono. Además de los grupos de hidrocarburos alifáticos, tal y como se usan en la presente memoria, los grupos alifáticos incluyen expresamente, por ejemplo, alcoxialqullos, polialcoxialquilos, tales como pollalqullenglicoles, poliaminas y polllminas, por ejemplo. Los grupos alifáticos pueden estar sustituidos opclonalmente.
El término "alicíclico", tal y como se usa en la presente memoria, denota un grupo monovalente derivado de un compuesto de anillo carbocícllco monocícNco o policíclico saturado mediante la eliminación de un único átomo de hidrógeno. Los ejemplos Incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, clclobutllo, clclopentllo, clclohexilo, bieldo [2.2.1] heptllo, y biciclo [2.2.2] octilo. Dichos grupos alifáticos pueden estar sustituidos adlclonalmente.
Se entiende que cualquier resto alquilo, alquenilo, alqulnilo, alicíclico, clcloalqullo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, alifático o similar, descrito en la presente memoria también puede ser un grupo dlvalente o multivalente cuando se usa como enlace para conectar dos o más grupos o sustltuyentes, que pueden estar en el mismo átomo o en átomos diferentes. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la valencia de cualquiera de estos grupos a partir del contexto en el que se produce.
El término "grupo activador de hidroxi", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un resto químico lábil que se sabe en la técnica que activa un grupo hidroxi para que se libere durante procedimientos sintéticos tales como reacciones de sustitución o eliminación. Los ejemplos de grupos activadores de hidroxi incluyen, pero no se limitan a, mesllato, tosllato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato y similares.
El término "hidroxi activado", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo hidroxi activado con un grupo activador de hidroxi, como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos mesllato, tosllato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato, por ejemplo.
El término "hidroxi protegido", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo hldroxl protegido con un grupo protector de hldroxl, como se ha definido anteriormente, Incluyendo grupos benzoílo, acetllo, trimetilsililo, trietiisililo, metoxlmetllo, por ejemplo.
El término "grupo protector de hldroxl", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un resto químico lábil que se sabe en la técnica que protege un grupo hldroxl contra reacciones no deseadas durante los procedimientos de síntesis. Después de dicho(s) procedimiento(s) de síntesis, el grupo protector de hidroxi como se describe en la presente memoria puede eliminarse selectivamente. Los grupos protectores de hldroxl como se conocen en la técnica se describen generalmente en TH Greene y PG, SM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los ejemplos de grupos protectores de hldroxl Incluyen benclloxlcarbonllo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-trícloroetoxlcarbonllo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetllo, formllo, cloroacetllo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, benzoílo, metilo, t-butllo, 2,2,2-trlcloroetllo, 2-trimetilsililetilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, aillo, bencllo, para-metoxibencildifenilmetilo, trifenilmetilo (tritilo), tetrahidrofurilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, metanosulfonllo, para-toluenosulfonllo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, y similares. Los grupos protectores de hidroxi preferidos para la presente invención son acetilo (Ac o -C(0)CH3), benzoílo (Bz o -C(0)C6Hs) y trimetilsililo (TMS o -Si(CH3)3), y similares.
El término "grupo profármaco hidroxi", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo promotor que se sabe en la técnica que cambia las propiedades fisicoquímicas y, por lo tanto, biológicas de un fármaco parental de manera transitoria cubriendo o enmascarando el grupo hldroxl. Después de dlcho(s) procedimiento(s) de síntesis, el grupo profármaco hidroxi tal como se describe en la presente memoria debe ser capaz de volver a convertirse en un grupo hldroxl in vivo. Los grupos profármacos hldroxl como se conocen en la técnica se describen generalmente en Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Dellvery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volumen 53), Marcel Dekker, Inc., Nueva York (1992).
El término "grupo protector de amlno", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un resto químico lábil que se sabe en la técnica que protege un grupo amlno contra reacciones no deseadas durante los procedimientos de síntesis. Después de dicho(s) procedimiento(s) de síntesis, el grupo protector de amino como se describe en la presente memoria puede eliminarse selectivamente. Los grupos protectores de amino como se conocen en la técnica se describen generalmente en TH Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los ejemplos de grupos protectores de amlno Incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, t-butoxlcarbonllo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, benclloxlcarbonllo y similares.
El término "amlno protegido", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo amlno protegido con un grupo protector de amlno como se ha definido anteriormente.
El término "grupo saliente" significa un grupo funcional o átomo que puede ser desplazado por otro grupo funcional o átomo en una reacción de sustitución, tal como una reacción de sustitución nucleóflla. A modo de ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen grupos cloro, bromo y yodo; grupos éster sulfónico, tales como mesllato, tosllato, brosilato, nosilato y similares; y grupos aclloxl, tales como acetoxl, trifluoroacetoxi y similares.
Los compuestos descritos en la presente memoria contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, producen enantlómeros, diastereómeros y otras formas estereolsomérlcas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S) o como (D) o (L) para los aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos estos posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los Isómeros ópticos se pueden preparar a partir de sus respectivos precursores ópticamente activos mediante los procedimientos descritos anteriormente o resolviendo las mezclas racémicas. La resolución puede realizarse en presencia de un agente de resolución, por cromatografía o por cristalización repetida o por alguna combinación de estas técnicas, que son conocidas por los expertos en la técnica. Se pueden encontrar más detalles sobre las resoluciones en Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Cuando los compuestos descritos en la presente memoria contienen enlaces dobles olefínlcos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos Incluyan los dos Isómeros geométricos E y Z . Asimismo, también se pretende Incluir todas las formas tautomérlcas. La configuración de cualquier enlace doble carbono-carbono que aparece en la presente memoria se selecciona solo por conveniencia y no pretende designar una configuración particular a menos que el texto así lo indique; por tanto, un enlace doble carbono-carbono representado arbitrariamente en la presente memoria como trans puede ser cis, trans o una mezcla de los dos en cualquier proporción.
Ciertos compuestos de la presente Invención también pueden existir en diferentes formas conformaclonales estables que pueden ser separables. La asimetría torslonal debida a la rotación restringida en torno a un enlace simple asimétrico, por ejemplo, debido a un Impedimento esférico o tensión del anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. La presente invención incluye cada isómero conformacional de estos compuestos y las mezclas de los mismos.
El término "sujeto" como se usa en la presente memoria se refiere a un mamífero. Por lo tanto, un sujeto se refiere, por ejemplo, a perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, cobayas y similares. Preferiblemente, el sujeto es un ser humano. Cuando el sujeto es un ser humano, el sujeto puede denominarse en la presente memoria paciente.
Tal y como se usa en la presente memoria, la expresión “sal farmacéuticamente aceptable” hace referencia a las sales de los compuestos formados por el proceso de la presente Invención, que son adecuadas, dentro del alcance de la opinión médica bien fundada, para su uso en contacto con los tejidos humanos y de animales Inferiores sin producir toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares y son proporcionales a una relación razonable de beneficio/rlesgo. En la técnica se conocen las sales farmacéuticamente aceptables.
Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales se pueden preparar ¡n situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos de la Invención, o por separado haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de un grupo amlno formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrlco, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórlco, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínlco o ácido malónlco, o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica, tales como el Intercambio Iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurilo, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nlcotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas Incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados mediante el uso de contraiones, tales como haluro, hldróxldo, carboxllato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato y sulfonato de arllo.
Las sales farmacéuticamente aceptables también se pueden preparar por desprotonación del compuesto parental con una base adecuada, formando así la base conjugada amónica del compuesto parental. En dichas sales, el contraión es un catión. Los cationes adecuados Incluyen amonio y cationes metálicos, tales como cationes de metales alcalinos, Incluyendo L¡+, Na+, K+ y Cs+, y cationes de metales alcalinotérreos, tales como Mg2+ y Ca2+.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres de compuestos que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto parental o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxíllcos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los que cada resto alquilo o alquenilo ventajosamente no tiene más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen, pero no se limitan a, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y succinatos de etilo.
El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a aquellos profármacos de los compuestos que son adecuados, dentro del alcance del criterio médico bien fundado, para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales Inferiores sin toxicidad Indebida, Irritación y respuesta alérgica y similares, según una relación rlesgo/beneflclo razonable y eficaces para el uso pretendido, así como también formas zwltterlónlcas, siempre que sea posible, de los compuestos de la presente Invención. "Profármaco", tal y como se usa en la presente memoria, significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (p. ej., por hidrólisis) para proporcionar cualquier compuesto definido por las fórmulas de la presente Invención. En la técnica se conocen diversas formas de profármacos, por ejemplo, como se analiza en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, Vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed.). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Revlews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et al. (1988); Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); y Bernard Testa y Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002).
Por ejemplo, los grupos carboxllo libres se pueden derlvatizar como amidas o ésteres de alquilo. Los grupos hldroxl libres se pueden derlvatizar usando grupos que incluyen, pero no se limitan a, hemisuccinatos, succinato de etilo, ésteres de fosfato, dlmetllaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se describe en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. También se incluyen los profármacos de carbamato de grupos hidroxi y amino, así como los profármacos de carbonato, ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato de grupos hidroxi. La derivatización de grupos hidroxi, como ésteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo, en donde el grupo acilo puede ser un éster de alquilo sustituido opcionalmente con grupos que incluyen, pero no se limitan a, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster del aminoácido, tal como se ha descrito anteriormente. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem., (1996), 39,10. Las aminas libres también se pueden derivatizar como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos de profármaco pueden incorporar grupos que incluyen, pero no se limitan a, funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico.
El término "tratar", tal y como se usa en la presente memoria, significa aliviar, disminuir, reducir, eliminar, modular o mejorar, es decir, provocar la regresión del estado o condición de la enfermedad. El tratamiento también puede incluir inhibir, es decir, detener el desarrollo, de un estado de enfermedad o afección existente, y aliviar o mejorar, es decir, provocar la regresión de un estado de enfermedad o afección existente, por ejemplo, cuando el estado de enfermedad o afección ya puede estar presente.
El término "prevenir", tal y como se usa en la presente memoria, significa detener por completo o casi por completo la aparición de un estado de enfermedad o afección en un paciente o sujeto, especialmente cuando el paciente o sujeto está predispuesto o en riesgo de contraer un estado de enfermedad o afección.
Además, los compuestos de la presente invención, incluidas las sales de los compuestos, pueden existir en forma hidratada o no hidratada (anhidra) o como solvatos con otras moléculas de disolvente. Los ejemplos no limitativos de hidratos incluyen monohidratos, dihidratos, etc. Los ejemplos no limitativos de solvatos incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc. "Solvatos" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienden a atrapar una relación molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato; cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcohólate. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una molécula de la sustancia en la que el agua retiene su estado molecular como H2O, siendo capaz dicha combinación de formar uno o más hidratos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "análogo" se refiere a un compuesto químico que es estructuralmente similar a otro, pero difiere ligeramente en composición (como en el reemplazo de un átomo por un átomo de un elemento diferente o en presencia de un grupo funcional particular, o el reemplazo de un grupo funcional por otro grupo funcional). Por tanto, un análogo es un compuesto que es similar o comparable en función y aspecto, al compuesto de referencia.
El término "disolvente aprótico", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un disolvente que es relativamente inerte a la actividad de protones, es decir, que no actúa como donante de protones. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos, tales como hexano y tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo y similares, compuestos heterocíclicos, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona, y éteres tales como éter dietílico, éter bis-metoximetílico. Dichos disolventes son bien conocidos por los expertos en la técnica, y se pueden preferir disolventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos específicos y condiciones de reacción, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los rangos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se pueden encontrar discusiones adicionales sobre disolventes apróticos en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4a ed., editado por John A. Riddick et al., Vol. II, en la Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, Nueva York, 1986.
Los términos "disolvente orgánico protogénico" o "disolvente prótico", tal y como se usan en la presente memoria, se refieren a un disolvente que tiende a proporcionar protones, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol y similares. Dichos disolventes son bien conocidos por los expertos en la técnica, y se pueden preferir disolventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos específicos y condiciones de reacción, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los rangos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se pueden encontrar discusiones adicionales sobre disolventes protogénicos en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4a ed., editado por John A. Riddick et al., Vol. II, en la Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Las combinaciones de sustituyentes y variables que se prevén por esta invención son solo las que dan lugar a la formación de compuestos estables. El término "estable", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a compuestos que poseen la estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para ser útiles para los fines detallados en la presente memoria (p. ej., administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
Los compuestos sintetizados pueden separarse de una mezcla de reacción y purificarse aún más mediante un método como la cromatografía en columna, la cromatografía líquida de alta presión o la recristalización. Además, las diversas etapas sintéticas se pueden realizar en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos deseados. Además, los disolventes, las temperaturas, las duraciones de las reacciones, etc. delineadas en la presente memoria tienen fines ilustrativos únicamente y la variación de las condiciones de reacción puede producir los productos macrocíclicos con puente deseados de la presente invención. Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos descritos en la presente memoria incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); TW Greene y PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fiesery M. Fieser, Fieserand Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Los compuestos de esta invención pueden modificarse añadiendo varias funcionalidades a través de medios sintéticos descritos en la presente memoria para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Dichas modificaciones incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico dado (p. ej., sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreción.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Tal y como se usa en la presente memoria, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa una carga, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo, sólido, semisólido o líquido, inerte y no tóxico. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico y soluciones tamponadoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, según el criterio del formulador. Las composiciones farmacéuticamente de esta invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales de manera oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como mediante polvos, ungüentos o gotas), bucal, o como un pulverizador nasal u oral.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, por pulverización por inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado, preferiblemente por administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualesquiera portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término “parenteral” tal y como se usa en la presente memoria, incluye técnicas de infusión o inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular según la técnica conocida usando agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un disolvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los disolventes y vehículos aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio isotónica y U.S.P. Además, los aceites estériles fijados se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite no volátil insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable a menudo ralentizar la absorción del fármaco de inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante la utilización de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La tasa de absorción del fármaco depende de su tasa de disolución, que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrado parenteralmente se logra al disolver o suspender el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se producen por medio de la formación de matrices de microencapsulación del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctida-poliglicólida. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, es posible controlar la tasa de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes, tales como glicerol, d) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución, tales como parafina, f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponadores.
Las composiciones sólidas de tipo similar se pueden emplear también como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden encontrarse en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de liberación y otros recubrimientos conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse al menos con un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, según la práctica habitual, sustancias adicionales que no sean diluyentes inertes, p. ej., lubricantes para la producción de comprimidos y otros auxiliares para la producción de comprimidos, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponadores. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere únicamente el o los ingredientes activos o, preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden emplear incluyen ceras y sustancias poliméricas.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizadores, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario, según sea pertinente. También se consideran en el ámbito de esta invención las formulaciones oftálmicas, las gotas para los oídos, pomadas, polvos y soluciones para los ojos.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, óxido de talco y cinc o mezclas de los mismos.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar una administración controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden realizarse al disolver o dispensar el compuesto en el medio apropiado. Los potenciadores de absorción también se pueden usar para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. Es posible controlar la tasa ya sea proporcionando una membrana de control de la tasa o dispersando el compuesto en un gel o matriz de polímero.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria son según el significado que entiende comúnmente un experto en la técnica.
Abreviaturas
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los esquemas y los ejemplos que siguen son:
ACN para acetonitrilo;
BAST para trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre
BME para 2-mercaptoetanol;
BOP para hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio;
BTC para carbonato de bis(triclorometilo); trifosgeno;
BzCI para cloruro de benzoílo;
CDI para carbonildiimidazol;
COD para ciclooctadieno;
DABCO para 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;
DAST para trifluoruro de dimetilaminoazufre;
DABCYL para 6-(N-4'-carboxi-4-(dimetilamino)azobenceno)-aminohexil-;
1-0-(2-cianoetil)-(N,N-diisopropil)-fosforamidita;
DBU para 1,8-Diazabicicloundec-7-eno;
DCC para N,N'-diciclohexilcarbodiimida;
DCM para diclorometano;
DIAD para azodicarboxilato de diisopropilo;
DIBAL-H para hidruro de diisobutilaluminio;
DIPEA para diisopropiletilamina;
DMAP para N,N-dimetilaminopiridina;
DMA para N,N-dimetilacetamida;
DME para éter dimetílico de etilenglicol;
DMEM para medio de Eagle modificado por Dulbecco;
DMF para N,N-dimetilfomnamida;
DMSO para dimetilsulfóxido;
DSC para carbonato de N,N'-disuccinimidilo;
DUPHOS para
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EDANS para ácido 5-(2-amino-etilamino)-naftaleno-1-sulfónico;
EDCI o EDC para hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
EtOAc o EA para acetato de etilo;
EtOH para alcohol etílico,
HATU para hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
HCI para ácido clorhídrico;
Hoveyda's Cat. para Dicloro(o-isopropoxifenilmetileno) (triciclohexilfosfina)rutenio(ll);
In para indio;
KHMDS es bis(trimetilsilil)amida de potasio;
Ms para mesilo;
NMM para N-4-metilmorfolina;
NMI para N-metilimidazol;
NMO para N-4-metilmorfolina-N-óxido;
PyBrOP para hexafluorofosfato de bromo-tri-pirolidino-fosfonio; PE para éter de petróleo;
Ph para fenilo;
RCM para metátesis de cierre de anillo;
RT para transcripción inversa;
RT-PCR para reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa;
TBME para terc-butil metil éter;
TCDI para 1,1'-tiocarbonildiimidazol;
TEA para trietilamina;
Tf2Ü para anhídrido trifluorometanosulfónico;
TFA para ácido trifluoroacético;
THF para tetrahidrofurano;
TLC para cromatografía en capa fina;
(TMS)2NH para hexametildisilazano;
TMSOTf para trifluorometanosulfonato de trimetilsililo;
TBS para t-Butildimetilsililo;
TMS para trimetilsililo;
TPAP para perrutenato de tetrapropilamonio;
TPP o PPh3 para trifenilfosfina;
TrCI para cloruro de tritilo;
DMTrCI para cloruro de 4,4'-dimetoxitritilo;
tBOC o Boc para terc-butiloxicarbonilo;
Xantphos para 4,5-Bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-xanteno; y
Zhan 1 B para
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Métodos Sintéticos
Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos mediante los que pueden prepararse los compuestos de la invención, que se pretenden solo como ilustración y no limitación del alcance de la invención. Varios cambios y modificaciones de las realizaciones descritas serán evidentes para los expertos en la técnica y dichos cambios y modificaciones incluyendo, sin limitación, los relacionados con las estructuras, sustituyentes, derivados, formulaciones y/o métodos químicos de la invención se pueden realizar sin apartarse de las reivindicaciones adjuntas.
Como se muestra en el Esquema 1, los nuevos análogos de RSV de los compuestos de fórmula 10 u 11 se preparan a partir de los compuestos 1,2 y 3. Se siguió un procedimiento similar al descrito por Sherrill y Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734) para obtener el intermedio que tiene la fórmula 8. En primer lugar, 1, 2 y 3 se calientan en un disolvente apropiado como, pero no limitado a, tolueno para formar el compuesto 4. El compuesto 4 se convierte en el cloruro de ácido correspondiente, usando las condiciones apropiadas, y luego se hace reaccionar con 5, en donde n, R3 , Rs y R6 son como se han definido anteriormente, para formar el compuesto 6. El compuesto 6 se hace reaccionar con amoniaco, seguido de reacción con acetato de amonio en ácido acético para formar el compuesto 7. El grupo Cbz en 7 se elimina usando HBr en ácido acético para rendir la amina intermedia 8. El compuesto 8 es un intermedio común que se utilizará de varias maneras para acceder a los compuestos de fórmula (10 u 11). Siguiendo la Ruta 1, 8 se hace reaccionar con 9 mediante un desplazamiento del halógeno (X) o mediante condiciones de acoplamiento adecuadas usando catalizadores de Pd o Cu para rendir compuestos de fórmula 10, en donde A y R4 se definen como se ha descrito previamente. Los compuestos 10 se pueden hacer reaccionar adicionalmente mediante alquilación con reactivos como, pero no limitados a, haluros, mesilatos y tosilatos de alquilo o mediante aminación reductora con aldehidos y cetonas para instalar R2 , donde R2 se define como se ha descrito previamente, para proporcionar compuestos de fórmula 11. El seguimiento de la Ruta 2 Invierte la secuencia de reacción al alquilar 8 con reactivos como, pero no limitados a, haluros, mesilatos y tosilatos de alquilo o mediante amlnaclón reductora con aldehidos y cetonas para instalar R2 , en donde R2 se define como se ha descrito previamente, proporcionando 12 que se hace reaccionar más con 9, a través del desplazamiento o reacciones catalizadas por Pd/Cu, para proporcionar compuestos de fórmula 11.
Esquema 1
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El Esquema 2 ¡lustra métodos alternativos, en donde n, R2 , R3 , R4 , Rs, Re y A se definen como se ha descrito previamente, para preparar compuestos de fórmula (11).Siguiendo la Ruta 1, el compuesto 12 se hace reaccionar con el dl-haluro 13, donde X es un halógeno que puede o no ser el mismo, mediante el desplazamiento de un halógeno (X) o mediante condiciones de acoplamiento adecuadas usando catalizadores de Pd o Cu para rendir compuestos de fórmula 14. El compuesto 14 se hace reaccionar adlclonalmente con compañeros de acoplamiento apropiados seleccionados de, pero no limitados a, ácidos borónlcos, ásteres borónlcos, reactivos de organoestaño, reactivos de organoclnc, reactivos de organomagneslo, reactivos de organoslllclo, aminas y alcoholes, en combinación con el catalizador de Pd, NI, o Cu apropiado para rendir compuestos de fórmula 11. La reacción antes mencionada también se puede llevar a cabo en una atmósfera de monóxldo de carbono para rendir las correspondientes cetonas, amidas y ásteres de fórmula 11. El compuesto 14 también puede hacerse reaccionar con una amina, alcohol o tiol apropiado para formar 11a través de una reacción de desplazamiento. Siguiendo la ruta 2,12 se hace reaccionar con el haluro 15 a través de un desplazamiento del halógeno (X) o a través de condiciones de acoplamiento adecuadas usando catalizadores de Pd o Cu para rendir compuestos de fórmula 16. El compuesto 16 se hace reaccionar adlclonalmente con compañeros de acoplamiento apropiados seleccionados de, pero no limitados a, ácidos borónlcos, ásteres borónlcos, reactivos de organoestaño y reactivos de organozlnc en combinación con tiofenocarboxilato de cobre (I) (CuTC) y el catalizador de Pd, Ni o Cu apropiado para rendir compuestos de fórmula 11. Alternativamente, el compuesto 16 se puede oxidar al sulfóxldo o sulfona correspondiente usando un oxidante apropiado como, pero no limitado a, m-CPBA, H2O2 U Oxona, seguido del desplazamiento con una amina, alcohol o tiol apropiado para formar 11.
Esquema 2
Ruta 1
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El Esquema 3 ¡lustra métodos, en donde n, R2 , R3 , R4 , Rs y Re se definen como se ha descrito previamente, para preparar compuestos de fórmulas 20,21,22 y 23. Siguiendo la Ruta 1, la amina 8 se hace reaccionar con 1,1'-tiocarbonildiimidazol (TCDI) para generar el Intermedio 17 que se hace reaccionar directamente con hidrazidas para rendir compuestos de fórmula 18. Los compuestos de fórmula 18 se pueden hacer reaccionar con 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) para proporcionar los oxadlazoles de fórmula 20. El compuesto 20 se puede hacer reaccionar adlclonalmente mediante alqullaclón o aminación reductora para instalar R2 , en donde R2 se define como se ha descrito previamente, para proporcionar compuestos de fórmula 21. Los compuestos de fórmula 18 también se pueden hacer reaccionar con cloruro de tosilo (TsCI) para rendir los tladlazoles de fórmula 22 que se pueden hacer reaccionar adlclonalmente mediante alqullaclón con reactivos como, pero no limitados a, haluros, mesilatos y tosilatos de alquilo o mediante aminación reductora con aldehidos y cetonas para instalar R2 , en donde R2 se define como se ha descrito previamente, para proporcionar compuestos de fórmula 23. Siguiendo la Ruta 2, el Intermedio 17 se hace reaccionar directamente con hldrazlna para formar el compuesto 19. A continuación, el compuesto 19 se acopla a un ácido carboxíllco utilizando un reactivo de acoplamiento apropiado como, pero no limitado a, EDCI con HOBt o HATU para rendir el compuesto 18 que se convierte en los compuestos 20,21, 22 y 23 como se ha descrito anteriormente.
Esquema 3
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23
El Esquema 4 ilustra métodos, en donde n, R2, R3, R4, Rs y R6 se definen como se ha descrito previamente, para preparar compuestos de fórmula 20 y 21. Los compuestos 8 o (pueden hacerse reaccionar con oxadiazolonas en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, pero no limitado a, hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) para rendir compuestos de fórmula 20 y pueden hacerse reaccionar además mediante alquilación con reactivos como, pero no limitados a, haluros, mesilatos y tosilatos de alquilo o mediante aminación reductora con aldehidos y cetonas para instalar R2, en donde R2 se define como se ha descrito previamente, para proporcionar compuestos de fórmula 21. Alternativamente, los compuestos 12 se pueden hacer reaccionar con oxadiazolonas en presencia de (BOP) para rendir compuestos de fórmula 21.
Esquema 4
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El Esquema 5 ¡lustra métodos, en donde n, R2 , R 3 , R 4 , Rs y Re se definen como se ha descrito previamente, para preparar compuestos de fórmula 23, 24, 26 y 27. Siguiendo la Ruta 1, la amina 8 se hace reaccionar con TCDI para generar el Intermedio 17 que se hace reaccionar con alfa-azldo cetonas para generar el oxazol 23.
El compuesto 23 se puede hacer reaccionar adlclonalmente mediante alqullaclón con reactivos como, pero no limitados a, haluros, mesilatos y tosilatos de alquilo o mediante amlnaclón reductora con aldehidos y cetonas para instalar R2 , en donde R2 se define como se ha descrito previamente, para proporcionar compuestos de fórmula 24. Siguiendo la Ruta 2, 8 se hace reaccionar con TCDI para generar la tlourea Intermedia 25 que se hace reaccionar adlclonalmente con alfa-bromo cetonas para formar los tlazoles que tienen una fórmula como 26, que pueden hacerse reaccionar más a través de la alqullaclón con reactivos como, pero no limitados a, haluros, mesilatos y tosilatos de alquilo o mediante amlnaclón reductora con aldehidos y cetonas para Instalar R2 , en donde R2 se define como se ha descrito previamente, para proporcionar compuestos de fórmula 27.
Esquema 5
Ruta 1
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El Esquema 6 ¡lustra métodos, en donde n, R2 , R3, R4, Rs y Re se definen como se ha descrito previamente, para preparar compuestos de fórmula 29, 30, 32 y 33. Siguiendo la Ruta 1, la amina 8 se hace reaccionar con isotiocianatos para proporcionar el Intermedio (28) que se hace reaccionar adlclonalmente con hldrazlna para proporcionar trlazoles que tienen la fórmula 29. El compuesto 29 se puede hacer reaccionar adlclonalmente mediante alqullaclón con reactivos como, pero no limitados a, haluros, mesilatos y tosí latos de alquilo o mediante amlnaclón reductora con aldehidos y cetonas para Instalar R2 , en donde R2 se define como se ha descrito previamente, para proporcionar compuestos de fórmula 30. Siguiendo la Ruta 2, (8) se hace reaccionar con TCDI seguido de alfa-amino cetonas para proporcionar las tioureas 31. La reacción de 31 con ácido sulfúrico rinde los tlazoles que tienen la fórmula 32 que pueden hacerse reaccionar adlclonalmente mediante alqullaclón con reactivos como, pero no limitados a, haluros, mesilatos y tosllatos de alquilo o mediante amlnaclón reductora con aldehidos y cetonas para Instalar R2 , en donde R2 se define como se ha descrito previamente, para proporcionar compuestos de fórmula 33.
Esquema 6
Ruta 1 Ruta 2
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El Esquema 7 ilustra métodos, en donde n, R2 , R3 , R4 , Rs y R6 se definen como se ha descrito previamente, para preparar compuestos de fórmulas 20 y 21. La amina 8 se hace reaccionar con BTC para proporcionar el isocianato intermedio 34 que se hace reaccionar adicionalmente con hidrazidas para proporcionar los intermedios 35. La reacción de 35 con PPh3 y CCL rinde los oxadiazoles que tienen la fórmula 20 que pueden hacerse reaccionar adicionalmente mediante alquilación con reactivos como, pero no limitados a, haluros, mesilatos y tosilatos de alquilo o mediante aminación reductora con aldehidos y cetonas para instalar R2 , en donde R2 se define como se ha descrito previamente, para proporcionar compuestos de fórmula 33.
Esquema 7
Figure imgf000031_0002
El Esquema 8 ilustra métodos, en donde n, R2, R3, R4, Rs y Re se definen como se ha descrito previamente, para preparar compuestos de fórmulas 37 y 38. La amina 8 se hace reaccionar con isotiocianatos para proporcionar el intermedio 28 que se hace reaccionar adicionalmente con yoduro de metilo para proporcionar los intermedios 36. La reacción de 36 con hidroxil amina - sal de HCI rinde los 1,2,4-oxadiazoles 37 que pueden hacerse reaccionar adicionalmente mediante alquilación con reactivos como, pero no limitados a, haluros, mesilatos y tosilatos de alquilo o mediante aminación reductora con aldehidos y cetonas para instalar R2 , en donde R2 se define como se ha descrito previamente, para proporcionar compuestos de fórmula 38.
Esquema 8
Figure imgf000032_0001
El Esquema 9 ilustra métodos, en donde n, R1, R2, R3, R4, Rs y R6 se definen como se ha descrito previamente, para preparar compuestos de fórmula 43. El compuesto 39 se hace reaccionar en condiciones básicas con haluros de alquilo para proporcionar el compuesto 40. El compuesto 40 se hace reaccionar de nuevo en condiciones básicas con fuentes de azida electrófila (como trisil azida) para rendir la azida intermedia 41. La reducción de 41 con PPh3, o algún otro reductor adecuado, proporciona la amina 42 que puede hacerse reaccionar de manera similar a la descrita en los esquemas 1-8 para rendir los compuestos diana 43.
Esquema 9
Figure imgf000032_0002
El Esquema 10 ilustra métodos, en donde n, R1, R2, R3, R4, Rs y R6 se definen como se ha descrito previamente, para preparar compuestos de fórmula 43. La amina 8 se condensa con un aldehido de arilo para proporcionar la imina 44 correspondiente. La imina 44 se hace reaccionar en condiciones básicas con haluros de alquilo para proporcionar el compuesto 45. La hidrólisis de la imina 45 en condiciones ácidas rinde la amina 42 que puede hacerse reaccionar de manera similar a la descrita en los esquemas 1 -8 para rendir los compuestos diana 43.
Esquema 10
Figure imgf000033_0001
El Esquema 11 ¡lustra métodos, en donde n, R3, R4, Rs y Re se definen como se ha descrito previamente, para preparar compuestos de fórmula 48. La amina racémlca 8 se convierte en la amina enantlomérlcamente pura 44 por dos rutas diferentes 1 y 2. Siguiendo la ruta 1 se usa el método descrito por Sherrill y Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734) para acceder a la amina qulral 44. Alternativamente, se puede acceder a la amina qulral 44 mediante la separación por SFC de la amina racémlca 8. La amina 44 se hace reaccionar con CDI para rendir el Intermedio 45 que se hace reaccionar adlclonalmente con las hldrazldas 46 para proporcionar las correspondientes amlno semicarbazidas 47. Las amlno semicarbazidas 47 se pueden ciclar a los oxadiazoles 48 correspondientes usando TsCI, POCI3 y agentes activadores relacionados.
Esquema 11
R 1
Figure imgf000033_0002
Ejemplos
Los compuestos y su uso en el tratamiento o prevención de una Infección por el virus respiratorio sincitial de la presente Invención se entenderán mejor en relación con los siguientes ejemplos, que se pretenden solo como Ilustración y no limitación del alcance de la Invención. Varios cambios y modificaciones de las realizaciones descritas serán evidentes para los expertos en la técnica y dichos cambios y modificaciones Incluyendo, sin limitación, los relacionados con las estructuras, sustituyentes, derivados, formulaciones y/o métodos químicos de la Invención se pueden realizar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. A menos que se Indique lo contrario, cada uno de los compuestos de los ejemplos siguientes se preparó y ensayó como una mezcla racémlca o, cuando fue posible, una mezcla dlastereomérlca.
Ejemplo 1:
Figure imgf000033_0003
Ejemplo 1 etapa a:
Figure imgf000034_0001
A un matraz de 250 mL equipado con agitación mecánica, se añadió hidrato del ácido 2-oxoacético (9,2 g, 0,1 moles), carbamato de bencilo (15,1 g, 0,1 moles) y 1 H-benzo[d][1,2,3]triazol (9,2 g, 0,1 moles) y tolueno (300 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 120 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se filtró y el residuo sólido se lavó con éter de petróleo (3x) y se secó in vacuo para proporcionar ácido 2-(1H-benzo[dj[1,2,3]triazol-1-il)-2-(benciloxicarbonilamino)acético (28,6 g, 87 %) como un sólido blanco que se usó sin más purificación. ESI-MS miz: 327 [M+H]+.
Ejemplo 1 etapa b:
Figure imgf000034_0002
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mL, se añadió ácido 2-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2-[[(benciloxi)carboniljaminojacético (46,3 g, 91,94 mmoles) y tetrahidrofurano (200 mL). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota una solución de cloruro de oxalilo (17,6 g, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (40 mL), seguido de la adición de DMF (8 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C y luego se trató con una solución de THF (160 mL) de W-metilmorfolina (28,6 g, 280,7 mmoles) y 2-benzoilanilina (22,3 g, 80,0 mmoles) en porciones a 0 °C. El baño frío se retiró y la solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad para rendir W-[[(2-benzoilfenil)carbamoil](1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)metil]carbamato de bencilo (40,4 g, 87 %) como un aceite amarillo que se usó sin más purificación. ESI-MS miz: 504 [M-H]\
Ejemplo 1 etapa c:
Figure imgf000034_0003
A un matraz de fondo redondo de 250 mL, se añadió W-[[(2-benzoilfenil)carbamoil](1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)metil]carbamato de bencilo (40,4 g, 80,00 mmoles), metanol (200 mL) y amoníaco (200 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, se concentró in vacuo, y el residuo se diluyó con EtOAc (200 mL). La solución resultante se lavó con hidróxido de sodio 1M (2 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar W-[amino[(2-benzoilfenil)carbamoil]metil]carbamato de bencilo (30,2 g, 93 %) como aceite amarillo que se usó sin más purificación. A un matraz de fondo redondo de 500 mL, se añadió W-[amino[(2-benzoilfenil)carbamoil]metil]carbamato de bencilo (30,2 g, 74,8 mmoles), ácido acético (200 mL) y CH3COONH4 (28,00 g, 363,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, se concentró in vacuo, y el residuo se diluyó con EtOAc:éter =1:3 (100 mL). El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con hidróxido de sodio 1M y el precipitado se recogió por filtración para rendir (Z)-bencil 2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (14,5 g, 50 %) como un sólido rosa que se usó sin más purificación. ESI-MS miz: 386 [M+H]+.
Ejemplo 1 etapa d:
Figure imgf000034_0004
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se puso (Z)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-ÍH -benzo[e][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de bencilo (300 mg, 0,60 mmoles), HBr/HOAc (20 mL). La solución resultante se agitó durante 30 min a 70 °C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 20 mL de éter. Los sólidos se recogieron por filtración para proporcionar 270 mg (crudo) de hidrobromuro de (Z)-3-amino-5-fenil-7H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona como un sólido amarillo que se usó sin más purificación. ESI-MS miz: 252 [M+H]+.
Ejemplo 1 etapa e:
Figure imgf000035_0001
El hidrobromuro de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona crudo de la etapa d (38,7 g) se disolvió en 50 mL de agua, luego se añadió lentamente NH3.H2O en un baño de hielo-agua para ajustar el PH a 14. El sólido se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de agua. El sólido se recogió y se secó en vacío para rendir (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (16,8 g) como un sólido amarillo y se usó sin más purificación. ESI-MS miz: 252 [M+H]+.
Ejemplo 1 etapa f:
Figure imgf000035_0002
Una solución de 3-hidroxibenzoato de metilo (4 g, 26,3 mmoles), 2-bromoetil metil éter (7,3 g, 52,6 mmoles) y K2CO3 en acetona (50 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró, se disolvió en DCM y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (x2). La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo: EtOAc) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite amarillo claro (3,3 g, 59,6 %). ESI-MS miz: 252,2 [M+ MeCN+H]+.
Ejemplo 1 etapa g:
Figure imgf000035_0003
Una solución del compuesto de la etapa f (3,3 g, 15,7 mmoles) en EtOH (20 mL) y NH2NH2.H2O (2 mL) se sometió a reflujo durante 48 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con éter (100 mL) y el precipitado resultante se recogió por filtración para proporcionar el compuesto deseado (2,6 g, 79 %) como un sólido blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificación. ESI-MS miz: 211,1 [M+H]+. Ejemplo 1 etapa h:
Figure imgf000035_0004
Se añadió gota a gota trifosgeno (3,7 g, 12,4 mmoles) en THF (10 mL) a la solución del compuesto de la etapa g (1,3 g, 6,2 mmoles) y EÍ3N (1,7 mL, 12,4 mmoles) en THF (30 mL) a 0 °C y se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se inactivó con agua y se concentró, y el residuo resultante se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadlazol-2(3H)-ona como un amarillo sólido (600 mg, 41 %) que se usó sin más purificación. ESI-MS miz.
237,2 [M+H]+.
Ejemplo 1 etapa I:
Figure imgf000035_0005
Una solución del compuesto de la etapa h (350 mg, 1,48 mmoles), BOP (654 mg, 1,48 mmoles), (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (149 mg, 0,59 mmoles) y DIPEA (305 mg, 2,37 mmoles) en DMF (3 mL) se agitó durante 36 horas a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se purificó por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (10 mg, 4 %). ESI-MS miz: 470.3 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,33(s, 3H), 3,68 (m, 2H), 4,11 -4,21 (m, 2H), 5,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7 ,22-7,57 (m, 9H), 7,61 -7,71 (m, 1H), 9,12 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 2:
Figure imgf000036_0001
El Ejemplo 2 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 1, en el que se utilizó 5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona en lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 396,1 [M+H]+.
Ejemplo 3:
Figure imgf000036_0002
El Ejemplo 3 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 1, en el que se utilizó 5-(3-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona en lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS miz: 414,1 [M+H]+.
Ejemplo 4:
Figure imgf000036_0003
El Ejemplo 4 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 1, en el que se utilizó 5-(3-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona en lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS miz: 426,2 [M+H]+.
Ejemplo 5:
Figure imgf000036_0004
El Ejemplo 5 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 1, en el que se utilizó 5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona en lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS miz: 360,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 50,78 - 0,93 (m, 2H), 1,02 (dt, J = 8,3, 3,2 Hz, 2H), 2,05 (tt, J = 8,4,5,0 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,38 (m, 3H), 7,39 - 7,61 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H).
Ejemplo 6:
Figure imgf000036_0005
El Ejemplo 6 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 1, en el que se utilizó 5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona en lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS miz: 414,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 55,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,55 (m, 10H), 7,58-7,72 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 9,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 7:
lizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 1, en el que ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona en lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-.1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,17 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 1H), 7,23 -= 8,5, 7,0,1,7 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 7,0, 5,4, 2,8 Hz, 2H), 9,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
Ejemplo 7 racémico utilizando una columna qulral de fase Inversa (Gemlnl-NX C18 M+H]+,
Ejemplo 7 racémico utilizando una columna qulral de fase Inversa (Gemlnl-NX C18 M+H]+.
lizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 1, en el que 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona en lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-6,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 55,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 - 7,19 , 7,43 - 7,60 (m, 5H), 7,69 (ddd, J = 8,6, 7,1, 1,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,85 (m, 2H), 9,02
Figure imgf000037_0001
, 1H).
El Ejemplo 9 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 1, en el que se utilizó 5-(2-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona en lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS miz: 426,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,84 (s, 3H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,40 (m, 4H), 7,42 - 7,58 (m, 6H), 7,67 (td, J = 7,4, 1,7 Hz, 2H), 8,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 10:
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 1, en el que 4-oxadiazol-2(3H)-ona en lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 3,5,1,8 0,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,61 (m, 5H), 7,66 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, Hz, 1H), 9,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H).
del Ejemplo 10 racémlco utilizando una columna qulral de fase Inversa (Gemlnl-NX 86,2 [M+H]+.
del Ejemplo 10 racémlco utilizando una columna qulral de fase Inversa (Gemlnl-NX 86,2 [M+H]+.
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 1, en el que ,4-oxadiazol-2(3H)-ona en lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 55,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,3 Hz, H), 7,22 - 7,33 (m, 2H), 7,33 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,60 (m, 5H), 7,69 (ddd, J = 8,5,
Figure imgf000038_0001
5 (m, 2H), 8,71 (dt, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 9,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H).
El Ejemplo 12 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 1, en el que se utilizó 4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzonitrilo en lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS miz: 421,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 - 7,42 (m, 3H), 7,42 - 7,61 (m, 5H), 7,69 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,95 - 8,09 (m, 4H), 9,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H).
Ejemplo 13:
lizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 1, en el que 3,4-oxadiazol-2(3H)-ona en lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 55,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,41 7,61 -7,75 (m, 3H), 7,79 - 7,89 (m, 2H), 9,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H).
lizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 1, en el que xifenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona en lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-miz: 444,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,94 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,4 ), 7,69 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H).
lizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 1, en el que )-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona en lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,30 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 4,68 (p, J = Hz, 1H), 7,10 (ddd, J = 8,2, 2,6, 1,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,32 (m, 2H), 7,33 - 7,41 (m, 8 (ddd, J = 8,3, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H).
lizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 1, en el que ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona en lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,42 7,60 - 7,76 (m, 3H), 7,92 - 8,07 (m, 2H), 8,11 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 2H), 8,34 - 8,45
Figure imgf000039_0001
1H), 11,03 (s, 1H).
El Ejemplo 17 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 1, en el que se utilizó 5-(naftalen-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona en lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS miz: 446,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,43 (m, 3H), 7,43 - 7,61 (m, 5H), 7,60 - 7,77 (m, 4H), 8,07 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,02 -9,13 (m, 1H), 9,23 (á ,J = 8,4 Hz, 1H), 11,03(s, 1H).
Ejemplo 18:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 1, en el que adiazol-2(3H)-ona en lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,32 (s, 3H), 5,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,37 H), 7,65 (ddd, J = 8,6, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,92 (s, 1H).
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 1, en el que 2-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona en lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-16,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 52,52(s, 3H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
Figure imgf000040_0001
1H), 7,23-7,61 (m, 9H), 7,68 (m,1H), 9,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 20 etapa a:
Figure imgf000040_0002
Una solución de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (5,1 g, 20,3 mmoles), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (5,4 g, 30,3 mmoles) en DMF (20 mL) se agitó durante 20 minutos antes de añadir monohldrato de hldrazlna (2 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (x2). La capa orgánica se secó (Na2SÜ4) y se concentró para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (5 g, 76 %) que se usó sin más purificación. ESI-MS miz: 326,1 [M+H]+.
Ejemplo 20 etapa b:
Figure imgf000040_0003
Una solución del compuesto de la etapa a (100 mg, 0,3 mmoles), ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco (54 mg, 0,4 mmoles), HOBt (61 mg, 0,48 mmoles) y EDCI (86 mg, 0,45 mmoles) en DMF (2 mL) se agitó durante 2 horas. La mezcla se purificó por cromatografía en columna C18 de fase Inversa. (MeCN:H20) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (110 mg, 80 %). ESI-MS miz: 454,2 [M+H]+.
Ejemplo 20 etapa c:
Figure imgf000041_0001
Una solución del compuesto de la etapa b (110 mg, 0,24 mmoles) y EDCI (70 mg, 0,36 mmoles) en DMF (5 mL) se agitó durante 30 minutos a 60 °C. Se purificó por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (27 mg, 27 %). ESI-MS miz: 420,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 55,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,39 (m, 3H), 7,50 (m, 5H), 7,62 - 7,72 (m, 1H), 9,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 21:
Figure imgf000041_0002
Una solución de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (200 mg, 0,8 mmoles), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (178 mg, 1,0 mmol)en DMF (3 mL) se agitó durante 20 minutos antes de añadir tetrahidro-2/-/-piran-4-carbohidrazida (159 mg, 1,1 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y se usó directamente en la siguiente etapa. ESI-MS miz: 438,2 [M+H]+.
Ejemplo 21 etapa b:
Figure imgf000041_0003
Una solución del compuesto de la etapa a (350 mg, 0,8 mmoles) y EDCI (192 mg, 1,0 mmol) en DMF (3 mL) se agitó durante 60 minutos a 60 °C. Se purificó directamente por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (54 mg, 17 %). ESI-MS miz: 404,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,69 (tdd, J = 13,2, 10,9, 5,5 Hz, 2H), 1,80 -1,95 (m, 2H), 3,09 (tt, J= 10,9, 4,0 Hz, 1H), 3,45 (td, J = 11,3, 2,3 Hz, 2H), 3,88 (dt, J = 11,6, 3,6 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,40 (m, 3H), 7,41 - 7,61 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H).
Ejemplo 22:
Figure imgf000041_0004
El Ejemplo 22 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el que se utilizó 2-fenilacetohidrazida en lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. ESI-MS miz: 410,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 54,11 (s, 2H), 5,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,41 (m, 8H), 7,43 - 7,57 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 6,9,1,9 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,85-11,02 (m, 1H).
Ejemplo 23:
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que línico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico ESI-MS m/z: 415,0 [M+H]+.1H 5 5,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,61 (m, 8H), 7,69 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,09 (dd, , J = 2,8 Hz, 1H), 9,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H).
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que línico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS miz: 422,3 [M+H]+.1H 5 5,23 (d, J = 7 ,5 Hz, 1H), 7,24-7,42 (m, 3H), 7,52 (dq, J = 12,0, 6,8, 5,5 Hz, 5H), 6 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 9,13-9,22 (m, 1H), 9,58 (d, J =
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que etN)p¡colínlco en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS miz: 465,3 DMSO-cfe) 55,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,41 (m, 3H), 7,39 - 7,60 (m, 5H), 7,68
Figure imgf000042_0001
, 1H), 8,38 (m, 1H), 9,11 (m, 1H), 9,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H).
El Ejemplo 26 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 6-metilpicolínico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS miz: 411,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,54 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,75 (m, 10H), 7,74 - 7,92 (m, 2H), 9,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 27:
Figure imgf000042_0002
El Ejemplo 27 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el que se utilizó 4-(metilsulfonil)benzohidrazida en lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. ESI-MS miz: 474,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,21 (s, 1H), 7,23 - 7,43 (m, 3H), 7,43 - 7,61 (m, 5H), 7,69 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 8,02-8,19 (m,4H), 9,37 (s, 1H), 10,96 (s, 1H).
Ejemplo 28:
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que metil)benzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS miz: 464,1 , DMSO-de) 55,19 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,20-7,60 (m, 8H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,90
Figure imgf000043_0001
,2H), 9,34 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H).
El Ejemplo 29 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 3-(trifluorometil)benzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS miz: 464,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 55,19 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,40-7,60 (m, 5H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,90-8,00 (m, 2H), 8,00-8,10 (m, 2H), 9,30-9,40 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H).
Ejemplo 30:
Figure imgf000043_0002
El Ejemplo 30 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 4-(trlfluorometoxl)benzo¡co en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS miz: 480,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 55,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,61 (m, 11H), 7,67 (m, 1H), 7,88 -8,00 (m, 2H), 9,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 31:
Figure imgf000043_0003
El Ejemplo 31 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 4-sulfamoilbenzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS miz: 475,3 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 55,19 (s, 1H), 7,20-7,80 (m, 12H), 7,90-8,10 (m, 4H), 9,20-9,60 (m, 1H). Ejemplo 32:
Figure imgf000043_0004
El Ejemplo 32 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 3-ciano-4-fluorobenzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS miz: 439,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 55,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,60 (m, 8H), 7,71 (dt, J = 14,3, 7,9 Hz, 2H), 8,17 (m, 1H), 8,30 (dd, J = 6,0, 2,3 Hz, 1H), 9,30 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 11,02(s, 1H).
Ejemplo 33:
izando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que orobenzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS miz: 439,1 MSO-cfe) 55,19 (s, 1H), 7,22 - 7,59 (m, 9H), 7,67 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,12 (dd, 1H), 11,01 (s, 1H).
izando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que etilbenzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS miz: 435,2 MSO-cfe) 52,57 (s, 3H), 5,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,60 (m, 8 H), 7,62 - 7,81 9,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H).
izando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que ico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS miz: 421,3 [M+H]+. 1H 5,20 (s, 1H), 7,25 - 7,33 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 2H), 7,43 - 7,60 (m, ,7 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 8,14 (dt, J = 8,0, z, 1H), 9,31 (s, 1H), 11,03 (s, 1H).
izando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que l-1-il)benzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 462,3 MSO-cfe) 55,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,42 (m, 3H), d, J = 8.4, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,89 - 8,01 (m, 2H), 8,02 -
Figure imgf000044_0001
Hz, 1H), 9,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H).
El Ejemplo 37 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido nicotínico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 397,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,74 (m, 10H), 8,14 - 8,23 (m, 1H), 8,72 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 38:
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que icotínico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 422,3 [M+H]+.1H ) 55,24 (s, 1H), 7,16 - 7,43 (m, 3H), 7,52 (hept, J = 7,6, 7,0 Hz, 5H), 7,70 (t, J = 7,3 1,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,50 (s, OH), 8,93 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 9,61 (s, 1H), 11,09
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que ihidropiridin-3-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 0 MHz, DMSO-cfe) 55,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,45 - 6,53 (m, 1H), 7,24 - 7,39 (m, ,68 (m, 1H), 7,76 - 7,84 (m, 2H), 9,00 (D, J = 8,7 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H), 12,05 (s,
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que ihidropiridin-4-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 0 MHz, DMSO-cfe) 55,18 (s, 1H), 6,53 - 6,63 (m, 2H), 7,24 - 7,40 (m, 3H), 7,42 - 7,59 (s, 1H), 11,39 (s, 2H).
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que d]lm¡dazol-6-carboxíllco en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z: 00 MHz, DMSO-cfe) 55,17 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,40-7,60 (m, 5H),
Figure imgf000045_0001
1H), 8,37 (s, 1H), 9,06 (d , j= 11,6 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H).
El Ejemplo 42 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido benzo[d]tlazol-6-carboxíllco en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z\ 453,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,62 (m, 9H), 7,70 (ddd, J = 8,5, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,54 (s, 1H), 11,02 (s, 1H).
Ejemplo 43:
lizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que ridin-2-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 453,1 DMSO-cfe) 52,53 (s, 2H), 5,19 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,59 (m, 9H), 7,68 (ddd, 2 - 8,01 (m, 2H), 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,33 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H),
lizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el ejemplo 20 en el que ,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-carboxnico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,40 (s, 3H), 2,81 (dt, J= 28,9, 5,9 Hz, 8,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,60 (m, 8H), 7,65-7,70 (m, 1H), 9,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,00
lizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el que hidrazida en lugar de tetrahidro-2/-/-piran-4-carbohidrazida. ESI-MS m/z\ 403,2 DMSO-cfe) 5 1,75 - 1,93 (m, 2H), 2,04 - 2,18 (m, 2H), 3,04 (q, J = 11,2 Hz, 2H), ), 3,33 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7 ,23-7,41 (m, 3H), 7,41 -
Figure imgf000046_0001
8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 10,97 (s,
El Ejemplo 46 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 417,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,58 -1,76 (m, 2H), 1,85 -1,97 (m, 2H), 1,97 - 2,11 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,77 (td , j= 10,9, 5,3 Hz, 3H), 5,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 - 7,40 (m, 3H), 7 ,41-7,60 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H).
Ejemplo 47:
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el que -4-carbohidrazida en lugar de tetrahidro-2/-/-piran-4-carbohidrazida. ESI-MS m/z\ MHz, DMSO-cfe) 51,26-1,26 (m, 2H), 1,92-2,09 (m, 4H), 2,72 - 2,88 (m, 1H), 3,03 13,3 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (dtd, J = 15,2, 7,9, 5,4 Hz, 2H), 7,40 -
Figure imgf000047_0001
8,4, 7,0,1,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H).
El Ejemplo 48 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonil)morfolin-3-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. El Intermedio protegido con Boc (126 mg, 0,5 mmoles) se disolvió en DCM (20 mL) y luego se añadió dloxano saturado con HCI (gas) (10 mL) a la mezcla y se agitó a r.t durante 2 h. Se añadió K2CO3 sólido para neutralizar el HCI y el sólido se retiró por filtración. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (49 mg, 48 %). ESI-MS m/z: 405,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 52,70 - 2,81 (m, 1H), 2,83 - 2,95 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,86 (m, 1H ), 3,97 (dd, J = 8,3, 3,2 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,38 (m, 3H), 7,41 - 7,58 (m, 5H), 7,66 (m, 1H), 8,86 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H).
Ejemplo 49:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que -butoxicarbonil)morfolin-3-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. El Boc se desprotegió utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 48. .1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,66 - 2,81 (m, 1H), 2,86 (d, J= 13,1 Hz, 1H), 3,41 0 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 7,20 - 7,38 (m, 3H), 7,38 - 7,58 (m, 5H), 7,65
Figure imgf000047_0002
,79-8,89 (m, 1H), 10,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
El Ejemplo 50 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 2,4-difluorobenzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 432,2 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,61 (m, 10H), 7,61 - 7,77 (m, 1H), 7,92 (td, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 9,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 51:
Figure imgf000048_0001
El Ejemplo 51 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 5-metoxipicolínico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 427,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,91 (s, 3H), 5,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,61 (m, 9H), 7,68 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 52:
Figure imgf000048_0002
El Ejemplo 52 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 6-metoxipicolínico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 427,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,91 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,73 (m, 10H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 53:
Figure imgf000048_0003
El Ejemplo 53 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 6-fluoronicotínico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 415,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,59 (m, 9H), 7,67 (m, 1H), 8,21(s, 0,518H), 8,37 (m, 1H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 54:
Figure imgf000048_0004
El Ejemplo 54 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 6-metoxinicotínico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 427,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO- efe) 53,93 (s, 3H), 5,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,59 (m, 8H), 7,65-7,70 (m, 1H), 8,10 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H).
Ejemplo 55:
Figure imgf000048_0005
El Ejemplo 55 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 2-fluoroisonicotínico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 415,3 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,20 (s, 1H), 7 ,22-7,76 (m, 11H), 8,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H). 9,48 (s, 1H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 56:
Figure imgf000049_0001
El Ejemplo 56 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 2-metoxiisonicotínico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 427,1 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,91 (s, 3H), 5,18 (d, j = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,59 (m, 9H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 9,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Ejemplo 57:
Figure imgf000049_0002
El Ejemplo 57 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 4-metoxipicolínico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 427,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO- efe) 53,91 (s, 3H), 5,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 5,8, 2,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,59 (m, 9H), 7,68 (m, 1H), 8,51 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 9,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,97 -11,04 (m, 1H).
Ejemplo 58:
Figure imgf000049_0003
El Ejemplo 58 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido pirazina-2-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 398,2 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO- de) 55,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 - 7,59 (m, 8H), 7,67 (m, 1H), 8,72 - 8,82 (m, 2H), 9,19 (d ,J = 1,3 Hz, 1H), 9,46 (d, J = 8 ,3 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 59:
Figure imgf000049_0004
El Ejemplo 59 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido pirimidin-2-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 398,2 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,43 (m, 3H), 7,43 - 7,62 (m, 5H), 7,60 - 7,77 (m, 2H), 8,98 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 9,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 60:
Figure imgf000049_0005
El Ejemplo 60 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido pirimidin-5-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 398,1 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 -7,59 (m, 8H), 7,67 (m, 1H), 9,17 (s, 2H), 9,35 (d, J = 19,3 Hz, 2H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 61:
Figure imgf000050_0001
El Ejemplo 61 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido isonicotínico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 397,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,61 (m, 8H), 7,63 - 7,80 (m, 3H), 8,73 - 8,88 (m, 2H), 9,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H).
Ejemplo 62:
Figure imgf000050_0002
El Ejemplo 62 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido piridazin-3-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 398,2 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,43 (m, 3H), 7,43 - 7,62 (m, 5H), 7,70 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,6, 5,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 9,36 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 9,55 (á ,J = 8,4 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H).
Ejemplo 63:
Figure imgf000050_0003
El Ejemplo 63 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido pirimidin-4-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 398,1 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,23 (s, 1H), 7,24 - 7,62 (m, 8H), 7,69 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 9,34 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,60 (s, 1H), 11,03 (s, 1H).
Ejemplo 64:
lizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que etil)picolínico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z\ 441,1 DMSO-cfe) 53,40 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,59 (m,
Figure imgf000050_0004
5 (m, 2H), 9,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
El Ejemplo 65 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 1-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 400,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO- efe) 54,11 (s, 3H), 5,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22-7,74 (m, 10H), 9,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 66:
Figure imgf000051_0001
El Ejemplo 66 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 400,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,92 (s, 3H), 5,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,60 (m, 8H), 7,67 (m, 1H), 7,84 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H).
Ejemplo 67:
Figure imgf000051_0002
El Ejemplo 67 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 400,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,92 (s, 3H), 5,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,21 -7,59 (m,9H), 7,67 (m, 1H), 9,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H).
Ejemplo 68:
Figure imgf000051_0003
El Ejemplo 68 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 400,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO- efe) 53,72 (s, 3H), 5,12 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 7,21 -7,59 (m, 8H), 7,60 - 7,79 (m, 3H), 8,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H).
Ejemplo 69:
Figure imgf000051_0004
El Ejemplo 69 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido tiazol-2-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 403,0 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,20 (s, 1H), 7,23 - 7,61 (m, 8H), 7,69 (m,1H), 7,99 - 8,15 (m, 2H), 9,50 (s, 1H ), 11.02 (s,1H).
Ejemplo 70:
Figure imgf000051_0005
El Ejemplo 70 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido oxazol-2-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 387,4 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,34 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,62 (m, 10H), 7,69 (ddd, J = 8,4, 7,1, 1.8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 0 ,8 Hz, 1H), 9,61 (d, J = 8 ,3 Hz, 1H), 11,03(s, 1H).
Ejemplo 71:
lizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que -2-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 400,0 DMSO-cfe) 52,39 (s, 3H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 3,3, 1,2 Hz, 1H), 3-7,61 (m, 8H), 7,68 (m, 1H), 9,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
lizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que til)furan-2-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: MHz, DMSO-cfe) 53,28 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 5,14 (s, 1H), 6,68 (d, j = 3,5 Hz, 1H), -7,59 (m, 8H), 7,67 (m, 1H), 9,26 (s, 2H).
lizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que ¡no)metM)furan-2-carboxíl¡co en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS (300 MHz, DMSO-cfe) 52,79 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 5,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, ,5 Hz, 1H), 7,22-7,60 (m, 8H), 7,61 -7,74(m , 1H), 9,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,33
lizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que zol-5-carboxíl¡co en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z\ 401,2 DMSO-cfe) 52,34 (s, 3H), 5,16 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,23-7,36 (m, 3H), 7,43-7,56
Figure imgf000052_0001
1H), 9,76 (s, 1H), 10,89 (s, 1H).
El Ejemplo 75 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido oxazol-5-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 387,2 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,43 (m, 3H), 7,43 - 7,63 (m, 5H), 7,69 (td, J = 7,7, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 76:
Figure imgf000053_0001
El Ejemplo 76 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido tiazol-5-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 403,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,59 (m, 8H), 7,66 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 77:
Figure imgf000053_0002
El Ejemplo 77 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido tiazol-4-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 403,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,43 (m, 3H), 7,42 - 7,61 (m, 5H), 7,69 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Ejemplo 78:
Figure imgf000053_0003
El Ejemplo 78 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 2-etoxi-2-oxoacético en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 392,21 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO- efe) 5 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,18 (s, 1H), 7,22 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,60 (m, 5H), 7,64-7,70 (m, 1H), 9,70 (s, 1H), 11,04 (s , 1H).
Ejemplo 79:
Figure imgf000053_0004
Ejemplo 79 etapa a:
Figure imgf000053_0005
Una solución de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (300 mg, 1,195 mmoles), BTC (116,7 mg, 0,394 mmoles) y NaHCCh saturado (3 mL) en DCM (10 mL) se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x2). La capa orgánica se secó, se concentró para proporcionar el compuesto deseado como un sólido naranja (331 mg, 100 %) que se usó sin más purificación. ESI-MS miz: 278,1 [M+H]+. Ejemplo 79 etapa b:
Figure imgf000054_0001
Una solución del ¡soclanato de la etapa a (331 mg, 1,20 mmoles), formilhidrazina (108 mg, 1,79 mmoles) y DIPEA (1 mL) en DMF (5 mL) se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa. (MeCNihfcO) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (220 mg, 55 %). ESI-MS m/z: 338,1 [M+H]+.
Ejemplo 79 etapa c:
Figure imgf000054_0002
Una solución del compuesto de la etapa b (190 mg, 0,56 mmoles), PPh3 (443 mg, 1,69 mmoles), CCU (0,4 mL) y TEA (0,5 mL) en MeCN (5 mL) se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x2) y los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (12 mg, 7 %). ESI-MS m/z\ 320,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,78 (m, 9H), 8,57 (s, 1H), 8,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H).
Ejemplo 80:
Figure imgf000054_0003
El Ejemplo 80 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 4-fluorobenzolco en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. El compuesto del título también se usó para preparar el Ejemplo 7.
Ejemplo 80 etapa b:
Figure imgf000054_0004
A una solución de NMP (3 mL) de 2-(4-fluorobenzoil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazina-1-carbotioamida (447 mg, 1,0 mmol), preparada en la etapa a, se le añadió TEA (0,28 mi, 2,0 mmoles) y luego TsCI (229 mg, 1,2 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió DCM y la mezcla se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por prep-HPLC para obtener el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (142 mg, 33 %). ESI-MS m/z\ 430,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,39 (m, 5H), 7,44 -7,55 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 2H), 9,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 81:
Figure imgf000055_0001
El Ejemplo 81 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 80 en el que se utilizó ácido benzoico en lugar de ácido 4-fluorobenzoico. ESI-MS m/z\ 412,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 19,8, 7,9 Hz, 3H), 7,42 - 7,64 (m, 8H), 7,63 - 7,74 (m, 1H), 7,73 - 7,94 (m, 2H), 9,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 82:
Figure imgf000055_0002
El Ejemplo 82 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 80 en el que se utilizó ácido 4-cianobenzoico en lugar de ácido 4-fluorobenzoico. ESI-MS m/z\ 437,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, CDsOD: CDCI3= 2: 1) 55,46 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 3H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,75-7,95 (m, 2H), 7,95-8,10 (m, 2H).
Ejemplo 83:
Figure imgf000055_0003
El Ejemplo 83 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 80 en el que se utilizó ácido isonicotínico en lugar de ácido 4-fluorobenzoico. ESI-MS m/z\ 413,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,41 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,46 (m, 5H), 7,47 - 7,62 (m, 5H), 7,63 - 7,79 (m, 3H), 8,63 - 8,72 (m, 2H), 9,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H).
Ejemplo 84:
Figure imgf000055_0004
Ejemplo 84 etapa a:
Figure imgf000055_0005
Una solución de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (251 mg, 1,0 mmol) en DCM (20 mL) se le añadió di(1H-imidazol-1-il)metanotiona (178 mg, 1,0 mmol) a 0 °C. La bandeja fría se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SÜ4) y se concentró para rendir el producto deseado como espuma amarilla (320 mg), que se usa directamente sin más purificación. ESI-MS miz: 294,2 [M+H]+.
Ejemplo 84 etapa b:
Figure imgf000056_0001
Se añadieron 2-azido-1-feniletanona (161 mg, 1,0 mmol) y PPh3 (262 mg, 1,0 mmol) a la solución del compuesto de la etapa a (293 mg, 1,0 mmol) en dioxano (10 mL). La mezcla se calentó hasta 90 °C durante 30 minutos bajo N2. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por prep-HPLC para rendir el producto del título como un sólido blanco (20 mg, 5 %). ESI-MS m/z\ 395,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6)5 5,19(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,12 - 7,31 (m, 3H), 7,31 -7,58 (m, 11H), 7,66 (m, 1H), 8,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,83-11,08 (m, 1H).
Ejemplo 85:
Figure imgf000056_0002
Una solución de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (251 mg, 1,0 mmol) en DMF (5 mL) se añadió di(1 H-imidazol-1-il)metanotiona (214 mg, 1,2 mmoles) a 0 °C. Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron 2-amino-1-feniletanona como sal de HCI (342 mg, 2,0 mmoles) y TEA (303 mg, 3,0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase Inversa. (MeCN:H20) para rendir el producto como un sólido amarillo (180 mg, 42 %). ESI-MS miz: 429,3 [M+H]+.
Ejemplo 85 etapa b:
sto de la etapa a (80 mg, 0,18 mmoles) en 5 mL de DCM se le añadieron 50 mg de spués de agitar durante 30 minutos, se diluyó con DCM y se lavó con agua, se secó y se purificó por prep-HPLC para rendir el producto del título como un sólido blanco /z\ 411,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 - 7,59
Figure imgf000056_0003
,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,90 (s, 1H).
Una solución de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (200 mg, 0,80 mmoles), isotiocianato de benzoílo (0,11 mi, 0,80 mmoles) en DCM (10 mL) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:EtOAc) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (390 mg, 100 %). ESI-MS miz: 415,2 [M+H]+.
Ejemplo 86 etapa b:
Figure imgf000057_0001
Una solución del compuesto de la etapa a (300 mg, 0,73 mmoles) y NH2NH2.H2O (0,1 mL) en EtOH (5 mL) se agitó durante 3 horas a 60 °C. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (x4), se secó (Na2SÜ4) y se concentró. El producto crudo se purificó por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido rosa (30 mg, 10 %). ESI-MS m/z\ 395,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 -7,72 (m, 13H), 7 ,78-7 ,88 (m, 2H), 8,37(s, 0,1851-1), 10,94 (s, 1H).
Ejemplo 87:
Figure imgf000057_0002
A un vial de 20 mL se añadió (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (141 mg, 0,56 mmoles), 5-cloro-3-fenil-1,2,4-tiadiazol (100 mg, 0,51 mmoles) y TEA (0,14 mL, 1,02 mmoles) en DMF (2,5 mL) y la mezcla resultante se calentó hasta 70 °C toda la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, hexanos:EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 15 %) como un sólido blanquecino. ESI-MS miz: 412,1 [M+H]+.
Ejemplo 88:
Figure imgf000057_0003
Ejemplo 88 etapa a:
Figure imgf000057_0004
A un vial de 20 mL se añadió (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (324 mg, 1,29 mmoles), 3,5-dicloro-1,2,4-tiadiazol (200 mg, 1,29 mmoles) y EÍ3N (0,36 mi, 2,58 mmoles) en DMF (5 mL) y la mezcla resultante se calentó hasta 40 °C durante 5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, hexanos:EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (190 mg, 40 %) como un sólido amarillo. ESI-MS miz: 370,0 [M+H]+. Ejemplo 88 etapa b:
Figure imgf000057_0005
A un vial de 20 mL se añadió el compuesto de la etapa a (35 mg, 0,10 mmoles) y morfolina (0,16 mL, 1,9 mmoles) en dloxano (0,75 mL) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, hexanos:EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (17 mg, 43 %) como un sólido amarillo. ESI-MS miz: 421,1 [M+H]+.
Ejemplo 89:
Figure imgf000058_0001
El Ejemplo 89 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 87 en el que se utilizó 5-cloro-3-fenil-1,2,4-oxadiazol en lugar de 5-cloro-3-fenil-1,2,4-tiadiazol. ESI-MS miz: 396,1 [M+H]+. Ejemplo 90:
Figure imgf000058_0002
Ejemplo 90 etapa a:
Figure imgf000058_0003
Se añadió di(1H-imidazol-1-il)metanotiona sólida (196 mg, 1,1 mmoles) a (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (251 mg, 1,0 mmol) en DMF (30 mL). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadieron a la mezcla NH4CI sólido (1,6 g, 30 mmoles) y TEA (5,1 g, 50 mmoles) y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (x3). La capa orgánica se secó (Na2SÜ4) y se concentró para proporcionar el producto crudo como un sólido marrón (250 mg, 81 %) que se usó sin más purificación. ESI-MS miz: 311,0 [M+H]+.
Ejemplo 90 etapa b:
Figure imgf000058_0004
Una solución del compuesto de la etapa a (248 mg, 0,8 mmoles) se añadió a 2-bromo-1-feniletanona (158 mg, 0,8 mmoles) y AcOK (94 mg, 0,96 mmoles) en EtOH (20 mL). La mezcla se agitó durante 1 h a 80 °C, luego se vertió en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (x3) y la capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa. (MeCN:H20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (142 mg, 43 %). ESI-MS m/z\ 411,0 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 - 7,60 (m, 12H), 7,63 - 7,75 (m, 3H), 8,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H).
Ejemplo 91:
Figure imgf000059_0001
Ejemplo 91 etapa a:
Figure imgf000059_0002
Una solución de (Z)-bencil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de bencilo (6,0 g, 7,8 mmoles; del Ejemplo 1, etapa c), PMBCI (3,7 g, 23,4 mmoles) y K2CO3 (4,3 g, 31,2 mmoles) en DMF (100 mL) se calentó hasta 50 °C toda la noche. La solución se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:EtOAc) para proporcionar el producto deseado (5,0 g, 64 %) como sólido amarillo. ESI-MS m/z: 506,4 [M+H]+.
Ejemplo 91 etapa b:
Figure imgf000059_0003
Una solución del compuesto de la etapa a (5,8 g, 11,5 mmoles) en HBr/AcOH al 48 % (50 mL) se calentó hasta 70 °C durante 30 minutos. Se añadió éter a la solución y el sólido resultante se recogió por filtración. El sólido recogido se añadió a NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, DCM:MeOH) para proporcionar 3-amino-1-(4-metoxibencil)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (2,4 g, 56 %) como espuma amarilla. ESI-MS m/z: 372,2 [M+H]+.
Ejemplo 91 etapa c:
Figure imgf000059_0004
Una solución de (Z)-3-amino-1-(4-metoxibencil)-5-fenil-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona, de la etapa b, (185 mg, 0,5 mmoles) e isotiocianato de benzoílo (82 mg, 0,5 mmoles) en DCM (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN:H20) para obtener el producto deseado como un sólido amarillo (155 mg, 58 %). ESI-MS miz: 535,3 [M+H]+.
Ejemplo 91 etapa d:
Figure imgf000059_0005
Se añadió NaH sólido (15 mg, 0,58 mmoles) al compuesto de la etapa c (155 mg, 0,29 mmoles) en THF (20 mL) a 0 °C. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió Mel puro (82 mg, 0,58 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa. ESI-MS miz: 549,3 [M+H]+.
Ejemplo 91 etapa e:
Figure imgf000060_0001
El compuesto crudo de la etapa d se disolvió en etanol (5 mL). Se añadió hldrocloruro de hldroxllamlna (40 mg, 0,58 mmoles) y la mezcla se calentó a 75 °C durante 3 h. La mezcla resultante se concentró en vacío y se añadió agua. El precipitado resultante se retiró por filtración para proporcionar el compuesto deseado (100 mg, 67 %) como un sólido amarillo claro. ESI-MS m/z: 516,4 [M+H]+.
Ejemplo 91 etapa f:
Figure imgf000060_0002
Al compuesto de la etapa e (100 mg, 0,19 mmoles) en MeCN (10 mL) y agua (10 mL) se le añadió CAN (153 mg, 0,28 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La solución se diluyó con 20 mi de EtOAc, se lavó con agua, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por prep-HPLC para obtener el producto del título como un sólido blanco (27 mg, 19 %). ESI-MS m/z: 396,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 55.06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,80 (m, 12H), 7,93 - 8,14 (m, 3H), 10,96 (s, 1H).
Ejemplo 92:
Figure imgf000060_0003
A una solución de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (1,0 g, 4,0 mmoles) en /PrOH (60 mL) se añadió 4,6-dlcloroplrlmldlna (1,2 g, 2,0 mmoles) y DIPEA (1,3 g, 2,5 mmoles). La mezcla se agitó durante 18 h a 90 °C. La reacción se concentró y el residuo se trituró con EtíO (20 mL) y H2O (3 mL) y se secó en vacío para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (800 mg, 55 %). ESI-MS m/z: 364,2 [M+H]+.
Ejemplo 92 etapa b:
Figure imgf000060_0004
A una solución del compuesto de la etapa a (109 mg, 0,30 mmoles) en dloxano (4 mL) y H2O (1 mL) se le añadió ácido fenilborónico (73,2 mg, 0,60 mmoles), Pd(dtbpf)Cl2 (20 mg, 0,03 mmoles) y KF (174 mg, 3,0 mmoles). La mezcla se calentó hasta 100 °C en el microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN:H20) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (22 mg, 18 %). ESI-MS m/z: 406,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 55,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23-7,61 (m, 12H), 7,68 (m, 1H), 7,96 - 8,11 (m, 2H), 8,47 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 10,90 -10,97 (m, 1H).
Ejemplo 93:
Figure imgf000061_0001
A una solución del compuesto del Ejemplo 92 etapa a (182 mg, 0,5 mmoles) en DMF (5 mL) se le añadió K2CO3 (138 mg, 1,0 mmol) y morfolina (2 mL). La mezcla se calentó hasta 140 °C durante 1h en el microondas, luego se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (x3). La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN:H20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (63 mg, 30 %). ESI-MS m/z: 415,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,43 (m, 4H), 3,68 (dd, J = 5,8, 3,9 Hz, 4H), 5,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,05 - 6,12 (m, 1H), 7,20 - 7,60 (m, 8H), 7,66 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 10,86 (s, 1H)).
Ejemplo 94:
Figure imgf000061_0002
A una solución del compuesto del Ejemplo 92 etapa a (182 mg, 0,5 mmoles) en DMF (6 mL) se le añadió K2CO3 (414 mg, 3,0 mmoles) y fenol (282 mg, 3,0 mmoles). La mezcla se calentó durante 3h a 130 °C en el microondas. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN:H20) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (20 mg, 10 %). ESI-MS m/z: 415,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,56 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 7,10 - 7,37 (m, 6H), 7,37 - 7,57 (m, 7H), 7,64 (m, 1H ), 8,07 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,86 (s, 1H).
Ejemplo 95:
Figure imgf000061_0003
Ejemplo 95 etapa a:
Figure imgf000061_0004
Una solución de 3-amino-1-(4-metoxibencil)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona, del Ejemplo 91 etapa b, (500 mg, 1,35 mmoles), 3-cloro-6-fenilpiridazina (257 mg, 1,35 mmoles), Brettphos (72 mg, 0,14 mmoles) y K2CO3 (372 mg, 2,70 mmoles) en f-BuOH (5 mL) se agitó bajo nitrógeno durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de añadir el precatalizador Brettphos de tercera generación (122 mg, 0,14 mmoles). La reacción se agitó 12 horas a 90 °C. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (x2), se secó (Na2S04), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa. (MeCN:H20) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (100 mg, 14 %). ESI-MS m/z: 526,4 [M+H]+.
Ejemplo 95 etapa b:
Figure imgf000062_0001
A una solución del compuesto de la etapa a (87 mg, 0,17 mmoles) en anlsol (5 mL) se le añadió AlCb (220 mg, 1,65 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 70 °C. La mezcla de reacción se purificó directamente por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (31 mg, 47 %). ESI-MS m/z: 406,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,70 (m, 13H), 7,91 - 7,98 (m, 3H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 10,92 (s, 1H).
Ejemplo 96:
Figure imgf000062_0002
Una solución de (Z)-3-amino-5-fenil-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (500 mg, 2,0 mmoles), 2,4-dicloropirimidina (600 mg, 4,0 mmoles), DIEA (1,5 mi, 9,0 mmoles) en /PrOH (60 mL) se calentó hasta 90 °C toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con agua (x2). La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN:H20) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido beige (530 mg, 41 %). ESI-MS miz: 364,1 [M+H]+.
Ejemplo 96 etapa b:
Figure imgf000062_0003
Una solución del compuesto de la etapa a (200 mg, 0,55 mmoles), ácido fenllborónlco (300 mg, 2,46 mmoles), Pd(dtbpf)Cl2 (80 mg, 0,06 mmoles), KF (500 mg, 8,2 mmoles), en H2O (1 mL) y 1,4-dioxano (5 mL) se calentó hasta 100 °C en el microondas durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se purificó por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (26 mg, 11 %). ESI-MS m/z: 406,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, metanol-ck) 55,80 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,28 - 7,58 (m, 21H), 7,70 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.6 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 8,25 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
Ejemplo 97:
Figure imgf000062_0004
Una solución de 3-bromo-2-hidroxipiridina (2,0 g, 12 mmoles), bromuro de bencilo (1,9 g, 12 mmoles) y K2CO3 (4,9 g, 36 mmoles) en DMF (100 mL) se agitó durante 3 horas a rt. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x3). La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo:EtOAc) para proporcionar el compuesto deseado como aceite amarillo (3 g, 95 %). ESI-MS m/z: 264,1 [M+H]+.
Ejemplo 97 etapa b:
Figure imgf000063_0001
Una solución del compuesto de la etapa a (87 mg, 0,33 mmoles), (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (100 mg, 0,40 mmoles), Pd(OAc)2 (11 mg, 0,05 mmoles) y CSCO3 (220 mg, 0,66 mmoles) en DMF (5 mL) se agitó durante 5 h a 120 °C . La mezcla se purificó directamente por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (5 mg, 4 %). ESI-MS m/z: 435,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 511,08 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,56-7,21 (m, 14H),7,12 (dd, J = 5,9, 2,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6 ,20-6,07 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,91 (d, J = 6 ,9 Hz, 1H).
Ejemplo 98 (no forma parte de la invención):
Figure imgf000063_0002
A una solución de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (502 mg, 2,0 mmoles) en PrOH (20 mL), se añadió 2-cloroquinazolina (164 mg, 1,0 mmol) y TsOH (1,0 mmol). La mezcla se agitó durante 24 h a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró y purificó por prep-HPLC para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (17 mg, 4 %). ESI-MS m /z: 445,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24-7,59 (m, 10H), 7,59-7,80 (m, 3H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 10,92 (s, 1H).
Ejemplo 99 (no forma parte de la invención):
Figure imgf000063_0003
A una solución de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (502 mg, 2,0 mmoles) en DMF (8 mL) se añadió 2,6-diclorobenzo[d]oxazol (449 mg, 2,4 mmoles) y TEA (404 mg, 2 mmoles). La mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h, luego se vertió en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (x3), la capa orgánica se secó (Na2SÜ4) y se concentró. El residuo se purificó por prep-HPLC para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (500 mg, 62%). ESI-MS m/z: 403,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7 ,12-7,76 (m, 12H), 9,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 100 (no forma parte de la invención):
Figure imgf000063_0004
El Ejemplo 100 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 99 en el que se utilizó 2-clorobenzo[cf]oxazol en lugar de 2,6-diclorobenzo[cf]oxazol. ESI-MS m/z: 369,1 [M+H]+.
Ejemplo 101 (no forma parte de la invención):
Figure imgf000064_0001
A una solución de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (50 mg, 0,2 mmoles) en DMSO (1 mL) se añadió 1-yodo-2-isotiocianatobenceno (46 mg, 0,3 mmoles), nBu4NBr (91 mg, 0,3 mmoles) y CuBr (7 mg, 0,05 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por prep-HPLC para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (12 mg, 17 %). ESI-MS m/z: 385,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,14-7,61 (m, 10H), 7,64 - 7,77 (m, 2H), 9,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H).
Ejemplo 102 (no forma parte de la invención):
Figure imgf000064_0002
Ejemplo 102 etapa a:
Figure imgf000064_0003
A un matraz de fondo redondo de 100 mL se añadieron 5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (1,05 g, 4,4 mmoles) y DMF (40 mL) y se enfrió hasta 0 °C. La mezcla de reacción se trató con NaH al 60 % en aceite (213 mg, 5,3 mmoles), se agitó durante 20 min, se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se trató con PMB-C1 (0,72 mi, 5,3 mmoles) y se agitó durante 3,5 h. La reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó mediante la adición de solución de NH4CI saturado (10 mL), se diluyó con acetato de etlio-MTBE (100 mL) y se filtró. El filtrado se lavó con H2O (3 x 30 mL) y salmuera. Se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, hexanos:EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1,262 g) como un sólido incoloro. ESI MS miz = 357,16 [M+H]+.
Ejemplo 102 etapa b:
Figure imgf000064_0004
A un matraz de fondo redondo de 25 mL se añadieron el compuesto de la etapa a (0,569 g, 1,0 equiv., 1,6 mmoles) y THF (8 mL) y se enfrió hasta -65 °C. La mezcla de reacción se trató con t-BuOK (1,68 mi, 1M en THF, 1,7 mmoles) y se agitó durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (0,109 mi, 1,8 mmoles) en THF (2 mL) a la reacción a través de una cánula, se dejó calentar lentamente hasta 2 °C durante 1,5 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La reacción se enfrió hasta 0 °C, se Inactivo mediante la adición de solución de NH4CI saturado (2 mL), se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H2O y salmuera. Se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, hexanos:acetona) para proporcionar el compuesto del título (519,6 mg) como un sólido incoloro. ESI MS m/z = 371,17 [M+H]+.
Ejemplo 102 etapa c:
Figure imgf000064_0005
A un matraz de fondo redondo de 25 mL se añadieron el compuesto de la etapa b (0,1 g, 1,0 equiv., 0,27 mmoles), DME (6 mL)-THF (1 mL), HMPA (0,28 mL, 1,62 mmoles) y se enfrió hasta -40 °C. La mezcla de reacción se trató con KHMDS (mi, 0,5 M en tolueno, 1,08 mmoles) y se agitó durante 100 mln. Luego, se añadió trlsilazlda (570 mg, 1,84 mmoles) en THF (1,5 mL) a la reacción a través de una cánula y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató con AcOH (0,28 mi, 4,86 mmoles) y se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 100 min. Luego, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de NaHC03 saturado, H2O y salmuera. Se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, hexanos:acetona) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (~60 % de pureza). ESI MS miz = 412,17 [M+H]+.
Ejemplo 102 etapa d:
Figure imgf000065_0001
A una mezcla del compuesto de la etapa c (62 mg, ~60 % de pureza) y H2O (1 gota) en THF (0,9 mL) se añadió PPh3 (200 mg, 0,76 mmoles), se calentó a 60 °C durante 2 horas y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, DCM:MeOH) para proporcionar el compuesto del título (14 mg) como un sólido incoloro. ESI MS miz = 386,19 [M+H]+.
Ejemplo 103 (no forma parte de la invención):
Figure imgf000065_0002
El Ejemplo 103 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 99 en el que se utilizó 2-cloro-6-fluorobenzo[c(]oxazol en lugar de 2,6-diclorobenzo[c(]oxazol. ESI-MS m/z: 387,1 [M+H]+. Ejemplo 104 (no forma parte de la invención):
Figure imgf000065_0003
El Ejemplo 104 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 99 en el que se utilizó 2-cloro-5-fluorobenzo[c(]oxazol en lugar de 2,6-diclorobenzo[c(]oxazol. ESI-MS m/z: 387,1 [M+H]+. Ejemplo 105 (no forma parte de la invención):
Figure imgf000065_0004
El Ejemplo 105 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 99 en el que se utilizó 2-cloro-4-fluorobenzo[c(]oxazol en lugar de 2,6-diclorobenzo[c(]oxazol. ESI-MS m/z: 387,1 [M+H]+. Ejemplo 106 (no forma parte de la invención):
Figure imgf000065_0005
El Ejemplo 106 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 99 en el que se utilizó 2-cloro-5-metilbenzo[c(]oxazol en lugar de 2,6-diclorobenzo[c(]oxazol. ESI-MS m/z: 383,1 [M+H]+. Ejemplo 107:
Figure imgf000066_0001
El Ejemplo 111 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 3-morfollnobenzolco en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z\ 481,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,15 (t,J = 4,9 Hz, 4H), 3,75 (dd, J = 6,0, 3,6 Hz, 4H), 5 ,10-5,19 (m, 1H), 7 ,08-7,73 (m, 14H), 7,82 (s, 1H), 8 ,99-9,09 (m, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 112:
Figure imgf000067_0001
El Ejemplo 115 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 6-morfollnonlcotínlco en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z: 482,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,52 - 3,60 (m, 4H), 3,70 (dd, J = 5,8, 3,8 Hz, 4H), 5,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,22 - 7,38 (m, 3H), 7,41 - 7,57 (m, 5H), 7,66 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 8 ,44-8 ,58 (m, 1H), 8,98 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 116:
Figure imgf000068_0001
El Ejemplo 119 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 5-fluoro-2-morfolinobenzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 499,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,75 - 2,97 (m, 4H), 3,56 - 3,84 (m, 4H), 5,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,41 (m, 5H), 7,42 - 7,57 (m, 6H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0,1,7 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 120:
Figure imgf000069_0001
El Ejemplo 124 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 4-morfollnobenzolco en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z: 481,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,22-3,24 (m, 4H), 3,73-3,75 (m, 4H), 5,12-5,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 - 7,08 (m, 2H), 7,26 - 7,29 (m, 1H), 7,33 - 7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 5H), 7,51-7,77 (m, 1H ), 8.93-8.95 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 124a:
Figure imgf000070_0001
El Ejemplo 125b se separó del Ejemplo 7 racé mico utilizando una columna Chlralpak IC2*25cm, 5umQuiral-P(IC)004S90ICOSCJ-QF001. ESI-MS miz: 481,3 [M+H]+.
Ejemplo 126:
Figure imgf000071_0001
Una solución del compuesto ácido 2-cloro-4-fluorobenzoico (5,2 g, 30 mmoles), Cul (570 mg, 3 mmoles), K2CO3 (1,8 g, 90 mmoles) y morfolina (10 mL) en DMF (100 mL) se agitó durante 2 horas a 90 °C. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN:H20) para proporcionar ácido 4-fluoro-2-morfolinobenzoico como un sólido blanco (900 mg, 13 %). ESI-MS miz: 226,0 [M+H]+.
Ejemplo 127 etapa b:
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el -2-morfolinobenzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ MHz, DMSO-de) 52,92 (d, J = 4,6 Hz, 4H), 3,71 (m, 4H), 5,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
Figure imgf000072_0001
1 (m, 3H), 7,42 - 7,62 (m, 5H), 7,63 - 7,77 (m, 2H), 9,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 11,00
Una solución del ácido 2-cloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il) benzoico (300 mg, 1,34 mmoles) en morfolina (5 mL) se agitó a 120 °C durante 2 horas. Se añadió agua (20 mL) a la mezcla y se extrajo con EtOAc (x3). La capa orgánica se secó y purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa para proporcionar ácido 2-cloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico como un sólido blanquecino (200 mg, 54 %). ESI-MS m/z: 275,1 [M+H]+.
Ejemplo 128 etapa b:
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el -(1 H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-N (400 MHz, DMSO-de) 52,97-2,99 (m, 4H), 3,74 (s, 4H), 5,16-5,18 (d, J = 8,0 , 7,30 - 7,34 (m, 2H), 7,36 - 7,48 (m, 5H), 7,51-7,53 (m, 3H), 7,54-7,60 (m, 1H),
Figure imgf000072_0002
), 9,44 (s, 1H) 10,99 (s, 1H).
El Ejemplo 129 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 2-morfol¡no-4-(1H-p¡razol-1-N)benzolco, que se preparó de manera similar al ácido 2-cloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico del Ejemplo 128, etapa a, en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 547,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,96-2,98 (m, 4H), 3,73(s, 4H), 5,16-5,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,59-6,60 (m, 1H), 7,26 - 7,36 (m, 2H), 7,44 - 7,48 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 6H), 7,58-7,59 (m, 2H) ,7,60-7,69 (m, 1H), 7,77-7,80 (m, 2H), 8,64 (s, 1H), 9,12-9,14 (m, 1H), 9,44 (s, 1H) 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 130:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el lino-6-(trifluorometil)nicotínico, que se preparó de manera similar al ácido 2-clorooico del Ejemplo 128, etapa a, en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,18-3,22 (m, 4H), 3,66-3,72 (m, 4H), 5,16-5,18 (d, J = 1H), 7,30 - 7,34 (m, 2H), 7,36 - 7,48 (m, 6H), 7,50-7,70 (m, 1H), 8,18-8,20 (m, 1H) H), 11,01 (s, 1H).
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el o-2-morfolmobenzo¡co, que se preparó de manera similar al ácido 2-cloro-4-(1H-el Ejemplo 128, etapa a, en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z: MHz, DMSO-cfe) 52,92-2,94 (m, 4H), 3,71-3,75 (m, 4H), 5,17-5,19 (d, J = 8,0 Hz, 30 - 7,34 (m, 2H), 7,35 - 7,48 (m, 7H), 7,50-7,59 (m, 1H), 7,65-7,69 (m, 1H ), 9.29-
Figure imgf000073_0001
,99 (s, 1H).
Una solución de ácido 3-cloropicolínico (1 g, 6,37 mmoles) y H2SO4 (1 mL) en EtOH (20 mL) se puso a reflujo durante 3 horas. Se concentró y purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar 3-cloropicolinato de etilo como un aceite amarillo (0,85 g, 72 %). ESI-MS m/z: 186,0 [M+H]+. Ejemplo 132 etapa b:
Figure imgf000073_0002
Una solución de 3-clorop¡col¡nato de etilo (400 mg, 2,16 mmoles) en morfollna (pura) (2 mL) se agitó toda la noche a 120 °C. Se concentró en vacío y el producto crudo se purificó por prep-TLC (PE/EtOAc=2/1) para proporcionar 3-morfolinopicolinato de etilo un sólido amarillo (0,17 g, 35 %). ESI-MS m/z: 237,1 [M+H]+. Ejemplo 132 etapa c:
Figure imgf000074_0001
Una solución de 3-morfolinopicolinato de etilo (0,17 g, 0,72 mmoles) y NH2NH2.H2O (1 mL) en EtOH (10 mL) se puso a reflujo toda la noche. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/hbO) para proporcionar 3-morfolinopicolinohidrazida como un aceite amarillo (0,11 g, 80 %). ESI-MS miz: 223,1 [M+H]+.
Ejemplo 132 etapa d:
Figure imgf000074_0002
El Ejemplo 132 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el que se utilizó 3-morfolinopicolinohidrazida en lugar de tetrahidro-2/-/-piran-4-carbohidrazida. ESI-MS m/z: 482,5 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 52,87 - 3,08 (m, 4H), 3,71 (dd, j = 5,7, 3,2 Hz, 4H), 5,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,42 (m, 3H), 7,43 - 7,61 (m, 6H), 7,62 - 7,75 (m, 2H), 8,35 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 133:
Figure imgf000074_0003
Ejemplo 133 etapa a:
Figure imgf000074_0004
Una solución de ácido 4-cloronicotínico (1,00 g, 6,0 mmoles), morfolina (1,26 g, 14,0 mmoles) y K2CO3 (1,33 g, 9,6 mmoles) en DMSO (5 mL) se agitó durante 12 horas a 120 °C. Se diluyó con EtOH, el sólido se retiró por filtración. El filtrado se concentró y se precipitó añadiendo MeCN (20 mL) para proporcionar 1,06 g (71 %) como sólido blanco. ESI-MS m/z: 208,9 [M+H]+.
Ejemplo 133 etapa b:
Figure imgf000074_0005
El Ejemplo 133 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó 4-morfollnonlcotlnato de potasio en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z: 482,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,03 (s, 4H), 3,69 (s, 4H), 5,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,39 - 7,62 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (d, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 134:
Figure imgf000075_0001
El Ejemplo 134 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizando para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó 4-(piperidin-1-il)nicotinato de potasio, que se preparó de manera similar al 4-morfolinonicotinato de potasio del Ejemplo 133, etapa a, en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 480,4 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,57 (s, 4H), 3,15 (s, 4H), 5,15 (d, 1H), 7,15 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,19 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,60 (m, 5H), 7,62 - 7,71 (m, 1H), 8,35 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 135:
Figure imgf000075_0002
Una solución del ácido 3-cloro-5-fluoropicolínico (500 mg, 2,85 mmoles), H2SO4 (1 mL) en EtOH (5 mL) se agitó a 80 °C durante 4 horas. Luego, se añadió H2O (20 mL) a la mezcla y se extrajo con EtOAc (x3). La capa orgánica se secó y por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar 3-cloro-5-fluoropicolinato de etilo como un sólido blanquecino (400 mg, 69 %). ESI-MS miz: 203,9 [M+H]+.
Ejemplo 135 etapa b:
Figure imgf000075_0003
Una solución de 3-cloro-5-fluoropicolinato de etilo (100 mg, 0,49 mmoles), morfolina (43 mg, 0,49 mmoles), K2CO3 (135 mg, 0,98 mmoles) en DMSO (5 mL) se agitó a 100 °C durante 2 horas. Luego, se añadió H2O (20 mL) a la mezcla y se extrajo con EtOAc (x3). La capa orgánica se secó y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar 3-cloro-5-morfolinopicolinato de etilo como un sólido blanquecino (120 mg, 91 %). ESI-MS m/z: 270,9 [M+H]+.
Ejemplo 135 etapa c:
Figure imgf000075_0004
Una solución de 3-cloro-5-morfolinopicolinato de etilo (120 mg, 0,44 mmoles), hidrato de hidracina (1 mL) en EtOH (3 mL) se agitó a 80 °C durante 1 hora. La solución se concentró y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa. (MeCN/H20) para proporcionar 3-cloro-5-morfolinopicolinohidrazida como un sólido blanquecino (100 mg, 89 %). ESI-MS m/z: 279,0[M+H]+.
Ejemplo 135 etapa d:
Figure imgf000075_0005
El Ejemplo 135 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el que se utilizó 3-cloro-5-morfolinopicolinohidrazida en lugar de tetrahidro-2/-/-piran-4-carbohidrazida. ESI-MS m/z: 516,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,28-3,38 (m, 4H), 3,73-3,75 (m, 4H), 5,15-5,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7 ,33-7,36 (m, 2H), 7 ,44-7,55 (m, 6H), 7,66-7,69 (m, 1H), 8,40-8,41 (m, 1H), 9,15-9,17 (m, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 136:
Figure imgf000076_0001
Una solución de ácido 3,5-difluoropicolínico (3,3 g, 20,75 mmoles), H2SO4 (5 mL) en EtOH (20 mL) se agitó durante 2 horas a 80 °C. A continuación, se retiró el disolvente. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (x2). Las capas orgánicas se concentraron para proporcionar 3,5-difluoropicolinato de etilo como un sólido amarillo pálido (3,44 g, 88 %). ESI-MS m/z: 188,0 [M+H]+.
Ejemplo 136 etapa b:
Figure imgf000076_0002
Una solución de 3,5-difluoropicolinato de etilo (3,1 g, 16,6 mmoles), morfolina (1,44 g, 16,6 mmoles) y K2CO3 (6,87 g, 49,8 mmoles) en DMF (4 mL) y DMSO (6 mL) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró para proporcionar una mezcla de 5-fluoro-3-morfolinopicolinato de etilo y el isómero 3-fluoro-5-morfolinopicolinato de etilo como un sólido amarillo pálido (3,37 g). ESI-MS m/z: 255,2 [M+H]+.
Ejemplo 136 etapa c:
Figure imgf000076_0003
Una solución de la mezcla de Isómeros de la etapa b (3,37 g, 13,3 mmoles) y NaOH (796 mg, 19,9 mmoles) en THF (10 mL) y H2O (15 mL) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se ajustó el pH a 2-3 con HCI y se purificó por Prep-HPLC (MeCN/H20) para proporcionar 817 mg del compuesto deseado ácido 5-fluoro-3-morfolinopicolínico como un sólido blanco. ESI-MS m/z: 227,0[M+H]+.
Ejemplo 136 etapa d:
Figure imgf000076_0004
Una solución de ácido 5-fluoro-3-morfolinopicolínico (817 mg, 3,62 mmoles) y NH2NHB0 C (956 mg, 7,24 moles), DIPEA (934 mg, 7,24 moles) y HATU (1,44 g, 3,80 moles) en DMF (10 mL) se agitó durante media hora a temperatura ambiente. Se diluyó con H2O (x3), se extrajo con EtOAc y se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar 2-(5-fluoro-3-morfolinopicolinoil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo como una cantidad necesaria de sólido blanco. ESI-MS m/z: 341,2[M+H]+.
Ejemplo 136 etapa e:
Figure imgf000077_0001
A una solución de 2-(5-fluoro-3-morfolinopicolinoil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo en EA (10 mL) se le añadió HCI (3 mi, conc.)- Luego, se agitó durante media hora a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/l-feO) para proporcionar 5-fluoro-3-morfolinopicolinohidrazida como un sólido amarillo pálido (293 mg). ESI-MS miz: 241,0[M+H]+. Ejemplo 136 etapa f:
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0005
El compuesto anterior (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A) se hizo de varias maneras, incluidos los procedimientos descritos por Sherrill y Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734), Rittle y Evans (Tetrahedron Lett. 1987, 28, 521-522), y el método descrito a continuación.
Se disolvió (R)-3-cloro-1-fenilpropan-1-ol puro (12,6 g, 73,8 mmoles) en morfolina (60 mL) y la mezcla se calentó hasta 80 °C toda la noche. La mezcla se enfrió hasta rt, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró y se bombeó a alto vacío durante 3h. El material (R)-3-morfolino-1-fenilpropan-1-ol (14,0 g, 86 %) se usó directamente sin más purificación.
Ejemplo 136 etapa g:
Figure imgf000077_0003
Se añadió cloroformlato de p-nltrofenllo sólido (6,4 g, 41,1 mmoles) a una solución en DCM (200 mL) de (R)-3-morfolino-1-fenilpropan-1-ol (7,0 g, 31,6 mmoles) e /'-PrcNEt (8,3 mi, 47,4 mmoles) y la mezcla se agitó a rt toda la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el material deseado (R)-4-nitrofenil) carbonato de 3-morfol¡no-1-fenNpropNo (10.2 g, 84 %) como una goma amarilla que se usará directamente para la siguiente etapa.
Ejemplo 136 etapa h:
Figure imgf000077_0004
Se añadió /-PrcNEt puro (4,1 mi, 23,2 mmoles) a una solución en DMF (140 mL) de (R)-(4-nitrofenil) carbonato de 3-morfolino-1-fenilpropilo (6,9 g, 17,9 mmoles) y amina racémica (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (4,5 g, 17,9 mmoles) y la mezcla se calentó hasta 60 °C toda la noche. La mezcla se enfrió hasta rt, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-100 %/hexanos) para proporcionar ((S)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (R)-3-morfolino-1-fenilpropilo (3,92 g, 44 % de rendimiento, primera mancha y menos polar) y ((R)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (R)-3-morfolino-1-fenilpropilo (3,56 g, 40 % de rendimiento, segunda mancha y más polar) como sólidos amarillos claros. ESI MSm/z = 499,2395 [M+H]+ para ((S)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (R)-3-morfolino-1-fenilpropilo y miz = 499,2379 [M+H]+ para ((R)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (R)-3-morfolino-1-fenilpropilo.
Ejemplo 136 etapa I:
Figure imgf000078_0001
Se disolvió ((S)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (R)-3-morfolino-1-fenilpropilo puro (4,4 g, 8,8 mmoles) en HBr al 33 % en AcOH (30 mL) y la mezcla se agitó a rt. Después de 2 h, la mezcla se volvió heterogénea y la solución se enfrió con un baño de hielo y se ajustó a pH ~ 8 añadiendo gota a gota NaHC03 acuoso saturado. Después de la noche, precipitó un sólido blanco que se filtró, se lavó con agua fría, MeOH frío y se secó a alto vacío para rendir (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona pura (A) (2,81 g, 79 % de rendimiento) como un sólido blanco. ESI MS miz = 252,1529 [M+H]+. %ee = 98,4 % (tiempo de retención 9,39 min, Método A); [ajo =-195,56 (c = 0,19, MeOH). Ejemplo 136 etapa j:
Figure imgf000078_0002
El compuesto ((R)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (R)-3-morfolino-1-fenilpropilo (2,0 g, 4,0 mmoles) en MeOH (40 mL) se disolvió, y luego se añadió lentamente NaOMe al 25 % en peso en MeOH (2,2 mL). La mezcla resultante se agitó a rt durante 20 horas y se confirmó con 1H RMN que la proporción de diastereoisómeros estaba cerca de 1:1. Se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por combiflash eluyendo con MeOH/DCM al 0-10 % para obtener ((S)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (R)-3-morfolino-1-fenilpropilo (0,90 g, 45 % de rendimiento) y ((R)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (R)-3-morfolino-1-fenilpropilo reciclado (0,84 g, 42 % de rendimiento). El ((S)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (R)-3-morfolino-1-fenilpropilo se volvió a someter al ejemplo 136 etapa i para obtener la (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona deseada.
Ejemplo 136 etapa k:
Figure imgf000078_0003
Se añadió CDI (196 mg, 1,2 mmoles) a una solución de (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A) (276 mg, 1,1 mmoles) en MeCN (3 mL) y DMF (0,6 mL), y luego se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió el compuesto de la etapa e (293 mg, 1,2 mmoles) y luego se agitó durante 48 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar (S)-2-(5-fluoro-3-morfolinopicolinoil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazina-1-carboxamida como un sólido amarillo claro (371 mg). ESI-MS miz: 518,3 [M+H]+.
Ejemplo 136 etapa I:
Figure imgf000078_0004
Una solución de (S)-2-(5-fluoro-3-morfolinopicolinoil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazina-1-carboxamida (371 mg, 0,72 mmoles), DMAP (20 mg) y TEA (181 mg, 1,78 mmoles) en DCM (5 mL) se añadió TsCI (204 mg, 1,07 mmoles). Se agitó durante 1 hora antes de concentrar. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC (MeCN/H20) para proporcionar (S)-3-((5-(5-fluoro-3-morfolinopiridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona como un sólido blanco (122 mg, 34 %). ESI-MS miz: 500,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,07 (s, 1H), 2,85 - 3,07 (m, 4H), 3,61 - 3,78 (m, 4H), 5,17 (d, 1H), 7,06 - 7,81 (m, 9H), 8,34 (d, 1H), 9,21 (d, 1H), 10,97 (s, 1H).
Ejemplos 137 y 138:
Figure imgf000079_0001
Una solución de ácido 3,5-difluoropicolínico (1,60g, 10,0 moles), morfolina (0,870 g, 10,0 moles) y K2CO3 (2,42 g, 176 moles) en DMSO (15 mL) se agitó durante 1 hora a 100 °C. Se purificó por cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/hfeO) para proporcionar la mezcla de ácido 3-fluoro-5-morfol¡nop¡colínlco y ácido 5-fluoro-3-morfolinopicolínico como un sólido amarillo (1,90 g, 84 %). ESI-MS miz: 226,1 [M+H]+.
Ejemplos 137 y 138 etapa b:
Figure imgf000079_0002
Los Ejemplos 137 y 138 se prepararon utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20, en el que se utilizaron ácido 3-fluoro-5-morfolinopicolínico y ácido 5-fluoro-3-morfolinopicolínico, respectivamente, en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. Ejemplo 137: ESI-MS m/z: 500,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,32 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,76 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 5,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,61 -7,17 (m, 9H), 7,82-7,62 (m, 1H), 8,36 - 8,22 (m, 1H), 9,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Ejemplo 138: ESI-MS m Iz: 500,2[M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,10 - 2,88 (m, 4H), 3,71 (dd, J = 5,9, 3,3 Hz, 4H), 5,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,23 (m, 3H), 7,76 - 7,44 (m, 7H), 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,00 (s,1H).
Ejemplo 139:
Figure imgf000079_0003
El Ejemplo 139 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 3-morfol¡no-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡colín¡co, que se preparó de manera similar al ácido 2-cloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico del Ejemplo 128, etapa a, en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 550,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,09 (d, J = 4,6 Hz, 4H), 3,73 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 5,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,44 (m, 3H), 7,44 - 7,65 (m, 5H), 7,66 - 7,80 (m, 1H), 7,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 140:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el o-3-morfol¡nop¡colín¡co, que se preparó de manera similar al ácido 2-cloro-4-(1 H-el Ejemplo 128, etapa a, en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z\ 0 MHz, DMSO-cfe) 53,02-3,04 (m, 4H), 3,71-3,73 (m, 4H), 5,19-5,21 (d, J = 8,0 Hz,
Figure imgf000080_0001
,30 - 7,37 (m, 5H), 7,42 - 7,90 (m, 1H), 8,00-8,13 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 9,42 -9,44
Una solución de ácido 3-fluoroisonicotínico (1,30 g, 1,0 mol), piperidina (1,16 g, 13,3 moles) y K2CO3 (2,25 g, 17,6 moles) en DMSO (15 mL) se agitó durante 1 hora a 120 °C. Se purificó por cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/l-feO) para proporcionar ácido 3-(p¡períd¡n-1-ll)¡son¡cotín¡co como un sólido blanco (1,12 g, 49 %). ESI-MS miz: 207,1 [M+H]+.
Ejemplo 141 etapa b:
Figure imgf000080_0002
El Ejemplo 141 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 3-(piperidin-1-il)isonicotínico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z\ 480,0 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,97 (s, 3H), 5,18 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,13-7,82 (m, 11H), 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 142:
Figure imgf000080_0003
El Ejemplo 142 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20, en el que se utilizó ácido 3-morfolinoisonicotínico, que se preparó de forma similar al ácido 3-(piperidin-1-il)isonicotínico del Ejemplo 141, etapa a, en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z\ 482,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,05 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,75 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 5,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,18 (m, 2H), 7,51 (ddt, J = 14,6, 9,1, 5,2 Hz, 5H), 7,85 - 7,65 (m, 2H), 8,49 (d, J = 37,4 Hz, 2H), 9,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H).
Ejemplo 143:
ó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20, en el rfolinopirazina-2-carboxílico, que se preparó de forma similar al ácido 3-(piperidin-1 -lo 141, etapa a, en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z\ 483,1 z, DMSO-cfe) 53,27-3,33 (m, 4H), 3,67-3,70 (m, 4H), 5,17-5,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), - 7,36 (m, 2H), 7,44 - 7,55 (m, 5H), 8,22-8,23 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,33 -9.35 (d, J =
Figure imgf000081_0001
.
Ejemplo 144 etapa a:
Figure imgf000081_0002
Una solución de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (855 mg, 5 mmoles), K2CO3 (1,38 g, 10 mmoles) y morfolina (2 mL) en DMF (20 mL) se agitó durante 3 horas a 130 °C. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se eliminó y el residuo se lavó con Et2Ü (50 mL) para proporcionar ácido 6-metil-2-morfolinonicotínico como un sólido blanco (666 mg, 60 %). ESI-MS miz: 223,1 [M+H]+.
Ejemplo 144 etapa b:
ró utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el t¡l-2-morfollnon¡cotín¡co en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z: 00 MHz, DMSO-cfe) 52,43 (s, 3H), 3,14 (m, 4H), 3,64 - 3,74 (m, 4H), 5,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,41 (m, 3H), 7,41 - 7,62 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz,
Figure imgf000081_0003
H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 145 etapa a:
Figure imgf000082_0001
Una solución de ácido 2-cloro-5-fluoronicotínico (1.050 mg, 6 mmoles) y morfolina (3 mL) en DMF (15 mL) se agitó durante 1 hora a 120 °C. El disolvente se eliminó para proporcionar ácido 5-fluoro-2-morfol¡non¡cotín¡co como un sólido blanco (904 mg, 67 %). ESI-MS miz: 227,1 [M+H]+.
Ejemplo 145 etapa b:
Figure imgf000082_0002
Una solución de ácido 5-fluoro-2-morfolinonicotínico (904 mg, 4 mmoles) y H2SO4 (2 mL) en EtOH (50 mL) se agitó durante 18 horas a 80 °C. Luego se ajustó a PH = 9, se extrajo con EtOAc (3x), se secó Na2S04, se filtró para proporcionar 5-fluoro-2-morfolinonicotinato de etilo como un sólido blanco (762 mg, 75 %). ESI-MS miz: 255,1 [M+H]+
Ejemplo 145 etapa c:
Figure imgf000082_0003
Una solución de 5-fluoro-2-morfolinonicotinato de etilo (762 mg, 3 mmoles) y NH2NH2.H2O (3 mL) en EtOH (10 mL) se agitó durante 18 horas a 80 °C. El disolvente se eliminó y se lavó con EÍ20 (20 mL) para proporcionar 5-fluoro-2-morfolinonicotinohidrazida como un sólido blanco (480 mg, 67 %). ESI-MS miz: 241,2 [M+H]+. Ejemplo 145 etapa d:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el orfolinonicotinohidrazida en lugar de tetrahidro-2/-/-piran-4-carbohidrazida. ESI-MS (300 MHz, DMSO-cfe) 53,09 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 -
Figure imgf000082_0004
, 6H), 7,94 (m, 1H), 8,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 9,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H).
El Ejemplo 146 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20, en el que se utilizó ácido 2-morfol¡no-5-(trifluoromet¡l)n¡cotín¡co, que se preparó de forma similar al ácido 3-(piperidin-1-il)isonicotínico del Ejemplo 141, etapa a, en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z\ 550,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,31 (d, J = 3,7 Hz, 4H), 3,68 (m, 4H), 5,14 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,19 -7,39 (m, 3H), 7,41 - 7,57 (m, 5H), 7,66 (m, 1H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,66 (m, 1H), 9,21 (s, 1H), 10,97 (s, 1H).
Ejemplo 147:
Figure imgf000083_0001
Una solución de ácido 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoico (500 mg, 2,5 moles), HATU (1,90 g, 5 mmoles), DIPEA (650 mg, 5 mmoles) y BnOH (200 uL) en DMF (10 mL) se agitó durante 0,5 horas. Se añadió agua, se extrajo con EtOAc para proporcionar 300 mg (crudo) de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoato de bencilo como un aceite amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 147 etapa b:
Figure imgf000083_0002
Una solución de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoato de bencilo (300 mg, crudo) en morfolina (5 mL) se agitó durante 1 hora a 100 °C. Se añadió agua a la mezcla y se extrajo mediante EA para proporcionar el compuesto deseado 4-morfolino-2-(trifluorometil)benzoato de bencilo como un aceite amarillo (1,07 g, crudo). ESI-MS miz: 366,2 [M+H]+.
Ejemplo 147 etapa c:
Figure imgf000083_0003
Una solución de 4-morfolino-2-(trifluorometil)benzoato de bencilo (1,07 g, crudo), NH2NH2.H2O (10 mL) en EtOH (10 mL) se agitó a 80 °C durante 1 hora. El disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/hbO) para proporcionar el compuesto deseado 4-morfolino-2-(trifluorometil)benzohidrazida como un sólido blanco (139 mg). ESI-MS miz: 290,1 [M+H]+.
Ejemplo 147 etapa d:
Figure imgf000083_0004
Ejemplo 148 etapa a:
Figure imgf000084_0001
Una solución de ácido 2-cloro-3-fluorobenzoico (1 g, 5,75 mmoles) y H2SO4 (1 mL) en EtOH (10 mL) se puso a reflujo durante 16 horas. Se concentró y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/hfcO) para proporcionar 2-cloro-3-fluorobenzoato de etilo como un aceite amarillo (1,1 g, 95 %). ESI-MS miz: 202,9[M+H]+.
Ejemplo 148 etapa b:
Figure imgf000084_0002
Una solución de 2-cloro-3-fluorobenzoato de etilo (1,1 g, 5,44 mmoles) en morfolina (pura) (6 mL) se agitó toda la noche a 120 °C. Se concentró en vacío y el producto crudo se purificó por prep-TLC (PE/EA=2/1) para proporcionar 3-fluoro-2-morfolinobenzoato de etilo un sólido amarillo (0,25 g, 18 %). ESI-MS miz: 254,0[M+H]+. Ejemplo 148 etapa c:
Figure imgf000084_0003
Una solución de 3-fluoro-2-morfolinobenzoato de etilo (0,25 g, 0,99 mmoles) y NH2NH2.H2O (1 mL) en EtOH (10 mL) se puso a reflujo toda la noche. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar 3-fluoro-2-morfolinobenzohidrazida como un sólido blanco (0,16 g, 68 %). ESI-MS miz: 240,0[M+H]+.
Ejemplo 148 etapa d:
Figure imgf000084_0004
El Ejemplo 148 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el que se utilizó 3-fluoro-2-morfolinobenzoilhidrazida en lugar de tetrahidro-2/-/-piran-4-carbohidrazida. ESI-MS m/z: 499,0[M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,02 (m, 4H), 3,55 - 3,73 (m, 4H), 5,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24-7,62 (m, 11H), 7 ,62-7 ,74(m , 1H), 9,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H).
Ejemplos 149 y 150:
Figure imgf000084_0005
Los Ejemplos 149 y 150 se prepararon utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizaron ácido 2-fluoro-6-morfolinonicotínico y ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico, que se prepararon de manera similar al ácido 3-fluoro-5-morfolinopicolínico y ácido 5-fluoro-3-morfolinopicolínico en los Ejemplos 137 y 138, respectivamente, en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. Ejemplo 137: ESI-MS m/z: 500,5[M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,58 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 3,69 (m, 4H), 5,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 3H), 7,41 - 7,57 (m, 5H), 7,58 - 7,74 (m, 1H), 8,01 (m 1H), 9,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Ejemplo 138: ESI-MS m/z: 500,5[M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,09 -3,23 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,21 - 7,40 (m, 3H), 7,39 - 7,59 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,45(s, 0,35 H), 9.15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H).
Ejemplo 151:
Figure imgf000085_0001
Una solución de ácido 6-fluoro-2-morfol¡non¡cotín¡co, que se preparó de forma similar al ácido 5-fluoro-2-morfolinonicotínico descrito en el Ejemplo 145, etapa a, (280 mg, 1,22 mmoles), hidrazinacarboxilato de terebutilo (161 mg, 1,22 mmoles), HATU (464 mg, 1,22 mmoles) y DIPEA (0,34 mi, 2,04 mmoles) en DMF (5 mL) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se purificó por cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/l-fcO) para proporcionar 2-(6-fluoro-2-morfolinonicotinoil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo como un sólido blanco (400 mg, 96 %). ESI-MS miz: 341,2 [M+H]+.
Ejemplo 151 etapa b:
Figure imgf000085_0002
Una solución de 2-(6-fluoro-2-morfolinonicotinoil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo (400 mg, 1,18 mmoles) y solución conc. de HCI (0,4 mL) en EA (2 mL) se agitó durante 1 hora. Se concentró, se ajustó a PH=7-8 con NaHC03 saturado acuoso. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/l-feO) para proporcionar 6-fluoro-2-morfolinonicotinohidrazida como un sólido amarillo pálido (210 mg, 75 %). ESI-MS miz: 241,2 [M+H]+.
Ejemplo 151 etapa c:
Figure imgf000085_0003
Se añadió CDI (160 mg, 0,96 mmoles) a una solución de (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A) del Ejemplo 136 etapas fy /o i (242 mg, 0,96 mmoles), en MeCN (3 m L)y DMF (0,6 mL), y luego se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego, se añadió 6-fluoro-2-morfolinonicotinohidrazida (210 mg, 0,88 mmoles) y luego se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/l-fcO) para proporcionar (S)-2-(6-fluoro-2-morfolinonicotinoil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazina-1-carboxamida como un sólido amarillo claro (300 mg). ESI-MS miz: 518,2 [M+H]+.
Ejemplo 151 etapa d:
Figure imgf000085_0004
Una solución de (S)-2-(6-fluoro-2-morfolinonicotinoil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazina-1-carboxamida (300 mg, 0,58 mmoles), TsCI (166 mg, 0,87 mmoles) y TEA (117 mg, 1,16 mmoles) en DCM (5 mL) se agitó durante 1 hora antes de concentrar. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC (MeCN/hfcO) para proporcionar (S)-3-((5-(6-fluoro-2-morfolinopiridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona como un sólido blanco (59 mg, 20 %). ESI-MS m/z: 500,3 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,11 - 3,23 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 5,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,18 - 7,38 (m, 3H), 7,41 - 7,59 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 9,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H).
Ejemplo 152:
Figure imgf000086_0001
Una solución de ácido 2-morfolino~4-(trifluorometil)benzoico (1,0 g, 0,35 moles), H2SO4 (3 mL) en EtOH (10 mL) se agitó durante 4 horas a 80 °C. Se diluyó con agua, se extrajo con EA (x3), se lavó con salmuera (x2). La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 869 mg (crudo) de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etilo como un aceite amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa. ESI-MS miz: 304,2 [M+H]+.
Ejemplo 152 etapa b:
Figure imgf000086_0002
Una solución del compuesto de la etapa 1 (869 mg, 2,87 mmoles) y NH2NH2.H2O (5 mL) en EtOH (15 mL) se puso a reflujo durante 13 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (651 mg, 78 %). ESI-MS miz: 290,1 [M+H]+.
Ejemplo 152 etapa c:
Figure imgf000086_0003
Se añadió CDI (180 mg, 0,80 mmoles) a una solución de (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A) del ejemplo 136 etapas f y/o i (200 mg, 0,80 mmoles) en MeCN (3 mL) y DMF (0,6 mL) y luego se agitó durante 1 hora. Se añadió el compuesto de la etapa b (315 mg, 1,10 mmoles) y luego se agitó durante 72 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (283 mg, 63 %). ESI-MS miz: 567,3 [M+H]+.
Ejemplo 152 etapa d:
Figure imgf000086_0004
Una solución del compuesto de la etapa c (283 mg, 0,50 mmoles), TsCI (285 mg, 0,75 mmoles) y TEA (0,5 mL) en DCM (5 mL) se agitó durante 16 horas antes de concentrarla. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC (MeCN/hfcO) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (205 mg, 75 %). ESI-MS m/z: 549,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,95 (dd, J = 6,3, 3,0 Hz, 4H), 3,71 (dd, J = 5,7, 3,5 Hz, 4H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 - 7,63 (m, 10H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,86 - 7,98 (m, 1H), 9,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H).
Ejemplo 153:
Figure imgf000087_0001
Se añadió gota a gota una solución de morfolma (0,85 g, 9,8 mmoles) en DMF (20 mL) a 2,6-dicloronicotinato de metilo (2 g, 9,8 mmoles) en DMF (100 mL). Se agitó durante 1 hora a rt. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EA (x3) y se lavó con salmuera (x2). La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se cromatografió (gel de sílice, PE:EA =10:1) para proporcionar 6-cloro-2-morfolinonicotinato de metilo como un sólido amarillo claro (0,6 g, 24 %). ESI-MS m/z: 257,2 [M+H]+.
Ejemplo 153 etapa b:
Figure imgf000087_0002
Una solución de 6-cloro-2-morfolinonicotinato de metilo (0,6 g, 2,34 mmoles), Zn(CN)2 (0,54 g, 4,68 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,53 g, 0,46 mmoles) en DMF (30 mL)) se agitó durante 2 horas a 80 °C bajo nitrógeno. Se diluyó con EA y se lavó con agua (x2). La capa orgánica se secó, concentró y purificó por Prep-TLC (PE/EA=3:1) para proporcionar 6-ciano-2-morfolinonicotinato de metilo. ESI-MS m/z: 248,2[M+H]+.
Ejemplo 153 etapa c:
Figure imgf000087_0003
Una solución de 6-ciano-2-morfolinonicotinato de metilo, LiOH (0,1 g, 2,68 mmoles) en THF (5 mL) y agua (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se eliminó el disolvente y se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/H20) para proporcionar ácido 6-ciano-2-morfolinonicotínico como un sólido blanco (0,4 g). ESI-MS m/z: 234,2 [M+H]+.
Ejemplo 153 etapa d:
Figure imgf000087_0004
El Ejemplo 153 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el que se utilizó ácido 6-ciano-2-morfolinonicotínico en lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS m/z: 507,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,21 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 5,19 (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,50 (m, 5H), 7,62 (á ,j= 7,8 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H), 10,91 (s, 1H).
Ejemplo 154:
Figure imgf000088_0001
Una solución del compuesto 1 (940 mg, 4 mmoles) y H2SO4 (2 mL) en EtOH (20 mL) se agitó durante 18 horas a 80 °C. Luego, se ajustó el PH a 8~9, se extrajo con EA (3x), se secó Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (1.052 mg, 100 %). ESI-MS miz: X [M+H]+. Ejemplo 154 etapa b:
Figure imgf000088_0002
Una solución del compuesto de la etapa a (526 mg, 2 mmoles), ácido ciclopropilborónico (860 mg, 10 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0,2 mmoles) y K2CO3 (550 mg, 4 mmoles) en dioxano (12 mL) se calentó a 70 °C por microondas durante 1,5 horas. Luego, se vertió en agua y se extrajo con EA (3x). El residuo se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/hfcO) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite marrón. (315 mg, 70 %). ESI-MS miz: 225,9 [M+H]+.
Ejemplo 154 etapa c:
Figure imgf000088_0003
Una solución del compuesto de la etapa b (315 mg, 1,4 mmoles) en morfollna (10 mL) se agitó durante 2 horas a 80 °C. Se eliminaron los disolventes y se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/H20) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite marrón (331 mg, 86 %). ESI-MS m/z: 277,2 [M+H]+.
Ejemplo 154 etapa d:
Figure imgf000088_0004
El Ejemplo 154 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152, en el que se utilizó 6-c¡clopropN-2-morfol¡nonlcot¡nato de etilo en lugar de 2-morfol¡no-4-(trifluoromet¡l)benzoato de etilo. ESI-MS m/z: 522,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 50,87 -1,13 (m, 4H), 2,04 (m, 1H), 3,22 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 4,82 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 - 7,71 (m, 9H), 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1 H ).
Ejemplo 155:
Figure imgf000089_0001
Una solución del ácido 2-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (1,0 g, 5,78 mmoles), H2SO4 (5 mL) en EtOH (20 mL) se agitó a 80 °C durante 4 horas. Luego, se añadió H2O (100 mL) a la mezcla y se extrajo con EA (x3). La capa orgánica se secó y se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/l-fcO) para proporcionar 2-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo como aceite amarillo (950 mg, 81 %). ESI-MS miz: 201,9 [M+H]+.
Ejemplo 155 etapa b:
Figure imgf000089_0002
Una solución de 2-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (402 mg, 2,0 mmoles) en morfolina (5 mL) se agitó a 100 °C durante 2 horas. Luego, se añadió H2O (20 mL) a la mezcla y se extrajo con EA (x3). La capa orgánica se secó y se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/l-fcO) para proporcionar 2-morfolino-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo como aceite amarillo (450 mg, 89 %). ESI-MS miz: 253,0 [M+H]+.
Ejemplo 155 etapa c:
Figure imgf000089_0003
Una solución de 2-morfolino-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (400 mg, 1,58 mmoles), yodometano (1.127 mg, 7,93 mmoles), t-BuONa (303 mg, 3,16 mmoles) en DMF (10 mL) se agitó a rt durante 2 horas. Luego, se añadió H2O (20 mL) a la mezcla y se extrajo con EA (x3). La capa orgánica se secó y se purificó por flash para proporcionar 1-metil-2-morfolino-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (320 mg, 76 %). ESI-MS miz: 267,0 [M+H]+.
Ejemplo 155 etapa d:
Figure imgf000089_0004
El Ejemplo 155 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el ejemplo 152, en el que se utilizó 1-metil-2-morfolino-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI-MS m/z\ 512,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,21-3,23 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 3,67-3,70 (m, 4H), 3,88 (s, 1H), 5,12-5,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,40-6,42 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,26-7,37 (m, 3H), 7,44 - 7,57 (m, 5H), 7,65 - 7,68 (m, 1H), 7,70-7,86 (m, 1H), 9,01-9,04 (m, 1H ), 10,96 (s, 1H). Ejemplo 156:
Figure imgf000090_0001
Se disolvió 2-morfolino-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo, del Ejemplo 155, etapa b, (500 mg, 1,98 mmoles) en DMF (10 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió NaH (105 mg, 2,62 mmoles) y luego se añadió SEMCI (420 mg, 2,52 mmoles). La mezcla se calentó hasta rt y se agitó durante 2 horas. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con EA (20 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para proporcionar 2-cloro-6-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo como aceite amarillo (510 mg, 67 %). ESI-MS miz: 383,2 [M+H]+.
Ejemplo 156 etapa b:
Figure imgf000090_0002
Una solución de 2-cloro-6-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (510 mg, 1,33 mmoles) y NH2NH2.H2O (10 mL) en EtOH (10 mL) se puso a reflujo durante 5 horas. Luego, la mezcla se enfrió hasta rt y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/l-fcO) para proporcionar 2-cloro-6-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6-dihidropiridin-3-carbohidrazida como un sólido amarillo (300 mg, 61 %). ESI-MS miz: 369,2 [M+H]+.
Ejemplo 156 etapa c:
Figure imgf000090_0003
Se añadió CDI (132 mg, 0,81 mmoles) a una solución de (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A) del Ejemplo 136 etapas f y/o i (186 mg, 0,74 mmoles) en MeCN (3 mL) y DMF (0,6 mL) y luego se agitó durante 1 hora. Luego, se añadió 2-cloro-6-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6-dihidropiridin-3-carbohidrazida (300 mg, 0,81 mmoles) y luego se agitó durante 72 horas y luego se purificó, por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/l-fcO) para proporcionar (S)-2-(2-morfolino-6-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6-dihidropiridin-3-carbonil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazina-1-carboxamida como un sólido blanquecino (300 mg, 63 %). ESI-MS miz: 646,4 [M+H]+.
Ejemplo 156 etapa d:
Figure imgf000090_0004
Una solución de (S)-2-(2-morfolino-6-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6-dihidropiridina-3-carbonil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazina-1-carboxamida (300 mg, 0,46 mmoles), TsCI (132,8 mg, 0,69 mmoles), DMAP (20 mg) y TEA (0,5 mL) en DCM (5 mL) se agitó durante 2 horas y luego se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar (S)-3-((5-(2-morfolino-6-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol 2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona como un sólido amarillo (200 mg, 69 %). ESI-MS miz: 628,4 [M+H]+.
Ejemplo 156 etapa e:
Figure imgf000091_0001
Se disolvió (S)-3-((5-(2-morfolino-6-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6-dihidropiridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (200 mg, 0,32 mmoles) en DCM (8 mL) y se enfrió hasta 0 °C y se añadió TFA (4 mL). La mezcla se agitó a rt durante 1 hora y se concentró. El residuo se disolvió en DCM y luego se concentró durante dos ciclos. El residuo se purificó por Prep-HPLC para proporcionar (S)-3-((5-(2-morfolino-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona como un sólido blanco (51 mg, 32 %). ESI-MS m/z\ 498,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 3,12 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,65 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 -7,39 (m,3H), 7 ,39-7,59 (m, 5H), 7,60-7,78 (m, 2H), 8,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H), 11,12 (s, 1H).
Ejemplo 157:
Figure imgf000091_0002
El Ejemplo 157 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el que se utilizó ácido 4-ciano-2-morfolinobenzoico, que se preparó en el Ejemplo 131, en lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS m/z\ 506,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,94-2,97 (m, 4H), 3,67-3,74 (m, 4H), 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 -7,75 (m, 11H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 158:
Figure imgf000091_0003
Una solución de 2-cloro-5-ciano-6-metilnicotinato de etilo (1 g, 4,5 mmoles) y K2CO3 (1,24 g, 9 mmoles) en morfolina (5 mL) se agitó durante 3 horas a 100 °C. Se diluyó con agua y se extrajo con EA (x3). La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con EtOAc/PE para proporcionar 970 mg del compuesto deseado como un sólido amarillo. ESI-MS miz: 276,2 [M+H]+.
Ejemplo 158 etapa b:
Figure imgf000091_0004
Una solución del compuesto de la etapa 1 (100 mg, 0,36 mmoles), LÍOH.H2O (31 mg, 0,73 mmoles), en THF (5 mL) y agua (2 mL) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Luego, se ajustó el pH a 2 con HCI 0,5 M. Se retiró el disolvente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/hfcO) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido rosa (80 mg, 89 %). ESI-MS miz: 248,2 [M+H]+.
Ejemplo 158 etapa c:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el -6-metil-2-morfolinonicotínico en lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,55 (s, 3H), 3,33 - 3,40 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 5,14 (d,
Figure imgf000092_0001
2 (m, 3H), 7 ,39-7 ,59 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 9,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
Una solución de ácido 4-fluoro-2-morfollnobenzolco, preparada en la etapa a del Ejemplo 127 (2,25 g, 10 mmoles) y H2SO4 (10 mL) en EtOH (50 mL) se agitó durante 18 horas a 80 °C. Se eliminó el solvente, se añadió H2O (100 mL) y se extrajo con EA (3x). El PH de la capa de agua se ajustó a 9~10 y se extrajo con EA (3x). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron para proporcionar 4-fluoro-2-morfol¡nobenzoato de etilo como un sólido blanco (1.270 mg, 50 %). ESI-MS miz: 254,1 [M+H]+.
Ejemplo 159 etapa b:
Figure imgf000092_0002
El Ejemplo 159 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 4-fluoro-2-morfol¡nobenzoato de etilo en lugar de 2-morfol¡no-4-(trifluoromet¡l)benzoato de etilo. ESI-MS m/z: 499,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 52,94 - 3,04 (m, 4H), 3,77 - 3,87 (m, 4H), 5,30 (s, 1H), 6,82 - 7,02 (m, 2H), 7,23 - 7,83 (m, 10H).
Ejemplo 160:
Figure imgf000093_0001
Una solución de 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo (1,0 g, 4,29 mmoles), K2CO3 (1,2 g, 8,58 mmoles) en morfolma (10 mL) se agitó a 120 °C durante 2 horas. Luego, se añadió H2O (150 mL) a la mezcla y se extrajo con EA (x3). La capa orgánica se secó y se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/l-fcO) para proporcionar el compuesto deseado como aceite amarillo (950 mg, 74 %). ESI-MS miz: 300,9 [M+H]+.
Ejemplo 160 etapa b:
Figure imgf000093_0002
Una solución del compuesto de la etapa a (900 mg, 3,00 mmoles), Pd(PPh3)4 (693 mg, 0,60 mmoles), Zn (CN)2 (696 mg, 6,00 mmoles) en DMF (5 mL) se agitó a 120 °C durante 2 horas. Luego, se añadió H2O (20 mL) a la mezcla y se extrajo con EA(x3). La capa orgánica se secó y se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/l-fcO) para proporcionar el compuesto deseado como aceite amarillo (330 mg, 44 %). ESI-MS miz: 248,2 [M+H]+.
Ejemplo 160 etapa c:
Figure imgf000093_0003
Se añadió K2CO3 (2,4 g, 17,4 mmoles) a una solución de 5-cloropirazina-2-carboxilato de metilo (1,0 g, 5,79 mmoles) y morfolina (756 mg, 8,69 mmoles) en DMSO (10 mL). La mezcla se calentó hasta 100 °C durante 4 horas y luego se enfrió hasta rt. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con EA (20 mLx3). La fase orgánica combinada se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL). Luego se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (850 mg) que se usó directamente en la siguiente etapa. ESI-MS miz: 224,1 [M+H]+.
Ejemplo 161 etapa b:
Figure imgf000094_0001
El Ejemplo 161 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 5-morfolinopirazln-2-carbox¡lato de metilo en lugar de 2-morfolino-4-(trlfluorometil)benzoato de etilo. ESI-MS m/z\ 483,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,62 - 3,79 (m, 8H), 5,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7 ,18-7 ,80 (m,9H), 8,42 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 10,83-10,93 (m, 1H).
Ejemplo 162:
Figure imgf000094_0002
Una solución de 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (0,5 g, 1,97 mmoles) en morfolina (5 mL) se agitó durante 1 hora a rt. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por prep-TLC (PE:EA =2:1) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (0,6 g, 100 %). ESI-MS m/z: 306,2 [M+H]+.
Ejemplo 162 etapa b:
Figure imgf000094_0003
Una solución del compuesto de la etapa 1 (600 mg, 1,97 mmoles), LiOH (189 mg, 7,88 mmoles) en THF (5 mL) y agua (5 mL) se agitó a 70 °C durante 3 horas. El disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (0,45 g, 82 %). ESI-MS miz: 278,1 [M+H]+.
Ejemplo 162 etapa c:
Figure imgf000094_0004
El Ejemplo 162 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151, en el que se utilizó ácido 4-morfolino-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxílico en lugar de ácido 6-fluoro-2 morfolinonicotínico. ESI-MS m/z: 551,6 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,50 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 5,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 -7,42 (m, 3H), 7,42-7,62 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,31 (d, J= 8 ,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H).
Ejemplo 163:
Figure imgf000095_0001
Una mezcla de 2-amlnoplrldlna (940 mg, 10 mmoles) y solución de glloxalato de etilo (solución al 50 % en tolueno) (2 mi, 10 mmoles) se agitó a rt durante 2 min. Posteriormente, se añadieron THF (20 mL) y DABCO (1,12 g, 10 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0-5 °C y se añadió TMSCN (1,25 mi, 1 mmol). La mezcla se calentó bajo radiación de microondas a 120 °C. Una vez completada la reacción (controlada por TLC, 15 min), el disolvente se evaporó en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/hbO) para proporcionar el compuesto deseado (600 mg) como un aceite amarillo. ESI-MS m/z: 206,0 [M+H]+.
Ejemplo 163 etapa b:
Figure imgf000095_0002
Una solución del compuesto de la etapa a (600 mg, 2,92 mmoles), 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi) etano (1,01 g, 4,39 mmoles) y CS2CO3 (2,85 g, 8,76 mmoles) en DMA (20 mL) se agitó durante 4 horas a 120 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (500 mg). ESI-MS m/z: 276,2 [M+H]+.
Ejemplo 163 etapa c:
Figure imgf000095_0003
El Ejemplo 163 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 3-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI-MS m/z: 521,5 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, Metanol-cfc) 53,90 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5,34 (s, 1H), 7,08 (td, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,33 (m, 1H), 7,34 - 7,70 (m, 10H), 8,46 (dt, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo 164:
Figure imgf000095_0004
Ejemplo 164 etapa a:
Figure imgf000096_0001
Una solución de 1-metil-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 5,41 mmoles) y Pd/C (200 mg) en MeOH (60 mL) se agitó durante 1 hora a 25 °C. Se retiró el Pd/C por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (800 mg, 95 %).
Ejemplo 164 etapa b:
Figure imgf000096_0002
Una solución del compuesto de la etapa a (775 mg, 5 mmoles), 1-cloro-2-(2-cloroetoxi)etano (1.420 mg, 10 mmoles), Kl (1.660 mg, 10 mmoles) y K2CO3 (2.070 mg, 15 mmoles) en DMF (60 mL) se agitó durante 3 horas a 120 °C. Se eliminó el disolvente y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/l-feO) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (450 mg, 40 %). ESI-MS miz: 226,0 [M+H]+.
Ejemplo 164 etapa c:
Figure imgf000096_0003
El Ejemplo 164 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 1-metil-4-morfolino-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo en lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI-MS m/z: 485,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,94 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 3,86 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 5,09 - 5,19 (m, 1H), 7,23 - 7,41 (m, 3H), 7,38 - 7,75 (m, 7H), 9,05 (m, 1H), 10,91 (s, 1H).
Ejemplo 165:
Figure imgf000096_0004
Una solución de 4-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,90 g, 5,0 mmoles) en morfoNna (5 mL) se agitó durante 1 hora a rt. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por prep-TLC (PE:EA =2:1) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (869 mg, 74 %). ESI-MS miz: 238,1 [M+H]+.
Ejemplo 165 etapa b:
Figure imgf000096_0005
El Ejemplo 165 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 2-morfol¡nop¡r¡m¡d¡n-5-carbox¡lato de etilo en lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI-MS m/z: 483,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,69 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 3,81 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 5,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,42 (m, 3H), 7,42 - 7,61 (m, 5H), 7,61 - 7,75 (m, 1H), 8,75 (s, 2H), 9,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 166:
Figure imgf000097_0001
El Ejemplo 166 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo, que se preparó de manera similar al 2-morfolinopirimidin-5-carboxilato de etilo en el Ejemplo 165, etapa a, en lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil jbenzoato de etilo. ESI-MS m/z: 509,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 51,66 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,84 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 2H), 3,16 (dd, J = 13,4, 2,5 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 4,37 - 4,55 (m, 2H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,40 (m, 3H), 7,43-7,58 (m, 5H), 7,68 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,6 Hz, 1H), 8,74 (s, 2H), 9,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,82 -11,07 (m, 1H).
Ejemplo 167:
Figure imgf000097_0002
Se añadió gota a gota una solución de morfollna (0,79 g) en DMF (20 mL) a 2,4-dicloropirimidin-5-carboxilato de etilo (2 g, 9,1 mmoles) en DMF (100 mL). Se agitó durante 1 hora a rt. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EA (x3) y se lavó con salmuera (x2). La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se cromatografió (gel de sílice, PE:EA =10:1) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (1,0 g, 41 %). ESI-MS m/z: 272,2 [M+H]+.
Ejemplo 167 etapa b:
Figure imgf000097_0003
Una solución del compuesto de la etapa a (0,8 g, 3,0 mmoles), ácido ciclopropilborónico (360 mg, 4,2 mmoles), Pd(DtBPF)Cl2 (196 mg, 0,3 mmoles) y CS2CO3 (1,47 g, 4,5 mmol) en dioxano (30 mL) se agitó durante 3 horas a 100 °C bajo nitrógeno. Se diluyó con EA, se lavó con agua (x2). La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó por Prep-TLC (PE/EA=3:1) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (420 mg, 50 %). ESI-MS m/z: 278,2 [M+H]+.
Ejemplo 167 etapa c:
Figure imgf000097_0004
Una solución del compuesto de la etapa b (400 mg, 1,44 mmoles), LiOH (140 mg, 5,78 mmoles) en MeOH (2 mL) y agua (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/hbO) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (200 mg, 50 %). ESI-MS m/z: 250,2 [M+H]+.
Ejemplo 167 etapa d:
Figure imgf000098_0001
El Ejemplo 167 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el que se utilizó ácido 2-ciclopropil-4-nnorfolinopirinnidin-5-carboxílico en lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS m/z: 523,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 50,85 - 1,10 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 3,37 (q, J = 3,6 Hz, 4H), 3,64 (m, 4H), 5,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,41 (m, 3H), 7,41 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,11 (d, J = 8 ,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 168:
Figure imgf000098_0002
El Ejemplo 168 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 5-bromo-3-morfolinopicolinato de metilo, preparado en el Ejemplo 160 etapa a, en lugar de 2-morfolino~4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI-MS m/z\ 560,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,72 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,60 (m, 8H), 7,69 (m, 1H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,27 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 10,99 (d, J = 12,7 Hz, 1H).
Ejemplo 169:
Figure imgf000098_0003
Una solución de 5-bromo-3-morfolinopicolinato de metilo, preparada en el Ejemplo 160 etapa a, (753 mg, 2,5 mmoles), K2CO3 (1,73 g, 12,5 mmoles), ácido ciclopropilborónico (1,07 g, 12,5 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (183 mg, 0,25 mmoles) en dioxano (10 mL) se agitó durante 1 hora a 80 °C en el microondas. Se concentró en vacío y se diluyó con agua (100 mL). La solución resultante se extrajo con EA (100 mLx3). La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 1,0 g (crudo) del compuesto deseado, que se utilizó directamente en la siguiente etapa. ESI-MS miz: 263,0 [M+H]+.
Ejemplo 169 etapa b:
Figure imgf000099_0003
Una solución de ácido 2,4,6-trifluorobenzoico (2,00 g, 10,1 mmoles), H2SO4 (3 mi, 6 mmoles) en EtOH (10 mL) se agitó durante 12 horas a 80 °C. Se diluyó con agua, se extrajo con EA (x3), se lavó con salmuera (x2). La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 2,34 g (crudo) del compuesto deseado como aceite amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa. ESI-MS m/z: necesario [M+H]+.
Ejemplos 170 y 171 etapa b:
Figure imgf000099_0001
Una solución de 2,4,6-trifluorobenzoato de etilo (2,34 g, 11,5 mmoles), morfolina (999 mg, 11,5 mmoles) y K2CO3 (2,76 g, 20,0 mmoles) en DMF (10 mL) se agitó durante 12 horas a 100 °C. Se diluyó con agua, se extrajo con EA (x3), se lavó con salmuera (x2). La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 2,31 g (crudo) del compuesto deseado como aceite amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa. ESI-MS m/z: 272,1 [M+H]+.
Ejemplos 170 y 171 etapa c:
Figure imgf000099_0002
Una solución del compuesto de la etapa b (2,31 g, 2,94 mmoles) y NaOH (500 mg) en MeOH (5 mL) y agua (5 mL) se agitó durante 5 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (1,79 g, 86 %). ESI-MS m/z: 244,1 [M+H]+.
Ejemplos 170 y 171 etapa d:
Figure imgf000100_0003
Una solución de 2-cloro-4-morfol¡nop¡rim¡d¡na-5-carbox¡lato de etilo, preparada de forma similar al método descrito en el Ejemplo 145 (0,54 g, 2 mmoles), 1H-pirazol (0,27 g, 4 mmoles) y CS2CO3 (1,30 g, 4 mmoles) en DMF (20 mL) se agitó durante 1 hora a rt. Se diluyó con agua fría y se extrajo con EA (x3). La capa orgánica se concentró para proporcionar un sólido amarillo (0,6 g, 99 %). ESI-MS miz: 304,1 [M+H]+.
Ejemplo 172 etapa b:
Figure imgf000100_0001
Una solución del compuesto de la etapa a (0,6 g, 1,98 mmoles), LiOH (71 mg, 2,97 mmoles), en THF (10 mL) y agua (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/H20) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (200 mg, 37 %). ESI-MS miz: 276,2 [M+H]+.
Ejemplo 172 etapa c:
Figure imgf000100_0002
El Ejemplo 172 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el que se utilizó ácido 4-morfolino-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-carboxílico en lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS m/z: 549,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,53 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 5,16 (d, j = 8,3 Hz, 1H), 6,55 - 6,67 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,46 - 7,55 (m, 5H), 7,63 - 7,73 (m, 1H), 7,86 (d , J = 1,6 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Ejemplo 173:
Figure imgf000101_0001
El Ejemplo 173 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el que se utilizó ácido 4-morfolino-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidin-5-carboxílico, que se preparó de forma similar al ácido 4 -morfolino-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-carboxílico que se describió en el Ejemplo 172, etapa b, en lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS m/z: 550,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,55 (m, 4H), 3,69 (d, J = 4,7 Hz, 4H), 5,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,41 (m, 3H), 7,42 - 7,62 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,19 (s, 1H)), 9,49 (s, 1H), 10,91 (s, 1H).
Ejemplo 174:
Figure imgf000101_0002
Una solución de 5-bromo-2-cloronicotinato de metilo (5,0 g, 20,0 mmoles) en morfolina (20 mL) se agitó durante 1 hora a 120 °C. Se concentró y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/l-fcO) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (5,4 g, 90 %). ESI-MS m/z: 302,9 [M+H]+. Ejemplo 174 etapa b:
Figure imgf000101_0003
Una solución del compuesto de la etapa a (1,3 g, 4,3 mmoles), LiOH (517 mg, 21,6 mmoles) en THF/H2O (10 mL) (1/1) se agitó a rt toda la noche. Se ajustó el valor de pH de la solución a 4 con HCI 3N y se extrajo con EA. La solución se concentró y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (1,1 g, 88 %). ESI-MS miz: 287,0 [M+H]+. Ejemplo 174 etapa c:
Figure imgf000101_0004
Una solución del compuesto de la etapa b (1,1 g, 3,83 mmoles), hidrazina carboxilato de tere-butilo (607 mg, 4,59 mmoles), HATU (1,75 g, 4,60 mmoles), DIPEA (1,48 g, 11,49 mmoles) en DMF (20 mL) se agitó a rt durante 1 hora. La solución se purificó por cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/H20) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (1,3 g, 85 %). ESI-MS miz: 403,2 [M+H]+. Ejemplo 174 etapa d:
Figure imgf000101_0005
Una solución del compuesto de la etapa c (1,3 g, 3,24 mmoles), Zn(CN)2 (752 mg, 6,28 mmoles), Pd(PPh3)4 (750 mg, 0,62 mmoles) en DMF (20 mL) se agitó a 120 °C durante 1 hora. La solución se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/hbO) a 2-(5-ciano-2-morfolinonicotinoil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo como un sólido blanquecino (1,0 g, 89 %). ESI-MS m/z: 348,3 [M+H]+.
Ejemplo 174 etapa e:
Figure imgf000102_0001
El Ejemplo 174 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 se utilizó 2-(5-ciano-2-morfolinonicotinoil)hidrazina-1 -carboxilato de tere-butilo en lugar de 2-(6-fluoro-2-morfolinonicotinoil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo. ESI-MS m/z: 507,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,30-3,40 (m, 4H), 3,65-3,67 (m, 4H), 5,14-5,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,30 (m, 1H), 7,33 - 7,36 (m, 2H), 7,44-7,55 (m, 5H), 7,65 - 7,69 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,69 - 8,70 (m, 1H), 9,22-9,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,99 (s,1H).
Ejemplo 175:
Figure imgf000102_0002
El 5-bromo-2-cloronicotinato de metilo (1,2 g, 4,8 mmoles) y el trifluoroborato de ciclopropilo potásico (2,13 g, 14,4 mmoles) se disolvieron en AcOH (30 mL) y agua (30 mil). Se añadió TFA (0,36 mi, 4,8 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 20 minutos.
Se añadió Mn(0Ac)3.2H20 (11,6 g, 43,2 mmoles) y la mezcla se calentó hasta 70 °C en atmósfera de N2. Después de 48 horas, la mezcla se enfrió hasta rt y se añadió una solución saturada de Na2C03 y luego el sólido se retiró por filtración. El filtrado se extrajo con EA (200 mLx3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE: EA = 100:1 a 50:1) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (269 mg) y el material de partida (696 mg). ESI-MS m/z: 292,0 [M+H]+.
Ejemplo 175 etapa b:
Figure imgf000102_0003
El compuesto de la etapa a (269 mg, 0,92 mmoles) se disolvió en morfolina (3 mL) y se calentó hasta 100 °C durante 1 hora. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con EA (20 mL x 3) y la fase orgánica combinada se secó y se concentró para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (400 mg). ESI-MS miz: 343,1 [M+H]+.
Ejemplo 175 etapa c:
Figure imgf000102_0004
El compuesto de la etapa b (400 mg, 1,17 mmoles) se disolvió en THF (3 mL) y agua (1 mL). Se añadió LiOH (56 mg, 2,34 mmoles) y la mezcla se calentó hasta 50 °C toda la noche. La mezcla se enfrió hasta rt y se añadió solución de HCI 6M para ajustar el pH a 3 y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/hbO) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (300 mg, 78 %). ESI-MS miz: 327,0 [M+H]+.
Ejemplo 175 etapa d:
Figure imgf000103_0001
El compuesto de la etapa c (300 mg, 0,92 mmoles) se disolvió en DMF (5 mL) y se añadió B0 CNHNH2 (242 mg,
1,83 mmoles). Se añadió HATU (697 mg, 1,83 mmoles) y DIPEA (0,3 mL). La mezcla se agitó a rt durante 2 horas. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con EA (15 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 3/1) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (350 mg, 86 %). ESI-MS miz: 441,0 [M+H]+.
Ejemplo 175 etapa e:
Figure imgf000103_0002
A una solución agitada del compuesto de la etapa 4 (350 mg, 0,79 mmoles) y Zn(CN)2 (183 mg, 1,58 mmoles) en DMF (5 mL) se le añadió Pd(PPh3)4 (183,28 mg, 0,158 mmoles). La mezcla se calentó hasta 120 °C durante 1 hora en atmósfera de N2. Luego se enfrió hasta rt, se añadió solución saturada de FeSCU y la mezcla se extrajo con EA (50 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (290 mg, 95 %). ESI-MS miz: 388,4 [M+H]+.
Ejemplo 175 etapa f:
Figure imgf000103_0003
El Ejemplo 175 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 se utilizó 2-(5-ciano-6-ciclopropil-2-morfolinonicotinoil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo en lugar de 2-(6-fluoro-2-morfolinonicotinoil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo. ESI-MS m/z: 547,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 50,95 -1,23 (m, 4H), 2,24 - 2,48 (m, 1H), 3,18 - 3,43 (m, 4H), 3,64 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 5,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22-7,61 (m, 8H), 7,68 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 176:
Figure imgf000103_0004
El Ejemplo 176 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 se utilizó 2-(5-ciano-6-etil-2-morfolinonicotinoil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo, que se preparó de forma similar al 2-(5-c¡ano-6-c¡cloprop¡l-2-morfol¡non¡cot¡no¡l)h¡draz¡na-1-carbox¡lato de tere-butilo como se describe en el Ejemplo 175, etapa e, en lugar de 2-(6-fluoro-2-morfolinonicotinoil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo.
ESI-MS m/z: 535,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 51,23 (m, 3H), 2,84 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 5,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7 ,20-7 ,39 (m, 3H), 7 ,40-7 ,59 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 177:
Figure imgf000104_0001
Ejemplo 177 etapa a:
Figure imgf000104_0002
Una solución del compuesto 5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,69 g, 10 mmoles), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi) etano (3,45 g, 15 mmoles) y CS2CO3 (9,77 g, 30 mmoles) en DMA (30 mL) se agitó toda la noche a 120 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/H20) para proporcionar el compuesto deseado 700 mg (crudo). ESI-MS miz: 240,1 [M+H]+.
Ejemplo 177 etapa b:
Figure imgf000104_0003
El Ejemplo 177 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 1-metil-5-morfolino-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo en lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI-MS m/z: 485,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol- cIa) 53,19 (dd, J = 5,7, 3,5 Hz, 4H), 3,83 (d, J = 6,5 Hz, 7H), 5,29 (s, 1H), 7,26 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,48 (m, 3H), 7,49 - 7,59 (m, 3H), 7,64 - 7,69 (m, 1H), 7,83 (s, 1H).
Ejemplo 178:
Figure imgf000104_0004
Ejemplo 178 etapa a:
Figure imgf000104_0005
Una solución de ácido 1 -metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxílico (1,03 g, 6 mmoles), EtBr (3 mL) y K2CO3 (1,66 g, 12 mmoles) en DMF (30 mL) se agitó durante 1 hora a 60 °C. Luego, se vertió en agua y se extrajo con EA (3x) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (995 mg, 83 %). ESI-MS miz: 200,2 [M+H]+.
Ejemplo 178 etapa b:
Figure imgf000104_0006
Una solución del compuesto de la etapa a (995 mg, 5 mmoles) y Pd/C (200 mg) en EtOH (50 mL) se agitó durante 3 horas a 25 °C. El Pd/C se retiró por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto deseado como un sólido marrón claro (845 mg, 100 %). ESI-MS miz: 170,2 [M+H]+.
Ejemplo 178 etapa c:
Figure imgf000105_0001
Una solución del compuesto de la etapa b (845 mg, 5 mmoles), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (2,3 g, 10 mmoles), Nal (1,5 g, 10 mmoles) y K2CO3 (2,8 g, 20 mmoles) en DMA (50 mL) se agitó durante 3 horas a 120 °C. El disolvente se retiró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/H20) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite marrón. (720 mg, 60 %). ESI-MS miz: 240,2 [M+H]+.
Ejemplo 178 etapa d:
Figure imgf000105_0002
El Ejemplo 178 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 1-metil-4-morfolino-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI-MS m/z: 485,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,84 - 2,93 (m, 4H), 3,64 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 5,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,62 (m, 9H), 7,63 - 7,75 (m, 1H), 9,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 179:
Figure imgf000105_0003
Una solución de 3-aminobenzofuran-2-carboxilato de etilo (1,03 g, 5 mmoles) y NaH (480 mg, 12 mmoles) en DMF (30 mL) se agitó durante 0,5 horas a 0 °C. Luego, se añadió a la mezcla 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,38 g, 6 mmoles) y se agitó durante 1 h a rt. Se añadió H2O (50 mL) y se extrajo con EA (3x). La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/H20) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite marrón claro. (530 mg, 40 %). ESI-MS miz: 276,2 [M+H]+. Ejemplo 179 etapa b:
Figure imgf000105_0004
El Ejemplo 179 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 3-morfol¡nobenzofuran-2-carboxMato de etilo en lugar de 2-morfol¡no-4-(trifluoromet¡l)benzoato de etilo. ESI-MS m/z: 521,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,32 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 5,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7 ,22-7,75 (m, 12H), 7 ,86-8 ,00 (m, 1H), 9,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 180:
Figure imgf000106_0001
Una solución de 3-aminotieno[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo (500 mg, 2,25 mmoles), 1 -bromo-2-(2-bromoetoxijetano (1,38 g, 6 mmoles) y CS2CO3 (1,63 g, 5 mmoles) en DMA (30 mL) se agitó durante 3 horas a 80 °C. Se añadió H2O (50 mL) y se extrajo con EA (3x). La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa (M eCN/H20 ) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite marrón claro. (500 mg, 76 %). ESI-MS miz: 293,2 [M+H]+.
Ejemplo 180 etapa b:
Figure imgf000106_0002
El Ejemplo 180 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 3-morfol¡not¡eno[2,3-b]p¡hd¡n-2-carboxNato de etilo en lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI-MS m/z: 538,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,30 - 3,17 (m, 4H), 3,77 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 5,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 -7,42 (m, 6H), 7,68 ( t,J = 7,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 9,40 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H).
Ejemplo 181:
Figure imgf000106_0003
Una solución de 3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (500 mg, 2,95 mmoles), CS2CO3 (2,9 g, 8,87 mmoles), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi) etano (1,37 g, 5,90 mmoles) en DMA (10 mL) mientras se agita a 120 °C toda la noche. Luego, se añadió H2O (20 mL) a la mezcla y se extrajo con EA (x3). La capa orgánica se secó y se purificó por flash para proporcionar el compuesto deseado como un aceite amarillo (610 mg, 87 %). ESI-MS m/z: 240,0 [M+H]+.
Ejemplo 181 etapa b:
Figure imgf000107_0001
El Ejemplo 181 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 1-metil-3-morfolino-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil jbenzoato de etilo. ESI-MS m/z: 485,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,14-3,15 (m, 4H), 3,65-3,67 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 5,07-5,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,35 (m, 3H), 7,45-7,51 (m, 6H), 8,04 (s, 1H), 8,90-8,93 (m, 1H), 10,86-11,07 (m, 1H).
Ejemplo 182:
Figure imgf000107_0002
Una solución de 3-amino-5-bromotiofen-2-carboxilato de metilo (880 mg, 3,72 mmoles), CS2CO3 (3,64 g, 11,16 mmoles), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi) etano (1,73 g, 7,45 mmoles) en DMA (10 mL) mientras se agita a 80 °C toda la noche. Luego, se añadió H2O (20 mL) a la mezcla y se extrajo con EA(x3). La capa orgánica se secó y se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/H20 ) para proporcionar el compuesto deseado como aceite amarillo (540 mg, 48 %). ESI-MS m/z: 307,9 [M+H]+.
Ejemplo 182 etapa b:
Figure imgf000107_0003
El Ejemplo 182 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 5-bromo-3-morfolinotiofen-2-carboxilato de metilo en lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI-MS m/z: 566,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,06-3,07 (m, 4H), 3,64-3,70 (m, 4H), 5,09-5,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,41-7,49 (m,5H), 7,51-7,68 (m, 1H), 9,11-9,13 (m, 1H), 10,94-10,99 (m, 1H).
Ejemplo 183:
Figure imgf000107_0004
El Ejemplo 183 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 5-cianotiofen-2-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 427,1 [M+H]+.
Ejemplo 184:
Figure imgf000108_0001
El Ejemplo 188 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido isobutírico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 362,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,02 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 -7,41 (m, 3H), 7 ,38-7,58 (m, 5H), 7,65 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8 ,7 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Ejemplo 189 (no forma parte de la invención):
Figure imgf000109_0001
El Ejemplo 189 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido piválico en lugar de 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 376,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,29 (s, 9H), 5,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,37 (m, 3H), 7,39 - 7,58 (m, 5H), 7,65 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H).
Ejemplo 190 (no forma parte de la invención):
Figure imgf000109_0002
El Ejemplo 190 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido butírico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 362,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 50,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,64 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7 ,19-7,58 (m, 8H), 7,65 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H). Ejemplo 191 (no forma parte de la invención):
ró utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el toxiacético en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 364,1 [M+H]+. O-cfe) 53,29 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 5,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,38 (m, 3H), 7,38 -m, 1H), 9,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H).
arte de la invención):
ró utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el -trifluorobutanoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z\ 416,1 z, DMSO-cfe) 52,58 - 2,81 (m, 2H), 2,98 (dd, J = 8,7, 6,5 Hz, 2H), 5,05 (d, J = 8,6 Hz, 7,38 - 7,60 (m, 5H), 7,63-7,68 (m, 1H), 8,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H).
Figure imgf000109_0003
arte de la invención):
El Ejemplo 193 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 3-cianopropanoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 373,1 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,89 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,04 (s, 1H), 7,18 - 7,37 (m, 3H), 7,38 - 7,58 (m, 5H), 7,62-7,67 (m, 1H), 8,88 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H).
Ejemplo 194 (no forma parte de la invención):
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el tllsulfonN)acét¡co en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z\ 412,1 , DMSO-cfe) 53,13 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 5,09 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7 ,20-7,40 (m, 3H), ,68 (m, 1H), 9,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H).
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el lc¡clopropan-1-carboxíl¡co en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z\ 0 MHz, DMSO-cfe) 50,77 - 0,92 (m, 2H), 1,00 -1,10 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 5,00 (d, J (m, 8H), 7,61-7,67 (m, 1H), 8,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H).
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el utanocarboxíllco en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z\ 374,3 , DMSO-cfe) 51,79 - 2,12 (m, 2H), 2,13 - 2,39 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 5,05 (d, J = 8,7 ), 7,65 (m, 1H), 8,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H).
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el entanocarboxíllco en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z\ 388,3 , DMSO-cfe) 5 1,52 -1,83 (m, 6H), 1,87 - 2,07 (m, 2H), 3,08 - 3,25 (m, 1H), 5,03 (d,
Figure imgf000110_0001
(m, 3H), 7 ,38-7,58 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H).
El Ejemplo 198 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 390,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,82 - 2,30 (m, 4H), 3,74 - 3,86 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7 ,18-7,38 (m, 3H), 7,38-7,71 (m, 6H), 8,93 (m, 1H), 10,96 (s, 1H).
Ejemplo 199:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el ropanoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 424,4 [M+H]+. cfe) 52,90 - 3,09 (m, 4H), 5,02 (s, 1H), 7,14 - 7,71 (m, 14H), 8,73 (s, 1H), 10,95 (s,
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el -6-met¡lp¡colín¡co en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z\ 436,3 , DMSO-cfe) 52,73 (s, 3H), 5,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,59
Figure imgf000111_0001
7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,52 (d, J = 8,2
Una solución del Ejemplo 7 (0,2 g, 0,48 mmoles), K2CO3 (0,13 g, 0,96 mmoles) Mel (68 mg, 0,48 mmoles) en DMF (3 mL). La mezcla se agitó a rt durante 6 h, se diluyó con EA y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por Prep-HPLC para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (31,2 mg, 15,2 %). ESI-MS m/z\ 428,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,44 (s, 3H), 5,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 - 7,62 (m, 9H), 7,77 (m, 2H), 7,83 - 7,96 (m, 2H), 9,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Ejemplo 202:
Figure imgf000111_0002
El Ejemplo 202 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 530,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 - 7,59 (m, 9H), 7,61 - 7,76 (m, 3H), 7,94 - 8,06 (m, 3H), 9,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 203 (no forma parte de la Invención):
aró utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el 3-trifluoropropanoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z\ 402,1 Hz, DMSO-cfe) 54,11 (q, J= 10,7 Hz, 2H), 5,07 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,59 (m, 8H), ,8 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H).
aró utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el uoroc¡clopropano-1-carboxíl¡co en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS MN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,19 - 1,34 (m, 2H), 1,49 - 1,63 (m, 2H), 5,10 (d, J = 8,4 3H), 7,42-7,62 (m, 6H), 7,67 (m, 1H), 9,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H).
aró utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el ,2-d¡met¡lc¡clopropano-1-carboxíl¡co en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 0,94-1,00 (m, 5H), 1,18 (s, 3H), 1,86-1,90 (m, 1H), , 1H), 7,24 - 7,34 (m, 3H), 7,44 - 7,55 (m, 5H), 7,64 - 7,68 (m, 1H), 8,70-8,73 (m, 1H),
aró utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el dimetilciclobutano-1-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS MN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,10 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,99 - 2,16 (m, 4H), 3,56 (m,
Figure imgf000112_0001
, 1H), 7,22 - 7,38 (m, 3H), 7,41 - 7,58 (m, 5H), 7,66 (m, 1H), 8,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
El Ejemplo 207 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido (S)-tetrahldrofuran-2-carboxíllco en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z: 390,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,93-2,01 (m, 2H), 2,15-2,22 (m, 2H), 3,79-3,83 (m, 2H), 4,93-5,08 (m, 2H), 7,25 - 7,35 (m, 3H), 7,44 - 7,53 (m, 5H), 7,64 - 7,68 (m, 1H), 8,93-8,96 (m, 1H), 11,00 (s, 1H). Ejemplo 208:
Figure imgf000113_0001
El Ejemplo 208 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 2,2-d¡metN-3-fenllpropano¡co en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z: 452,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 51,22 -1,30 (m, 6H), 2,91 (s, 2H), 5,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,95 - 7,02 (m, 2H), 7,15 - 7,38 (m, 6H), 7,42 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Ejemplo 209:
Figure imgf000113_0002
Una solución de 3-amino-1-(4-metoxibencil)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona, del Ejemplo 91, etapa b, (0,37 g, 1 mmol), TCDI (196 mg, 1,1 mmoles) en DMF (10 mL) se agitó durante 0,5 horas. Se añadió 4-fluorobenzohldrazlda (169 mg, 1,1 mmoles) y luego se agitó durante 3 horas. Se añadió EDCI (764 mg, 4 mmoles) y luego se agitó durante 1 hora a 60 °C.
Luego, se purificó por flash para rendir el producto como un sólido blanco (0,3 g, 56 %). ESI-MS miz: 534,3 [M+H]+.
Ejemplo 209 etapa b:
Figure imgf000113_0003
Una solución del compuesto de la etapa a (0,3 g, 0,56 mmoles), K2CO3 (0,15 g, 1,12 mmoles) Mel (95 mg, 0,68 mmoles) en DMF (5 mL). La mezcla se agitó a rt durante 6 horas, se diluyó con EA y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para rendir el producto como un sólido amarillo (0,3 g, 98 %). ESI-MS miz: 548,5 [M+H]+.
Ejemplo 209 etapa c:
Figure imgf000113_0004
Una mezcla del compuesto de la etapa b (200 mg, 0,37 mmoles) y AICI3 (490 mg, 3,7 mmoles) en anisol (5 mL) se calentó hasta 70 °C durante 3 h bajo N2. Se retiró el disolvente. El residuo se purificó por Prep-HPLC para rendir un producto como un sólido amarillo claro (79,6 mg, 50,4 %). ESI-MS m/z: 428,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,55 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 7,25 - 7,45 (m, 5H), 7,46 - 7,64 (m, 5H), 7,65 - 7,77 (m , 1H), 7,93 (m, 2H), 11,06(s, 1H).
Ejemplo 210:
Figure imgf000114_0001
El Ejemplo 214 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 3,3-d¡fluoroc¡clobutano-1-carboxíl¡co en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI MS miz: 410,1 [M+H]+. H-RMN-PH-ETA-A1-426-0: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,75 - 3,17 (m, 4H), 3,55 (dddd, J = 11.1, 9.3, 5.3, 3.8 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,38 (m, 3H), 7,38 - 7,59 (m, 5H), 7,65 (ddd, J = 8,5, 7,0,1,8 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H).
Ejemplo 215:
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el rofuran-3-carboxíllco en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS miz: Hz, DMSO-cfe) 52,03 - 2,31 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,70 - 3,91 (m, 3H), 3,97 (m, 7,22 - 7,40 (m, 3H), 7,41 - 7,61 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,51 (s, 0,2H), 8,83 (d, J = Hz, 1H).
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el -(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-N (300 MHz, DMSO-cfe) 55,19 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,59 (m, 8H), 7,67 (ddd, - 7,94 (m, 2H), 8,03 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,32 1H).
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el -(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-N (300 MHz, DMSO-cfe) 52,30 (s, 3H), 5,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 - 7,74 (m,
Figure imgf000115_0001
z, 1H), 7,91 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
El Ejemplo 218 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 477,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,67 (s, 3H), 5,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,43 (m, 3H), 7,44 - 7,64 (m, 5H), 7 ,64-7 ,78 (m, 1H), 7,95 (d, J = 16,1 Hz, 3H), 8,31 (s, 1H), 9,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 219:
Figure imgf000116_0001
, El Ejemplo 223 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 3-met¡lp¡rroNd¡n-3-carboxíl¡co en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS miz: 403,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,40 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,88 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,94-3,16 (m, 3H), 3,23 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,40 (m, 3H), 7,41 -7,61 (m, 5H), 7,61 -7,73 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,10 (s, 1H).
Ejemplo 224:
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el lpiperazin-1-il)benzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z\ (300 MHz, DMSO-cfe) 52,18 (s, 3H), 2,38 (d, J = 5,4 Hz, 4H), 2,89 (t, J = 4,6 Hz, 4H), - 7,22 (m, 2H), 7,23 - 7,41 (m, 3H), 7,41 - 7,59 (m, 6H), 7,59 - 7,75 (m, 2H), 9,03 1H).
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el ,4-triazol-1-il)nicotínico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS miz: MHz, DMSO-cfe) 55,17 (s, 1H), 7,20 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,61 (m, 5H), 7,60 - 7,72 1H), 8 ,34-8 ,53 (m, 2H), 8,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 11,03
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el -4-il)benzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 473,3 MSO-cfe) 54,94 (d, J = 8 ,5 Hz, 1H), 7,21 -7,37 (m, 5H), 7,38-7,58 (m, 6H), 7,66
Figure imgf000117_0001
, 7,84 (dd, J= 7,3, 1,9 Hz, 1H), 8 ,46-8,56 (m, 2H), 8,98 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 10,93
El Ejemplo 227 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó piperidin-4-il-L-prolina en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS miz: 472,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,42 (m, 2H), 1,82 (m, 6H), 2,09 (m, 1H), 2,62 - 2,79 (m, 2H), 2,85 (s, 1H), 3,00 (m, 4H), 4,06 - 4,16 (m, 1H), 5,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,40 (m, 3H), 7,51 (q, J = 7,9, 6,9 Hz, 5H), 7,61 - 7,74 (m, 1H), 8,37-8,44 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,92 (s, 1H).
Ejemplo 228:
27 (188 mg, 0,4 mmoles), HCHO (0,5 mL), NaBH(OAc)3 (212 mg, 1,0 mmol) en e 1 hora a 50 °C. Se extrajo con EA (3x), se secó Na2S04, se filtró y se purificó por ra proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (10 mg, 26 %). ESI-MN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,22 -1,46 (m, 2H), 1,63 - 1,96 (m, 8H), 2,10 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 7,22 - 7,39 (m, 3H), 7,40 - 7,73 (m, 6H),
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el toxietoxi)benzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 470,4 DMSO-cfe) 53,27 (s, 3H), 3,61 - 3,72 (m, 2H), 4,18 (dd, J = 5,6, 3,8 Hz, 2H), 5,15 , J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,16 - 7,39 (m, 4H), 7,41 - 7,57 (m, 6H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 8,6 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
4-metoxibencil)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona, del Ejemplo 91 ), benzaldehído (314 mg, 2,96 mmoles), tamices moleculares 4 A (10 g) y MgSÜ4 agitó a temperatura ambiente toda la noche bajo N2. Luego, el sólido se retiró por centró para rendir el producto crudo, que se utilizó directamente en la siguiente
Figure imgf000118_0001
H]+.
Se añadió una solución del compuesto de la etapa a (1,0 g, 2,18 mmoles) en THF (20 mL)a NaHMDS (2,4 mL) en THF (5 mL) a -70 °C bajo N2. Después de agitar durante 5 min, se añadió Mel (340 mg, 2,40 mmoles). La mezcla se agitó a -70 °C durante 2 h, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Se Inactivo con salmuera y se retiró el disolvente. El residuo se disolvió en HCI 2N (10 mL) y MeOH (5 mL). La mezcla se agitó durante 30 min, se basificó con NaOH 2N y se extrajo con EtOAc. Se purificó en columna de gel de sílice para rendir el producto como un sólido marrón (160 mg). ESI-MS miz: 386,1 [M+H]+. Ejemplo 230 etapa c:
Figure imgf000119_0001
A una solución del compuesto de la etapa b (150 mg, 0,39 mmoles) y EÍ3N (79 mg, 0,78 mmoles) en DCM (5 mL) se le añadió tiofosgeno (49 mg, 0,43 mmoles) a 0 °C. Después de agitar durante 2 h a 0 °C, se añadió 4-fluorobenzohidrazida (200 mg, 1,3 mmoles). Se agitó durante otra hora antes de concentrar. El residuo se purificó por cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/HzO) para rendir el producto como un sólido amarillo (70 mg). ESI-MS miz: 582,4 [M+H]+.
Ejemplo 230 etapa d:
Figure imgf000119_0002
Una mezcla del compuesto de la etapa c (70 mg, 0,12 mmoles) y EDCI (44 mg, 0,24 mmoles) en DMF (2 mL) se calentó hasta 60 °C durante 1 hora. Luego, el residuo se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para rendir el producto como un sólido amarillo (48 mg). ESI-MS miz: 548,4 [M+H]+. Ejemplo 230 etapa g:
Figure imgf000119_0003
Una mezcla del compuesto de la etapa d (48 mg, 0.087 mmoles) y AICI3 (200 mg, 1,5 mmoles) en anlsol (5 mL) se calentó hasta 70 °C durante 5 h bajo N2. Se retiró el disolvente. El residuo se purificó por prep-TLC para rendir un producto como un sólido amarillo (6 mg). ESI-MS m/z: 428,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 1,25 (s, 3H), 7,05 - 7,31 (m, 3H), 7,34 - 7,62 (m, 8H), 7,75 - 7,90 (m, 2H), 8,23 (s , 1H), 11,02 (s, 1H).
Ejemplo 231:
Figure imgf000119_0004
El Ejemplo 231 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 4-(1H-lmldazol-1-il)benzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z: 462,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 55,15 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,45 - 7,48 (m , 2H), 7,51- 7,55 (m, 3H), 7,60 - 7,65 (m, 1H), 7,67-7,69 (m, 3H), 7,86-7,89 (m, 2H), 7,93-7,95 (m,1 H), 8,39 (s, 1H), 11.03-11.04 (s, 1H).
Ejemplo 232:
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el idazol-1-il)nicotínico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ Hz, DMSO-cfe) 51,23 (s, 1H), 5,19 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7 ,14-7,74 (m, 11H), 7,97 8,6, 2,3 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el ,4-triazol-4-il)benzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS miz: A-A1-433-0:1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,18 (d,J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,60 1, 1,7 Hz, 1H), 7,86 - 8,04 (m, 4H), 9,23 (s, 3H), 11,01 (s, 1H).
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el t¡lam¡no)etox¡)benzo¡co en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z\ MHz, DMSO-cfe) 52,18 (s, 6H), 2,63 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 5,9 Hz, 2H),
Figure imgf000120_0001
(td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7 ,16-7,59 (m, 10H), 7,61 -7,73 (m,2H), 8,96 (d, J= 8,7
El Ejemplo 235 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 2-((p¡ríd¡n-2-Nmetll)am¡no)benzo¡co en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 496,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 54,60 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 -6,83 (m, 2H), 7,22-7,81 (m, 14H), 8,02 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,51 - 8,60 (m, 1H), 9,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 236:
Figure imgf000121_0001
Se añadió NaOH (50 mi, 3,0 M) a la mezcla de reacción en la etapa a y luego se agitó durante 4 horas a rt. Se concentró y se extrajo con EA (x3) y se lavó con salmuera (x2). Las capas de agua se combinaron y se ajustó el pH a 1-2 con HCI y luego se extrajeron con EA (x3) y se lavaron con salmuera (x2). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (900 mg, 46 %). ESI-MS m/z: 196,8 [M+H]+.
Ejemplo 236:
Figure imgf000121_0002
El Ejemplo 237 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)nicotínico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 495,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,16 (s, 6H), 2,36 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,15 (dd, J = 5,6, 3,7 Hz, 4H), 5,15 ( á , J= 8,5 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7 ,6 ,4,8 Hz, 1H), 7 ,22-7,60 (m, 8H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,1,1,7 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7 ,6 ,1,9 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 4 ,8 ,1,9 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Ejemplo 238:
ró utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20, en el -(metilamino)-2-fenilacético en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ 300 MHz, DMSO-cfe) 52,24 (s, 3H), 4,84 (s, 1H), 5,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,58 8,4, 6,9, 1,9 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,82 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H).
ró utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20, en el etrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 51,62 (ddt, J = 11,6, 7,9, 4,7 Hz, 2H), 1,88 (dd, J = 12,4, (m, 2H), 3,81 (dt, J = 10,2, 4,6 Hz, 2H), 4,71 (tt, J = 7,4, 3,7 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,59 (m, 10H), 7,60 - 7,74 (m, 2H), 9,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,98 (s,
ró utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el ,1-dióxidotiomorfolino)benzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS MN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,31 (s, 4H), 3,38 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 5,17 (d, J = 8,7 Hz,
Figure imgf000122_0001
7,42 - 7,58 (m, 6H), 7,64 - 7,81 (m, 2H), 9,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H).
El Ejemplo 241 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 2-(p¡períd¡n-1-N)nlcotín¡co en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z: 480,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 51,54 (d, J = 7,4 Hz, 6H), 3,10 (d, J = 5,5 Hz, 4H), 5,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 3H), 7,40 - 7,59 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7,6,1,9 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 242:
Figure imgf000123_0001
El Ejemplo 242 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152, en el que se utilizó 2-morfollnonlcotlnato de etilo, que se preparó de manera similar al 3-morfollnoplcollnato de etilo en el Ejemplo 132 etapa b, en lugar de 2-morfolino~4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI-MS m/z\ 482,1980 [M+H]+.
Ejemplo 243:
Figure imgf000123_0002
El Ejemplo 243 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 161 en el que se utilizaron c¡s-2,6-dlmet¡lmorfol¡na y 2-cloro-4-fluorobenzoato de etilo en lugar de morfoNna y 5-cloropirazina-2-carboxilato de metilo, respectivamente. ESI-MS miz: 543,3 [M+H]+.
Ejemplo 244:
Figure imgf000123_0003
El Ejemplo 244 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 161 en el que se utilizaron (1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano y 2-cloro-4-fluorobenzoato de etilo en lugar de morfolina y 5-cloropirazina-2-carboxilato de metilo, respectivamente. ESI-MS miz: 541,3 [M+H]+.
Ejemplo 245:
Figure imgf000123_0004
Ejemplo 245 etapa a:
Figure imgf000123_0005
Una solución de 2-fluoronicotinato de metilo (1 g, 6,5 mmoles), (R)-3-metilmorfolina (722 mg, 7,2 mmoles) y K2CO3 (1,79 g, 13,0 mmoles) en DMSO (5 mL) se agitó durante 1 hora a 100 °C. Se diluyó con agua, se extrajo con EA (x3), se lavó con salmuera (x2), las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se concentraron para proporcionar 1,2 g (crudo) del compuesto deseado como un aceite incoloro, que se usó directamente en la siguiente etapa. ESI-MS miz: 237,1 [M+H]+.
Ejemplo 245 etapa b:
Figure imgf000124_0001
Una solución del compuesto de la etapa a (1,2 g, 5,0 moles) y NH2NH2.H2O (5 mL) en EtOH (10 mL) se puso a reflujo durante 2 horas. Se concentró y se purificó por Prep-HPLC (MeCN/hbO) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (1 g, 83 %). ESI-MS miz: 237,1 [M+H]+.
Ejemplo 245 etapa c:
Figure imgf000124_0002
El Ejemplo 245 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el que se utilizó (R)-2-(3-metilmorfolino)nicotinohidrazida en lugar de tetrahidro-2H-piran~4-carbohidrazida. ESI-MS m/z: 496,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,00 (m, 3H), 3,03-3,04 (m, 1H), 3,24-3,25 (m, 1H), 3,38 - 3,79 (m, 5H), 5,15 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,41 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,33-8,41 (m, 1H), 9,15 (m, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 246:
Figure imgf000124_0003
El Ejemplo 246 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 245 en el que se utilizó 3,3-difluoropiperidina en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS miz: 516,5 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,83 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,93 - 2,14 (m, 2H), 3,18 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,43 - 3,58 (m, 2H), 5,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,22-7,61 (m, 8H), 7 ,62-7,74 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 9,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 247:
Figure imgf000124_0004
El Ejemplo 247 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 245 en el que se utilizó (S)-3-metoxipirrolidina en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS miz: 496,5 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 51,84-2,01 (m, 2H), 3,10 - 3,50 (m, 7H), 3,96 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,60 (m, 5H), 7,60 - 7,77 (m, 2H), 8,26 (m, 1H), 9,01 (m, 1H), 10,95 (s, 1H).
Ejemplo 248:
Figure imgf000124_0005
El Ejemplo 248 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 245 en el que se utilizó (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESl-MSm/z: 494,5 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,78 (s, 2H), 2,68 (m, 1H), 3,27 - 3,40 (m, 1H), 3,70 - 3,83 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,70 - 4,80 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 3H), 7,49 (m, 5H), 7,66 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 9,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H).
Ejemplo 249:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 245 en el o en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,5 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, 3,45 (m, 4H), 3,53 - 3,64 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 5,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (m,
Figure imgf000125_0001
40-7,59 (m, 5H), 7,66 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,27 (m, 1H)), 9.02 (d, J= 8 ,6 Hz, 1H),
El Ejemplo 250 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 160 en el que se utilizaron 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfolina y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo, respectivamente. ESI MS miz = 576,2 [M+H]+.
Ejemplo 251:
Figure imgf000125_0002
El Ejemplo 251 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 160 en el que se utilizaron 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfolina y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo, respectivamente. ESI MS miz = 576,2 [M+H]+.
Ejemplo 252:
Figure imgf000125_0003
El Ejemplo 252 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 160, en el que se utilizó 2-cloro-6-metilnicotinato de metilo en lugar de 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo. ESI MS miz = 496,2 [M+H]+.
Ejemplo 253:
Figure imgf000126_0001
El Ejemplo 253 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 160 en el que se utilizó 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo. ESI-MS miz: 550,2 [M+H]+.
Ejemplo 254:
Figure imgf000126_0002
El Ejemplo 254 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 245 en el que se utilizó 4-metoxipiperidina en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 510,5 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,53 (m, 2H), 1,85 (s, 1H), 2,85 - 2,99 (m, 2H), 3,23 (s, 6H), 5,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,21 -7,59 (m, 8H), 7,67 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 9,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Ejemplo 255:
Figure imgf000126_0003
El Ejemplo 255 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 245 en el que se utilizó piperidin-4-ol en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 51,47 (m, 2H), 1,68-1,81 (m, 2H), 2,83-2,97 (m, 2H), 3 ,57-3,70 (m, 1H),4,66 (s , 1H), 5.15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,21 - 7,40 (m, 3H), 7,39 - 7,59 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,30 (m, 1H)), 9.10 ( á , J= 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H).
Ejemplo 256:
Figure imgf000126_0004
El Ejemplo 256 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 245 en el que se utilizó 4-fluoropiperidina en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 498,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,72 - 1,88 (m, 4H), 1,94 (d, J = 19,8 Hz, 4H), 3,11 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 5,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,32 (m, 6H), 7,39 - 7,62 (m, 10H), 7,67 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 8,33 (m, 2H), 9.15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 10,97 (s, 2H).
Ejemplo 257:
Figure imgf000127_0001
El Ejemplo 257 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 245 en el que se utilizó (R)-3-metoxipirrolidina en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,94 (m, 2H), 3,09 - 3,50 (m, 7H), 3,96 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,60 (m, 5H), 7,60 - 7,77 (m, 2H), 8,26 (m, 1H), 9,01 (m, 1H), 10,97 (s, 1H).
Ejemplo 258:
Figure imgf000127_0002
El Ejemplo 258 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 245 en el que se utilizó 3-metoxiazetidina en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 482,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,19 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 4,02 - 4,26 (m, 3H), 5,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,21 -7,40 (m, 3H), 7,39 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,28 (m, 1H), 9,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H).
Ejemplo 259:
Figure imgf000127_0003
El Ejemplo 259 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 245 en el que se utilizó 3,3-difluoroazetidina en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS miz: 488,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 54,41 (m, 4H), 5,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,21 -7,78 (m, 9H), 7,97 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 9,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 260:
Figure imgf000127_0004
El Ejemplo 260 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 245 en el que se utilizó piperidin-4-carbonitrilo en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS miz: 505,3 [M+ÍH]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 51,77 -2,03 (m, 4H), 3,03 (m, 3H), 3,31 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,16 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,22 -7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,97 (m, 1H)), 8,34 (m, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,80 (s, 1H).
Ejemplo 261:
Figure imgf000128_0001
El Ejemplo 261 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 245 en el que se utilizó (S)-3-metilmorfolina en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,02 (m, 3H), 2,99 - 3,09 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,52 - 3,82 (m, 4H), 5,18 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,43 - 7,59 (m, 5H), 7,64 - 7,71 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 9,13 -9,34 (m, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 262:
Figure imgf000128_0002
El Ejemplo 262 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 245 en el que se utilizó (R)-2-metilmorfolina en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 51,06 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,53 - 2,62 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,76 (s, 1H), 5,12 - 5,18 (m , 1H), 7,02 (m, 1H), 7,22 - 7,41 (m, 3H), 7,42 - 7,57 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,25 - 8,36 (m, 1H)), 9.09 - 9.20 (m, 1H).
Ejemplo 263:
Figure imgf000128_0003
El Ejemplo 263 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 245 en el que se utilizó (S)-2-metilmorfolina en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 2,57 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,58 - 3,93 (m, 3H), 5,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,27-8,51 (m, 1H), 9,18 (m, 1H), 10,83-11,23 (m, 1H).
Ejemplo 264:
Figure imgf000128_0004
El Ejemplo 264 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 245 en el que se utilizó (1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z\ 494,5 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,79 (s, 2H), 2,71 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,70 - 3,90 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,24 - 7,41 (m, 3H), 7,44 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 9,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 265:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 245 en el iciclo[3.2.1]octano en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z\ 508,2 [M+H]+.1H 5 1,72-1,79 (m, 2H), 1,81-1,84 (m, 2H), 3,48-3,50 (m, 2H), 3,73-3,78 (m, 2H), 3,96 J=8.0, 1H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,44-7,53 (m, -7,69 (m, 1H), 7,89-7,92 (m, 1H), 8,29-8,30-9,42 (m, 1H), 9,14-9,16 (d, J=8.0, 1H),
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 245 en el iciclo[3.2.1]octano en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z\ 508,1 [M+H]+.1H 5 1,63 -1,80 (m, 2H), 1,89 (dd, J = 7,4, 4,6 Hz, 2H), 3,01 (dt, J = 12,5, 2,2 Hz, 2H), H), 4,28 (dd, J= 4,4, 2,3 Hz, 2H), 5,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J= 7,6,4,7 Hz, 4, 1,3 Hz, 3H), 7,41 -7,60 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J , J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H).
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el ejemplo 245 en el exahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z\ 508,5 , DMSO-cfe) 52,90 (dq, J = 7,5, 4,1 Hz, 2H), 3,16 (ddd, J = 10,8, 5,9, 3,1 Hz, 2H), d, J = 8,7, 6,2 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 7,33
Figure imgf000129_0001
7,42 - 7,63 (m, 5H), 7,63 - 7,84 (m, 2H), 8,30 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 9,07 (d, J =
El Ejemplo 268 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 160 en el que se utilizaron 4-metoxlplperldlna y 3-cloro-5-(trifluorometil)picol¡nato de etilo en lugar de morfolma y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo, respectivamente. ESI-MS miz: 578,2 [M+H]+.
Ejemplo 269:
Figure imgf000130_0001
El Ejemplo 269 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 160 en el que se utilizaron 4-fluoropiperidina y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfolina y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo, respectivamente. ESI-MS miz: 566,2 [M+H]+.
Ejemplo 270:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 245 en el hidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z\ MHz, DMSO-cfe) 53,68 (q, J = 4,6 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 2,6
Figure imgf000130_0002
-7 ,74 (m, 10H), 7,96 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,9
El Ejemplo 271 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 160 en el que se utilizaron 3-metoxlazetldlna y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfollna y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo, respectivamente. ESI MS miz = 550,1830 [M+H]+.
Ejemplo 272:
Figure imgf000130_0003
Ejemplo 272 etapa a:
Figure imgf000130_0004
En un vial secado al horno, se disolvió 2-metN-5-bromotlazol-4-carbox¡lato de metilo (0,5 g, 2,12 mmoles) en morfollna (4 mi, 46,4 mmoles) y se selló. La reacción se calentó hasta 60 °C y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se concentró, eliminando el exceso de morfollna. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano del 0 % al 100 % para proporcionar 2-metil-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de metilo (0,126 g, 25 % de rendimiento) como un sólido blanco. ESI MS miz = 243,1 [M+H]+. Ejemplo 272 etapa b:
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el inotiazol~4-carboxilato de metilo en lugar de 2-morfolino~4-(trifluorometil)benzoato [M+H]+.
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el ,4-triazol-1-il)benzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI EM m/z 0 MHz, DMSO-cfe) 55,18-5,20 (d, J =8.0, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, - 7,51 (m, 3H), 7,53- 7,56 (m, 1H), 7,66 - 7,70 (m, 2H), 7,71-7,99 (m, 2H), 8,00-), 9,42 (s, 1H), 11,00 (s, 1H).
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 245 en el onitrilo en lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 477,2 [M+H]+.1H RMN (300 = 8,9, 6,0 Hz, 1H), 4,22 (ddd, J = 8,4, 6,2, 1,5 Hz, 2H), 4,35 (td, J = 8,8, 2,4 Hz, = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,72 (m, 10H), 7,98 (dd, J= 7 ,7 , 1,8 Hz, 1H), 8,32 (dd,
Figure imgf000131_0001
2H).
El Ejemplo 275 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 160 en el que se utilizaron 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano y 2-cloro-6-(trifluorometil)nicotinato de etilo en lugar de morfolina y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo, respectivamente. ESI-MS m/z: 576,3 [M+H]+.
Ejemplo 276:
Figure imgf000131_0002
El Ejemplo 276 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 160 en el que se utilizaron 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano y 2-cloro-6-(trifluorometil)nicotinato de etilo en lugar de morfolina y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo, respectivamente. ESI-MS miz: 576,3 [M+H]+.
Ejemplo 277:
Figure imgf000132_0001
El Ejemplo T i l se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 160 en el que se utilizaron (R)-2-metilmorfolina y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfolina y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo, respectivamente. ESI-MS miz: 564,3 [M+H]+.
Ejemplo 278:
Figure imgf000132_0002
El Ejemplo 278 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 160 en el que se utilizaron (S)-2-metilmorfolina y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfolina y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo, respectivamente. ESI-MS miz: 564,3 [M+H]+.
Ejemplo 279:
Figure imgf000132_0003
El Ejemplo 279 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 160 en el que se utilizaron 3-oxa-8-azablclclo[3.2.1]octano y 2-cloro-6-metilnicotinato de etilo en lugar de morfolina y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo, respectivamente. ESI-MS m/z: 522,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,62 - 1,81 (m, 2H), 1,90 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,00 (dt, J = 12,6, 2,0 Hz, 2H), 3,28 (s, 2H), 4 ,18-4 ,38 (m, 2H), 5,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J= 7 ,7 , 1,4 Hz, 1H), 7,44-7,58 (m, 5H), 7,68 (ddd, J= 8 ,6 , 7,2,1,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 280:
Figure imgf000132_0004
El Ejemplo 280 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 160 en el que se utilizaron 8-oxa-3-azablclclo[3.2.1]octano y 2-cloro-6-metilnicotinato de metilo en lugar de morfolina y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo, respectivamente. ESI-MS m/z: 522,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 51,77 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 3,44 - 3,53 (d, 2H), 3,70 - 3,81 (m, 2H), 3,94 - 4,08 (d , 2H), 5,15 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,32 (d,3H), 7,41 -7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 9,10 (d , 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 281:
Figure imgf000133_0001
El Ejemplo 281 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el que se utilizó ácido 2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-cianobenzoico, que se preparó de forma similar al ácido 4-ciano-2-morfolinobenzoico en el Ejemplo 131, en lugar del ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS m/z: 532,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 51,60 -1,82 (m, 2H), 1,95-2,11 (m, 2H), 2,80-2,99 (m, 4H), 4 ,19-4 ,35 (m, 2H), 5,18 (D ,J= 8,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,74 (m, 12H), 9,27 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 11,00(s, 1 H ).
Ejemplo 282:
Figure imgf000133_0002
Una solución de 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo (1 g, 4,0 mmoles), ácido piridin-4-ilborónico (583 mg, 4,7 mmoles), Pd(dppf)Cl2 .DCM (1,8 g, 2,2 moles) y Na2CÜ3 (848 mg, 8,0 moles) en DMF ( 5 mL) se agitó durante 1 hora a 130 °C. Se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/hfcO) para proporcionar 5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridina]-2-carboxilato de etilo como un sólido blanco (513 mg, 43 %). ESI-MS miz: 297,0 [M+H]+.
Ejemplo 282 etapa b:
Figure imgf000133_0003
El Ejemplo 282 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridina]-2-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI-MS m/z: 542,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,36 (m, 3H), 7,37 - 7,58 (m, 6H), 7,65 (m, 1H), 8,31 - 8,38 (m, 1H), 8,55 - 8,63 (m, 2H), 9,21 (m, 1H), 9.42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H).
Ejemplo 283:
Figure imgf000133_0004
El Ejemplo 283 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 2-(1 H-pirazol-1-il)benzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS m/z: 462,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 54,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,13 - 6,19 (m, 1H), 7,24 - 7,78 (m, 13H), 7,81 -7,91 (m, 1H), 7,95-8,05 (m, 1H), 8,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H).
Ejemplo 284:
Figure imgf000134_0001
El Ejemplo 284 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 159 en el que se utilizó 2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-4-fluorobenzoato de etilo en lugar de 4-fluoro-2-morfolinobenzoato de etilo. ESI-MS miz: 527,2 [M+H]+.
Ejemplo 285:
Figure imgf000134_0002
El Ejemplo 285 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el que se utilizó ácido (R)-4-ciano-2-(3-metilmorfolino)benzoico, que se preparó de forma similar al ácido 4-ciano-2-morfolinobenzoico del Ejemplo 131, en lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS miz: 520,6 [M+H]+.
Ejemplo 286:
ó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 160 en el tilmorfolina y 2-cloro-6-metilnicotinato de metilo en lugar de morfolina y 5-bromo-3-respectivamente. ESI-MS m/z: 510,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 50,99-, 3H), 3,03-3,07 (m, 1H), 3,22-3,26 (m, 1H), 3,33 -3,46 (m, 1H), 3,50-3,53 (m, 1H), ,78 (m, 2H), 5,14-5,16 (d, J =8.0, 1H), 6.89-6.91 (d, J =8.0, 1H), 7,26-7,36 (m, 3H), 70 (m, 1H), 7,82-7,84 (m, 1H), 9,08-9,11 (d, J=12.0, 1H), 10,98 (s, 1H).
ó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el lidina-4-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxíllco. ESI-MS miz: 390,1 , DMSO-cfe) 51,69 (m, 6H), 2,76 - 2,88 (m, 6H), 5,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,37
Figure imgf000134_0003
), 7,65 (m, 1H), 8,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,88 (s, 1H).
El Ejemplo 288 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 159 en el que se utilizó 2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)~4-fluorobenzoato de etilo en lugar de 4-fluoro-2-morfolinobenzoato de etilo. ESI-MS miz: 525,2 [M+H]+.
Ejemplo 289:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el -8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-cianobenzoico, que se preparó de forma similar al nzoico del Ejemplo 131, en lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,82-1,85 (m, 4H), 3,45-3,48 (m, 2H), 3,69-3,80 (m, 4H), 3 (m, 2H), 4,53-4,54 (m, 1H), 7,35-7,44 (m, 3H), 7,46-7,55 (m, 6H), 7,65-7,74 (m, ), 10,97 (s, 1H).
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 162 en el ciclo[3.2.1]octano en lugar de morfolina. ESI-MS m/z\ 551,6 [M+H]+.1H RMN (400 4H), 3,22 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 5,15 (d, J = 6,9 Hz, 1H), ,2 Hz, 2H), 7,48 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,98
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el -1H-indol-6-carboxílico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z\ MHz, DMSO-cfe) 55,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24 - 7,89 (m, 11H), 7,96 - 8,03 (m,
Figure imgf000135_0001
= 8,6 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H), 12,52 (s, 1H).
El Ejemplo 292 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 272. ESI-MS miz: 489,1 [M+H]+.
Ejemplo 293:
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 282. ESI-MN (300 MHz, DMSO-cfe) 50,92 (m, 2H), 1,10 (m, 2H), 2,90 - 3,00 (m, 1H), 5,20-- 7,37 (m, 3H), 7,37 - 7,56 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,41 1H).
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 160 en el morfolina y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfolina y 5-metilo, respectivamente. ESI-MS m/z: 564,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-, 2,71 - 2,83 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,58 - 3,68 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), - 7,38 (m, 3H), 7,40 - 7,58 (m, 5H), 7,61 - 7,75 (m, 1H), 8,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), m, 1H), 9,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H).
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 160 en el xinicotinato de metilo en lugar de 5-bromo-3-fluoroplcollnato de metilo. ESI-MS (300 MHz, DMSO-cfe) 53,11 - 3,27 (m, 4H), 3,62 (s, 4H), 3,87 (s, 3H), 5,13 (d, J = Hz, 1H), 7,18 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,58 (m, 5H), 7,61 - 7,74 (m, 1H), 7,83 (d, J =
Figure imgf000136_0001
Hz, 1H), 10,88 (s, 1H).
El Ejemplo 296 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 160 en el que se utilizaron 1-metllplperaz¡n-2-ona y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfolina y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo, respectivamente. ESI-MS m/z: 577,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,86 (s, 3H), 3,34 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 5,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,39 (m, 3H), 7,40 - 7,57 (m, 5H), 7,61 - 7,71 (m, 1H), 7,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,66 - 8,78 (m, 1H), 9,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H).
Ejemplo 297:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151. ESI-MN (300 MHz, DMSO-cfe) 51,18 (s, 6H), 3,25 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,66 (s, 1H), 5,20 ,40 (m, 3H), 7,40 - 7,62 (m, 6H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 5,2
Figure imgf000137_0001
,8 Hz, 1H), 9,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H).
Una solución de ácido 1H-benzo[d]imidazol-2-carboxílico (500 mg, 3,086 mmoles), 1 -bromo-2-metoxietano (852 mg, 6,17 mmmoles) y CS2CO 3 (3,02 g, 9,258 mmoles) en DMF (5 mL) se agitó durante 3 horas a 60 °C. Se diluyó con agua, se extrajo con EA (x3), se lavó con salmuera (x2), la capa orgánica se secó, se concentró para proporcionar 750 mg (crudo) del compuesto deseado como un aceite amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa. ESI-MS miz: 279,3 [M+H]+.
Ejemplo 298 etapa b:
Figure imgf000137_0002
El Ejemplo 298 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 1-(2-metoxi etil)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato de 2-metoxietilo en lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI-MS m/z: 494,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,16 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 4,85 (m, 2H), 5,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,42 (m, 5H), 7,43 - 7,61 (m, 3H), 7,64 - 7,82 (m, 3H), 9 ,47-9 ,64 (m, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 299:
Figure imgf000137_0003
El Ejemplo 299 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el que se utilizó ácido 3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-fluoropicolínico, que se preparó de forma similar al ácido 5-fluoro-3-morfolinopicolínico del Ejemplo 136, en lugar del ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS m/z: 526,5 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,71 (m, 2H), 1,92 - 2,11 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 4,28 (s, 2H), 5,17 (d, 1H), 7 ,17-7 ,78 (m, 10H), 8,30 (m, 1H), 9,19 (d, 1H), 10,96 (s, 1H).
Ejemplo 300:
Figure imgf000138_0001
A una solución agitada de 4-bromo-2-hidroxibenzoato de metilo (1,5 g, 6,49 mmoles), Kl (108 mg, 0,65 mmoles) y K2CO3 (2,69 g, 19,47 mmoles) en DMF (30 mL) se añadió 1- bromo-2-metiletano (902 mg, 6,49 mmoles). La mezcla se calentó hasta 80 °C toda la noche y se añadió agua (150 mL). La mezcla se extrajo con EA (150 mL x 3) y la fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 5/1) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido amarillo (1,7 g, 90 %). ESI-MS miz: 289,1 [M+H]+.
Ejemplo 300 etapa b:
Figure imgf000138_0002
A una solución agitada del compuesto de la etapa a (1,7 g, 5,88 mmoles) y Zn(CN)2 (1,36 g, 11,76 mmoles) en DMF (30 mL) se le añadió Pd(PPh3)4 (1,36 g, 1,18 mmoles). La mezcla se calentó hasta 120 °C durante 2 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla se enfrió hasta rt y se añadió una solución saturada de FeS04. La mezcla se extrajo con EA (100 mL * 3 ) y la fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1,2 g, 78 %). ESI-MS miz: 263,0 [M+H]+.
Ejemplo 300 etapa c:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152, en el metoxletox¡)benzoato de metilo en lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,27 (s, 3H), 3,67 (dd, J = 5,5, 3,7 Hz, 2H), H), 5,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,59 (m, 9H), 7,58 - 7,77 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8,0
Figure imgf000138_0003
z, 1H), 10,97 (s, 1H).
El Ejemplo 301 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el que se utilizó ácido (R)-5-ciano-3-(3-metilmorfolino)picolínico, que se preparó de forma similar al ácido 5-ciano-3-morfolinopicolínico del Ejemplo 140, en lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS m/z\ 521,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 50,81 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,65 - 2,76 (m, 1H), 3,40 - 3,51 (m, 3H), 3,54 - 3,68 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,38 (m, 3H), 7,41 - 7,58 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 302:
Figure imgf000139_0001
El Ejemplo 302 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 136 en el que se utilizaron dlmetllamlna y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morFolma y 3,5-difluoropicolinato de etilo, respectivamente. ESI-MS m/z: 508,3 [M+H]+.
Ejemplo 303:
Figure imgf000139_0002
El Ejemplo 303 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 136 en el que se utilizaron 3-amlnopropanonltrllo y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfollna y 3,5-difluoropicolinato de etilo, respectivamente. ESI-MS m/z: 533,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,85 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,74 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,60 (m, 8H), 7,61 - 7,78 (m, 2H), 7,89 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,27 - 8,34 (m, 1H), 9,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 304:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el a-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-cianopicolínico, que se preparó de forma similar al icolínico del Ejemplo 140, en lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS (400 MHz, DMSO-cfe) 51,71 (s, 2H), 2,07-2,11 (m, 2H), 2,94-3,05 (m, 4H), 4,30 (s, H), 7,26-7,36 (m, 3H), 7,44-7,55 (m, 5H), 7,65-7,69 (m, 1H), 8,11 (s, 1H),8,68-8,69
Figure imgf000139_0003
, J=8.0, 1H), 11.00 (s, 1H).
El Ejemplo 305 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 136 en el que se utilizaron 2-metoxietan-1 -amina y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfolina y 3,5-difluoropicolinato de etilo, respectivamente. ESI-MS m/z: 538,5 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,28 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 5,20 (d, 1H), 7,22 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,60 (m, 6H), 7,68 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,22 - 8,28 (s, 1H), 9,50 (d, 1H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 306:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 298 en el ¡dazol-2-carboxíl¡co en lugar de ácido 1H-benzo[d]imidazol-2-carboxílico. ESI-MS (300 MHz, DMSO-cfe) 53,20 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 5,15 (d, J = 8,4
Figure imgf000140_0001
z, 1H), 7,21 - 7,38 (m, 2H), 7,40 - 7,57 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 9,29 (d, J = 8,5 Hz,
El Ejemplo 307 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 136 en el que se utilizó metllamlna y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfolma y 3,5-difluoropicolinato de etilo, respectivamente. ESI-MS m/z: 494,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,97 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7 ,13-7,82 (m, 11H), 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplo 308:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 136 en el etiletan-1 -amina y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfolina y lo, respectivamente. ESI-MS m/z: 566,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ,31 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 4,39 (s, 1H), 5,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,42 (m, 3H),
Figure imgf000140_0002
dd, J = 8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7 ,96-8 ,10 (m, 1H), 8 ,36-8 ,47 (m, 1H), 9,26 (d, J =
Una solución de 2-bromo-4-cianobenzoato de metilo (480 mg, 2,0 mmoles), ácido tiofen-3-ilborónico (307 mg, 2,4 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0,2 mmoles) y K2CO3 (552 mg, 4,0 mmoles) en dioxano (10 mL) y H2O (2 mL) se agitó durante 1 hora a 80 °C. Se extrajo con EA (3x), se secó Na2SÜ4 y se filtró para proporcionar el compuesto deseado como un sólido marrón (389 mg, 80 %). ESI-MS m/z: sin señal.
Ejemplo 309 etapa b:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el n-3-il)benzoato de metilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 54,96 (m, 1H), 6,98 - 7,07 (m, 1H), 7,24 - 7,80 (m, 1 (m, 1H), 10,96 (s, 1H).
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el l)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,16 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 4,67 (m, 2H), 3 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,39 (m, 3H), 7,41 - 7,59 (m, 5H), 7,59 - 7,73 (m, 2H),
Figure imgf000141_0001
,00 (s, 1H).
Se disolvió una solución de ácido 5-bromo-3-fluoropicolínico (1,0 g, 4,57 mmoles) en DMF (15 mL) y se añadió B0 CNHNH2 (1,2 g, 9,14 mmoles). Se añadió HATU (1,8 g, 4,80 mmoles) y EÍ3N (5 mL). La mezcla se agitó a rt durante 1 hora. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con EA (25 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 3/1) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (1,3 g, 83 %).
Ejemplo 311 etapa b:
Figure imgf000141_0002
Una solución del compuesto de la etapa a (1,3 g, 3,78 mmoles), morfolina (658 mg, 7,56 mmoles) y K2CO3 (1,3 g, 9,45 mmoles) en DMSO (10 mL) se agitó toda la noche a 100 °C. Se diluyó con H2O, se extrajo con EA (x3) y se lavó con salmuera (x2). Las capas orgánicas se combinaron y concentraron para proporcionar 1,2 g (81 %) de producto blanco. ESI-MS m/z: 401,2 [M+H]+.
Ejemplo 311 etapa c:
Figure imgf000142_0001
A una solución del compuesto de la etapa b (500 mg, 1,25 mmoles) y etiniltrimetilsilano (368 mg, 3,75 mmoles) en /-PrcNH (6 mL) se le añadió Pd(PPh3)2Cl2 (88 mg, 0,13 mmol) y Cul (24 mg, 0,13 mmoles). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 3 horas y luego se enfrió hasta rt. Se filtró y se concentró, luego se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa. (MeCN/l-fcO) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (451 mg, 86 %). ESI-MS miz: 419,4 [M+H]+.
Ejemplo 311 etapa d:
Figure imgf000142_0002
Una solución del compuesto de la etapa c (451 mg, 1,08 mmoles) y K2CO3 (298 mg, 2,16 mmoles) en MeOH (10 mL) se agitó a rt durante 1 hora. Se purificó por columna de gel de sílice. (PE/EA=3:1-1:1) para proporcionar 2-(5-etinil-3-morfolinopicolinoil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo como un sólido amarillo (348 mg, 93 %). ESI-MS miz: 347,3 [M+H]+.
Ejemplo 311 etapa e:
Figure imgf000142_0003
El Ejemplo 311 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el que se utilizó 2-(5-etinil-3-morfolinopicolinoil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo en lugar de 6-fluoro-2-morfolinonicotinohidrazida. ESI-MS m/z: 506,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,99 (d, 4H), 3,70 (d, 4H), 4,61 (s, 1H), 5,19 (d, 1H), 7,16 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,60 (m, 4H), 7,59 - 7,73 (m, 2H), 8,41 (d, 1H), 9,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H).
Ejemplo 312:
Figure imgf000142_0004
Una solución de ácido 5-bromo-3-fluoropicolínico (4,0 g, 18,26 mmoles) y H2SO4 (10 mL) en EtOH (25 mL) se calentó hasta 80 °C toda la noche y luego se enfrió hasta rt. Se concentró, se diluyó con H2O, y se extrajo con EA (x3) y se lavó con salmuera (x2). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto deseado como un aceite amarillo (4,45 g, 95 %). ESI-MS miz: 247,8 [M+H]+.
Ejemplo 312 etapa b:
Figure imgf000142_0005
Una solución del compuesto de la etapa a (4,45 g, 18,02 mmoles) y K2CO3 (7,46 g, 54,06 mmoles) en morfolina (20 mL) se agitó a rt durante 1 hora. Se concentró, se diluyó con H2O, y se extrajo con EA (x3) y se lavó con salmuera (x2). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron, luego se purificaron por columna de gel de sílice. (PE/EA=5:1) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (4,79 g, 85 %). ESI-MSm/z: 315,2 [M+H]+.
Ejemplo 312 etapa c:
Figure imgf000143_0001
Una solución del compuesto de la etapa b (1,5 g, 3,18 mmoles), ácido clclohexenllborónlco (481 mg, 3,82 mmoles), K2CO3 (878 mg, 6,36 mmoles) y Pd(PPh3)4 (367 mg, 0,318 mmoles) en DMF (8 mL) se agitó toda la noche. Se filtró y purificó por Prep-HPLC (MeCN/hbO) para proporcionar 5-(ciclohex-1-en-1-il)-3-morfolinopicolinato de etilo como un aceite amarillo (440 mg, 44 %). ESI-MS miz: 317,3 [M+H]+.
Ejemplo 312 etapa d:
Figure imgf000143_0002
El Ejemplo 312 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 5-(ciclohex-1-en-1-il)-3-morfolinopicolinato de etilo en lugar de 2-morfolin~4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI-MS m/z: 562,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,51 - 1,67 (m, 2H), 1,67 - 1,84 (m, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,43 (s, 2H), 2,84 - 3,13 (m , 4H), 3,70 (d, 4H), 5,18 (d, 1H), 6,36 - 6,51 (m, 1H), 7,23 - 7,40 (m, 3H), 7,41 - 7,57 (m, 6H), 7,67 (m, 1H)), 8,41 (d, 1H), 9,15 (d, 1H), 10,95 (s, 1H). Ejemplo 313:
Figure imgf000143_0003
Una solución de 5-(ciclohex-1-en-1-il)-3-morfolinopicolinato de etilo del Ejemplo 312, etapa c (460 mg, 1,45 mmoles) y Pd-C (100 mg) en 10 mL de MeOH se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo H2. El Pd/C se retiró por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar 5-c¡clohex¡l-3-morfol¡nop¡col¡nato de etilo como un aceite amarillo (500 mg). ESI-MS miz: 319,3 [M+H]+.
Ejemplo 313 etapa b:
Figure imgf000143_0004
El Ejemplo 313 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 5-ciclohexil-3-morfolinopicolinato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI-MS m/z: 564,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,39 (m, 5H), 1,76 (m, 5H), 2,52 - 2,71 (m, 1H), 2,97 (s, 4H), 3,69 (s, 4H), 5.17 (d, j = 8,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 18,4, 7,8 Hz, 3H), 7,40 - 7,61 (m, 6H), 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H).
Ejemplo 314:
5-bromo-3-morfolinopicolinato de metilo del Ejemplo 160 etapa a (800 mg, 2,55 5,1 mmoles), Cul (242 mg, 1,3 mmoles), L-prolina (147 mg, 1,3 inmoles) y K2CO3 SO (6 mL) se agitó a rt durante 2 horas. Se filtró y luego se purificó por Prepporcionar 3-morfolino-5-(pirrolidin-1-il)picolinato de etilo como un aceite amarillo : 306,2 [M+H]+.
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el irrolidin-1-il)picolinato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 51,87 - 2,10 (m, 4H), 2,79 - 3,14 (m, 4H), 3,25 5,16 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,24 - 7,32 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,42 - 7,59 (m, 5H), 94 (d, 1H), 10,96 (s, 1H).
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 309 en el trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona en lugar de ácido tiofen-3-4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,47 (s, 3H), 5,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), - 7,40 (m, 4H), 7,50 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J =
Figure imgf000144_0001
z, 1H), 10,97 (s, 1H).
Ejemplo 316 etapa a:
Figure imgf000145_0001
Una solución de 3-bromoisoquinolin~4-amina (980 mg, 4,4 mmoles), CS2CO3 (4,3 g, 13,2 mmoles), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi) etano (1,5 g, 6,7 mmoles) en DMA (20 mL) se agitó a 120 °C toda la noche. Luego, se añadió H2O (20 mL) a la mezcla y se extrajo con EA (x3). La capa orgánica se secó y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20 ) para proporcionar el compuesto deseado como aceite marrón (500 mg, 39 %). ESI-MS m/z: 293,2 [M+H]+.
Ejemplo 316 etapa b:
Figure imgf000145_0002
Una solución del compuesto de la etapa a (470 mg, 1,6 mmoles), Pd(dppf)CÍ2 (200 mg, 0,245 mmoles) y TEA (2 mL) en MeOH (10 mL). La solución se agitó toda la noche a 100 °C en CO(g) bajo 20 atm. El sólido se retiró por filtración. El filtrado se concentró en vacío y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/hkO) para proporcionar 4-morfolinoisoquinolin-3-carboxilato de metilo como un sólido negro (1,0 g). ESI-MS miz: 273,3 [M+H]+.
Ejemplo 316 etapa c:
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el uinolina-3-carboxilato de metilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,02 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 3,78 (t, J = 4,5 1H), 7,22 - 7,60 (m, 8H), 7,68 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (dddd, J = 32,0,
Figure imgf000145_0003
30 (m, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 10,99 (s, 1H).
Una solución de 4-amino-2-fluorobenzoato de metilo (1,0 g, 5,9 mmoles) y K2CO3 (1,6 g, 11,8 mmoles) en morfolma (4 mL) se calentó hasta 100 °C toda la noche y luego se enfrió hasta rt. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con EA (10 mi x3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, PE:EA =2:1) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido rosa (990 mg, 71 %). ESI-MS m/z: 237,2 [M+H]+.
Ejemplo 317 etapa b:
Figure imgf000146_0001
A una solución del compuesto de la etapa a (990 mg, 4,2 mmoles) y CS2CO3 (2,05 g, 6,3 mmoles) en DMF (5 mL) se añadió 1,4-dibromobutano (898 mg, 4,2 mmoles). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 24 horas, y luego se enfrió hasta rt. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con EA (10 mLx3). La fase orgánica combinada se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL). Luego, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, PE:EA =5:1) para proporcionar 2-morfolino~4-(pirrolidin-1-il)benzoato de metilo como un sólido rosa (200 mg, 16 %). ESI-MS miz: 291,3 [M+H]+.
Ejemplo 317 etapa c:
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el pirrolidin-1-il)benzoato de metilo en lugar de 2-morfolino~4-(trifluorometil)benzoato M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 51,91 - 2,01 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 3,24 -,12 (d, J = 8 ,9 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 7,24-7,41 (m, 3H),
Figure imgf000146_0002
1H), 8,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H).
Una solución de ácido 6-cloro-3-fluoropicolínico (525 mg, 3,0 mmoles) y H2SO4 (1 mL) en EtOH (20 mL) se agitó durante 2 horas a 80 °C. Luego, se ajustó el PH a 8~9, se extrajo con EA (3x), se secó Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (610 mg, 100 %). ESI-MS miz: 204,2 [M+H]+.
Ejemplo 318 etapa b:
Figure imgf000146_0003
Una solución del compuesto de la etapa a (406 mg, 2,0 mmoles), ácido ciclopropilborónico (860 mg, 10,0 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0,2 mmoles) y CS2CO3 (978 mg, 3,0 mmoles) en dioxano (20 mL) se calentó a 120 °C durante 2 horas. Luego, se vertió en agua y se extrajo con EA (3x) para proporcionar el compuesto crudo deseado como un aceite marrón (1 g). ESI-MS miz: 209,9 [M+H]+.
Ejemplo 318 etapa c:
Figure imgf000146_0004
Una solución del compuesto de la etapa b (1 g, crudo) en morfolina (30 mL) se agitó durante 3 horas a 110 °C. Los disolventes se eliminaron y se extrajo con EA (3x) para proporcionar 6-c¡clopropN-3-morfol¡nop¡col¡nato de etilo crudo deseado como aceite marrón (1,2 g). ESI-MS m/z: 277,3 [M+H]+.
Ejemplo 318 etapa d:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el -morfolinopicolinato de etilo en lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de H]+.1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 51,01 (d, J = 5,8 Hz, 4H), 2,14 (m, 1H), 3,08 (s, 1H), 7,26 - 7,79 (m, 11H).
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 309 en el lborónico en lugar de ácido tiofen-3-ilborónico. ESI-MS m/z: 487,3 [M+H]+.1H RMN (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,37 - 6,60 (m, 1H), 7,23 - 7,41 (m, 3H), 7,42 - 7,58 (m, 5H), ,02 (m, 3 H ), 8.08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 309 en el et¡Nsoxazol-4-N)borónlco en lugar de ácido tlofen-3-Nborónlco. ESI-MS m/z: 516,2 DMSO-cfe) 5 1,91 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 5,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 -
Figure imgf000147_0001
, 5H), 7,60-7,71 (m, 1H), 7,98 (d,J = 1,7 Hz, 1H), 8,02 - 8,15 (m, 2H), 9,33 (d,J =
El Ejemplo 321 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 169 en el que se utilizó 3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-bromopicolinato de metilo, preparado de forma similar al 5-bromo-3-morfolinopicolinato de metilo del Ejemplo 160, en lugar de 5-bromo-3-morfolinopicolinato de metilo. ESI-MS m/z: 548,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 51,18 (s, 2H), 1,6 (s, 2H), 2,15 (d, 1H), 4,25 - 5,15 (m, 3H), 7 ,14-8,27 (m, 11H), 9,15 (d, 1H), 11,15 (d, 1H).
Ejemplo 322:
Figure imgf000148_0001
El Ejemplo 322 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 316 en el que se utilizó 2-bromoquinolin-3-amina en lugar de 3-bromoisoquinolin-4-amina. ESI-MS m/z\ 532,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,94 - 3,12 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 5,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,32 -7,40 (m, 2H), 7,41 - 7,58 (m, 5H), 7,66 (m, 3H), 7,97 (m, 2H), 8,07 (s, 1H)), 9.33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,89 (s, 1 H ).
Ejemplo 323:
Figure imgf000148_0002
A una solución de 5-bromo-3-morfol¡notlofen-2-carboxNato de metilo, preparada en el ejemplo 182, etapa a, (900 mg, 2,9 mmoles) en THF/H2O (10 mL/3 mL) se añadió NaOH (1,18 mg, 29,4 mmoles). La mezcla se calentó hasta 50 °C toda la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite amarillo (400 mg, 47 %). ESI-MS miz: 291,8 [M+H]+.
Ejemplo 323 etapa b:
Figure imgf000148_0003
A una solución del compuesto de la etapa a (400 mg, 1,37 mmoles) y B0 CNHNH2 (362,1 mg, 2,74 mmoles) en DMF (5 mL) se añadió HATU (1,04 g, 2,74 mmoles) y DIPEA (0,5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (5 mL) y la mezcla se extrajo con EA (20 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE/EA = 10/1) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite amarillo (230 mg, 41 %). ESI-MS miz: 408,1 [M+H]+.
Ejemplo 323 etapa c:
Figure imgf000148_0004
Bajo una atmósfera de N2 se disolvió el compuesto de la etapa b (230 mg, 0,57 mmoles) en DMF (4 mL) y Pd(PP3)4 (131 mg, 0,11 mmoles) y se añadió Zn(CN)2 (131 mg, 1,13 mmoles). La mezcla se calentó hasta 120 °C durante 2 horas. Se añadió una solución saturada de FeSCU y la mezcla se extrajo con EA (50 mL x 3). La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE/EA = 5/1) para proporcionar 2-(5-ciano-3-morfolinotiofeno-2-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo (128 mg, 64 %). ESI-MS m/z: 353,1 [M+H]+.
Ejemplo 323 etapa d:
Figure imgf000149_0001
El Ejemplo 323 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el que se utilizó 2-(5-ciano-3-morfolinotiofen-2-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo en lugar de 6-fluoro-2-morfolinonicotinohidrazida. ESI-MS miz: 512,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,02 - 3,12 (m, 4H), 3,61 - 3,71 (m, 4H), 5,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 324:
Figure imgf000149_0002
Una solución de ácido 6-cloro-3-fluoroplcolínlco (1,40 g, 8 mmoles), hidrazinacarboxilato de tere-butilo (1,32 g, 10 mmoles), DIPEA (3 mL) y HATU (3,80 g, 10 mmoles) en DMF (50 mL) se agitó durante 0,5 horas a 25 °C. Luego, se inactivó con H2O, se extrajo con EA (3x), se secó Na2S04, se filtró y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (1,74 g, 75 %). ESI-MS miz: 600,9 [2M+Na]+.
Ejemplo 324 etapa b:
Figure imgf000149_0003
Una solución del compuesto de la etapa a (725 mg, 2,5 mmoles), Zn(CN)2 (580 mg, 5 mmoles) y Pd(PPh3)4 (580 mg, 0,5 mmoles) en DMA (20 mL) se calentó hasta 140 °C durante 1 hora en el microondas. La mezcla se filtró, se extrajo con EA (3x), los disolventes se eliminaron y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. (224 mg, 32 %). ESI-MS miz: 302,9 [M+H]+.
Ejemplo 324 etapa c:
Figure imgf000149_0004
Una solución del compuesto de la etapa b (224 mg, 0,8 mmoles) en morfollna (10 mL) se agitó durante 1 hora a 80 °C. Los disolventes se eliminaron y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/H20) para proporcionar 2-(6-ciano-3-morfolinopicolinoil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo como un sólido amarillo. (208 mg, 75 %). ESI-MS miz: 348,3 [M+H]+.
Ejemplo 324 etapa d:
Figure imgf000150_0001
El Ejemplo 324 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el que se utilizó 2-(6-ciano-3-morfolinopicolinoil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo en lugar de 6-fluoro-2-morfolinonicotinohidrazida. ESI-MS miz: 507,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,08 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 5,18 (s, 1H), 7,20-7,58 (m, 8H), 7,67 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 9 ,34-9,42 (m, 1H), 10,90 (s, 1H). Ejemplo 325:
Figure imgf000150_0002
El Ejemplo 325 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el que se utilizó ácido 5-c¡ano-3-morfol¡nop¡colínlco, preparado en el Ejemplo 140, en lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS miz: 507,2 [M+H]+.
Ejemplo 326:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el ano-3-(2-met¡lmorfol¡no)p¡colín¡co, que se preparó de forma similar al ácido 5-cianojemplo 140, en lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS m/z\ 521,5 , DMSO-cfe) 5 1,08 (d, 3H), 52,54 - 2,62 (d, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,57 -, 1H), 5,21 (d, 1H), 7,25 - 7,42 (m, 3H), 7,43 - 7,59 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 8,13 (d,
Figure imgf000150_0003
1H), 11,00 (s, 1H).
El Ejemplo 327 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 160 en el que se utilizaron 1-metllplperazlna y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfolina y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo, respectivamente. ESI-MS miz: 563,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 52,19 (s, 3H), 2,49-2,50 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 5,19-5,21 (d, J=8.0, 1H), 7,28-7,37 (m, 8H), 7,44-7,54 (m, 1H), 7,66-7,85 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,35-9,37 (d, J=8.0, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 328:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 160 en el -ol y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfolina y 5-bromo-3-espectivamente. ESI-MS m/z: 564,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 51,54-, 2H), 2,82-2,87 (m, 2H), 3,21-3,24 (m, 2H), 3,60 -3,65 (m, 1H), 4,66-4,67 (d, J=4.0, H),7,26-7,30 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,44-7,55 (m, 5H),7,65-7,66 (m, 1H), 7,67-9.31-9.33(d, J =8.0, 1H), 10,97 (s, 1H).
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el ano-3-(2-metilmorfolino)picolínico, que se preparó de forma similar al ácido 5-cianojemplo 140, en lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS m/z\ 521,4 , DMSO-cfe) 5 1,08 (d, 3H), 2,54 - 2,64 (m, 1H), 2,71 - 2,93 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), (d, 1H), 7,22 - 7,41 (m, 3H), 7,43 - 7,61 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,72 (d,
Figure imgf000151_0001
1H).
A una solución agitada del 2-am¡no-5-metllt¡ofen-3-carbox¡lato de etilo (2,0 g, 10,8 mmoles) en DMA (20 mL) se añadió 1-bromo-2-(2-bromoetoxi) etano (5,42 g, 27,5 mmoles), CS2CO3 (11,4 g, 35 mmoles) a rt. La mezcla se puso a reflujo toda la noche a 80 °C. La mezcla se enfrió hasta rt y luego se vertió en agua y se extrajo con EA (3*100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE/EA = 4/1) para proporcionar 5-metil-2-morfolinotiofeno-3-carboxilato de etilo como un sólido blanco (700 mg, 28 %). ESI-MS m/z: 256,2 [M+H]+.
Ejemplo 330 etapa b:
Figure imgf000151_0002
El Ejemplo 330 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 5-metil-2-morfolinotiofen-3-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolino~4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI-MS m /z : 501,0 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,38 (3 H, d), 2,97 (4 H, dd), 3,32 (4 H, m), 5,12 (1 H, d), 6,90 (1 H , d), 7,44 (9 H, m), 8,96 (1 H, d), 10,96 (1 H, s).
Ejemplo 331:
Figure imgf000152_0001
Una solución del compuesto 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo (3,8 g, 15 mmoles) y PMBNH2 (4,94 g, 36 moles) en DMSO (50 mL) se agitó durante 18 horas a 110 °C. Se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/hbO) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (1,4 g, 27%).
Ejemplo 331 etapa b:
Figure imgf000152_0002
Una solución del compuesto de la etapa a (1,06 g, 3 mmoles) y TFA (5 mL) en DCM (20 mL) se agitó durante 1 hora a rt. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/hfcO) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (585 mg, 83 %). ESI-MS m iz : 235,2 [M+H]+. Ejemplo 331 etapa c:
Figure imgf000152_0003
Una solución del compuesto de la etapa b (421 mg, 1,8 mmoles), TMSCN (1,78 g, 18 mmoles) y (ChfcOJn (540 mg, 18 mmoles) en MeCN (15 mL) se agitó durante 18 horas a 90 °C. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/l-fcO) a 3-((cianometil)amino)-5-(trifluorometil)picolinato de etilo como un aceite marrón (328 mg, 67 %). ESI-MS m iz : 274,2 [M+H]+.
Ejemplo 331 d:
Figure imgf000152_0004
El Ejemplo 331 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 3-((cianometil)amino)-5-(trifluoronnetil)picolinato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI-MS m/z: 519,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 54,76 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,23 (s, 1H), 7,19 - 7,61 (m, 8H), 7,63 - 7,83 (m, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,46 (m, 1H), 9,56 (s, 1H), 10,96 (s, 1H).
Ejemplo 332:
Figure imgf000153_0001
Una solución de 2-(5-bromo-3-morfolinopicolinoil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo, preparada en el Ejemplo 311, etapa b, (2,0 g, 6,0 minóles) se disolvió en DMSO (20 mL), luego se añadió (1,04 g, 12,0 mmoles) y K2CO3 (2,48 g, 18,0 mmoles). La mezcla se agitó a rt toda la noche. Se concentró, se diluyó con H2O, y se extrajo con EA (x3) y se lavó con salmuera (x2). Las capas orgánicas se combinaron y concentraron, luego se purificaron por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/l-fcO) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido gris claro (1,96 g, 82 %). ESI-MS miz: 401,1 [M+H]+.
Ejemplo 332 etapa b:
Figure imgf000153_0002
Una solución del compuesto de la etapa a (700 mg, 1,8 mmoles) se disolvió en 1 -metilpirrolidin-2-ona (6 mL), luego se añadió NaSCH3 (245 mg, 3,5 mmoles) y K2CO3 (725 mg, 5,3 mmoles). La mezcla se agitó a rt toda la noche. Se añadió agua (10 mL) y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/l-feO) para proporcionar el producto deseado como un sólido marrón (515 mg, 80 %). ESI-MS miz: 369,1 [M+H]+. Ejemplo 332 etapa c:
Figure imgf000153_0003
Una solución del compuesto de la etapa b (495 mg, 1,4 mmoles) y Oxona (1,22 g, 2,0 mmoles) en MeOH (3 mL), acetona (3 mL) y H2O (3 mL) se agitó durante tres horas a rt. Se concentró y se extrajo con EA (x3) y se lavó con salmuera (x2). Las capas orgánicas se combinaron y concentraron para proporcionar 254 mg (47 %) de 2-(5-(met¡lsulfonN)-3-morfol¡nop¡colmoM)h¡draz¡na-1-carbox¡lato de tere-butilo como un producto amarillo. ESI-MS miz: 401,2 [M+H]+.
Ejemplo 332:
Figure imgf000153_0004
El Ejemplo 332 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el que se utilizó 2-(5-(metilsulfonil)-3-morfolinopicolinoil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo en lugar de 6-fluoro-2-morfolinonicotinohidrazida. ESI-MS m/z: 560,5 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,09 (s, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,75 (s, 4H), 5,22 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 2H), 7,41 - 7,60 (m, 5H), 7,63 - 7,75 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 9,44 (d, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 333:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el a-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-5-cianopicolínico, que se preparó de forma similar al icolínico del Ejemplo 140, en lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS N (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,86 (s, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,84 - 3,97 (d,
Figure imgf000154_0001
0 (m, 3H), 7,40 - 7,60 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,39 (d, 1H),
El Ejemplo 334 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 272 en el que se utilizó 4-bromo-1,2,5-tladlazol-3-carbox¡lato de metilo en lugar de 2-metil-5-bromotiazol-4-carboxilato de metilo. ESI-MS m/z: 560,5 [M+H]+.
Ejemplo 335:
Figure imgf000154_0002
Una solución de 5-amino-2-metiltiazol-4-carboxilato de etilo (1,7 g, 9,0 mmoles), 1 -bromo-2-metoxietano (1,2 g, 9,0 mmoles) y CS2CO3 (4,4 g, 13,5 mmoles) en DMF (10 mL) se calentó hasta 50 °C durante 7 horas y luego se enfrió hasta r t El producto crudo se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar 5-((2-metox¡etM)am¡no)-2-met¡lt¡azol-4-carboxNato de etilo como un aceite naranja (850 mg, 3,48 mmoles, 39 %). ESI-MS m/z: 245,2 [M+H]+.
Ejemplo 335 etapa b:
Figure imgf000154_0003
El Ejemplo 335 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 5-((2-metoxietil)amino)-2-nnetiltiazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI-MS m/z: 490,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO- de) 52,52 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,38 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,52 (m, 2H), 5,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,22 - 7,37 (m, 3H), 7,40 -7,58 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,89 (d, J = 8 ,7 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H).
Ejemplo 336:
Figure imgf000155_0001
Ejemplo 336 etapa a:
Figure imgf000155_0002
En un vial secado al horno, se disolvió 5-bromotlazol-4-carboxllato de metilo (200 mg, 0,90 mmoles) en MeCN (2,4 mL). Se añadieron secuencialmente al vial morfolina (87 uL, 0,99 mmoles) y DBU (0,2 mL, 1,35 mmoles). El vial se selló y se calentó hasta 80 °C durante 5 horas. Enfriar el vial a temperatura ambiente e inactivar con agua. Extraer la capa acuosa (3x) con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó en gel de sílice (hexano/EtOAc: 0 % al 80 %), proporcionando 5-morfolinotiazol-4-carboxilato de metilo (120 mg, 58 %) como un sólido blanco. ESI MS miz = 229,1 [M+H]+.
Ejemplo 336 etapa b:
Figure imgf000155_0003
El Ejemplo 336 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 5-morfolinotiazol-4-carboxilato de metilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI MS miz = 488,1537 [M+H]+.
Ejemplo 337:
Figure imgf000155_0004
El Ejemplo 337 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 272 en el que se utilizó 5-bromooxazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-metil-5-bromotiazol-4-carboxilato de metilo. ESI MS miz = 486,2 [M+H]+.
Ejemplo 338:
Figure imgf000155_0005
Ejemplo 338 etapa a:
Figure imgf000156_0001
En un vial secado al horno, se disolvió 5-morfollnot¡azol-4-carboxilato de metilo, preparado en el Ejemplo 336, (247 mg, 1,08 mmoles) en MeCN (5,4 mL). Se añadió NBS (208 mg, 1,17 mmoles) al vial en una porción a temperatura ambiente. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente hasta que se consumió el material de partida. La mezcla de reacción se concentró y se purificó en gel de sílice (hexano/EtOAc: 0 % al 80 %), proporcionando 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de metilo (256 mg, 77 %) como un sólido blanco. ESI MS miz = 309,0 [M+H]+.
Ejemplo 338 etapa b:
Figure imgf000156_0002
A un vial, añadir 2-bromo-5-morfolinotiazol~4-carboxilato de metilo (212 mg, 0,69 mmoles), ácido ciclopropilborónico (65 mg, 0,76 mmoles), K2CO3 (286 mg, 2,07 mmoles) y Pd(PPh)3)4 (40 mg, 0,04 mmoles). El vial se selló y se evacuó con nitrógeno. Se añadieron tolueno (2,9 mL) y agua (0,6 mL) al vial con una jeringa. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó a esa temperatura durante 20 horas. El vial se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó con agua. La capa acuosa se extrajo (3x) con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano del 0 % al 100 % para proporcionar 2-ciclopropil-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de metilo (76 mg, 41 %) como un sólido.
Ejemplo 338 etapa c:
Figure imgf000156_0003
El Ejemplo 338 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 2-clcloprop¡l-5-morfol¡not¡azol-4-carboxilato de metilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI EM m/z = 528,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 50,72 - 1,00 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,82 - 3,16 (m, 4H), 3,54 - 3,90 (m, 4H), 5.14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,41 (m, 3H), 7,41 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 9,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H).
Ejemplo 339:
Figure imgf000156_0004
El Ejemplo 339 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 272 en el que se utilizó 5-bromo-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-metil-5-bromotiazol-4-carboxilato de metilo. ESI-MS miz: 556,1 [M+H]+.
Ejemplo 340:
Figure imgf000157_0001
El Ejemplo 340 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 338 en el que se utilizó ácido fenllborónlco en lugar de ácido clclopropllborónlco. ESI MS miz = 564,1823 [M+H]+. Ejemplo 341:
Figure imgf000157_0002
A un vial secado al horno, se añadieron 2-bromo-5-clorotiazol-4-carboxilato de metilo (200 mg, 0,78 mmoles) y Pd(Ph3P)4 (90 mg, 0,08 mmoles). El vial se selló y se evacuó y se llenó con nitrógeno (3x). Al vial sellado, se añadieron secuencialmente THF (3,9 mL) y bromuro de piridin-2-ilcinc(ll) (1,9 mi, 0,94 mmoles). El vial se calentó hasta 65 °C toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y luego se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etllo/hexano del 0 % al 100 % para proporcionar 5-cloro-2-(piridin-2-il)tiazol-4-carboxilato de metilo (106 mg, 53 % de rendimiento) como un sólido. ESI MS miz = 255,0 [M+H]+.
Ejemplo 341 etapa b:
Figure imgf000157_0003
El Ejemplo 341 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 272 en el que se utilizó 5-cloro-2-(piridin-2-il)tiazol-4-carboxilato de metilo en lugar de 2-metil-5-bromotiazol-4-carboxilato de metilo. ESI MS miz = 565,3 [M+H]+.
Ejemplo 342:
Figure imgf000157_0004
A un vial, añadir 2-bromo-5-clorotiazol-4-carboxilato de metilo (200 mg, 0,78 mmoles), ácido (2-metoxifenil)borónico (142 mg, 0,94 mmoles), Pd(Ph3P)4 (90 mg, 0,08 mmoles) y K2CO3 (323 mg, 2,34 mmoles). El vial se selló y se evacuó con nitrógeno (3x). Se añadieron tolueno (3,2 mL) y agua (650 pl) al vial sellado. El vial se calentó hasta 80 °C y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etllo/hexano del 0 % al 50 % para proporcionar 5-cloro-2-(2-metoxifenil)tiazol~4-carboxilato de metilo (150 mg, 68 % de rendimiento) como un sólido blanco. ESI MS miz = 284,0 [M+H]+.
Ejemplo 342 etapa b:
Figure imgf000158_0001
El Ejemplo 342 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 272 en el que se utilizó 5-cloro-2-(2-metoxifenil)tiazol~4-carboxilato de metilo en lugar de 2-metil-5-bromotiazol-4-carboxilato de metilo. ESI MS miz = 594,3 [M+H]+.
Ejemplo 343:
Figure imgf000158_0002
El Ejemplo 343 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 2-metlltlazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI MSm/z = 417,1 [M+H]+.
Ejemplo 344:
Figure imgf000158_0003
En un vial secado al horno, se disolvió 2-metiltiazol-4-carboxilato de etilo (1,0 g, 5,84 mmoles) en DMF (29 mL) abierto al aire para proporcionar una solución amarilla. Se añadió a la solución 1,3,5-tricloro-1,3,5-triazinano-2,4,6-trlona (1,1 g, 4,67 mmoles) y se agitó toda la noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano del 0 % al 20 % para proporcionar 5-cloro-2-metiltiazol~4-carboxilato de etilo (257 mg, 21 % de rendimiento) como un aceite. ESI MS miz = 206,0 [M+H]+.
Ejemplo 344:
Figure imgf000158_0004
El Ejemplo 344 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 5-cloro-2-metiltiazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI MS miz = 451,1 [M+H]+.
Ejemplo 345:
Figure imgf000159_0001
Ejemplo 345 etapa a:
Figure imgf000159_0002
En un vial secado al horno, se disolvieron 5-bromo-2-metiltiazol-4-carboxilato de metilo (600 mg, 2,54 mmoles), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (587 mg, 2,80 mmoles), K3PO4 H2O (1,5 g, 6,61 mmoles) y SPhos Pd G3 (66 mg, 0,08 mmoles) en DMF (4,4 mL) y agua (436 pl) bajo nitrógeno para proporcionar una suspensión amarilla. La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x10 mL). La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano del 0 % al 40 % para proporcionar 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metiltiazol-4-carboxilato de metilo (170 mg, 28 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo 345 etapa b:
Figure imgf000159_0003
El Ejemplo 345 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metiltiazol-4-carboxilato de metilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI MS miz = 499,2 [M+H]+.
Ejemplo 346:
Figure imgf000159_0004
En un matraz de fondo redondo, se disolvió (S)-3-((5-(5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metiltiazol~4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 345) (23 mg, 0,05 mmoles) en MeOH (2 mL) para proporcionar una solución transparente. Se añadió paladio sobre carbón (5 mg, 0,05 mmoles) a la mezcla de reacción en una porción. El matraz se selló y se evacuó con un balón de hidrógeno. La reacción se agitó bajo hidrógeno toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de cellte, se lavó con EtOAc y se concentró, proporcionando (S)-3-((5-(2-metil-5-(tetrahidro-2H-pyran-4-il)tiazol~4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (17 mg, 74 % de rendimiento) como un sólido blanco. ESI MS miz = 501,2 [M+H]+.
Ejemplo 347:
Figure imgf000160_0001
El Ejemplo 347 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 345 en el que se utilizó 5-bromotlazol-4-carboxllato de metilo en lugar de 5-bromo-2-metllt¡azol-4-carbox¡lato de metilo. ESI MS miz = 485,1 [M+H]+.
Ejemplo 348:
Figure imgf000160_0002
Ejemplo 348 etapa a:
Figure imgf000160_0003
En un matraz de fondo redondo secado al horno, se disolvieron yoduro de potasio (706 mg, 4,25 mmoles), carbonato de potasio (588 mg, 4,25 mmoles) y 3-aminofuran-2-carboxilato de metilo (300 mg, 2,13 mmoles) en DMA (6,0 mL) bajo nitrógeno para proporcionar una suspensión clara. El matraz se selló y se añadió 1 -bromo-2-(2-bromoetoxl)etano (542 mg, 2,34 mmoles) a la mezcla de reacción mediante una jeringa. El matraz se calentó hasta 120 °C y se agitó toda la noche. El matraz se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etllo/hexano del 0 % al 100 % para proporcionar 3-morfolinofuran-2-carboxilato de metilo (257 mg, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco. ESI MS miz = 212,1 [M+H]+.
Ejemplo 348 etapa b:
Figure imgf000160_0004
El Ejemplo 348 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 3-morfol¡nofuran-2-carbox¡lato de metilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI MS miz = 471,2 [M+H]+.
Ejemplo 349:
Figure imgf000160_0005
Ejemplo 349 etapa a:
Figure imgf000161_0001
En un matraz de fondo redondo equipado con condensador, se disolvió ácido 1 -fenil-1 H-pirazol-5-carboxílico (1 g, 5,31 mmoles) en metanol (13 mL). El matraz se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota SOCI2 (1,2 mi, 16,47 mmoles). El matraz se calentó hasta 60 °C y se agitó toda la noche. El matraz se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó con agua. La capa de agua se basificó con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró. Se aisló 1-fenil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (0,93 g, 87% de rendimiento) como un sólido blanco. ESI MS miz = 203,1 [M+H]+.
Ejemplo 349 etapa b:
Figure imgf000161_0002
El Ejemplo 349 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 1-fenil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI MS miz = 462,2 [M+H]+.
Ejemplo 350:
Figure imgf000161_0003
En un matraz de fondo redondo equipado con condensador, se disolvió ácido 1 -fenil-1 H-pirazol-3-carboxílico (0,25 g, 1,33 mmoles) en metanol (6 mL). El matraz se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota trimetilsilildiazometano (2,7 mi, 5,32 mmoles, 2M) al matraz. El matraz se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. La mezcla de reacción se concentró y se recogió en EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica se secó con NaS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano del 0 % al 50 % para proporcionar 1-fenil-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo (136 mg, 51% de rendimiento) como un sólido blanco. ESI MS miz = 203,1 [M+H]+.
Ejemplo 350 etapa b:
Figure imgf000161_0004
El Ejemplo 350 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 1-fenil-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI MS miz = 462,2 [M+H]+.
Ejemplo 351:
Figure imgf000162_0001
El Ejemplo 351 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 2-morfol¡notlazol-4-carboxNato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI MS miz = 488,2 [M+H]+.
Ejemplo 352:
Figure imgf000162_0002
El Ejemplo 352 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 20 en el que se utilizó ácido 2-yodobenzoico en lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI MS miz = 522,0 [M+H]+. Ejemplo 353:
Figure imgf000162_0003
El Ejemplo 353 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 345 en el que se utilizó 3-((5-(2-yodofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona en lugar de 5-bromo-2-metiltiazol-4-carboxilato de metilo. ESI MS miz = 478,2 [M+H]+.
Ejemplo 354:
Figure imgf000162_0004
El ejemplo 354 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el ejemplo 346 en el que se utilizó 3-((5-(2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona en lugar de (S)-3-((5-(5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metiltiazol-4-il)-1,3,4-oxadiazo1-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona. ESI MS miz = 480,3 [M+H]+.
Ejemplo 355:
Figure imgf000162_0005
Ejemplo 355 etapa a:
Figure imgf000163_0001
A una solución de 2-amino-3-fluorobenzonitrilo (25 g, 0,18 moles) en THF (400 mL) se añadió gota a gota PhMgBr (120 mi, 3M) a 0 °C bajo N2 durante 30 mln. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a rt. Después se añadió HCI/H2O (400 mL, 6 M) y la mezcla de reacción se agitó O/N a temperatura ambiente. La LCMS mostró que se había completado la reacción. La capa orgánica se eliminó, la fase residual se extrajo con EA (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04y se purificaron por cromatografía en gel de sílice. (PE/EA = 1 /0 -10 /1 ) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (31,5 g, 78 %). ESI-MS miz: 216,0 [M+H]+.
Ejemplo 355 etapa b:
Figure imgf000163_0002
Se preparó 3-amino-9-fluoro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona en el Ejemplo 1 en el que se utilizó (2-amino-3-fluorofenil)(fenil)metanona en lugar de 2-benzoilanilina. ESI-MS miz: 270,1 [M+H]+. Ejemplo 355 etapa c:
Figure imgf000163_0003
El Ejemplo 355 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el que se utilizaron 3-amino-9-fluoro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona y 2-morfolinobenzohidrazida en lugar de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona y tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida, respectivamente. ESI-MS m/z: 499,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-CÍ6) 52,83 -2,93 (m, 4H), 3,69 (dd, J = 5,4, 3,4 Hz, 4H), 5,15 - 5,24 (m, 1H), 7,11 - 7,18 (m, 3H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,40 -7,72 (m, 8H), 9,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,92 (t, J = 13,9 Hz, 1H).
El Ejemplo 355 (300 mg, 0,60 mmoles) se purificó por separación quiral para proporcionar el producto 355a como un sólido amarillo claro (102 mg, 33 %) y 355b como un sólido amarillo claro (103 mg, 35 %).
Ejemplo 355a:
Figure imgf000163_0004
ESI-MS m/z: 499,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,88 (dd, J = 5,6, 3,5 Hz, 4H), 3,70 (dd, J = 5,6, 3,5 Hz, 4H), 5,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,07 - 7,24 (m, 3H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,41 - 7,72 (m, 8H), 9,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H).
Ejemplo 355b:
Figure imgf000164_0002
Los Ejemplos 357 y 358 se prepararon utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 355 en el que se utilizó 2-morfolinonicotinohidrazida en lugar de 2-morfollnobenzohldrazlda, seguido de separación qulral.
Ejemplo 357: ESI-MS m/z: 500,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,15 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 3,68 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 5,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 - 7,09 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,40 (m, 1H), 7,48-7,65 (m, 6H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Ejemplo 358: ESI-MS m/z: 500,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,14 (s, 4H), 3,69 (d, J= 6,5 Hz, 4H), 5,25 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,98 - 7,09 (m, 1H), 7,18 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,33 (q, J= 7,2 Hz, 1H), 7,45-7,65 (m, 6H), 7,97 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 9,20 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H).
Ejemplos 359 y 360:
Figure imgf000164_0001
Los Ejemplos 359 y 360 se prepararon utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 355 en el que se utilizó 3-morfolino-5-(trifluorometil)picolinohidrazida en lugar de 2-morfollnobenzohldrazlda, seguido de separación qulral.
Ejemplo 359: ESI-MS m/z: 568,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,07 (dd, J = 5,7, 3,2 Hz, 4H), 3,61 - 3,77 (m, 4H), 5,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,41 - 7,75 (m, 6H), 7,89 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,90 (s, 1H).
Ejemplo 360: ESI-MS m/z: 568,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,02 - 3,12 (m, 4H), 3,72 (dd, J= 5,9, 3,2 Hz, 4H), 5,29 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J= 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,41 -7,70 (m, 6H), 7,89 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,43 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 10,92 (s, 1H).
Ejemplo 361:
lizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el ejemplo 325, excepto luoro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona en lugar de (S)-3-aminoe][1,4]diazepin-2-ona (A). La (S)-3-amino-9-fluoro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-se preparó de manera similar a (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-A). ESI-MS m/z: 525,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,03 (s, 4H), 3,72-H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,45 - 7,66 (m, 6H), 8,13- 8,14 (m, 1H), H), 10,96 (s, 1H).
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 355 en el benzonitrilo en lugar de 2-amino-3-fluorobenzonitrilo. ESI-MS m/z: 499,4 [M+H]+. e) 52,83 - 2,93 (m, 4H), 3,62 - 3,77 (m, 4H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 - 7,22 2H), 7,41 - 7,61 (m, 6H), 7,67 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (q, J = 4,2 Hz, 1H), 4 (s, 1H).
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 86, en el 4-fluorobenzoílo en lugar de ¡sotloclanato de benzoílo. ESI-MS m/z: 413,3 [M+H]+.
Figure imgf000165_0001
e) 55,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,72 (m, 12H), 7,79 - 7,93 (m, 2H), 10,97 (s, Una solución de la 1-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)tiourea del Ejemplo 90 etapa a (1,2 g, 3,9 moles) y Mel (577 mg, 4,1 mmoles) en MeOH (20 mL) se puso a reflujo durante 1 hora. Se concentró para proporcionar 1,4 g (crudo) del compuesto deseado como un sólido naranja, que se usó directamente en la siguiente etapa. ESI-MS miz: 325,0 [M+H]+.
Ejemplo 364 etapa b:
Figure imgf000166_0001
Una solución del compuesto de la etapa a (150 mg, 0,463 mmoles), 4-(1H-plrazol-1-N)benzoh¡draz¡da (103 mg, 0,51 mmoles) en piridina (5 mL) se puso a reflujo durante 1 hora en un baño de aceite. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC (MeCN/hbO) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (27 mg, 13 %). ESI-MS m/z\ 461,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,55 (m, 1H), 7,22 - 7,58 (m, 9H), 7,57 - 7,82 (m, 2H), 7,90 (m, 4H), 8,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H), 12,40 (s, 1H).
Ejemplo 365:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 364 en el hidrazida en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)benzohidrazida. ESI-MS m/z\ 420,3 [M+H]+. cfe) 55,21 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,37 (m, 3H), 7,38 - 7,55 (m, 5H), 7,66 (m, 2H),
Figure imgf000166_0002
93-8 ,08 (m, 2H), 10,97 (s, 1H), 12,66 (s, 1H).
El Ejemplo 366 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 364 en el que se utilizó isonicotinohidrazida en lugar de 4-(1 H-pirazol-1-il)benzohidrazida. ESI-MS m/z\ 396,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,54 (m, 8H), 7,57-7,84 (m, 4H), 8,51 - 8,69 (m, 2H), 10,98 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 12,62 (s, 1H).
Ejemplo 367:
Figure imgf000166_0003
El Ejemplo 367 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 364 en el que se utilizó 2-morfollnobenzohldrazlda en lugar de 4-(1H-plrazol-1-N)benzoh¡drazlda. ESI-MS m/z\ 480,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,77 (m, 4H), 3,62 (s, 4H), 5,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,21 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,46 (m, 5H), 7,59 - 7,68 (m, 2H), 10,89 (s, 1H), 12,80 (s, 1H).
Ejemplo 368:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 84 en el etil)benzonitrilo en lugar de 2-azido-1-feniletanona. ESI-MS m/z\ 410,1 [M+H]+. 1H ) 55,20 (s, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,33 - 7,35 (m, 2H), 7,43 - 7,49 (m, 6H), 7,51-, 2H), 9,00 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 84, en el fluorofenil)etan-1-ona en lugar de 2-azido-1-feniletanona. ESI-MS m/z\ 413,1 [M+H]+. -cfe) 55,17-5,19 (d, J = 8,0, 1H), 7,10-7,14 (m, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 3H), 7,27 - 7,36 , 7,51-7,57 (m, 7H), 7,65-7,69 (m, 1H), 8,70-8,73 (m, 1H), 10,95 (s, 1H).
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 84 en el 4-bromofenil)etan-1-ona en lugar de 2-azido-1-feniletanona. ESI-MS m/z\ 475,0 , DMSO-cfe) 55,17-5,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,33 - 7,35 (m, 2H), ,59 (m, 2H), 7,61-7,68 (m, 1H ), 8.75-8.77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H).
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 95 en el ilpirimidina en lugar de 3-cloro-6-fenilpiridazina. ESI-MS m/z\ 406,3 [M+H]+.1H RMN 6 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,47 (m, 10H), 7,62 - 7,77 (m, 2H), 7,95 (s, 1H),
Figure imgf000167_0001
37 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
El Ejemplo 372 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 86 en el que se utilizó ¡sotloclanato de clclopropanocarbonllo en lugar de isotiocianato de benzoílo. ESI-MS m/z: 359,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 50,77 (d, J = 35,3 Hz, 4H), 1,77 (m, 1H), 5,03 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,19-7,37 (m, 3H), 7,39-7,55 (m, 5H), 7,63 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 10,86 (s, 1H).
Ejemplo 373:
Figure imgf000168_0001
El Ejemplo 373 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 95 en el que se utilizó 2-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina en lugar de 3-cloro-6-fenilpiridazina. ESI-MS m/z\ 424,3 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,52 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,33 - 7,41 (m, 2H), 7,42 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7 ,90-8,03 (m, 2H), 8 ,30-8 ,46 (m, 2H), 8 ,48-8,58 (m, 1H), 10,76 -11,18 (m, 1H).
Ejemplo 374:
Figure imgf000168_0002
El Ejemplo 374 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 95 en el que se utilizó 3-cloro-6-(4-fluorofenil)piridazina en lugar de 3-cloro-6-fenilpiridazina. ESI-MS m/z\ 424,3 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,64 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,40 (m, 5H), 7,41 - 7,61 (m, 6H), 7,68 (m, 1H), 7,94- 8,18 (m,3H), 8,79 (s, 1H), 11,02 (s , 1H).
Ejemplo 375:
Figure imgf000168_0003
El Ejemplo 375 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 95 en el que se utilizó 3-cloro-6-(piridin-4-il)piridazina en lugar de 3-cloro-6-fenilpiridazina. ESI-MS m/z\ 407,3 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,73 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,43 (m, 4H), 7,43 - 7,62 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 7,93-8,02 (m,2H), 8,06 (d, J = 9 ,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,62-8,72 (m, 2H), 10,93 (s, 1H). Ejemplo 376:
Figure imgf000168_0004
El Ejemplo 376 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 95 en el que se utilizó 3-cloro-6-(4-metoxifenil)piridazina en lugar de 3-cloro-6-fenilpiridazina. ESI-MS m/z\ 436,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,79 (s, 3H), 5,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 - 7,07 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,43 - 7,53 (m, 4H), 7,67 (m, 1H), 7,83 - 7,95 (m , 3H), 8.03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 10,92 (s, 1H).
Ejemplo 377:
ó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 95 en el iridazin-3-il)benzonitrilo en lugar de 3-cloro-6-fenilpiridazina. ESI-MS m/z: 431,4 , DMSO-cfe) 55,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,43 (m, 4H), 7,44 - 7,59 (m, 5H), 7,66 (m, 2H), 8 ,03-8,12 (m, 1H ), 8 ,16-8 ,26 (m, 2H), 8,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 10,96 (s,
ó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 95 en el piridazin-3-il)fenil)morfolina en lugar de 3-cloro-6-fenilpiridazina. ESI-MS m/z: 491,1 z, DMSO-cfe) 52,66 - 2,84 (m, 4H), 3,49 - 3,66 (m, 4H), 5,70 (m, 1H), 7,07 - 7,19 (m,
Figure imgf000169_0001
,35 (m, 3H), 7,43 - 7,57 (m, 6H), 7,67 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
Se agitó una solución de anilina (4,65 g, 50 mmoles) en DCE (100 mL) durante 10 minutos a 0 °C. Luego, se añadió lentamente BCfe (55 mi, 55 mmoles, 1M en DCM) antes de agitar durante 30 minutos a 0°C. Se añadieron 2-fluorobenzonltrllo (12 g, 100 mmoles) y AICI3 (7,38 g, 55 mmoles) y la mezcla se calentó hasta 80 °C toda la noche. El sólido se filtró y el filtrado se concentró en vacío, se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EA (3x100 mL). La fase orgánica se concentró en vacío. El producto crudo se utilizó directamente en la siguiente etapa. ESI-MS miz: 215,1 [M+H]+.
Ejemplo 379 etapa b:
Figure imgf000169_0002
Una solución del compuesto de la etapa a (8,79 g, 41,8 mmoles) en HCI (60 mL) se agitó durante 40 minutos a 0 °C. La solución se calentó hasta 80 °C durante una hora. El producto crudo se purificó por Flash (MeCN/H20) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (2,3 g, 27 %). ESI-MS miz: 216,1 [M+H]+.
Ejemplo 379 etapa c:
Figure imgf000170_0001
Se añadió gota a gota una solución de (COCI)2 (1,85 g, 14,2 mmoles) a ácido 2-(1H-benzo[c(][1,2,3]triazol-1-il)-2-(benciloxicarbonilamino)acético, preparado en el Ejemplo 1 etapa a, (3,6 g, 11 mmoles) y DMF (0,5 mL) en THF (100 mL) a 0 °C y se agitó durante 1 h, luego se añadió (2-aminofenil)(2-fluorofenil)metanona (1,08 g, 5,0 mmoles) y NMM (1,01 g, 10,0 mmoles) a la mezcla a 0 °C y se agitó durante 1 h a rt. Se filtró y se añadió NH3.H2O (7N) en MeOH (50 mL) y se agitó durante 2h, se extrajo con EA (100 mL x 3); se lavó con NaOH ac. (1N, 200 mL), se secó (Na2S04), se concentró y se disolvió con HOAc (50 mL), luego se añadió NFUOAc (4,37 g, 31,0 mmoles) y se agitó durante 18 h a rt. Se eliminaron los disolventes y se ajustó el PH a 9-10, se lavó con EÍ2Ü (50 mL) para rendir el compuesto deseado como un sólido blanquecino (940 mg, 47 %). ESI-MS miz: 404,1 [M+H]+.
Ejemplo 379 etapa d:
Figure imgf000170_0002
El compuesto de la etapa c (940 mg, 2,3 mmoles) se disolvió en HBr/HOAc (3 mL) y se agitó durante 30 mln a 70 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió Et2<D (30 mL), se filtró para rendir el compuesto deseado como un sólido amarillo (142 mg, 23 %). ESI-MS miz: 270,1 [M+H]+.
Ejemplo 379 etapa e:
Figure imgf000170_0003
Una solución del compuesto de la etapa d (142 mg, 0,53 mmoles), TEA (1 mL) y TCDI (140 mg, 0,79 mmoles) en DMF (20 mL) y se agitó durante 1 h a 25 °C. Luego, se añadieron a la mezcla 4-fluorobenzohldrazlda (120 mg, 0,78 mmoles) y EDCI (764 mg, 4 mmoles) y se agitó durante 2 h a 60 °C. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió H2O (60 mL). El sólido se recogió y purificó por Prep-HPLC (MeCN/hkO) para rendir el compuesto del título como un sólido amarillo claro (21 mg, 9 %). ESI-MS m/z: 432,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,48 (m, 7H), 7,50 - 7,71 (m, 3H), 7,80 - 7,94 (m, 2H), 9,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,08 (s, 1H).
Ejemplo 380:
Figure imgf000170_0004
El Ejemplo 380 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 379 en el que se utilizó 3-fluorobenzonitrilo en lugar de 2-fluorobenzonitrilo. ESI-MS miz: 432,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,48 (m, 8H), 7,49 - 7,58 (m, 1H), 7,70 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,81 -7,96 (m, 2H), 9,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,06 (s, 1H).
Ejemplo 381:
Figure imgf000170_0005
El Ejemplo 381 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 379 en el que se utilizó isoftalonitrilo en lugar de 2-fluorobenzonitrilo. ESI-MS miz: 432,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,48 (m, 8H), 7,49 - 7,58 (m, 1H), 7,70 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,81 -7,96 (m, 2H), 9,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,06 (s, 1H).
Ejemplo 382:
Figure imgf000171_0001
El Ejemplo 382 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 379 en el que se utilizó 4-fluorobenzonitrilo en lugar de 2-fluorobenzonitrilo. ESI-MS m/z\ 432,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,50 (m, 7H), 7,51 - 7,64 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,82 - 7,95 (m, 2H), 9,16 (d, J =8,5 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H).
Ejemplo 383:
Figure imgf000171_0002
Se disolvió una solución de 2-amlnotlofen-3-carbox¡lato de metilo (6,0 g, 38,4 mmoles) en DMA (40 mL), luego se añadió 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (26,5 g, 115 mmoles) y CS2CO3 (37,5 g, 115,0 mmoles). La mezcla se agitó a 80 °C durante 5 horas. Se diluyó con H2O, se extrajo con EA (x3) y se lavó con salmuera (x2). Las capas orgánicas se combinaron y concentraron, luego se purificaron por cromatografía en columna C 18 de fase inversa (MeCN/H20 ) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido marrón (8,0 g). ESI MS miz = 227,9 [M+H]+.
Ejemplo 383 etapa b:
Figure imgf000171_0003
Se añadió una solución de dlacetato de yodosobenceno (4,83 g, 15 mmoles) al compuesto de la etapa a (1,14 g, 5 mmoles), TMSCF3 (2,13 g, 15 mmoles) y KF (870 mg) en DMSO (40 mL). se agitó durante 0,5 horas a rt Se inactivó con H2O (50 mL) y se extrajo con DCM (3x), se secó con Na2S04, se filtró para proporcionar 2-morfolin-5-(trifluorometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo crudo como un aceite marrón. (5 g). ESI MS miz = 296,2 [M+H]+.
Ejemplo 383 etapa c:
Figure imgf000171_0004
El Ejemplo 404 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 2-morfolino-5-(trifluorometil)tiofen-3-carboxilato de metilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometiljbenzoato de etilo. ESI EM m/z = 555,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,11 - 3,21 (m, 4H), 3,67 - 3,77 (m, 4H), 5,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,38 (m, 3H), 7,38 - 7,58 (m, 5H), 7,59 - 7,72 (m, 2H), 9,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H).
Ejemplo 384:
Figure imgf000172_0001
Una solución de 2-morfoNnotlofeno-3-carbox¡lato de metilo, de 383 etapa a (5,0 g, 22 mmoles), HBr (2 mL) y DMSO (2 mL) en EA (4 mL) se agitó a rt durante 1 hora. La solución resultante se diluyó con agua y se extrajo con EA (x3). La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/H20) para proporcionar el producto deseado como un sólido marrón (1,6 g, 24 %). ESI MS miz = 306,2 [M+H]+.
Ejemplo 384 etapa b:
Figure imgf000172_0002
Una solución del compuesto de la etapa a (488 mg, 1,6 mmoles), ácido ciclopropilborónico (276 mg, 3,2 mmoles), Pd(OAc)2 (72 mg, 0,32 mmoles), Pcy3.HBF4 (118 mg, 0,32 mmoles)) y K3PO4 (680 mg, 3,2 mmoles) en H2O (2 mL) y tolueno (10 mL) se agitó durante una hora a 100 °C. Se concentró y se diluyó con EA. El sólido se retiró por filtración. El filtrado se lavó con salmuera (x2). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar 5-ciclopropil-2-morfolinotiofen-3-carboxilato de metilo como aceite marrón 660 mg. ESI MS miz = 268,3 [M+H]+.
Ejemplo 384 etapa c:
Figure imgf000172_0003
El Ejemplo 384 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 5-ciclopropil-2-morfolinotiofen-3-carboxilato de metilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI EM m/z = 527,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO- de) 50,60 - 0,75 (m, 2H), 0,84 - 1,02 (m, 2H), 2,01 - 2,16 (ddt, J = 13,3, 8,5, 4,8 Hz, 1H), 2,93 - 3,02 (m, 4H), 3,65 - 3,74 (m, 4H), 5,08 - 5,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,86 - 6,93 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,40 (m, 3H), 7,41 - 7,60 (m, 5H), 7,62 -7,74 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,92 - 9,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,95 -11,02 (s, 1H).
Ejemplo 385:
Figure imgf000173_0001
Una solución de 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etilo (10,0 g, 42,6 mmoles) y morfolina (4,076 g, 46,86 mmoles) se disolvió en MeCN (100 mL) y luego se añadió DBU (9,712 g, 63,9 mmoles). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. Se concentró y se purificó en columna de gel de sílice con PE:EA=1:1 para proporcionar el compuesto diana como un sólido amarillo verdoso (6,17 g, 60 %). ESI MS miz = 243,2 [M+H]+. Ejemplo 385 etapa b:
Figure imgf000173_0002
Una solución del compuesto de la etapa a (6,17 g, 25,51 mmoles) y NBS (4,9 g, 27,55 mmoles) se disolvió en MeCN (100 mL), la mezcla se agitó a RT durante 1 hora. Se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice con PE:EA=3:1 para proporcionar 2-bromo-5-morfolinotiazol~4-carboxilato de etilo como un sólido amarillo claro (7,53 g, 92 %). ESI MS miz = 320,9 [M+H]+.
Ejemplo 385 etapa c:
Figure imgf000173_0003
A una solución agitada del 2-bromo-5-morfolinotiazol~4-carboxilato de etilo (300 mg, 0,97 mmoles) y ZnEte (229 mg, 1,87 mmoles) en THF (10 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,010 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla se puso a reflujo toda la noche y luego se concentró. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo saturada y se extrajo con EA (3 * 100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se purificó por cromatografía flash (MeCN/hbO) para proporcionar 2-etil-5-morfolinotiazol~4-carboxilato de etilo como un sólido amarillo (320 mg). ESI MS miz = 271,2 [M+H]+.
Ejemplo 385 etapa d:
Figure imgf000173_0004
El Ejemplo 385 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 2-etil-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI EM m/z = 548,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,30 (3 H, t), 2,95 (2 H, t), 3,07 (4 H, m), 3,72 (4 H, dd), 5,15 (1 H, d), 7,34 (3 H, m), 7,52 (5 H, m), 7,68 (1 H, m), 9,07 (1 H, d), 10,96 (1 H, s).
Ejemplo 386:
Figure imgf000174_0001
Se añadió gota a gota bromuro de ciclobutilcinc(ll) (7,6 mi, 3,8 mmoles) a una solución de 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etilo, preparada en el Ejemplo 385, (1 g, 3,1 mmoles) y Pd(PPh3)4 (361 mg, 0,031 mmoles) en THF (10 mL) a 0 °C bajo N2. La mezcla se agitó durante 16 h a reflujo. La solución se inactivó con agua, se concentró y se extrajo con EA (x3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE-EA) para proporcionar 2-ciclobutil-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (740 mg, 81 %). ESI MS miz = 297,3 [M+H]+.
Ejemplo 387 etapa b:
Figure imgf000174_0002
El Ejemplo 387 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 2-ciclobutil-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI EM m/z = 542,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,89 (m, 1H), 1,97-2,07 (m, 1H), 2,20 - 2,31 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 3,66 - 3,75 (m, 4H), 3,75 - 3,83 (m, 1H), 5,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 3H), 7,51 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 9,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,88 -11,03 (m, 1H).
Ejemplo 388:
Figure imgf000174_0003
El Ejemplo 388 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 338 en el que se utilizó ácido 3-plrldllborónlco en lugar de ácido clclopropllborónlco. ESI EM m/z = 565,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,19-3,21 (m, 4H), 3,74-3,76 (m, 4H), 5,15-5,17 (d, J=8.0,1H), 7,27-7,37 (m, 5H), 7,45-7,57 (m, 6H), 7,66-7,69 (m, 1H), 8,21-8,24 (m, 1H),8,65-8,67 (m,1H),9,06- 9,77 (m, 1H), 9,18-9,20 (m, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 389:
Figure imgf000175_0001
Una solución de 2-bromo-5-morfol¡notlazol-4-carboxNato de etilo, preparada en el Ejemplo 385, (1,0 g, 3,10 mmoles), bromuro de (5-fluoropiridin-2-il) cinc (II) (1.488 mg, 6,20 mmoles), Pd (PPh3)4 (340 mg, 0,31 mmoles) en THF (25 mL) se agitó a 65 °C durante 5 h. Luego, se añadió H2O (20 mL) a la mezcla y se extrajo con EA (x3). La capa orgánica se secó y purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa para proporcionar 2-(5-fluoropiridin-2-il)-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etilo como un sólido amarillo (110 mg, 11 %).
Ejemplo 389 etapa b:
Figure imgf000175_0002
El Ejemplo 389 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 2-(5-fluoropiridin-2-il)-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI EM m/z = 583,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,32-3,34 (m, 4H), 3,74-3,75 (m, 4H), 5,16-5,18 (d, J=8.0,1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,46-7,54 (m, 5H), 7,67-7,69 (m, 1H), 7,93-7,94 (m,1H), 8,07-8,11 (m, 1H), 8,65-8,66 (m, 1H), 9,17-9,18 (d, J =8.0, 1H), 10,99 (s, 1H). Ejemplo 390:
Figure imgf000175_0003
Una solución de 2-bromo-5-morfol¡notlazol-4-carboxNato de etilo, preparada en el Ejemplo 385, (700 mg, 2,18 mmoles), ácido 6-(trifluorometil)piridin-3-ilborónico (460 mg, 2,40 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (320 mg, 0,43 mmoles) y CS2CO3 (1,42 g, 4,37 mmoles) se agitó durante 2 h a 90 °C en DMF (30 mL). Se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EA=5:1) para proporcionar 5-morfolino-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-4-carboxilato de etilo como un sólido amarillo (460 mg, 54 %). ESI MS miz = 388,2 [M+H]+.
Ejemplo 390 etapa b:
Figure imgf000176_0001
El Ejemplo 390 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 5-morfolino-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometiljbenzoato de etilo. ESI EM m/z = 633,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) 53,26 (d, J = 4,6 Hz, 4H), 3,77 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (m, J = 18,2, 7,8 Hz, 3H), 7,43 - 7,58 (m, 5H), 7,63 - 7,75 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,45 - 8,53 (m, 1H), 9,19 - 9,27 (m, 2H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 391:
Figure imgf000176_0002
394 395
estereoquímica relativa trans
mezcla de isómeros 394 y 395
Ejemplos 394 y 395 etapa a:
Figure imgf000176_0003
A un vial, añadir 5-bromo-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo (516 mg, 1,70 mmoles), K2CO3 (352 mg, 2,55 mmoles) y Pd(Ph3P)4 (392 mg , 0,34 mmoles). Evacuar y rellenar con N2 y sellar. Añadir tolueno (8 mL), etanol (8 mL) y agua (4 mL) mediante una jeringa. Añadir (E)-2-(3-metoxiprop-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dloxaborolano (0,432 mi, 2,036 mmoles) mediante una jeringa. Calentar el vial hasta 80 °C y agitar toda la noche. Diluir con agua y extraer con EtOAc (3x). Secar, filtrar y concentrar la capa orgánica. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etllo/hexano del 0 % al 50 % para proporcionar (E)-5-(3-metoxiprop-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)tiazol~4-carboxilato de etilo (264 mg, 53 % de rendimiento) como un aceite.
Ejemplos 394 y 395 etapa b:
Figure imgf000177_0001
estereoquímica relativa
A un vial secado al horno, añadir (E)-4-(3-metoxiprop-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)tiazol-5-carboxilato de etilo (264 mg, 0,894 mmoles) y DCM (12,8 mL). Enfriar hasta -10 °C. Dietilcinc (4,5 mL, 4,47 mmoles) y diyodometano (0,721 mL, 8,94 mmoles), secuenclalmente. Dejar que la mezcla de reacción se callente hasta temperatura ambiente y agitar durante 2 días. Añadir dietilcinc (4,5 mi, 4,47 mmoles) y diyodometano (0,72 mi, 8,94 mmoles) a 0 °C. Dejar que la mezcla de reacción se caliente hasta temperatura ambiente y agitar durante 3 días. Después de ~5 días, la mezcla de reacción se inactivó con HCI ac. al 10 % y se extrajo con DCM (3x). Secar, filtrar y concentrar la capa orgánica. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano del 0 % al 50 % para proporcionar 4-(2-(metoximetil)ciclopropil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-carboxilato de etilo (51 mg, 18 % de rendimiento) como un aceite.
Ejemplos 394 y 395 etapa c:
Figure imgf000177_0002
estereoquímica relativa trans
mezcla de isómeros 394 y 395
Los Ejemplos 394 y 395 se prepararon utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21, en el que se convirtió 4-(2-(metoximetll)c¡cloprop¡l)-2-(trifluoromet¡l)t¡azol-5-carboxilato de etilo en su hidrazida correspondiente, similar a lo descrito en el Ejemplo 152, etapa b, y se utilizó en lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. La mezcla racémica se purificó por separación quiral para proporcionar el compuesto deseado como una mezcla de isómeros trans con respecto al ciclopropano. (Columna = YMC QUIRAL Celulosa-SB, 250*20 mm (5 uM); Fase móvil = EtOH al 50 %/hexanos al 50 %; Tasa de flujo = 20 mL/min). ESI MS miz = 555,1 [M+H]+.
Ejemplo 396:
Figure imgf000177_0003
Ejemplo 397:
Figure imgf000178_0001
Una solución de 2-bromo-5-morfol¡notlazol-4-carboxNato de etilo, preparada en el Ejemplo 385, (1,0 g, 3,13 mmoles), ácido 1-metil-1H-pirazol~4-ilborónico (976 mg, 4,69 mmoles), CS2CO3 (863 mg, 6,25 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (511 mg, 0,63 mmoles) se disolvió en DMF (20 mL), luego la mezcla se agitó a 90 °C toda la noche. Se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice con PE:EA=1:1 para obtener 2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-5-morfolinotiazol~4-carboxilato de etilo como un sólido amarillo claro (211 mg, 21 %). ESI MS m/z = 323,3 [M+H]+.
Ejemplo 399 etapa b:
Figure imgf000178_0002
El Ejemplo 399 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 2-(Í-metil-1H-pirazol~4-il)-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI EM m/z = 568,5 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,17 - 3,02 (m, 4H), 3,77 - 3,67 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 5,16 (d, 1H), 7,40 - 7,23 (m, 3H), 7,59 - 7,40 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 400:
Figure imgf000179_0001
El Ejemplo 400 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21, en el que se convirtió 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etilo en la hldrazlda correspondiente, similar a la descrita en el Ejemplo 152, etapa b, y se utilizó en lugar de tetrahidro-2/-/-piran-4-carbohidrazida. ESI EM m/z = 568,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,13 (m, 4H), 3,71 (d, 4H), 5,15 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,41 -7,32 (m, 2H), 7,59 - 7,42 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,97 (s, 1H).
Ejemplo 401:
Figure imgf000179_0002
Se añadió NaH (360 mg, 0,015 moles) a la solución de 3-amino-1H-pirazol~4-carboxilato de etilo (2 g, 0,013 moles) en MeCN (30 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 20 minutos a 0 °C. Se añadió bromoetano (1,67 g, 0,015 moles) y la mezcla se agitó toda la noche. La solución se inactivó con agua, se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM-MeOH) para proporcionar la mezcla como un aceite amarillo (1,25 g, 53 %). ESI MS m/z = 184,3 [M+H]+.
Ejemplo 401 etapa b:
Figure imgf000179_0003
Una solución de la mezcla de la etapa 1 (1,25 g, 6,8 mmoles), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (3,1 g, 13,6 mmoles), CS2CO3 (4,44 g, 13,6 mmoles) en DMA (20 mL) se agitó toda la noche a 100 °C. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EA (x3). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (x2), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/H20) para proporcionar 1 -etil-3-morfolino-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo como un sólido blanco (580 mg, 34 %). ESI MS m/z = 254.3 [M+H]+,
Ejemplo 401 etapa c:
Figure imgf000179_0004
El Ejemplo 401 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 1-etil-3-morfolino-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI EM m/z = 499,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,36 (m, 3H), 3,17 (d, J = 5,3 Hz, 4H), 3,61 - 3,74 (m, 4H), 4,07 (m, 2H), 5,07 - 5,14 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,50 (m, 5H), 7,68 (m, 1H)), 8.09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,91 (m, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 402:
Figure imgf000180_0003
Una solución de ácido 3-amino-1-isopropil-1H-pirazol-4-carboxílico (1 g, 6 mmoles) y H2SO4 (2 mL) en EtOH (5 mL) se puso a reflujo durante 5 horas. La solución se concentró, se ajustó pH=8 con Na2C03 acuoso saturado, se extrajo con EA(x3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron para proporcionar 1,09 g (crudo) deseados como aceite de naranja, que se utilizó directamente en la siguiente etapa. ESI MS miz = 198,3 [M+H]+.
Ejemplo 403 etapa b:
Figure imgf000180_0001
Una solución del compuesto de la etapa a (1,09 g, 5,5 mmoles), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (2,5 g, 11 mmoles) y CS2CO3 (3,6 g, 11 mmoles) en DMA (10 mL) se agitó toda la noche a 100 °C. La solución se diluyó con agua, se extrajo con EA (x3), se lavó con salmuera (x2). La capa orgánica se secó, se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE-EA) para proporcionar 1-isopropil-3-morfolino-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo como aceite naranja (1 g, 67 %). ESI MS miz = 268,4 [M+H]+.
Ejemplo 403 etapa c:
Figure imgf000180_0002
El Ejemplo 403 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 1 -isopropil-3-morfolino-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. MS ESI m/z = 513,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3,10 - 3,19 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 4,43 (m, 1H), 5,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,37 (m, 3H), 7,43 -7,56 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H).
Ejemplo 404:
Figure imgf000181_0001
A una solución del 3-aminofuro [2,3-b] piridin-2-carboxilato de etilo (500 mg, 2,42 mmoles) en DMF (10 mL) se añadió NaH (387 mg, 9,68 mmoles). Se agitó a rt durante 10 min y luego se añadió 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,67 g, 7,28 mmoles). La solución se agitó a rt durante 2 horas. Luego, se añadió H2O (20 mL) a la mezcla y se extrajo con EA (x3). La capa orgánica se secó y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase Inversa para proporcionar 3-morfolinofuro[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo como sólido amarillo (310 mg, 46 %). ESI MS miz = 276,9 [M+H]+.
Ejemplo 404 etapa b:
Figure imgf000181_0002
El Ejemplo 404 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 3-morfol¡nofuro[2,3-b]p¡ñd¡na-2-carbox¡lato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI EM m/z = 522,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,36-3,39 (m, 4H), 3,73-3,76 (m, 4H), 5,18-5,20 (d, J=8.0,1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 3H), 7,67- 7,71 (m, 1H), 8,42-8,46 (m, 2H), 9,39-9,41 (d, J =8.0, 1H), 11.02 (s, 1H). Ejemplo 405:
Figure imgf000181_0003
Una solución de 2-bromo-5-morfol¡notlazol-4-carboxNato de etilo, preparada en el Ejemplo 385, (700 mg, 2,19 mmoles), ácido ciclohexenilborónico (303 mg, 2,41 mmoles), K2CO3 (604 mg, 4,38 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (160 mg, 0,219 mmoles) se disolvió en DMF (5 mL), luego la mezcla se agitó a 100 °C toda la noche. Se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice con PE:EA=5:1 para obtener un aceite amarillo (571 mg, 81 %). ESI MS miz = 322,6 [M+H]+.
Ejemplo 405 etapa b:
Figure imgf000182_0001
Una solución del compuesto de la etapa a (700 mg, 2,19 mmoles), ácido clclohexenllborónlco (303 mg, 2,41 mmoles), K2CO3 (604 mg, 4,38 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (160 mg, 0,22 mmoles) se disolvió en DMF (5 mL), luego la mezcla se agitó a 100 °C toda la noche. Se concentró y se purificó en columna de gel de sílice con PE:EA=5:1 para obtener 2-ciclohexil-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (571 mg, 81 %). ESI MS miz = 324,6 [M+H]+.
Ejemplo 405 etapa c:
Figure imgf000182_0002
El Ejemplo 405 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 2-ciclohexil-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI EM m/z = 570,5 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,55 -1,16 (m, 5H), 1,90 -1,63 (m, 3H), 2,04 (d, 2H), 3,15 - 3,00 (m, 4H), 3,82 - 3,61 (m, 4H), 5,15 (d, 1H), 7,43 - 7,23 (m, 3H), 7,62 - 7,43 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 9,08 (d, 1H), 10,97 (s, 1H).
Ejemplo 406:
Figure imgf000182_0003
Una solución del compuesto de la etapa a (2,0 g, 6,25 mmoles), etlnlltrímetllsllano (1.420 mg, 12,50 mmoles), Pd (PPh3)Cl2 (439 mg, 0,62 mmoles), PPh3 (3,28 g, 12,50 mmoles) y TEA (5 mL) en THF (50 mL) se agitó a rt durante 20 mln. Luego, se añadió Cul (2,4 g, 12,50 mmoles) a la solución y se agitó a 65 °C durante 2 horas. Luego, se añadió H2O (20 mL) a la mezcla y se extrajo con EA (x3). La capa orgánica se secó y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa para proporcionar el compuesto deseado como aceite amarillo (1,25 g, 59 %). ESI MS miz = 339,0 [M+H]+.
Ejemplo 406 etapa b:
Figure imgf000182_0004
Una solución del compuesto de la etapa a (1,25 g, 3,70 mmoles), LiOH (444 mg, 18,49 mmoles) en H2O (10 mL), THF (10 mL) se agitó a rt durante 5 horas y la solución se ajustó a un valor de pH de 10. Se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (580 mg, 66 %). ESI MS miz = 238,9 [M+H]+.
Ejemplo 406 etapa c:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151, en el 5-morfolinotiazol-4-carboxílico en lugar de ácido 6-fluoro-2-morfol¡non¡cotín¡co. ESI RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,17-3,20 (m, 4H), 3,71-3,73 (m, 4H), 4,91 (s,1H), ,26-7,28 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,51-7,55 (m,3H), 7,65-7,69
Figure imgf000183_0001
.0, 1H), 10,97 (s, 1H).
A una solución agitada de 2-bromo-5-morfol¡notlazol-4-carboxNato de etilo, preparada en el Ejemplo 385 (400 mg, 1,25 mmoles) en tolueno (10 mL), se añadió tributil(1 -etoxiviniljestanano (905 mg, 2,5 mmoles) y Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,001 mmoles) a rt bajo nitrógeno. La mezcla se puso a reflujo durante 2,5 horas a 110 °C bajo nitrógeno y luego se concentró. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EA (3*100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 3/1) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (300 mg, 77 %). ESI MS miz = 313,2 [M+H]+.
Ejemplo 407 etapa b:
Figure imgf000183_0002
La solución del compuesto de la etapa a (300 mg, 0,96 mmoles) se añadió al HCI (5 mL) en dioxano (8 mL) a rt. La solución resultante se agitó a rt 5 h. La mezcla de reacción se vertió en NaHC03 líquido saturado y se extrajo con EA (3*100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4y se purificó para proporcionar el producto compuesto deseado como un sólido blanco (150 mg, 54 %). ESI MS miz = 285,4 [M+H]+.
Ejemplo 407 etapa c:
Figure imgf000183_0003
A una solución agitada de BAST (2 mL, 1,04 mmoles) en DCM (5 mL) se le añadió el compuesto de la etapa b (150 mg, 0,52 mmoles) a rt. La solución resultante se agitó a rt durante 3 días. Durante el período, se añadió BAST adicional (5 mL). La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM (3*100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se purificó por cromatografía en gel de sílice. (PE/EA = 1/1) para proporcionar 2-(1,1-difluoroetil)-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etilo como un sólido amarillo (160 mg, 100 %). ESI MS m/z = 307,1 [M+H]+.
Ejemplo 407 etapa d:
Figure imgf000184_0001
El Ejemplo 407 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 2-(1,1-difluoroetil)-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometiljbenzoato de etilo. ESI EM m/z = 552,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,24 (1 H, s), 2,12 (3 H, t), 3,20 (4 H, m), 3,74 (4 H, m), 5,15 (1 H, d), 7,32 (3 H, m), 7,50 (5 H, m), 7,67 (1 H, m), 9,20 (1 H, d), 10,98 (1 H, s)
Ejemplo 408:
Figure imgf000184_0002
Ejemplo 408 etapa a:
Figure imgf000184_0003
Una solución de ácido 6-metoxiquinolina-4-carboxílico (500 mg, 2,46 mmoles) y H2SO4 (2 mL) en EtOH (10 mL) se agitó a 80 °C durante 2 horas. Luego, se añadió H2O (20 mL) a la mezcla y se extrajo con EA (x3). La capa orgánica se lavó con NaHC03, salmuera y se secó sobre Na2S04 para proporcionar 6-metoxiquinolina-4-carboxilato de etilo como un sólido amarillo (450 mg, 79 %). ESI MS miz = 231,9 [M+H]+.
Ejemplo 408 etapa b:
Figure imgf000184_0004
El Ejemplo 408 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 6-metoxiquinolina-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI EM m/z = 477,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 3,91 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 2H), 7,45-7,49 (m ,2H), 7,51-7,54 (m,4H), 7,68-7,72 (m,1H), 7,85-7,86 (m,1H), 8,04-8,06 (m, 1H), 8,56-8,57 (m,1H), 8,91 -8,93 (m, 1H), 9,52 (m, 1H), 10,93-10,94 (s, 1H).
Ejemplo 409:
Figure imgf000184_0005
Ejemplo 409 etapa a:
Figure imgf000185_0001
Una solución de ácido 6-bromoquinolina~4-carboxílico (500 mg, 2,0 mmoles), EtOH (10 mL) y H2SO4 (2 mL) se agitó durante 4 horas a 80 °C. Se diluyó con H2O, se extrajo con EA (x3) y se lavó con salmuera (x2). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron para proporcionar un producto sólido marrón (420 mg, 75 %) que se usó sin más purificación. ESI MS m/z = 280,2 [M+H]+.
Ejemplo 409 etapa b:
Figure imgf000185_0002
Una solución de la etapa a (767 mg, 2,75 mmoles), trifluoro(metoximetil)borato de potasio (1,25 g, 8,25 mmoles), Pd(OAc)2 (123 mg, 0,55 mmoles), RuPhos (513 mg, 1,1 mmoles), y CS2CO3 (2,68 g, 8,25 mmoles) se disolvió en CPME desgasificado (4,0 m L)y H2O (1,0 mL), luego la mezcla se agitó a 100 °C toda la noche bajo N2 . Se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice con PE:EA=5:1 para obtener 6-(metoximetil)quinolin-4-carboxilato de etilo como un aceite naranja (206 mg, 30 %). ESI MS m/z = 245,5 [M+H]+. Ejemplo 409 etapa c:
Figure imgf000185_0003
El Ejemplo 409 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 6-(metoximetil)quinolina-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfol¡n-4-(trifluoromet¡l)benzoato de etilo. ESI EM m/z = 491,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,33 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 5,28 (d, 1H), 7,28 - 7,44 (m, 2H), 7,44 - 7,60 (m, 6H), 7,71 (m, 1H), 7,82 - 7,90 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 9,01 - 9,14 (m, 2H), 9,54 (d, 1H), 11,06 (s, 1H).
Ejemplo 410:
Figure imgf000185_0004
El Ejemplo 410 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 5-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI EM m/z = 466,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,92 (s, 3H), 5,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 3H), 7,44 - 7,58 (m, 5H), 7,66-7,70 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 411:
Figure imgf000185_0005
Ejemplo 411 etapa a:
Figure imgf000186_0001
Una solución de 4-bromopirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metilo (500 mg, 1,97 mmoles), trifluoro(2-metoxietil)borato de potasio (490 mg, 1,28 mmoles), RuPhos (734 mg, 1,58 mmoles), Pd(OAc)2 (177 mg, 0,79 mmoles) y CS2CO3 (1,92 g, 5,91 mmoles) en CPME (8 mL) y agua (2 mL) se agitó durante 5 horas a 100 °C bajo N2. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EA (x3), la capa orgánica se secó, se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE-EA) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (140 mg, 30 %). ESI MS miz = 235,3 [M+H]+.
Ejemplo 411 etapa b:
Figure imgf000186_0003
Se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,7 g, 2,15 mmoles) al 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo (1,64 g, 6,47 mmoles), CS2CO3 (2,7 g, 8,6 mmoles) y ácido (E)-3-metoxiprop-1-enilborónico (0,5 g, 4,3 mmoles) en DMF (30 mL) a rt bajo N2. La mezcla se agitó durante 2 horas a 100 °C. La solución se diluyó con EA, se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE-EA) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (0,53 g, 43 %). ESI MS miz = 290,0 [M+H]+.
Ejemplos 412 y 413 etapa b:
Figure imgf000186_0002
Una solución del compuesto de la etapa a (300 mg, 1,0 mmol) y NH2NH2.H2O (2 mL) en EtOH (5 mL) se puso a reflujo durante 2 horas. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/hfcO) para proporcionar una mezcla de A y B como un sólido amarillo (~20 % de la olefina se redujo como A) (200 mg, 70 %). A ESI MS miz = 276,3 [M+H]+. B ESI MS miz = 278,3 [M+H]+.
Ejemplos 412 y 413 etapa c:
Figure imgf000187_0001
Los Ejemplos 412 y 413 se prepararon utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizaron (E)-3-(3-metoxiprop-1-en-1-il)-5-(trifluorometil)picolinohidrazida y 3-(3-metoxipropil)-5-(trifluorometil)picolinohidrazida en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzohidrazida. Ejemplo 418 ESI MS m/z = 535,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,32 (s, 3H), 4,11 (m, 2H), 5,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,27 - 7,33 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,44 - 7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,63 (m, 4H), 7,69 (m , 1H), 8.57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,95 - 9,10 (m, 1H), 9,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Ejemplo 419 ESI MS m/z = 537,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,72 -1,96 (m, 2H), 3,11 - 3,25 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 5,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 - 7,32 (m, 1H), 7,33 - 7,41 (m, 2H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,60 (m, 3H), 7,68 (m, 1H), 8,27 (D, J = 2,1 Hz, 1H), 8,88-9,10 (m, 1H), 9,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 414:
Figure imgf000187_0002
El compuesto ácido 3-fluoro-5-(trifluorometil)picolínico (2,0 g, 9,56 mmoles) se disolvió en DMF (8 mL) y se añadió B0 CNHNH2 (2,5 g, 19,12 mmoles), y luego se añadieron DIPEA (2,5 g, 19,12 mmoles)) y HATU (3,8 g, 10,04 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 1 hora. Se añadió agua (50 mL) y la mezcla se extrajo con EA (50 mLx3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (2,0 g, 65 %).
Ejemplo 414 etapa b:
Figure imgf000187_0003
Una solución de 2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)picolinoil)hidrazinacarboxilato de tere-butilo, preparada en la etapa a, (400 mg, 1,24 mmoles) y 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina (191 mg, 1,8 mmoles) se disolvió en DMSO (10 mL). La mezcla se agitó a 100 °C durante 4 horas. Se añadió agua (10 mL) y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (340 mg, 68 %). ESI MS m/z = 406,6 [M+H]+.
Ejemplo 414 etapa c:
Figure imgf000187_0004
Una solución del compuesto de la etapa b (340 mg, 0,84 mmoles) y ZnBr2 (371 mg, 1,67 mmoles) en DCM (10 mL) se agitó durante una hora a RT. Se concentró, se diluyó con 150 mi de EA y se lavó con agua (x3). La capa orgánica se concentró para proporcionar 1,65 g como un aceite amarillo. Se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/hbO) para proporcionar 200 mg de 3-((1-metoxi-2-metilpropan-2-il)amino)-5-(trifluorometil)picolinohidrazida. ESI MS miz = 306,5 [M+H]+.
Ejemplo 414 etapa d:
Figure imgf000188_0001
Los Ejemplos 417 y 418 se prepararon utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 414, en el que se utilizó hldrocloruro de (cls)-2-amlnoc¡clobutanol en lugar de 1-metox¡-2-met¡lpropan-2-am¡na. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa y Prep-HPLC para proporcionar 417 como un sólido amarillo, 14 mg) y 418 como un sólido amarillo, 14 mg). Ejemplo 417 ESI MS m/z = 550,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,60 - 1,82 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,16 (d, 2H), 4,19 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 7,26 - 7,34 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,43 - 7,61 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 8,21 - 8,38 (m, 2H), 9,49 (d, 1H), 11,02 (s, 1H). Ejemplo 418 ESI MS m/z = 550,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,72 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,05 - 2,27 (m, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 7,25-7,34 (m, 1H), 7 ,34-7,43 (m, 1H), 7,43-7,62 (m, 7H), 7,70 (m, 1H), 8,13-8,55 (m, 2H), 9,50 (d, 1H), 11,00(s, 1H). Ejemplo 419:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 414 en el furan-2-il)metanamina en lugar de 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. ESI EM m/z = MHz, DMSO-cfe) 5 1,60-1,64 (m, 1H), 1,81-1,88 (m, 2H), 1,97-2,01 (m, 1H), 3,33-, 1H), 3,65-3,70 (m, 1H), 3,75-3,80 (m, 1H), 4,06-4,09 (m, 1H), 5,20-5,22 (d, J=8.0, 2-7,38 (m, 5H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,61-7,86 (m, 1H), 8,25 (s, H), 10,99 (s, 1H).
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 414 en el ofuran-2-il)metanamina en lugar de 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. ESI EM m/z = MHz, DMSO-cfe) 5 1,60-1,64 (m, 1H), 1,81-1,88 (m, 2H), 1,97-2,01 (m, 1H), 3,33-, 1H), 3,65-3,70 (m, 1H), 3,75-3,80 (m, 1H), 4,06-4,09 (m, 1H), 5,20-5,22 (d, J=8.0, 2-7,38 (m, 5H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,61-7,86 (m, 1H), 8,25 (s, H), 10,99 (s, 1H).
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 414 en el namina en lugar de 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. ESI EM m/z = 560,2 [M+H]+. cfe) 54,66-4,68 (d, J =8.0, 1H), 5.18-5.20 (d, J =8.0, 1H), 6,40-6,42 (m, 2H), 7,25-
Figure imgf000189_0001
5H), 7,43-7,70 (m, 3H), 7,99-7,02 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 9.51-9.54(d, J =12.0, 1H), El Ejemplo 422 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 414 en el que se utilizó (1R,2S)-2-aminociclopentan-1-ol en lugar de 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. ESI EM m/z = 564,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,37 - 1,94 (m, 5H), 1,99 - 2,16 (m, 1H), 3,84 - 4,00 (m, 1H), 4,06 - 4,18 (dt, J = 7,6, 3,6 Hz, 1H), 4,94 - 5,03 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,16 - 5,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,44 (m, 3H), 7,41 -7,61 (m, 6H), 7 ,63-7 ,75 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.03-8.12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,18-8,25 (m, 1H), 9,43 - 9,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 -11,05 (s, 1H).
Ejemplo 423:
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 414 en el nociclopentan-1-ol en lugar de 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. ESI EM m/z = (300 MHz, DMSO-cfe) 51,40 -1,70 (m, 3H), 1,74 -1,80 (s, 1H), 1,80 -1,87 (s, 1H), 2,03 J = 6,3 Hz, 1H), 4,07 - 4,16 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,94 - 5,03 (d, J = 4,5 Hz, 1H), ), 7,24 - 7,42 (m, 3H), 7,42 - 7,61 (m, 6H), 7,63 - 7,76 (ddd, J = 8,6, 7,0, 1,7 Hz, , 1H), 8,18-8,25 (d ,J = 1,7 Hz, 1H), 9,42-9,51 (d ,J= 8 ,4 Hz, 1H), 10,98-11,04
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 414 en el ofuran-3-amina en lugar de 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS miz = 564,2 MSO-cfe) 51,54 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 3,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,82 , J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 3H), 7,43 - 7,63 (m, 6H), 7,69 (m, 1H), 8,10 (s,
Figure imgf000190_0001
9,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H).
Se añadió gota a gota (E)-2-ciano-3-etoxiacrilato de etilo (1,37 g, 8,1 mmoles) en THF (10 mL) a la solución de dihidrocloruro de 3-hidrazinilpiridina (1,5 g, 8,2 mmoles) y NaOEt-EtOH (10,5 g, 32,4 mmoles) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 90 minutos a 0 °C. Se añadió HCI 4 M en 1,4-dloxano (8,1 mi, 32,4 mmoles) y la solución se puso a reflujo durante 2 horas. La solución se concentró, se ajustó a pH=10-13 con NaOH 1 M, se extrajo con EA (x3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido naranja (360 mg, 19 %). ESI EM m/z = 233,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 51,31 (m, 3H), 4,27 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 7,51 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H).
Ejemplo 425 etapa b:
Figure imgf000191_0001
Se añadió NaH (88 mg, 2,21 mmoles) a la solución del compuesto de la etapa a (340 mg, 1,47 mmoles) en DMF (10 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 40 minutos a 0 °C. Se añadió 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (674 mg, 2,93 mmoles) y luego la solución se agitó durante 3 horas a rt. La solución se Inactivo con agua, se extrajo con EA (x3), se lavó con salmuera (x2). La capa orgánica se secó, se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE-EA) para proporcionar 3-morfolino-1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo como un sólido amarillo (180 mg, 41 %). ESI MS miz = 303,3 [M+H]+.
Ejemplo 425 etapa c:
Figure imgf000191_0002
El Ejemplo 425 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 3-morfolino-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol~4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI EM m/z = 548,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,25 - 3,34 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,44 (m, 3H), 7,45 - 7,62 (m, 6H), 7,69 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,97 (s, 1H)), 9,03 - 9,17 (m, 2H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 426:
Figure imgf000191_0003
A una solución de 1 H-indol-7-carboxilato de metilo (1 g, 5,71 mmoles) en DMF (30 mL) se añadió NaH (274 mg, 6,86 mmoles) a 0 °C. Después de agitar durante 45 minutos, se añadió 1 -bromo-2-metoxietano (946 mg, 6,86 mmoles) y se agitó durante 16 horas a rt. La solución se inactivó con agua, se extrajo con EA (x3), se lavó con salmuera (x2). La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 1-(2-metoxietil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo crudo como un aceite amarillo (680 mg, 51 %). ESI MS miz = 233,9 [M+H]+.
Ejemplo 426 etapa b:
Figure imgf000191_0004
El Ejemplo 426 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 1-(2-metoxietil)-1H-indol-7-carboxilato de metilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI EM m/z = 493,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,08 (s, 3H), 3,37 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 5,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,33 (m, 1H), 7,34 - 7,57 (m, 9H), 7,69 (m, J = 8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (m, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplo 427:
Figure imgf000192_0001
Una solución del compuesto de 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etilo, preparado en el Ejemplo 385, (750 mg, 2,34 mmoles), ácido 2-fluorofenilborónico (530 mg, 3,51 mmoles), Pd (dppf)Cl2 (188 mg, 0,23 mmoles) y CS2CO3 (1.395 mg, 4,68 mmoles) en DMF (10 mL) se agitó a 80 °C durante 4 h. Luego, se añadió H2O (20 mL) a la mezcla y se extrajo con EA (x3). La capa orgánica se secó y se purificó por cromatografía en columna C18 en fase inversa para proporcionar 2-(2-fluorofenil)-5-morfolinotiazol~4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (680 mg, 87 %). ESI MS miz = 358,5 [M+H]+.
Ejemplo 427 etapa b:
Figure imgf000192_0002
El Ejemplo 427 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 2-(2-fluorofenil)-5-morfolinotiazol~4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI EM m/z = 582,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,21-3,23 (m, 4H), 3,73-3,75 (m, 4H), 5,16-5,18 (d, J =8.0, 1H), 7,34-7,39 (m, 11H), 7,46-7,53 (m, 1H), 8,10-8,20 (m, 1H), 9,16-9,18 (d, J =8.0, 1H), 10,99 (s, 1H).
Ejemplo 428:
Figure imgf000192_0003
El Ejemplo 428 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 390 en el que se utilizó ácido 4-fluorofenilborónico en lugar de ácido 6-(trifluorometil)piridin-3-ilborónico. ESI EM m/z = 582,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,16-3,18 (m, 4H), 3,73-3,75 (m, 4H), 5,15-5,17 (d, J=8.0, 1H), 7,34-7,38 (m, 5H), 7,46-7,48 (m, 6H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,90-7,94 (m, 2H), 9,15-9,17 (d, J=8.0, 1H), 10,99 (s, 1 H ).
Ejemplo 429:
ilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 390 en el rónlco en lugar de ácido 6-(trifluorometil)piridin-3-ilborónico. ESI EM m/z = 565,2 MSO-cfe) 53,23-3,26 (m, 4H), 3,75-3,76 (m, 4H), 5,16-5,19 (d, J=12.0, 1H), 7,35-
Figure imgf000193_0001
2H), 7,52-7,54 (m, 5H), 7,80 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,70-8,72 (m, 2H), 9,20-9,30
Se añadió NaH (421 mg, 0,011 mol) a la solución de 3-amino-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,25 g, 0,009 moles) en DMF (5 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C. Se añadió bromoclclobutano (2,16 g, 0,016 moles) y la mezcla se agitó toda la noche a 50 °C. La solución se inactivó con agua, se extrajo con EA (x 3), se lavó con salmuera (x2), la capa orgánica se secó, se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE-EA) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite incoloro (600 mg, 33 %). ESI EM m/z = 210,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,24 (m, 3H), 1,73 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,34 - 2,50 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,95 (s, 1H).
Ejemplo 430 etapa b:
Figure imgf000193_0002
Una solución del compuesto de la etapa a (600 mg, 2,87 mmoles), 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,32 g, 5,74 mmoles), CS2CO3 (1,87 g, 5,74 mmoles) en DMA (10 mL) se agitó toda la noche a 100 °C. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EA (x3). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (x2), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE-EA) para proporcionar 1-ciclobutil-3-morfolino-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (590 mg, 74 %). ESI MS miz = 280,3 [M+H]+.
Ejemplo 430 etapa c:
Figure imgf000193_0003
El Ejemplo 430 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 1-ciclobutil-3-morfolino-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI EM m/z = 525,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,75 (m, 2H), 2,28 - 2,37 (m, 2H), 2,42 - 2,48 (m, 2H), 3,13 - 3,21 (m, 4H), 3,67 (m , 4H), 4,79 (m, 1H), 5,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7 ,25-7,31 (m, 1H), 7 ,32-7 ,37 (m, 2H), 7,44 - 7,56 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,89 (d , j = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H).
Ejemplo 431:
tilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 430 en el e 2-hldrazlnllplrídlna en lugar de dlhldrocloruro de 3-hidrazinilpiridina. ESI EM m/z 0 MHz, DMSO- de) 53,32 - 3,40 (m, 4H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,39 (m,
Figure imgf000194_0001
(m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,45 - 8,51 (m , 1H), 8,79 (s, 1H), 9,02 (d, J
Se añadió una solución del compuesto 4-yodo-tetrahidro-2H-pirano (3,18 g, 15 mmoles) a 3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (770 mg, 5 mmoles) y CS2CO3 en DMF (30 mL) se agitó durante 18 horas a 60 °C. Se inactivó con H2O (50 mL) y se extrajo con EA (3x), se secó con Na2S04, se filtró y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo como un aceite marrón. (143 mg, 12 %).
Ejemplo 432 etapa b:
Figure imgf000194_0002
El Ejemplo 432 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI MS miz = 484,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 51,88 - 2,02 (m, 2H), 2,14 - 2,35 (m, 5H), 3,58 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 5,19 - 5,36 (m, 2H)), 6,63 (s, 1H), 7,25 - 7,62 (m, 8H), 7,68 (m, 1H).
Ejemplo 433:
Figure imgf000194_0003
Ejemplo 433 etapa a:
Figure imgf000195_0001
Una solución de 3-cloroqu¡noxal¡n-2-carbox¡lato de etilo (500 mg, 2,12 mmoles) en morfolina (5 mL) se agitó durante 1 hora a 100 °C. Se diluyó con agua, se extrajo con EA (x3), se lavó con salmuera (x2). La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 450 mg (crudo) del producto deseado como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. ESI MS miz = 287,5 [M+H]+.
Ejemplo 433 etapa b:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el uinoxalin-2-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfol¡n-4-(trifluoromet¡l)benzoato de H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO- efe) 53,33 - 3,49 (m, 4H), 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5 - 7,43 (m, 3H), 7,44 - 7,63 (m, 5H), 7,63 - 7,77 (m, 2H), 7,77 - 7,91 (m, 2H), 7,98
Figure imgf000195_0002
8,5 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H).
Una solución del compuesto ácido 2-cloroqu¡nol¡na-3-carboxíl¡co (414 mg, 2 mmoles) en M eOH (20 mL) y H2SO4 (1 mL) se agitó durante 2 horas a 60 °C. S e inactivó con H2O (30 mL) a 0 °C y se ajustó el pH a 8~9, se extrajo con EA (3x), se secó Na2S04, se filtró para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (354 mg, 80 %). ESI M S miz = 222,2 [M+H]+.
Ejemplo 435 etapa b:
Figure imgf000195_0003
Una solución del compuesto de la etapa a (1,06 g, 3 mmoles) en morfolina (20 mL) se agitó durante 1 hora a 100 °C. Se extrajo con EA (3x), se secó Na2S04, se filtró para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo claro (326 mg, 75 %). ESI MS miz = 273,3 [M+H]+.
Ejemplo 434 etapa c:
Figure imgf000195_0004
El Ejemplo 434 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 2-morfolinoquinolin-3-carboxilato de metilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI MS miz = 532,3 [M+H]+. 1H RMN H (300 MHz, DMSO-cfe) 53,12 - 3,30 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,59 (m, 9H), 7,60 - 7,80 (m, 3H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 435:
Figure imgf000196_0001
Ejemplo 435 etapa a:
Figure imgf000196_0002
Se agitaron ácido 6-bromoqu¡nol¡na-4-carboxíl¡co (502 mg, 2,0 mmoles), hidrazina carboxilato de tere-butilo (528 mg, 4,0 mmoles), HATU (836 mg, 2,2 mmoles), DIPEA (774 mg, 6,0 mmoles) en DMF (5 mL) durante 6 horas a rt. La solución se Inactivo con agua, se extrajo con EA (x 3), se lavó con salmuera (x 2), la capa orgánica se secó, se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE-EA) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (680 mg, 93 %). ESI MS miz = 367,9 [M+H]+. Ejemplo 435 etapa b:
Figure imgf000196_0003
Una solución del compuesto de la etapa a (680 mg, 1,86 mmoles), Zn(CN)2 (432 mg, 3,72 mmoles), Pd(PPh3)4 (215 mg, 0,18 mmoles) en DMF (5 mL) se agitó durante 2 horas a 120 °C. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EA (x3). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (x2), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE-EA) para proporcionar 2-(6-cianoquinolina-4-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo (435 mg, 75 %). ESI MSm/z = 313,0 [M+H]+.
Ejemplo 435 etapa c:
Figure imgf000196_0004
El Ejemplo 435 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 151 en el que se utilizó 2-(6-cianoquinolina-4-carbonil)hidrazina-1 -carboxilato de tere-butilo en lugar de 2-(6-fluoro-2-morfolinonicotinoil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo. ESI EM m/z = 472,3 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO- de) 55,26-5,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28- 7,39 (m, 3H), 7,44 - 7,56 (m, 5H), 7,67-7,72 (m, 1H), 8,01-8,03 (m, 1H), 8,17-8,20 (m, 1H) ,8.28-8.31 (m,1H), 9.24-9.26(d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,61-9,66 (m, 2H), 11,06 (s, 1 H ).
Ejemplo 436:
Figure imgf000197_0004
Ejemplo 437 etapa a:
Figure imgf000197_0001
A una solución en agitación de 2-bromo-5-morfol¡notlazol-4-carboxNato de etilo, preparada en el Ejemplo 385, (400 mg, 1,25 mmoles) en tolueno (10 mL) se añadió tributil(1-etoxivinil)estanano (905 mg, 2,5 mmoles) y Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,001 mmoles) a rt bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas a 110 °C bajo nitrógeno y luego se concentró. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EA (3 x 100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 3/1) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (300 mg, 77 %). ESI MS m/z = 313,2 [M+H]+.
Ejemplo 437 etapa b:
Figure imgf000197_0002
La solución del compuesto de la etapa a (300 mg, 0,96 mmoles) se añadió a HCI (5 mL) en dioxano (8 mL) a rt. La solución resultante se agitó a rt 5 h. La mezcla de reacción se vertió en NaHC03 líquido saturado y se extrajo con EA (3x100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 y se purificó para proporcionar el producto compuesto deseado como un sólido blanco (150 mg, 55 %). ESI MS miz = 285,4 [M+H]+.
Ejemplo 437 etapa c:
Figure imgf000197_0003
A una solución agitada del compuesto de la etapa b (200 mg, 0,7 mmoles) en THF (6 mL) se añadió MeMgCI (0,27 mi, 0,77 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 2,5 horas bajo nitrógeno y luego se concentró. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con EA (3 x 60 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa. (ACN/H2O = 1/5) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanquecino (175 mg, 83 %). ESI MS miz = 301,1 [M+H]+. Ejemplo 437 etapa d:
Figure imgf000198_0001
El Ejemplo 437 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-morfolinotiazol~4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometiljbenzoato de etilo. ESI EM m/z = 456,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,48 (4 H, s), 3,02 (3 H, d), 3,67 (3 H, d), 5,12 (1 H, s), 7,32 (2 H, d), 7,49 (5 H, d), 8,35 (1 H, d).
Ejemplo 438:
Figure imgf000198_0002
Ejemplo 438 etapa a:
Figure imgf000198_0003
Se añadió NaH (61,5 mg, 1,54 moles) a la solución de 4,5,6,7-tetrah¡drop¡razolo[1,5-a]plrím¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (250 mg, 1,28 mmoles) en DMF (5 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0o. Se añadió 1-bromo-2-metoxietano (353 mg, 2,56 mmoles) y la mezcla se agitó toda la noche. La solución se Inactivo con agua, se extrajo con EA (x3), se lavó con salmuera (x2), la capa orgánica se secó y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE-EA) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (260 mg, 80 %). ESI MS m/z = 254,3 [M+H]+.
Ejemplo 438 etapa b:
Figure imgf000198_0004
El Ejemplo 438 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 4-(2-metoxietil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin~4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI EM m/z = 499,5 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 52,03 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 5,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24 -7,32 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,43 - 7,58 (m, 6H), 7,67 (m, 1H), 8,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H).
Ejemplo 439:
Figure imgf000198_0005
Ejemplo 439 etapa a:
Figure imgf000199_0001
Se disolvió 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ol (220 mg, 1,62 mmoles) en THF (5 mL) y se añadió K2CO3 (289,8 mg, 2,1 mmoles). Luego se añadió CbzCI (360 mg, 2,1 mmoles) y la mezcla se agitó a rt toda la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EA. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA 10:1) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (250 mg, 66 %). ESI MS miz = 234,2 [M+H]+.
Ejemplo 439 etapa b:
Figure imgf000199_0002
El compuesto de la etapa a (250 mg, 1,07 mmoles) se disolvió en DCM (8 mL) y se enfrió con un baño de hielo. Se añadió la esponja de protones (689 mg, 3,21 mmoles) y luego se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (238 mg, 1,6 mmoles). La mezcla se calentó hasta rt y se agitó toda la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EA. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por Prep-TLC (PE: EA = 2:1) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (121 mg, 46 %) y el material de partida (50 mg, 0,21 mmoles). ESI MS miz = 248,3 [M+H]+.
Ejemplo 439 etapa c:
Figure imgf000199_0003
El compuesto de la etapa b (121 mg, 0,49 mmoles) se disolvió en MeOH (10 mL) y se añadió Pd/C (20 mg). La mezcla se Intercambió con H2 tres veces y luego se agitó toda la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar 6-metoxi-3-azabiciclo[3.1.Ojhexano como un sólido blanco (30 mg, 55 %). No hubo señal en la LCMS del producto.
Ejemplo 439 etapa d:
Figure imgf000199_0004
Ejemplo 440 etapa a:
Figure imgf000200_0001
Una solución de 3-amino-1H-pirazol~4-carboxilato de etilo (1,55 g, 0,01 moles), 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (2,25 g, 0,01 moles), CS2CO3 (6,52 g, 0,02 moles) en DMF (20 mL) se agitó durante 1 hora a 100 °C. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EA (x3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (x2), se secaron, se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE-EA) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (1,95 g, 65 %). ESI EM m/z = 301,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,31 (m, 3H), 4,14 - 4,40 (m, 2H), 5,96 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,86 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,74 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
Ejemplo 440 etapa b:
Figure imgf000200_0002
Se añadió NaH (360 mg, 0,015 moles) a la solución del compuesto de la etapa a (1,95 g, 6,5 mmoles) y 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,645 g, 7,2 mmoles) en DMF (20 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó toda la noche a rt. La mezcla se Inactivo con agua, se extrajo con EA (x3). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (x2), se secaron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE-EA) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (350 mg, 15 %). ESI MS miz = 371,2 [M+H]+.
Ejemplo 440 etapa c:
Figure imgf000200_0003
El Ejemplo 440 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 3-morfolino-1 -(5-(trifluorometil)piridin-2-iI)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil) benzoato de etilo. ESI EM m/z = 616,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,39 (m, 4H), 3,67 - 3,85 (m, 4H), 5,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 3H), 7,45 - 7,62 (m, 5H), 7,65 - 7,73 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 8 ,88-8,96 (m, 1H), 9,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Ejemplo 441:
Figure imgf000200_0004
El Ejemplo 441 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 435 en el que se utilizó ácido 5-bromoplrazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico en lugar de ácido 6-bromoquinolin-4-carboxílico. ESI EM m/z = 461,3 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 55,18-5,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,27-7,39 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,49-7,54 (m,6H), 7,66-7,71 (m,1H), 8,64-8,70 (m, 2H) ,9,01-9,11(m,2H), 10,70 (s, 1H). Ácido 5-bromopirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico.
Ejemplos 442 y 443:
Figure imgf000201_0004
Se añadió una solución 2M de trlmetllalumlnlo en hexanos (23 mi, 44,40 mmoles) a una mezcla de hldrocloruro de N,0-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na (4,3 g, 44,40 mmoles) en DCM (30 mL) y la reacción se agitó a 0 °C durante 40 min. Se añadió una solución de ácido 3-morfolino-5-(trifluorometil)picolínico (9 g, 29,60 mmoles) en DCM (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2 horas. Después de enfriar hasta rt, la mezcla se Inactivo cuidadosamente con HCI 1N y se diluyó con DCM. Después de 30 mln de agitación, las capas se separaron y las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (9 g, 95 %). ESI MS miz = 320,3 [M+H]+.
Ejemplos 442 y 443 etapa b:
Figure imgf000201_0001
Una solución de MeMgCI (3 M) (10,3 mi, 31 mmoles) en hexano se vertió gota a gota en el compuesto de la etapa a (9 g, 28,20 mmoles) en THF a 0 °C bajo N2. Se agitó durante 2 horas a 0 °C. La mezcla se diluyó con EA, y se Inactivo con NH4CI sat., las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na2S04 anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto deseado como un aceite amarillo (7,2 g, 93 %). ESI MS miz = 275,2 [M+H]+.
Ejemplos 442 y 443 etapa c:
Figure imgf000201_0002
Se añadió HBr-AcOH a una solución del compuesto de la etapa b (7,20 g, 26,3 mmoles) en AcOH (20 mL), luego se añadió trlbromuro de piridinio (9,20 g, 28,9 mmoles) a rt. Se agitó durante 2 horas a rt y se filtró. El sólido se lavó con AcOH y se repartió entre EA/NaHC03 saturado, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (6,1 g, 66 %). ESI MS miz = 355,1 [M+H]+.
Ejemplos 442 y 443 etapa d:
Figure imgf000201_0003
Una solución del compuesto de la etapa 3 (3 g, 8,52 mmoles), NaN3 (0,61 g, 9,38 mmoles) en acetona/H20=2/1 (15 mL) se agitó durante 1 hora a rt. La mezcla se diluyó con EA, se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró hasta 10 mi en EA. Se utilizó para la siguiente etapa directamente. ESI MSm/z = 316,1 [M+H]+.
Ejemplos 442 y 443 etapa e:
Figure imgf000202_0001
Se añadió TCDI (1,97 g, 11,08 mmoles) a una solución del compuesto (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (2,14 g, 8,52 mmoles) en DCM (10 mL). Se agitó durante 20 min. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró para proporcionar el Intermedio isotiocianato. Se añadió una solución del compuesto de la etapa d en EA al isotiocianato y PPh3 (2,70 g, 10,20 mmoles) en dioxano bajo N2. La mezcla se agitó a 90 °C durante 40 minutos a rttoda la noche. Los disolventes se eliminaron y se purificó por cromatografía en columna C18 de fase Inversa (MeCN/H20) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (230 mg, 4 %). ESI MS miz = 583,4 [M+H]+.
Ejemplos 442 y 443 etapa f:
Figure imgf000202_0002
Se añadió EDCI (260 mg, 1,37 mmoles) a una solución del compuesto de la etapa e (230 mg, 0,34 mmoles) en DMF. Se agitó durante 5 horas a 90 °C. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC (MeCN/hkO) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (70 mg, 38 %). ESI MS miz = 549,4 [M+H]+. Ejemplos 442 y 443 etapa g:
Figure imgf000202_0003
El compuesto de la etapa f (70 mg, 0,13 mmoles) se purificó por Prep-Quiral-HPLC para proporcionar el compuesto del título 442 (21 mg, 29 %)como sólido amarillo y 443 (22 mg, 31 %) como sólido amarillo. Ejemplo 442 ESI MS m/z = 549,4 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 52,94 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 5,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,31 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,42 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 8,58 -8,71 (m, 1H), 9,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Ejemplo 443: ESI EM m/z = 549,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 52,94 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 5,26 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,32 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,41 -7,58 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,84 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 8,63 (m, 1H), 9,20 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Ejemplos 444 y 445:
Figure imgf000202_0004
Ejemplos 444 y 445 etapa a:
Figure imgf000203_0001
Una solución de 3-amino-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,55 g, 0,01 moles), 5-fluoro-2-(trifluorometil)piridina (1,65 g, 0,01 moles), CS2CO3 (4,89 g, 0,015 mol) en DMF (8 mL) se agitó durante 1 hora a 100 °C. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EA (x3). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (x2), se secaron, se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE-EA) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (1,04 g, 35 %). ESI MS m/z = 301,1[M+H]+. Ejemplos 444 y 445 etapa b:
Figure imgf000203_0002
Se añadió NaH (168 mg, 4,2 mmoles) a la solución del compuesto de la etapa a (1,04 g, 3,5 mmoles) y 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (966 mg, 4,2 mmoles) en DMF (20 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó toda la noche. La mezcla se Inactivo con agua, se extrajo con EA (x3). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (x2), se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE-EA) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (280 mg, 22 %). ESI MS m/z = 371,2 [M+H]+. Ejemplos 444 y 445 etapa c:
Figure imgf000203_0003
Los Ejemplos 444 y 445 se prepararon utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizaron 3-morfolino-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo y 5-morfolino-1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. Los isómeros se separaron por HPLC prep (MeCN/H20/FA al 0,1 %). Ejemplo 444 ESI MS m/z = 616,5 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,31 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 5,16 (d, j = 8,5 Hz, 1H), 7 ,25-7,42 (m, 3H), 7,51 (m, J5H), 7,65 - 7,74 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,51 (m, 1H), 9,09-9,16 (m, 2H), 9,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Ejemplo 445 ESI MS m/z = 616,5 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,14 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 5,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,41 (m, 3H), 7,44 - 7,61 (m, 5H), 7 ,64-7 ,73 (m, 1H), 8,11 -8,20 (m, 2H), 8,50 (m, 1H), 9,12-9,21 (m, 2H), 11,01 (s, 1H).
Ejemplos 446 y 447:
Figure imgf000203_0004
Se añadió NaH (1,6 g, 0,04 moles) a la solución de 3-amlno-1H-plrazol-4-carbox¡lato de etilo (3,10 g, 0,02 moles) en DMF (25 mL) a 0 °C. Luego, se añadió (bromometil)ciclopropano (2,68 g, 0,02 moles). La mezcla se agitó durante 3 horas a rt. La solución se Inactivo con agua, se extrajo con EA (x3), se lavó con salmuera (x2), la capa orgánica se secó, se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE-EA) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite amarillo (1,81 g, 43 %). ESI MS miz = 209,9 [M+H]+.
Ejemplos 446 y 447 etapa b:
Figure imgf000204_0001
Una solución del compuesto de la etapa a (1,81 g, 8,66 mmoles), 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (6,0 g, 25,98 mmoles) y CS2CO3 (5,64 g, 17,32 mmoles) en DMA (20 mL) se agitó durante 4 horas a 100 °C. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EA (x3). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (x2), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE-EA) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanquecino (1,08 g, 45%). ESI MS miz = 280,0 [M+H]+. Ejemplos 446 y 447 etapa c:
Figure imgf000204_0002
Una solución del compuesto de la etapa b (1,08 g, 3,87 mmoles) y NH2NH2.H2O (10 mL) en EtOH (20 mL) se puso a reflujo durante 3 horas. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC (MeCN/hkO) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite amarillo (810 mg, 79 %). ESI MS miz = 260,0 [M+H]+.
Ejemplos 446 y 447 etapa d:
Figure imgf000204_0003
Una solución de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (753 mg, 3,0 mmoles) y di (1H-imidazol-1-il)metanotiona (1,6 g, 9,0 mmoles) en DMF (10 mL) se agitó durante 1 hora a 0 °C y se añadió el compuesto de la etapa c (810 mg, 3,05 mmoles) a la solución y se agitó a rt durante 2 horas. El residuo se purificó por Prep-HPLC (MeCN/H20) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (950 mg, 57 %). ESI MS miz = 559,3 [M+H]+.
Ejemplos 446 y 447 etapa e:
Figure imgf000204_0004
Se añadió EDCI (980 mg, 5,10 mmoles) a la solución del compuesto de la etapa d (950 mg, 1,70 mmoles) en DMF (5 mL). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con DCM (x3). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron, se concentraron. Luego, el residuo se purificó por TLC preparativa (EA) y Prep-HPLC (MeCN/H20/FA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (500 mg, 56 %). ESI MS miz = 525,3 [M+H]+.
Ejemplos 446 y 447 etapa f:
Figure imgf000205_0001
Una solución del compuesto de la etapa a (434 mg, 2,13 mmoles), BPO (515 mg, 2,13 mmoles) y NBS (398 mg, 2,24 mmoles) se disolvió en CCU (6 mL) a rt, luego la mezcla se agitó a 78 °C durante una hora. Una vez completada, la mezcla se Inactivo con agua y se extrajo con EA (20 mLx2), la capa orgánica se combinó, se lavó con agua, una solución saturada de NaHC03 (15 mL) y salmuera (15 mL) por turnos, luego se secó con Na2SÜ4 anhidro y concentrado para obtener un sólido amarillo (415 mg, 69 %) que se usó sin más purificación. ESI MS miz = 282,3 [M+H]+.
Ejemplo 449 etapa c:
Figure imgf000206_0001
Una mezcla de NaH (96 mg, 3,99 mmoles) en MeOH (5 mL) se agitó a 0 °C durante 5 minutos, luego se añadió a la mezcla el compuesto de la etapa b (375 mg, 1,33 mmoles). Se calentó hasta 50 °C durante una hora. Una vez completada, la mezcla se vertió en una solución de hielo-agua de ácido acético glacial y se extrajo con EA (25 mLx2), la capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera (15 mL), luego se secó con Na2S04 anhidro y se concentró para obtener 5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo como un sólido amarillo claro que se usó sin más purificación. ESI MS miz = 220,5 [M+H]+.
Ejemplo 449 etapa d:
Figure imgf000206_0002
El Ejemplo 449 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. MS ESI m/z = 480,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,38 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 5,17 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,25 - 7,33 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,42 - 7,58 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 7,95 -8,04 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 10,90 (s, 1H).
Ejemplo 450:
Figure imgf000206_0003
Una solución de 3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de etilo (700 mg, 2,76 mmoles), 2-[(E)-2-etoxietenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (545 mg, 2,75 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (197 mg, 0,27 mmoles) y CS2CO3 (2,7 g, 8,29 mmoles) en 1,4-dioxano (15 mL) y agua (5 mL) se agitó durante 1 hora a 80 °C. A continuación, la reacción se diluyó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con EA. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa para proporcionar el compuesto deseado (550 mg, 69 %) como aceite blanquecino. ESI MS miz = 290,1 [M+H]+.
Ejemplo 450 etapa b:
Figure imgf000206_0004
Una solución del compuesto de la etapa a (400 mg, 1,38 mmoles), HCI-dioxano (2 mi, 4N) en dloxano (2 mL) se agitó durante 2 horas a rt. A continuación, la reacción se Inactivo mediante la adición de NaHC03 y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron en vacío para proporcionar el compuesto deseado (388 mg, 107 %) como un aceite amarillo que se usó sin más purificación. ESI MS miz = 262,0 [M+H]+.
Ejemplo 450 etapa c:
Figure imgf000207_0001
A una solución del compuesto de la etapa b (380 mg, 1,45 mmoles) en THF (6 mL) se le añadió gota a gota BH3.THF (2,9 mi, 2,9 mmoles) a 0 °C. Se agitó durante 30 min a 0 °C. La reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron en vacío. La capa orgánica se purificó por columna de gel de sílice para proporcionar 160 mg del compuesto deseado como un aceite blanquecino. ESI MS miz = 264,1 [M+H]+.
Ejemplo 450 etapa d:
Figure imgf000207_0002
Una solución del compuesto de la etapa c (160 mg, 0,61 mmoles), NH2NH2.H2O (2 mL) en EtOH (2 mL) se agitó durante 1 hora a 80 °C. A continuación, la reacción se Inactivo mediante la adición de agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron en vacío para proporcionar 3-(2-hidroxietil)-5-(trifluorometil)picolinohidrazida (100 mg, 66 %) como aceite blanquecino. ESI MS miz = 250,0 [M+H]+. Ejemplo 450 etapa e:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el roxietil)-5-(trifluorometil)picolinohidrazida en lugar de tetrahidro-2H-piran-4-z = 509,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53,30 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,70 (q, 69 (t, J = 5,3, 5,3 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,41 (m, 3H), 7,43 - 7,59
Figure imgf000207_0003
), 8,25 (d, J = 2 ,2 Hz, 1H), 8 ,92-9,05 (m, 1H), 9 ,38-9,56 (m, 1H), 10,98 (s, 1H).
El Ejemplo 451 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo 339 en el que se utilizó (R)-1-metoxipropan-2-amina en lugar de morfolina. ESI MS miz = 558,2 [M+H]+.
Ejemplo 452:
Figure imgf000208_0001
El Ejemplo 452 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo 339 en el que se utilizó (S)-2-metoxipropan-1 -amina en lugar de morfolina. ESI MS miz = 558,2 [M+H]+.
Ejemplo 453:
Figure imgf000208_0002
El Ejemplo 453 etapa a se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 345 en el que se utilizó 5-bromo-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 5-bromo-2-metiltiazol-4-carboxilato de metilo.
Ejemplo 453 etapa b:
Figure imgf000208_0003
El Ejemplo 453 etapa b se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI MS miz = 553,1 [M+H]+.
Ejemplo 454:
Figure imgf000208_0004
En un matraz de fondo redondo secado al horno, se disolvió 2,2,3,3,3-pentafluoropropanamlda (2 g, 12,27 mmoles) en THF (29,9 mL) bajo nitrógeno para proporcionar una solución de color. Se añadió reactivo de Lawesson (2,98 g, 7,36 mmoles) a la mezcla de reacción. Agitar el recipiente de reacción a 80 °C toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (1,92 mi, 15,33 mmoles). El matraz se calentó de nuevo hasta 80 °C y se agitó toda la noche. La mezcla se vertió en agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano 0 % al 50 % para proporcionar 2-(perfluoroetil)tiazol-4-carboxilato de etilo (1,29 g, 38 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo 454 etapa b:
Figure imgf000209_0001
Una solución de 2-(perfluoroetil)tiazol~4-carboxilato de etilo (1,29 g, 4,69 mmoles) en THF (10,7 mL) se añadió a LDA (2,93 mL, 5,86 mmoles) en THF (32,0 mL) a -78 °C bajo N2. La mezcla se agitó durante 45 minutos a esta temperatura. A esto, se añadió gota a gota una solución de 1,2-dibromotetracloroetano (2,29 g, 7,03 mmoles) en THF (10,7 mL) y se calentó hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó con solución saturada de cloruro de amonio. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica se combinó, se secó y se concentró. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano 0 % al 50 % para proporcionar 5-bromo-2-(perfluoroetil)tiazol-4-carboxilato de etilo (0,894 g, 54 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo 454 etapa c:
Figure imgf000209_0002
El Ejemplo 454 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 272 en el que se utilizó 5-bromo-2-(perfluoroetil)tiazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-metil-5-bromotiazol-4-carboxilato de metilo. ESI-MS miz: 606,1 [M+H]+.
Ejemplo 455:
Figure imgf000209_0003
A una solución fría (-78 °C) de 5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etilo (0,5 g, 2,06 mmoles) en THF (5,2 mL) se añadió gota a gota n-BuLi (1,29 mi, 2,06 mmoles). La reacción se agitó durante 15 minutos y se añadió ciclobutanona (0,15 mi, 2,06 mmoles) mediante una jeringa. La reacción se agitó durante 1 hora y luego se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato. Se retiró el baño frío y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título crudo. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano 0 % al 50 % para proporcionar 2-(1-hidroxiciclobutil)-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etilo (427 mg, 66 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Ejemplo 455 etapa b:
Figure imgf000210_0001
El Ejemplo 455 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 2-(1-hidroxiciclobutil)-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI MS miz = 558,2 [M+H]+.
Ejemplo 456:
Figure imgf000210_0002
El Ejemplo 456 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el que se convirtió (R)-5-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo, que se preparó de forma similar al 5-morfolino-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo del Ejemplo 339, en la hldrazlda correspondiente y se utilizó en de tetrahidro-2/-/-piran-4-carbohidrazida. La mezcla racémlca se purificó por separación quiral. (Columna = YMC QUIRAL Celulosa-SB, 250*20 mm (5 uM); Fase móvil = /PrOH al 50 %/hexanos al 50 %; Tasa de flujo = 20 mL/min). ESI MS miz = 584,2 [M+H]+.
Ejemplo 457:
Figure imgf000210_0003
El Ejemplo 457 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el que se convirtió (S)-5-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo, que se preparó de forma similar a 5-morfolino-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo en el Ejemplo 339, en la hldrazlda correspondiente y se utilizó en lugar de tetrahidro-2/-/-piran-4-carbohidrazida. La mezcla racémlca se purificó por separación quiral. (Columna = YMC QUIRAL Celulosa-SB, 250*20 mm (5 uM); Fase móvil = /PrOH al 50 %/hexanos al 50 %; Tasa de flujo = 20 mL/min). ESI MS miz = 584,2 [M+H]+.
Ejemplo 458:
Figure imgf000210_0004
El Ejemplo 458 etapa a se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 454 en el que se utilizó 1-fluorociclobutano-1-carboxamida en lugar de 2,2,3,3,3-pentafluoropropanamida para proporcionar 2-(1-fluorociclobutil)tiazol-4-carboxilato de etilo.
Ejemplo 458 etapa b:
Figure imgf000211_0001
Se recogió 2-(1-fluorociclobutil)tiazol-4-carboxilato de etilo (230 mg, 1,0 mmol) en MeOH (2 m L)y NaOH 1M (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y la capa acuosa se extrajo 3x con EtOAc. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. Se aisló el ácido 2-(1-fluorociclobutil)tiazol-4-carboxílico (197 mg, 98 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Una solución de ácido 2-(1-fluorociclobutil)tiazol~4-carboxílico (197 mg, 0,98 mmoles) en tetrahidrofurano (11,5 mL) se enfrió hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y se trató con n-butil litio (1,29 mL, 2,06 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se enfrió de nuevo hasta -78 °C. Se añadió una solución de bromo (55 pl, 1,08 mmoles) en hexano (0,5 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, luego se inactivó mediante la adición de HCI 1N. La mezcla se extrajo tres veces con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con metanol/diclorometano 0 % al 10 % para proporcionar ácido 5-bromo-2-(1-fluorociclobutil)tiazol-4-carboxílico (219 mg, 80 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo 458 etapa c:
Figure imgf000211_0002
En un vial, se disolvieron ácido 5-bromo-2-(1-fluorociclobutil)tiazol-4-carboxílico (218 mg, 0,78 mmoles), HATU (355 mg, 0,93 mmoles) e hidrazinacarboxilato de tere-butilo (123 mg, 0,93 mmoles) en DMF (7,2 mL) abierto al aire para proporcionar una solución amarilla. Se añadió DIPEA (272 pL, 1,56 mmoles) a la mezcla de reacción en una porción. Agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrar la mezcla de reacción y cargar la mezcla de reacción cruda en un tapón de gel de sílice. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano 0 % al 50 % para proporcionar 2-(5-bromo-2-(1-fluorociclobutil)tiazol-4-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo (270 mg, 88 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo 458 etapa d:
Figure imgf000211_0003
En un vial secado al horno, se disolvió 2-(5-bromo-2-(1-fluorociclobutil)tiazol-4-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo (270 mg, 0,69 mmoles) en morfolina (1.370 pl) abierto al aire para proporcionar una suspensión de color. Se añadió K2CO3 (189 mg, 1,37 mmoles) a la mezcla de reacción. Agitar a 80 °C durante 3 horas. Filtrar y lavar con DCM y concentrar la capa orgánica. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano 0 % al 50 % para proporcionar 2-(2-(1-fluorociclobutil)-5-morfolinotiazol-4-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de etil tere-butilo (198 mg, 72 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo 458 etapa e:
Figure imgf000211_0004
Una solución de 2-(2-(1-fluorociclobutil)-5-morfolinotiazol-4-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo (198 mg, 0,49 mmoles) y ácido clorhídrico, 37 % (1,12 mL) en EtOH (11,2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se ajustó a pH=7-8 con NaHC03 acuoso saturado. Extraer con DCM (3x). Secar y concentrar la capa orgánica. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con metanol/diclorometano 0 % al 10 % para proporcionar 2-(1-etoxiciclobutil)-5-morfolinotiazol-4-carbohidrazida (51 mg, 32 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo 458 etapa f:
Figure imgf000212_0001
El Ejemplo 458 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el que se utilizó 2-(1-etoxiciclobutil)-5-morfolinotiazol~4-carbohidrazida en lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. La mezcla racémlca se purificó por separación qulral. (Columna = YMC QUIRAL Celulosa-SB, 250*20 mm (5 uM); Fase móvil = /PrOH al 50 %/hexanos al 50 %; Tasa de flujo = 20 mL/min). ESI MS miz = 586,2 [M+H]+.
Ejemplo 459:
Figure imgf000212_0002
En un vial secado al horno, se disolvió 2-(5-bromo-2-(2-fluoropropan-2-il)tiazol-4-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de tere-butilo (166 mg, 0,43 mmoles) en morfollna. (0,87 mL) abierto al aire para proporcionar una suspensión amarilla. Se añadió K2CO3 (120 mg, 0,87 mmoles) a la mezcla de reacción y se dejó con agitación a 90 °C durante cuatro horas. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró. El producto crudo se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etllo/hexano 0 % al 50 % para proporcionar 2-(5-morfolino-2-(2-morfolinopropan-2-il)tiazol-4-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de etil terebutilo (180 mg, 91 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo 459 etapa b:
Figure imgf000212_0003
En un vial, se recogió 2-(5-morfolino-2-(2-morfolinopropan-2-il)tiazol-4-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de terebutilo (180 mg, 0,395 mmoles) en DCM (0,6 mL) y TFA (0,6 mL). Agitar la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se recogió en DCM y solución sat. ac. de NaHC03 (ac). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x). La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. La 5-morfolino-2-(2-morfolinopropan-2-il)tiazol-4-carbohidrazida (135 mg, 96 % de rendimiento) se llevó adelante sin purificación.
Ejemplo 459 etapa c:
Figure imgf000212_0004
El Ejemplo 459 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el que se utilizó 5-morfolino-2-(2-morfolinopropan-2-il)tiazol-4-carbohidrazida en lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. La mezcla racémlca se purificó por separación qulral. (Columna = YMC QUIRAL Celulosa-SB, 250*20 mm (5 uM); Fase móvil = /PrOH al 50 %/hexanos al 50 %; Tasa de flujo = 20 mL/min). ESI MS miz = 528,2 [M-C4 H9NO]+
Ejemplo 460:
Figure imgf000213_0001
El Ejemplo 460 etapa a se preparó utilizando un procedimiento similar al 458 en el que se utilizó 1-(trifluorometil)ciclopropano-l-carboxamida en lugar de 1-fluoroc¡clobutano-1-carboxamida. La mezcla racémica se purificó por separación quiral. (Columna = YMC QUIRAL Celulosa-SB, 250*20 mm (5 uM); Fase móvil = EtOH al 50 %/hexanos al 50 %; Tasa de flujo = 20 mL/min). ESI MS miz = 596,2 [M+H]+
Ejemplo 461:
Figure imgf000213_0002
Se cargó en un vial secado al horno 5-bromo-3-morfolinopicolinato de metilo (340 mg, 1,13 mmoles), fluoruro de cesio (858 mg, 5,65 mmoles) y yoduro de cobre (I) (1.402 mg, 11,29 mmoles). El vial se purgó con gas nitrógeno, luego se añadió NMP (20 mL) mediante una jeringa. A esta mezcla se le añadió (d¡fluoromet¡l)trimetlls¡lano (1.402 mg, 11,29 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 24 horas. Después de enfriar hasta rt, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se lavó con EtOAc (50 mL). El filtrado se concentró y se purificó por RP-HPLC (MeCN al 30-95 %:agua) para proporcionar 5-(difluorometil)-3-morfolinopicolinato de metilo (30 mg, 10 % de rendimiento) como un aceite amarillo. ESI MS miz = 273,1 [M+H]+.
Ejemplo 461 etapa b:
Figure imgf000213_0003
El Ejemplo 461 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 5-(difluorometil)-3-morfolinopicolinato de metilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI MS miz = 596,2 [M+H]+.
Ejemplo 462:
Figure imgf000213_0004
Ejemplo 462 etapa a:
Figure imgf000214_0001
Un vial secado al horno se cargó con 3,5-dlcloroplridazina (100 mg, 0,67 mmoles), ácido fenilborónico (82 mg, 0,671 mmoles), fluoruro de potasio (97 mg, 1,68 mmoles), acetato de paladio (8 mg, 0,034 mmoles), y Q-Phos (24 mg, 0,034 mmoles). El vial se purgó con gas nitrógeno, luego se añadieron tolueno (5 mL) y agua (1,2 mL) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 22 horas. Después de enfriar hasta rt, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (4 mL). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (EtOAc al 0-100 %:hexanos) para proporcionar 3-cloro-5-fenilpiridazina (110 mg, 86 % de rendimiento) como un sólido tostado. ESI MS miz = 191,1 [M+H]+. Ejemplo 462 etapa b:
Figure imgf000214_0002
Un vial secado al horno se cargó con 3-cloro-5-fenilpiridazina (80 mg, 0,420 mmoles), 3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (158 mg, 0,629 mmoles), terc-butóxido de potasio (141 mg, 1,259 mmoles), SPhos (17 mg, 0,042 mmoles) y SPhos-paladio G3 (33 mg, 0,042 mmoles). El vial se purgó con gas nitrógeno y luego se añadió terc-butanol (10 mL). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 90 min. Después de enfriar hasta rt, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (MeOH al 0-10 %:DCM) para proporcionar el producto como un sólido tostado (25 mg, 15 % de rendimiento). ESI MS miz = 406,1 [M+H]+.
Ejemplo 463:
Figure imgf000214_0003
Un vial secado al horno se cargó con 3,5-dlcloroplridazina (115 mg, 0,772 mmoles). El vial se purgó con gas nitrógeno, luego se añadió MeCN (5 mL) mediante una jeringa. Se añadió gota a gota morfollna (0,22 mi, 2,57 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h, luego se concentró. El residuo se purificó por RP-HPLC (MeCN al 60-100 %:agua) para proporcionar 4-(6-cloropiridazin-4-il)morfolina como un aceite amarillo (115 mg, 75 % de rendimiento). ESI MS miz = 200,2 [M+H]+.
Ejemplo 463 etapa b:
Figure imgf000214_0004
Un vial secado al horno se cargó con 4-(6-cloropiridazin-4-il)morfolina (120 mg, 0,601 mmoles), 3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (76 mg, 0,301 mmoles), terc-butóxido de potasio (101 mg, 0,902 mmoles) y SPhos-paladio G3 (12 mg, 0,015 mmoles). El vial se purgó con gas nitrógeno, luego se añadió terc-butanol (5 mL). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 20 horas. Después de enfriar hasta rt, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentró. El residuo se purificó por RP-HPLC (MeCN al 30-100 %:agua) para proporcionar el producto como un sólido tostado (20 mg, 16 % de rendimiento). ESI MS miz = 415,1 [M+H]+.
Ejemplo 464:
Figure imgf000215_0001
El Ejemplo 464 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para el Ejemplo 160 en el que se utilizaron (R)-tetrahidrofuran-3-amina y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfolina y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo, respectivamente. ESI MS miz = 550,1 M+H]+.
Ejemplo 465:
Figure imgf000215_0002
El Ejemplo 465 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 430 en el que se utilizó 5-amino-3-metilisotiazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 3-amino-1-ciclobutil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo. ESI MS miz = 502,1 [M+H]+.
Ejemplo 466:
Figure imgf000215_0003
mezcla de
diastereómeros
El Ejemplo 466 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para el Ejemplo 160 en el que se utilizaron 2-oxa-5-azablclclo[4.1.0]heptano y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfolina y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo, respectivamente. ESI MS miz = 562,1 [M+H]+.
Ejemplo 467:
Figure imgf000215_0004
diastereómeros
El Ejemplo 467 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para el Ejemplo 160 en el que se utilizaron 2-(trifluorometil)morfolina y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfolina y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo, respectivamente. ESI MS miz = 618,1 [M+H]+.
Ejemplo 468:
Figure imgf000216_0001
El Ejemplo 468 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para el Ejemplo 160 en el que se utilizaron 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfolina y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo, respectivamente. ESI MS miz = 598,1 [M+H]+.
Ejemplo 469:
Figure imgf000216_0002
El Ejemplo 469 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para el Ejemplo 160 en el que se utilizaron oxetan-3-amina y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfolina y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo, respectivamente. ESI MS miz = 536,1 [M+H]+.
Ejemplo 470:
Figure imgf000216_0003
El Ejemplo 470 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para el Ejemplo 160 en el que se utilizaron (S)-tetrahidrofuran-3-amina y 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etilo en lugar de morfolina y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo, respectivamente. ESI MS m/z = 550,1 [M+H]+.
Ejemplo 471:
Figure imgf000216_0004
El Ejemplo 471 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 430 en el que se utilizó 2-aminotiofen-3-carboxilato de etilo en lugar de 3-amino-1-ciclobutil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo. ESI MS miz = 487,1 [M+H]+.
Ejemplo 472:
Figure imgf000216_0005
El Ejemplo 472 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 471 en el que se utilizó 1 -bromo-2-metoxietano en lugar de 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano. ESI MS miz = 475,1 [M+H]+. Ejemplo 473:
Figure imgf000217_0001
El Ejemplo 473 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo 339 en el que se utilizó 2-metoxietan-1 -amina en lugar de morfolina. ESI MS miz = 544,1 [M+H]+.
Ejemplo 474:
Figure imgf000217_0002
El Ejemplo 474 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo 339 en el que se utilizó (R)-tetrahidrofuran-3-amina en lugar de morfolina. ESI MS miz = 556,1 [M+H]+.
Ejemplo 475:
Figure imgf000217_0003
El Ejemplo 475 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo 339 en el que se utilizó oxetan-3-ilmetanamina en lugar de morfolina. ESI MS miz = 556,1 [M+H]+.
Ejemplo 476:
Figure imgf000217_0004
En un vial de 8 mL se disolvió 4-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo (150 mg, 1,094 mmoles) en acetona (2.188 pl). A la solución se añadió 2-bromoacetato de etilo (121 pl, 1,094 mmoles) seguido de carbonato de potasio (151 mg, 1,094 mmoles). El vial se selló con cinta aislante y se calentó hasta 40 °C durante 12 h. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadieron agua (2 mL) y EtOAc (2 mL). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con EtOAc ( 2 x 2 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en gel de sílice. (80:20 Hex/EtOAc). El producto deseado, 3-amino-6-fluorobenzofuran-2-carboxilato de etilo, se obtuvo como un sólido blanco (186 mg, 76% de rendimiento).
Ejemplo 476 etapa b:
Figure imgf000218_0001
El Ejemplo 476 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 430 en el que se utilizó 3-amino-6-fluorobenzofuran-2-carboxilato de etilo en lugar de 3-amino-1-ciclobutil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo. ESI MS miz = 539,2 [M+H]+.
Ejemplo 477:
Figure imgf000218_0002
El Ejemplo 477 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 476 en el que se utilizó 2-fluoro-6-hidroxibenzonitrilo en lugar de 4-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo. ESI MS miz = 539,2 [M+H]+.
Ejemplo 478:
Figure imgf000218_0003
El Ejemplo 478 se preparó utilizando un procedimiento similar al 458 en el que se utilizó 1-metilciclobutano-1-carboxamida en lugar de 1-fluoroc¡clobutano-1-carboxam¡da. La mezcla racémlca se purificó por separación quiral. (Columna = YMC QUIRAL Celulosa-SB, 250*20 mm (5 uM); Fase móvil = EtOH al 50 %/hexanos al 50 %; Tasa de flujo = 20 mL/min). ESI MS miz = 556,3 [M+H]+.
Ejemplo 479:
Figure imgf000218_0004
A una solución purgada con nitrógeno de 5-bromo-2-metiltiazol-4-carboxilato de metilo y metilo (0,5 g, 2,012 mmoles), (E)-2-(3-metoxiprop-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,068 mi, 5,03 mmoles) y fosfato de potasio (1,525 g, 7,04 mmoles) en THF seco (20 mL) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,470 g, 0,402 mmoles). Después de un purgado adicional de 2 mln, la mezcla se agitó a 66 °C durante 16 h, momento en el que se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo 3x con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSCU anhidro, se filtraron, y se concentraron en vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía flash en gel de sílice para rendir (E)-5-(3-metoxiprop-1-en-1-il)-2-metiltiazol-4-carboxilato de metilo (310,1 mg, 1,364 mmoles, 67,8 % de rendimiento) (TLC EtOAc al 30 % en hexanos, rf ~0,2) como un aceite amarillento.
Ejemplo 479 etapa b:
Figure imgf000219_0001
Un vial de 20 mL secado en horno se cargó con (E)-5-(3-metoxiprop-1-en-1-il)-2-metiltiazol~4-carboxilato de metilo (257 mg, 1,131 mmoles), paladio sobre carbono (120 mg, 0,113 mmoles) y MeOH anhidro (11,308 mL). Luego, el matraz se purgó con hidrógeno y luego se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a rt toda la noche. El disolvente se evaporó y el residuo crudo se filtró a través de un tapón de gel de sílice utilizando 1:1 EtOAc:hexanos como eluyente. Luego, el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna para rendir 5-(3-metoxipropil)-2-metiltiazol-4-carboxilato de metilo (195,1 mg, 0,851 mmoles, 75 % de rendimiento) como un aceite Incoloro.
Ejemplo 479 etapa c:
Figure imgf000219_0002
El Ejemplo 479 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 152 en el que se utilizó 5-(3-metoxipropil)-2-metiltiazol~4-carboxilato de metilo en lugar de 2-morfolin-4-(trifluorometil)benzoato de etilo. ESI MS m iz = 489,2 [M+H]+.
Ejemplos 480, 481,482 y 483:
Figure imgf000219_0003
Se añadió Et2Zn (1 M en hexano) (10,4 mL, 10,4 mmoles) al PH-ETA-A1-770-1 (0,3 g, 1,04 mmoles) a 0 °C, luego se añadió CH2 I2 (5,6 g, 20,8 mmoles) bajo N2. La mezcla se agitó durante 1 día a rt. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE-EA) y Prep-HPLC quiral para proporcionar el compuesto deseado como un aceite amarillo (0,23 g, 73 %). ESI MS m iz = 304,3 [M+H]+.
Ejemplos 480, 481,482 y 483 etapa b:
Figure imgf000220_0001
Una solución del compuesto de la etapa a (230 mg, 0,76 mmoles) y NH2NH2.H 2O (2 mL) en EtOH (5 mL) se agitó durante 1 hora a rt. El producto crudo se purificó por Flash-Prep-HPLC (MeCN/hbO) para proporcionar la mezcla deseada de compuestos como un aceite amarillo (150 mg, 68 %). La mezcla se separó por Prep-HPLC quiral para proporcionar A (67 mg, 45 %) y B (70 mg, 47 %). A: ESI MS m iz = 290,3 [M+H]+. B: ESI MS m iz = 290,3 [M+H]+.
Ejemplos 480, 481,482 y 483 etapa c:
Figure imgf000220_0002
Los Ejemplos 480 y 481 (con hidrazida A de la etapa b), y 482 y 483 (con hidrazida B de la etapa b), se prepararon utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el que se utilizaron la hidrazida A y la hidrazida B en lugar de tetrahidro-2/-/-piran-4-carbohidrazida. Los compuestos 481 y 482 se separaron mediante Prep-HPLC quiral. Los compuestos 483 y 484 se separaron mediante Prep-HPLC quiral. Ejemplo 480: ESI MS m iz = 549,5
[M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,05 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,28 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,46 (m, 1H), 5,22 (d, j = 8,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,42 (m, 3H), 7,41 - 7,61 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,83 - 7,93 (m, 1H), 8,83 - 9,04 (m, 1H), 9,44 (D, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Ejemplo 481: ESI MS m /z = 549,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,05 (m, 1H), 1,13 - 1,28 (m, 1H), 1,51 - 1,67 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,26 - 3,31 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 5,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,41 (m, 3H), 7,42 - 7,60 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,84 - 9,08 (m, 1H), 9,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Ejemplo 482: ESI MS m /z = 549,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,05 (m, 1H), 1,13 - 1,27 (m, 1H), 1,50 -1,67 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,25 - 3,31 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 5,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 3H), 7,43 - 7,58 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,82 - 7,94 (m, 1H), 8,91 (m, 1H), 9,45 (d , j = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Ejemplo 483: ESI MS m iz = 549,5 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 50,98 -1,10 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 1,50 - 1,65 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 5,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,40 (m, 3H), 7,42 - 7,58 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,84 - 7,89 (m, 1H), 8,91 (m, 1H), 9,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H).
Ejemplos 484, 485, 486 y 487:
Figure imgf000221_0001
Una solución de 2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo (1,3 g, 5,78 mmoles) en THF (5 mL) se añadió gota a gota a la solución de LDA (5,8 mi, 11,56 mmoles) en THF (10 mL) a -78 °C bajo N2. La mezcla se agitó durante 45 minutos a la misma temperatura. A esto, se le añadió gota a gota una solución de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (5,58 g, 17,34 mmoles) en THF (5 mL) y se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas. La reacción se Inactivo con solución saturada de cloruro de amonio. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EA (x3). La capa orgánica se combinó, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo-acetato de etilo) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite amarillo (900 mg, 51 %). ESI MS m iz = 549,5 [M+H]+.
Ejemplos 484, 485, 486 y 487 etapa b:
Figure imgf000221_0002
Una solución del compuesto de la etapa a (800 mg, 2,64 mmoles), hidrocloruro de 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano (535 mg, 3,96 mmoles) y DIPEA (0,8 mL) en DMSO (4 mL) se agitó toda la noche a 80 °C. Se extrajo con EA (25 mLx2), se combinó la capa orgánica y se secó con Na2SÜ4 anhidro, luego se concentró y se purificó por columna de gel de sílice para proporcionar la mezcla de enantlómeros como un aceite naranja (443 mg, 52 %). La mezcla se purificó por Prep-HPLC quiral para proporcionar A (200 mg, 42 %) y B (210 mg, 44 %). ESI MS m iz = 549,5 [M+H]+.
Ejemplos 484, 485, 486 y 487 etapa c:
Figure imgf000221_0003
Los Ejemplos 484 y 485 (con el éster A de la etapa b), y 486 y 487 (con el éster B de la etapa b), se prepararon utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar los Ejemplos 480, 481, 482 y 483. Ejemplo 484: ESI MS m /z = 568,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 50,81 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,56 - 3,83 (m, 3H), 3,88 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 7,13 - 741 (m, 3H), 7,41 - 7,61 (m, 5H), 7,61 - 7,83 (m, 1H), 9,14 (d, 1H), 10,97 (s, 1H). Ejemplo 485: ESI MS m /z = 568,4 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 50,82 (s, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,57-4,02 (m,4H), 5,15 (d, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,51 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 9,14 (d, 1H), 10,97 (s, 1H). Ejemplo 486: ESI MS m /z = 568,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 50,73 - 0,92 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,67 - 3,82 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 7,19 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,59 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 9,14 (d, 1H), 10,97 (s, 1H). Ejemplo 487: ESI MS m /z = 568,4 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 50,82 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,68 - 3,81 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 7,14 - 740 (m, 3H), 7,40 - 7,59 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 9,14 (d, 1H), 10,97 (s, 1H).
Ejemplos 488 y 489:
Figure imgf000222_0001
A una solución agitada del 3-amlno-1H-plrazol-4-carbox¡lato de etilo (4 g, 0,025 moles) en DMF (50 mL) se añadió CS2CO3 (8,2 g, 0,025 moles) y 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano (10,5 g, 0,055 moles) a rt. La mezcla se agitó a 70 °C toda la noche y luego se concentró. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se vertió en agua y se extrajo con EA (3 x 150 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo-acetato de etilo) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite amarillo (2,5 g, 44 %). ESI MS m iz = 238,2 [M+H]+.
Ejemplos 488 y 489 etapa b:
Figure imgf000222_0002
A una solución agitada del compuesto de la etapa 1 (2,5 g, 0,011 moles) en DMA (30 mL) se le añadió 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi) etano (5,82 g, 0,025 moles) y CS2CO3 (5,5 g, 0,017 moles) a rt. La solución resultante se agitó a 100 °C durante 6 horas y luego se concentró. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EA (3 x 150 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo-acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (700 mg, 21 %). ESI MS m iz = 308,4 [M+H]+.
Ejemplos 488 y 489 etapa c:
Figure imgf000222_0003
A una solución en agitación del compuesto de la etapa 2 (700 mg, 3,74 mmoles) en EtOH (5 mL) se añadió NH2NH2 H2O (4 mL) a rt. La solución resultante se agitó a rt durante 5 horas. El residuo se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa (MeCN/H20) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (300 mg, 27 %). ESI MS m iz = 294,1 [M+H]+.
Ejemplos 488 y 489 etapa d:
Figure imgf000223_0001
Los Ejemplos 488 y 489 se prepararon utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el ejemplo 21 en el que se utilizó 3-morfolino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol~4-carbohidrazida en lugar de tetrahidro-2H-pirano-4-carbohidrazida. Los Ejemplos 488 y 489 se separaron por Prep-HPLC quiral. Ejemplo 488: ESI MS m/z = 553,0 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,12 - 3,23 (dd, J = 6,1,3,4 Hz, 4H), 3,61 - 3,82 (m, 4H), 5,00 - 5,23 (m, 3H), 7,26 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,59 (m, 5H), 7,64 - 7,76 (m, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,16 -8,32 (s, 1H), 8,93 - 9,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,90 -11,12 (s, 1H). Ejemplo 489: ESI MS m/z = 553,0 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,10 - 3,26 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, 4H), 3,61 - 3,78 (m, 4H), 5,00 - 5,18 (dd, J = 8,8, 3,4 Hz, 3H), 7,13 - 7,38 (m, 3H), 7,39 - 7,62 (m, 5H), 7,65 - 7,76 (m, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,16 - 8,29 (s, 1H), 8,95 - 9,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,83 -11,10 (s, 1H).
Ejemplo 490:
Figure imgf000223_0002
El Ejemplo 490 se preparó utilizando un procedimiento similar a 458 en el que se utilizó 1-(trifluorometil)ciclobutano-l-carboxamida en lugar de 1-fluoroc¡clobutano-1-carboxam¡da. La mezcla racémlca se purificó por separación quiral. (Columna = YMC QUIRAL Celulosa-SB, 250*20 mm (5 uM); Fase móvil = EtOH al 50 %/hexanos al 50 %; Tasa de flujo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 610,2 [M+H]+.
Ejemplo 491:
tilizando un procedimiento similar al 430 en el que se utilizó bromoclclopentano en S ESI m/z = 539,5 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1,55 - 1,69 (m, 2H), 2H), 1,96 - 2,10 (m, 2H), 3,02 - 3,26 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 4,63 (m, 1H), 5,10 (d,
Figure imgf000223_0003
m, 3H), 7,41 - 7,58 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
El Ejemplo 492 se preparó utilizando un procedimiento similar al 458 en el que se utilizó MeOH en lugar de EtOH en la etapa e. La mezcla racémlca se purificó por separación quiral. (Columna = YMC QUIRAL Celulosa-SB, 250*20 mm (5 uM); Fase móvil = EtOH al 50 %/hexanos al 50 %; Tasa de flujo = 20 mL/min). ESI MS miz = 572,2 [M+H]+.
Ejemplo 493:
Figure imgf000224_0001
El Ejemplo 493 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el que se convirtió (R)-5-((5-oxopirrolidin-3-il)amino)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo, que se preparó de forma similar a 5-morfolino-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo en el Ejemplo 339, en la hldrazlda correspondiente y se utilizó en lugar de tetrahidro-2/-/-piran-4-carbohidrazida. La mezcla racémlca se purificó por separación quiral. (Columna = YMC QUIRAL Celulosa-SB, 250*20 mm (5 uM); Fase móvil = /PrOH al 50 %/hexanos al 50 %; Tasa de flujo = 20 mL/min). ESI EM m/z = 569,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO- dé) 5 2,33 (dd, J = 16,7, 5,3 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 16,7, 7,9 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 10,2, 4,5 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 10,1, 7,0 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 6.1, 6.1, 6.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,39 (m, 3H), 7,42 - 7,58 (m, 5H), 7,68 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 9,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H).
Ejemplo 494:
Figure imgf000224_0002
El Ejemplo 494 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el que se convirtió (R)-5-((2-oxopirrolidin-3-il)amino)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo, que se preparó de forma similar a 5-morfolino-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo en el Ejemplo 339, en la hldrazlda correspondiente y se utilizó en lugar de tetrahidro-2/-/-piran-4-carbohidrazida. La mezcla racémlca se purificó por separación quiral. (Columna = YMC QUIRAL Celulosa-SB, 250*20 mm (5 uM); Fase móvil = /PrOH al 50 %/hexanos al 50 %; Tasa de flujo = 20 mL/min). ESI EM m/z = 569,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO- de) 5 2,03 (dq, J = 12,2, 9,6, 9,6, 9,6 Hz, 1H), 2,62 (dt, J = 12,6, 6,6, 6,6 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 9,3, 9,3 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7 ,19-7 ,43 (m, 3H), 7 ,40-7 ,76 (m, 7H), 8,21 (s, 1H), 9,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 495:
Figure imgf000224_0003
Una solución de 5-bromo-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo (500 mg, 1,65 mmoles), LiOH (198 mg, 8,25 mmoles) en THF (5 mL) y H2O (2 mL) se agitó durante 1 hora a RT. Se ajustó el valor de pH a 4 con HCI 3 N y se purificó por Flash (MeCN/H20) para proporcionar el ácido deseado como un sólido amarillo (410 mg, 90,3 %). El ácido (410 mg, 1,49 mmoles), K2CO3 (411 mg, 2,98 mmoles), BnBr (507 mg, 2,98 mmoles) en DMF (5 mL) se agitó durante 1 hora a RT y se purificó por Flash (MeCN/H20) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (505 mg, 92,8 %). El compuesto no tenía señal en LCMS.
Ejemplo 495 etapa b:
Figure imgf000225_0001
Una solución del compuesto de la etapa 1 (580 mg, 1,59 mmoles), morfolin-3-ona (481 mg, 4,76 mmoles), Pd2(dba)3 (164 mg, 0,15 mmoles), Xantphos (184 mg, 0,31 mmoles), CS2CO3 (1,03 g, 3,18 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó a 100 °C durante 2 horas. La solución se concentró y se purificó por TLC proporcionando el producto deseado como un sólido amarillo (140 mg, 22,81 %). ESI MS miz = 409,1 [M+H]+. Ejemplo 495 etapa c:
Figure imgf000225_0002
Una solución del compuesto de la etapa 2 (140 mg, 0,36 mmoles), Pd/C (50 mg) en MeOH (10 mL) bajo H2 se agitó a RT durante 2 horas. El sólido se retiró por filtración y se concentró para proporcionar ácido 5-(3-oxomorfolino)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxílico como un sólido amarillo (70 mg, 65,69 %). ESI MS miz = 297,2 [M+H]+.
Ejemplo 495 etapa d:
Figure imgf000225_0003
Una solución del compuesto de la etapa 3 (70 mg, 0,23 mmoles), hidrazinacarboxilato de tere-butilo (62 mg, 0,46 mmoles), HATU (131 mg, 0,34 mmoles), DIPEA (0,5 mL) en DMF (2 mL) se agitó a RT durante 2 horas. La solución se purificó por Flash (MeCN/H20) para proporcionar el producto deseado como aceite amarillo (50 mg, 53,02 %). ESI MS miz = 354,9 [M-f-Bu]+.
Ejemplo 495 etapa e:
Figure imgf000225_0004
Una solución del compuesto de la etapa 4 (50 mg, 0,12 mmoles), TFA (2 mL) en DCM (16 mL) se agitó a RT durante 1 hora. Se ajustó el valor de pH de la solución a 10 con solución de NaHC03 saturada y se purificó por Flash (MeCN/hkO) para proporcionar 5-(3-oxomorfolino)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carbohidrazida como un sólido amarillo (25 mg, 67,56 %). ESI MS miz = 310,5 [M+H]+.
Ejemplo 495 etapa f:
Figure imgf000225_0005
El Ejemplo 495 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el que se utilizó 5-(3-oxomorfolino)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carbohidrazida en lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. La mezcla racémlca se purificó por separación qulral. (Columna = YMC QUIRAL Celulosa-SB, 250*20 mm (5 uM); Fase móvil = /PrOH al 50 %/hexanos al 50 %; Tasa de flujo = 20 mL/min). ESI EM m/z = 570,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,82-3,84 (m, 2H), 3,99-4,03 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 5,16-5,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,36 (m, 3H), 7,43 - 7,53 (m, 5H), 7,64-7,67 (m, 1H), 9,43-9,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 496:
utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 430 en el toxietano en lugar de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano. ESI EM m/z = 513,4 [M+H]+. fe) 5 1,65 - 1,84 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,40 - 2,48 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 5,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 7,24-7,31 (m, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 2H),
Figure imgf000226_0001
, 1H), 7,99 (s , 1H), 8,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H).
El Ejemplo 497 se preparó utilizando un procedimiento similar al 458 en el que se utilizó 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanamida en lugar de 1-fluoroc¡clobutano-1-carboxam¡da. La mezcla racémlca se purificó por separación quiral. (Columna = YMC QUIRAL Celulosa-SB, 250*20 mm (5 uM); Fase móvil = EtOH al 50 %/hexanos al 50 %; Tasa de flujo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 598,2 [M+H]+.
Ejemplo 498:
Figure imgf000226_0002
El Ejemplo 498 se preparó utilizando un procedimiento similar al 458 en el que se utilizaron 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanamida y 2-metoxietan-1 -amina en lugar de 1-fluoroc¡clobutano-1-carboxam¡da y morfolina, respectivamente. La mezcla racémlca se purificó por separación quiral. (Columna = YMC QUIRAL Celulosa-SB, 250*20 mm (5 uM); Fase móvil = EtOH al 50 %/hexanos al 50 %; Tasa de flujo = 20 mL/min). ESI MS miz = 586,2 [M+H]+.
Ejemplo 499:
Figure imgf000226_0003
El Ejemplo 499 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para preparar el Ejemplo 21 en el que se convirtió (R)-5-((tetrahidro-2H-piran-3-il)amino)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo, que se preparó de forma similar a 5-morfolino-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etilo en el Ejemplo 339, en la hldrazlda correspondiente y se utilizó en lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. La mezcla racémlca se purificó por separación quiral. (Columna = YMC QUIRAL Celulosa-SB, 250*20 mm (5 uM); Fase móvil = /PrOH al 50 %/hexanos al 50 %; Tasa de flujo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 570,1 [M+H]+.
Ejemplos 500-518
Los siguientes compuestos se preparan según el método general descrito en los Ejemplos 430, 458 y 499. Ejemplo 500:
Figure imgf000227_0001
Ejemplo 505:
Figure imgf000227_0002
Figure imgf000228_0001
Ejemplo 512:
Figure imgf000229_0001
Ejemplo 518:
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Ensayos
Métodos para el ensayo de RSV-A
Se usaron células HEp-2 (originalmente derivadas de tumores cultivados en ratas destetadas Irradiadas y consonadas a las que se les había inyectado tejido de carcinoma epldermolde de la laringe de un hombre de 56 años, pero luego se descubrió que eran Indistinguibles de las células HeLa mediante análisis de ADN por PCR) para el cultivo del genotipo A, cepa "Long" de RSV. Los matraces se inocularon con RSV y las preparaciones madre virales se recogieron una vez que el efecto citopático (CPE) fue mayor del 90 %. Las preparaciones madre virales en medios de sacarosa al 25 % se congelaron Instantáneamente usando nitrógeno líquido para aumentar la estabilidad viral. Las titulaciones de las preparaciones madre virales se cuantlflcaron mediante una dosis Infecciosa de cultivo de tejidos del 50 % (TCIDso) utilizando 8.000 células por pocilio y diluciones virales de 3 veces en una placa de 96 pocilios, cultivada durante 4 días. Las titulaciones de las preparaciones madre virales también se cuantlficaron mediante un ensayo de unidades formadoras de placa, como se describe en otra parte.
Después de un extenso ensayo de parámetros, el ensayo final se realiza de la siguiente manera: se siembran células HEp-2 en los 60 pocilios Internos de una placa de 96 pocilios a 8.000 células por pocilio en un volumen de 50 pl utilizando medios de crecimiento (DMEM sin rojo fenol, L-Glut al 1 %, Pen/Estrep al 1 %, aminoácidos no esenciales al 1 %, FBS inactivado por calor al 10 %). Se añaden a los pocilios por duplicado diluciones en serie de 2 veces de los compuestos de control y de ensayo en un volumen total de 25 pl. A continuación, se añade la preparación madre viral a los pocilios a una multiplicidad de Infección (MOI) de 0,1 en un volumen de 25 pl, lo que eleva el volumen total de cada pocilio a 100 pl. La MOI se calcula usando el PFU/mL, o TCIDso si no está disponible. Cada placa de 96 pocilios tiene una columna de control de 6 pocilios con células y virus, pero sin compuesto (control negativo, CPE máx.), una columna con células, pero sin compuesto ni virus (control positivo, CPE mínimo) y una columna sin células ni virus ni compuesto (control de fondo de placa/de reactivo). Los pocilios de control con células, pero sin virus reciben 25 ul adicionales de medio de crecimiento que contienen una cantidad Igual de sacarosa que los pocilios que reciben la preparación madre viral para mantener la consistencia en las condiciones de volumen y medio. Los pocilios exteriores de la placa se llenan con 125 pL de medio foso (DMEM, 1% Pen/Estrep) para actuar como un foso térmico y evaporativo alrededor de los pocilios de ensayo. Después de un período de Incubación de 5 días, las placas se leen con ATPIlte (50 uL añadidos por pocilio), que cuantlfica la cantidad de ATP (una medida de la salud celular) presente en cada pocilio. Las placas de ensayo se leen usando el lumlnómetro Envision. Paralelamente, se examina la cltotoxlcldad en una placa adicional de 96 pocilios tratada de forma Idéntica, pero sustituyendo los 25 pL de preparación madre viral por 25 pL de medio de crecimiento. Estos datos se utilizan para calcular la CEso y la CCso de cada compuesto (Tabla 2). Los rangos de CE50 son los siguientes: A < 0,4 pM; B 0,4-0,8 pM; C > 0,8 pM y loa rangos de CC50 son los siguientes: A > 50 pM; B 10-50 pM; C < 10 pM.
T l 2 R m n ivi r R V-A
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Métodos para el ensayo de RSV-B
Se usaron células HEp-2 (originalmente derivadas de tumores cultivados en ratas destetadas Irradiadas y consonadas a las que se les había inyectado tejido de carcinoma epldermolde de la laringe de un hombre de 56 años, pero luego se descubrió que eran Indistinguibles de las células HeLa mediante análisis de ADN por PCR). para el cultivo del genotipo B, cepa 9320. Los matraces se inocularon con RSV-B y las preparaciones madre virales se recogieron una vez que el efecto citopático (CPE) fue mayor del 90 %. Las preparaciones madre virales en medios de sacarosa al 25 % se congelaron Instantáneamente usando nitrógeno líquido para aumentar la estabilidad viral. Las titulaciones de las preparaciones madre virales se cuantlficaron mediante una dosis Infecciosa de cultivo de tejidos del 50 % (TCIDso) utilizando 8.000 células por pocilio y diluciones virales de 5 veces en una placa de 96 pocilios, cultivada durante 4 días. Las titulaciones de las preparaciones madre virales también se cuantlficaron mediante un ensayo de unidades formadoras de placa, como se describe en otra parte.
El ensayo se ejecuta de la siguiente manera: se siembran células A549 (originalmente derivadas a través de un cultivo de explantes de tejido pulmonar carcinomatoso de un hombre de 58 años) en los 60 pocilios internos de una placa de 96 pocilios a 3.000 células por pocilio en un volumen de 50 pL utilizando medios de cultivo A549 (medios F-12K, Pen/Estrep al 1 %, aminoácidos no esenciales al 1 %, FBS inactivado por calor al 10 %). Se añaden a los pocilios por duplicado diluciones en serle de 2 veces de los compuestos de control y de ensayo en un volumen total de 25 pl. A continuación, se añade la preparación madre viral a los pocilios a una multiplicidad de Infección (MOI) de 0,1 en un volumen de 25 pl, lo que eleva el volumen total de cada pocilio a 100 pl. La MOI se calcula usando el PFU/mL, o TCID50 si no está disponible. Cada placa de 96 pocilios tiene una columna de control de 6 pocilios con células y virus, pero sin compuesto (control negativo, CPE máx.), una columna con células, pero sin compuesto ni virus (control positivo, CPE mínimo) y una columna sin células ni virus ni compuesto (control de fondo de placa/de reactivo). Los pocilios de control con células, pero sin virus reciben 25 ul adicionales de medio de crecimiento que contienen una cantidad Igual de sacarosa que los pocilios que reciben la preparación madre viral para mantener la consistencia en las condiciones de volumen y medio. Los pocilios exteriores de la placa se llenan con 125 pL de medio foso (DMEM, Pen/Estrep al 1 %) para actuar como un foso térmico y evaporativo alrededor de los pocilios de ensayo. 6 días después de la Infección, las placas se leen usando qPCR o ATP lite (50 uL añadidos por pocilio), que cuantlfica la cantidad de ATP (una medida de la salud celular) presente en cada pocilio. Las placas de ensayo tratadas con APTIite se leen usando el lumlnómetro Envision. Estos datos se utilizan para calcular la CEso de cada compuesto (Tabla 3). Los rangos de CEso son los siguientes: A < 0,4 pM; B 0,4-0,8 pM; C > 0,8 pM.
T l R m n ivi r R V-B
Figure imgf000237_0001
Figure imgf000238_0001
Si bien esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a las realizaciones preferidas de la misma, los expertos en la técnica comprenderán que pueden realizarse diversos cambios en la forma y detalle de esta dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la Fórmula (I):
Figure imgf000239_0001
(I) '
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Ri se selecciona del grupo que consiste en:
1) Hidrógeno;
2) Halógeno;
3) CN;
4) -Alquilo Ci-C8 sustituido opcionalmente; y
5) -Alquilo C1-C8-O-R11 sustituido opcionalmente;
R2 y Rs se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en:
1) Hidrógeno; y
2) -Alquilo C1-C8 sustituido opcionalmente;
A se selecciona del grupo que consiste en:
1) Heteroarilo sustituido opcionalmente
2) -Cicloalquilo C3-C12 sustituido opcionalmente;
3) -Cicloalquenilo C3-C12 sustituido opcionalmente;
4) Arilo sustituido opclonalmente,
R3 es hidrógeno 0R11;
r 4 se selecciona del grupo que consiste en:
1) -Cicloalquilo C3-C12 sustituido opcionalmente;
2) -Cicloalquenilo C3-C12 sustituido opcionalmente;
3) Heterociclilo de 3 a 12 miembros sustituido opclonalmente;
4) Arilo sustituido opclonalmente,
5) Heteroarilo sustituido opcionalmente;
6) Aril-O- sustituido opcionalmente;
7) Heteroaril-0 sustituido opcionalmente;
8) Aril-alquilo-Ci-C4 sustituido opcionalmente; y
9) Heteroaril-alquilo-Ci-C4 sustituido opcionalmente;
cada R6 es Igual o diferente y se selecciona Independientemente de hidrógeno, halógeno, hldroxllo, hidroxilo protegido, daño, amlno, amino protegido, nitro, -alquilo Ci-Cs sustituido opclonalmente, -alcoxl C1-C8 sustituido opcionalmente, -NHalquilo Ci-Cs sustituido opcionalmente, -S-(-alquilo Ci-Cs sustituido opcionalmente), -S02-(-alquilo Ci-Cs) sustituido opcionalmente, -S02-NH-(-alquilo Ci-Cs) sustituido opcionalmente, -NH-S02-(-alquilo Ci-Cs) sustituido opcionalmente, -CO2R12-NR13R14, y -CO-NR13R14; R11 y R12 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en:
1) -Alquilo C1-C8 sustituido opcionalmente;
2) -Alquenilo C2-C8 sustituido opcionalmente;
3) -Alquinilo C2-C8 sustituido opcionalmente;
4) -Cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente;
5) -Cicloalquenilo C3-C8 sustituido opcionalmente;
6) Heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido opclonalmente;
7) Arilo sustituido opcionalmente; y
8) Heteroarilo sustituido opcionalmente;
R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, -alquilo-C-i-Cs sustituido opcionalmente, -alquenilo-C2-C8 sustituido opcionalmente, -alquinilo-C2-C8 sustituido opcionalmente; -cicloalquilo-C3-C8 sustituido opcionalmente, -C(O)Ri2, -S(0)2Ri2, y -S(0)2NHRi2, y
- alcoxi-Ci-Cs sustituido opcionalmente; alternativamente, R13 y R14 se toman juntos con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico; y n es 0, 1, 2, 3 o 4.
2. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la Fórmula (Ib),
Figure imgf000239_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A se selecciona de uno de los siguientes mediante la eliminación de dos átomos de hidró eno:
Figure imgf000240_0001
Figure imgf000240_0002
en donde cada uno de los mostrados anteriormente está sustituido opclonalmente cuando es posible.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 se selecciona de uno de los siguientes mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno:
Figure imgf000240_0003
en donde cada uno de los mostrados anteriormente está sustituido opclonalmente cuando es posible.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres de los siguientes sustltuyentes:
halo, -CH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NH2, -OH, -CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -NH-alquilo(Ci-C6) sustituido opcionalmente, -NH-alquil(Ci-C6 )-alcoxi(Ci-C6 ) sustituido opcionalmente, -S02-alquilo(Ci-C6) sustituido opcionalmente, -S02-NH-alquilo(Ci-C6) sustituido opcionalmente, -NH-S02-alquilo(Ci-C6) sustituido opclonalmente, heteroclcloalqullo de 3 a 12 miembros sustituido opclonalmente, arllo sustituido opclonalmente, heteroarllo sustituido opclonalmente,
-alquilo-Ci-C8 sustituido opcionalmente, -alquenilo-Ci-Cs sustituido opcionalmente, -cicloalquilo-C3-C8 sustituido opcionalmente, -cicloalquenilo-C3-C8 sustituido opcionalmente, y
-alcoxi-C-i-Cs sustituido opcionalmente.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en donde F?4 está sustituido opcionalmente con uno o dos o tres de los siguientes sustituyentes: CH3, CN, flúor, cloro, CH3O-, CH 3C (0 )-, CH3OCH2-, CH3OCH2CH2O-, -CF3, CF3O-, K > i-ó» K > \~{~y hT) K > i-nO_oh
Figure imgf000241_0001
7. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la Fórmula (lla-1), (lla-2), (llb-1) o (llb-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000241_0002
en donde R2, R3, R4, Rs, R6, n y A son como se definen en la reivindicación 1.
8. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la Fórmula (IV-1), (IV-2), (IV-3), o (IV~4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
(Reln-n-
Figure imgf000241_0004
(Rsin-n-
Figure imgf000241_0003
Figure imgf000241_0005
en donde R1, R2, R3, R4, Rs, R6, y n son como se definen en la reivindicación 1.
9. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la Fórmula (V-1), (V-2), (V-3), o (V-4),
Figure imgf000242_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, y n son como se definen en la reivindicación 1.
Figure imgf000242_0002
Figure imgf000243_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
R4 y R6 son como se definen en la reivindicación 1.
11. El compuesto de la reivindicación 10 en donde R4 se selecciona de los grupos mostrados en la tabla a continuación, cada uno de los cuales está sustituido opclonalmente:
Figure imgf000243_0002
Figure imgf000244_0001
Figure imgf000245_0001
Figure imgf000246_0001
Figure imgf000247_0001
Figure imgf000248_0001
12. Un compuesto seleccionado de los compuestos mostrados a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000248_0002
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000251_0001
Figure imgf000252_0001
Figure imgf000253_0001
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Figure imgf000280_0001
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Figure imgf000282_0001
Figure imgf000283_0001
Figure imgf000284_0005
13. El compuesto de la reivindicación 12 que tiene la estructura
Figure imgf000284_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de la reivindicación 12 que tiene la estructura
Figure imgf000284_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de la reivindicación 12 que tiene la estructura
Figure imgf000284_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto de la reivindicación 12 que tiene la estructura
Figure imgf000284_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. El compuesto de la reivindicación 12 que tiene la estructura
Figure imgf000285_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El compuesto de la reivindicación 12 que tiene la estructura
Figure imgf000285_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. El compuesto de la reivindicación 12 que tiene la estructura
Figure imgf000285_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. El compuesto de la reivindicación 12 que tiene la estructura
Figure imgf000285_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El compuesto de la reivindicación 12 que tiene la estructura
Figure imgf000285_0005
0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo, dlluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
23. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para su uso en el tratamiento o prevención de una Infección por un virus respiratorio sincitial.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE060259T2 (hu) 2015-07-22 2023-02-28 Enanta Pharm Inc Benzodiazepin származékok mint RSV-gátlók
US20170226129A1 (en) 2016-01-15 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
GB201613942D0 (en) * 2016-08-15 2016-09-28 Univ Of Durham The An antimicrobial compound
WO2018129287A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
CA3065368A1 (en) * 2017-02-16 2018-08-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives
WO2018226801A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
WO2019006291A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
AU2018339068B2 (en) * 2017-09-29 2022-12-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as RSV inhibitors
BR112020009210A2 (pt) 2017-11-13 2020-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. processos para a preparação de compostos derivados de benzodiazepin-2-ona e benzoazepin-2-ona
WO2019094920A1 (en) * 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors
US11382862B2 (en) * 2017-11-16 2022-07-12 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Gel for treating periocular and/or orbital pathologies and conditions
WO2019199908A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
KR20210138684A (ko) 2019-03-18 2021-11-19 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Rsv 억제제로서의 벤조디아제핀 유도체
WO2020210246A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
US10689374B1 (en) * 2019-07-12 2020-06-23 United Arab Emirates University Pyrimidine-thiazolidinone derivatives
GB201911944D0 (en) 2019-08-20 2019-10-02 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
KR20220101083A (ko) 2019-10-04 2022-07-19 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 항바이러스 헤테로사이클릭 화합물
GB201915273D0 (en) * 2019-10-22 2019-12-04 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
GB201915932D0 (en) 2019-11-01 2019-12-18 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
KR102333564B1 (ko) * 2019-11-28 2021-12-01 동방에프티엘(주) 광학 활성 다이아민 유도체 및 티아졸 유도체의 생산을 위한 새로운 합성경로
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
GB202010408D0 (en) 2020-07-07 2020-08-19 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
WO2022010882A1 (en) * 2020-07-07 2022-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as rsv inhibitors
GB202010409D0 (en) 2020-07-07 2020-08-19 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
CN111978312B (zh) * 2020-09-18 2023-05-05 黄淮学院 5-芳基-1,3,4-噻二唑/1,3,4-噁二唑-2-胺类化合物及制备方法和应用
US11945824B2 (en) 2020-10-19 2024-04-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
GB202102602D0 (en) 2021-02-24 2021-04-07 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
US11945830B2 (en) 2021-02-26 2024-04-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
CN114426496A (zh) * 2022-01-13 2022-05-03 山东莱福科技发展有限公司 一种二苯甲酮类医药中间体的制备方法

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH573928A5 (es) 1973-07-30 1976-03-31 Crc Ricerca Chim
IT1087017B (it) 1977-10-18 1985-05-31 Ravizza Spa Processo per la preparazione di un 7-cloro-5-(2-clorofenil)-benzodiaze pinone
CA1332410C (en) * 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
US4835168A (en) 1985-12-16 1989-05-30 Eli Lilly And Company Thiadiazole antiviral agents
FR2641280B1 (fr) 1988-12-29 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5571809A (en) 1989-04-20 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. The treatment of HIV-1 infection using certain pyridodiazepines
WO1993008175A1 (en) 1991-10-24 1993-04-29 Glaxo Group Limited Benzodiazepine derivatives as antagonists of gastrin and/or cholecystokinin
GEP20001968B (en) 1992-01-21 2000-03-05 Glaxo Spa Arilthio Compounds as Antibacterial and Antiviral Agents
CA2130196A1 (en) 1992-03-24 1993-09-30 Jose Luis Castro Pineiro Benzodiazepine derivatives
GB9307833D0 (en) 1993-04-15 1993-06-02 Glaxo Inc Modulators of cholecystokinin and gastrin
EP0703222A1 (en) 1993-05-13 1996-03-27 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof
EP1398033B1 (en) 1999-04-30 2009-06-17 The Regents Of The University Of Michigan Use of benzodiazepines for treating autoimmune diseases, inflammations, neoplasies, viral infections and atherosclerosis
DE10153348A1 (de) 2001-10-29 2003-05-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte Benzo(b)azepin-2-on-Verbindungen
JP2004043456A (ja) 2002-05-24 2004-02-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ベンゾアゼピン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬
KR20050004214A (ko) 2002-05-31 2005-01-12 에자이 가부시키가이샤 피라졸 화합물 및 이것을 포함하여 이루어지는 의약 조성물
NZ538870A (en) 2002-09-20 2007-04-27 Arrow Therapeutics Ltd Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN1726033A (zh) 2002-12-11 2006-01-25 法马西亚和厄普乔恩公司 用α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂和其它化合物的联合治疗疾病
GB0312365D0 (en) * 2003-05-30 2003-07-02 Univ Aston Novel 3-substituted-1, 4-benzodiazepines
WO2005042530A1 (en) 2003-10-30 2005-05-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Rsv polymerase inhibitors
GB0406279D0 (en) * 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
GB0406280D0 (en) * 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB0406282D0 (en) * 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
WO2005090319A1 (en) 2004-03-19 2005-09-29 Arrow Therapeutics Limited Process for preparing benzodiazepines
WO2006041970A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Abbott Biotechnology Ltd. Treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infection
TWI444187B (zh) 2005-01-25 2014-07-11 Synta Pharmaceuticals Corp 用於炎症及免疫相關用途之噻吩化合物
AU2007272839B2 (en) 2006-07-13 2012-05-24 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication
WO2008059042A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Smithkline Beecham Corporation 2-carboxy thiophene derivatives as anti viral agents
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
WO2010103306A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Astrazeneca Uk Limited Benzimidazole derivatives and their use as antivaral agents
US8232246B2 (en) 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2011005842A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Gilead Sciences, Inc. Anti-rsv compounds
JP5702396B2 (ja) 2009-11-05 2015-04-15 グラクソスミスクライン エルエルシー ベンゾジアゼピンブロモドメイン阻害剤
JP5572725B2 (ja) 2010-03-10 2014-08-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎の処置のための化合物
US8450350B2 (en) 2010-05-05 2013-05-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Triazoles as inhibitors of fatty acid synthase
WO2011151651A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Arrow Therapeutics Limited Benzodiazepine compounds useful for the treatment of hepatitis c
ES2524356T3 (es) 2010-07-22 2014-12-05 Gilead Sciences, Inc. Métodos y compuestos para tratar infecciones provocadas por virus Paramyxoviridae
US8796303B2 (en) 2010-11-26 2014-08-05 Biota Scientific Management Pty Ltd. Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections
TWI541241B (zh) 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
TWI530495B (zh) 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
TWI501967B (zh) 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI530489B (zh) 2011-03-22 2016-04-21 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯二氮呯酮化合物
EP2794611B1 (en) 2011-12-22 2017-10-11 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
DE102012101659A1 (de) 2012-02-29 2013-08-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Salze eines Dihydrochinazolinderivats
US9488366B2 (en) 2012-03-13 2016-11-08 Canon Kabushiki Kaisha Light emission device for imaging apparatus
EP2863204B1 (en) 2012-06-14 2017-11-01 Sony Corporation Information processing device, information processing method, and information processing program
EA201590020A1 (ru) 2012-06-15 2015-03-31 ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД Новые производные 1,3-дигидро-2h-бензимидазол-2-она, замещенные бензимидазолами, в качестве противовирусных средств против респираторного синцитиального вируса
JP2015519385A (ja) 2012-06-15 2015-07-09 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド Ｒｓウイルス抗ウイルス薬としての、ベンゾイミダゾールによって置換された新規４−置換１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン誘導体
NZ704666A (en) 2012-08-23 2018-05-25 Alios Biopharma Inc Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
EP2897954B1 (en) 2012-09-21 2016-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
JP2015529253A (ja) 2012-09-21 2015-10-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｎｏｔｃｈ阻害剤としてのフルオロアルキルおよびフルオロシクロアルキル１，４−ベンゾジアゼピノン化合物
WO2014047369A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 1,5-benzodiazepinone compounds
HUE033476T2 (en) 2012-10-16 2017-12-28 Janssen Sciences Ireland Uc Anti-RSV Antibodies
JP6383735B2 (ja) 2013-01-28 2018-08-29 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｒｓウイルスの抗ウイルス剤としてのキノキサリノンおよびジヒドロキノキサリノン
TWI638815B (zh) 2013-02-15 2018-10-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類（一）
BR112015022575B1 (pt) 2013-03-14 2022-03-22 Curadev Pharma Private Ltd Composto, pró-drogas de um composto, composição e método para preparar um composto
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
SG11201509585YA (en) 2013-06-26 2015-12-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2921294C (en) 2013-08-21 2023-05-16 Alios Biopharma, Inc. Antiviral compounds
AR099134A1 (es) 2014-01-24 2016-06-29 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación de n-[(3-aminooxetán-3-il)metil]-2-(1,1-dioxo-3,5-dihidro-1,4-benzotiazepín-4-il)-6-metil-quinazolín-4-amina
TWI678369B (zh) 2014-07-28 2019-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療呼吸道合胞病毒感染之噻吩並［３,２-ｄ］嘧啶、呋喃並［３,２-ｄ］嘧啶及吡咯並［３,２-ｄ］嘧啶化合物類
SG10201901010PA (en) 2014-08-05 2019-03-28 Alios Biopharma Inc Combination therapy for treating a paramyxovirus
SG11201701184WA (en) 2014-10-10 2017-03-30 Pulmocide Ltd Novel 5,6-dihydro-4H-benzo[b]thieno-[2,3-d]azepine derivative
WO2016097761A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pulmocide Limited 4,5-dihydro-6h-thieno[3,2-d]benzazepine derivatives and their use to treat respiratory syncytial virus (rsv) infections
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
GB201506448D0 (en) * 2015-04-16 2015-06-03 Univ Durham An antimicrobial compound
HUE060259T2 (hu) 2015-07-22 2023-02-28 Enanta Pharm Inc Benzodiazepin származékok mint RSV-gátlók
US10364468B2 (en) 2016-01-13 2019-07-30 Seven Bridges Genomics Inc. Systems and methods for analyzing circulating tumor DNA
US20170226129A1 (en) 2016-01-15 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
CA3012832A1 (en) 2016-02-05 2017-08-10 Denali Therapeutics Inc. N-azepinyl-carboxamide inhibitors of receptor-interacting protein kinase1
WO2017175000A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Pulmocide Limited Compounds
WO2018129287A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
CA3065368A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives
WO2018226801A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
WO2019006291A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
AU2018339068B2 (en) 2017-09-29 2022-12-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as RSV inhibitors
WO2019094920A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors
BR112020009210A2 (pt) 2017-11-13 2020-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. processos para a preparação de compostos derivados de benzodiazepin-2-ona e benzoazepin-2-ona
CN109966244A (zh) 2017-12-27 2019-07-05 天津耀辰实业发展有限公司 一种含有乐特莫韦的药物组合物
WO2019199908A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
KR20220101083A (ko) 2019-10-04 2022-07-19 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 항바이러스 헤테로사이클릭 화합물
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
WO2021198981A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds and uses thereof

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