JP2018515123A - 融合タンパク質を用いたtcrの再プログラミングのための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年5月18日に出願された米国仮出願第62/163,342号の利益を主張する。該仮出願は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で言及するすべての出版物、特許、及び特許出願は、個々の出版物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に、参照することによって組み込まれることが示された場合と同じ程度まで、参照することによって本明細書に組み込まれる。
1つの態様において、T細胞受容体(TCR)融合タンパク質(TFP)をコードする、単離された核酸分子であって、該TFPが、TCRサブユニット、及び抗CD19結合ドメインを含むヒトまたはヒト化抗体ドメインを含む分子を本明細書に提供する。いくつかの実施形態では、該TCRサブユニットは、TCRの細胞外ドメインを含む。他の実施形態では、該TCRサブユニットは、TCRの膜貫通ドメインを含む。さらに他の実施形態では、該TCRサブユニットは、TCRの細胞内ドメインを含む。さらなる実施形態では、該TCRサブユニットは、(i)TCRの細胞外ドメイン、(ii)TCRの膜貫通ドメイン、及び(iii)TCRの細胞内ドメインを含むとともに、(i)、(ii)、及び(iii)のうちの少なくとも2つは同じTCRサブユニット由来である。さらに別の実施形態では、該TCRサブユニットは、CD3イプシロン、CD3ガンマ、もしくはCD3デルタの細胞内シグナル伝達ドメインから選択される刺激ドメイン、または少なくとも1つ、2つ、もしくは3つのそれに対する修飾を有するアミノ酸配列を含むTCRの細胞内ドメインを含む。さらに別の実施形態では、該TCRサブユニットは、4−1BBの機能的シグナル伝達ドメイン及び/またはCD3ゼータの機能的シグナル伝達ドメインから選択される刺激ドメイン、またはそれに対する少なくとも1つ、2つ、もしくは3つの修飾を有するアミノ酸配列を含む細胞内ドメインを含む。
別段の定義のない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
T細胞受容体(TCR)融合タンパク質を用いたがん等の疾患の治療用の組成物及び使用方法を本明細書に提供する。本明細書で用いられる、「T細胞受容体(TCR)融合タンパク質」または「TFP」は、該TCRを含む様々なポリペプチド由来の組み換えポリペプチドを含み、該TCRは、概してi)標的細胞上の表面抗原に結合すること、及びii)通常はT細胞内またはその表面上で同一の場所に配置された場合に、無傷のTCR複合体の他のポリペプチド成分と相互作用することが可能である。本明細書で提供されるTFPは、キメラ抗原受容体と比較して、かなりの利点を提供する。用語「キメラ抗原受容体」または代替的に「CAR」は、scFvの形で細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び以下に定義される刺激分子由来の機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞質シグナル伝達ドメイン(本明細書では「細胞内シグナル伝達ドメイン」とも呼ばれる)を含む組み換えポリペプチドを指す。一般に、CARの中心細胞内シグナル伝達ドメインは、通常TCR複合体と会合して見出されるCD3ゼータ鎖由来である。該CD3ゼータシグナル伝達ドメインは、4−1BB(すなわち、CD137)、CD27、及び/またはCD28等の少なくとも1つの共刺激分子由来の1つ以上の機能的シグナル伝達ドメインと融合することができる。
本発明は、TFPをコードする組み換えDNA構築物であって、該TFPがCD19、例えばヒトCD19に特異的に結合する抗体フラグメントを含み、該抗体フラグメントの配列が、TCRサブユニットまたはその一部をコードする核酸配列と隣接し、かつそれと同じリーディングフレーム内にある構築物を包含する。本発明は、TFPをコードする組み換えDNA構築物であって、該TFPがBCMA、例えばヒトBCMAに特異的に結合する抗体フラグメントを含み、該抗体フラグメントの配列が、TCRサブユニットまたはその一部をコードする核酸配列と隣接し、かつそれと同じリーディングフレーム内にある構築物を包含する。本明細書で提供されるTFPは、1つ以上の内因性(または代替的に、1つ以上の外因性、もしくは内因性及び外因性の組合せ)TCRサブユニットと会合し、機能的TCR複合体を形成することが可能である。
抗CD19または抗BCMA結合ドメイン、例えば、scFv分子(例えば、可溶性scFv)の安定性は、従来の対照scFv分子または完全長抗体の生物物理学的特性(例えば、熱安定性)に関して評価することができる。1つの実施形態では、該ヒト化またはヒトscFvは、記載のアッセイにおいて、親のscFvより、約0.1、約0.25、約0.5、約0.75、約1、約1.25、約1.5、約1.75、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、約7.5、約8、約8.5、約9、約9.5、約10℃、約11℃、約12℃、約13℃、約14℃、または約15℃高い熱安定性を有する。
細胞外ドメインは、天然または組み換え起源のいずれかから誘導され得る。該起源が天然の場合、該ドメインは、任意のタンパク質由来でよいが、具体的には膜結合または膜貫通タンパク質以外である。1つの態様において、該細胞外ドメインは、該膜貫通ドメインと会合することが可能である。本発明における特定の用途の細胞外ドメインは、例えば、T細胞受容体のアルファ、ベータ、もしくはゼータ鎖、またはCD3イプシロン、CD3ガンマ、もしくはCD3デルタ、または別の実施形態では、CD28、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154の少なくとも細胞外領域(複数可)を含み得る。
一般に、TFP配列は、単一のゲノム配列によってコードされる細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインを含む。別の実施形態では、TFPは、該TFPの細胞外ドメインに対して異種の膜貫通ドメインを含むように設計され得る。膜貫通ドメインは、該膜貫通領域に隣接した1つ以上のさらなるアミノ酸、例えば、該膜貫通が由来したタンパク質の細胞外領域に会合した1つ以上のアミノ酸(例えば、該細胞外領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または15までのアミノ酸)及び/または該膜貫通タンパク質が由来するタンパク質の細胞内領域と会合した1つ以上のさらなるアミノ酸(例えば、該細胞内領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または15までのアミノ酸)を含み得る。1つの態様において、該膜貫通ドメインは、該TFPの他のドメインの1つと会合しているものであり、使用される。いくつかの例では、該膜貫通ドメインは、かかるドメインが同じまたは異なる膜表面タンパク質の膜貫通ドメインに結合しないように、例えば、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小限にするために、選択またはアミノ酸置換で修飾され得る。1つの態様において、該膜貫通ドメインは、TFP−T細胞表面の別のTFPとホモ二量化することが可能である。異なる態様において、該膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、同じTFPに存在する天然の結合パートナーの結合ドメインとの相互作用を最小にするために修飾または置換され得る。
任意に、長さ2〜10アミノ酸の短いオリゴまたはポリペプチドリンカーは、TFPの膜貫通ドメインと細胞質領域間の結合を形成し得る。グリシン−セリンダブレットは、特に適切なリンカーを提供する。例えば、1つの態様において、該リンカーはGGGGSGGGGS(配列番号3)のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、該リンカーは、GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC(配列番号4)のヌクレオチド配列によってコードされる。
TFPの細胞質ドメインは、該TFPがCD3ガンマ、デルタ、またはイプシロンポリペプチドを含む場合、細胞内シグナル伝達ドメインを含むことができる。すなわち、TCRアルファ及びTCRベータサブユニットは、一般にシグナル伝達ドメインを欠いている。細胞内シグナル伝達ドメインは、一般に、該TFPが導入されている免疫細胞の少なくとも1つの正常なエフェクター機能の活性化に関与する。用語「エフェクター機能」は、細胞の特殊な機能を指す。T細胞のエフェクター機能は、例えば、細胞溶解活性またはサイトカインの分泌を含めたヘルパー活性であり得る。従って、用語「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、該エフェクター機能のシグナルを伝達し、該細胞に特殊機能を行うように指示するタンパク質の部分を指す。通常全細胞内シグナル伝達ドメインが使用され得るが、多くの場合、全鎖を使用する必要はない。該細胞内シグナル伝達ドメインの切断部分が用いられる限りでは、かかる切断部分は、それがエフェクター機能のシグナルを伝達する限り、無傷の鎖の代わりに用いることができる。細胞内シグナル伝達ドメインという用語は、従って、該エフェクター機能のシグナルを伝達するのに十分な該細胞内シグナル伝達ドメインの任意の切断部分を含めることを意図されている。
該共刺激シグナル伝達ドメインは、共刺激分子の細胞内ドメインを含むTFPの部分を指す。共刺激分子は、抗原に対するリンパ球の効率的な反応に必要とされる、抗原受容体またはそのリガンド以外の細胞表面分子である。かかる分子の例としては、CD27、CD28、4−1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD1、ICOS、リンパ球機能関連抗原1(LFA−1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7−H3、及びCD83に特異的に結合するリガンド等が挙げられる。例えば、CD27の共刺激は、ヒトTFP−T細胞のインビトロでの増殖、エフェクター機能、及び生存率を向上させることが明らかにされており、インビボでのヒトT細胞の持続及び抗腫瘍活性を増大させる(Song et al. Blood. 2012;119(3):696−706)。
RNAポリメラーゼに対するプロモーターとして機能する配列がフォワードプライマーの5’末端に付加される場合、該RNAポリメラーゼのプロモーターは、転写されるオープンリーディングフレームの上流のPCR産物に取り込まれる。1つの好ましい実施形態では、該プロモーターは、本明細書の他の箇所に記載されるT7ポリメラーゼプロモーターである。他の有用なプロモーターとしては、T3及びSP6 RNAポリメラーゼプロモーターが挙げられるがこれらに限定されない。T7、T3、及びSP6プロモーターに対するコンセンサスヌクレオチド配列は、当技術分野で知られている。
本発明は、本明細書に記載の1つ以上のTFP構築物をコードする核酸分子もまた提供する。1つの態様において、該核酸分子は、メッセンジャーRNA転写物として提供される。1つの態様において、該核酸分子は、DNA構築物として提供される。
増殖及び遺伝子組み換えに先立って、T細胞源を対象から採取する。用語「対象」は、免疫反応が誘発され得る生体(例えば、哺乳類)を含むことが意図されている。対象の例としては、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラット、及びそれらのトランスジェニック種が挙げられる。T細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含めた複数の起源から採取することができる。本発明の特定の態様において、当技術分野で入手可能な様々なT細胞株が用いられる場合がある。本発明の特定の態様において、T細胞は、当業者に知られる様々な技術、例えば、Ficoll(商標)分離を用いて対象から採取された血液の単位から得ることができる。1つの好ましい態様において、個体の循環血液由来の細胞は、アフェレーシスによって採取される。該アフェレーシス産物は、通常、T細胞を含めたリンパ球、単球、顆粒球、B細胞、他の有核白血球細胞、赤血球、及び血小板を含む。1つの態様において、アフェレーシスによって採取された細胞は、血漿画分を除去し、該細胞をその後の処理段階に適切な緩衝液または媒体に配するために洗浄され得る。本発明の1つの態様において、該細胞はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄される。別の態様において、該洗浄液は、カルシウムを欠いており、かつ、マグネシウムを欠く場合も2価カチオンのすべてではないがその多くを欠く場合もある。カルシウムの非存在下での最初の活性化段階は、活性化の拡大につながり得る。当業者には容易に理解されるように、洗浄段階は当業者に知られる方法によって、例えば、半自動の「フロースルー」遠心分離(例えば、Cobe 2991セルプロセッサー、Baxter CytoMate、またはHaemonetics Cell Saver 5)を用いて、メーカーの指示に従って達成され得る。洗浄後、細胞を様々な生体適合性緩衝液、例えば、CaフリーでMgフリーのPBS、PlasmaLyte A、または、緩衝液を含むもしくは含まない他の生理食塩水に再懸濁され得る。別の方法として、該アフェレーシス試料の望ましくない成分を除去し、細胞を直接培地に再懸濁してもよい。
T細胞は、例えば、米国特許第6,352,694号;第6,534,055号;第6,905,680号;第6,692,964号;第5,858,358号;第6,887,466号;第6,905,681号;第7,144,575号;第7,067,318号;第7,172,869号;第7,232,566号;第7,175,843号;第5,883,223号;第6,905,874号;第6,797,514号;第6,867,041号;及び米国特許出願公開第20060121005号に記載の方法を用いて通常活性化及び増殖され得る。
CD19またはBCMA関連疾患及び/または障害
1つの態様において、本発明は、CD19またはBCMAの発現を伴う疾患の治療方法を提供する。1つの態様において、本発明は、腫瘍の一部がCD19またはBCMAに対して陰性であり、腫瘍の一部がCD19またはBCMAに対して陽性である疾患の治療方法を提供する。例えば、本発明のTFPは、CD19またはBCMAの発現の上昇を伴う疾患の治療を受けた対象の治療に有用であり、この場合、CD19またはBCMAのレベルの上昇の治療を受けた該対象は、CD19またはBCMAのレベルの上昇を伴う疾患を呈する。
血液がん疾患は、白血病及び悪性リンパ増殖性疾患等の、血液、骨髄、ならびにリンパ系に影響を与える種類のがんである。
本明細書に記載のTFP発現細胞は、他の既知の薬剤及び治療と組み合わせて使用してもよい。本明細書で用いられる、「組み合わせて」投与されるとは、対象に対して、2つ(またはそれ以上)の異なる治療が、該対象の疾患の苦痛の過程において送達されること、例えば、該2つ以上の治療が、該対象が該障害と診断された後、該障害が治癒もしくは除去される前、または治療が他の理由のために中止される前に送達されることを意味する。いくつかの実施形態では、投与に関して重複があるように、1つの治療の送達は、第二の送達の開始時に依然として行われている。これは、本明細書では「同時」または「同時送達」と呼ばれる場合がある。他の実施形態では、1つの治療の送達は、他方の治療の送達の開始前に終了する。いずれかの場合のいくつかの実施形態では、該治療は、併用投与のためにより効果的である。例えば、該第二の治療はより効果的であり、例えば、該第一の治療なしで該第二の治療が施される場合に見られるより、より少ない該第二の治療で同等の効果が見られるか、または、該第二の治療は症状を大幅に減少させ、類似の状況は該第一の治療でも見られる。いくつかの実施形態では、送達は、症状、または、障害に関連する他のパラメータの減少が、他方の非存在下で送達される1つの治療で観察されるものより大きくなるようになされる。該2つの治療の効果は、一部相加的であるか、完全に相加的であるか、または相加的を超える場合がある。該送達は、送達された第一の治療の効果が、第二の治療が送達される際に依然として検出可能であるようになされ得る。
本発明の医薬組成物は、TFP発現細胞、例えば、本明細書に記載の複数のTFP発現細胞を、1つ以上の医薬的にもしくは生理学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含み得る。かかる組成物は、緩衝液、例えば、中性緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水等;炭水化物、例えば、グルコース、マンノース、スクロースもしくはデキストラン、マンニトール;タンパク質;ポリペプチドもしくはアミノ酸、例えば、グリシン;酸化防止剤;キレート剤、例えば、EDTAもしくはグルタチオン;アジュバント(例えば、水酸化アルミニウム);ならびに保存料を含んでよい。本発明の組成物は、1つの態様において、静脈内投与用に処方される。
抗CD19 TFP構築物は、短いリンカー(SL):AAAGGGGSGGGGSGGGGSLE(配列番号5)または長いリンカー(LL):AAAIEVMYPPPYLGGGGSGGGGSGGGGSLE(配列番号6)をコードするDNA配列のいずれかによってCD3またはTCR DNAフラグメントに連結した抗CD19 scFv DNAフラグメントを、XbaI及びEcoR1部位でp510ベクター((System Biosciences(SBI))にクローニングすることによって作り出した。
構築物の配列
標的構築物
p514_BCMA(配列番号8)
p510_抗CD19_28ζ(配列番号9)
p510_抗CD19_LL_TCRアルファ(配列番号11)
抗体配列の生成
ヒトCD19ポリペプチドの標準的な配列は、Uniprotアクセッション番号P15391(またはP15391−1)である。ヒトBCMAポリペプチドの標準的な配列は、Uniprotアクセッション番号Q02223(またはQ02223−1)である。ヒトCD19ポリペプチドもしくはヒトBCMAポリペプチドまたはヒトFAPポリペプチドもしくはヒトBCMAポリペプチド、及びそのフラグメントまたはドメインに特異的に結合することが可能な抗体ポリペプチドを提供する。抗CD19、抗FAP、抗CAIX、及び抗BCMA抗体は、様々な技術を用いて生成することができる(例えば、(Nicholson et al, 1997)参照。マウス抗CD19、抗FAP、抗CAIX、または抗BCMA抗体が出発物質として使用される場合、T細胞受容体(TCR)融合タンパク質(TFP)治療、すなわち、このTFP.CD19、TFP.FAP、TFP.CAIX、またはTFP.BCMA構築物で形質導入されたT細胞での治療を受ける対象において、これらマウス特異的残基が、ヒト−抗マウス抗原(HAMA)反応を誘導する場合があるマウス抗CD19、抗FAP、抗CAIX、または抗BCMA抗体のヒト化が臨床環境では望まれる。ヒト化は、マウス抗CD19、抗FAP、抗CAIX、または抗BCMA抗体由来のCDR領域を、適切なヒト生殖細胞系列のアクセプターフレームワークに移植することならびに任意にCDR及び/またはフレームワーク領域に対する他の修飾によって達成される。本明細書で提供される、抗体及び抗体フラグメント残基の番号付けは、Kabatに従う(Kabat E. A. et al, 1991;Chothia et al, 1987)。
ヒトもしくはヒト化抗CD19、抗FAP、抗CAIX、または抗BCMA IgGを用いてTFP構築物用のscFv配列を生成する。ヒトまたはヒト化VL及びVHドメインをコードするDNA配列を得、これら構築物のコドンを任意に、ヒト由来の細胞での発現に最適化する。scFvに現れるVL及びVHドメインの順序は様々であり(すなわち、VL−VHまたはVH−VL配向)、「G4S」または「G4S」サブユニットの3つのコピー(G4S)3がこれら可変ドメインをつないでscFvドメインを生成する。抗CD19、抗FAP、抗CAIX、及び抗BCMA scFvプラスミド構築物は、任意のFlag、His、または他のアフィニティタグを有する場合があり、HEK293または他の適切なヒトもしくは哺乳類の細胞株にエレクトロポレートされ、精製される。検証アッセイとしては、FACSによる結合分析、Proteonを用いる動態解析、及びCD19発現細胞の染色が挙げられる。
抗CD19軽鎖CDR1
コード配列:AGGGCAAGTCAGGACATTAGTAAA(配列番号24)
アミノ酸配列:RASQDISK(配列番号25)
コード配列:ATCTACCATACATCAAGATTA(配列番号26)
アミノ酸配列:IYHTSRL(配列番号27)
コード配列:CAACAGGGTAATACGCTTCCGTACACG(配列番号28)
アミノ酸配列:QQGNTLPYT(配列番号29)
コード配列:GGGGTCTCATTACCCGACTATGGTGTAAGC(配列番号30)
アミノ酸配列:GVSLPDYGVS(配列番号31)
コード配列:GTAATATGGGGTAGTGAAACCACATACTATAATTCAGCTCTC(配列番号32)
アミノ酸配列:VIWGSETTYYNSAL(配列番号33)
コード配列:CATTATTACTACGGTGGTAGCTATGCTATGGACTAC(配列番号34)
アミノ酸配列:HYYYGGSYAMDY(配列番号35)
抗BCMA軽鎖CDR1
コード配列:AAAAGCAGCCAGAGCCTGGTGCATAGCAACGGCAACACCTATCTGCAT(配列番号36)
アミノ酸配列:KSSQSLVHSNGNTYLH(配列番号37)
コード配列:AAAGTGAGCAACCGCTTTAGC(配列番号38)
アミノ酸配列:KVSNRFS(配列番号39)
コード配列:GCGGAAACCAGCCATGTGCCGTGGACC(配列番号40)
アミノ酸配列:AETSHVPWT(配列番号41)
コード配列:AAAGCGAGCGGCTATAGCTTTCCGGATTATTATATTAAC(配列番号42)
アミノ酸配列:KASGYSFPDYYIN(配列番号43)
コード配列:TGGATTTATTTTGCGAGCGGCAACAGCGAATATAACCAGAAATTTACCGGC(配列番号44)
アミノ酸配列:WIYFASGNSEYNQKFTG(配列番号45)
コード配列:CTGTATGATTATGATTGGTATTTTGATGTG(配列番号46)
アミノ酸配列:LYDYDWYFDV(配列番号47)
コード配列:
GACATCCAGATGACACAGACTACATCCTCCCTGTCTGCCTCTCTGGGAGACAGAGTCACCATCAGTTGCAGGGCAAGTCAGGACATTAGTAAATATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTTAAACTCCTGATCTACCATACATCAAGATTACACTCAGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGAACAGATTATTCTCTCACCATTAGCAACCTGGAGCAAGAAGATATTGCCACTTACTTTTGCCAACAGGGTAATACGCTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACTAAGTTGGAAATAACA(配列番号48)
アミノ酸配列:
DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEIT(配列番号49)
コード配列:
GAGGTGAAACTGCAGGAGTCAGGACCTGGCCTGGTGGCGCCCTCACAGAGCCTGTCCGTCACATGCACTGTCTCAGGGGTCTCATTACCCGACTATGGTGTAAGCTGGATTCGCCAGCCTCCACGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTAATATGGGGTAGTGAAACCACATACTATAATTCAGCTCTCAAATCCAGACTGACCATCATCAAGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTAAAAATGAACAGTCTGCAAACTGATGACACAGCCATTTACTACTGTGCCAAACATTATTACTACGGTGGTAGCTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA(配列番号50)
アミノ酸配列:
EVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号51)
コード配列:
GATATTGTGATGACCCAGACCCCGCTGAGCCTGAGCGTGACCCCGGGCGAACCGGCGAGCATTAGCTGCAAAAGCAGCCAGAGCCTGGTGCATAGCAACGGCAACACCTATCTGCATTGGTATCTGCAGAAACCGGGCCAGAGCCCGCAGCTGCTGATTTATAAAGTGAGCAACCGCTTTAGCGGCGTGCCGGATCGCTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCGCGGATTTTACCCTGAAAATTAGCCGCGTGGAAGCGGAAGATGTGGGCGTGTATTATTGCGCGGAAACCAGCCATGTGCCGTGGACCTTTGGCCAGGGCACCAAACTGGAAATTAAAAGC(配列番号52)
アミノ酸配列:
DIVMTQTPLSLSVTPGEPASISCKSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGADFTLKISRVEAEDVGVYYCAETSHVPWTFGQGTKLEIKS(配列番号: 53)
コード配列:
CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGCGCGGAAGTGAAAAAACCGGGCGCGAGCGTGAAAGTGAGCTGCAAAGCGAGCGGCTATAGCTTTCCGGATTATTATATTAACTGGGTGCGCCAGGCGCCGGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGCTGGATTTATTTTGCGAGCGGCAACAGCGAATATAACCAGAAATTTACCGGCCGCGTGACCATGACCCGCGATACCAGCAGCAGCACCGCGTATATGGAACTGAGCAGCCTGCGCAGCGAAGATACCGCGGTGTATTTTTGCGCGAGCCTGTATGATTATGATTGGTATTTTGATGTGTGGGGCCAGGGCACCATGGTGACCGTGAGCAGC(配列番号54)
アミノ酸配列:
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFPDYYINWVRQAPGQGLEWMGWIYFASGNSEYNQKFTGRVTMTRDTSSSTAYMELSSLRSEDTAVYFCASLYDYDWYFDVWGQGTMVTVSS(配列番号55)
ヒトT細胞受容体(TCR)複合体のサブユニットはすべて、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含む。ヒトTCR複合体は、CD3イプシロンポリペプチド、CD3ガンマポリペプチド、CD3デルタポリペプチド、CD3ゼータポリペプチド、TCRアルファ鎖ポリペプチド、及びTCRベータ鎖ポリペプチドを含む。ヒトCD3イプシロンポリペプチドの標準的な配列は、Uniprotアクセッション番号P07766である。ヒトCD3ガンマポリペプチドの標準的な配列は、Uniprotアクセッション番号P09693である。ヒトCD3デルタポリペプチドの標準的な配列は、Uniprotアクセッション番号P043234である。ヒトCD3ゼータポリペプチドの標準的な配列は、Uniprotアクセッション番号P20963である。ヒトTCRアルファ鎖の標準的な配列は、Uniprotアクセッション番号Q6ISU1である。ヒトTCRベータ鎖C領域の標準的な配列は、Uniprotアクセッション番号P01850であり、ヒトTCRベータ鎖V領域の配列は、P04435である。
MQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI(配列番号56)である。
MEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRN(配列番号57)である。
MEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNK(配列番号58)である。
MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号59)である。
MAGTWLLLLLALGCPALPTGVGGTPFPSLAPPIMLLVDGKQQMVVVCLVLDVAPPGLDSPIWFSAGNGSALDAFTYGPSPATDGTWTNLAHLSLPSEELASWEPLVCHTGPGAEGHSRSTQPMHLSGEASTARTCPQEPLRGTPGGALWLGVLRLLLFKLLLFDLLLTCSCLCDPAGPLPSPATTTRLRALGSHRLHPATETGGREATSSPRPQPRDRRWGDTPPGRKPGSPVWGEGSYLSSYPTCPAQAWCSRSALRAPSSSLGAFFAGDLPPPLQAGAA(配列番号60)である。
PNIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS(配列番号61)である。
MAMLLGASVLILWLQPDWVNSQQKNDDQQVKQNSPSLSVQEGRISILNCDYTNSMFDYFLWYKKYPAEGPTFLISISSIKDKNEDGRFTVFLNKSAKHLSLHIVPSQPGDSAVYFCAAKGAGTASKLTFGTGTRLQVTL(配列番号62)である。
EDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF(配列番号63)である。
MGTSLLCWMALCLLGADHADTGVSQNPRHNITKRGQNVTFRCDPISEHNRLYWYRQTLGQGPEFLTYFQNEAQLEKSRLLSDRFSAERPKGSFSTLEIQRTEQGDSAMYLCASSLAGLNQPQHFGDGTRLSIL(配列番号64)である。
MDSWTFCCVSLCILVAKHTDAGVIQSPRHEVTEMGQEVTLRCKPISGHNSLFWYRQTMMRGLELLIYFNNNVPIDDSGMPEDRFSAKMPNASFSTLKIQPSEPRDSAVYFCASSFSTCSANYGYTFGSGTRLTVV(配列番号65)である。
CD19またはBCMA scFvは、リンカー配列、例えば、G4S、(G4S)2、(G4S)3、または(G4S)4を用いてCD3イプシロンまたは他のTCRサブユニット(1C参照)に組み換え技術によって連結される。様々なリンカー及びscFvの構造が利用される。TFPの生成のため、TCRアルファ鎖及びTCRベータ鎖を完全長ポリペプチドまたはそれらの定常ドメインのみのいずれかとして用いた。TCRアルファ及びTCRベータ鎖の任意の可変配列が、TFPの作製を可能にする。
プロモーター(サイトメガロウイルス(CMV)エンハンサー−プロモーター)、分泌を可能にするためのシグナル伝達配列、ポリアデニル化シグナル及び転写ターミネータ(ウシ成長ホルモン(BGH)遺伝子)、エピソーム複製及び原核生物における複製を可能にする要素(例えば、SV40起点及びColE1または当技術分野で既知の他のもの)、ならびに選択を可能にする要素(アンピシリン耐性遺伝子及びゼオシンマーカー)を含む発現ベクターを提供する。
TFP.CD19、TFP.FAP、TFP.CAIX、またはTFP.BCMA T細胞の細胞表面で発現するTFPを産生し、標的腫瘍細胞を殺傷し、増殖し、サイトカインを分泌する機能的能力は、当技術分野で既知のアッセイを用いて決定される。
初代ヒトALL細胞は、インビトロでそれらを培養することなく免疫不全マウス(例えば、NSGまたはNOD)で成長することができる。同様に、培養ヒトALL細胞株は、かかるマウスにおいて白血病を誘導することができる。ALLを有するマウスは、例えば、HALLX5447モデルにおいて、ヒトTFP.CD19、TFP.FAP、TFP.CAIX、またはTFP.BCMA T細胞の効力を調べるために用いることができる。このモデルでの読み出しは、ALL細胞の静脈内(i.v.)注入後の、ヒトTFP.CD19、TFP.FAP、TFP.CAIX、またはTFP.BCMA T細胞のi.v.投与の非存在下及び存在下でのマウスの生存率である。
ヒトTFP.CD19またはTFP.BCMA T細胞の効力もまた、ヒトCD19もしくはBCMAを発現するALL、CLL、またはNHLヒト細胞株由来の皮下固形腫瘍を有する免疫不全マウスモデルで調べることできる。ヒトTFP.CD19、TFP.FAP、TFP.CAIX、またはTFP.BCMA T細胞治療に反応した腫瘍の縮小は、キャリパーによる腫瘍サイズの測定によって、またはGFP発現腫瘍細胞によって放出されるGFPの蛍光シグナルの強度を観察することのいずれかによって評価することができる。
本明細書で提供されるTFPポリペプチドは、内因性TCRサブユニットのポリペプチドと機能的に会合し、機能的TCR複合体を形成することが可能である。ここで、レンチウイルスベクター内の複数のTFPを用いて、機能的多重組み換えTCR複合体を生成するためにT細胞を形質導入する。例えば、i)CD3−dseltaポリペプチド由来の細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインならびにCD19、FAP、CAIX、またはBCMA特異的scFv抗体フラグメントを有する第一のTFP、ならびにii)CD3ガンマポリペプチド由来の細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインならびにCD19、FAP、CAIX、またはBCMA特異的抗体フラグメントを有する第二のTFPを含むT細胞を提供する。該第一のTFP及び第二のTFPは、互いに、及び内因性TCRサブユニットのポリペプチドと相互作用することが可能であり、それによって機能的TCR複合体を形成する。
レンチウイルスの産生
適切な構築物をコードするレンチウイルスを以下のように調製した。5×106個のHEK293FT細胞を、100mmのディッシュに播種し、培養密度70〜90%になるまで一夜置いた。示されたDNAプラスミド2.5μg及びレンチウイルスパッケージングミックス(ALSTEM、カタログ番号VP100;付属書B3参照)20μLを0.5mLの血清を含まないDMEMまたはOpti−MEM I培地で希釈し、緩やかに混合した。別のチューブで、NanoFectトランスフェクション試薬(ALSTEM、カタログ番号NF100)30μLを、0.5mLの血清を含まないDMEMまたはOpti−MEM I培地で希釈し、緩やかに混合した。これらNanoFect/DMEM及びDNA/DMEM溶液をその後混合し、10〜15秒間ボルテックスし、その後、このDMEM−プラスミド−NanoFect混合物を室温で15分間インキュベートした。前段階からの完全トランスフェクション複合体を、細胞のプレートに滴下し、揺動してプレート内のトランスフェクション複合体を均等に分散させた。このプレートをその後加湿された5%CO2インキュベータ内で、37℃で一夜インキュベートした。翌日、上清を10mLの新たな培地で置換し、ViralBoost(500x、ALSTEM、カタログ番号VB100)20μLを追加した。これらのプレートをその後さらに24時間、37℃でインキュベートした。レンチウイルスを含む上清をその後50mLの滅菌蓋つきコニカル遠心チューブに採取し、氷上に置いた。4℃で15分間、3000rpmでの遠心分離後、透明な上清を低タンパク質結合性0.45μm滅菌フィルターでろ過し、続いてウイルスを4℃で1.5時間、25,000rpmの超遠心分離(Beckmann、L8−70M)によって単離した。このペレットを取り出し、DMEM培地に再懸濁し、レンチウイルス濃度/力価を、定量的RT−PCRにて、Lenti−X qRT−PCR滴定キット(Clontech;カタログ番号631235)を用いて確立した。任意の残余のプラスミドDNAは、DNaseIで処理することで除去した。このウイルスストック調製物は、すぐに感染に用いたか、または等分し、後の使用のために−80℃で保存した。
末梢血単核球(PBMC)は、全血またはバフィーコートのいずれかから調製した。全血は、10mLのヘパリンバキュテナーに採取し、すぐに処理したか、または4℃で一夜保存した。抗凝固処理した全血約10mLを、50mLのコニカル遠心チューブで、滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)緩衝液と総体積20mLになるまで混合した(PBS、pH7.4、Ca2+/Mg2+を含まない)。この血液/PBS混合物20mLをその後静かに15mLのFicoll−Paque PLUS(GE Healthcare、17−1440−03)の表面に載せ、その後400gで30〜40分間、室温にて、ブレーキをかけることなく遠心分離した。
全血またはバフィーコートのいずれかから調製した末梢血単核球(PBMC)を、ウイルスの形質導入に先立って、抗ヒトCD28及びCD3抗体結合磁気ビーズで24時間刺激した。新たに単離したPBMCを、CAR−T培地(AIM V−AlbuMAX(BSA)(Life Technologies)、5%AB血清及び1.25μg/mLアンホテリシンB(Gemini Bioproducts)、100U/mLペニシリン、ならびに100μg/mLストレプトマイシンを含む)でhuIL−2なしで一度洗浄し、その後300IU/mLのヒトIL−2(1000xストックから;Invitrogen)を含むCAR−T培地に、最終濃度1×106細胞/mLで再懸濁した。PBMCが前もって凍結されたものであった場合、これらを解凍し、予め温めた(37℃)cDMEM培地(Life Technologies)9mLに1×107細胞/mLで再懸濁し、10%FBS、100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシンの存在下、1×106細胞/mLの濃度で、CART培地で一度洗浄し、CAR−T培地に1×106細胞/mLで再懸濁し、上記の通りIL−2を添加した。
PBMCの活性化後、細胞を37℃、5%CO2にて24時間インキュベートした。レンチウイルスを氷上で解凍し、5×106のレンチウイルスを、培地1mL当たり2μLのTransplus(Alstem)(最終希釈1:500)とともに1×106細胞の各ウェルに加えた。細胞をさらに24時間インキュベートし、その後ウイルスの添加を繰り返した。別の方法として、レンチウイルスを氷上で解凍し、それぞれのウイルスを5μg/mLのポリブレン(Sigma)の存在下、5または50MOIで加えた。細胞を室温で100分間、100gでスピノキュレートした。細胞をその後、300IU/mLのヒトIL−2の継続的な存在下で6〜14日間成長させた(総インキュベート時間は、必要とされる最終的なCAR−T細胞の数による)。細胞濃度は、2〜3日ごとに分析し、その際、培地を追加して細胞懸濁液を1×106細胞/mLに維持した。
レンチウイルスの形質導入またはmRNAのエレクトロポレーションに続いて、抗CD19、抗FAP、抗CAIX、及び抗BCMA CARならびにTFPの発現を、抗マウスFab抗体を用いてフローサイトメトリーにて確認し、マウス抗CD19、抗FAP、抗CAIX、または抗BCMA scFvを検出した。T細胞を3mLの染色用緩衝液(PBS、4%BSA)にて3回洗浄し、ウェル当たり1×106細胞でPBSに再懸濁した。死細胞の排除のため、細胞をLive dead aqua(Invitrogen)で30分間氷上にてインキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、50μLの染色用緩衝液に再懸濁した。Fc受容体をブロックするため、1μLの1:100希釈正常ヤギIgG(LifeTechnologies)を各チューブに加え、氷中で10分間インキュベートした。FACS緩衝液1.0mLを各チューブに加え、よく混合し、細胞を300gで5分間の遠心分離によってペレットにした。scFv TFPの表面発現は、ビオチン標識ポリクローナルヤギ抗マウスF(ab)2抗体(Life Technologies)と、アイソタイプコントロールとして働くビオチン標識正常ポリクローナルヤギIgG抗体(Life Technologies)によって検出した。両抗体を100μLの反応体積中、10μg/mLで加えた。細胞をその後4℃で45分間インキュベートし、1回洗浄し、FACS緩衝液に再懸濁し、100μLの1:1000希釈正常マウスIgGを各チューブに加えることによって、正常マウスIgG(Invitrogen)でブロックした。細胞をその後氷上で10分間インキュベートし、染色用緩衝液で洗浄し、100μLの染色用緩衝液に再懸濁した。これらの細胞をその後、1.0μLのフィコエリトリン(PE)標識ストレプトアビジン(BD Biosciences)の添加によって染色し、APC抗ヒトCD3抗体(クローンUCHT1、BD Biosciences)、PerCP/Cy5.5抗ヒトCD8抗体(クローンSK1、BD Biosciences)、及びパシフィックブルー抗ヒトCD4抗体(クローンRPA−T4、BD Biosciences)を各チューブに加えた。フローサイトメトリーをLSRFortessa(商標)X20(BD Biosciences)を用いて行い、データをFACS divaソフトウェアを用いて取得し、FlowJo(Treestar,Inc.オレゴン州アシュランド)で解析した。形質導入T細胞の20%〜40%が抗CD19 CAR、抗CD19 LL TFP、抗CD19 SL TFP、または抗BCMA TFPを発現し、CAR及びTFP構築物の同等のレベルの形質導入ならびに表面発現を示した(図5〜7)。
それぞれCD19、FAP、CAIX、またはBCMA標的に対して陽性または陰性のいずれかである標的細胞を蛍光染料であるカルボキシフルオレセイン二酢酸サクシニミジルエステル(CFSE)で標識した。これらの標的細胞を、未形質導入であるか、対照のCAR−T構築物で形質導入、またはTFPで形質導入されたエフェクターT細胞と混合した。示されたインキュベーション時間の後、死対生CFSE標識標的細胞及び陰性対照の標的細胞の割合を各エフェクター/標的細胞培養に対してフローサイトメトリーで決定した。各T細胞+標的細胞培養における標的細胞の生存率を、標的細胞のみを含むウェルに対して計算した。
抗CD19及び抗BCMA TFPはまた、リアルタイム細胞傷害性アッセイ(RTCA)形式でも抗CD19 CARより優れた細胞傷害性を示した。RTCAアッセイは、特殊な96ウェルプレートの各ウェルで、リアルタイムで接着性の標的細胞単層の電気インピーダンスを測定し、最終的な読み出しを細胞指数と呼ばれる値として示す。細胞指数の変化は、同時にインキュベートされたT細胞エフェクターによる標的細胞の殺傷の結果として、標的細胞単層の破壊を示す。従って、エフェクターT細胞の細胞傷害性は、標的細胞及びエフェクターT細胞の両方を含むウェルの細胞指数と標的細胞のみを含むウェルのそれとを比較した変化として評価することができる。
同族抗原を有する細胞の認識と関連するエフェクターT細胞活性化及び増殖の別の尺度は、インターロイキン−2(IL−2)及びインターフェロン−ガンマ(IFN−γ)等のエフェクターサイトカインの産生である。
T細胞活性化のさらなるアッセイは、休止細胞における細胞質細胞溶解性顆粒の膜に位置するリソソーム膜タンパク質(LAMP−1)であるCD107aの表面発現である。エフェクターT細胞の脱顆粒、すなわち、細胞溶解活性の必要条件は、活性化誘導の顆粒エキソサイトーシス後、CD107aの細胞表面への動員をもたらす。従って、CD107aの曝露は、細胞傷害性と密接に相関するサイトカイン産生に加えて、T細胞活性化のさらなる尺度を与える。
抗CD19 TFPで形質導入されたエフェクターT細胞のインビボでの抗腫瘍反応を達成する能力を評価するために、抗CD19−28ζ CAR、抗CD19−CD3ε LL TFP、または抗CD19−CD3γ LL TFPのいずれかで形質導入されたエフェクターT細胞を、前もってCD19+RajiまたはNalm−6ヒト白血病細胞株を接種したNOD/SCID/IL−2Rγ−/−(NSG−JAX)マウスに養子移入した。
Claims (112)
- T細胞受容体(TCR)融合タンパク質(TFP)をコードする、単離された組み換え核酸分子であって、前記TFPが、
(a) (i)TCRの細胞外ドメインの少なくとも一部、及び
(ii)CD3イプシロンの細胞内シグナル伝達ドメイン由来の刺激ドメインを含むTCRの細胞内ドメインを含むTCRサブユニット;ならびに
(b)抗原結合ドメインを含むヒトまたはヒト化抗体ドメインを含み;
前記TCRサブユニット及び前記抗体ドメインが作動可能に連結され、前記TFPがT細胞で発現される際にTCRに合体する単離された組み換え核酸分子。 - T細胞受容体(TCR)融合タンパク質(TFP)をコードする、単離された組み換え核酸分子であって、前記TFPが、
(a) (i)TCRの細胞外ドメインの少なくとも一部、及び
(ii)CD3ガンマの細胞内シグナル伝達ドメイン由来の刺激ドメインを含むTCRの細胞内ドメインを含むTCRサブユニット;ならびに
(b)抗原結合ドメインを含むヒトまたはヒト化抗体ドメインを含み;
前記TCRサブユニット及び前記抗体ドメインが作動可能に連結され、前記TFPがT細胞で発現される際にTCRに合体する単離された組み換え核酸分子。 - T細胞受容体(TCR)融合タンパク質(TFP)をコードする、単離された組み換え核酸分子であって、前記TFPが、
(a) (i)TCRの細胞外ドメインの少なくとも一部、及び
(ii)CD3デルタの細胞内シグナル伝達ドメイン由来の刺激ドメインを含むTCRの細胞内ドメインを含むTCRサブユニット;ならびに
(b)抗原結合ドメインを含むヒトまたはヒト化抗体ドメインを含み;
前記TCRサブユニット及び前記抗体ドメインが作動可能に連結され、前記TFPがT細胞で発現される際にTCRに合体する単離された組み換え核酸分子。 - T細胞受容体(TCR)融合タンパク質(TFP)をコードする、単離された組み換え核酸分子であって、前記TFPが、
(a) (i)TCRの細胞外ドメインの少なくとも一部、及び
(ii)TCRアルファの細胞内シグナル伝達ドメイン由来の刺激ドメインを含むTCRの細胞内ドメインを含むTCRサブユニット;ならびに
(b)抗原結合ドメインを含むヒトまたはヒト化抗体ドメインを含み;
前記TCRサブユニット及び前記抗体ドメインが作動可能に連結され、前記TFPがT細胞で発現される際にTCRに合体する単離された組み換え核酸分子。 - T細胞受容体(TCR)融合タンパク質(TFP)をコードする、単離された組み換え核酸分子であって、前記TFPが、
(a) (i)TCRの細胞外ドメインの少なくとも一部、及び
(ii)TCRベータの細胞内シグナル伝達ドメイン由来の刺激ドメインを含むTCRの細胞内ドメインを含むTCRサブユニット;ならびに
(b)抗原結合ドメインを含むヒトまたはヒト化抗体ドメインを含み;
前記TCRサブユニット及び前記抗体ドメインが作動可能に連結され、前記TFPがT細胞で発現される際にTCRに合体する単離された組み換え核酸分子。 - T細胞受容体(TCR)融合タンパク質(TFP)をコードする、単離された組み換え核酸分子であって、前記TFPが、TCRサブユニット及び、抗CD19結合ドメインである抗原結合ドメインを含むヒトまたはヒト化抗体ドメインを含む単離された組み換え核酸分子。
- T細胞受容体(TCR)融合タンパク質(TFP)をコードする、単離された組み換え核酸分子であって、前記TFPが、TCRサブユニット及び、抗B細胞成熟抗原(BCMA)結合ドメインである抗原結合ドメインを含むヒトまたはヒト化抗体ドメインを含む単離された組み換え核酸分子。
- 前記TCRサブユニット及び前記抗体ドメインが作動可能に連結される、請求項6または7に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 前記TFPがT細胞で発現される際にTCRに合体する、請求項6〜8のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 前記コードされた抗原結合ドメインが、リンカー配列によって前記TCRの細胞外ドメインにつながれる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 前記コードされたリンカー配列が、(G4S)nを含み、n=1〜4である、請求項10に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 前記TCRサブユニットが、TCRの細胞外ドメインを含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 前記TCRサブユニットが、TCRの膜貫通ドメインを含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 前記TCRサブユニットが、TCRの細胞内ドメインを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 前記TCRサブユニットが、(i)TCRの細胞外ドメイン、(ii)TCRの膜貫通ドメイン、及び(iii)TCRの細胞内ドメインを含むとともに、(i)、(ii)、及び(iii)のうちの少なくとも2つが同じTCRサブユニット由来である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 前記TCRサブユニットが、CD3イプシロン、CD3ガンマ、もしくはCD3デルタの細胞内シグナル伝達ドメインから選択される刺激ドメイン、または少なくとも1つの修飾を有するアミノ酸配列を含むTCRの細胞内ドメインを含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 前記TCRサブユニットが、4−1BBの機能的シグナル伝達ドメイン及び/またはCD3ゼータの機能的シグナル伝達ドメインから選択される刺激ドメイン、または少なくとも1つの修飾を有するアミノ酸配列を含む細胞内ドメインを含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 前記ヒトまたはヒト化抗体ドメインが、抗体フラグメントを含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 前記ヒトまたはヒト化抗体ドメインが、scFvまたはVHドメインを含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- (i)それぞれ配列番号25、配列番号27、及び配列番号29に70〜100%の配列同一性がある、抗CD19軽鎖結合ドメインのアミノ酸配列の軽鎖(LC)CDR1、LC CDR2、及びLC CDR3、及び/または(ii)それぞれ配列番号31、配列番号33、及び配列番号35に70〜100%の配列同一性がある、抗CD19重鎖結合ドメインのアミノ酸配列の重鎖(HC)CDR1、HC CDR2、及びHC CDR3をコードする、請求項1〜19のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 軽鎖可変領域をコードし、前記軽鎖可変領域が、配列番号49の軽鎖可変領域アミノ酸配列の少なくとも1つから最大30までの修飾を有するアミノ酸配列、または、配列番号49の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対して95〜99%の同一性がある配列を含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 重鎖可変領域をコードし、前記重鎖可変領域が、配列番号51の重鎖可変領域アミノ酸配列の少なくとも1つから最大30までの修飾を有するアミノ酸配列、または、配列番号51の重鎖可変領域アミノ酸配列に対して95〜99%の同一性がある配列を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- (i)それぞれ配列番号37、配列番号39、及び配列番号41に70〜100%の配列同一性がある、抗BCMA軽鎖結合ドメインのアミノ酸配列の軽鎖(LC)CDR1、LC CDR2、及びLC CDR3、及び/または(ii)それぞれ配列番号43、配列番号45、及び配列番号47に70〜100%の配列同一性がある、抗BCMA重鎖結合ドメインのアミノ酸配列の重鎖(HC)CDR1、HC CDR2、及びHC CDR3をコードする、請求項1〜19のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 軽鎖可変領域をコードし、前記軽鎖可変領域が、配列番号53の軽鎖可変領域アミノ酸配列の少なくとも1つから最大30までの修飾を有するアミノ酸配列、または、配列番号53の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対して95〜99%の同一性がある配列を含む、請求項1〜19及び23のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 重鎖可変領域をコードし、前記重鎖可変領域が、配列番号55の重鎖可変領域アミノ酸配列の少なくとも1つから最大30までの修飾を有するアミノ酸配列、または、配列番号55の重鎖可変領域アミノ酸配列に対して95〜99%の同一性がある配列を含む、請求項1〜19、23、及び24のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 前記TFPが、TCRアルファ鎖、TCRベータ鎖、CD3イプシロンのTCRサブユニット、CD3ガンマのTCRサブユニット、CD3デルタのTCRサブユニット、それらの機能的フラグメント、及び少なくとも1つから最大20までの修飾を有するそれらのアミノ酸配列からなる群から選択されるタンパク質の細胞外ドメインまたはその一部を含むTCRサブユニットの細胞外ドメインを含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- コードされたTFPが、TCRアルファ鎖、TCRベータ鎖、CD3イプシロンのTCRサブユニット、CD3ガンマのTCRサブユニット、CD3デルタのTCRサブユニット、それらの機能的フラグメント、及び少なくとも1つから最大20までの修飾を有するそれらのアミノ酸配列からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインを含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- コードされたTFPが、TCRアルファ鎖、TCRベータ鎖、TCRゼータ鎖、CD3イプシロンのTCRサブユニット、CD3ガンマのTCRサブユニット、CD3デルタのTCRサブユニット、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD28、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、それらの機能的フラグメント、及び少なくとも1つから最大20までの修飾を有するそれらのアミノ酸配列からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインを含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- さらに、共刺激ドメインをコードする配列を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 前記共刺激ドメインが、OX40、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、及び4−1BB(CD137)、ならびに少なくとも1つから最大20までの修飾を有するそれらのアミノ酸配列からなる群から選択されるタンパク質から得られる機能的シグナル伝達ドメインである、請求項29に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 前記少なくとも1つから最大20までの修飾が、細胞のシグナル伝達を媒介するアミノ酸の修飾、または前記TFPへのリガンド結合に反応してリン酸化されるアミノ酸の修飾を含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- mRNAである、請求項1〜31のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 前記TFPが、TCRサブユニットの免疫受容活性化チロシンモチーフ(ITAM)を含み、前記サブユニットが、CD3ゼータのTCRサブユニット、CD3イプシロンのTCRサブユニット、CD3ガンマのTCRサブユニット、CD3デルタのTCRサブユニット、TCRゼータ鎖、Fcイプシロン受容体1鎖、Fcイプシロン受容体2鎖、Fcガンマ受容体1鎖、Fcガンマ受容体2a鎖、Fcガンマ受容体2b1鎖、Fcガンマ受容体2b2鎖、Fcガンマ受容体3a鎖、Fcガンマ受容体3b鎖、Fcベータ受容体1鎖、TYROBP(DAP12)、CD5、CD16a、CD16b、CD22、CD23、CD32、CD64、CD79a、CD79b、CD89、CD278、CD66d、それらの機能的フラグメント、及び少なくとも1つから最大20までの修飾を有するそれらのアミノ酸配列からなる群から選択されるタンパク質のITAMまたはその一部を含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 前記ITAMが、CD3ガンマ、CD3デルタ、またはCD3イプシロンのITAMを置き換える、請求項33に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 前記ITAMが、CD3ゼータのTCRサブユニット、CD3イプシロンのTCRサブユニット、CD3ガンマのTCRサブユニット、及びCD3デルタのTCRサブユニットからなる群から選択されるとともに、CD3ゼータのTCRサブユニット、CD3イプシロンのTCRサブユニット、CD3ガンマのTCRサブユニット、及びCD3デルタのTCRサブユニットからなる群から選択される異なるITAMを置き換える、請求項33に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 前記核酸がヌクレオチド類似体を含む、請求項1〜35のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 前記ヌクレオチド類似体が、2’−O−メチル、2’−O−メトキシエチル(2’−O−MOE)、2’−O−アミノプロピル、2’−デオキシ、T−デオキシ−2’−フルオロ、2’−O−アミノプロピル(2’−O−AP)、2’−O−ジメチルアミノエチル(2’−O−DMAOE)、2’−O−ジメチルアミノプロピル(2’−O−DMAP)、T−O−ジメチルアミノエチルオキシエチル(2’−O−DMAEOE)、2’−O−N−メチルアセトアミド(2’−O−NMA)修飾、ロックド核酸(LNA)、エチレン核酸(ENA)、ペプチド核酸(PNA)、1’,5’−アンヒドロヘキシトール核酸(HNA)、モルホリノ、メチルホスホン酸ヌクレオチド、チオールホスホン酸ヌクレオチド、及び2’−フルオロN3−P5’−ホスホルアミダイトからなる群から選択される、請求項36に記載の単離された組み換え核酸分子。
- さらに、リーダー配列を含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子によってコードされる単離されたポリペプチド分子。
- ヒトまたはヒト化抗CD19結合ドメイン、TCRの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含む単離された組み換えTFP分子。
- ヒトまたはヒト化抗CD19結合ドメイン、TCRの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む単離された組み換えTFP分子であって、内因性TCR複合体及び/または少なくとも1つの内因性TCRポリペプチドと機能的に相互作用することが可能な単離された組み換えTFP分子。
- ヒトまたはヒト化抗CD19結合ドメイン、TCRの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む単離された組み換えTFP分子であって、内因性TCR複合体に機能的に統合することが可能な単離された組み換えTFP分子。
- ヒトまたはヒト化抗CD19結合ドメイン、TCRの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含む抗体または抗体フラグメントを含む、請求項40に記載の単離された組み換えTFP分子。
- 前記抗CD19結合ドメインが、scFvまたはVHドメインである、請求項40〜43のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子。
- 前記抗CD19結合ドメインが、配列番号51のアミノ酸配列に対して95〜100%の同一性がある重鎖、その機能的フラグメント、または少なくとも1つから最大30までの修飾を有するそのアミノ酸配列を含む、請求項40〜44のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子。
- 前記抗CD19結合ドメインが、配列番号49のアミノ酸配列に対して95〜100%の同一性がある軽鎖、その機能的フラグメント、または少なくとも1つから最大30までの修飾を有するそのアミノ酸配列を含む、請求項40〜45のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子。
- TCRアルファ鎖、TCRベータ鎖、CD3イプシロンのTCRサブユニット、CD3ガンマのTCRサブユニット、CD3デルタのTCRサブユニット、それらの機能的フラグメント、及び少なくとも1つから最大20までの修飾を有するそれらのアミノ酸配列からなる群から選択されるタンパク質の細胞外ドメインまたはその一部を含むTCRの細胞外ドメインを含む、請求項40〜46のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子。
- 請求項40〜47のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子。
- 前記抗CD19結合ドメインが、リンカー配列によって前記TCRの細胞外ドメインにつながれる、請求項40〜48のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子。
- リンカー領域が、(G4S)nを含み、n=1〜4である、請求項49に記載の単離された組み換えTFP分子。
- ヒトまたはヒト化抗BCMA結合ドメイン、TCRの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含む、単離された組み換えTFP分子。
- ヒトまたはヒト化抗BCMA結合ドメイン、TCRの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む単離された組み換えTFP分子であって、内因性TCR複合体及び/または少なくとも1つの内因性TCRポリペプチドと機能的に相互作用することが可能な単離された組み換えTFP分子。
- ヒトまたはヒト化抗BCMA結合ドメイン、TCRの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む単離された組み換えTFP分子であって、内因性TCR複合体に機能的に統合することが可能な単離された組み換えTFP分子。
- ヒトまたはヒト化抗BCMA結合ドメイン、TCRの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含む抗体または抗体フラグメントを含む、請求項53に記載の単離された組み換えTFP分子。
- 前記抗BCMA結合ドメインがscFvまたはVHドメインである、請求項51〜54のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子。
- 前記抗BCMA結合ドメインが、配列番号55のアミノ酸配列に対して95〜100%の同一性がある重鎖、その機能的フラグメント、または少なくとも1つから最大30までの修飾を有するそのアミノ酸配列を含む、請求項51〜55のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子。
- 前記抗BCMA結合ドメインが、配列番号53のアミノ酸配列に対して95〜100%の同一性がある軽鎖、その機能的フラグメント、または少なくとも1つから最大30までの修飾を有するそのアミノ酸配列を含む、請求項51〜56のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子。
- TCRアルファ鎖、TCRベータ鎖、CD3イプシロンのTCRサブユニット、CD3ガンマのTCRサブユニット、CD3デルタのTCRサブユニット、それらの機能的フラグメント、及び少なくとも1つから最大20までの修飾を有するそれらのアミノ酸配列からなる群から選択されるタンパク質の細胞外ドメインまたはその一部を含むTCRの細胞外ドメインを含む、請求項51〜57のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子
- 前記抗BCMA結合ドメインが、リンカー配列によって前記TCRの細胞外ドメインにつながれる、請求項51〜58のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子。
- リンカー領域が、(G4S)nを含み、n=1〜4である、請求項59に記載の単離された組み換えTFP分子。
- さらに、共刺激ドメインをコードする配列を含む、請求項40〜60のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子。
- さらに、細胞内シグナル伝達ドメインをコードする配列を含む、請求項40〜61のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子。
- さらにリーダー配列を含む、請求項40〜62のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子。
- 請求項40〜63のいずれか一項に記載のTFPをコードする配列を含む核酸。
- DNA及びRNAからなる群から選択される、請求項64に記載の核酸。
- 前記核酸がmRNAである、請求項64または65に記載の核酸。
- ヌクレオチド類似体を含む、請求項64〜66のいずれか一項に記載の核酸。
- 前記ヌクレオチド類似体が、2’−O−メチル、2’−O−メトキシエチル(2’−O−MOE)、2’−O−アミノプロピル、2’−デオキシ、T−デオキシ−2’−フルオロ、2’−O−アミノプロピル(2’−O−AP)、2’−O−ジメチルアミノエチル(2’−O−DMAOE)、2’−O−ジメチルアミノプロピル(2’−O−DMAP)、T−O−ジメチルアミノエチルオキシエチル(2’−O−DMAEOE)、2’−O−N−メチルアセトアミド(2’−O−NMA)修飾、ロックド核酸(LNA)、エチレン核酸(ENA)、ペプチド核酸(PNA)、1’,5’−アンヒドロヘキシトール核酸(HNA)、モルホリノ、メチルホスホン酸ヌクレオチド、チオールホスホン酸ヌクレオチド、及び2’−フルオロN3−P5’−ホスホルアミダイトからなる群から選択される、請求項67に記載の核酸。
- さらに、プロモーターを含む、請求項64〜68のいずれか一項に記載の核酸。
- インビトロで転写された核酸である、請求項64〜69のいずれか一項に記載の核酸。
- さらに、ポリ(A)尾部をコードする配列を含む、請求項64〜70のいずれか一項に記載の核酸。
- さらに、3’UTR配列を含む、請求項64〜71のいずれか一項に記載の核酸。
- 請求項40〜63のいずれか一項に記載のTFPをコードする核酸分子を含むベクター。
- DNA、RNA、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ラウス肉腫ウイルス(RSV)ベクター、またはレトロウイルスベクターからなる群から選択される、請求項73に記載のベクター。
- さらに、プロモーターを含む、請求項73または74に記載のベクター。
- インビトロで転写されたベクターである、請求項73〜75のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ベクターの核酸配列がさらにポリ(A)尾部を含む、請求項73〜76のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ベクターの核酸配列がさらに3’UTRを含む、請求項73〜77のいずれか一項に記載のベクター。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子、請求項39に記載の単離されたポリペプチド分子、請求項40〜63のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子、請求項64〜72のいずれか一項に記載の核酸、請求項73〜78のいずれか一項に記載のベクターを含む細胞。
- ヒトT細胞である、請求項79に記載の細胞。
- 前記T細胞が、CD8+またはCD4+T細胞である、請求項80に記載の細胞。
- さらに、細胞内シグナル伝達ドメインからの陽性シグナルを含む第二のポリペプチドに会合した、抑制分子の少なくとも一部を含む第一のポリペプチドを含む抑制分子をコードする核酸を含む、請求項79〜81のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記抑制分子が、PD1の少なくとも一部を含む第一のポリペプチドならびに共刺激ドメイン及び一次シグナル伝達ドメインを含む第二のポリペプチドを含む、請求項82に記載の細胞。
- ヒトCD8+またはCD4+T細胞であって、少なくとも2つのTFP分子を含み、前記TFP分子がヒトまたはヒト化抗CD19もしくは抗BCMA結合ドメイン、TCRの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含み、前記TFP分子が前記ヒトCD8+またはCD4+T細胞の中で、前記ヒトCD8+またはCD4+T細胞において、及び/または前記ヒトCD8+またはCD4+T細胞の表面で、内因性TCR複合体及び/または少なくとも1つの内因性TCRポリペプチドと機能的に相互作用することが可能である、ヒトCD8+またはCD4+T細胞。
- i)ヒトまたはヒト化抗CD19結合ドメイン、TCRの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含むTFP分子;ならびに
ii)少なくとも1つの内因性TCRサブユニットまたは内因性TCR複合体を含むタンパク質複合体。 - 前記TCRが、TCRアルファ鎖、TCRベータ鎖、CD3イプシロンのTCRサブユニット、CD3ガンマのTCRサブユニット、及びCD3デルタのTCRサブユニットからなる群から選択されるタンパク質の細胞外ドメインまたはその一部を含む、請求項85に記載のタンパク質複合体。
- 前記抗CD19結合ドメインが、リンカー配列によって前記TCRの細胞外ドメインにつながれる、請求項85または86に記載のタンパク質複合体。
- リンカー領域が、(G4S)nを含み、n=1〜4である、請求項87に記載のタンパク質複合体
- (a)請求項1〜38のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子によってコードされるTFP、及び
(b)少なくとも1つの内因性TCRサブユニットまたは内因性TCR複合体を含むタンパク質複合体。 - i)ヒトまたはヒト化抗BCMA結合ドメイン、TCRの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含むTFP分子;ならびに
ii)少なくとも1つの内因性TCRサブユニットまたは内因性TCR複合体を含むタンパク質複合体。 - 前記TCRが、TCRアルファ鎖、TCRベータ鎖、CD3イプシロンのTCRサブユニット、CD3ガンマのTCRサブユニット、及びCD3デルタのTCRサブユニットからなる群から選択されるタンパク質の細胞外ドメインまたはその一部を含む、請求項90に記載のタンパク質複合体。
- 前記抗BCMA結合ドメインが、リンカー配列によって前記TCRの細胞外ドメインにつながれる、請求項90または91に記載のタンパク質複合体。
- リンカー領域が、(G4S)nを含み、n=1〜4である、請求項92に記載のタンパク質複合体。
- 請求項85〜93のいずれか一項に記載のタンパク質複合体あたり、少なくとも2つの異なるTFPタンパク質を含むヒトCD8+またはCD4+T細胞。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の単離された核酸分子によってコードされる少なくとも2つの異なるTFP分子を含むヒトCD8+またはCD4+T細胞。
- ヒトCD8+またはCD4+T細胞の集団であって、ヒトCD8+またはCD4+T細胞の集団のT細胞が個々にまたは集合的に少なくとも2つのTFP分子を含み、前記TFP分子がヒトまたはヒト化抗CD19もしくは抗BCMA結合ドメイン、TCRの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含み、前記TFP分子が前記ヒトCD8+またはCD4+T細胞の中で、前記ヒトCD8+またはCD4+T細胞において、及び/または前記ヒトCD8+またはCD4+T細胞の表面で、内因性TCR複合体及び/または少なくとも1つの内因性TCRポリペプチドと機能的に相互作用することが可能である、ヒトCD8+またはCD4+T細胞の集団。
- ヒトCD8+またはCD4+T細胞の集団であって、ヒトCD8+またはCD4+T細胞の集団のT細胞が個々にまたは集合的に、請求項1〜38のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子によってコードされる少なくとも2つのTFP分子を含む、ヒトCD8+またはCD4+T細胞の集団。
- T細胞に請求項1〜38のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子、請求項64〜72のいずれか一項に記載の核酸、または請求項73〜78のいずれか一項に記載のベクターで形質導入することを含む細胞の作製方法。
- インビトロで転写されたRNAまたは合成RNAを細胞に導入することを含む、RNA改変細胞集団の生成方法であって、前記RNAが請求項40〜63のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子をコードする核酸を含む、方法。
- 哺乳類に抗腫瘍免疫を与える方法であって、前記哺乳類に対して、有効量の請求項1〜38のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子、請求項39に記載の単離されたポリペプチド分子、請求項39に記載の単離されたポリペプチド分子を発現する細胞、請求項40〜63のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子、請求項64〜72のいずれか一項に記載の核酸、請求項73〜78のいずれか一項に記載のベクター、または請求項79〜84及び94〜98のいずれか一項に記載の細胞を投与することを含む、方法。
- 細胞が自己T細胞である、請求項100に記載の方法。
- 細胞が同種異系T細胞である、請求項100に記載の方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項100〜102のいずれか一項に記載の方法。
- CD19またはBCMAの発現を伴う疾患を有する哺乳類の治療方法であって、前記哺乳類に対して、有効量の請求項1〜38のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子、請求項39に記載の単離されたポリペプチド分子、請求項39に記載の単離されたポリペプチド分子を発現する細胞、請求項40〜63のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子、請求項64〜72のいずれか一項に記載の核酸、請求項73〜78のいずれか一項に記載のベクター、または請求項79〜84及び94〜98のいずれか一項に記載の細胞を投与することを含む、方法。
- CD19またはBCMAの発現を伴う前記疾患が、増殖性疾患、がん、悪性腫瘍、骨髄異形成、骨髄異形成症候群、前白血病、CD19の発現を伴う非がん関連の適応症からなる群から選択される、請求項104に記載の方法。
- 前記疾患が、B細胞急性リンパ性白血病(B−ALL)、T細胞急性リンパ性白血病(T−ALL)、急性リンパ性白血病(ALL);慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、B細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞濾胞性リンパ腫、大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性疾患、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、前白血病、CD19またはBCMAの発現を伴う疾患、及びこれらの組合せからなる群から選択される血液がんである、請求項104に記載の方法。
- TFP分子を発現する前記細胞が、TFP分子を発現する細胞の効果を高める薬剤と組み合わせて投与される、請求項104に記載の方法。
- 前記哺乳類では、抗CD19キメラ抗原受容体(CAR)または抗BCMA CARを発現するT細胞の有効量を投与された哺乳類と比較して、サイトカインの放出が少ない、請求項104〜107のいずれか一項に記載の方法。
- TFP分子を発現する前記細胞が、TFP分子を発現する細胞の投与に伴う1つ以上の副作用を改善する薬剤と組み合わせて投与される、請求項104〜108のいずれか一項に記載の方法。
- TFP分子を発現する前記細胞が、CD19またはBCMAに関連する疾患を治療する薬剤と組み合わせて投与される、請求項104〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 薬剤用としての、請求項1〜38のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子、請求項39に記載の単離されたポリペプチド分子、請求項39に記載の単離されたポリペプチド分子を発現する細胞、請求項40〜63のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子、請求項64〜72のいずれか一項に記載の核酸、請求項73〜78のいずれか一項に記載のベクター、請求項85〜93のいずれか一項に記載のタンパク質複合体、または請求項79〜84及び94〜98のいずれか一項に記載の細胞。
- CD19またはBCMAの発現を伴う疾患を有する哺乳類の治療方法であって、前記哺乳類に対して、有効量の請求項1〜38のいずれか一項に記載の単離された組み換え核酸分子、請求項39に記載の単離されたポリペプチド分子、請求項39に記載の単離されたポリペプチド分子を発現する細胞、請求項40〜63のいずれか一項に記載の単離された組み換えTFP分子、請求項64〜72のいずれか一項に記載の核酸、請求項73〜78のいずれか一項に記載のベクター、または請求項79〜84及び94〜98のいずれか一項に記載の細胞を投与することを含み、前記哺乳類では、抗CD19キメラ抗原受容体(CAR)または抗BCMA CARを発現するT細胞の有効量を投与された哺乳類と比較して、サイトカインの放出が少ない、方法。
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