JP2018509458A - ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の共結晶 - Google Patents

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Abstract

ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶であって、結晶形態およびその薬学的に許容される塩を含む、共結晶が開示される。また、本共結晶を含む医薬組成物、ならびに自己免疫疾患または状態、異種免疫疾患または状態、リンパ腫を含む癌、および炎症性疾患または状態の治療のために、本共結晶を単独でまたは他の治療薬と組み合わせて使用する方法も開示される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年３月２７日出願の米国仮出願第６２／１３９，５９９号の利益を主張する。
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶、および本Ｂｔｋ阻害剤共結晶を含む医薬組成物、ならびに本Ｂｔｋ阻害共結晶を、Ｂｔｋ活性の阻害の恩恵を受け得る疾患または状態の治療に使用する方法を本明細書で開示する。
非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであるブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞を除く全ての造血細胞型において発現される重要なシグナル伝達酵素である。Ｂｔｋは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流細胞内応答に連結するＢ細胞シグナル伝達経路において必須の役割を果たす。
Ｂｔｋは、Ｂ細胞の発達、活性化、シグナル伝達、および生存の重要な制御因子である。更に、Ｂｔｋは、いくつかの他の造血細胞シグナル伝達経路、例えば、マクロファージにおけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびサイトカイン受容体媒介性ＴＮＦ−α産生、マスト細胞におけるＩｇＥ受容体（ＦｃイプシロンＲＩ）シグナル伝達、Ｂ系統リンパ系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシス性シグナル伝達の阻害、ならびにコラーゲン誘導血小板凝集において役割を果たす。
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロプ−２−エン−１−オンまたは２−プロペン−１−オン、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−というそのＩＵＰＡＣ名でも既知であり、イブルチニブというＵＳＡＮ名が与えられている。イブルチニブに対して与えられた種々の名称は、本明細書において互換的に使用される。
薬学的に許容される多形を含むＢｔｋ阻害剤１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）の共結晶、およびその使用方法を開示する。Ｂｔｋ活性と関連付けられる疾患または状態を治療するための医薬品の製造に使用されるＢｔｋ阻害剤１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶も説明する。１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンは、不可逆的Ｂｔｋ阻害剤である。
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を調製するための方法も本明細書で開示する。Ｂｔｋ阻害剤共結晶を含む医薬組成物、およびＢｔｋ阻害剤共結晶を疾患または状態（Ｂｔｋの不可逆的阻害が疾患または状態を有する哺乳動物に治療的利益を提供する疾患または状態を含む）の治療に使用する方法を更に説明する。
本発明の一態様は、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンと共形成剤との共結晶である。共結晶は、同じ結晶格子内の２つ以上の分子で構成される結晶物質である。一部の実施形態では、共結晶は、中立状態にあり、非イオン性相互作用によって互いに相互作用する２つの分子で構成される。「共形成剤」という用語は、本明細書で使用される場合、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンと共に共結晶を形成する分子を指す。
一実施形態は、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンと、安息香酸、コハク酸、３−ヒドロキシ安息香酸、ニコチンアミド、４−アミノ安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、フマル酸、サリチルアミド、ｔｒａｎｓ−桂皮酸、４−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、スルファミン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、２−エトキシベンズアミド、４−アミノサリチル酸、もしくはステアリン酸、またはこれらの組み合わせとの共結晶である。別の実施形態では、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンと、フマル酸、ｔｒａｎｓ−桂皮酸、サリチルアミド、または４−アミノサリチル酸との共結晶である。一実施形態では、安息香酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶である。一実施形態では、コハク酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶である。一実施形態では、３−ヒドロキシ安息香酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶である。一実施形態では、ニコチンアミドと、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶である。一実施形態では、４−アミノ安息香酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶である。一実施形態では、サリチル酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶である。一実施形態では、ソルビン酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶である。一実施形態では、フマル酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶である。一実施形態では、サリチルアミドと、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶である。一実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶である。一実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶である。一実施形態では、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶である。一実施形態では、スルファミン酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶である。一実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶である。一実施形態では、２−エトキシベンズアミドと、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶である。一実施形態では、４−アミノサリチル酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶である。一実施形態では、ステアリン酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶である。
更なる実施形態では、共結晶は無水である。
別の実施形態では、共結晶は溶媒和される。更に他の実施形態では、化合物１の共結晶は溶媒和されない。
別の態様では、以下の特性のうち少なくとも１つを有する、安息香酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）との共結晶が本明細書に記載される：
（ａ）図１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）９．０±０．１°２−シータ、１２．１±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、２２．９±０．１°２−シータ、および２７．９±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて７日間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）２５℃および９７％の相対湿度にて７日間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｅ）図２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｆ）吸熱が約１３１℃で発生し、約１３４℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
（ｇ）図２に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｈ）約１００（２）Ｋの温度にて以下とほぼ等しい単位格子パラメータ：
または
（ｉ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、図１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、９．０±０．１°２−シータ、１２．１±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、２２．９±０．１°２−シータ、および２７．９±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、２５℃および９７％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、図２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、図２に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、吸熱が約１３１℃で発生し約１３４℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、約１００（２）Ｋの温度にて以下とほぼ等しい単位格子パラメータを有する。
一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、および（ｈ）を有することを特徴とする。
別の態様では、以下の特性のうち少なくとも１つを有する、コハク酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）との共結晶が本明細書に記載される：
（ａ）図３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）１７．３±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１８．３±０．１°２−シータ、２０．１±０．１°２−シータ、２０．３±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２１．８±０．１°２−シータ、２３．２±０．１°２−シータ、２４．２±０．１°２−シータ、および２６．２±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）２５℃および９７％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｅ）図４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｆ）吸熱が約１２８℃で発生し、約１３１℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
（ｇ）図４に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
または
（ｈ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、図３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、１７．３±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１８．３±０．１°２−シータ、２０．１±０．１°２−シータ、２０．３±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２１．８±０．１°２−シータ、２３．２±０．１°２−シータ、２４．２±０．１°２−シータ、および２６．２±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、２５℃および９７％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、図４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、吸熱が約１２８℃で発生し、約１３１℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、図４に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、および（ｇ）を有することを特徴とする。
別の態様では、以下の特性のうち少なくとも１つを有する、３−ヒドロキシ安息香酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）との共結晶が本明細書に記載される：
（ａ）図５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）１２．５±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１８．９±０．１°２−シータ、２０．３±０．１°２−シータ、２２．８±０．１°２−シータ、および２３．８±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）吸熱が約１２７℃で発生し、約１３２℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、図５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、１２．５±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１８．９±０．１°２−シータ、２０．３±０．１°２−シータ、２２．８±０．１°２−シータ、および２３．８±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、図６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、吸熱が約１２７℃で発生し、約１３２℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする。
別の態様では、以下の特性のうち少なくとも１つを有する、ニコチンアミドと、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）との共結晶が本明細書に記載される：
（ａ）図７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）５．４±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１５．８±０．１°２−シータ、１８．３±０．１°２−シータ、１９．１±０．１°２−シータ、１９．７±０．１°２−シータ、２１．３±０．１°２−シータ、２１．８±０．１°２−シータ、２５．９±０．１°２−シータ、および２７．３±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図８に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）吸熱が約１０４℃で発生し、約１１３℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
または
（ｅ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、ニコチンアミドと化合物１との共結晶は、図７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、ニコチンアミドと化合物１との共結晶は、５．４±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１５．８±０．１°２−シータ、１８．３±０．１°２−シータ、１９．１±０．１°２−シータ、１９．７±０．１°２−シータ、２１．３±０．１°２−シータ、２１．８±０．１°２−シータ、２５．９±０．１°２−シータ、および２７．３±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、ニコチンアミドと化合物１との共結晶は、図８に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ニコチンアミドと化合物１との共結晶は、吸熱が約１０４℃で発生し、約１１３℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ニコチンアミドと化合物１との共結晶は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）を有することを特徴とする。
別の態様では、以下の特性のうち少なくとも１つを有する、４−アミノ安息香酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）との共結晶が本明細書に記載される：
（ａ）図９に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）５．８±０．１°２−シータ、６．６±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１７．７±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２０．２±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、２１．３±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、および２２．４±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図１０に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）吸熱が約１２８℃で発生し、約１３２℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、４−アミノ安息香酸と化合物１との共結晶は、図９に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、４−アミノ安息香酸と化合物１との共結晶は、５．８±０．１°２−シータ、６．６±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１７．７±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２０．２±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、２１．３±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、および２２．４±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、４−アミノ安息香酸と化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、４−アミノ安息香酸と化合物１との共結晶は、図１０に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、４−アミノ安息香酸と化合物１との共結晶は、吸熱が約１２８°Ｃで発生し、約１３２℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、４−アミノ安息香酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする。
別の態様では、以下の特性のうち少なくとも１つを有する、サリチル酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）との共結晶が本明細書に記載される：
（ａ）図１１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）１２．６±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、１９．８±０．１°２−シータ、２０．２±０．１°２−シータ、および２２．９±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）２５℃および９７％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｅ）図１２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｆ）吸熱が約１３１℃で発生し、約１３４℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
（ｇ）図１２に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
または
（ｈ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、図３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、１２．６±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、１９．８±０．１°２−シータ、２０．２±０．１°２−シータ、および２２．９±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、２５℃および９７％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、図１２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、吸熱が約１３１℃で発生し、約１３４℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、図１２に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、および（ｇ）を有することを特徴とする。
別の態様では、以下の特性のうち少なくとも１つを有する、ソルビン酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）との共結晶が本明細書に記載される：
（ａ）図１３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）５．５±０．１°２−シータ、１６．４±０．１°２−シータ、１８．５±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２１．１±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２２．８±０．１°２−シータ、および２４．８±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図１４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）吸熱が約７９℃で発生するＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、ソルビン酸と化合物１との共結晶は、図１３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、ソルビン酸と化合物１との共結晶は、５．５±０．１°２−シータ、１６．４±０．１°２−シータ、１８．５±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２１．１±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２２．８±０．１°２−シータ、および２４．８±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、ソルビン酸と化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、ソルビン酸と化合物１との共結晶は、図１４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ソルビン酸と化合物１との共結晶は、吸熱が約７９℃で発生するＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ソルビン酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする。
別の態様では、以下の特性のうち少なくとも１つを有する、フマル酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）との共結晶が本明細書に記載される：
（ａ）図１５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）９．９±０．１°２−シータ、１０．８±０．１°２−シータ、１７．４±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．７±０．１°２−シータ、２３．９±０．１°２−シータ、２４．６±０．１°２−シータ、および２８．９±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図１６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）急激な吸熱が約１４５℃で発生し、約１４９℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、フマル酸と化合物１との共結晶は、図１５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、フマル酸と化合物１との共結晶は、９．９±０．１°２−シータ、１０．８±０．１°２−シータ、１７．４±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．７±０．１°２−シータ、２３．９±０．１°２−シータ、２４．６±０．１°２−シータ、および２８．９±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、フマル酸と化合物１との共結晶は、図１６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、フマル酸と化合物１との共結晶は、吸熱が約１４５℃で発生し、約１４９℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、フマル酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする。
別の態様では、以下の特性のうち少なくとも１つを有する、サリチルアミドと、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）との共結晶が本明細書に記載される：
（ａ）図１７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）５．３±０．１°２−シータ、８．５±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１５．８±０．１°２−シータ、１６．４±０．１°２−シータ、１６．９±０．１°２−シータ、１８．４±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、および２１．７±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図１８に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）吸熱が、約１０１℃で発生し約１０７℃でピークを迎える広域の吸熱を有する、ＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、サリチルアミドと化合物１との共結晶は、図１７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、サリチルアミドと化合物１との共結晶は、５．３±０．１°２−シータ、８．５±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１５．８±０．１°２−シータ、１６．４±０．１°２−シータ、１６．９±０．１°２−シータ、１８．４±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、および２１．７±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、サリチルアミドと化合物１との共結晶は、図１８に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、サリチルアミドと化合物１との共結晶は、吸熱が約１０１℃で発生し、約１０７℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、サリチルアミドと化合物１との共結晶は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする。
別の態様では、以下の特性のうち少なくとも１つを有する、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）との共結晶が本明細書に記載される：
（ａ）図１９に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）５．７±０．１°２−シータ、６．４±０．１°２−シータ、９．８±０．１°２−シータ、１０．２±０．１°２−シータ、１２．８±０．１°２−シータ、１８．６±０．１°２−シータ、１９．４±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、２２．１±０．１°２−シータ、および２３．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図２０に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）約９７℃で発生し約１０１℃でピークを迎えるもの、および約１４０℃で発生し約１４６℃でピークを迎えるものという２つの吸熱を持つＤＳＣサーモグラム、
または
（ｅ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態１は、図１９に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態１は、５．７±０．１°２−シータ、６．４±０．１°２−シータ、９．８±０．１°２−シータ、１０．２±０．１°２−シータ、１２．８±０．１°２−シータ、１８．６±０．１°２−シータ、１９．４±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、２２．１±０．１°２−シータ、および２３．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態１は、図２０に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態１は、約９７℃で発生し約１０１℃でピークを迎える吸熱、および約１４０℃で発生し約１４６℃でピークを迎える吸熱という２つの吸熱を持つＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態１は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）を有することを特徴とする。
別の態様では、以下の特性のうち少なくとも１つを有する、４−ヒドロキシ安息香酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）との共結晶が本明細書に記載される：
（ａ）図２１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）６．６±０．１°２−シータ、６．９±０．１°２−シータ、１３．６±０．１°２−シータ、１７．３±０．１°２−シータ、１８．４±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２０．７±０．１°２−シータ、２３．６±０．１°２−シータ、２４．１±０．１°２−シータ、および２５．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図２２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約６９℃で発生し約９９℃でピークを迎える広域の吸熱、続く約１２５℃で発生し約１４６℃でピークを迎える吸熱、および約２１９℃で発生し約２３５℃でピークを迎える第２の吸熱を持つＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、図２１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、６．６±０．１°２−シータ、６．９±０．１°２−シータ、１３．６±０．１°２−シータ、１７．３±０．１°２−シータ、１８．４±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２０．７±０．１°２−シータ、２３．６±０．１°２−シータ、２４．１±０．１°２−シータ、および２５．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、図２２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、６９℃で発生し約９９℃でピークを迎える広域の吸熱、続く約１２５℃で発生し約１４６℃でピークを迎える吸熱、および約２１９℃で発生し約２３５℃でピークを迎える第２の吸熱を持つＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする。
別の態様では、以下の特性のうち少なくとも１つを有する、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）との共結晶が本明細書に記載される：
（ａ）図２３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）６．７±０．１°２−シータ、１３．６±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．９±０．１°２−シータ、２０．４±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２３．６±０．１°２−シータ、および２６．６±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図２４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約１３７℃で発生し約１４２℃でピークを迎える吸熱、および約１６３℃で発生し約１７０℃でピークを迎える吸熱という２つの吸熱を持つＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１との共結晶は、図２３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１との共結晶は、６．７±０．１°２−シータ、１３．６±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．９±０．１°２−シータ、２０．４±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２３．６±０．１°２−シータ、および２６．６±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１との共結晶は、図２４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１との共結晶は、約１３７℃で発生し約１４２℃でピークを迎える吸熱、および約１６３℃で発生し約１７０℃でピークを迎える吸熱という２つの吸熱を持つＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする。
別の態様では、以下の特性のうち少なくとも１つを有する、スルファミン酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）との共結晶が本明細書に記載される：
（ａ）図２５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）６．９±０．１°２−シータ、１７．３±０．１°２−シータ、２０．４±０．１°２−シータ、２０．６±０．１°２−シータ、２０．８±０．１°２−シータ、２２．３±０．１°２−シータ、２３．０±０．１°２−シータ、および２７．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図２６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）広域の吸熱が約１５３℃で発生し、約１７１℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、スルファミン酸と化合物１との共結晶は、図２５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、スルファミン酸と化合物１との共結晶は、６．９±０．１°２−シータ、１７．３±０．１°２−シータ、２０．４±０．１°２−シータ、２０．６±０．１°２−シータ、２０．８±０．１°２−シータ、２２．３±０．１°２−シータ、２３．０±０．１°２−シータ、および２７．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、スルファミン酸と化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、スルファミン酸と化合物１との共結晶は、図２６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、スルファミン酸と化合物１との共結晶は、広域の吸熱が約１５３℃で発生し、約１７１℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、スルファミン酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする。
別の態様では、以下の特性のうち少なくとも１つを有する、１，５−ナフタレンジスルホン酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）との共結晶が本明細書に記載される：
（ａ）図２７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）４．４±０．１°２−シータ、６．９±０．１°２−シータ、１７．０±０．１°２−シータ、１７．４±０．１°２−シータ、２０．０±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、および２３．１±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図２８に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約４２℃で発生し約５３℃でピークを迎える吸熱、続く約８９℃で発生し約１０９℃でピークを迎える吸熱、および約１６５℃で発生し約１７８℃でピークを迎える吸熱という３つの広域の吸熱を持つＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶は、図２７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶は、４．４±０．１°２−シータ、６．９±０．１°２−シータ、１７．０±０．１°２−シータ、１７．４±０．１°２−シータ、２０．０±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、および２３．１±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶は、図２８に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶は、約４２℃で発生し約５３℃でピークを迎える吸熱、続く約８９℃で発生し約１０９℃でピークを迎える吸熱、および約１６５℃で発生し約１７８℃でピークを迎える吸熱という３つの吸熱を持つＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶は、化合物１の１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形態である。一部の実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする。
別の態様では、以下の特性のうち少なくとも１つを有する、２−エトキシベンズアミドと、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）との共結晶が本明細書に記載される：
（ａ）５．４±０．１°２−シータ、５．８±０．１°２−シータ、および１９．８±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つまたは全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図３０に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）約８５℃でピークを迎える約７０℃での小さい吸熱、約１１４℃でピークを迎える約１０９℃での急激な吸熱、および約１２０〜１３５℃での２つの広域の吸熱を持つＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）図３０に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、２−エトキシベンズアミドと化合物１との共結晶は、５．４±０．１°２−シータ、５．８±０．１°２−シータ、および１９．８±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、２−エトキシベンズアミドと化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、２−エトキシベンズアミドと化合物１との共結晶は、図３０に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、２−エトキシベンズアミドと化合物１との共結晶は、約７０℃で発生し約８５℃でピークを迎える小さい吸熱、約１０９℃で発生し約１１４℃でピークを迎える急激な吸熱、および約１２０〜１３５℃での２つの広域の吸熱を持つＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、２−エトキシベンズアミドと化合物１との共結晶は、２５〜１００℃で約０．９％の重量損失が起きるＴＧＡサーモグラムを有する。一部の実施形態では、２−エトキシベンズアミドと化合物１との共結晶は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする。
別の態様では、以下の特性のうち少なくとも１つを有する、４−アミノサリチル酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）との共結晶が本明細書に記載される：
（ａ）図３１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）６．０±０．１°２−シータ、６．４±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１３．２±０．１°２−シータ、１４．０±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、および２４．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図３２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約８０℃で発生し約９３℃でピークを迎える吸熱、および約１３８℃で発生し約１５５℃でピークを迎える吸熱という２つの広域の吸熱を持つＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶は、図３１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶は、６．０±０．１°２−シータ、６．４±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１３．２±０．１°２−シータ、１４．０±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、および２４．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶は、図３２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶は、約８０℃で発生し約９３℃でピークを迎える吸熱、および約１３８℃で発生し約１５５℃でピークを迎える吸熱という２つの広域の吸熱を持つＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする。
別の態様では、以下の特性のうち少なくとも１つを有する、ステアリン酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）との共結晶が本明細書に記載される：
（ａ）図３３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）３．２±０．１°２−シータ、９．５±０．１°２−シータ、２０．６±０．１°２−シータ、２１．７±０．１°２−シータ、２２．９±０．１°２−シータ、および２３．２±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図３４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）約６７℃で発生し約６９℃でピークを迎える吸熱、および約９４℃で発生し約９６℃でピークを迎える吸熱という２つの急激な吸熱と、続く約１１９℃で発生し約１２４℃でピークを迎える小さい吸熱とを持つＤＳＣサーモグラム、
または
（ｅ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、ステアリン酸と化合物１との共結晶は、図３３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、ステアリン酸と化合物１との共結晶は、３．２±０．１°２−シータ、９．５±０．１°２−シータ、２０．６±０．１°２−シータ、２１．７±０．１°２−シータ、２２．９±０．１°２−シータ、および２３．２±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、ステアリン酸と化合物１との共結晶は、図３４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ステアリン酸と化合物１との共結晶は、約６７℃で発生し約６９℃でピークを迎える吸熱、および約９４℃で発生し約９６℃でピークを迎える吸熱という２つの急激な吸熱と、続く約１１９℃で発生し約１２４℃でピークを迎える小さい吸熱とを持つＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ステアリン酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）を有することを特徴とする。
別の態様では、以下の特性のうち少なくとも１つを有する、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）との共結晶形態２が本明細書に記載される：
（ａ）図３５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）６．４±０．１°２−シータ、９．８±０．１°２−シータ、１８．７±０．１°２−シータ、１９．４±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、２３．０±０．１°２−シータ、および２５．４±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図３６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約１００℃で発生し約１０３℃でピークを迎える急激な吸熱と、続く約１３１℃で発生し約１３７℃でピークを迎える吸熱、および約１４４℃で発生し約１５０℃でピークを迎える吸熱という２つの小さい吸熱と持つＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態２は、図３５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態２は、６．４±０．１°２−シータ、９．８±０．１°２−シータ、１８．７±０．１°２−シータ、１９．４±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、２３．０±０．１°２−シータ、および２５．４±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態２は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態２は、図３６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態２は、約１００℃で発生し約１０３℃でピークを迎える急激な吸熱と、続く約１３１℃で発生し約１３７℃でピークを迎える吸熱、および約１４４℃で発生し約１５０℃でピークを迎える吸熱という２つの小さい吸熱を持つＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態２は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする。
更なる態様では、本明細書に記載の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤から選択される少なくとも１つの更なる成分を含む、医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、安息香酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、コハク酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、３−ヒドロキシ安息香酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、ニコチンアミドと、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、４−アミノ安息香酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、サリチル酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、ソルビン酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、フマル酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、サリチルアミドと、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、４−ヒドロキシ安息香酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、スルファミン酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、１，５−ナフタレンジスルホン酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、２−エトキシベンズアミドと、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、４−アミノサリチル酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、ステアリン酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、哺乳動物への経口投与に好適な形態である。一部の実施形態では、医薬組成物は経口固形剤形である。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を含む。
別の態様では、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を投与することによる患者の治療方法を本明細書で提供する。一部の実施形態では、治療有効量の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において、Ｂｔｋ等のチロシンキナーゼ（複数可）の活性を阻害するか、またはＢｔｋ等のチロシンキナーゼ（複数可）の阻害の恩恵を受け得る疾患、障害、もしくは状態を治療する方法を本明細書で提供する。
別の態様では、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を阻害するか、またはブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性の阻害による恩恵を受け得る疾患、障害、もしくは状態を治療するための１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶の使用を本明細書で提供する。
一部の実施形態では、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルの共結晶は経口投与される。
他の実施形態では、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶は、チロシンキナーゼ活性阻害用の医薬品の製剤化に使用される。一部の他の実施形態では、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性阻害用の医薬品の製剤化に使用される。
別の態様では、哺乳動物において癌を治療する方法を本明細書で提供し、本方法は、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を含む本明細書に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む。一部の実施形態では、癌はＢ細胞悪性腫瘍である。一部の実施形態では、癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および多発性骨髄腫から選択される、Ｂ細胞悪性腫瘍である。一部の実施形態では、癌は、リンパ腫、白血病、または固形腫瘍である。一部の実施形態では、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。対象が癌を患っている一部の実施形態では、対象に、上記の化合物のうちの１つに加えて抗癌剤を投与する。一実施形態では、抗癌剤は、マイトジェンによって活性化されたタンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤である。
別の態様では、哺乳動物において炎症性または自己免疫疾患を治療する方法を本明細書で提供し、本方法は、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を含む本明細書に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む。一部の実施形態では、炎症性疾患は、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、または外陰炎である。一部の実施形態では、自己免疫疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本病、Ｏｒｄ’ｓ甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、自己免疫性溶血性貧血、温式自己免疫性溶血性貧血、冷式溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、または外陰部痛である。
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法を使用して、移植、心臓発作、脳卒中等によって引き起こされる虚血／再灌流傷害等の虚血／再灌流傷害を治療することができる。
包装材、包装材内の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶、および１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶がＢｔｋ等のチロシンキナーゼ（複数可）の活性を阻害するために使用されることを示すラベルを含む製造品を提供する。
更なる態様では、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における自己免疫疾患の治療方法を本明細書で提供する。
更なる態様では、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における異種免疫疾患または状態の治療方法を本明細書で提供する。
更なる態様では、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における炎症性疾患の治療方法を本明細書で提供する。
更なる態様では、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における癌の治療方法を本明細書で提供する。
更なる態様では、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における血栓塞栓性障害の治療方法を本明細書で提供する。血栓塞栓性疾患障害としては、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス術後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、または深部静脈血栓症が挙げられるが、これらに限定されない。
別の態様では、哺乳動物におけるＢｔｋまたは他のチロシンキナーゼの活性の不可逆的阻害を含む調節方法であり、これらの他のチロシンキナーゼは、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶と共有結合を形成することができるシステイン残基（Ｃｙｓ ４８１残基を含む）を有することによってＢｔｋと相同性を共有し、本方法は、哺乳動物に有効量の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を少なくとも１回投与する工程を含む。別の態様では、哺乳動物におけるＢｔｋの活性の不可逆的阻害を含む調節方法であり、本方法は、哺乳動物に有効量の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を少なくとも１回投与する工程を含む。別の態様では、Ｂｔｋ依存性またはＢｔｋ媒介性状態または疾患を治療するための方法であり、本方法は、哺乳動物に有効量の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を少なくとも１回投与する工程を含む。
別の態様では、炎症を治療するための方法であり、本方法は、哺乳動物に有効量の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を少なくとも１回投与する工程を含む。
更なる態様は、癌の治療方法であり、本方法は、哺乳動物に有効量の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を少なくとも１回投与する工程を含む。癌の種類には、膵臓癌および他の固形または血液系腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
別の態様では、呼吸器系疾患を治療するための方法であり、本方法は、哺乳動物に有効量の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を少なくとも１回投与する工程を含む。この態様の更なる実施形態では、呼吸器系疾患は喘息である。この態様の更なる実施形態では、呼吸器系疾患には、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘導性喘息、等炭酸ガス性過呼吸、小児発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息が含まれるが、これらに限定されない。
別の態様では、リウマチ性関節炎および／または変形性関節症を防止するための方法であり、本方法は、哺乳動物に有効量の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を少なくとも１回投与する工程を含む。
別の態様では、皮膚の炎症反応を治療するための方法であり、本方法は、哺乳動物に有効量の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を少なくとも１回投与する工程を含む。かかる皮膚の炎症反応としては、例として、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、および瘢痕化が挙げられる。別の態様では、皮膚、関節、または他の組織もしくは器官における乾癬病巣を減少させるための方法であり、本方法は、哺乳動物に有効量の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶を投与する工程を含む。
別の態様では、動物における炎症性疾患または状態を治療するための医薬品の製造における１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶の使用であり、この疾患または状態とは、Ｂｔｋまたは他のチロシンキナーゼの活性が（これらの他のチロシンキナーゼは、少なくとも１つの不可逆的阻害剤と共有結合を形成することができるシステイン残基（Ｃｙｓ ４８１残基を含む）を有することによってＢｔｋと相同性を共有する）、その疾患または状態の病理および／または症状に寄与するものである。この態様の一実施形態では、チロシンキナーゼタンパク質はＢｔｋである。この態様の別の実施形態または更なる実施形態では、炎症性疾患または状態は、呼吸器系、心臓血管系、または増殖性疾患である。
前述の態様のうちのいずれかでは、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶が、（ａ）哺乳動物に全身投与される；（ｂ）哺乳動物に経口投与される；（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される；（ｄ）吸引によって投与される；（ｅ）経鼻投与によって投与される；または（ｆ）哺乳動物に注射によって投与される；（ｇ）哺乳動物に局所（皮膚）的に投与される；（ｈ）眼投与によって投与される；または（ｉ）哺乳動物に経直腸投与される、更なる実施形態である。
前述の態様のうちのいずれかでは、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶の単回投与を含む更なる実施形態である、これは、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶が、（ｉ）１回；（ｉｉ）１日にわたって複数回；（ｉｉｉ）継続的に頻繁に、または（ｉｖ）途切れなく継続的に投与される、更なる実施形態を含む。
前述の態様のうちのいずれかでは、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶の複数回投与を含む更なる実施形態であり、これは、（ｉ）１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶が、単回投薬で投与される；（ｉｉ）複数回投与間の時間が６時間ごとである；（ｉｉｉ）１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶が８時間ごとに哺乳動物に投与される、更なる実施形態を含む。更なる実施形態または代替的な実施形態では、本方法は、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶の投与が一時的に休止されるか、または投与される１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶の用量が一時的に低減される休薬期間を含み、この休薬期間の終了時に、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶の投薬が再開される。休薬期間の長さは、２日から１年で変動し得る。
一部の実施形態では、本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちのいずれかにおいては、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶は、光学的に純粋（即ち、ＨＰＬＣにより、９９％超のキラル純度）である。一部の実施形態では、本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちのいずれかにおいては、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶は、ａ）より低いキラル純度の１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶、ｂ）任意の光学純度の１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶、またはｃ）１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンのラセミ共結晶で置き換えられる。
本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちのいずれかにおいては、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶が使用される。
本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちのいずれかにおいては、安息香酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶が使用される。本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちのいずれかにおいては、コハク酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶が使用される。本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちのいずれかにおいては、３−ヒドロキシ安息香酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶が使用される。本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちのいずれかにおいては、ニコチンアミドと、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶が使用される。本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちのいずれかにおいては、４−アミノ安息香酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶が使用される。本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちのいずれかにおいては、サリチル酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶が使用される。本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちのいずれかにおいては、ソルビン酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶が使用される。本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちいずれかにおいては、フマル酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶が使用される。本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちいずれかにおいては、サリチルアミドと、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶が使用される。本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちいずれかにおいては、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶が使用される。一実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶が使用される。本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちいずれかにおいては、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶が使用される。本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちいずれかにおいては、スルファミン酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶が使用される。本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちいずれかにおいては、１，５−ナフタレンジスルホン酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶が使用される。本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちいずれかにおいては、２−エトキシベンズアミドと、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶が使用される。本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちいずれかにおいては、４−アミノサリチル酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶が使用される。本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちいずれかにおいては、ステアリン酸と、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶が使用される。
一部の実施形態では、本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、および併用療法を含む）のうちいずれかにおいて、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶またはその薬学的に許容される塩は、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの活性代謝産物で置き換えられる。一部の実施形態では、活性代謝産物は結晶形態である。一部の実施形態では、活性代謝産物は非晶相である。更なる実施形態では、代謝産物は単離される。本明細書に開示の実施形態（方法、使用、製剤化、併用療法を含む）のうちいずれかにおいて、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶またはその薬学的に許容される塩は、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンのプロドラッグ、もしくは１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの重水素化類似体、またはその薬学的に許容される塩で置き換えられる。
本明細書に記載の方法および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の発明を実施するための形態から明らかとなる。しかしながら、発明を実施するための形態および特定の実施例は、特定の実施形態を示すものの、本開示の趣旨および範囲内である種々の変化および改変がこの発明を実施するための形態から当業者には明らかとなるため、単に解説として付与されることを理解されたい。本明細書で使用されるセクションの見出しは、単に構成目的のものであり、記載の主題を制限するものとして解釈されるものではない。特許、特許出願、記事、書籍、マニュアル、および論文が挙げられるがこれらに限定されない、本出願に引用される全ての文書、または文書の一部は、あらゆる目的のため、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる。
参照による組み込み
本明細書で言及する全ての出版物および特許は、適用可能かつ関連性のある範囲で参照により本明細書に組み込まれる。
安息香酸（ＢＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを解説する。 安息香酸（ＢＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶のＤＳＣサーモグラムおよび熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを解説する。 コハク酸（ＳＵＣＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを解説する。 コハク酸（ＳＵＣＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶のＤＳＣサーモグラムおよび熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを解説する。 ３−ヒドロキシ安息香酸（３ＨＢＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを解説する。 ３−ヒドロキシ安息香酸（３ＨＢＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶のＤＳＣサーモグラムを解説する。 ニコチンアミド（ＮＤ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを解説する。 ニコチンアミド（ＮＤ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶のＤＳＣサーモグラムを解説する。 ４−アミノ安息香酸（４ＡＢＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを解説する。 ４−アミノ安息香酸（４ＡＢＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶のＤＳＣサーモグラムを解説する。 サリチル酸（ＳＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを解説する。 サリチル酸（ＳＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶のＤＳＣサーモグラムおよび熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを解説する。 ソルビン酸（ＳＯＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを解説する。 ソルビン酸（ＳＯＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶のＤＳＣサーモグラムを解説する。 フマル酸（ＦＵＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを解説する。 フマル酸（ＦＵＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶のＤＳＣサーモグラムを解説する。 サリチルアミド（ＳＡＬＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを解説する。 サリチルアミド（ＳＡＬＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶のＤＳＣサーモグラムを解説する。 ｔｒａｎｓ−桂皮酸（ＴＣＮＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶形態１の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを解説する。 ｔｒａｎｓ−桂皮酸（ＴＣＮＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶形態１のＤＳＣサーモグラムを解説する。 ４−ヒドロキシ安息香酸（４ＨＢＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを解説する。 ４−ヒドロキシ安息香酸（４ＨＢＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶のＤＳＣサーモグラムを解説する。 １−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（ＨＮＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを解説する。 １−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（ＨＮＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶のＤＳＣサーモグラムを解説する。 スルファミン酸（ＳＵＬＦ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを解説する。 スルファミン酸（ＳＵＬＦ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶のＤＳＣサーモグラムを解説する。 １，５−ナフタレンジスルホン酸（ＮＤＳＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを解説する。 １，５−ナフタレンジスルホン酸（ＮＤＳＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶のＤＳＣサーモグラムを解説する。 ２−エトキシベンズアミド（２ＥＯＢＤ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶（２−エトキシベンズアミドが過剰である）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを解説する。 ２−エトキシベンズアミドが過剰である、２−エトキシベンズアミド（２ＥＯＢＤ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶のＤＳＣサーモグラムおよび熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを解説する。 ４−アミノサリチル酸（４ＡＳＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを解説する。 ４−アミノサリチル酸（４ＡＳＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶のＤＳＣサーモグラムを解説する。 ステアリン酸（ＳＴＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを解説する。 ステアリン酸（ＳＴＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶のＤＳＣサーモグラムを解説する。 ｔｒａｎｓ−桂皮酸（ＴＣＮＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶形態２の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを解説する。 ｔｒａｎｓ−桂皮酸（ＴＣＮＡ）と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶形態２のＤＳＣサーモグラムを解説する。
種々の造血細胞機能においてＢｔｋシグナル伝達が果たす多様な役割、例えば、Ｂ細胞受容体活性化は、化合物１等の小分子Ｂｔｋ阻害剤が、例えば、自己免疫疾患、異種免疫性状態または疾患、炎症性疾患、癌（例えば、Ｂ細胞増殖性障害）、および血栓塞栓性障害を含む、造血系統の多くの細胞型によって発症している、またはそれらに影響する様々な疾患のリスクを低減させるか、またはそれらを治療するのに有用であることを示す。更に、化合物１等の不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物を使用して、不可逆的阻害剤と共有結合を形成することができる不可逆的システイン残基（Ｃｙｓ ４８１残基を含む）を有することによってＢｔｋと相同性を共有するごく一部の他のチロシンキナーゼを阻害することができる。
一部の実施形態では、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶（化合物１）は、哺乳動物における自己免疫疾患の治療に使用することができ、自己免疫疾患には、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本病、Ｏｒｄ’ｓ甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、および外陰部痛が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、哺乳動物における異種免疫疾患または状態の治療に使用することができ、異種免疫疾患には、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、獣毛、動物の鱗屑、イエダニ、またはゴキブリ屑（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、哺乳動物における炎症性疾患の治療に使用することができ、炎症性疾患には、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、および外陰炎が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物１の共結晶を使用して、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍等であるがこれらに限定されない血液悪性腫瘍を治療することができる。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、未治療血液悪性腫瘍である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性または難治性血液悪性腫瘍である。
更に他の実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して、癌、例えば、Ｂ細胞増殖性障害を治療することができ、これには、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発性Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、およびリンパ腫様肉芽腫症が含まれるが、これらに限定されない。
更なる実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して、血栓塞栓性障害を治療することができ、血栓塞栓性障害には、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成術もしくは大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞または再狭窄、脳卒中、一時的虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、および深部静脈血栓症が含まれるが、これらに限定されない。
血液悪性腫瘍
血液悪性腫瘍の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で開示され、本方法は、個体に一定量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。
一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、または非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫（ＭＭ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、または節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、急性もしくは慢性骨髄性（または骨髄の）白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、または前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣサブタイプである。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＧＣＢサブタイプである。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫（ＭＭ）である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、バーキットリンパ腫である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、形質転換した濾胞性リンパ腫である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、辺縁帯リンパ腫である。
一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性または難治性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性または難治性マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、再発性または難治性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、再発性または難治性ＣＬＬ、再発性または難治性ＳＬＬ、再発性または難治性多発性骨髄腫、再発性または難治性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、再発性または難治性多発性骨髄腫（ＭＭ）、再発性または難治性辺縁帯リンパ腫、再発性または難治性バーキットリンパ腫、再発性または難治性非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、再発性または難治性節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性もしくは難治性急性もしくは慢性骨髄性（または骨髄の）白血病、再発性もしくは難治性骨髄異形成症候群、再発性もしくは難治性急性リンパ芽球性白血病、または再発性もしくは難治性前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性または難治性慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性または難治性マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣサブタイプである。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＧＣＢサブタイプである。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性または難治性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性または難治性多発性骨髄腫（ＭＭ）である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性または難治性バーキットリンパ腫である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性または難治性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。
一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、高リスクとして分類される血液悪性腫瘍である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、高リスクＣＬＬまたは高リスクＳＬＬである。
一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、Ｔ細胞悪性腫瘍である。一部の実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、特定不能な末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、または治療関連Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、再発性または難治性Ｔ細胞悪性腫瘍である。一部の実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、未治療Ｔ細胞悪性腫瘍である。
Ｂ細胞リンパ増殖性障害（ＢＣＬＤ）は、血液の新生物であり、特に、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病を包含する。ＢＣＬＤは、リンパ組織（リンパ腫の場合）または骨髄（白血病および骨髄腫の場合）のいずれかにおいて生じ得、それらは全て、リンパ球または白血球細胞の無制御成長と関連している。ＢＣＬＤの多くのサブタイプ、例えば、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）が存在する。ＢＣＬＤの疾患経過および治療は、ＢＣＬＤサブタイプによって決まるが、しかしながら、各サブタイプ内であっても、臨床像、形態的外観、および療法への応答は、不均一である。
悪性リンパ腫は、リンパ様組織内に優勢的に存在する細胞の新生物性転化である。悪性リンパ腫の２つの群は、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。両種類のリンパ腫は、細網内細胞組織に浸潤する。しかしながら、それらは、新生物性の起始細胞、疾患の部位、全身性症状の存在、および治療への応答において異なる（Ｆｒｅｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ”Ｃｈａｐｔｅｒ １３４，Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｂ．Ｃ．Ｄｅｃｋｅｒ Ｉｎｃ．，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ，２００３の承認された刊行物）。
非ホジキンリンパ腫
非ホジキンリンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で開示され、本方法は、個体に一定量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。
再発性または難治性非ホジキンリンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で更に開示され、本方法は、個体に治療有効量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発性もしくは難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性もしくは難治性マントル細胞リンパ腫、再発性もしくは難治性濾胞性リンパ腫、または再発性もしくは難治性ＣＬＬである。
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、優勢的にＢ細胞由来のものである悪性腫瘍の多様な集団である。ＮＨＬは、脾臓、リンパ節、または扁桃等のリンパ系に関連付けられる任意の臓器において発達し得、いかなる年齢でも発症し得る。ＮＨＬは、しばしば、肥大したリンパ節、発熱、および体重減少によって特徴付けられる。ＮＨＬは、Ｂ細胞ＮＨＬまたはＴ細胞ＮＨＬのいずれかとして分類される。骨髄または幹細胞移植後のリンパ増殖性障害に関するリンパ腫は、通常、Ｂ細胞ＮＨＬである。Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ製剤分類スキームにおいて、ＮＨＬは、それらの自然経過によって低悪性度、中悪性度、および高悪性度カテゴリーに分けられている（“Ｔｈｅ Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｊｅｃｔ，”Ｃａｎｃｅｒ４９（１９８２）：２１１２−２１３５を参照されたい）。低悪性度リンパ腫は、無痛性であり、５〜１０年間の生存期間中央値を有する（Ｈｏｒｎｉｎｇ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（１９８４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１：１４７１−１４７５）。化学療法は、無痛性リンパ腫の過半数において寛解を誘導することができるが、治癒することは稀であり、ほとんどの患者は、最終的に再発し、更なる療法を必要とする。中悪性度および高悪性度リンパ腫は、より侵襲性の腫瘍であるが、それらは、化学療法を用いた治癒のより大きな可能性を有する。しかしながら、これらの患者のかなりの割合が、再発し、更なる治療を必要とするであろう。
Ｂ細胞ＮＨＬの非限定的なリストには、バーキットリンパ腫（例えば、地域性バーキットリンパ腫および散発性バーキットリンパ腫）、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、皮膚辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、びまん性混合型小細胞および大細胞型リンパ腫、びまん性小切れ込み核細胞、びまん性小リンパ球性リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小切れ込み核細胞（グレード１）、濾胞性混合型小切れ込み核細胞および大細胞（グレード２）、濾胞性大細胞（グレード３）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内リンパ腫、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、大細胞型リンパ腫（ＬＣＬ）、リンパ芽球性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫−粘膜内リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性（ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍｏｃｙｔｉｃ）リンパ腫、有毛細胞白血病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ならびに原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫が含まれる。更なる非ホジキンリンパ腫が本発明の範囲内で検討され、当業者には明らかである。
ＤＬＢＣＬ
ＤＬＣＢＬの治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で開示され、本方法は、個体に一定量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。再発性または難治性ＤＬＣＢＬの治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で更に開示され、本方法は、個体に治療有効量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。
本明細書で使用される場合、「びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）」という用語は、びまん性成長パターンおよび高〜中度の増殖指数を有する胚中心Ｂリンパ球の新生物を指す。ＤＬＢＣＬは、全てのリンパ腫の約３０％に相当し、中心芽細胞性、免疫芽細胞性、Ｔ細胞／組織球富化、未分化、および形質芽細胞性サブタイプを含むいくつかの形態学的亜型を呈し得る。遺伝試験は、ＤＬＢＣＬの異なるサブタイプが存在することを示した。一部の実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ）、および二重適合（ＤＨ）ＤＬＢＣＬというサブタイプに更に分けられる。一部の実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＣＤ７９Ｂ突然変異を特徴とする。一部の実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＣＤ７９Ａ突然変異を特徴とする。一部の実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＭｙＤ８８、Ａ２０、またはこれらの組み合わせにおける突然変異を特徴とする。これらのサブタイプは、異なる見通し（予後）および治療への応答を有するように思われる。ＤＬＢＣＬは、いかなる年齢群にも影響し得るが、多くの場合、高齢者において発症する（平均年齢は、６０代半ばである）。
ある特定の実施形態では、活性化Ｂ細胞様サブタイプのびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療を、それを必要とする個体において行う方法が、本明細書で開示され、本方法は、不可逆的Ｂｔｋ阻害剤を３００ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日以下の量で個体に投与する工程を含む。ＡＢＣサブタイプのびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は、血漿分化中に停止した後に胚中心Ｂ細胞から生じると考えられる。ＡＢＣサブタイプのＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は、全ＤＬＢＣＬ診断の約３０％を占める。それは、最も治癒しにくいＤＬＢＣＬ分子サブタイプと考えられ、したがって、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬと診断された患者は、典型的には、他のタイプのＤＬＣＢＬを有する個体と比較して、著しく低減した生存率を示す。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、最も一般的に、胚中心主要制御因子ＢＣＬ６を制御解除する染色体転座、ならびに形質細胞分化に必要な転写性リプレッサーをコードするＰＲＤＭ１遺伝子を不活性化する突然変異と関連付けられる。
ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの病態形成において特に関係するシグナル伝達経路は、核内因子（ＮＦ）−κＢ転写複合体によって媒介されるものである。ＮＦ−κＢファミリーは、ホモおよびヘテロダイマーを形成し、様々な増殖、アポトーシス、炎症、および免疫応答を媒介する転写性因子として機能し、正常なＢ細胞発達および生存に極めて重要である５つのメンバー（ｐ５０、ｐ５２、ｐ６５、ｃ−ｒｅｌおよびＲｅｌＢ）を含む。ＮＦ−κＢは、細胞増殖および細胞生存を制御する遺伝子の制御因子として、真核細胞によって広く使用される。したがって、多くの異なるタイプのヒト腫瘍は、誤制御されたＮＦ−κＢを有する。つまり、ＮＦ−κＢが恒常的に活性である。活性ＮＦ−κＢは、細胞増殖を保ち、さもなければアポトーシスを介して死滅するであろう状態から細胞を保護する遺伝子の発現を刺激する。
ＡＢＣ ＤＬＢＣＬのＮＦ−ｋＢへの依存は、ＣＡＲＤ１１、ＢＣＬ１０、およびＭＡＬＴ１（ＣＢＭ複合体）からなる、シグナル伝達経路上流のＩｋＢキナーゼに左右される。ＣＢＭ経路への干渉は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞におけるＮＦ−ｋＢシグナル伝達を消失させ、アポトーシスを誘導する。ＮＦ−ｋＢ経路の恒常的活性に関する分子的機序が現在の調査の主題であるが、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬのゲノムに対するいくつかの体性変化は、この経路を明らかに呼び起こす。例えば、ＤＬＢＣＬにおけるＣＡＲＤ１１のコイルドコイルドメインの体性突然変異は、このシグナル伝達足場タンパク質が自発的に、ＭＡＬＴ１およびＢＣＬ１０とのタンパク質−タンパク質相互作用の核になることを可能にし、ＩＫＫ活性およびＮＦ−ｋＢ活性化を引き起こす。Ｂ細胞受容体シグナル伝達経路の恒常的活性は、野生型ＣＡＲＤ１１を有するＡＢＣ ＤＬＢＣＬにおけるＮＦ−ｋＢの活性化に関与しており、これは、Ｂ細胞受容体サブユニットＣＤ７９ＡおよびＣＤ７９Ｂの細胞質側末端内の突然変異に関連付けられる。シグナル伝達アダプターＭＹＤ８８における発癌性活性化突然変異は、ＮＦ−ｋＢを活性化し、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞の生存を存続させているＢ細胞受容体シグナル伝達と協同する。更に、ＮＦ−ｋＢ経路の負制御因子であるＡ２０における不活性化突然変異は、ほぼＡＢＣ ＤＬＢＣＬのみにおいて生じる。
実際に、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路の複数の構成成分に影響する遺伝変化は、近年、５０％を超えるＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者において識別され、これらの損傷は、恒常的なＮＦ−κＢ活性化を促進し、それによりリンパ腫成長に寄与する。これらには、ＢＣＲシグナロソームを（ＭＡＬＴ１およびＢＣＬ１０と一緒になって）形成するリンパ球特異的細胞質足場タンパク質、ＣＡＲＤ１１の突然変異（症例の約１０％）を含み、これは、抗原受容体からＮＦ−κＢ活性化の下流媒介物質にシグナルを中継する。症例の更に多くの割合（約３０％）は、負のＮＦ−κＢ制御因子Ａ２０を活性化する二対立遺伝子の遺伝損傷を保有する。更に、ＮＦ−κＢ標的遺伝子の高レベルの発現が、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ腫瘍試料において観察された。例えば、Ｕ．Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，（２００８），Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８：２２−２３、Ｒ．Ｅ．Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，（２００１），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９４：１８６１−１８７４、Ｇ．Ｌｅｎｔｚ ｅｔ ａｌ．，（２００８），Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１９：１６７６−１６７９、Ｍ．Ｃｏｍｐａｇｎｏ ｅｔ ａｌ．，（２００９），Ｎａｔｕｒｅ ４５９：７１２−７２１、およびＬ．Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ ｅｔ ａｌ．，（２００９），Ｃｅｌｌ １３９：５７３−５８６）を参照されたい。
ＯＣＩ−Ｌｙ１０等のＡＢＣサブタイプのＤＬＢＣＬ細胞は、慢性的に活性なＢＣＲシグナル伝達を有し、本明細書に記載されるＢｔｋ阻害剤に極めて感度が高い。本明細書に記載される不可逆Ｂｔｋ阻害剤は、ＯＣＩ−Ｌｙ１０の成長を強く且つ不可逆的に阻害する（ＥＣ５０連続曝露＝１０ｎＭ、ＥＣ５０１時間パルス＝５０ｎＭ）。更に、Ａｎｎｅｘｉｎ−Ｖフローサイトメトリーにおけるカスパーゼ活性化およびサブ−Ｇ０画分の増加によって示されるように、ＯＣＩＬｙ１０においてアポトーシスの誘導が観察された。感受性および抵抗性細胞の両方が同様のレベルでＢｔｋを発現し、蛍光標識親和性プローブを使用して示されるように、Ｂｔｋの活性部位は、両方において阻害剤で完全に占領される。ＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞は、本明細書に記載されるＢｔｋ阻害剤によって用量依存的に阻害される慢性的に活性なＮＦ−ｋＢへのＢＣＲシグナル伝達を有することを示す。また、本明細書で研究される細胞株中のＢｔｋ阻害剤の活性は、ＢＣＲ刺激の有無にかかわらず、シグナル伝達プロファイル（Ｂｔｋ、ＰＬＣγ、ＥＲＫ、ＮＦ−ｋＢ、ＡＫＴ）、サイトカイン分泌プロファイル、およびｍＲＮＡ発現プロファイルを比較することによって特徴付けられ、これらのプロファイルにおいて観察された著しい違いが、Ｂｔｋ阻害剤治療に対して最も感受性の高い患者集団を識別する臨床的バイオマーカーを導く。米国特許第７，７１１，４９２号およびＳｔａｕｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４６３，Ｊａｎ．７，２０１０，ｐｐ．８８−９２を参照されたく、それら各々の内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
濾胞性リンパ腫
濾胞性リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で開示され、本方法は、個体に一定量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。再発性または難治性濾胞性リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で更に開示され、本方法は、個体に治療有効量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。
本明細書で使用される場合、「濾胞性リンパ腫」という用語は、リンパ腫の細胞が小結節または濾胞内にクラスター化する、いくつかのタイプの非ホジキンリンパ腫のうちのいずれかを指す。濾胞性という用語は、細胞がリンパ節において環状または結節状パターンで成長する傾向があるため、使用される。このリンパ腫を有する人々の平均年齢は、約６０歳である。
ＣＬＬ／ＳＬＬ
ＣＬＬまたはＳＬＬの治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で開示され、本方法は、個体に一定量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。再発性または難治性ＣＬＬまたはＳＬＬの治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で更に開示され、本方法は、個体に治療有効量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。
慢性リンパ球性白血病および小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）は、一般的に、若干異なる症状発現を有する同じ疾患と考えられる。どこに癌性細胞が集まるかによって、ＣＬＬまたはＳＬＬのどちらで称されるかが決定される。癌細胞が主に、リンパ系（主に身体で発見される小血管の系）のアオイマメ状構造であるリンパ節内で発見される場合は、それはＳＬＬと称される。ＳＬＬは、全リンパ腫の約５％〜１０％を占める。癌細胞のほとんどが血流および骨髄中にある場合、それはＣＬＬと称される。
ＣＬＬおよびＳＬＬの両方は、増殖遅延型の疾患であるが、はるかに一般的であるＣＬＬは、より遅く成長する傾向がある。ＣＬＬおよびＳＬＬは、同じ方法で治療される。それらは、通常、標準的治療では治癒可能であると考えられないが、疾患の段階および成長速度に応じて、ほとんどの患者は、１０年を超えて生きる。時折、経時的に、これらの増殖遅延型リンパ腫は、より侵襲性タイプのリンパ腫に転換し得る。
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）は、最も一般的なタイプの白血病である。米国において１００，７６０人の人々が、ＣＬＬに罹患しているか、またはそこから寛解していると推測される。ＣＬＬと新たに診断されたほとんど（７５％超）の人々の年齢は、５０歳を超える。現在、ＣＬＬ治療は、完全な治癒ではなく、疾患およびその症状を制御することに焦点を当てている。ＣＬＬは、化学療法、放射線療法、生物学的療法、または骨髄移植によって治療される。症状は、外科的に（肥大した脾臓の脾摘出）、または放射線療法（膨張したリンパ節の「減量術」）によって、治療されることもある。ほとんどの症例において、ＣＬＬはゆっくりと進行するが、概して、不治であると考えられる。ある特定のＣＬＬは、高リスクに分類される。本明細書で使用される場合、「高リスクＣＬＬ」とは、１）１７ｐ１３−、２）１１ｑ２２−、３）ＺＡＰ−７０＋および／もしくはＣＤ３８＋を共に有する未変異のＩｇＶＨ、または４）トリソミー１２のうち少なくとも１つによって特徴付けられるＣＬＬを意味する。
ＣＬＬ治療は、典型的には、患者の臨床症状または血球数が、疾患が患者の生活の質に影響し得る点まで進行していることを示すときに、施される。
小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）は、上に記載されたＣＬＬと酷似しており、またＢ細胞の癌でもある。ＳＬＬでは、異常なリンパ球は、主にリンパ節に影響する。しかしながら、ＣＬＬでは、異常な細胞は、血液および骨髄に影響する。脾臓は、両方の状態で影響され得る。ＳＬＬは、非ホジキンリンパ腫の全症例のうち約２５分の１を占める。青年期から高齢までいかなる時点でも生じ得るが、５０歳未満は稀である。ＳＬＬは、無痛性リンパ腫と考えられる。これは、疾患が非常にゆっくり進行し、患者が診断後、長い年数生きる傾向があることを意味する。しかしながら、ほとんどの患者は進行した疾患と診断され、ＳＬＬは様々な化学療法薬物によく応答するにもかかわらず、概して不治であると考えられる。いくつかの癌は、どちらかの性別においてより頻繁に生じる傾向があるが、ＳＬＬの症例およびそれを原因とする死亡は、男性および女性の間で等分に分かれる。診断時の平均年齢は、６０歳である。
ＳＬＬは無痛性であるが、持続的に進行する。この疾患の通常のパターンは、疾患寛解時期の放射線療法および／または化学療法に対する高奏効率のうちの１つである。これは、不可避の再発まで数か月間または数年間続く。再治療は、再び応答をもたらすが、しかし再び、疾患は再発するであろう。これは、ＳＬＬの短期的予後が非常に良好であっても、経時的に、多くの患者が、致命的な複雑さの再発疾患を発症することを意味する。ＣＬＬおよびＳＬＬと診断される個体の年齢を考慮して、典型的には、当該技術分野における患者の生活の質を妨げない最小限の副作用を有する単純で効果的な疾患の治療の必要性が存在する。本発明は、当該技術分野における長期にわたる必要性を果たす。
マントル細胞リンパ腫
濾胞性リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で開示され、本方法は、個体に一定量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。再発性または難治性濾胞性リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で更に開示され、本方法は、個体に治療有効量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。
本明細書で使用される場合、「マントル細胞リンパ腫」という用語は、正常胚中心濾胞を囲む外套帯内におけるＣＤ５陽性抗原ナイーブ後胚中心Ｂ細胞を原因とするＢ細胞リンパ腫のサブタイプを指す。ＭＣＬ細胞は、概して、ＤＮＡにおけるｔ（１１：１４）染色体転座によって、サイクリンＤ１を過剰発現する。より具体的には、転座は、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）にある。リンパ腫の約５％のみが、このタイプのものである。細胞は、小〜中くらいの大きさである。ほとんどの場合、男性に発症する。患者の平均年齢は、６０代前半である。リンパ腫は、通常、診断時に、リンパ節、骨髄、および非常に多くの場合、脾臓を含む広範囲に及んでいる。マントル細胞リンパ腫は、非常に速く増殖するリンパ腫ではないが、治療するのは困難である。
辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で開示され、本方法は、個体に一定量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。再発性または難治性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で更に開示され、本方法は、個体に治療有効量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。
本明細書で使用される場合、「辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、濾胞外套帯の外側にある亢進領域である辺縁帯のリンパ様組織に関与する関連Ｂ細胞新生物の一群を指す。辺縁帯リンパ腫は、リンパ腫の約５％〜１０％を占める。これらのリンパ腫の細胞は、顕微鏡下で小さく見える。節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、および脾臓辺縁帯リンパ腫を含む辺縁帯リンパ腫の３つの主要タイプが存在する。
ＭＡＬＴ
ＭＡＬＴの治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で開示され、本方法は、個体に一定量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。再発性または難治性ＭＡＬＴの治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で更に開示され、本方法は、個体に治療有効量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。
本明細書で使用される場合、「粘膜内リンパ様組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫」という用語は、辺縁帯リンパ腫の節外性の出現を指す。小数は、初めに中悪性度非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）として現れるか、または低悪性度形態から進化するが、ほとんどのＭＡＬＴリンパ腫は、低悪性度である。ＭＡＬＴリンパ腫のうちのほとんどは、胃で生じ、胃のＭＡＬＴリンパ腫のおよそ７０％は、ヘリコバクターピロリ感染症に関連付けられる。いくつかの細胞遺伝学的異常が識別されており、最も一般的には、トリソミー３またはｔ（１１；１８）である。また、これらの他のＭＡＬＴリンパ腫の多くは、細菌およびウイルスにより感染症とも関係している。ＭＡＬＴリンパ腫を有する患者の平均年齢は、約６０歳である。
節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で開示され、本方法は、個体に一定量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。再発性または難治性節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で更に開示され、本方法は、個体に治療有効量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。
「節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、多くの場合リンパ節で発見される無痛性Ｂ細胞リンパ腫を指す。疾患は稀であり、全非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の１％しか占めない。高齢の患者において最も一般的に診断され、男性よりも女性が罹患しやすい。疾患は、突然変異がＢ細胞の辺縁帯において生じることから、辺縁帯リンパ腫として分類される。リンパ節におけるその限局性から、この疾患は、結節性にも分類される。
脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で開示され、本方法は、個体に一定量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。再発性または難治性脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で更に開示され、本方法は、個体に治療有効量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。
「脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、特定の低悪性度小Ｂ細胞リンパ腫を指し、世界保健機関の分類に組み込まれる。特徴は、脾腫、絨毛形態を有する中度のリンパ球増加症、種々の臓器、特に骨髄の類洞内パターンの併発、および比較的無痛性の経過である。芽細胞性形態および攻撃行動の増加を伴う腫瘍進行が、小数の患者において観察される。分子研究および細胞遺伝研究は、恐らく標準化された診断基準の欠如を原因とする異質の結果を示した。
バーキットリンパ腫
バーキットリンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で開示され、本方法は、個体に一定量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。再発性または難治性バーキットリンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で更に開示され、本方法は、個体に治療有効量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。
「バーキットリンパ腫」という用語は、一般的に子供に影響する非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）のタイプを指す。これは、高侵襲性タイプのＢ細胞リンパ腫であり、しばしば、リンパ節以外の身体部位で始まり、そこに関わる。その早い成長性質にもかかわらず、バーキットリンパ腫は、しばしば、現代の集中的療法によって治癒可能である。散発性および地域性種という２つの大きなタイプのバーキットリンパ腫が存在する。
地域性バーキットリンパ腫：本疾患は、成人よりもはるかに多くの子供に関与し、９５％の症例においてエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）感染症に関連する。主に、赤道アフリカで発症し、ここでは、全小児癌の約半数がバーキットリンパ腫である。顎骨に関与する高い可能性を特徴的に有し、散発性バーキットにおいては稀な、かなり特徴的な特性である。また、一般的に腹部にも関与する。
散発性バーキットリンパ腫：ヨーロッパおよびアメリカを含む世界のその他の地域に影響するバーキットリンパ腫のタイプは、散発性タイプである。ここでも、これは主に子供における疾患である。５人の患者のうち１人にＥＢＶ感染症の直接的証拠が存在するが、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）との関連性は、地域性種よりも強力ではない。リンパ節への関与よりも、９０％を超える子供において、腹部で特に発症する。骨髄への関与は、散発性種よりも一般的である。
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で開示され、本方法は、個体に一定量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。再発性または難治性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で更に開示され、本方法は、個体に治療有効量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。
リンパ形質細胞性リンパ腫としても既知である「ワルデンシュトレームマクログロブリン血症」という用語は、リンパ球と称される白血球細胞のサブタイプに関与する癌である。それは、最終分化されるＢリンパ球の無制御のクローン増殖によって特徴付けられる。また、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）と称される抗体を作製するリンパ腫細胞によっても特徴付けられる。ＩｇＭ抗体は、大量に血液中を循環し、血液の液体部分をシロップのように濃厚にする。これは、多くの臓器に血流の減少を引き起こす可能性があり、視覚の問題（目の後ろの血管の循環不良による）ならびに脳内の血流不良によって引き起こされる神経学的問題（頭痛、眩暈、および混乱等）を引き起こし得る。他の症状としては、疲労感および脱力感ならびに易出血傾向が挙げられる。根本的な病因は完全に理解されていないが、染色体６上の遺伝子座６ｐ２１．３を含む、いくつかの危険因子が確認されている。自己抗体を有する自己免疫疾患の病歴を有する人々においては、ＷＭを発症する危険性が２〜３倍増加し、肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、およびリケッチア症に関連する人々は、特に増加した危険性を有する。
多発性骨髄腫
骨髄腫の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で開示され、本方法は、個体に一定量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。再発性または難治性骨髄腫の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で更に開示され、本方法は、個体に治療有効量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。
ＭＭ、骨髄腫、形質細胞骨髄腫、またはカーレル病（Ｏｔｔｏ Ｋａｈｌｅｒに因む）としても知られる多発性骨髄腫は、形質細胞として既知の白血球細胞の癌である。Ｂ細胞のタイプである形質細胞は、ヒトおよび他の脊椎動物における抗体の産生に関与する免疫系の極めて重要な部分である。それらは、骨髄中で生成され、リンパ系を通って運搬される。
白血病
白血病の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で開示され、本方法は、個体に一定量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。再発性または難治性白血病の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で更に開示され、本方法は、個体に治療有効量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。
白血病は、血液細胞、通常、白血球（白血球細胞）の異常な増加によって特徴付けられる血液または骨髄の癌である。白血病は、様々な疾患を網羅する広義の用語である。最初の区分は、その急性型と慢性型との間である。（ｉ）急性白血病は、未熟血液細胞の急速な増加によって特徴付けられる。この密集は、骨髄が、健常な血液細胞を生成することをできなくする。急速な進行および悪性細胞の蓄積、次いで、血流に波及し、身体の他の臓器に広がることから、緊急治療が急性白血病において必須である。白血病の急性型は、子供における白血病の最も一般的な型である。（ｉｉ）慢性白血病は、比較的成熟しているが、異常な白血球細胞の過度の増加によって区別される。典型的には、進行には数か月または数年かかり、細胞は、正常な細胞よりもはるかに速い速度で生成され、血液中に多くの異常白血球細胞をもたらす。慢性白血病は、ほとんどの場合、高齢の人々に生じるが、理論的には、いかなる年齢群にも生じ得る。更に、疾患は、どの種類の血液細胞が影響されるかに従って、細分類される。この分割は、白血病をリンパ芽球性またはリンパ球性白血病、および骨髄もしくは骨髄性白血病に分ける。（ｉ）リンパ芽球性もしくはリンパ球性白血病：癌性変化は、正常に次に感染と戦う免疫系細胞であるリンパ球を形成する種類の骨髄細胞において生じる。（ｉｉ）骨髄もしくは骨髄性白血病：癌性変化は、正常に次に赤血球細胞、いくつかの他の種類の白血球細胞、および血小板を形成する種類の骨髄細胞で生じる。
これらの主要なカテゴリー内において、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（前駆Ｂ−ＡＬＬ、前駆Ｂリンパ芽球性白血病とも呼ばれる）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および有毛細胞白血病（ＨＣＬ）を含むが、これらに限定されないいくつかのサブカテゴリーが存在する。したがって、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（前駆Ｂ−ＡＬＬ、前駆Ｂリンパ芽球性白血病とも呼ばれる）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または有毛細胞白血病（ＨＣＬ）の治療を、それを必要とする個体において行う方法が、本明細書で開示され、本方法は、個体に一定量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。一部の実施形態では、白血病は、再発性または難治性白血病である。一部の実施形態では、白血病は、再発性もしくは難治性急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、再発性もしくは難治性前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（前駆Ｂ−ＡＬＬ、前駆Ｂリンパ芽球性白血病とも呼ばれる）、再発性もしくは難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、再発性もしくは難治性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または再発性もしくは難治性有毛細胞白血病（ＨＣＬ）である。
上述の病状の各々に対する症状、診断検査、および予後検査は、既知である。例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ），”１６ｔｈ ｅｄ．，２００４，Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｄｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００６），Ｃｙｔｏｊｏｕｒｎａｌ ３（２４）、および“Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ”（ＲＥＡＬ）分類システムを参照されたい（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって管理されているウェブサイトを参照されたい）。
いくつかの動物モデルは、前述の疾患のうちのいずれかを治療するための化合物１の共結晶等の不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物の治療的な有効用量の範囲を確立するために有用である。
前述の疾患のうちのいずれか１つに対する化合物１の治療有効性は、一連の治療の間に最適化することができる。例えば、治療される対象は、疾患の症状または病理の軽減を、所与の用量の化合物１の共結晶を投与することによって実現されたインビボＢｔｋ活性の阻害と相関させるための診断評価を受ける場合がある。当該技術分野で既知の細胞アッセイを使用して、不可逆的Ｂｔｋ阻害剤の存在下または不在下におけるＢｔｋのインビボ活性を決定することができる。例えば、活性化Ｂｔｋは、チロシン２２３（Ｙ２２３）およびチロシン５５１（Ｙ５５１）でリン酸化されるため、Ｐ−Ｙ２２３またはＰ−Ｙ５５１−陽性細胞のリン酸特異的免疫細胞化学的染色を使用して、細胞集団におけるＢｔｋの活性化を検出または定量化することができる（例えば、染色細胞対非染色細胞のＦＡＣＳ分析による）。例えば、Ｎｉｓｉｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９９），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ ９６：２２２１−２２２６を参照されたい。このため、対象に投与されるＢｔｋ阻害剤化合物の量は、対象の疾患状態を治療するのに最適なＢｔｋ阻害のレベルを維持するように、必要に応じて増加または減少され得る。
化合物１は、Ｂｔｋを不可逆的に阻害することができ、癌、自己免疫疾患、および他の炎症性疾患を含むが、これらに限定されないブルトン型チロシンキナーゼ依存性もしくはブルトン型チロシンキナーゼ媒介性の病状または疾患に罹患している哺乳動物を治療するために使用することができる。化合物１は、本明細書に記載の多種多様な疾患および病状における有効性を示した。
一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、前述の病状（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、Ｂ細胞増殖性障害、または血栓塞栓性障害）のうちのいずれかを治療するための薬剤の製造に使用される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物１の共結晶を使用して、固形腫瘍を治療することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物１の共結晶は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、頸部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨、もしくは甲状腺の癌腫、肉腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化管癌、特に結腸癌腫もしくは結腸直腸腺腫、頭頚部の腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮性質（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、表皮癌腫、大細胞癌腫、非小細胞肺癌腫、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキン病、乳癌腫、濾胞腺癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、または無痛性多発性骨髄腫のくすぶり型を治療するために使用することができる。
一部の実施形態では、本組成物は、非上皮性悪性腫瘍または上皮性悪性腫瘍の治療における使用のためである。一部の実施形態では、本組成物は、非上皮性悪性腫瘍の治療における使用のためである。一部の実施形態では、本組成物は、上皮性悪性腫瘍の治療における使用のためである。一部の実施形態では、非上皮性悪性腫瘍は、胞巣型横紋筋肉腫；胞巣型軟部肉腫；エナメル上皮腫；血管肉腫；軟骨肉腫；脊索腫；軟組織の明細胞肉腫；脱分化した脂肪肉腫；類腱腫；線維形成性小円形細胞腫瘍；胎児型横紋筋肉腫；類上皮線維肉腫；類上皮型血管内皮腫；類上皮肉腫；鼻腔神経芽細胞腫；ユーイング肉腫；腎外性ラブドイド腫瘍；骨外性粘液型軟骨肉腫；骨外性骨肉腫；線維肉腫；巨細胞腫；血管周囲細胞腫；乳児型線維肉腫；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；カポジ肉腫；骨の平滑筋肉腫；脂肪肉腫；骨の脂肪肉腫；悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）；骨の悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）；悪性間葉腫；悪性末梢神経鞘腫瘍；間葉性軟骨肉腫；粘液線維肉腫；粘液性脂肪肉腫；粘液炎症性線維芽細胞肉腫；血管周囲上皮様細胞分化を伴う新生物；骨膜性骨肉腫；多形型脂肪肉腫；多形型横紋筋肉腫；ＰＮＥＴ／骨外性ユーイング腫瘍；横紋筋肉腫；円形細胞型脂肪肉腫；小細胞骨肉腫；孤立性線維性腫瘍；滑膜肉腫；血管拡張性骨肉腫から選択される。一部の実施形態では、上皮性悪性腫瘍は、腺癌、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、または小細胞癌から選択される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、肛門癌；虫垂癌；胆管癌（即ち、胆管癌腫（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ））；膀胱癌；脳腫瘍；乳癌；ＨＥＲ２増幅乳癌；子宮頸癌；結腸癌；原発不明癌（ＣＵＰ）；食道癌；眼癌；卵管癌；腎臓癌；腎細胞癌腫；肝臓癌；肺癌；髄芽腫；黒色腫；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；膵管癌；上皮小体疾患；陰茎癌；下垂体腫瘍；前立腺癌；直腸癌；皮膚癌；胃癌；精巣癌；咽頭癌；甲状腺癌；子宮癌；膣癌；または外陰癌から選択される。一部の実施形態では、上皮性悪性腫瘍は、乳癌である。一部の実施形態では、乳癌は、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌腫、または上皮内小葉癌である。一部の実施形態では、上皮性悪性腫瘍は、膵臓癌である。一部の実施形態では、膵臓癌は、腺癌、または島細胞癌腫である。一部の実施形態では、上皮性悪性腫瘍は、大腸癌である。一部の実施形態では、大腸癌は、腺癌である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、結腸ポリープである。一部の実施形態では、結腸ポリープは、家族性腺腫性ポリポーシスと関連付けられる。一部の実施形態では、上皮性悪性腫瘍は、膀胱癌である。一部の実施形態では、膀胱癌は、移行上皮膀胱癌、扁平上皮膀胱癌、または腺癌である。一部の実施形態では、上皮性悪性腫瘍は、肺癌である。一部の実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌である。一部の実施形態では、非小細胞肺癌は、腺癌、扁平上皮肺癌腫、または大細胞肺癌腫である。一部の実施形態では、非小細胞肺癌は、大細胞肺癌である。一部の実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌である。一部の実施形態では、上皮性悪性腫瘍は、前立腺癌である。一部の実施形態では、前立腺癌は、腺癌、または小細胞癌腫である。一部の実施形態では、上皮性悪性腫瘍は、卵巣癌である。一部の実施形態では、卵巣癌は、上皮性卵巣癌である。一部の実施形態では、上皮性悪性腫瘍は、胆管癌である。一部の実施形態では、胆管癌は、近位胆管癌腫または遠位胆管癌腫である。
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法を使用して、肥満細胞症を治療することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物１の共結晶を使用して、中枢神経系（ＣＮＳ）悪性腫瘍を治療することができる。一部の実施形態では、ＣＮＳ悪性腫瘍は、原発性ＣＮＳリンパ腫である。一部の実施形態では、原発性ＣＮＳリンパ腫は、神経膠腫である。一部の実施形態では、神経膠腫は、星状細胞腫、上衣腫、乏突起膠腫である。一部の実施形態では、ＣＮＳ悪性腫瘍は、若年性毛様細胞性、上衣下、高分化もしくは中分化の未分化星状細胞腫；未分化星状細胞腫；多形性膠芽腫；粘液乳頭状および高分化上衣腫、未分化上衣腫、上衣芽腫等の上衣腫瘍；高分化乏突起膠腫および未分化乏突起膠腫を含む乏突起膠腫；混合星状細胞腫−上衣腫、混合星状細胞腫−乏突起膠腫、混合星状細胞腫上衣腫−乏突起膠腫等の混合腫瘍；または髄芽腫等の星細胞腫瘍である。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物１の共結晶を使用して、線維症を治療することができる。一部の実施形態では、線維症は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）と関連付けられない。一部の実施形態では、線維症は、硬化性ＧＶＨＤ、肺慢性ＧＶＨＤ、または肝臓慢性ＧＶＨＤと関連付けられない。一部の実施形態では、線維症は、肝臓、肺、膵臓、腎臓、骨髄、心臓、皮膚、腸、または間接の線維症である。一部の実施形態では、線維症は、肝臓の線維症である。一部の実施形態では、線維症は、肺の線維症である。一部の実施形態では、線維症は、膵臓の線維症である。一部の実施形態では、患者は、肝硬変、慢性膵炎、または嚢胞性線維症を有する。
化合物１およびその薬学的に許容される塩
本明細書に記載されるＢｔｋ阻害剤化合物（即ち、化合物１）は、Ｂｔｋと、Ｂｔｋ中のシステイン４８１のアミノ酸配列位置と相同であるチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置においてシステイン残基を有するキナーゼとに対して選択的である。Ｂｔｋ阻害剤化合物は、ＢｔｋのＣｙｓ４８１と共有結合を形成することができる（例えば、マイケル反応によって）。
「化合物１」もしくは「１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン」もしくは「１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロプ−２−エン−１−オン」もしくは「２−プロペン−１−オン、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−」もしくはイブルチニブ、または任意の他の好適な名称は、以下の構造を有する化合物を指す：
多種多様な薬学的に許容される塩が化合物１から形成され、
−化合物１と、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカノン酸、ヒドロキシルアルカノン酸、アルカンジオール酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄ）、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸、アミノ酸等、ならびに例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マイレン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む有機酸と、を反応させることによって形成される酸付加塩、
−化合物１と、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等を含む無機酸とを反応させることによって形成される酸付加塩を含む。
化合物１に関連する「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される哺乳動物に有意な炎症を引き起こさず、化合物の生物学的活性および特性を実質的に抑止しない化合物１の塩を指す。
薬学的に許容される塩への言及は、溶媒付加形態（即ち、溶媒和化合物）を含むことが理解されるべきである。溶媒和化合物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリル、および同様のもの等の薬学的に許容される溶媒を用いて、生成物形成または単離のプロセス中に形成される。一態様では、溶媒和物は、限定されないが、クラス３の溶媒（複数可）を使用して形成される。溶媒のカテゴリーは、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ（ＩＣＨ），“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５）において定義されている。溶媒が水である場合、水和物が形成され、または溶媒がアルコールである場合、アルコラートが形成される。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセスにおいて調製または形成される。一部の実施形態では、化合物１の溶媒和物は、無水物である。
更に他の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の共結晶は、結晶形態、粉砕された形態、およびナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない種々の形態で調製される。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩の共結晶は、結晶質であり、無水物である。
一部の実施形態では、化合物１は、米国特許第７，５１４，４４４号（参照により組み込まれる）に概説されるように調製される。
安息香酸と化合物１との共結晶
一部の実施形態では、安息香酸（ＢＡ）と化合物１との共結晶が提供される。安息香酸と化合物１との共結晶は、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする：
（ａ）図１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）９．０±０．１°２−シータ、１２．１±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、２２．９±０．１°２−シータ、および２７．９±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて７日間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）２５℃および９７％の相対湿度にて７日間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｅ）図２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｆ）吸熱が約１３１℃で発生し、約１３４℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
（ｇ）図２に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｈ）約１００（２）Ｋの温度にて以下とほぼ等しい単位格子パラメータ：
または
（ｉ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶安息香酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｈ）から選択される特性のうち少なくとも２つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｈ）から選択される特性のうち少なくとも３つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｈ）から選択される特性のうち少なくとも４つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｈ）から選択される特性のうち少なくとも５つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｈ）から選択される特性のうち少なくとも６つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｈ）から選択される特性のうち少なくとも７つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）〜（ｈ）を有することを特徴とする。
一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、図１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、９．０±０．１°２−シータ、１２．１±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、２２．９±０．１°２−シータ、および２７．９±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、２５℃および９７％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、安定性無水物である。一部の実施形態では、共結晶中の安息香酸と化合物１とのモル比は、約０．８〜約１．１である。一部の実施形態では、モル比は約１である。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、非溶媒和モノ安息香酸共結晶である。
一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、図２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、吸熱が約１３１℃で発生し、約１３４℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、図２に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。
一部の実施形態では、安息香酸と化合物１との共結晶は、約１００（２）Ｋの温度にて以下とほぼ等しい単位格子パラメータを有する：
コハク酸と化合物１との共結晶
一部の実施形態では、コハク酸（ＳＵＣＡ）と化合物１との共結晶が提供される。コハク酸と化合物１との共結晶は、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする：
（ａ）図３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）１７．３±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１８．３±０．１°２−シータ、２０．１±０．１°２−シータ、２０．３±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２１．８±０．１°２−シータ、２３．２±０．１°２−シータ、２４．２±０．１°２−シータ、および２６．２±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）２５℃および９７％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｅ）図４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｆ）吸熱が約１２８℃で発生し、約１３１℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
（ｇ）図４に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
または
（ｈ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｇ）から選択される特性のうち少なくとも２つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｇ）から選択される特性のうち少なくとも３つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｇ）から選択される特性のうち少なくとも４つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｇ）から選択される特性のうち少なくとも５つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｇ）から選択される特性のうち少なくとも６つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）〜（ｇ）を有することを特徴とする。
一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、図３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、１７．３±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１８．３±０．１°２−シータ、２０．１±０．１°２−シータ、２０．３±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２１．８±０．１°２−シータ、２３．２±０．１°２−シータ、２４．２±０．１°２−シータ、および２６．２±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、２５℃および９７％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、安定性無水物である。一部の実施形態では、共結晶中のコハク酸と化合物１とのモル比は、約０．８〜約１．０である。一部の実施形態では、モル比は約０．９である。一部の実施形態では、共結晶中のコハク酸と化合物１とのモル比は、約０．４〜約０．６である。一部の実施形態では、モル比は約０．５である。一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、非溶媒和ヘミコハク酸共結晶である。
一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、図４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、吸熱が約１２８℃で発生し、約１３１℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、コハク酸と化合物１との共結晶は、図４に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。
３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶
一部の実施形態では、３−ヒドロキシ安息香酸（３ＨＢＡ）と化合物１との共結晶が提供される。３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする：
（ａ）図５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）１２．５±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１８．９±０．１°２−シータ、２０．３±０．１°２−シータ、２２．８±０．１°２−シータ、および２３．８±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）吸熱が約１２７℃で発生し、約１３２℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも２つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも３つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも４つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）〜（ｅ）を有することを特徴とする。
一部の実施形態では、３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、図５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、１２．５±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１８．９±０．１°２−シータ、２０．３±０．１°２−シータ、２２．８±０．１°２−シータ、および２３．８±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、安定性無水物である。一部の実施形態では、共結晶中の３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１とのモル比は、約０．９〜約１．１である。一部の実施形態では、モル比は約１である。一部の実施形態では、３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、モノ３−ヒドロキシ安息香酸共結晶である。
一部の実施形態では、３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、図６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、吸熱が約１２７℃で発生し、約１３２℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラムを有する。
ニコチンアミドと化合物１との共結晶
一部の実施形態では、ニコチンアミド（ＮＤ）と化合物１との共結晶が提供される。ニコチンアミドと化合物１との共結晶は、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする：
（ａ）図７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）５．４±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１５．８±０．１°２−シータ、１８．３±０．１°２−シータ、１９．１±０．１°２−シータ、１９．７±０．１°２−シータ、２１．３±０．１°２−シータ、２１．８±０．１°２−シータ、２５．９±０．１°２−シータ、および２７．３±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図８に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）吸熱が約１０４℃で発生し、約１１３℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
または
（ｅ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、ニコチンアミドと化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｄ）から選択される特性のうち少なくとも２つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、ニコチンアミドと化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｄ）から選択される特性のうち少なくとも３つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、ニコチンアミドと化合物１との共結晶は、特性（ａ）〜（ｄ）を有することを特徴とする。
一部の実施形態では、ニコチンアミドと化合物１との共結晶は、図７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、ニコチンアミドと化合物１との共結晶は、５．４±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１５．８±０．１°２−シータ、１８．３±０．１°２−シータ、１９．１±０．１°２−シータ、１９．７±０．１°２−シータ、２１．３±０．１°２−シータ、２１．８±０．１°２−シータ、２５．９±０．１°２−シータ、および２７．３±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一部の実施形態では、ニコチンアミドと化合物１との共結晶は、図８に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ニコチンアミドと化合物１との共結晶は、吸熱が約１０４℃で発生し、約１１３℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、共結晶中のニコチンアミドと化合物１とのモル比は、約０．８〜約１．１である。一部の実施形態では、モル比は約１である。一部の実施形態では、ニコチンアミドと化合物１との共結晶は、モノニコチンアミド共結晶である。
４−アミノ安息香酸と化合物１との共結晶
一実施形態では、４−アミノ安息香酸（４ＡＢＡ）と化合物１との共結晶が提供される。４−アミノ安息香酸と化合物１との共結晶は、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする：
（ａ）図９に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）５．８±０．１°２−シータ、６．６±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１７．７±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２０．２±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、２１．３±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、および２２．４±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図１０に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）吸熱が約１２８℃で発生し、約１３２℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、４−アミノ安息香酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも２つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、４−アミノ安息香酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも３つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、４−アミノ安息香酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも４つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、４−アミノ安息香酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）〜（ｅ）を有することを特徴とする。
一部の実施形態では、４−アミノ安息香酸と化合物１との共結晶は、図９に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、４−アミノ安息香酸と化合物１との共結晶は、５．８±０．１°２−シータ、６．６±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１７．７±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２０．２±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、２１．３±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、および２２．４±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、共結晶４−アミノ安息香酸および化合物１は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、４−アミノ安息香酸と化合物１との共結晶は、安定性無水物である。一部の実施形態では、共結晶中の４−アミノ安息香酸と化合物１とのモル比は、約０．４〜約０．６である。一部の実施形態では、モル比は約０．５である。一部の実施形態では、４−アミノ安息香酸と化合物１との共結晶は、ヘミ４−アミノ安息香酸共結晶である。
一部の実施形態では、４−アミノ安息香酸と化合物１との共結晶は、図１０に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、４−アミノ安息香酸と化合物１との共結晶は、吸熱が約１２８℃で発生し、約１３２℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラムを有する。
サリチル酸と化合物１との共結晶
一実施形態では、サリチル酸（ＳＡ）と化合物１との共結晶が提供される。サリチル酸と化合物１との共結晶は、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする：
（ａ）図１１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）１２．６±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、１９．８±０．１°２−シータ、２０．２±０．１°２−シータ、および２２．９±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）２５℃および９７％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｅ）図１２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｆ）吸熱が約１３１℃で発生し、約１３４℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
（ｇ）図１２に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
または
（ｈ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｇ）から選択される特性のうち少なくとも２つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｇ）から選択される特性のうち少なくとも３つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｇ）から選択される特性のうち少なくとも４つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｇ）から選択される特性のうち少なくとも５つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｇ）から選択される特性のうち少なくとも６つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）〜（ｇ）を有することを特徴とする。
一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、図１１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、１２．６±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、１９．８±０．１°２−シータ、２０．２±０．１°２−シータ、および２２．９±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、図１２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、吸熱が約１３１℃で発生し、約１３４℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、図１２に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、安定性無水物である。一部の実施形態では、共結晶中のサリチル酸と化合物１とのモル比は、約０．９〜約１．１である。一部の実施形態では、モル比は約１である。一部の実施形態では、サリチル酸と化合物１との共結晶は、非溶媒和モノサリチル酸共結晶である。
ソルビン酸と化合物１との共結晶
一実施形態では、ソルビン酸（ＳＯＡ）と化合物１との共結晶が提供される。ソルビン酸と化合物１との共結晶は、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする：
（ａ）図１３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）５．５±０．１°２−シータ、１６．４±０．１°２−シータ、１８．５±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２１．１±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２２．８±０．１°２−シータ、および２４．８±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図１４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）吸熱が約７９℃で発生し、約９８℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、ソルビン酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも２つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、ソルビン酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも３つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、ソルビン酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも４つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、ソルビン酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）〜（ｅ）を有することを特徴とする。
一部の実施形態では、ソルビン酸と化合物１との共結晶は、図１３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、ソルビン酸と化合物１との共結晶は、５．５±０．１°２−シータ、１６．４±０．１°２−シータ、１８．５±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２１．１±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２２．８±０．１°２−シータ、および２４．８±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一部の実施形態では、ソルビン酸と化合物１との共結晶は、図１４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ソルビン酸と化合物１との共結晶は、吸熱が約７９℃で発生し、約９８℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、共結晶中のソルビン酸と化合物１とのモル比は、約０．９〜約１．１である。一部の実施形態では、モル比は約１である。一部の実施形態では、ソルビン酸と化合物１との共結晶は、モノソルビン酸共結晶である。
フマル酸と化合物１との共結晶
一実施形態では、フマル酸（ＦＵＡ）と化合物１との共結晶が提供される。フマル酸と化合物１との共結晶は、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする：
（ａ）図１５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）９．９±０．１°２−シータ、１０．８±０．１°２−シータ、１７．４±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．７±０．１°２−シータ、２３．９±０．１°２−シータ、２４．６±０．１°２−シータ、および２８．９±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図１６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）急激な吸熱が約１４５℃で発生し、約１４９℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、フマル酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも２つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、フマル酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも３つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、フマル酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも４つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、フマル酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）〜（ｅ）を有することを特徴とする。
一部の実施形態では、フマル酸と化合物１との共結晶は、図１５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、フマル酸と化合物１との共結晶は、９．９±０．１°２−シータ、１０．８±０．１°２−シータ、１７．４±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．７±０．１°２−シータ、２３．９±０．１°２−シータ、２４．６±０．１°２−シータ、および２８．９±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一部の実施形態では、フマル酸と化合物１との共結晶は、図１６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、フマル酸と化合物１との共結晶は、吸熱が約１４５℃で発生し、約１４９℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、フマル酸と化合物１との共結晶は、非溶媒和形態である。一部の実施形態では、共結晶中のフマル酸と化合物１とのモル比は、約０．４〜約０．６である。一部の実施形態では、モル比は約０．５である。
サリチルアミドと化合物１との共結晶
一部の実施形態では、サリチルアミド（ＳＡＬＡ）と化合物１との共結晶が提供される。サリチルアミドと化合物１との共結晶は、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする：
（ａ）図１７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）５．３±０．１°２−シータ、８．５±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１５．８±０．１°２−シータ、１６．４±０．１°２−シータ、１６．９±０．１°２−シータ、１８．４±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、および２１．７±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図１８に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）広域の吸熱が約１０１℃で発生し、約１０７℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、サリチルアミドと化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも２つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、サリチルアミドと化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも３つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、サリチルアミドと化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも４つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、サリチルアミドと化合物１との共結晶は、特性（ａ）〜（ｅ）を有することを特徴とする。
一部の実施形態では、サリチルアミドと化合物１との共結晶は、図１７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、サリチルアミドと化合物１との共結晶は、５．３±０．１°２−シータ、８．５±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１５．８±０．１°２−シータ、１６．４±０．１°２−シータ、１６．９±０．１°２−シータ、１８．４±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、および２１．７±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一部の実施形態では、サリチルアミドと化合物１との共結晶は、図１８に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、サリチルアミドと化合物１との共結晶は、吸熱が約１０１℃で発生し、約１０７℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、サリチルアミドと化合物１との共結晶は、非溶媒和形態である。一部の実施形態では、共結晶中のサリチルアミドと化合物１とのモル比は、約０．９〜約１．１である。一部の実施形態では、モル比は約１である。一部の実施形態では、サリチルアミドと化合物１との共結晶は、非溶媒和モノサリチルアミド共結晶である。
ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態１
一実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸（ＴＣＮＡ）と化合物１との共結晶が提供される。一実施形態では、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とするｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態１が提供される：
（ａ）図１９に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）５．７±０．１°２−シータ、６．４±０．１°２−シータ、９．８±０．１°２−シータ、１０．２±０．１°２−シータ、１２．８±０．１°２−シータ、１８．６±０．１°２−シータ、１９．４±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、２２．１±０．１°２−シータ、および２３．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図２０に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）約９７℃で発生し約１０１℃でピークを迎えるもの、および約１４０℃で発生し約１４６℃でピークを迎えるものという２つの吸熱を持つＤＳＣサーモグラム、
または
（ｅ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態１は、（ａ）〜（ｄ）から選択される特性のうち少なくとも２つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態１は、（ａ）〜（ｄ）から選択される特性のうち少なくとも３つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態１は、（ａ）〜（ｄ）から選択される特性のうち少なくとも４つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態１は、特性（ａ）〜（ｄ）を有することを特徴とする。
一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と１との共結晶形態１は、図１９に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態１は、５．７±０．１°２−シータ、６．４±０．１°２−シータ、９．８±０．１°２−シータ、１０．２±０．１°２−シータ、１２．８±０．１°２−シータ、１８．６±０．１°２−シータ、１９．４±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、２２．１±０．１°２−シータ、および２３．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態１は、図２０に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態１は、約９７℃で発生し約１０１℃でピークを迎える吸熱、および約１４０℃で発生し約１４６℃でピークを迎える第２の吸熱という２つの吸熱を持つＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態１は、非溶媒和形態である。一部の実施形態では、共結晶中のｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１とのモル比は、約０．９〜約１．１である。一部の実施形態では、モル比は約１である。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶は、非溶媒和ｔｒａｎｓ−桂皮酸共結晶である。
４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶
一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸（４ＨＢＡ）と化合物１との共結晶が提供される。４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする：
（ａ）図２１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）６．６±０．１°２−シータ、６．９±０．１°２−シータ、１３．６±０．１°２−シータ、１７．３±０．１°２−シータ、１８．４±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２０．７±０．１°２−シータ、２３．６±０．１°２−シータ、２４．１±０．１°２−シータ、および２５．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図２２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約６９℃で発生し約９９℃でピークを迎える広域の吸熱、続く約１２５℃で発生し約１４６℃でピークを迎える吸熱、および約２１９℃で発生し約２３５℃でピークを迎える第２の吸熱を持つＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも２つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも３つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも４つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）〜（ｅ）を有することを特徴とする。
一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、図２１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、６．６±０．１°２−シータ、６．９±０．１°２−シータ、１３．６±０．１°２−シータ、１７．３±０．１°２−シータ、１８．４±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２０．７±０．１°２−シータ、２３．６±０．１°２−シータ、２４．１±０．１°２−シータ、および２５．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、図２２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、６９℃で発生し約９９℃でピークを迎える広域の吸熱、続く約１２５℃で発生し約１４６℃でピークを迎える吸熱、および約２１９℃で発生し約２３５℃でピークを迎える第２の吸熱を持つＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、水和物である。一部の実施形態では、共結晶中の４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１とのモル比は、約０．８〜約１である。一部の実施形態では、モル比は約１である。一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、水和モノ４−ヒドロキシ安息香酸共結晶である。
１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１との共結晶
一実施形態では、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（ＨＮＡ）と化合物１との共結晶が提供される。１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１との共結晶は、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする：
（ａ）図２３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）６．７±０．１°２−シータ、１３．６±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．９±０．１°２−シータ、２０．４±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２３．６±０．１°２−シータ、および２６．６±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図２４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約１３７℃で発生し約１４２℃でピークを迎える吸熱、および約１６３℃で発生し約１７０℃でピークを迎える吸熱という２つの吸熱を持つＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも２つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも３つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも４つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）〜（ｅ）を有することを特徴とする。
一部の実施形態では、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１との共結晶は、図２３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１との共結晶は、６．７±０．１°２−シータ、１３．６±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．９±０．１°２−シータ、２０．４±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２３．６±０．１°２−シータ、および２６．６±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一部の実施形態では、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１との共結晶は、図２４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１との共結晶は、約１３７℃で発生し約１４２℃でピークを迎える吸熱、および約１６３℃で発生し約１７０℃でピークを迎える第２の吸熱という２つの吸熱を持つＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、非溶媒和形態である。一部の実施形態では、共結晶中の１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１とのモル比は、約０．９〜約１．１である。一部の実施形態では、モル比は約１である。一部の実施形態では、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１との共結晶は、非溶媒和モノ１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸共結晶である。
スルファミン酸と化合物１との共結晶
一実施形態では、スルファミン酸（ＳＵＬＦ）と化合物１との共結晶が提供される。スルファミン酸と化合物１との共結晶は、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする：
（ａ）図２５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）６．９±０．１°２−シータ、１７．３±０．１°２−シータ、２０．４±０．１°２−シータ、２０．６±０．１°２−シータ、２０．８±０．１°２−シータ、２２．３±０．１°２−シータ、２３．０±０．１°２−シータ、および２７．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図２６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）広域の吸熱が約１５３℃で発生し、約１７１℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、スルファミン酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも２つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、スルファミン酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも３つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、スルファミン酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも４つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、スルファミン酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）〜（ｅ）を有することを特徴とする。
一部の実施形態では、スルファミン酸と化合物１との共結晶は、図２５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、スルファミン酸と化合物１との共結晶は、６．９±０．１°２−シータ、１７．３±０．１°２−シータ、２０．４±０．１°２−シータ、２０．６±０．１°２−シータ、２０．８±０．１°２−シータ、２２．３±０．１°２−シータ、２３．０±０．１°２−シータ、および２７．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、スルファミン酸と化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一部の実施形態では、スルファミン酸と化合物１との共結晶は、図２６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、スルファミン酸と化合物１との共結晶は、広域の吸熱が約１５３℃で発生し約１７１℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、スルファミン酸と化合物１との共結晶は非溶媒和形態である。一部の実施形態では、共結晶中のスルファミン酸と化合物１とのモル比は、約０．８〜約１．０である。一部の実施形態では、モル比は約０．９である。一部の実施形態では、スルファミン酸と化合物１との共結晶は、非溶媒和モノスルファミン酸共結晶である。
１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶
一実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸（ＮＤＳＡ）と化合物１との共結晶が提供される。１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶は、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする：
（ａ）図２７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）４．４±０．１°２−シータ、６．９±０．１°２−シータ、１７．０±０．１°２−シータ、１７．４±０．１°２−シータ、２０．０±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、および２３．１±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図２８に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約４２℃で発生し約５３℃でピークを迎える吸熱、続く約８９℃で発生し約１０９℃でピークを迎える吸熱、および約１６５℃で発生し約１７８℃でピークを迎える吸熱という３つの広域の吸熱を持つＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも２つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも３つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも４つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）〜（ｅ）を有することを特徴とする。
一部の実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶は、図２７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶は、４．４±０．１°２−シータ、６．９±０．１°２−シータ、１７．０±０．１°２−シータ、１７．４±０．１°２−シータ、２０．０±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、および２３．１±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一部の実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶は、図２８に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶は、約４２℃で発生し約５３℃でピークを迎える吸熱、続く約８９℃で発生し約１０９℃でピークを迎える吸熱、および約１６５℃で発生し約１７８℃でピークを迎える吸熱という３つの吸熱を持つＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶は、化合物１の１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形態である。一部の実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶は、水和物である。一部の実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶は、化合物１の１，５−ナフタレンジスルホン酸塩である。一部の実施形態では、共結晶中の１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１とのモル比は、約０．８〜約１．０である。一部の実施形態では、モル比は約０．９である。一部の実施形態では、１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶は、水和モノ１，５−ナフタレンジスルホン酸共結晶である。
２−エトキシベンズアミドと化合物１との共結晶
一実施形態では、２−エトキシベンズアミド（２ＥＯＢＤ）と化合物１との共結晶が提供される。２−エトキシベンズアミド（２ＥＯＢＤ）と化合物１との共結晶は、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする：
（ａ）図２９に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）５．４±０．１°２−シータ、５．８±０．１°２−シータ、および１９．８±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図３０に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約８５℃でピークを迎える約７０℃での小さい吸熱、約１１４℃でピークを迎える約１０９℃での急激な吸熱、および約１２０〜１３５℃での２つの広域の吸熱を持つＤＳＣサーモグラム、
（ｆ）図３０に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
または
（ｇ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、２−エトキシベンズアミドと化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｆ）から選択される特性のうち少なくとも２つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、２−エトキシベンズアミドと化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｆ）から選択される特性のうち少なくとも３つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、２−エトキシベンズアミドと化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｆ）から選択される特性のうち少なくとも４つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、２−エトキシベンズアミドと化合物１との共結晶は、特性（ａ）〜（ｆ）を有することを特徴とする。
一部の実施形態では、２−エトキシベンズアミドと化合物１との共結晶は、図２９に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、２−エトキシベンズアミドと化合物１との共結晶は、５．４±０．１°２−シータ、５．８±０．１°２−シータ、および１９．８±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、２−エトキシベンズアミドと化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一部の実施形態では、２−エトキシベンズアミドと化合物１との共結晶は、図３０に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、２−エトキシベンズアミドと化合物１との共結晶は、約７０℃で発生し約８５℃でピークを迎える小さい吸熱、約１０９℃で発生し約１１４℃でピークを迎える急激な吸熱、および約１２０〜１３５℃での２つの広域の吸熱を持つＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、２−エトキシベンズアミドと化合物１との共結晶は、２５〜１００℃で０．９％の重量損失が起きるＴＧＡサーモグラムを有する。一部の実施形態では、２−エトキシベンズアミドと化合物１との共結晶は、非溶媒和形態である。
４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶
一実施形態では、４−アミノサリチル酸（４ＡＳＡ）と化合物１との共結晶が提供される。４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶は、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする：
（ａ）図３１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）６．０±０．１°２−シータ、６．４±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１３．２±０．１°２−シータ、１４．０±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、および２４．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図３２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約８０℃で発生し約９３℃でピークを迎える吸熱、および約１３８℃で発生し約１５５℃でピークを迎える吸熱という２つの広域の吸熱を持つＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも２つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも３つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも４つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）〜（ｅ）を有することを特徴とする。
一部の実施形態では、４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶は、図３１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶は、６．０±０．１°２−シータ、６．４±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１３．２±０．１°２−シータ、１４．０±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、および２４．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一部の実施形態では、４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶は、図３２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶は、約８０℃で発生し約９３℃でピークを迎える吸熱、および約１３８℃で発生し約１５５℃でピークを迎える吸熱という２つの広域の吸熱を持つＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶は、非溶媒和形態である。一部の実施形態では、共結晶中の４−アミノサリチル酸と化合物１とのモル比は、約０．９〜約１．１である。一部の実施形態では、モル比は約１である。一部の実施形態では、４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶は、非溶媒和モノ４−アミノサリチル酸共結晶である。
ステアリン酸と化合物１との共結晶
一実施形態では、ステアリン酸（ＳＴＡ）と化合物１との共結晶である。ステアリン酸と化合物１との共結晶は、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とする：
（ａ）図３３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）３．２±０．１°２−シータ、９．５±０．１°２−シータ、２０．６±０．１°２−シータ、２１．７±０．１°２−シータ、２２．９±０．１°２−シータ、および２３．２±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図３４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）約６７℃で発生し約６９℃でピークを迎える吸熱、および約９４℃で発生し約９６℃でピークを迎える吸熱という２つの急激な吸熱と、続く約１１９℃で発生し約１２４℃でピークを迎える小さい吸熱とを持つＤＳＣサーモグラム、
または
（ｅ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、ステアリン酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｄ）から選択される特性のうち少なくとも２つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、ステアリン酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｄ）から選択される特性のうち少なくとも３つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、ステアリン酸と化合物１との共結晶は、（ａ）〜（ｄ）から選択される特性のうち少なくとも４つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、ステアリン酸と化合物１との共結晶は、特性（ａ）〜（ｄ）を有することを特徴とする。
一部の実施形態では、ステアリン酸と化合物１との共結晶は、図３３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、ステアリン酸と化合物１との共結晶は、３．２±０．１°２−シータ、９．５±０．１°２−シータ、２０．６±０．１°２−シータ、２１．７±０．１°２−シータ、２２．９±０．１°２−シータ、および２３．２±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一部の実施形態では、ステアリン酸と化合物１との共結晶は、図３４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ステアリン酸と化合物１との共結晶は、約６７℃で発生し約６９℃でピークを迎える吸熱、および約９４℃で発生し約９６℃でピークを迎える吸熱という２つの急激な吸熱と、続く約１１９℃で発生し約１２４℃でピークを迎える小さい吸熱とを持つＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ステアリン酸と化合物１との共結晶は、非溶媒和形態である。一部の実施形態では、共結晶中のステアリン酸と化合物１とのモル比は、約０．９〜約１．１である。一部の実施形態では、モル比は約１である。一部の実施形態では、ステアリン酸と化合物１との共結晶は、非溶媒和モノステアリン酸共結晶である。
ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態２
一実施形態では、以下の特性のうち少なくとも１つを有することを特徴とするｔｒａｎｓ−桂皮酸（ＴＣＮＡ）と化合物１との共結晶形態２が提供される：
（ａ）図３５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）６．４±０．１°２−シータ、９．８±０．１°２−シータ、１８．７±０．１°２−シータ、１９．４±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、２３．０±０．１°２−シータ、および２５．４±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）図３６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約１００℃で発生し約１０３℃でピークを迎える急激な吸熱と、続く約１３１℃で発生し約１３７℃でピークを迎える吸熱、および約１４４℃で発生し約１５０℃でピークを迎える吸熱という２つの小さい吸熱と持つＤＳＣサーモグラム、
または
（ｆ）これらの組み合わせ。
一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態２は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも２つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態２は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも３つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形２は、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうち少なくとも４つを有することを特徴とする。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態２は、特性（ａ）〜（ｅ）を有することを特徴とする。
一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態２は、図３５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態２は、６．４±０．１°２−シータ、９．８±０．１°２−シータ、１８．７±０．１°２−シータ、１９．４±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、２３．０±０．１°２−シータ、および２５．４±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態２は、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後で実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態２は、図３６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態２は、約１００℃で発生し約１０３℃でピークを迎える急激な吸熱と、続く約１３１℃で発生し約１３７℃でピークを迎える吸熱、および約１４４℃で発生し約１５０℃でピークを迎える吸熱という２つの小さい吸熱を持つＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶形態２は、非溶媒和形態である。一部の実施形態では、共結晶中のｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１とのモル比は、約０．９〜約１．１である。一部の実施形態では、モル比は約１である。一部の実施形態では、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と化合物１との共結晶は、非溶媒和ｔｒａｎｓ−桂皮酸共結晶である。
化合物１のある特定の共結晶は、化合物１の結晶形態よりも融点が低く、改善した可溶性および／またはバイオアベイラビリティを提供し得る。化合物１のある特定の結晶形態、例えば、フマル酸、ｔｒａｎｓ−桂皮酸、サリチルアミド、および４−アミノサリチル酸共結晶は、良好な固体特性を呈する。一部の実施形態では、本共結晶は、化合物１のみと比較した更なる治療的利益、および共形成剤と化合物１との別々の投与と比較した投与の簡便性を提供することが企図される。一部の実施形態では、本共結晶は、２つの化合物の物理的混合物としての製剤化と比較して、共結晶と化合物１とを含む医薬組成物の調製における利点を提供することが企図される。一部の実施形態では、本共結晶は、化合物１に改善した安定性を提供することが企図される。
結晶形態の調製
一部の実施形態では、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの共結晶は、実施例に概説されるように調製される。本明細書に提示の溶媒、温度、および他の反応条件は異なり得ることに留意する。
好適な溶媒
ヒト等の哺乳動物に投与可能な治療薬は、以下の規制ガイドラインに従うことによって調製する必要がある。かかる政府によって規制されているガイドラインは、Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＭＰ）と称される。ＧＭＰガイドラインは、例えば、最終製品における残留溶媒の量等の活性治療薬の許容可能な汚染レベルをまとめている。好ましい溶媒は、ＧＭＰ施設における使用に好適であり、産業安全上の関心に沿うものである。溶媒のカテゴリーは、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ（ＩＣＨ），“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５）において定義されている。
溶媒は、３つのクラスに分類される。クラス１は、有毒であり、回避すべきものである。クラス２溶媒は、治療薬の製造中の使用に限定されるべき溶媒である。クラス３溶媒は、有毒である可能性が低く、ヒトの健康へのリスクがより低い溶媒である。クラス３溶媒に関するデータは、これらが、急性または短期的試験においてより毒性が低く、遺伝毒性試験においては陰性であることを示す。
回避すべきクラス１溶媒としては、ベンゼン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１−ジクロロエテン、および１，１，１−トリクロロエタンが挙げられる。
クラス２溶媒の例は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、およびキシレンである。
低い毒性を保有するクラス３溶媒としては、酢酸、アセトン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、および酢酸プロピルが挙げられる。
医薬品有効成分（ＡＰＩ）中の残留溶媒は、ＡＰＩの製造から生じる。一部の場合、溶媒は、実務的製造技法によって完全には除去されない。ＡＰＩの合成のための溶媒の適切な選択により、収率が向上するか、または結晶形態、純度、および可溶性等の特徴が決定され得る。したがって、溶媒は、合成プロセスにおける重要なパラメータである。
一部の実施形態では、化合物１の共結晶を含む組成物は、有機溶媒（複数可）を含む。一部の実施形態では、化合物１の共結晶を含む組成物は、残余量の有機溶媒（複数可）を含む。一部の実施形態では、化合物１の共結晶を含む組成物は、残余量のクラス２溶媒を含む。一部の実施形態では、化合物１の共結晶を含む組成物は、残余量のクラス３溶媒を含む。一部の実施形態では、有機溶媒は、クラス３溶媒である。一部の実施形態では、クラス３溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される。一部の実施形態では、クラス３溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノール、およびエタノールから選択される。
特定の用語
本明細書で別途明確に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、特許請求される主題の属する技術分野の者により一般に理解される意味と同様の意味を持つ。前述の一般的な記述および以降の詳細な記載は例示的なものであり、単に説明的なものであり、特許請求されるあらゆる主題を制限するものではないことが理解されるであろう。別途特に記載のない限り、本出願では、単数形の使用には、複数形が包含される。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用するとき、単数冠詞「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈上明記されない限り複数形も含む。別途記載のない限り、本出願では、「または」の使用は、「および／または」を意味する。更に、「含むこと」という用語の使用、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる」等の他の形態は、制限するものではない。
本明細書で使用されるセクションの見出しは、単に構成目的のものであり、記載の主題を制限するものとして解釈されるものではない。特許、特許出願、記事、書籍、マニュアル、および論文が挙げられるがこれらに限定されない、本出願に引用される全ての文書、または文書の一部は、あらゆる目的のため、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる。
製剤、組成物、または成分に関して、本明細書で使用される場合、「許容される」または「薬学的に許容される」という用語は、治療される対象の一般的な健康に対する持続する有害な影響を有しないこと、または化合物の生物学的活性もしくは特性を抑止せず、比較的毒性がないことを意味する。
本明細書で使用される場合、「作動薬」という用語は、例えばＢｔｋ等のタンパク質のための天然のリガンドの存在から生じる生物学的活性と同じタンパク質の生物学的活性をもたらす化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「部分作動薬」という用語は、タンパク質のため天然のリガンドの存在から生じるものと同じタイプであるが、より程度が低い、タンパク質の生物学的活性をもたらす化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「拮抗薬」という用語は、タンパク質の生物学的活性の程度を減少させる化合物を指す。ある特定の実施形態では、拮抗薬の存在により、例えばＢｔｋ等のタンパク質の生物学的活性が完全阻害される。ある特定の実施形態では、拮抗薬は阻害剤である。
本明細書で使用される場合、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の疾患、障害、または状態の症状の「緩和」は、その化合物または組成物の投与に起因し得るか、またはそれと関連付けられ得る、永久的か一時的か、または持続性か一過性かにかかわらない任意の重症度の軽減、発症の遅延、進行の減速、または期間の短縮を指す。
「生物学的利用能」とは、研究される動物またはヒトの全身循環中に送達される投薬された化合物１の割合を指す。静脈内に投与された場合の薬物の総曝露量（ＡＵＣ（０−∞））が、通常、１００％生物学的に利用可能である（Ｆ％）と定義される。「経口生物学的利用能」は、医薬組成物が静脈内注射と比較して経口で摂取される場合の化合物１が全身循環中に吸収される範囲を指す。
「血漿濃度」は、対象の血液の血漿構成成分中の化合物１の濃度を指す。化合物１の血漿濃度は、代謝に関連する変動性および／または他の治療薬との起こり得る相互作用により、対象間で著しく異なり得ることが理解される。本明細書に開示の一実施形態に従って、化合物１の血漿濃度は、対象によって異なり得る。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）もしくは最大血漿濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）等の値、または血漿濃度時間曲線下総面積（ＡＵＣ（０−∞））は、対象によって異なり得る。この変動性のため、化合物１の「治療有効量」を構成するために必要な量は、対象によって異なり得る。
「ブルトン型チロシンキナーゼ」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、米国特許第６，３２６，４６９号で開示されているような、ホモサピエンス由来のブルトン型チロシンキナーゼ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００００５２）を指す。
「ブルトン型チロシンキナーゼ相同体」という用語は、本明細書で使用される場合、ブルトン型チロシンキナーゼのオルソログ、例えば、マウス（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＢ４７２４６）、イヌ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＸＰ＿５４９１３９）、ラット（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１００７７９９）、ニワトリ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿９８９５６４）、またはゼブラフィッシュ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＸＰ＿６９８１１７）からのオルソログ、および１つ以上のブルトン型チロシンキナーゼの基質（例えば、アミノ酸配列「ＡＶＬＥＳＥＥＥＬＹＳＳＡＲＱ」を有するペプチド基質）に対してキナーゼ活性を呈する前述のもののうち、いずれかの融合タンパク質を指す。
本明細書で使用される場合、「共投与」等の用語は、選択される治療薬の単一患者への投与を包含することを意味し、同じもしくは異なる投与経路によって、または同じもしくは異なる時間で薬剤が投与される治療レジメンを含むことが意図される。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患の症状または治療される状態のうちの１つ以上をある程度緩和するであろう投与される薬物または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の低減および／または軽減、または生物系の任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療的使用における「有効量」は、過度の有害な副作用を伴わずに疾患症状における臨床的有意な減少を提供するために必要とされる本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効量」は、用量漸増試験等の技術を使用して決定することができる。「治療有効量」」という用語は、例えば、予防的な有効量を含む。本明細書に開示される化合物の「有効量」は、過度の有害な副作用を伴わずに所望の薬理作用効果または治療的改善を実現するのに有効な量である。「効果量」または「治療有効量」は、対象の化合物１の代謝、年齢、重量、全身状態の変動、治療される病状、治療される病状の重症度、および処方医師の判断により、対象によって異なり得ることが理解される。ほんの一例として、治療有効量は、用量漸増臨床試験を含むがこれに限定されない常用実験法によって決定され得る。
「強化する」または「強化すること」という用語は、所望の効果の効力または持続時間のいずれかを増加させるか、または延長することを意味する。一例として、治療薬の効果を「強化すること」は、疾患、障害、または状態の治療の間、治療薬の効果の効力もしくは持続時間のいずれかを増加させるか、または延長する能力を指す。本明細書で使用される場合、「強化有効量」とは、疾患、障害、または病状の治療における治療薬の効果を強化するのに十分な量を指す。患者において使用される場合、本使用のために有効な量は、疾患、障害、または病状の重症度および経過、以前の療法、患者の健康状態および薬物への応答、ならびに治療担当医師の判断によって左右されるであろう。
「相同システイン」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるブルトン型チロシンキナーゼのシステイン４８１のものと相同である配列位置内で見出されるシステイン残基を指す。例えば、システイン４８２は、ブルトン型チロシンキナーゼのラットオルソログの相同システインであり、システイン４７９は、ニワトリオルソログの相同システインであり、システイン４８１は、ゼブラフィッシュオルソログにおける相同システインである。別の例では、ブルトン型チロシンに関係するＴｅｃキナーゼファミリーメンバーであるＴＸＫの相同システインは、Ｃｙｓ ３５０である。相同システインを有するキナーゼの他の例を図１に示す。ｋｉｎａｓｅ．ｃｏｍ／ｈｕｍａｎ／ｋｉｎｏｍｅ／ｐｈｙｌｏｇｅｎｙ．ｈｔｍｌにてワールドワイドウェブ上で公開されているチロシンキナーゼ（ＴＫ）の配列アラインメントも参照されたい。
「実質的に同じ」という用語は、図を定義するために本明細書で使用される場合、その図が、当該技術分野で許容可能な偏差を考慮して当業者によって参照図と同じであるとみなされることを意味する。かかる偏差は、当該技術分野で既知の計器、操作条件、および人的要因等に関する要因によって引き起こされ得る。例えば、当業者であれば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定される吸熱の発生およびピーク温度が実験ごとに著しく異なり得ることを理解することができる。一部の実施形態では、２つの図の特徴的ピークの位置が±５％または±１％を超えて異ならない場合に、２つの数字が実質的に同じであるとみなされる。例えば、当業者であれば、２つのＸ線回折パターンまたは２つのＤＳＣサーモグラムが実質的に同じであるかどうかを容易に特定することができる。一部の実施形態では、２つのＸ線回折パターンの特徴的ピークが±０．２°２−シータまたは±０．１°２−シータを超えて異ならない場合、Ｘ線回折パターンは実質的に同じであるとみなされる。「特徴的ピーク」という用語は、基線ノイズから区別可能なピークを指す。一部の実施形態では、「特徴的ピーク」は、それぞれ、最大面積、高さ、または強度を有するピークの少なくとも３０％、少なくとも２５％、または少なくとも２０％である面積、高さ、または強度を有するピークを指す。「約（ａｂｏｕｔ）」または「〜」という用語は、数値の前に使用される場合、その値が、述べられる値の±１０％、±５％、または±１％以内等、妥当な範囲内で変動し得ることを示す。
キナーゼを「阻害する」、キナーゼを「阻害すること」、またはキナーゼの「阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、リン酸転移酵素活性を指す。
「不可逆的阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、標的タンパク質（例えば、キナーゼ）との接触時に、タンパク質と、またはタンパク質内で、新たな共有結合の形成を引き起こし、それにより標的タンパク質の生物学的活性（例えば、リン酸転移酵素活性）のうち１つ以上を、続く不可逆的阻害剤の存否にかかわらず減退または消失させる化合物を指す。
「不可逆的Ｂｔｋ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｂｔｋのアミノ酸残基と共有結合を形成することができるＢｔｋの阻害剤を指す。一実施形態では、Ｂｔｋの不可逆的阻害剤は、ＢｔｋのＣｙｓ残基と共有結合を形成することができ、特定の実施形態では、本不可逆的阻害剤は、ＢｔｋのＣｙｓ ４８１残基（もしくはその相同体）、または別のチロシンキナーゼの相同的な対応する位置にあるシステイン残基と共有結合を形成することができる。
「単離された」という用語は、本明細書で使用される場合、目的とする構成要素を目的としない構成要素から分離し除去することを指す。単離された物質は、乾燥状態もしくは半乾燥状態であるか、または水溶液を含むがこれに限定されない溶液中にあり得る。単離された構成要素は、均質な状態であり得るか、あるいは単離された構成要素は、更なる薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物の一部であり得る。ほんの一例として、核酸またはタンパク質は、かかる核酸またはタンパク質が、それが自然の状態で関連するか、またはその核酸もしくはタンパク質がそのインビボもしくはインビトロ産生の濃度を超えるレベルに濃縮されている細胞成分の少なくとも一部を含まないときに「単離される」。また、例として、遺伝子は、その遺伝子の上下流に隣接し、目的とする遺伝子以外のタンパク質をコードするオープンリーディングフレームから分離されるときに、単離される。
「調節する」という用語は、本明細書で使用される場合、直接的または間接的のいずれかで標的と相互作用して、その結果、ほんの一例として、標的の活性を強化すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、または標的の活性を延長することを含む、標的の活性の改善を行うことを意味する。
本明細書で使用される場合、「調節因子」という用語は、分子の活性を改変する化合物を指す。例えば、調節因子は、調節因子の非存在下での活性の程度と比較した、分子のある特定の活性の程度の増加または減少を引き起こし得る。ある特定の実施形態では、調節因子は、分子の１つ以上の活性の程度を減少させる阻害剤である。ある特定の実施形態では、阻害剤は、分子の１つ以上の活性を完全に防止する。ある特定の実施形態では、調節因子は、分子の少なくとも１つの活性の程度を減少させる活性化剤である。ある特定の実施形態では、調節因子の存在により、調節剤の非存在下では生じない活性がもたらされる。
「予防有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、治療される疾患、状態、または障害の症状のうちの１つ以上をある程度緩和することになる、患者に適用される組成物の量を指す。かかる予防的用途では、かかる量は、患者の健康状態、体重等に応じ得る。かかる予防有効量を、用量漸増臨床試験を含むがこれに限定されない日常的な実験によって決定することは、十分に当該技術の範囲内であるとみなされる。
「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、治療、観察、または実験の対象物である動物を指す。ほんの一例として、対象は、限定されないがヒトを含む哺乳動物であり得るが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「標的活性」という用語は、選択的調節因子によって調節される能力がある生物学的活性を指す。ある特定の例示的な標的活性としては、結合親和性、シグナル変換、酵素活性、腫瘍成長、炎症または炎症関連プロセス、および疾患または状態と関連付けられる１つ以上の症状の緩和が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「標的タンパク質」という用語は、選択的に結合する化合物によって結合される能力があるタンパク質の分子または一部を指す。ある特定の実施形態では、標的タンパク質はＢｔｋである。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、疾患もしくは病状の症状を軽減する、和らげる、または改善する、更なる症状を予防する、症状の潜在的な代謝原因を改善する、または予防する、疾患もしくは病状を阻害する、例えば、疾患もしくは病状の発達を阻止する、疾患もしくは病状を緩和する、疾患もしくは病状の退化をもたらす、疾患もしくは病状によって生じる病状を緩和する、または疾患もしくは病状の症状を停止させることを含む。「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、予防的および／または治療的処置を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、ＩＣ５０とは、そのような応答を測定するアッセイにおいてＢｔｋの阻害等の最大応答の５０％の阻害を実現する特定の試験化合物の量、濃度、または投薬量を指す。
本明細書で使用される場合、ＥＣ５０は、その特定の試験化合物によって誘導される、誘発される、または増強される特定の応答の最大発現の５０％で用量依存性応答を引き出す特定の試験化合物の投薬量、濃度、または量を指す。
医薬組成物／製剤
医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用することができる調製物への処理を促進する賦形剤および助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路による。周知の技術、担体、および賦形剤のうちのいずれかが、好適なものおよび当該技術分野では明らかなものとして使用され得る。本明細書に記載の医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見い出され得、これらは、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
医薬組成物または薬学的製剤は、本明細書で使用される場合、化合物１の共結晶と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤等の他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、哺乳動物への化合物の投与を促進する。本明細書に提供される治療方法または使用方法の実践において、治療有効量の化合物１の共結晶は、医薬組成物中で、治療される疾患、障害、または状態を有する哺乳動物に投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効力、ならびに他の因子に応じて大きく異なり得る。化合物は、単独で、または混合物の構成要素として１つ以上の治療薬と組み合わせて使用することができる。本明細書に記載の化合物１の共結晶は、米国特許第７，５１４，４４４号（参照によって組み込まれる）に記載の医薬組成物中で投与することができる。
「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、１を超える活性成分を混合するかまたは組み合わせることから生まれる産出物を意味し、活性成分の固定された組み合わせおよび固定されていない組み合わせを含む。「固定された組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、化合物１の共結晶と、共同薬剤とが、単一体の形態または剤形において両方同時に患者に投与されることを指す。「固定されていない組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、化合物１の共結晶および共同薬剤が、特定の介在する時間制限を伴わずに、別々の実体または剤形として、同時に、並列して、または順次に投与されることを意味し、かかる投与は、患者の身体に２つの化合物の有効なレベルを提供する。後者は、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。本明細書に記載の化合物１の共結晶は、米国特許第７，５１４，４４４号（参照によって組み込まれる）に記載の薬学的な組み合わせにおいて投与することができる。
一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、医薬組成物中に組み込まれて、固体経口剤形を提供する。他の実施形態では、化合物１の共結晶は、固体経口剤形以外の医薬組成物を調製するために使用される。本明細書に記載の薬学的製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮投与経路が挙げられるが、これらに限定されない複数の投与経路によって対象に投与することができる。本明細書に記載の薬学的製剤としては、水性分散液、自己乳化型分散剤、固溶体、リポソーマル分散剤、エアロゾル、固体剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、急速融解製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、ならびに即時放出および制御放出混合製剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体および本明細書で提供される共結晶を含む医薬組成物は、固体形態または液体賦形剤中の懸濁液である。一部の実施形態では、本医薬組成物は、溶液形態であり、薬学的に許容される担体を含み、本明細書で提供される共結晶から調製される。
本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製作、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、または圧縮処理等によって、従来の方法で製造され得る。
剤形
本明細書に記載される医薬組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内）、頬側、鼻腔内、直腸、または経皮投与経路が挙げられるが、これらに限定されない任意の従来の手法を介した哺乳動物への投与に対して製剤化することができる。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物、好ましくは、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味するように使用される。患者および対象という用語は、互換的に使用され得る。
更に、化合物１の共結晶を含む本明細書に記載の医薬組成物は、固形経口剤形、制御放出製剤、急速融解製剤、発泡性製剤、錠剤、粉末、丸剤、カプセル、遅延放出製剤、長時間放出製剤、パルス放出製剤、多粒子状製剤、ならびに混合された即時放出および制御放出製剤を含むが、これらに限定されない任意の好適な剤形に製剤化することができる。
経口使用のための薬学的調製物は、１つ以上の固体賦形剤を、本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上と混合すること、ならびに任意に結果として得られる混合物を挽いて粉末状にし、所望の場合は好適な補助剤を添加した後で顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠のコアを得ることによって、得ることができる。好適な賦形剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含む糖等の充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース；あるいはポリビニルピロリドン（ＰＶＰもしくはポビドン）またはリン酸カルシウム等の他のものが挙げられる。所望の場合、崩壊剤、例えば、架橋されたクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のその塩を添加してもよい。
経口で使用できる薬学的調製物としては、ゼラチンで作製される押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤で作製される密封された軟カプセル、例えば、グリセロールまたはソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。押し込み型カプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、および任意に安定剤と混合した活性成分を含むことができる。軟カプセルにおいては、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィン、または流動ポリエチレングリコール等の好適な液体中に溶解または懸濁させてもよい。更に、安定剤を添加してもよい。全ての経口投与用製剤は、かかる投与に好適な剤形であるべきである。
一部の実施形態では、本明細書に開示の固体剤形は、錠剤（懸濁用錠剤、急速融解錠剤、噛み砕き用錠剤、急速崩壊性錠剤、発泡錠、またはカプレットを含む）、丸剤、粉末剤（無菌包装された粉末、分配可能な粉末剤、または発泡粉末を含む）、カプセル（軟カプセルまたは硬カプセル（例えば、動物性のゼラチンまたは植物性のＨＰＭＣから作製されるカプセル、あるいは「スプリンクルカプセル」の両方を含む）、固体分散体、固溶体、生体内分解性剤形、制御放出製剤、パルス放出製剤、多粒子剤形、ペレット剤、顆粒剤、またはエアロゾルの形態であり得る。他の実施形態では、薬学的製剤は、粉末剤の形態である。更に他の実施形態では、薬学的製剤は、急速融解錠剤が挙げられるがこれに限定されない錠剤の形態である。更に、本明細書に記載の薬学的製剤は、単一のカプセルとして、または複数のカプセル形で投与され得る。一部の実施形態では、薬学的製剤は、２つ、または３つ、または４つのカプセルまたは錠剤中で投与される。
一部の実施形態では、固体剤形、例えば、錠剤、発泡錠、およびカプセルは、化合物１の共結晶の粒子を１つ以上の薬学的賦形剤と混合して、バルク混成組成物を形成することによって調製される。これらのバルク混成組成物を均質と言う場合、これは、化合物１の共結晶の粒子が組成物全体に均一に分散しているために、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセル等の効果が等しい単位剤形へと容易に分割され得ることを意味する。個々の単位剤形はまた、フィルムコーティング、経口摂取時または希釈剤との接触時に分解するフィルムコーティングを含んでもよい。これらの剤形は、従来の製薬技法によって製造することができる。
従来の薬理学的技術には、例えば、（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾燥もしくは非水性造粒、（５）湿式造粒、または（６）溶解方法の１つまたは組み合わせが挙げられる。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照されたい。他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、融解造粒、造粒、流動床噴霧乾燥もしくはコーティング（例えば、ウースターコーティング）、接線コーティング、トップスプレー、錠剤化、押出加工等が挙げられる。
本明細書に記載の薬学的剤形は、化合物１の共結晶と、適合担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、加湿剤、可塑剤、安定剤、透過増強剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせ等の１つ以上の薬学的に許容される添加剤とを含み得る。更に他の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されているもの等の標準的コーティング手順を使用して、フィルムコーティングが、化合物１の共結晶の製剤の周りに提供される。一実施形態では、化合物１の共結晶の粒子の一部または全てがコーティングされる。別の実施形態では、化合物１の共結晶の一部または全てがマイクロカプセル化される。更に別の実施形態では、化合物１の共結晶の粒子は、マイクロカプセル化されず、コーティングされない。
本明細書に記載の固体剤形中で使用するのに好適な担体としては、アカシアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、事前ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の固体剤形中で使用するのに好適な充填剤としては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、ブドウ糖、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストラン、デンプン、事前ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルメチセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等が挙げられるが、これらに限定されない。
固体剤形からの化合物１を固体剤形からできるだけ効率的に放出するため、特に剤形が結合剤と共に圧縮される場合に、崩壊剤が製剤中で使用されることが多い。崩壊剤は、湿気が剤形に吸収されるときに、膨潤または毛管作用によって剤形マトリックスを断裂させるのを助ける。本明細書に記載の固体剤形中で使用するのに好適な崩壊剤としては、天然デンプン、例えば、コーンスターチもしくはジャガイモデンプン、事前ゼラチン化デンプン、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）、またはデンプングリコール酸ナトリウム、例えば、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、セルロース、例えば、木製品、メチル結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋されたセルロース、例えば、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋されたカルボキシメチルセルロース、または架橋されたクロスカルメロース、架橋されたデンプン、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋されたポリマー、例えば、クロスポビドン、架橋されたポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、例えば、アルギン酸またはアルギン酸の塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、粘土、例えば、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、ゴム、例えば、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、またはトラガカント、デンプングリコール酸ナトリウム、海綿、界面活性剤、樹脂、例えば、陽イオン交換樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供する一部の実施形態では、崩壊剤は、天然デンプン、事前ゼラチン化デンプン、デンプンナトリウム、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋されたカルボキシメチルセルロース、架橋されたクロスカルメロース、架橋されたデンプン、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋されたポリマー、例えば、クロスポビドン、架橋されたポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、粘土、またはゴムからなる群から選択される。本明細書で提供される一部の実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
結合剤は、固形経口剤形製剤に凝集性を授ける。粉末剤を充填したカプセルについては、これらは、軟カプセルまたは硬カプセルに充填することができる栓形成を支援し、錠剤形成については、これらは、錠剤が圧縮後に無傷のままであることを確実にし、圧縮または充填ステップの前に混合均一性を確保するのを助ける。本明細書に記載の固形剤形中で結合剤として使用するのに好適な物質としては、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（Ａｑｏａｔｅ ＨＳ−ＬＦおよびＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶性ブドウ糖、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、酸性多糖類、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、事前ゼラチン化デンプン、トラガカント、デキストリン、糖、例えば、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、ブドウ糖、液糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース、天然または合成ゴム、例えば、アカシアゴム、トラガカント、ガティガム、イサポール（ｉｓａｐｏｌ）皮の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドン（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、およびポビドン（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
一般に、２０〜７０％の結合剤レベルが粉末剤を充填したゼラチンカプセル製剤中で使用される。錠剤製剤中の結合剤使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、または自身が中程度の結合剤として作用することができる充填剤などの他の賦形剤の使用に応じて異なる。当該技術分野の調剤者であれば、製剤に対する結合剤レベルを決定することができるが、錠剤製剤中最大７０％の使用レベルが一般的である。
本明細書に記載の固体剤形中で使用するための好適な潤滑剤または流動促進剤としては、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ステアリルフメラートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔｅａｒｙｌ ｆｕｍｅｒａｔｅ）、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール、またはメトキシポリエチレングリコール、例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ５０００、ＰＥＧ ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリン、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムもしくはラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される一部の実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ステアリルフメラートナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、およびワックスからなる群から選択される。本明細書で提供される一部の実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
本明細書に記載の固体剤形中で使用するのに好適な希釈剤としては、糖（ラクトース、スクロース、およびブドウ糖を含む）、多糖（デキストレートおよびマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、およびソルビトールを含む）、シクロデキストリン等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される一部の実施形態では、希釈剤は、ラクトース、スクロース、ブドウ糖、デキストレート、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、修飾デンプン、微結晶性セルロース、微小マイクロセルロース、およびタルクからなる群から選択される。本明細書で提供される一部の実施形態では、希釈剤は微結晶性セルロースである。
「非水溶性希釈剤」という用語は、薬品の製剤化に典型的に使用される化合物、例えば、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、修飾デンプンおよび微結晶性セルロース、ならびに微小セルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有するもの、例えば、粉末セルロースであるＡｖｉｃｅｌ）、ならびにタルクを表す。
本明細書に記載の固体剤形中で使用するのに好適な湿潤剤としては、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセロール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、第４級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドキュセートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ等が挙げられる。
本明細書に記載の固体剤形中で使用するのに好適な界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポラキソマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒ）、胆汁塩、モノステアリン酸グリセロール、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）等が挙げられる。一部の実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁塩、モノステアリン酸グリセロール、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーからなる群から選択される。本明細書で提供される一部の実施形態では、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
本明細書に記載の固体剤形中で使用するのに好適な懸濁剤としては、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有し得る）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えば、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、グアーガム、キサンタンゴムを含むキサンタン等のゴム、糖、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポビドン等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の固体剤形中で使用するのに好適な酸化防止剤としては、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、およびトコフェロールが挙げられる。
本明細書に記載の固体剤形中で使用される添加剤間には相当の重複があることを理解されたい。そのため、上で列挙した添加剤は、本明細書に記載の固体剤形に含まれ得る添加剤の種類の非限定的な単なる例として理解されるべきである。かかる添加剤の量は、当業者であれば所望される特定の特性に従って容易に決定することができる。
他の実施形態では、薬学的製剤の１つ以上の層が可塑化される。例示的に、可塑剤は、一般に、高沸点固体または液体である。好適な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）で添加することができる。可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸エステルポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール（ｓｔｅａｒｏｌ）、ステアリン酸塩、およびヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない。
圧縮錠剤は、上記の製剤のバルク混成物を圧縮することによって調製される固形剤形である。種々の実施形態では、口内で溶解するように設計される圧縮錠剤は、１つ以上の風味剤を含むことになる。他の実施形態では、圧縮錠剤は、最終圧縮錠剤を包むフィルムを含むことになる。一部の実施形態では、フィルムコーティングにより、化合物１の共結晶の製剤からの遅延放出を提供することができる。他の実施形態では、フィルムコーティングは、患者の服用順守を助ける（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的には、錠剤重量の約１％〜約３％の範囲である。他の実施形態では、圧縮錠剤は、１つ以上の賦形剤を含む。
カプセルは、例えば、化合物１の共結晶の製剤のバルク混成物をカプセルの中に入れることによって調製され得る。一部の実施形態では、製剤（非水性懸濁剤および溶液）を軟質のゼラチンカプセルの中に入れる。他の実施形態では、製剤を、標準的なゼラチンカプセル、またはＨＰＭＣを含むカプセル等の非ゼラチンカプセルの中に入れる。他の実施形態では、製剤を、スプリンクルカプセルの中に入れ、このカプセル一体を飲み込んでもよく、あるいはこのカプセルを開けて、中身を食品の上に食べる前に振りかけてもよい。一部の実施形態では、治療用量を複数（例えば、２つ、３つ、または４つ）のカプセルに分けてもよい。一部の実施形態では、製剤の全用量がカプセル形態で送達される。
種々の実施形態では、化合物１の共結晶の粒子と１つ以上の賦形剤とを乾式混成し、経口投与後約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満の間に実質的に分解して製剤を胃腸液に放出する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する錠剤等の塊に圧縮する。
別の態様では、剤形は、マイクロカプセル化した製剤を含んでもよい。一部の実施形態では、１つ以上の他の互換性のある材料がマイクロカプセル化材料中に存在する。例示的な材料としては、ｐＨ調整剤、浸食促進剤、消泡剤、酸化防止剤、風味剤、ならびに結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、および希釈剤等の担体材料が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載のマイクロカプセル化に有用な材料としては、化合物１の共結晶を他の非互換性賦形剤から十分に単離する、化合物１の共結晶と互換性のある材料が挙げられる。化合物１の共結晶と互換性のある材料は、共結晶の化合物１のインビボの放出を遅延させるものである。
本明細書に記載の化合物を含む製剤の放出を遅延させるのに有用な例示的なマイクロカプセル化材料としては、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ ＨＰＣ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、例えば、Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８２４、およびＢｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４３、メチルセルロースポリマー、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレートＡｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）、およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、エチルセルロース（ＥＣ）およびそれらの混合物、例えば、Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ（ＰＶＡ）、例えば、Ｏｐａｄｒｙ ＡＭＢ、ヒドロキシエチルセルロース、例えば、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩、例えば、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣ、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールのコポリマー、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（登録商標）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、修飾食品用デンプン、アクリルポリマーおよびアクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ４０Ｄ、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍ）、例えば、ＨＰＭＣおよびステアリン酸の混合物、シクロデキストリン、ならびにこれらの材料の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
更に他の実施形態では、ポリエチレングリコール等の可塑剤、例えば、ＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ６００、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、およびＰＥＧ ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、ならびにトリアセチンが、マイクロカプセル化材料に組み込まれる。他の実施形態では、医薬組成物の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰまたはＮａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ）製である。更に他の実施形態では、マイクロカプセル化材料はＫｌｕｃｅｌである。また他の実施形態では、マイクロカプセル化材料はメトセルである。
マイクロカプセル化した化合物１の共結晶は、当業者に既知の方法によって製剤化され得る。かかる既知の方法としては、例えば、噴霧乾燥プロセス、スピニングディスク溶媒プロセス、ホットメルトプロセス、噴霧冷却法、流動床、静電沈着、遠心分離押出し、回転式懸濁液分離、液気または固気界面での重合、圧力押出し、または噴霧溶媒押出し槽が挙げられる。これらに加えて、いくつかの化学的技法、例えば、複合コアセルベーション、溶媒蒸発、ポリマー間不適合、液体媒体における界面重合、インサイツ重合、液体内乾燥、および液体媒体中の脱溶媒和も使用し得る。更に、他の方法、例えば、ローラー圧縮、押出し／球形化、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティングを使用してもよい。
一実施形態では、化合物１の共結晶の粒子は、上記の形態のうちの１つへと製剤化される前にマイクロカプセル化される。更に別の実施形態では、粒子の一部またはほとんどは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されているもの等の標準的なコーティング手順を使用することによって更に製剤化される前にコーティングされる。
他の実施形態では、化合物１の共結晶の固体剤形製剤は、１つ以上の層によって可塑化（コーティング）される。例示的に、可塑剤は、一般に、高沸点固体または液体である。好適な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）で添加することができる。可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸エステルポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール（ｓｔｅａｒｏｌ）、ステアリン酸塩、およびヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、化合物１の共結晶を用いた製剤を含む粉末剤は、１つ以上の薬学的賦形剤および風味を含むように製剤化され得る。かかる粉末剤は、例えば、製剤と任意の薬学的賦形剤とを混合してバルク混成組成物を形成することによって調製され得る。更なる実施形態は、懸濁剤および／または湿潤剤も含む。このバルク混成物は、単位用量パッケージまたは複数用量パッケージ単位に均一に分割される。
更に他の実施形態では、発泡性粉末も本開示に従って調製される。発泡塩は、経口投与用に薬剤を水に分散させるために使用されている。発泡塩は、乾式混合物中に薬剤を含有し、通常は重炭酸ナトリウム、クエン酸、および／または酒石酸で構成される顆粒または粗粉末である。本明細書に記載の組成物の塩が水に添加されると、酸と塩基とが反応して二酸化炭素ガスを放出し、それにより「発泡」が生じる。発泡塩の例としては、例えば、以下の成分が挙げられる：重炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウムと、炭酸ナトリウム、クエン酸、および／もしくは酒石酸との混合物。成分が薬学的使用に好適であり、約６．０以上のｐＨにつながる限り、二酸化炭素の放出をもたらすいずれの酸−塩基の組み合わせも、重炭酸ナトリウムとクエン酸および酒石酸との組み合わせの代わりに使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載の固体剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出性経口剤形、即ち、腸溶コーティングを利用して消化管の小腸における放出に影響する本明細書に記載の医薬組成物の経口剤形として製剤化され得る。腸溶コーティングされた剤形は、活性成分および／または他の組成物構成要素の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、または粒子（それら自体がコーティングされているかまたはコーティングされていない）を含む、圧縮または成形または押出し錠剤／型（コーティングされているかまたはコーティングされていない）であってもよい。腸溶コーティングされた経口剤形はまた、固体担体または組成物のペレット、ビーズ、または顆粒（それら自体がコーティングされているかまたはコーティングされていない）を含む、カプセル（コーティングされているかまたはコーティングされていない）であってもよい。
「遅延放出」という用語は、本明細書で使用される場合、遅延放出の改変がなされていない場合に達成されるであろう位置よりも遠位にある、腸管における一般的に予測可能な位置にて放出が達成され得るような送達を指す。一部の実施形態では、放出を遅延させるための方法は、コーティングである。いずれのコーティングも、コーティング全体が約５を下回るｐＨの胃腸液中には溶解しないが、約５以上のｐＨでは溶解するのに足りる厚さに適用される。消化管下部への送達を達成するために、ｐＨ依存型の可溶性プロファイルを呈する任意の陰イオン性ポリマーを本明細書に記載の方法および組成物中で腸溶コーティングとして使用し得ることが予期される。一部の実施形態では、本明細書に記載のポリマーは、陰イオン性カルボン酸ポリマーである。他の実施形態では、本ポリマーおよびその相溶性混合物、ならびにこれらが持つ特性の一部としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
昆虫の樹脂性分泌物から得られる精製品である、精製したラックとも呼ばれるシェラック。このコーティングはｐＨ７超の媒体中に溶解される。
アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能（主に、体液におけるその可溶性）は、置換の程度および種類に基づいて変化し得る。好適なアクリルポリマーの例としては、メタクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸アンモニウムコポリマーが挙げられる。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、およびＮＥ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒中で可溶化されたもの、水性分散剤、または乾式粉末として利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、およびＲＳは、消化管中では不溶性であるが、浸透性であり、主に結腸標的化に使用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは、胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ、およびＳは、胃で不溶性であり、腸で溶解する。
セルロース誘導体。好適なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース；セルロースの部分的酢酸エステルと無水フタル酸との反応混合物である。性能は、置換の程度および種類に基づいて変化し得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、６を超えるｐＨにおいて溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は、水ベースの系であり、粒子が１μｍ未満である噴霧乾燥させたＣＡＰ偽ラテックス（ｐｓｕｅｄｏｌａｔｅｘ）である。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ中の他の成分としては、ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎ、およびアセチル化モノグリセリドが挙げられる。他の好適なセルロース誘導体としては、セルロースアセテートトリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ）；メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート（ＨＰＭＣＳ）；およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（例えば、ＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ））が挙げられる。性能は、置換の程度および種類に基づいて変化し得る。例えば、ＨＰＭＣＰ、例えば、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５Ｆグレードが好適である。性能は、置換の程度および種類に基づいて変化し得る。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートの好適なグレードとしては、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、およびより高いｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらのポリマーは、顆粒として提供されるか、または水性分散剤のための微細粉末として提供される（ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ））。ＰＶＡＰは、５を超えるｐＨにおいて溶解し、水蒸気および胃液に対してほとんど浸透性がない。
一部の実施形態では、コーティングは、当該技術分野で周知の可塑剤およびおそらく他のコーティング賦形剤、例えば、顔料、タルク、および／またはステアリン酸マグネシウムを含み得、かつ通常は含む。好適な可塑剤としては、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ ２）、トリアセチン（グリセリルトリアセテート）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびフタル酸ジブチルが挙げられる。特に、陰イオン性カルボキシルアクリルポリマーは、通常、１０〜２５重量％の可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、およびトリアセチンを含む。噴霧またはパンコーティングのような従来のコーティング技法がコーティングを適用するために用いられる。コーティングの厚みは、経口剤形が腸管内の局所送達の所望の部位に到達するまで無傷のままであることを確実にするのに十分でなければならない。
着色料、抗接着剤、界面活性剤、消泡剤、潤滑剤（例えば、カルヌバ（ｃａｒｎｕｂａ）ワックスまたはＰＥＧ）を、可塑剤の他にコーティングに添加して、コーティング材料を可溶化または分散し得、コーティング性能およびコーティングされた産出物を改善し得る。
他の実施形態では、化合物１の共結晶を含む本明細書に記載の製剤は、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、１つ以上の即時放出パルスを、制御された時間差を置いた後の所定の時点、または特定の部位にて提供することができる。多くの他の種類の制御放出系が、当業者には既知であり、本明細書に記載の製剤と併せた使用に好適である。かかる送達系の例としては、例えば、ポリマーベースの系、例えば、ポリ乳酸およびポリグリコール酸、ポリ無水物、ならびにポリカプロラクトン；ステロールを含む脂質、例えば、コレステロール、コレステロールエステル、および脂肪酸、または中性脂肪、例えば、モノ、ジ、およびトリグリセリド；ヒドロゲル放出系である、ポリマーベースではない系である多孔質母材；シラスティック系；ペプチドベースの系；ワックスコーティング、生体内分解性剤形、従来の結合剤を使用する圧縮錠剤等が挙げられる。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，２ Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９−２１４（１９９０）、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄ．，ｐｐ．７５１−７５３（２００２）、米国特許第４，３２７，７２５号、第４，６２４，８４８号、第４，９６８，５０９号、第５，４６１，１４０号、第５，４５６，９２３号、第５，５１６，５２７号、第５，６２２，７２１号、第５，６８６，１０５号、第５，７００，４１０号、第５，９７７，１７５号、第６，４６５，０１４号、および第６，９３２，９８３号を参照されたい。これらの各々は、参照により具体的に組み込まれる。
一部の実施形態では、化合物１の共結晶の粒子と、対象への経口投与のための少なくとも１つの分散剤または懸濁剤とを含む医薬組成物が提供される。製剤は、懸濁用の粉末および／または顆粒であってもよく、水と混合すると実質的に均一な懸濁液が得られる。
本明細書に記載の水性分散剤または懸濁剤中で使用される、上で列挙した添加剤間には重複があることが理解されるべきであり、これは、所与の添加剤が、多くの場合に、異なる当業者によって異なって分類されるため、またはいくつかの異なる機能のうちのいずれかに対して一般に使用されるためである。そのため、上で列挙した添加剤は、本明細書に記載の製剤に含まれ得る添加剤の種類の非限定的な単なる例として理解されるべきである。かかる添加剤の量は、当業者であれば所望される特定の特性に従って容易に決定することができる。
投薬および治療レジメン
一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、哺乳動物に、その哺乳動物に本明細書に記載の量の化合物１を送達する量で投与される。一部の実施形態では、化合物１の量は、３００ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日以下である。一部の実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の共結晶の量は、４２０ｍｇ／日から８４０ｍｇ／日以下である。一部の実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の共結晶の量は、約４２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、または約８４０ｍｇ／日の量の化合物１を送達する。一部の実施形態では、化合物１の量は、約４２０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、化合物１の量は、約５６０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、化合物１のＡＵＣ０−２４は、約１５０〜約３５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。一部の実施形態では、化合物１のＡＵＣ０−２４は、約５００〜約１１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、経口投与される。一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、毎日投与される。一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、１日１回投与される。一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、隔日で投与される。一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、維持療法である。
化合物１の共結晶は、Ｂｔｋもしくはその相同体の阻害用、または血液悪性腫瘍を患うと診断された対象を含むＢｔｋもしくはその相同体の阻害の恩恵を少なくとも部分的に受け得る疾患または状態の治療用の医薬品の調製に使用され得る。更に、本明細書に記載の疾患または状態のうちのいずれかの治療を、かかる治療を必要とする対象において行うための方法は、化合物１の共結晶、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容される溶媒和物を含有する医薬組成物を、治療有効量で該対象に投与することを伴う。
化合物１の共結晶を含有する組成物は、予防、療法、または維持治療のために投与され得る。一部の実施形態では、化合物１の共結晶を含有する組成物は、治療用途で投与される（例えば、血液悪性腫瘍を患うと診断された対象に投与される）。一部の実施形態では、化合物１の共結晶を含有する組成物は、予防用途で投与される（例えば、血液悪性腫瘍に感受性であるか、あるいはそれを発症する危険にある対象に投与される）。一部の実施形態では、化合物１の共結晶を含有する組成物は、維持療法として寛解期の患者に投与される。
化合物１の共結晶の量は、使用（例えば、治療用、予防用、または維持用）によることになる。化合物１の共結晶の量は、疾患または状態の重症度および経過、以前の療法、患者の健康状態、体重、および薬物への応答、ならびに治療担当医師の判断によることになる。かかる治療有効量を日常的な実験（用量漸増臨床試験を含むがこれに限定されない）によって決定することは、十分に当該技術の範囲内であるとみなされる。一部の実施形態では、化合物１の共結晶の量は、３００ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日以下の化合物１を提供する。一部の実施形態では、化合物１の量は、４２０ｍｇ／日から８４０ｍｇ／日以下である。一部の実施形態では、化合物１の量は、４００ｍｇ／日から８６０ｍｇ／日以下である。一部の実施形態では、化合物１の量は、約３６０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、化合物１の量は、約４２０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、化合物１の量は、約５６０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、化合物１の量は、約８４０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、化合物１の量は、２ｍｇ／ｋｇ／日から１３ｍｇ／ｋｇ／日以下である。一部の実施形態では、化合物１の量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日から８ｍｇ／ｋｇ／日以下である。一部の実施形態では、化合物１の量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日から６ｍｇ／ｋｇ／日以下である。一部の実施形態では、化合物１の量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日から４ｍｇ／ｋｇ／日以下である。一部の実施形態では、化合物１の量は、約２．５ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態では、化合物１の量は、約８ｍｇ／ｋｇ／日である。
一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、約１４０ｍｇの化合物１を含む。一部の実施形態では、カプセル製剤は、約１４０ｍｇの化合物１を含むように調製される。一部の実施形態では、２、３、４、または５個のカプセル製剤が毎日投与される。一部の実施形態では、３または４個のカプセルが毎日投与される。一部の実施形態では、３個の１４０ｍｇのカプセルが１日１回投与される。一部の実施形態では、４個の１４０ｍｇのカプセルが１日１回投与される。一部の実施形態では、カプセルは１日１回投与される。他の実施形態では、カプセルは１日複数回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、約４２０ｍｇの化合物１を含む。一部の実施形態では、カプセル製剤は、約４２０ｍｇの化合物１を含むように調製される。一部の実施形態では、錠剤は、約４２０ｍｇの化合物１を含むように調製される。一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、約５６０ｍｇの化合物１を含む。一部の実施形態では、カプセル製剤は、約５６０ｍｇの化合物１を含むように調製される。一部の実施形態では、錠剤は、約５６０ｍｇの化合物１を含むように調製される。
一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、毎日投与される。一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、隔日で投与される。
一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、１日１回投与される。一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、１日２回投与される。一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、１日３回投与される。一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、１日４回投与される。
一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、疾患進行、許容されない毒性、または個人の選択が生じるまで投与される。一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、疾患進行、許容されない毒性、または個人の選択が生じるまで毎日投与される。一部の実施形態では、化合物１の共結晶は、疾患進行、許容されない毒性、または個人の選択が生じるまで、隔日で投与される。
患者の状態が改善する症例では、医師の指示に応じて、化合物の投与は、継続して与えられてもよく、あるいは、投与される薬物の用量は、ある特定の期間、一時的に低減されるか、または一時的に停止されてもよい（即ち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０日間、または３６５日間を含む、２日間から１年間の間で異なり得る。休薬期間中の用量低減は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を含む、１０％〜１００％であり得る。
患者の病状の改善が起こると、必要に応じて、維持用量が投与される。その後、投薬量もしくは投与の頻度、またはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または病状が保持されるレベルまで低減されてもよい。しかしながら、患者は、症状の任意の再発に応じて、長期的に断続的な治療を必要とし得る。
かかる量に一致する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、対象の固有性（例えば、重量）、または治療を必要とする宿主等の要因によって変化するであろうが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、および治療される対象または宿主を含む症例を取り巻く特定の環境に従って、当該技術分野で既知の様式で、規定通りに決定することができる。しかしながら、概して、成人ヒト治療のために用いられる用量は、典型的には、１日当たり０．０２〜５０００ｍｇまたは１日当たり約１〜１５００ｍｇの範囲であろう。所望の用量は、単回用量で、または同時に（もしくは短期間にわたって）もしくは適切な間隔で、例えば、１日当たり２、３、４以上の亜用量で投与される分割用量で、好都合に提示され得る。
本明細書に記載の医薬組成物は、精密な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であり得る。単位剤形において、製剤は、１つ以上の化合物の適切な量を含有する単位用量に分割される。単位投薬量は、製剤の分離量を含有するパッケージの形態であり得る。非限定的な例は、パッケージ化された錠剤またはカプセル、およびバイアル瓶もしくはアンプル中の粉末である。水性懸濁液組成物は、単回用量非再閉鎖可能容器にパッケージ化することができる。あるいは、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である場合に、複数回用量非再閉鎖可能容器が使用されてもよい。ほんの一例として、非経口注射用の製剤は、アンプルを含むが、これに限定されない単位剤形で、または追加の防腐剤を含む複数回用量容器で提示され得る。一部の実施形態では、各単位剤形は、１４０ｍｇの化合物１を含む。一部の実施形態では、個体は、１日あたり１単位剤形を投与される。一部の実施形態では、個体は、１日あたり２単位剤形を投与される。一部の実施形態では、個体は、１日あたり３単位剤形を投与される。一部の実施形態では、個体は、１日あたり４単位剤形を投与される。
前述の範囲は、個体治療管理に関する変数の数が大きく、これらの推奨される値からの相当の偏位が珍しくないという、示唆的なものに過ぎない。かかる投薬量は、いくつかの変数、限定されないが、使用される化合物の活性、治療される疾患もしくは病状、投与の様式、個々の対象の必要量、治療される疾患もしくは病状の重症度、および医師の判断に応じて、変更され得る。
かかる治療的レジメンの毒性および治療有効性は、ＬＤ５０（集団の５０％まで致死する用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療的効果のある用量）の決定を含むが、これらに限定されない、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性と治療効果との用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比率として表現することができる。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用のために投薬量の範囲の定式化において使用することができる。かかる化合物の投薬量は、好ましくは、最小毒性のＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に収まる。投薬量は、用いられる剤形および利用される投与経路によって、この範囲内で異なり得る。
併用療法
ある特定の事例では、化合物１の共結晶を別の治療薬と組み合わせて投与することが適切である。
一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、また、治療される状態に対する特定の有用性のために選択される他の治療用試薬と併用される。一般に、本明細書に記載の組成物、および併用療法が用いられる実施形態における他の試薬は、同じ医薬組成物中で投与される必要はなく、異なる物理的特性および化学的特性を理由に異なる経路で投与される。一実施形態では、最初の投与は、確立されたプロトコルに従って行われ、次いで、観察される効果、投薬量、投与の様式、および投与の時間に応じて、更に修正される。
種々の実施形態では、本化合物は、疾患の性質、患者の状態、および使用される化合物の実際の選択に応じて、並行して（例えば、同時に、本質的に同時に、もしくは同じ治療プロトコル内で）または順次に投与される。ある特定の実施形態では、投与の順番の決定、治療プロトコルの間の各治療薬の投与の繰り返しの数は、治療される疾患および患者の状態の評価に基づく。
本明細書に記載の併用療法について、共投与される化合物の用量は、用いられる共薬の種類、用いられる特定の薬物、治療される疾患または状態等に応じて異なる。
かかる組み合わせの個々の化合物は、個別のまたは組み合わせた薬学的製剤中で連続してまたは同時に投与される。一実施形態では、個々の化合物は、組み合わせた薬学的製剤中で同時に投与されることになる。既知の治療薬の適切な用量は、当業者には明らかとなる。
本明細書で言及される組み合わせは、薬学的に許容される希釈剤（複数可）または担体（複数可）と共に医薬組成物の形態で使用するために簡便に提示される。
癌の治療を、それを必要とする個体において行うための方法が、ある特定の実施形態において本明細書で開示され、本方法は、個体に一定量の化合物１の共結晶を投与する工程を含む。一部の実施形態では、本方法は、第２の癌治療レジメンを施すことを更に含む。
一部の実施形態では、第２の癌治療レジメンの前にＢｔｋ阻害剤を投与することは、その第２の癌治療レジメンに対する免疫媒介性反応を低減させる。一部の実施形態では、オファツムマブの前に化合物１の共結晶を投与することは、オファツムマブに対する免疫媒介性反応を低減させる。
一部の実施形態では、第２の癌治療レジメンは、化学治療薬、ステロイド、免疫治療薬、標的療法、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、第２の癌治療レジメンは、Ｂ細胞受容体経路阻害剤を含む。一部の実施形態では、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、もしくはＮＦκＢ阻害剤、またはこれらの組み合わせである。一部の実施形態では、第２の癌治療レジメンは、抗体、Ｂ細胞受容体シグナル伝達阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫治療薬、ＤＮＡ損傷剤、プロテオソーム阻害剤、Ｃｙｐ３Ａ４阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む。
一部の実施形態では、第２の癌治療レジメンは、クロラムブシル、イホスファミド（ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせを更に含む。
一部の実施形態では、第２の癌治療レジメンは、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意に、リツキシマブを含む。
一部の実施形態では、第２の癌治療レジメンは、ベンダムスチンおよびリツキシマブを含む。
一部の実施形態では、第２の癌治療レジメンは、フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブを含む。
一部の実施形態では、第２の癌治療レジメンは、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、ならびに任意にリツキシマブを含む。
一部の実施形態では、第２の癌治療レジメンは、エトポシド、ドキソルビシン、ビンリスチン（ｖｉｎｒｉｓｔｉｎｅ）、シクロホスファミド、プレドニゾロン、および任意に、リツキシマブを含む。
一部の実施形態では、第２の癌治療レジメンは、デキサメタゾンおよびレナリドマイドを含む。
一部の実施形態では、第２の癌治療は、プロテアソーム阻害剤を含む。一部の実施形態では、第２の治療は、ボルテゾミブを含む。一部の実施形態では、第２の癌治療は、エポキシケトンを含む。一部の実施形態では、第２の癌治療は、エポキソミシンを含む。一部の実施形態では、第２の癌治療は、テトラペプチドエポキシケトンを含む。一部の実施形態では、第２の癌治療は、カルフィルゾミブを含む。一部の実施形態では、第２の癌治療は、ジスルフラム、エピガロカテキン−３−没食子酸塩、サリノスポラミドＡ、ＯＮＸ ０９１２ｍ ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ９７０８、またはＭＧ１３２を含む。
一部の実施形態では、第２の癌治療は、Ｃｙｐ３Ａ４阻害剤を含む。一部の実施形態では、第２の癌治療は、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドンを含む。一部の実施形態では、第２の癌治療は、ケトコナゾールを含む。
一部の実施形態では、第２の癌治療は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤を含む。一部の実施形態では、第２の治療は、レスタウルチニブ、トファシチニブ、ルキソリチニブ、ＣＹＴ３８７、バリシチニブ、またはパクリチニブを含む。
一部の実施形態では、第２の癌治療は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＤＩ）を含む。一部の実施形態では、第２の癌治療は、ヒドロキサム酸（またはヒドロキサム酸塩）、例えば、トリコスタチンＡ、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ＬＡＱ８２４、およびパノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、環状テトラペプチド、例えば、トラポキシンＢ、デプシペプチド、ベンズアミド、例えば、エンチノスタット（ＭＳ−２７５）、ＣＩ９９４、およびモセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、求電子性ケトン、または脂肪酸化合物、例えば、フェニルブチレートおよびバルプロ酸を含む。
更なる癌治療レジメンとしては、例えば、ベンダムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニムスチン、トロホスファミド等のナイトロジェンマスタード；ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファンのようなスルホン酸アルキル；カルボコン、チオテパ、トリアジコンのようなエチレンイミン；カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンのようなニトロソウレア；例えば、エトグルシド等のエポキシド；例えば、ダカルバジン、ミトブロニトール、ピポブロマン、テモゾロミド等の他のアルキル化剤；例えば、メトトレキサート、ペルメトレキセド（ｐｅｒｍｅｔｒｅｘｅｄ）、プララトレキサート、ラルチトレキセド等の葉酸類似体；例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ネララビン、チオグアニン等のプリン類似体；例えば、アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール等のピリミジン類似体；例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン等のビンカアルカロイド；例えば、エトポシド、テニポシド等のポドフィロトキシン誘導体；例えば、デメコルチン等のコルヒチン誘導体；例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス等のタキサン；例えば、トラベクテジン等の他の植物アルカロイドおよび天然産物；例えば、ダクチノマイシン等のアクチノマイシン；例えば、アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビンシン（ｚｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）等のアントラサイクリン；例えばブレオマイシン、イクサベピロン、マイトマイシン、プリカマイシン等の他の細胞毒性抗生物質；例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン等の白金化合物；例えばプロカルバジン等のメチルヒドラジン；例えば、アミノレブリン酸、エファプロキシラル、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、テモポルフィン等の感作物質；例えば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ（ｐａｚｏｎａｎｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス等のタンパク質キナーゼ阻害剤；例えば、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムザクリン（ａｍｚａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシカルバミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテホセイン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｅｉｎ）、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ロミデプシン、シチマジーンセラデノベック、チアゾフリン、トポテカン、トレチノイン、ボリノスタット等の他の抗新生物剤；例えば、ジエチルスチルベノール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｎｏｌ）、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、リン酸ポリエストラジオール等のエストロゲン；例えば、ゲストノロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール等のプロゲストーゲン；例えば、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン等のゴナドトロピン放出ホルモン類似体；例えば、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン等の抗エストロゲン薬；例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酵素阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ホルメスタン、レトロゾール、ボロゾール等の抗アンドロゲン薬；例えば、アバレリックス、デガレリクス等の他のホルモンアンタゴニスト；例えば、ヒスタミン二塩酸塩、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサホル、ロキニメックス、チモペンチン等の免疫賦活薬；例えば、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸、シロリムス等の免疫抑制薬；例えば、シクロスポリン、タクロリムス等のカルシニューリン阻害剤；例えば、アザチオプリン、レナリドマイド、メトトレキサート、サリドマイド等の他の免疫抑制薬；ならびに例えば、ヨーベングアン（Ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）等の放射線医薬品が挙げられる。
更なる癌治療レジメンとしては、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、成長因子等が挙げられる。
更なる癌治療レジメンとしては、例えば、アンセスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム等の免疫賦活薬；例えば、インターフェロンα天然型、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンαｃｏｎ−１、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンβ天然型、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ、ペグインターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂ等のインターフェロン；例えば、アルデスロイキン、オプレルベキン等のインターロイキン；例えば、ＢＣＧワクチン、グラチラマー酢酸塩、ヒスタミン二塩酸塩、イムノシアニン、レンチナン、メラノーマワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピドチモド、プレリキサホル、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ、ロキニメックス、タソネルミン、チモペンチン等の他の免疫賦活薬；例えば、アバタセプト、アベチムス（ａｂｅｔｉｍｕｓ）、アレファセプト、抗リンパ球免疫グロブリン（ウマ）、抗胸腺細胞免疫グロブリン（ウサギ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロマブ（ｍｕｒｏｍａｂ）−ＣＤ３、ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムス等の免疫抑制薬；例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ等のＴＮＦα阻害剤；例えば、アナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナセプト、トシリズマブ、ウステキヌマブ等のインターロイキン阻害剤；例えば、シクロスポリン、タクロリムス等のカルシニューリン阻害剤；例えば、アザチオプリン、レナリドマイド、メトトレキサート、サリドマイド等の他の免疫抑制薬が挙げられる。
更なる癌治療レジメンとしては、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ等、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
更なる癌治療レジメンとしては、モノクローナル抗体を含み、例えば、アレムツズマブ、ベバシズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、免疫抑制薬、エクリズマブ、エファリズマブ、ムロマブ（ｍｕｒｏｍａｂ）−ＣＤ３、ナタリズマブ等のモノクローナル抗体；例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インターロイキン阻害剤、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、放射線医薬品、イブリツモマブチウキセタン（ｔｉｕｘｅｔａｎ）、トシツモマブ等のＴＮＦα阻害剤；例えば、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アレムツズマブ、抗ＣＤ３０モノクローナル抗体Ｘｍａｂ２５１３、抗ＭＥＴモノクローナル抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ、アポマブ（ａｐｏｍａｂ）、アルシツモマブ、バシリキシマブ、二重特異性抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カプロマブペンデチド、シクスツムマブ（ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、クラウディキシマブ（ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ）、コナツムマブ、ダセツズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、ガリキシマブ、グニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン、グレムバツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツズマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、ペルツズマブ、ラマクリマブ（ｒａｍａｃｕｒｉｍａｂ）、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ（ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）、タネズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコズツマブ（Ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）セルモロイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ザルツムマブ等の他のモノクローナル抗体が挙げられる。
更なる癌治療レジメンは、細胞シグナル伝達ネットワーク（例えば、Ｂ細胞受容体およびＩｇＥ受容体からのシグナル伝達であるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路）等の腫瘍微小環境に影響する薬剤を含む。一部の実施形態では、第２の薬剤は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤またはｓｙｃキナーゼ阻害剤である。一実施形態では、ｓｙｋ阻害剤は、Ｒ７８８である。別の実施形態では、ほんの一例として、エンザスタウリン等のＰＫＣγ阻害剤がある。
腫瘍微小環境に影響する薬剤の例としては、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤、ｓｙｃキナーゼ阻害剤、例えば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ（ｐａｚｏｎａｎｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス等のタンパク質キナーゼ阻害剤；例えば、ＧＴ−１１１、ＪＩ−１０１、Ｒ１５３０等の他の血管新生阻害剤；例えば、ＡＣ２２０、ＡＣ４８０、ＡＣＥ−０４１、ＡＭＧ９００、ＡＰ２４５３４、Ａｒｒｙ−６１４、ＡＴ７５１９、ＡＴ９２８３、ＡＶ−９５１、アキシチニブ、ＡＺＤ１１５２、ＡＺＤ７７６２、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ８９３１、ｂａｆｅｔｉｎｉｂ、ＢＡＹ７３−４５０６、ＢＧＪ３９８、ＢＧＴ２２６、ＢＩ８１１２８３、ＢＩ６７２７、ＢＩＢＦ１１２０、ＢＩＢＷ２９９２、ＢＭＳ−６９０１５４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−８６３２３３、ＢＳＫ−４６１３６４、ＣＡＬ−１０１、ＣＥＰ−１１９８１、ＣＹＣ１１６、ＤＣＣ−２０３６、ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ、乳酸ドビチニブ、Ｅ７０５０、ＥＭＤ１２１４０６３、ＥＮＭＤ−２０７６、ホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）二ナトリウム、ＧＳＫ２２５６０９８、ＧＳＫ６９０６９３、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＮＯ−４０６、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＪＸ−５９４、ＫＸ２−３９１、リニファニブ、ＬＹ２６０３６１８、ＭＧＣＤ２６５、ＭＫ−０４５７、ＭＫ１４９６、ＭＬＮ８０５４、ＭＬＮ８２３７、ＭＰ４７０、ＮＭＳ−１１１６３５４、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＯＮ０１９１９．Ｎａ、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９３０、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＦ−００５６２２７１、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−０３８１４７３５、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０４５５４８７８、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−３７５８３０９、ＰＨＡ−７３９３５８、ＰＬＣ３３９７、ｐｒｏｇｅｎｉｐｏｉｅｔｉｎ、Ｒ５４７、Ｒ７６３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ＲＯ５１８５４２６、ＳＡＲ１０３１６８、ＳＣＨ７２７９６５、ＳＧＩ−１１７６、ＳＧＸ５２３、ＳＮＳ−３１４、ＴＡＫ−５９３、ＴＡＫ−９０１、ＴＫＩ２５８、ＴＬＮ−２３２、ＴＴＰ６０７、ＸＬ１４７、ＸＬ２２８、ＸＬ２８１ＲＯ５１２６７６６、ＸＬ４１８、ＸＬ７６５等の他のキナーゼ阻害剤が挙げられる。
Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて使用するための抗癌剤の更なる例としては、マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例えば、リツキサン）が挙げられる。
Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いることができる他の抗癌剤としては、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）；アメタントロンアセテート；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン（ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメマー（ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セダフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソマプラチン（ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）；デアザグアニン；メシル酸デアザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンシトラート；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン（ｅｎｌｏｐｌａｔｉｎ）；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモフォシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキンＩｌ（組換えインターロイキンＩＩもしくはｒｌＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−ｌａ；インターフェロンγ−ｌｂ；イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）；塩酸イリノテカン；ランレオチドアセテート；レトロゾール；リュープロリドアセテート；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；メゲストロールアセテート；メレンゲストロールアセテート；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）；ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）；ミトギリン；ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン（ｒｉｂｏｐｒｉｎｅ）；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン（ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ）；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌール（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）；タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）；テコガラン（ｔｅｃｏｇａｌａｎ）ナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ）；リン酸トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール（ｔｕｂｕｌｏｚｏｌｅ）；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；硫酸ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが挙げられる。
Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いることができる他の抗癌剤としては、２０−ｅｐｉ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ）；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン薬、前立腺癌；抗エストロゲン薬；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィディコリングリシネート；アポトーシス遺伝子修飾物質；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；βクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）；ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフラート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルフォキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミドーアミノートリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベスシジン（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ）８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシン（ｃｕｒａｃｉｎ）Ａ；シクロペンタントラキノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅｓ）；シクロプラタム；シペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）；シタラビンオクフォスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ジュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン（ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ）；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；フォルフェニメクス（ｆｏｒｆｅｎｉｍｅｘ）；ホルメスタン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；イロマスタット；イミドアゾアクリドン（ｉｍｉｄａｚｏａｃｒｉｄｏｎｅｓ）；イミキモド；免疫賦活薬ペプチド；例えば、成長因子−１等のインスリン受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン（Ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリン（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ）Ｂ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリド（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ）Ｆ；トリ酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球α−インターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬；メノガリル；メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）；マイトトキシン線維芽成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多薬物抵抗性遺伝子阻害剤；多腫瘍抑制因子１に基づく療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシド（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ）Ｂ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンザミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）；酸化窒素修飾物質；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）；パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；ペルフルブロン；ペルフォスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａベースの免疫修飾物質；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模擬体；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達修飾物質；一本鎖抗原−結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン（ｔａｌｌｉｍｕｓｔｉｎｅ）；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）；タザロテン；テコガラン（ｔｅｃｏｇａｌａｎ）ナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）；タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）；チオコラリン（ｔｈｉｏｃｏｒａｌｉｎｅ）；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模擬体；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン（ｔｈｙｍｏｔｒｉｎａｎ）；甲状腺刺激ホルモン；錫エチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；泌尿生殖洞由来成長阻害性因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いることができる更に他の抗癌剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然産物、またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロラムブシル等）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムシチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）等）、もしくはトリアゼン（デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）等）が挙げられる。代謝拮抗薬の例としては、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いることができるアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン（ｍｅｉｐｈａｌａｎ）等）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムシチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）、セムスチン、ストレプトゾシン等）、またはトリアゼン（デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）等）が挙げられるが、これらに限定されない。代謝拮抗薬の例としては、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクソウリジン（ｆｌｏｘｏｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
安定化した微小管に起因するＧ２−Ｍ相における細胞の停止によって作用し、Ｂｔｋ阻害剤化合物と併用することができる抗癌剤の例としては、以下の市販されている薬物および開発中の薬物が挙げられるが、これらに限定されない：Ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ（Ｒ−５５１０４としても既知である）、Ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ １０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても既知である）、Ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ（ＣＩ−９８０としても既知である）、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ、ＮＳＣ−６３９８２９、Ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても既知である）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても既知である）、Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎｓ（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ ＡおよびＡｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ Ｃ等）、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎｓ（Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ１、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ２、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ３、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ４、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ５、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ６、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ７、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ８、およびＳｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ９等）、Ｃｅｍａｄｏｔｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても既知である）、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ（Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ａ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ｂ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ｃ等（デゾキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても既知である）、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ｄ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデゾキシエポチロンＢとも称される）、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ｅ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ｆ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ｂ Ｎ−酸化物、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ Ａ Ｎ−酸化物、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロン Ｂ（ＢＭＳ−３１０７０５としても既知である）、２１−ヒドロキシエポチロン Ｄ（Ｄｅｓｏｘｙｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ ＦおよびｄＥｐｏＦとしても既知である）、２６−フルオロエポチロン）、Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ ＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても既知である）、Ｓｏｂｌｉｄｏｔｉｎ（ＴＺＴ−１０２７としても既知である）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても既知である）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても既知である）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても既知である）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１、およびＬＵ−２２３６５１としても既知である）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、Ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ ５２（ＬＹ−３５５７０３としても既知である）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣＩとしても既知である）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても既知である）、Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ、Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ Ａ、Ｃａｎａｄｅｎｓｏｌ、Ｃｅｎｔａｕｒｅｉｄｉｎ（ＮＳＣ−１０６９６９としても既知である）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７、およびＴＩ−１３８０６７としても既知である）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても既知である）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ Ａ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても既知である）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ Ｂ、Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても既知である）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても既知である）、Ｎａｒｃｏｓｉｎｅ（ＮＳＣ−５３６６としても既知である）、Ｎａｓｃａｐｉｎｅ、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｈｅｍｉａｓｔｅｒｌｉｎ、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても既知である）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｖａｎａｄｏｃｅｎｅ ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅ、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ、ｌｎａｎｏｃｉｎｅ（ＮＳＣ−６９８６６６としても既知である）、３−ｌＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても既知である）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎｓ（Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ、Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ、ｌｓｏｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ Ａ、およびＺ−Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ等）、Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ、Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ、Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ Ｂ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄｉａｚｏｎａｍｉｄｅ Ａ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ Ａ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ、（−）−Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても既知である）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ Ｂ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても既知である）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても既知である）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、リン酸レスベラスタチンナトリウム（ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、ならびにＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）。
一部の実施形態では、更なる抗癌剤はＢｃｌ−２阻害剤である。
一部の実施形態では、更なる抗癌剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ−Ｌｉｇａｎｄ １（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４としても知られる、ＰＤ−Ｌ１）、Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ １（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＤＲ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＩＣＯＳ（誘導型Ｔ細胞共刺激分子）、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ（コラーゲン構造を持つマクロファージ受容体）、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、ＯＸ−４０、ＳＬＡＭ、ＴＩＧＨＴ、ＶＩＳＴＡ、ＶＴＣＮ１の阻害剤、またはこれらの任意の組み合わせである。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、またはＴＩＭ３の阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２の阻害剤である。
一部の実施形態では、共結晶は、ＣＤ２０阻害剤と組み合わせて投与される。例示的なＣＤ２０阻害剤としては、イブリツモマブチウキセタン、オファツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、およびオビヌツズマブが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、本明細書に記載の共結晶と併用される更なる抗癌剤としては、ＣＤＫ４阻害剤（例えば、パルボシクリブ）が挙げられる。
一部の実施形態では、更なる抗癌剤は、プロテオソーム阻害剤である。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブまたはカルフィルゾミブから選択される。
一部の実施形態では、本共結晶と組み合わせて投与することができる更なる抗癌剤は、ＨＤＡＣ阻害剤である。一部の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、アベキシノスタットまたはその塩である。一部の実施形態では、アベキシノスタットまたはその塩は、アベキシノスタットＨＣｌである。一部の実施形態では、アベキシノスタットまたはその塩は、アベキシノスタットトシル酸塩である。
一部の実施形態では、本共結晶と組み合わせて投与することができる更なる抗癌剤は、ＭＡＬＴ１阻害剤、ＭＣＬ−１阻害剤、ＩＤＨ１阻害剤、ＴＬＲ阻害剤、またはＰＩＭ阻害剤である。
一部の実施形態では、本共結晶と組み合わせて投与することができる更なる抗癌剤は、免疫調節剤である。例示的な免疫調節剤としては、レナリドマイド、サリドマイド、およびポマリドマイドが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、本共結晶は、イデラリシブ（ＧＳ−１１０１）、ペントスタチン、およびエトポシドから選択される更なる薬剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、本共結晶は、ＨｙｐｅｒＣＶＡＤレジメン（メトトレキサートおよびシタラビンと交互にした、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン）、ＦＣＲレジメン（ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、Ｒ−ＣＨＯＰレジメン（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、ＦＣＭＲレジメン（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、リツキシマブ）、ＦＭＲレジメン（フルダラビン、ミトキサントロン、リツキシマブ）、ＰＣＲレジメン（ペントスタチン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ＰＥＰＣレジメン（プレドニゾン、エトポシド、プロカルバジン、シクロホスファミド）、自家幹細胞移植、９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン、または１３１Ｉ−トシツモマブを含む更なる治療薬と共に投与される。一部の実施形態では、ＨｙｐｅｒＣＶＡＤレジメンは、リツキシマブと組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、本共結晶は、アセトアミノフェン等の鎮痛剤と共に使用されてもよい。
本共結晶は、血栓塞栓性障害（例えば、脳卒中）を治療または防止するために、１つ以上の他の抗血栓塞栓剤との任意の組み合わせで使用されてもよい。抗血栓塞栓剤の例としては、以下のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない：血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または組織プラスミノーゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシラート）、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス（ｄｒａｐａｒｉｎｕｘ）、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７、またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、またはＢＩＢＲ１０４８。
個体が、自己免疫疾患、炎症性疾患、もしくはアレルギー性疾患を患っているか、またはその危険がある場合、化合物１の共結晶は、以下の治療薬のうちの１つ以上と共に、任意の組み合わせで使用することができる：免疫抑制薬（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸、もしくはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、コルチゾンアセテート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾンアセテート、デオキシコルチコステロンアセテート、アルドステロン）、非ステロイド性抗炎症薬物（例えば、サリチル酸、アリールアルカノン酸、２アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、もしくはスルホンアニリド（ｓｕｌｐｈｏｎａｎｉｌｉｄｅ））、Ｃｏｘ−２−特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、もしくはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオリンゴ酸、アウロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニーネ、ミノサイクリン、ＴＮＦ−α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、もしくはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、ベータ作動薬、テオフェリン、または抗コリン薬。
キット／製品
本明細書に記載の治療的使用方法に使用するため、キットおよび製品も本明細書に記載される。かかるキットは、担体、パッケージ、またはバイアル瓶、管等の１つ以上の容器を受容するように区分化された容器を含み、容器（複数可）の各々は、本明細書に記載の方法において使用される別々の要素のうちの１つを含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル瓶、注射器、および試験管が含まれる。一実施形態では、容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成される。
本明細書に提供される製品は、パッケージ化材料を含む。薬学的製品のパッケージ化に使用するためのパッケージ化材料としては、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号（参照により組み込まれる）が挙げられる。薬学的パッケージ化材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、管、バッグ、容器、ボトル、ならびに選択される製剤ならびに意図される投与および治療の様式に適した任意のパッケージ化材料が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、本明細書に記載の共結晶または組成物は、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有してもよいパッケージまたはディスペンサー装置内で提示される。本明細書に記載の共結晶または組成物は、単独でパッケージ化されるか、あるいは別の化合物または別の成分もしくは添加剤と共にパッケージ化される。一部の実施形態では、パッケージは、医薬組成物の成分のうちの１つ以上を充填した１つ以上の容器を含む。一部の実施形態では、パッケージは、ブリスターパック等の金属またはプラスチック箔を含む。一部の実施形態では、パッケージまたはディスペンサー装置は、投与についての指示、例えば、腫瘍性疾患を治療するための共結晶または組成物の投与についての指示が添付される。一部の実施形態では、パッケージまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用、および販売を取り締まる政府機関が定める様式で容器に関する通知が添付され、その通知は、その機関による、ヒトまたは獣医学的投与のための薬物の形態の認可を反映する。一部の実施形態では、かかる通知は、例えば、処方薬物に関する米国食品医薬品局によって認可された標識、または認可された製品添付物である。一部の実施形態では、組成物は、適合する薬学的担体中で製剤化される本明細書に記載の共結晶を含み、示される状態の治療のために調製され、適切な容器に入れられ、標識される。
例えば、容器（複数可）は、任意に組成物中に、または本明細書に開示されるように別の薬剤と組み合わせて、化合物１の共結晶を含む。かかるキットは、任意に、識別用の説明もしくは標識または本明細書に記載される方法におけるその使用に関する説明書を含む。
キットは、典型的には、内容物を列挙した標識および／または使用のための説明書、ならびに使用のための説明書を有する添付文書を含む。また１組の説明書が、典型的には含まれることになる。
一実施形態では、標識は、容器上にあるか、または容器に付随している。一実施形態では、標識は、標識を形成する文字、数字、または他の記号が、容器自体に付着される、成形される、またはそこに刻まれる場合、容器上に存在する。標識は、共に容器を構成するレセプタクルまたは担体内に存在する場合、例えば、添付文書として、容器に付随する。一実施形態では、標識を使用して、その内容物が、特定の治療用途のために使用されるものであることを示すことができる。標識はまた、本明細書に記載の方法におけるもの等の、内容物の使用のための指示を示す。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に提供される共結晶を含有する１つ以上の単位剤形を含むパックまたはディスペンサー装置内に存在する。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属またはプラスチック箔を含む。一実施形態では、パックまたはディスペンサー装置は、投与のための説明書が添付される。一実施形態では、パックまたはディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用、および販売を取り締まる政府機関が定める様式で容器に関する通知が添付され、その通知は、その機関による、ヒトまたは獣医学的投与のための薬物の形態の認可を反映する。かかる通知は、例えば、処方薬物に関する米国食品医薬品局によって認可された標識、または認可された製品添付物である。一実施形態では、また、適合する薬学的担体中に製剤化される本明細書に提供される共結晶を含有する組成物が、示される病状の治療のために調製され、適切な容器に入れられ、標識される。
本明細書に開示される方法を実践するための以下の成分、製剤、処理、および手順は、上に記載されたものに対応する。
実施例１：結晶１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（化合物１）の調製
結晶化合物１は、既に説明されている通りに調製することができる。例えば、国際公開第ＷＯ２０１３／１８４５７２号（参照により組み込まれる）を参照されたい。
実施例２ａ：化合物１共結晶の調製−手順１
結晶化合物１（３０ｍｇ）と、２９個の別々の可能性のある共形成剤（１モル当量のサッカリン、マレイン酸、グリシン、スルファセタミド、セリン、ケトグルタル酸、オロチン酸、マルトール、尿素、プロリン、ニコチン酸、Ｌ−リジン、イソニコチン酸、安息香酸、ニコチンアミド、サリチル酸、イソニコチンアミド、３−ヒドロキシ安息香酸、Ｌ−酒石酸、４−アミノ安息香酸、Ｌ−リンゴ酸、コハク酸、クエン酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、Ｌ−乳酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸、カフェイン、ソルビン酸、またはＬ−グルタミン酸）のうちのいずれかとの混合物を各々含む、２９個のバイアル（２個の粉砕ビーズを有する２ｍＬのＨＰＬＣバイアル）を準備した。材料を１０μＬのエタノールでまず湿潤し、Ａｕｔｏｍａｘｉｏｎアダプターを備えたＦｒｉｔｓｃｈミルシステムを使用して６５０ｒｐｍで２時間（ｈ）粉砕した。この粉砕手順の後で得られた試料を５分（ｍｉｎ）間空気乾燥させ、ＸＲＰＤで分析した。粉砕実験からのゴム状物質を酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）（５００μＬ）中に懸濁させた後、５０℃／室温（ｒ．ｔ．）のヒートクールサイクル（サイクルあたり８時間）で２４時間熟成させた。得られた固体を濾過した後、ＸＲＰＤで分析した。この手順を使用して、以下の化合物１共結晶を得た：安息香酸／化合物１共結晶、およびコハク酸／化合物１共結晶。母液を蒸発させて３−ヒドロキシ安息香酸／化合物１共結晶を得た。
実施例２ｂ：化合物１共結晶の調製−手順２
結晶化合物１（３０ｍｇ）と、２９個の別々の可能性のある共形成剤（１モル当量のサッカリン、マレイン酸、グリシン、スルファセタミド、セリン、ケトグルタル酸、オロチン酸、マルトール、尿素、プロリン、ニコチン酸、Ｌ−リジン、イソニコチン酸、安息香酸、ニコチンアミド、サリチル酸、イソニコチンアミド、３−ヒドロキシ安息香酸、Ｌ−酒石酸、４−アミノ安息香酸、Ｌ−リンゴ酸、コハク酸、クエン酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、Ｌ−乳酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸、カフェイン、ソルビン酸、またはＬ−グルタミン酸）のうちのいずれかとの混合物を各々含む、２９個のバイアルを準備した。混合物を室温でＴＨＦ（５００μＬ）中に溶解／懸濁させた。懸濁液を５０℃／室温のヒートクールサイクルで２４時間熟成させた。溶液を５℃で２４時間冷却した。固体が得られなかった場合には、溶液を室温で蒸発させた。全ての固体を濾過し、空気乾燥させ、ＸＲＰＤで分析した。この手順を使用して、ニコチンアミド／化合物１共結晶を得た。
実施例２ｃ：化合物１共結晶の調製−手順３
結晶化合物１（３０ｍｇ）と、２９個の別々の可能性のある共形成剤（１モル当量のサッカリン、マレイン酸、グリシン、スルファセタミド、セリン、ケトグルタル酸、オロチン酸、マルトール、尿素、プロリン、ニコチン酸、Ｌ−リジン、イソニコチン酸、安息香酸、ニコチンアミド、サリチル酸、イソニコチンアミド、３−ヒドロキシ安息香酸、Ｌ−酒石酸、４−アミノ安息香酸、Ｌ−リンゴ酸、コハク酸、クエン酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、Ｌ−乳酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸、カフェイン、ソルビン酸、またはＬ−グルタミン酸）のうちのいずれかとの混合物を各々含む、２９個のバイアル（２個の粉砕ビーズを有する２ｍＬのＨＰＬＣバイアル）を準備した。材料を１０μＬのアセトニトリルでまず湿潤し、Ａｕｔｏｍａｘｉｏｎアダプターを備えたＦｒｉｔｓｃｈミルシステムを使用して６５０ｒｐｍで２時間粉砕した。この粉砕手順の後で得られた試料を５分間空気乾燥させ、ＸＲＰＤで分析した。粉砕実験からのゴム状物質をｔ−ブチルメチルエーテル（５００μＬ）中に懸濁させ、１時間超音波処理した。得られた固体を濾過した後、ＸＲＰＤで分析した。共結晶が得られなかった場合には、スラリーを５０℃／室温のヒートクールサイクル（サイクルあたり８時間）で２４時間熟成させた。得られた固体を濾過した後、ＸＲＰＤで分析した。この手順を使用して、以下の化合物１共結晶を得た：安息香酸／化合物１共結晶、４−アミノ安息香酸／化合物１共結晶、およびコハク酸／化合物１共結晶。
実施例２ｄ：化合物１共結晶の調製−手順４
結晶化合物１（３０ｍｇ）と、実施例２ｃにおいて化合物１と共結晶を形成しなかった、可能性のある共形成剤（１モル当量）のうちの１つとの混合物を各々含むバイアルを準備した。混合物を室温でアセトン（５００μＬ）中に溶解／懸濁させた。懸濁液を５０℃／室温のヒートクールサイクルで２４時間熟成させた。溶液を５℃で２４時間冷却した。固体が得られなかった場合には、溶液を室温で蒸発させた。全ての固体を濾過し、空気乾燥させ、ＸＲＰＤで分析した。この手順を使用して、ニコチンアミド／化合物１共結晶を得た。この手順を使用して、以下の化合物１共結晶を得た：ニコチンアミド／化合物１共結晶、サリチル酸／化合物１共結晶、およびソルビン酸／化合物１共結晶。
実施例２ｅ：化合物１共結晶の調製−手順５
共結晶が実施例２ｄ（手順４）から得られなかった場合には、試料を５０℃のアセトンに再溶解させた後、逆溶剤（ＴＢＭＥ、１ｍＬ）で処理した。溶液を周囲条件で蒸発させた。全ての固体をＸＲＰＤで分析した。この手順を使用して、以下の化合物１共結晶を得た：ニコチンアミド／化合物１共結晶、およびソルビン酸／化合物１共結晶。
実施例２ｆ：化合物１共結晶の調製−手順６
５０℃のエタノール、ＴＨＦ、酢酸イソプロピル、またはアセトン（６００μＬ）中の結晶化合物１（３０ｍｇ）と共形成剤（１モル当量の安息香酸、ニコチンアミド、サリチル酸、３−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ安息香酸、コハク酸、またはソルビン酸）との混合物。混合物を１℃／分で５℃に冷却した。全ての試料を、約１ｍｇの対応する共結晶（実施例２ａ〜２ｄから得られたもの）と共に約４０℃で播種した。５℃で１６時間が経過した後、試料を自然に室温に戻し、濾過し、空気乾燥させ、ＸＲＰＤで分析した。溶液および母液を室温で蒸発させた。この手順を使用して、以下の化合物１共結晶を得た：安息香酸／化合物１共結晶、コハク酸／化合物１共結晶、ニコチンアミド／化合物１共結晶、およびサリチル酸／化合物１共結晶。
実施例２ｇ：化合物１共結晶の調製−手順８
化合物１（３０ｍｇ）と可能性のある共形成剤（１．０モル当量）との混合物を、２つの粉砕ビーズを有する２ｍＬのＨＰＬＣバイアルに入れた。混合物を１０μＬのエタノールでまず湿潤し、Ａｕｔｏｍａｘｉｏｎアダプターを備えたＦｒｉｔｓｃｈミルシステムを使用して６５０ｒｐｍで２時間粉砕した。この粉砕手順の後で得られた試料を５分間空気乾燥させ、ＸＲＰＤで分析した。粉砕実験からのゴム状物質およびヒットしなかった固体を、酢酸イソプロピル（５００μＬ）中に懸濁／溶解させた後、５０℃／室温のヒートクールサイクル（サイクルあたり８時間）で２４〜７２時間熟成させた。得られた固体を濾過した後、ＸＲＰＤで分析した。一部の溶液を７２時間５℃に冷却した。ヒットが得られなかった場合には、それらを室温で蒸発させた。母液を周囲条件で蒸発させた。全ての固体を濾過し、空気乾燥させ、ＸＲＰＤで分析した。この手順を使用して、フマル酸／化合物１、化合物１、サリチルアミド、ｔｒａｎｓ−桂皮酸／化合物１（形態１）、４−ヒドロキシ安息香酸／化合物１、１，１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸／化合物１、スルファミン酸／化合物１、および１，５−ナフタレンジスルホン酸／化合物１共結晶を得た。
実施例２ｈ：化合物１共結晶の調製−手順９
化合物１（３０ｍｇ）と可能性のある共形成剤（１．０モル当量）との混合物を５０℃のＴＨＦ（７５０μＬ）中に溶解／懸濁させた。溶液を２４時間５℃に冷却した。固体が得られなかった場合には、溶液を室温で蒸発させた。全ての固体を濾過し、空気乾燥させ、ＸＲＰＤで分析した。この手順を使用して、溶液の蒸発から１，５−ナフタレンジスルホン酸／化合物１共結晶を得た。
蒸発から共結晶が得られなかった場合には、固体／ゴム状物質を室温のＭＥＫ（５００μＬ）中に再溶解／再懸濁させた。全ての試料を５０℃まで加熱した後、０．１℃／分で５℃に冷却した。５℃で１６時間が経過した後、固体を濾過し、空気乾燥させ、ＸＲＰＤで分析した。この手順を使用して、スルファミン酸／化合物１共結晶を得た。
実施例２ｉ１：化合物１共結晶の調製−手順１０ａ
化合物１（３０ｍｇ）と共形成剤（１．０モル当量）との混合物を、２つの粉砕ビーズを有する２ｍＬのＨＰＬＣバイアルに入れた。混合物を１０μＬのＣＨ３ＣＮでまず湿潤し、Ａｕｔｏｍａｘｉｏｎアダプターを備えたＦｒｉｔｓｃｈミルシステムを使用して６５０ｒｐｍで２時間粉砕した。この粉砕手順の後で得られた試料を５分間空気乾燥させ、ＸＲＰＤで分析した。ゴム状物質および非共結晶固体をアセトン（７５０μＬ）中に再懸濁／溶解させた後、５０℃／室温のヒートクールサイクル（サイクルあたり８時間）で７２時間熟成させた。得られた固体を濾過した後、ＸＲＰＤで分析した。残りの溶液を７２時間５℃で冷却した。共結晶が得られなかった場合には、溶液を室温で蒸発させ、結果として得られた固体をＸＲＰＤで分析した。この手順を使用して、２−エトキシベンズアミド／化合物１共結晶を得た（残留２−エトキシベンズアミドおよび遊離塩基化合物１を伴う）。
実施例２ｉ２：化合物１共結晶の調製−手順１０ｂ
化合物１（１００ｍｇ）を、５０℃の酢酸イソプロピル、ＣＨ３ＣＮ、ＥｔＯＨ、ＭＥＫ、またはＴＨＦ（２０体積、２ｍＬ）のいずれかに撹拌しながら溶解／懸濁させた。１０分後、溶液および懸濁液を５０℃の２−ｚｚｚｚｚｚエトキシベンズアミド（１．０モル当量、固体として添加）で処理した。混合物を１℃／分で５℃に冷却した。全ての試料を約２５℃で約１ｍｇの２−エトキシベンズアミド／化合物１共結晶と共に播種した。５℃で１６時間が経過した後、試料を自然に室温に戻し、いずれの結果として得られた固体も濾過し、空気乾燥させ、ＸＲＰＤで分析した。残りの溶液および母液を室温で蒸発させ、結果として得られた固体をＸＲＰＤｓで分析した。この手順を使用して、化合物１と２−エトキシベンズアミドとの共結晶を得た。
実施例２ｊ：化合物１共結晶の調製−手順１１
化合物１（３０ｍｇ）と可能性のある共形成剤（１．０モル当量）との混合物を、２つの粉砕ビーズを有する２ｍＬのＨＰＬＣバイアルに入れた。混合物を１０μＬのＣＨ３ＣＮでまず湿潤し、Ａｕｔｏｍａｘｉｏｎアダプターを備えたＦｒｉｔｓｃｈミルシステムを使用して６５０ｒｐｍで２時間粉砕した。この粉砕手順の後で得られた試料を５分間空気乾燥させ、ＸＲＰＤで分析した。この手順を使用して、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸／化合物１、４−アミノサリチル酸／化合物１、フマル酸／化合物１、サリチルアミド／化合物１、ｔｒａｎｓ−桂皮酸／化合物１（形態２）、およびステアリン酸／化合物１の共結晶を得た。
非共結晶固体に、それらを室温のアセトン（５００μＬ）中に懸濁／溶解させることによって、第２の処理を適用した。懸濁液を濾過し、ＸＲＰＤで分析した。残りの溶液および結果として得られた母液を室温で蒸発させ、結果として得られた固体をＸＲＰＤで分析した。４−ヒドロキシ安息香酸／化合物１共結晶を蒸発から得た。
実施例２ｋ：化合物１共結晶の調製−手順１２
化合物１（３０ｍｇ）と共形成剤（１．０モル当量）の混合物を室温のメタノール（５００μＬ）中に溶解させた。溶液を２４時間５℃で冷却した。固体が得られなかった場合には、溶液を室温で蒸発させた。全ての固体を濾過し、空気乾燥させ、ＸＲＰＤで分析した。４−ヒドロキシ安息香酸／化合物１共結晶を蒸発から得た。
実施例３：安息香酸と化合物１との共結晶の大規模調製
結晶化合物１（５００ｍｇ）と安息香酸（１モル当量）との混合物を５０℃のエタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を１℃／分で５℃に冷却した。次に、混合物を約５ｍｇの安息香酸／化合物１共結晶と共に約４０℃で播種した。５℃で１６時間が経過した後、混合物を室温に温めた。固体を濾過によって収集し、空気乾燥させ、ＸＲＰＤで分析して、標記化合物を得た。
実施例４：コハク酸と化合物１との共結晶の大規模調製
結晶化合物１（５００ｍｇ）とコハク酸（１モル当量）との混合物を５０℃のエタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を１℃／分で５℃に冷却した。次に、混合物を約５ｍｇのコハク酸／化合物１共結晶と共に約４０℃で播種した。５℃で１６時間が経過した後、混合物を室温に温めた。固体を濾過によって収集し、空気乾燥させ、ＸＲＰＤで分析して、標記化合物を得た。
実施例５：サリチル酸と化合物１との共結晶の大規模調製
結晶化合物１（５００ｍｇ）とサリチル酸（１モル当量）との混合物を５０℃のアセトン（１０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を１℃／分で５℃に冷却した。次に、混合物を約５ｍｇのサリチル酸／化合物１共結晶と共に約４０℃で播種した。５℃で１６時間が経過した後、混合物を室温に温めた。固体を濾過によって収集し、空気乾燥させ、ＸＲＰＤで分析して、標記化合物を得た。
実施例６：大規模な化合物１共結晶の動的溶解性（ｋｉｎｅｔｉｃ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）
十分な量の化合物を水中に懸濁させ、１０ｍｇ／ｍＬ以上の最大最終濃度の親遊離型化合物を得ることによって、水溶性を決定した。懸濁液を２５℃で２時間平衡化し、３０、６０、および１２０分でアリコートをサンプリングし、各時点でｐＨを測定した。次に、懸濁液を、ガラスファイバーＣフィルターを通して濾過した。その後、濾液を適切な倍率で希釈した。定量化は、ＣＨ３ＣＮ：水中約０．２ｍｇ／ｍＬの標準溶液を参照するＨＰＬＣによって行った。異なる体積の標準、希釈、および非希釈の試料溶液を注射した。溶解性は、標準注射における主要ピークと同じ保持時間で見られたピークの積分によって決定したピーク面積を使用して計算した。以下に詳述するように、データを３つの時点で収集した。
実施例７：粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折パターンを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳまたはＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８回折計において収集した。
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ
粉末Ｘ線回折パターンを、Ｃｕ Ｋａ照射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）ｍ、自動ＸＹＺステージ、自動試料位置決定のためのレーザービデオ顕微鏡、およびＨｉＳｔａｒ ２次元面積検出器を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計において収集した。Ｘ線光学は、０．３ｍｍのピンホールコリメータと連結した１つのＧｏｂｅｌ多層膜鏡で構成される。認定されている基準ＮＩＳＴ １９７６ Ｃｏｒｕｎｄｕｍ（平板）を使用して、機能確認を毎週行う。ビーム広がり、即ち、試料上のＸ線ビームの有効サイズは、約４ｍｍであった。θ−θ連続スキャンモードを２０ｃｍの試料検出器間距離で用い、これは、３．２°〜２９．７°の有効２θ範囲を提供する。典型的には、試料を１２０秒間Ｘ線ビームに露出させる。データ収集に使用したソフトウェアはＸＰ／２０００ ４．１．４３のためのＧＡＤＤＳであり、データは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１５．０．０．０を使用して分析および提示した。
周囲条件
周囲条件に通した試料を、粉末をすりつぶさずに入手したままで使用して、平板標本として調製した。約１〜２ｍｇの試料をガラススライド上で軽く押して、平坦な表面を得た。
非周囲条件
非周囲条件に通した試料を、熱伝導流化合物を伴うシリコンウエハ上にのせた。次に試料を２０℃／分で（別途記載のない限り）適温に加熱し、続いて１分間等温で保った後、データ収集を開始した。
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ
粉末Ｘ線回折パターンを、Ｃｕ Ｋａ照射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメーター、ならびにＶ４の分散および受光スリットを使用するＢｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計、Ｇｅモノクロメーター、およびＬｙｎｘｅｙｅ検出器において収集した。計器は、認定されているＣｏｒｕｎｄｕｍ基準（ＮＩＳＴ １９７６）を使用して機能確認する。データ収集に使用したソフトウェアはＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．６．１であり、データは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１５．０．０．０を使用して分析および提示した。試料を、粉末を入手したままで使用して、平板標本として周囲条件に通した。試料を、研磨したゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハに開けた空洞に優しく詰めた。試料を分析中それ自体と同一面内で回転させた。データ収集の詳細は、以下の通りである。
●角度範囲：２〜４２°２θ
●ステップサイズ：０．０５°〜２θ
●収集時間：０．５秒／ステップ
安息香酸／化合物１共結晶のＸＲＰＤ
安息香酸／化合物１の共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。特徴的ピークには、９．０±０．１°２−シータ、１２．１±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、２２．９±０．１°２−シータ、および２７．９±０．１°２−シータが含まれる。一例では、共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、表１のピークを有する。
結晶化度は、４０℃／７５％の相対湿度にて１週間保管した後で影響を受けなかった。結晶化度は、２５℃／９７％の相対湿度にて１週間保管した後で影響を受けなかった。
コハク酸／化合物１共結晶のＸＲＰＤ
コハク酸／化合物１の共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。特徴的ピークには、１７．３±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１８．３±０．１°２−シータ、２０．１±０．１°２−シータ、２０．３±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２１．８±０．１°２−シータ、２３．２±０．１°２−シータ、２４．２±０．１°２−シータ、および２６．２±０．１°２−シータが含まれる。一例では、共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、表２のピークを有する。
結晶化度は、４０℃／７５％の相対湿度にて１週間保管した後で影響を受けなかった。結晶化度は、２５℃／９７％の相対湿度にて１週間保管した後で影響を受けなかった。
３−ヒドロキシ安息香酸／化合物１共結晶のＸＲＰＤ
３−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図５に示す。特徴的ピークには、１２．５±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１８．９±０．１°２−シータ、２０．３±０．１°２−シータ、２２．８±０．１°２−シータ、および２３．８±０．１°２−シータが含まれる。一例では、共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、表３のピークを有する。
結晶化度は、４０℃／７５％の相対湿度にて１週間保管した後で影響を受けなかった。
化合物ニコチンアミド／化合物１共結晶のＸＲＰＤ
ニコチンアミドと化合物１との共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図７に示す。特徴的ピークには、５．４±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１５．８±０．１°２−シータ、１８．３±０．１°２−シータ、１９．１±０．１°２−シータ、１９．７±０．１°２−シータ、２１．３±０．１°２−シータ、２１．８±０．１°２−シータ、２５．９±０．１°２−シータ、および２７．３±０．１°２−シータが含まれる。一例では、共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、表４のピークを有する。
４−アミノ安息香酸／化合物１共結晶のＸＲＰＤ
４−アミノ安息香酸と化合物１との共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図９に示す。特徴的ピークには、５．８±０．１°２−シータ、６．６±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１７．７±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２０．２±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、２１．３±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、および２２．４±０．１°２−シータが含まれる。一例では、共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、表５のピークを有する。
結晶化度は、４０℃／７５％の相対湿度にて１週間保管した後で影響を受けなかった。
サリチル酸／化合物１共結晶のＸＲＰＤ
サリチル酸と化合物１との共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１１に示す。特徴的ピークには、１２．６±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、１９．８±０．１°２−シータ、２０．２±０．１°２−シータ、および２２．９±０．１°２−シータが含まれる。一例では、共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、表６のピークを有する。
結晶化度は、４０℃／７５％の相対湿度にて１週間保管した後で影響を受けなかった。結晶化度は、２５℃／９７％の相対湿度にて１週間保管した後で影響を受けなかった。
ソルビン酸／化合物１共結晶のＸＲＰＤ
ソルビン酸と化合物１との共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１３に示す。特徴的ピークには、５．５±０．１°２−シータ、１６．４±０．１°２−シータ、１８．５±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２１．１±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２２．８±０．１°２−シータ、および２４．８±０．１°２−シータが含まれる。一例では、共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、表７のピークを有する。
結晶化度は、４０℃／７５％の相対湿度にて１週間保管した後で影響を受けなかった。
フマル酸／化合物１共結晶のＸＲＰＤ
フマル酸と化合物１との共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１５に示す。特徴的ピークには、９．９±０．１°２−シータ、１０．８±０．１°２−シータ、１７．４±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．７±０．１°２−シータ、２３．９±０．１°２−シータ、２４．６±０．１°２−シータ、および２８．９±０．１°２−シータが含まれる。一例では、共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、表８のピークを有する。
結晶化度は、４０℃／７５％の相対湿度にて１週間保管した後で影響を受けなかった。
サリチルアミド／化合物１共結晶のＸＲＰＤ
サリチルアミドと化合物１との共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１７に示す。特徴的ピークには、５．３±０．１°２−シータ、８．５±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１５．８±０．１°２−シータ、１６．４±０．１°２−シータ、１６．９±０．１°２−シータ、１８．４±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、および２１．７±０．１°２−シータが含まれる。一例では、共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、表９のピークを有する。
結晶化度は、４０℃／７５％の相対湿度にて１週間保管した後で影響を受けなかった。
ｔｒａｎｓ−桂皮酸／化合物１共結晶（形態１）のＸＲＰＤ
ｔｒａｎｓ−桂皮酸（形態１）と化合物１との共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１９に示す。特徴的ピークには、５．７±０．１°２−シータ、６．４±０．１°２−シータ、９．８±０．１°２−シータ、１０．２±０．１°２−シータ、１２．８±０．１°２−シータ、１８．６±０．１°２−シータ、１９．４±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、２２．１±０．１°２−シータ、および２３．０±０．１°２−シータが含まれる。一例では、共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、表１０のピークを有する。
４−ヒドロキシ安息香酸／化合物１共結晶のＸＲＰＤ
４−ヒドロキシ安息香酸と化合物１との共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２１に示す。特徴的ピークには、６．６±０．１°２−シータ、６．９±０．１°２−シータ、１３．６±０．１°２−シータ、１７．３±０．１°２−シータ、１８．４±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２０．７±０．１°２−シータ、２３．６±０．１°２−シータ、２４．１±０．１°２−シータ、および２５．０±０．１°２−シータが含まれる。一例では、共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、表１１のピークを有する。
結晶化度は、４０℃／７５％の相対湿度にて１週間保管した後で影響を受けなかった。
１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸／化合物１共結晶のＸＲＰＤ
１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と化合物１との共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２３に示す。特徴的ピークには、６．７±０．１°２−シータ、１３．６±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．９±０．１°２−シータ、２０．４±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２３．６±０．１°２−シータ、および２６．６±０．１°２−シータが含まれる。一例では、共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、表１２のピークを有する。
結晶化度は、４０℃／７５％の相対湿度にて１週間保管した後で影響を受けなかった。
スルファミン酸／化合物１共結晶のＸＲＰＤ
スルファミン酸と化合物１との共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２５に示す。特徴的ピークには、６．９±０．１°２−シータ、１７．３±０．１°２−シータ、２０．４±０．１°２−シータ、２０．６±０．１°２−シータ、２０．８±０．１°２−シータ、２２．３±０．１°２−シータ、２３．０±０．１°２−シータ、および２７．０±０．１°２−シータが含まれる。一例では、共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、表１３のピークを有する。
結晶化度は、４０℃／７５％の相対湿度にて１週間保管した後で影響を受けなかった。
１，５−ナフタレンジスルホン酸／化合物１共結晶のＸＲＰＤ
１，５−ナフタレンジスルホン酸と化合物１との共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２７に示す。特徴的ピークには、４．４±０．１°２−シータ、６．９±０．１°２−シータ、１７．０±０．１°２−シータ、１７．４±０．１°２−シータ、２０．０±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、および２３．１±０．１°２−シータが含まれる。一例では、共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、表１４のピークを有する。
結晶化度は、４０℃／７５％の相対湿度にて１週間保管した後で影響を受けなかった。
２−エトキシベンズアミド／化合物１共結晶のＸＲＰＤ
２−エトキシベンズアミドと化合物１との共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２９に示す。特徴的ピークには、５．４±０．１°２−シータ、５．８±０．１°２−シータ、および１９．８±０．１°２−シータが含まれる。一例では、共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、表１５のピークを有する。
結晶化度は、４０℃／７５％の相対湿度にて１週間保管した後で影響を受けなかった。
４−アミノサリチル酸／化合物１共結晶のＸＲＰＤ
４−アミノサリチル酸と化合物１との共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図３１に示す。特徴的ピークには、６．０±０．１°２−シータ、６．４±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１３．２±０．１°２−シータ、１４．０±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、および２４．０±０．１°２−シータが含まれる。一例では、共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、表１６のピークを有する。
結晶化度は、４０℃／７５％の相対湿度にて１週間保管した後で影響を受けなかった。
ステアリン酸／化合物１共結晶のＸＲＰＤ
ステアリン酸と化合物１との共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図３３に示す。特徴的ピークには、３．２±０．１°２−シータ、９．５±０．１°２−シータ、２０．６±０．１°２−シータ、２１．７±０．１°２−シータ、２２．９±０．１°２−シータ、および２３．２±０．１°２−シータが含まれる。一例では、共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、表１７のピークを有する。
ｔｒａｎｓ−桂皮酸／化合物１共結晶（形態２）のＸＲＰＤ
ｔｒａｎｓ−桂皮酸（形態２）と化合物１との共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図３５に示す。特徴的ピークには、６．４±０．１°２−シータ、９．８±０．１°２−シータ、１８．７±０．１°２−シータ、１９．４±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、２３．０±０．１°２−シータ、および２５．４±０．１°２−シータが含まれる。一例では、共結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、表１８のピークを有する。
結晶化度は、４０℃／７５％の相対湿度にて１週間保管した後で影響を受けなかった。
実施例８：安息香酸／化合物１共結晶の単結晶Ｘ線回折
単結晶Ｘ線回折データを収集し、以下のように処理した。
安息香酸／化合物１共結晶は、単位格子パラメータが、約１００（２）Ｋの温度にて以下とほぼ等しいことを特徴とする。
実施例９：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）
ＤＳＣデータを、５０位置オートサンプラを備え付けたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００において収集した。熱容量の較正を、サファイアを使用して行い、エネルギーおよび温度の較正を、認定されたインジウムを使用して行った。典型的には、ピンホールを開けたアルミニウムパン中の０．５〜３ｍｇの各試料を１０℃／分で２５℃から３００℃に加熱した。別途記述のない限り、５０ｍＬ／分での乾燥窒素のパージを試料上で維持した。温度を調節したＤＳＣを、２℃／分の下層加熱速度、および６０秒ごと（周期）の±０．３１８℃（振幅）の温度調節パラメータを使用して行った。この計器制御ソフトウェアは、Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ ｖ２．８．０．３９４およびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ５．５．３のためのＡｄｖａｎｔａｇｅであり、データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ４．５Ａを使用して分析した。
ＴＧＡデータを、１６位置オートサンプラを備え付けたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡにおいて収集した。この計器は、認定されたアルメルおよびニッケルを使用して温度較正した。典型的には、５〜１０ｍｇの各試料を、事前に風袋の重量を測定したアルミニウム製ＤＳＣパンに充填し、１０℃／分で周囲温度から３５０℃に加熱した。別途記述のない限り、６０ｍＬ／分での窒素パージを試料上で維持した。この計器制御ソフトウェアは、Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ ｖ２．５．０．２５６およびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ４．８．３のためのＡｄｖａｎｔａｇｅであり、データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ４．５Ａを使用して分析した。
安息香酸／化合物１共結晶
安息香酸／化合物１共結晶についてのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを図２に示す。
約１２５〜１６０℃で約１．７７％の損失。
ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分）では、急激な吸熱が約１３１℃で発生し、約１３４℃でピークを迎える。
コハク酸／化合物１共結晶
コハク酸／化合物１共結晶についてのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを図４に示す。
約２０〜１００℃で約０．１６％ｗ／ｗの損失、および約１２０〜１６０℃で０．３６％ｗ／ｗの損失。約１４０℃で分解開始。
ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分）では、広域の吸熱が約１２８℃で発生し、約１３１℃でピークを迎える。
３−ヒドロキシ安息香酸／化合物１共結晶
３−ヒドロキシ安息香酸／化合物１共結晶についてのＤＳＣサーモグラムを図６に示す。
ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分）では、吸熱が約１２７℃で発生し、約１３２℃でピークを迎える。
ニコチンアミド／化合物１共結晶
ニコチンアミド／化合物１共結晶についてのＤＳＣサーモグラムを図８に示す。
ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分）では、広域の吸熱が約１０４℃で発生し約１１３℃でピークを迎え、続く小さい吸熱は約１２７℃である。
４−アミノ安息香酸／化合物１共結晶
４−アミノ安息香酸／化合物１共結晶についてのＤＳＣサーモグラムを図１０に示す。
ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分）では、吸熱が約１２８℃で発生し約１３２℃でピークを迎え、続く小さい吸熱は約１３７℃である。
サリチル酸／化合物１共結晶
サリチル酸／化合物１共結晶についてのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを図１２に示す。
約１４０℃での分解開始まで重量損失なし。
ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分または２０℃／分）では、急激な吸熱が約１３１℃で発生し約１３４℃でピークを迎え、続く広域の吸熱は約１４０℃である。
ソルビン酸／化合物１共結晶
ソルビン酸／化合物１共結晶についてのＤＳＣサーモグラムを図１４に示す。
ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分または２０℃／分）では、広域の吸熱が約７９℃で発生し、約９８℃でピークを迎える。
フマル酸／化合物１共結晶
フマル酸／化合物１共結晶についてのＤＳＣサーモグラムを図１６に示す。
ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分または２０℃／分）では、急激な吸熱が約１４５℃で発生し、約１４９℃でピークを迎える。
サリチルアミド／化合物１共結晶
サリチルアミド／化合物１共結晶についてのＤＳＣサーモグラムを図１８に示す。
ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分または２０℃／分）では、広域の吸熱が約１０１℃で発生し、約１０７℃でピークを迎える。
ｔｒａｎｓ−桂皮酸／化合物１共結晶（形態１）
ｔｒａｎｓ−桂皮酸／化合物１共結晶（形態１）についてのＤＳＣサーモグラムを図２０に示す。
ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分または２０℃／分）では、約９７℃で発生し約１０１℃でピークを迎える吸熱、および約１４０℃で発生し約１４６℃でピークを迎える第２の吸熱という２つの吸熱がある。
４−ヒドロキシ安息香酸／化合物１共結晶
４−ヒドロキシ安息香酸／化合物１共結晶についてのＤＳＣサーモグラムを図２２に示す。
ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分または２０℃／分）では、広域の吸熱が約６９℃で発生し約９９℃でピークを迎え、続く吸熱が約１２５℃で発生し約１４６℃でピークを迎え、第２の吸熱が約２１９℃で発生し約２３５℃でピークを迎える。
１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸／化合物１共結晶
１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸／化合物１共結晶についてのＤＳＣサーモグラムを図２４に示す。
ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分または２０℃／分）では、約１３７℃で発生し約１４２℃でピークを迎える吸熱、および約１６３℃で発生し約１７０℃でピークを迎える第２の吸熱という２つの吸熱がある。
スルファミン酸／化合物１共結晶
スルファミン酸／化合物１共結晶についてのＤＳＣサーモグラムを図２６に示す。
ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分または２０℃／分）では、広域の吸熱が約１５３℃で発生し、約１７１℃でピークを迎える。
１，５−ナフタレンジスルホン酸／化合物１共結晶
１，５−ナフタレンジスルホン酸／化合物１共結晶についてのＤＳＣサーモグラムを図２８に示す。
ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分または２０℃／分）では、約４２℃で発生し約５３℃でピークを迎える吸熱、続く約８９℃で発生し約１０９℃でピークを迎える吸熱、および約１６５℃で発生し約１７８℃でピークを迎える吸熱という３つの広域の吸熱がある。
２−エトキシベンズアミド／化合物１共結晶
２−エトキシベンズアミド／化合物１共結晶についてのＤＳＣサーモグラムを図３０に示す。
ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分または２０℃／分）では、小さい吸熱が約７０℃で発生し、約８５℃でピークを迎え、急激な吸熱が約１０９℃で発生し、約１１４℃でピークを迎え、２つの広域の吸熱が約１２０〜１３５℃で生じる。
４−アミノサリチル酸／化合物１共結晶
４−アミノサリチル酸／化合物１共結晶についてのＤＳＣサーモグラムを図３２に示す。
ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分または２０℃／分）では、約８０℃で発生し約９３℃でピークを迎える吸熱、および約１３８℃で発生し約１５５℃でピークを迎える第２の吸熱という２つの吸熱がある。
ステアリン酸／化合物１共結晶
ステアリン酸／化合物１共結晶についてのＤＳＣサーモグラムを図３４に示す。
ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分または２０℃／分）では、約６７℃で発生し約６９℃でピークを迎える吸熱、および約９４℃で発生し約９６℃でピークを迎える吸熱という２つの急激な吸熱と、続く約１１９℃で発生し約１２４℃でピークを迎える小さい吸熱とがある。
ｔｒａｎｓ−桂皮酸／化合物１共結晶（形態２）
ｔｒａｎｓ−桂皮酸／化合物１共結晶（形態２）についてのＤＳＣサーモグラムを図３６に示す。
ＤＳＣ（加熱速度：１０℃／分または２０℃／分）では、急激な吸熱が約１００℃で発生し、約１０３℃でピークを迎え、続いて、約１３１℃で発生し約１３７℃でピークを迎える吸熱、および約１４４℃で発生し約１５０℃でピークを迎える吸熱という２つの小さい吸熱がある。
実施例１０：慢性リンパ性白血病における化合物１共結晶の安全性および忍容性研究
目的：本研究の目的は、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫／びまん性分化型リンパ球性リンパ腫を患う患者における経口投与される化合物１共結晶（４２０ｍｇ／日の化合物１を提供する形態で投与されることになる）の安全性および最適用量を確立することである。
主要転帰尺度：化合物１共結晶の安全性および忍容性（有害事象の頻度、重症度、および関連性）。
副次転帰尺度：薬物動態／薬力学評価。ＣＬＬおよびＳＬＬ（Ｂ細胞リンパ腫）の最近のガイドラインによって定義される腫瘍応答−全体応答率ならびに応答の持続時間。
適格性：１８歳以上、男女共に適格である。
組み入れ基準：１．未治療群のみについて：ＮＣＩまたはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐガイドライン１１〜１４による治療を必要とするＣＬＬ／ＳＬＬの確定した診断を有する、６５歳以上の男性および女性。２．再発性／難治性群のみについて：療法に非応答性である再発性／難治性ＣＬＬ／ＳＬＬの確定した診断を有する、１８歳以上の男性および女性（即ち、ＣＬＬ／ＳＬＬに対する２つ以上の以前の治療に失敗し、少なくとも１つのレジメンが、ＣＬＬを有する対象に関してプリン類似体［例えば、フルダラビン］を有していなければならなかった）。３．体重４０ｋｇ以上。４．２以下のＥＣＯＧパフォーマンスステータス。５．性的に活発であり、出産能力を有する場合、研究中および研究薬物の最終投薬後３０日間の避妊の使用に対する同意。６．難なくカプセルを嚥下することを含む、本研究プロトコルにおける全ての必要な評価および手順に参加する意思および能力がある。７．本研究の目的および危険性を理解し、署名および日付を記載したインフォームドコンセントならびに（国と地方自治体の対象者プライバシー規制に従う）保護された健康情報の使用に対する承諾を提供することができる能力がある。
除外基準：１．研究者の意見において、対象の安全性を脅かし得る、化合物１共結晶ＰＯの吸収もしくは代謝を妨げ得る、または研究結果を過度の危険に曝し得る、生命に関わる疾病、医学的状態、または臓器系機能障害。２．研究薬物の最初の投薬前４週間以内のあらゆる免疫療法、化学療法、放射線療法、または実験療法（疾患に関連する症状に対する副腎皮質ホルモンは容認されたが、研究薬物投与前１週間の休薬を必要とする）。３．リンパ腫による中枢神経系（ＣＮＳ）併発。４．研究薬物の最初の投薬前４週間以内の大手術。５．１．５×制度上の正常上限（ＵＬＮ）を超えるクレアチニン、（ギルバート病によるものでない限り）１．５×ＵＬＮを超える総ビリルビン、および疾患に関連するものでない限り、２．５×ＵＬＮを超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）。６．ＱＴ延長または倒錯性心室頻拍を引き起こすことが知られている薬剤の同時使用。７．左脚ブロック、第２ＡＶブロック２型、第３ブロック、徐脈、および４７０ｍｓｅｃを超えるＱＴｃを含む、心電図（ＥＣＧ）異常の重要なスクリーニング。８．授乳または妊娠。
実施例１１：再発性／難治性マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象における化合物１共結晶の安全性および有効性
本試験の第１の目的は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する再発性／難治性対象における化合物１共結晶の有効性を評価することである。第２の目的は、この集団における化合物１共結晶の決まった毎日の投薬レジメン（５６０ｍｇ／日の化合物１を含むカプセル形態で投与されることになる）の安全性を評価することである。
主要転帰尺度：化合物１共結晶に対する応答を有する参加者の数を測定すること。
副次転帰尺度：安全性および忍容性の尺度として有害事象を有する参加者の数を測定すること。どのように身体が研究薬物に応答するかの決定を補助するために、薬物動態を測定すること。患者報告結果（健康に関係する生活の質の決定における結果を報告する参加者の数を測定するため）。
適格性：１８歳以上、男女共に適格である。
組み入れ基準：男性および女性、１８歳以上。２以下のＥＣＯＧパフォーマンスステータス。サイクリンＤ１またはｔ（１１；１４）のいずれかの過剰発現の証拠文書を有する病理学的に確定したＭＣＬ、および２ｃｍ以上の最長直径であり、垂直な２次元で測定可能な、断面撮像において測定可能な疾患。最も直近の治療レジメンにおける、少なくとも部分的な応答（ＰＲ）を実現することへの実証された失敗、または最も直近の治療レジメン後の実証された疾患進行疾患。少なくとも１つ、５つ以下のＭＣＬに対する以前の治療レジメン（注記：単一薬剤として、または組み合わせ療法レジメンの一部として、ボルテゾミブを用いた２サイクル以上の以前の治療を受けた対象は、ボルテゾミブに曝露されたと考えられるであろう。）。難なくカプセルを嚥下することを含む、本研究プロトコルにおける全ての必要な評価および手順に参加する意思および能力がある。本研究の目的および危険性を理解し、署名および日付を記載したインフォームドコンセントならびに（国と地方自治体の対象者プライバシー規制に従う）保護された健康情報の使用に対する承諾を提供することができる能力がある。
主要除外基準：研究薬物の最初の投薬の、３週間以内の以前の化学療法、６週間以内のニトロソウレア、４週間以内の治療的抗癌抗体、１０週間以内の放射もしくは毒素免疫複合体、３週間以内の放射線療法、または２週間以内の大手術。研究者の意見において、対象の安全性を脅かし得る、化合物１共結晶カプセルの吸収もしくは代謝を妨げ得る、または研究結果を過度の危険に曝し得る、あらゆる生命に関わる疾病、医学的状態、または臓器系機能障害。スクリーニングの６カ月以内の無制御もしくは症候性不整脈、うっ血性心不全、または心筋梗塞等の臨床的有意な心臓血管疾患、またはＮｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎによって定義されるクラス３もしくは４のあらゆる心臓病。吸収不良症候群、胃腸機能に著しく影響する疾患、または胃もしくは小腸の切除または潰瘍性大腸炎、症候性炎症性腸疾患、または部分的もしくは完全な腸閉塞。以下の検査所見の異常のうちのいずれか：１．実証された骨髄併発がない限り、７５０細胞／ｍｍ３（０．７５×１０９／Ｌ）未満の絶対好中球数（ＡＮＣ）。２．実証された骨髄併発がない限り、輸血サポートとは無関係の５０，０００細胞／ｍｍ３（５０×１０９／Ｌ）未満の血小板数。３．３．０×正常上限（ＵＬＮ）以上の血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）またはアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）。４．２．０×ＵＬＮを超えるクレアチニン。
実施例１２：高リスク慢性リンパ球性白血病および小リンパ球性リンパ腫患者における化合物１共結晶とリツキシマブとの組み合わせの２相研究
目的：本臨床研究の目的は、リツキシマブと組み合わせた化合物１共結晶が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）および小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）の制御を補助することができるかを知ることである。この組み合わせの安全性も研究されることになる。
リツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ２）を１日目、８日目、１５日目、および２２日目に静脈内（ＩＶ）で与えた後、２〜６周期の間、４週間に１回、１日目のみに継続することになる。化合物１共結晶を、１周期の２日目に、４２０ｍｇの化合物１（１４０ｍｇのカプセル３個）の用量にて毎日経口で開始し、毎日継続する。
主要転帰尺度：無進行生存（ＰＦＳ）［期限：３カ月］−治療から進行性疾患または死亡のいずれか早く生じたものまでの時間間隔として定義される無進行生存。完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、または安定疾患（ＳＤ）の患者は全て、無進行であると数えられる。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を使用して推測される進行機能までの生存または時間。
副次転帰尺度：毒性［期限：３カ月］−種類、頻度、および重症度によって報告される毒性。選択される有害事象および検査所見の測定値に関して一覧にされた患者１人当たりの最も悪い毒性度。ベータ（１，１）に続く毒性の事前確率を仮定することにより、ベイジアンモデル（ベータ−２項式）に基づいて監視される毒性（３度または４度）。
適格性：１８歳以上、男女共に適格である。
組み入れ基準：１．患者は、高リスクＣＬＬ／ＳＬＬの診断を有していなければならず、最大３次の以前の療法を用いて以前に治療されていなければならない。高リスクＣＬＬおよび高リスクＳＬＬは、１７ｐ欠損もしくは１１ｑ欠損またはＴＰ５３突然変異の存在によって定義される。ＦＣＲレジメン等の以前の一次化学免疫療法後３年未満の短い寛解持続時間を有するあらゆるＣＬＬおよびＳＬＬ患者もまた、細胞遺伝学的異常の有無にかかわらず、高リスクＣＬＬ／ＳＬＬの基準を満たす。２．標準的な最初に行うべき化学免疫療法に対するＣＬＬ／ＳＬＬ患者の不十分な結果を考えると、１７ｐ欠損またはＴＰ５３突然変異を有するＣＬＬおよびＳＬＬ患者は、任意の以前の療法を受けたことがある必要はなく、かかる患者は、治療されていないか、または最大３次までの以前の療法を受けたことがある場合、適格であろう。３．患者は、２００８ ＩＷＣＬＬ Ｃｒｉｔｅｒｉａによる治療の指示を有していなければならない。４．インフォームドコンセントへの署名時点で１８歳を超える患者。インフォームドコンセントを理解し、自主的に署名する。研究手順および経過観察の検査に従うことができる。５．０〜１のＥＣＯＧ／ＷＨＯパフォーマンスステータス。６．妊娠の可能性がある患者は、研究中および研究薬物の最終投薬後３０日間にわたって、高度に有効な受胎調節（例えば、コンドーム、インプラント、注射剤、複合経口避妊薬、いくつかの子宮内避妊具［ＩＵＤ］、禁欲、またはパートナーの不妊化）を実践する意思がなければならない。妊娠の可能性がある女性には、初潮を経験しており、成功した外科的不妊手術（子宮摘出、両側卵管結紮術、もしくは両側卵巣摘出術）を受けたことがない、または閉経後ではない、あらゆる女性が含まれる。閉経後とは、以下の通り定義される：別の理由を伴わない連続１２カ月以上の無月経および実証された３５ｍＩＵ／ｍＬを超える血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベル。妊娠の可能性がある男性とは、外科的に不妊化されていないあらゆる男性である。７．以下の全てによって示される十分な腎機能および肝機能：参加することが許容されるであろうギルバート病によるビリルビン上昇を有する患者を除く、１．５×制度上の正常上限（ＵＬＮ）以下の総ビリルビン、２．５×ＵＬＮ以下のＡＬＴ、および疾患に関連しない限り、Ｃｏｃｋｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ方程式によって計算される３０ｍＬ／分を超える推定クレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）。８．現在治療される、基底細胞、皮膚の扁平上皮細胞癌、または頸部もしくは胸部の上皮内癌を除いて、過去３年間悪性腫瘍がないこと。９．妊娠の可能性がある女性に対して、尿妊娠検査（１日目から７日間以内）が必要とされる。
除外基準：１．妊娠または授乳中の女性。２．化学療法、化学免疫療法、モノクローナル抗体療法、放射線療法、高用量副腎皮質ホルモン療法（１日６０ｍｇ以上のプレドニゾン）、または本試験の登録もしくは協力前２１日以内の免疫療法を含む、治療。研究薬物の最初の投薬前３０日以内に治験薬を受けたか、または以前に化合物１共結晶を受けたことがある。これより前に任意の治験薬を受けた場合、薬物関連毒性は、研究薬物の最初の投薬前にグレード１以下に回復していなければならない。４．無制御の全身性の真菌性、細菌性、ウイルス性、または他の感染症（その感染症に関連する継続的な徴候／症状の発現、および適切な抗生物質または他の治療にもかかわらず改善がないことによって定義される）。５．無制御自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）または自己免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）を有する患者。６．本プロトコルのスクリーニング時点において、５００／マイクロ−Ｌ未満の絶対好中球数および／または３０，０００／マイクロ−Ｌ未満の血小板数によって定義される重度の造血性機能不全を有する患者。７．あらゆる他の重度の併発症、または患者を、化合物１共結晶およびリツキシマブを用いた療法を受けることに対する過度の危険に曝し得る心臓、腎臓、肝臓、もしくは他の臓器系に関与する重篤な臓器不全または疾患の病歴を有する。８．スクリーニングの６カ月以内の未制御もしくは症候性不整脈、うっ血性心不全、または心筋梗塞等の著しい心臓血管疾患、またはＮｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎによって定義されるクラス３もしくは４のあらゆる心臓病。９．左脚ブロック、第２ＡＶブロック２型、第３ブロック、徐脈、および４７０ｍｓｅｃを超えるＱＴｃを含む、ＥＣＧ異常の重要なスクリーニング。１０．対象が研究に参加した場合、許容できない危険に曝すあらゆる重篤な健康状態、検査所見の異常、または精神疾病。１１．６か月以内の脳卒中または脳出血症の病歴。１２．出血性素因または凝血異常の証拠。１３．１日目の前２８日以内の大きな外科手術、切開生検、または著しい外傷、予想される研究の過程中における大きな外科手術の必要性。１４．１日目の前７日以内の簡単な外科手術、穿刺吸引、またはコア生検。骨髄吸引および／または生検は許容される。１５．重篤な、非治癒性の創傷、潰瘍、または骨折。１６．クマディンによる治療。クマディンを最近に受けた患者は、研究の開始前少なくとも７日間はクマディンを服用してはならない。１７．本研究の療法中、あらゆる化学療法（例えば、ベンダムスチン、シクロホスファミド、ペントスタチン、もしくはフルダラビン）、免疫療法（例えば、アレムツズマブ、もしくはオファツムマブ）、骨髄移植、実験療法、または放射線療法は禁止される。１８．ＱＴｃ間隔を延長することが知られている薬物または倒錯性心室頻拍に関連付けられ得る薬物の使用は、研究薬物の開始から７日間以内および研究−薬物治療中禁止される。
本明細書に記載の実施例および実施形態は、例示的であり、当業者に対して示唆される種々の修正または変更は、本開示内に含まれる。当業者に理解されるように、上記実施例に列挙される特定の構成成分は、他の機能的に同等な構成成分、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、充填剤等で置き換えられてもよい。

Claims (97)

  1. １−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンと共形成剤との共結晶。
  2. 前記共形成剤が、安息香酸、コハク酸、３−ヒドロキシ安息香酸、ニコチンアミド、４−アミノ安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、フマル酸、サリチルアミド、ｔｒａｎｓ−桂皮酸、４−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、スルファミン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、２−エトキシベンズアミド、４−アミノサリチル酸、もしくはステアリン酸、またはこれらの組み合わせである、請求項１に記載の共結晶。
  3. 以下の特性のうち少なくとも１つを有する、安息香酸と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶：
    （ａ）図１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｂ）９．０±０．１°２−シータ、１２．１±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、２２．９±０．１°２−シータ、および２７．９±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｄ）２５℃および９７％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｅ）図２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
    （ｆ）吸熱が約１３１℃で発生し、約１３４℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
    （ｇ）図２に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
    （ｈ）約１００（２）Ｋの温度にて以下とほぼ等しい単位格子パラメータ：
    または
    （ｉ）これらの組み合わせ。
  4. 前記共結晶が、図１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３に記載の共結晶。
  5. 前記共結晶が、９．０±０．１°２−シータ、１２．１±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、２２．９±０．１°２−シータ、および２７．９±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３に記載の共結晶。
  6. 前記共結晶が、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３に記載の共結晶。
  7. 前記共結晶が、２５℃および９７％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３に記載の共結晶。
  8. 前記共結晶が、図２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３に記載の共結晶。
  9. 前記ＤＳＣサーモグラムが、約１３１℃で発生し、約１３４℃でピークを迎える吸熱を有する、請求項３に記載の共結晶。
  10. 前記共結晶が、図２に示すものと実質的に同じＴＧＡサーモグラムを有する、請求項３に記載の共結晶。
  11. 前記単位格子パラメータが、約１００（２）Ｋの温度にて以下とほぼ等しい、請求項３に記載の共結晶。
  12. 前記共結晶が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、および（ｈ）を有することを特徴とする、請求項３に記載の共結晶。
  13. 以下の特性のうち少なくとも１つを有する、コハク酸と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶:
    （ａ）図３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｂ）１７．３±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１８．３±０．１°２−シータ、２０．１±０．１°２−シータ、２０．３±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２１．８±０．１°２−シータ、２３．２±０．１°２−シータ、２４．２±０．１°２−シータ、および２６．２±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｄ）２５℃および９７％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｅ）図４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
    （ｆ）吸熱が約１２８℃で発生し、約１３１℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
    （ｇ）図４に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
    または
    （ｈ）これらの組み合わせ。
  14. 前記共結晶が、図３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１３に記載の共結晶。
  15. 前記共結晶が、１７．３±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１８．３±０．１°２−シータ、２０．１±０．１°２−シータ、２０．３±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２１．８±０．１°２−シータ、２３．２±０．１°２−シータ、２４．２±０．１°２−シータ、および２６．２±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１３に記載の共結晶。
  16. 前記共結晶が、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１３に記載の共結晶。
  17. 前記共結晶が、２５℃および９７％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１３に記載の共結晶。
  18. 前記共結晶が、図４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１３に記載の共結晶。
  19. 前記ＤＳＣサーモグラムが、約１２８℃で発生し、約１３１℃でピークを迎える吸熱を有する、請求項１３に記載の共結晶。
  20. 前記共結晶が、図４に示すものと実質的に同じＴＧＡサーモグラムを有する、請求項１３に記載の共結晶。
  21. 前記共結晶が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、および（ｇ）を有することを特徴とする、請求項１３に記載の共結晶。
  22. 以下の特性のうち少なくとも１つを有する、３−ヒドロキシ安息香酸と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶：
    （ａ）図５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｂ）１２．５±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１８．９±０．１°２−シータ、２０．３±０．１°２−シータ、２２．８±０．１°２−シータ、および２３．８±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｄ）図６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
    （ｅ）吸熱が約１２７℃で発生し、約１３２℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
    または
    （ｆ）これらの組み合わせ。
  23. 前記共結晶が、図５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２２に記載の共結晶。
  24. 前記共結晶が、１２．５±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１８．９±０．１°２−シータ、２０．３±０．１°２−シータ、２２．８±０．１°２−シータ、および２３．８±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２２に記載の共結晶。
  25. 前記共結晶が、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２２に記載の共結晶。
  26. 前記共結晶が、図６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２２に記載の共結晶。
  27. 前記ＤＳＣサーモグラムが、約１２７℃で発生し、約１３２℃でピークを迎える吸熱を有する、請求項２２に記載の共結晶。
  28. 前記共結晶が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする、請求項２２に記載の共結晶。
  29. 以下の特性のうち少なくとも１つを有する、ニコチンアミドと１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶：
    （ａ）図７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｂ）５．４±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１５．８±０．１°２−シータ、１８．３±０．１°２−シータ、１９．１±０．１°２−シータ、１９．７±０．１°２−シータ、２１．３±０．１°２−シータ、２１．８±０．１°２−シータ、２５．９±０．１°２−シータ、および２７．３±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｃ）図８に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
    （ｄ）吸熱が約１０４℃で発生し、約１１３℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
    または
    （ｅ）これらの組み合わせ。
  30. 前記共結晶が、図７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２９に記載の共結晶。
  31. 前記共結晶が、５．４±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１５．８±０．１°２−シータ、１８．３±０．１°２−シータ、１９．１±０．１°２−シータ、１９．７±０．１°２−シータ、２１．３±０．１°２−シータ、２１．８±０．１°２−シータ、２５．９±０．１°２−シータ、および２７．３±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２９に記載の共結晶。
  32. 前記共結晶が、図８に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２９に記載の共結晶。
  33. 前記ＤＳＣサーモグラムが、約１０４℃で発生し、約１１３℃でピークを迎える吸熱を有する、請求項２９に記載の共結晶。
  34. 前記共結晶が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）を有することを特徴とする、請求項２９に記載の共結晶。
  35. 以下の特性のうち少なくとも１つを有する、４−アミノ安息香酸と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶：
    （ａ）図９に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｂ）５．８±０．１°２−シータ、６．６±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１７．７±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２０．２±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、２１．３±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、および２２．４±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｄ）図１０に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
    （ｅ）吸熱が約１２８℃で発生し、約１３２℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
    または
    （ｆ）これらの組み合わせ。
  36. 前記共結晶が、図９に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３５に記載の共結晶。
  37. 前記共結晶が、５．８±０．１°２−シータ、６．６±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１７．７±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２０．２±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、２１．３±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、および２２．４±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３５に記載の共結晶。
  38. 前記共結晶が、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３５に記載の共結晶。
  39. 前記共結晶が、図１０に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３５に記載の共結晶。
  40. 前記ＤＳＣサーモグラムが、約１２８℃で発生し、約１３２℃でピークを迎える吸熱を有する、請求項３５に記載の共結晶。
  41. 前記共結晶が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする、請求項３５に記載の共結晶。
  42. 以下の特性のうち少なくとも１つを有する、サリチル酸と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶：
    （ａ）図１１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｂ）１２．６±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、１９．８±０．１°２−シータ、２０．２±０．１°２−シータ、および２２．９±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｄ）２５℃および９７％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｅ）図１２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
    （ｆ）吸熱が約１３１℃で発生し、約１３４℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
    （ｇ）図１２に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
    または
    （ｈ）これらの組み合わせ。
  43. 前記共結晶が、図１１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項４２に記載の共結晶。
  44. 前記共結晶が、１２．６±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．０±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、１９．８±０．１°２−シータ、２０．２±０．１°２−シータ、および２２．９±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項４２に記載の共結晶。
  45. 前記共結晶が、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項４２に記載の共結晶。
  46. 前記共結晶が、２５℃および９７％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項４２に記載の共結晶。
  47. 前記共結晶が、図１２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４２に記載の共結晶。
  48. 前記ＤＳＣサーモグラムが、約１３１℃で発生し、約１３４℃でピークを迎える吸熱を有する、請求項４２に記載の共結晶。
  49. 前記共結晶が、図１２に示すものと実質的に同じＴＧＡサーモグラムを有する、請求項４２に記載の共結晶。
  50. 前記共結晶が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、および（ｇ）を有することを特徴とする、請求項４２に記載の共結晶。
  51. 以下の特性のうち少なくとも１つを有する、ソルビン酸と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶：
    （ａ）図１３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｂ）５．５±０．１°２−シータ、１６．４±０．１°２−シータ、１８．５±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２１．１±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２２．８±０．１°２−シータ、および２４．８±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｄ）図１４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
    （ｅ）吸熱が約７９℃で発生し、約９８℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
    または
    （ｆ）これらの組み合わせ。
  52. 前記共結晶が、図１３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項５１に記載の共結晶。
  53. 前記共結晶が、５．５±０．１°２−シータ、１６．４±０．１°２−シータ、１８．５±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２１．１±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２２．８±０．１°２−シータ、および２４．８±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項５１に記載の共結晶。
  54. 前記共結晶が、４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項５１に記載の共結晶。
  55. 前記共結晶が、図１４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５１に記載の共結晶。
  56. 前記ＤＳＣサーモグラムが、約７９℃で発生し、約９８℃でピークを迎える吸熱を有する、請求項５１に記載の共結晶。
  57. 前記共結晶が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする、請求項５１に記載の共結晶。
  58. 以下の特性のうち少なくとも１つを有する、フマル酸と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶：
    （ａ）図１５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｂ）９．９±０．１°２−シータ、１０．８±０．１°２−シータ、１７．４±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．７±０．１°２−シータ、２３．９±０．１°２−シータ、２４．６±０．１°２−シータ、および２８．９±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｄ）図１６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
    （ｅ）急激な吸熱が約１４５℃で発生し、約１４９℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
    または
    （ｆ）これらの組み合わせ。
  59. 前記共結晶が、図１５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項５８に記載の共結晶。
  60. 前記共結晶が、９．９±０．１°２−シータ、１０．８±０．１°２−シータ、１７．４±０．１°２−シータ、１８．２±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．７±０．１°２−シータ、２３．９±０．１°２−シータ、２４．６±０．１°２−シータ、および２８．９±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項５８に記載の共結晶。
  61. 以下の特性のうち少なくとも１つを有する、サリチルアミドと１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶：
    （ａ）図１７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｂ）５．３±０．１°２−シータ、８．５±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１５．８±０．１°２−シータ、１６．４±０．１°２−シータ、１６．９±０．１°２−シータ、１８．４±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、および２１．７±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つ、４つ、６つ、または全てを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｄ）図１８に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
    （ｅ）吸熱が、約１０１℃で発生し約１０７℃でピークを迎える広域の吸熱を有する、ＤＳＣサーモグラム、
    または
    （ｆ）これらの組み合わせ。
  62. 前記共結晶が、図１７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項６１に記載の共結晶。
  63. 前記共結晶が、５．３±０．１°２−シータ、８．５±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１５．８±０．１°２−シータ、１６．４±０．１°２−シータ、１６．９±０．１°２−シータ、１８．４±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２１．２±０．１°２−シータ、および２１．７±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項６１に記載の共結晶。
  64. 以下の特性のうち少なくとも１つを有する、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶形態１：
    （ａ）図１９に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｂ）５．７±０．１°２−シータ、６．４±０．１°２−シータ、９．８±０．１°２−シータ、１０．２±０．１°２−シータ、１２．８±０．１°２−シータ、１８．６±０．１°２−シータ、１９．４±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、２２．１±０．１°２−シータ、および２３．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｃ）図２０に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
    （ｄ）約９７℃で発生し約１０１℃でピークを迎えるもの、および約１４０℃で発生し約１４６℃でピークを迎えるものという２つの吸熱を持つＤＳＣサーモグラム、
    または
    （ｅ）これらの組み合わせ。
  65. 前記共結晶が、図１９に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項６４に記載の共結晶。
  66. 前記共結晶が、５．７±０．１°２−シータ、６．４±０．１°２−シータ、９．８±０．１°２−シータ、１０．２±０．１°２−シータ、１２．８±０．１°２−シータ、１８．６±０．１°２−シータ、１９．４±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、２２．１±０．１°２−シータ、および２３．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項５１に記載の共結晶。
  67. 以下の特性のうち少なくとも１つを有する、４−ヒドロキシ安息香酸と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶：
    （ａ）図２１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｂ）６．６±０．１°２−シータ、６．９±０．１°２−シータ、１３．６±０．１°２−シータ、１７．３±０．１°２−シータ、１８．４±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２０．７±０．１°２−シータ、２３．６±０．１°２−シータ、２４．１±０．１°２−シータ、および２５．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｄ）図２２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
    （ｅ）約６９℃で発生し約９９℃でピークを迎える広域の吸熱、続く約１２５℃で発生し約１４６℃でピークを迎える吸熱、および約２１９℃で発生し約２３５℃でピークを迎える第２の吸熱を持つＤＳＣサーモグラム、
    または
    （ｆ）これらの組み合わせ。
  68. 前記共結晶が、図２１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項６７に記載の共結晶。
  69. 前記共結晶が、６．６±０．１°２−シータ、６．９±０．１°２−シータ、１３．６±０．１°２−シータ、１７．３±０．１°２−シータ、１８．４±０．１°２−シータ、１９．０±０．１°２−シータ、２０．７±０．１°２−シータ、２３．６±０．１°２−シータ、２４．１±０．１°２−シータ、および２５．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項５１に記載の共結晶。
  70. 以下の特性のうち少なくとも１つを有する、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶：
    （ａ）図２３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｂ）６．７±０．１°２−シータ、１３．６±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．９±０．１°２−シータ、２０．４±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２３．６±０．１°２−シータ、および２６．６±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｄ）図２４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
    （ｅ）約１３７℃で発生し約１４２℃でピークを迎える吸熱、および約１６３℃で発生し約１７０℃でピークを迎える吸熱という２つの吸熱を持つＤＳＣサーモグラム、
    または
    （ｆ）これらの組み合わせ。
  71. 前記共結晶が、図２３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項７０に記載の共結晶。
  72. 前記共結晶が、６．７±０．１°２−シータ、１３．６±０．１°２−シータ、１４．８±０．１°２−シータ、１８．９±０．１°２−シータ、２０．４±０．１°２−シータ、２１．６±０．１°２−シータ、２３．６±０．１°２−シータ、および２６．６±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項７０に記載の共結晶。
  73. 以下の特性のうち少なくとも１つを有する、スルファミン酸と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶：
    （ａ）図２５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｂ）６．９±０．１°２−シータ、１７．３±０．１°２−シータ、２０．４±０．１°２−シータ、２０．６±０．１°２−シータ、２０．８±０．１°２−シータ、２２．３±０．１°２−シータ、２３．０±０．１°２−シータ、および２７．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｄ）図２６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
    （ｅ）広域の吸熱が約１５３℃で発生し、約１７１℃でピークを迎えるＤＳＣサーモグラム、
    または
    （ｆ）これらの組み合わせ。
  74. 前記共結晶が、図２５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項７３に記載の共結晶。
  75. 前記共結晶が、６．９±０．１°２−シータ、１７．３±０．１°２−シータ、２０．４±０．１°２−シータ、２０．６±０．１°２−シータ、２０．８±０．１°２−シータ、２２．３±０．１°２−シータ、２３．０±０．１°２−シータ、および２７．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項７３に記載の共結晶。
  76. 以下の特性のうち少なくとも１つを有する、１，５−ナフタレンジスルホン酸と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶：
    （ａ）図２７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｂ）４．４±０．１°２−シータ、６．９±０．１°２−シータ、１７．０±０．１°２−シータ、１７．４±０．１°２−シータ、２０．０±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、および２３．１±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｄ）図２８に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
    （ｅ）約４２℃で発生し約５３℃でピークを迎える吸熱、続く約８９℃で発生し約１０９℃でピークを迎える吸熱、および約１６５℃で発生し約１７８℃でピークを迎える吸熱という３つの広域の吸熱を持つＤＳＣサーモグラム、
    または
    （ｆ）これらの組み合わせ。
  77. 前記共結晶が、図２７に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項７６に記載の共結晶。
  78. 前記共結晶が、４．４±０．１°２−シータ、６．９±０．１°２−シータ、１７．０±０．１°２−シータ、１７．４±０．１°２−シータ、２０．０±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、および２３．１±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項７６に記載の共結晶。
  79. 以下の特性のうち少なくとも１つを有する、２−エトキシベンズアミドと１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶：
    （ａ）５．４±０．１°２−シータ、５．８±０．１°２−シータ、および１９．８±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｂ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｃ）図３０に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
    （ｄ）約７０℃で発生し約８５℃でピークを迎える小さい吸熱、約１０９℃で発生し約１１４℃でピークを迎える急激な吸熱、および約１２０〜１３５℃での２つの広域の吸熱を持つＤＳＣサーモグラム、
    （ｅ）図３０に示すものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
    または
    （ｆ）これらの組み合わせ。
  80. 前記共結晶が、図２９に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項７９に記載の共結晶。
  81. 前記共結晶が、５．４±０．１°２−シータ、５．８±０．１°２−シータ、および１９．８±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項７９に記載の共結晶。
  82. 以下の特性のうち少なくとも１つを有する、４−アミノサリチル酸と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶：
    （ａ）図３１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｂ）６．０±０．１°２−シータ、６．４±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１３．２±０．１°２−シータ、１４．０±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、および２４．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｄ）図３２に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
    （ｅ）約８０℃で発生し約９３℃でピークを迎える吸熱、および約１３８℃で発生し約１５５℃でピークを迎える吸熱という２つの広域の吸熱を持つＤＳＣサーモグラム、
    または
    （ｆ）これらの組み合わせ。
  83. 前記共結晶が、図３１に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項８２に記載の共結晶。
  84. 前記共結晶が、６．０±０．１°２−シータ、６．４±０．１°２−シータ、１３．１±０．１°２−シータ、１３．２±０．１°２−シータ、１４．０±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、および２４．０±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項８２に記載の共結晶。
  85. 以下の特性のうち少なくとも１つを有する、ステアリン酸と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶：
    （ａ）図３３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｂ）３．２±０．１°２−シータ、９．５±０．１°２−シータ、２０．６±０．１°２−シータ、２１．７±０．１°２−シータ、２２．９±０．１°２−シータ、および２３．２±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｃ）図３４に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
    （ｄ）約６７℃で発生し約６９℃でピークを迎える吸熱、および約９４℃で発生し約９６℃でピークを迎える吸熱という２つの急激な吸熱と、続く約１１９℃で発生し約１２４℃でピークを迎える小さい吸熱とを持つＤＳＣサーモグラム、
    または
    （ｅ）これらの組み合わせ。
  86. 前記共結晶が、図３３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項８５に記載の共結晶。
  87. 前記共結晶が、３．２±０．１°２−シータ、９．５±０．１°２−シータ、２０．６±０．１°２−シータ、２１．７±０．１°２−シータ、２２．９±０．１°２−シータ、および２３．２±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項８５に記載の共結晶。
  88. 以下の特性のうち少なくとも１つを有する、ｔｒａｎｓ−桂皮酸と１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンとの共結晶形態２：
    （ａ）図３５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｂ）６．４±０．１°２−シータ、９．８±０．１°２−シータ、１８．７±０．１°２−シータ、１９．４±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、２３．０±０．１°２−シータ、および２５．４±０．１°２−シータでの特徴的ピークのうち少なくとも２つを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｃ）４０℃および７５％の相対湿度にて少なくとも１週間保管した後の実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、
    （ｄ）図３６に示すものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、
    （ｅ）約１００℃で発生し約１０３℃でピークを迎える急激な吸熱と、続く約１３１℃で発生し約１３７℃でピークを迎える吸熱、および約１４４℃で発生し約１５０℃でピークを迎える吸熱という２つの小さい吸熱と持つＤＳＣサーモグラム、
    または
    （ｆ）これらの組み合わせ。
  89. 前記共結晶が、図３５に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項８８に記載の共結晶。
  90. 前記共結晶が、６．４±０．１°２−シータ、９．８±０．１°２−シータ、１８．７±０．１°２−シータ、１９．４±０．１°２−シータ、２０．５±０．１°２−シータ、２１．９±０．１°２−シータ、２３．０±０．１°２−シータ、および２５．４±０．１°２−シータでの特徴的ピークを持つ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項８８に記載の共結晶。
  91. 請求項１〜９０のいずれか一項に記載の共結晶、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  92. 癌の治療を、それを必要とする哺乳動物において行う方法であって、請求項９１に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
  93. 前記癌がＢ細胞悪性腫瘍である、請求項９２に記載の方法。
  94. 前記癌が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および多発性骨髄腫から選択されるＢ細胞悪性腫瘍である、請求項９２に記載の方法。
  95. 前記癌が、リンパ腫、白血病、または固形腫瘍である、請求項９２に記載の方法。
  96. 前記癌が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である、請求項９２に記載の方法。
  97. 前記哺乳動物がヒトである、請求項９２〜９６のいずれか一項に記載の方法。
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