CN109776543A - 依鲁替尼盐、其晶体、制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了依鲁替尼盐、其晶体、制备方法、药物组合物及应用。所述的依鲁替尼盐的晶体具有如式(I)所示的结构，其中X为HCl、HBr或苯甲酸。所述的制备方法包括以下步骤：在有机溶剂中，将依鲁替尼与X混合，加热到40‑130℃温度下，完全溶解，冷却析晶，即可。本发明所公开的依鲁替尼三种盐的晶体均为新晶型，具有优异的溶解性、热稳定性，并且吸湿性大为改进，较大地改善了依鲁替尼的溶解性和生物利用度，且所述晶体的制备方法简单，适合大规模工业化生产，具有较好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及依鲁替尼盐、其晶体、制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
依鲁替尼(Ibrutinib)是由Pharmacyclics公司和强生公司研发的BTK抑制剂类抗肿瘤药物，其化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，分子式为C25H24N6O2，适应症为套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、发性巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤。其结构式如下：
专利WO2013184572中公开了依鲁替尼的晶型、溶剂化物及药物组合物，包括上市药用晶型A，但晶型A的依鲁替尼溶解性仍较差，在pH＝8.0水溶液中溶解度只有0.013mg/ml，BCS分类为II类(难溶高渗透)。FDA的说明书提到：Ibrutinib空腹口服绝对生物利用度较差，只有2.9％，随餐口服可提高一倍。
因此，如何提高依鲁替尼的溶解度及生物利用度依然是个难题。
发明内容
本发明是目的是解决本领域缺乏一种有较高溶解度和生物利用度的依鲁替尼的药用盐的问题，进而提供了依鲁替尼盐、其晶体、制备方法、药物组合物及应用。本发明的依鲁替尼盐的新晶体具有较好的溶解性、稳定性，吸湿性得到较大改进，且制备工艺简单，适合大规模工业化生产。
本发明是通过以下技术方案来解决技术问题的。
本发明提供了一种如式(I)所示的依鲁替尼盐的晶体，
X为HCl、HBr或苯甲酸；
其中，当X为HCl时，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ为8.2°、9.8°、10.7°、11.3°、13.6°、14.1°、15.3°、15.6°、16.5°、17.1°、17.3°、18.4°、19.9°、20.6°、21.1°、22.6°、23.7°、24.3°、25.5°、28.9°、29.4°、32.1°和32.7°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2；
当X为HBr时，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ为5.5°、10.5°、11.1°、12.3°、12.7°、14.8°、15.6°、15.9°、16.6°、18.1°、18.3°、20.2°、21.6°、22.2°、22.9°、24.4°、24.8°、25.3°、25.6°、26.8°、27.4°、28.5°、29.6°、30.8°、31.3°、31.8°、32.3°、33.7°、36.0°、36.4°、37.0°、37.8°、38.7°、39.5°、39.9°、41.2°和44.1°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2；
当X为苯甲酸时，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ为8.9°、12.0°、13.4°、13.8°、15.0°、15.9°、16.1°、17.1°、18.2°、18.9°、19.3°、19.9°、21.0°、21.9°、22.8°、23.7°、24.4°、25.7°、27.8°、28.5°、30.1°、31.2°、35.7°和36.6°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2。
所述的依鲁替尼盐的晶体，其中，
当X为HCl时，所述的晶体为依鲁替尼盐酸盐晶体，其较佳地具有约为212-216℃的熔点；
和/或，当X为HBr时，所述的晶体为依鲁替尼氢溴酸盐晶体，其较佳地具有约为209-212℃的熔点；
和/或，当X为苯甲酸时，所述的晶体为依鲁替尼苯甲酸盐晶体，其较佳地具有约为168-170℃的熔点。
本发明还提供了所述的如式(I)所示的依鲁替尼盐的晶体的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将依鲁替尼与X混合，加热到40-130℃温度下，完全溶解，冷却析晶，即可；其中，X为HCl、HBr或苯甲酸。
本发明所述的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域常规有机溶剂，较佳地选自醇类溶剂、酮类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；其中，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述酮类溶剂优选丙酮和甲基异丁基酮；所述酯类溶剂优选乙酸乙酯。
本发明所述的制备方法中，所述依鲁替尼与X的投料摩尔比分别较佳地为1:0.3-1:3，更佳地为1:0.4-1:2，例如为1:1、1:1.2和1:1.5。
本发明所述的制备方法中，所述加热温度较佳地为50-120℃，更佳地为60℃、70℃、80℃或118℃。
本发明所述的制备方法中，所述有机溶剂的体积(ml)与依鲁替尼质量(g)之比较佳地为2-40ml/g，更佳地为4ml/g、5ml/g、6ml/g或40ml/g。
本发明所述的制备方法中，所述冷却较佳地为自然冷却，所述冷却的温度可为本领域常规冷却温度，较佳地为40℃以下，更佳地为0-30℃。
本发明还提供了一种如式(I)所示的依鲁替尼盐，其中X为HCl、HBr或苯甲酸。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的本发明所述的依鲁替尼盐或其晶体、和药学上可接受的载体。
本发明中，所述药学上可接受的载体可为本领域常规载体，较佳地包括润滑剂、粘合剂、填充剂和崩解剂中的一种或多种。所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、二氧化硅和滑石粉中的一种或多种；所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉和交联聚维酮中的一种或多种；所述粘合剂选自羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素中的一种或多种；所述填充剂选自乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素中的一种或多种。
本发明中，对所述药学上可接受的载体的用量不做特别限定，只要能达到本领域常规的制剂的要求即可。
本发明中，所述的药物组合物可制成各种剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、乳剂、颗粒剂、栓剂和针剂等。在本发明一优选实施例中，所述药物组合物的剂型为片剂或胶囊剂。
在本发明一优选实施例中，所述片剂的制备原料包括以下组分：依鲁替尼盐酸盐晶体1份，微晶纤维素0.5-1.5份，淀粉12-18份，甘露糖醇4-6份，硬脂酸镁0.2-0.8份。
在本发明一优选实施例中，所述胶囊剂的制备原料包括以下组分：依鲁替尼氢溴酸盐晶体1份，微晶纤维素0.5-1.5份，淀粉4-6份，乳糖4-6份，硬脂酸镁0.2-0.8份。
本发明还提供了所述的如式(I)所示的依鲁替尼盐的晶体在制备BTK抑制剂类抗肿瘤药物中的应用。
本发明中，所述依鲁替尼的原料的制备方法可参考美国专利US20080108636。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明所公开的依鲁替尼三种盐的晶体——盐酸盐、氢溴酸盐和苯甲酸盐，均为新晶型，具有优异的溶解性、热稳定性，并且吸湿性大为改进，较大地改善了依鲁替尼的溶解性和生物利用度，且所述晶体的制备方法简单，适合大规模工业化生产，具有较好的工业应用前景。
附图说明
图1为本发明制备实施例1制备的依鲁替尼盐酸盐晶体的X-射线粉末衍射(XRD)图谱。
图2为本发明制备实施例1制备的依鲁替尼盐酸盐晶体的差热扫描量热法(DSC)图谱。
图3本发明制备实施例4制备的依鲁替尼氢溴酸盐晶体的X-射线粉末衍射(XRD)图谱。
图4本发明制备实施例5制备的依鲁替尼苯甲酸盐晶体的X-射线粉末衍射(XRD)图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明实施例中，HPLC纯度采用归一化法进行检测和计算，其中HPLC为Agilent1000，色谱柱：Agilent Eclipse XDB C18色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：乙腈-水(体积比40:60)；流速：0.8mL/min；检测波长：260nm；柱温：30℃。
A型Ibrutinib的制备方法可参见美国专利US20080108636。
制备实施例1依鲁替尼盐酸盐晶体的制备
向100ml反应瓶中，加入依鲁替尼(2.0g,4.5mmol)和甲醇4ml，搅拌下滴加HCl的甲醇溶液(2.25ml,2.0M)，滴完后加热至50℃左右，使反应液溶清，冷却至20℃搅拌4h。过滤，少量甲醇洗涤，60℃真空烘干6h，得白色结晶粉末依鲁替尼盐酸盐晶体，共计1.4g，收率65％，M.P.：214-216℃，HPLC含量99.5％。C25H24N6O2.HCl元素分析实验值：C:62.37,H:5.38,N:17.39；理论值C:62.95,H:5.28,N:17.62，经X-射线粉末衍射(XRD)和差热扫描量热法(DSC)表征鉴定，结果如图1-2所示。
制备实施例2依鲁替尼盐酸盐晶体的制备
向100ml反应瓶中，加入依鲁替尼(2.0g,4.5mmol)和乙醇10ml，搅拌下滴加HCl的乙醇溶液(2.75ml,2.0M)，滴完后加热至80℃左右，使反应液溶清，冷却至0℃搅拌4h。过滤，少量乙醇洗涤，60℃真空烘干6h，得白色结晶粉末依鲁替尼盐酸盐晶体，共计1.6g，收率74％，M.P.：214-216℃，HPLC含量99.6％。XRD和DSC表征结果同实施例1。
制备实施例3依鲁替尼盐酸盐晶体的制备
向100ml反应瓶中，加入依鲁替尼(2.0g,4.5mmol)和异丙醇8ml，搅拌下滴加HCl的异丙醇溶液(3.4ml,2.0M)，滴完后加热至60℃左右，使反应液溶清，冷却至0℃搅拌4h。过滤，少量异丙醇洗涤，60℃真空烘干6h，得白色结晶粉末依鲁替尼盐酸盐晶体，共计1.5g，收率69％，M.P.：214-216℃，HPLC含量99.5％。XRD和DSC表征结果同实施例1。
制备实施例4依鲁替尼氢溴酸盐晶体的制备
向100ml反应瓶中，加入依鲁替尼(2.0g,4.5mmol)和异丙醇12ml，搅拌下滴加48％溴化氢溶液(1.5g)，滴完后加热至70℃左右，使反应液溶清，冷却至0℃搅拌4h。过滤，少量异丙醇洗涤，60℃真空烘干6h，得白色结晶粉末依鲁替尼氢溴酸盐晶体，共计1.9g，收率82％，M.P.：209-212℃，HPLC含量99.5％。C25H24N6O2.HBr元素分析实验值：C:57.25,H:4.92,N:16.34；理论值C:57.58,H:4.80,N:16.12，晶型经X-射线粉末衍射(XRD)表征鉴定，结果见图3。
制备实施例5依鲁替尼氢苯甲酸盐晶体的制备
向100ml反应瓶中，加入依鲁替尼(2.0g,4.5mmol)和甲基异丁基酮80ml，搅拌下加入苯甲酸(0.83g，6.75mmol)，滴完后加热至118℃左右，使反应液溶清，冷却至50℃搅拌4h。过滤，少量甲基异丁基酮洗涤，60℃真空烘干6h，得白色结晶粉末依鲁替尼苯甲酸盐，共计1.8g，收率70％，M.P.：168-170℃，HPLC含量99.6％。C25H24N6O2.C6H5COOH元素分析实验值：C:68.22,H:5.45,N:14.68；理论值C:68.33,H:5.34,N:14.95，晶型经X-射线粉末衍射(XRD)表征鉴定，结果见图4。
应用实施例1依鲁替尼盐酸盐片剂的制备
在本应用实施例中，各组分的份数均为重量份。
制备方法为：由制备实施例3所得的依鲁替尼盐酸盐晶体1份，微晶纤维素1份，淀粉15份，甘露糖醇5份，硬脂酸镁0.5份，按照本领域的常规方法制成片剂，共制得100片药片。
应用实施例2依鲁替尼氢溴酸盐胶囊剂的制备
在本应用实施例中，各组分的份数均为重量份
制备方法为：由制备实施例4所得的依鲁替尼氢溴酸盐晶体1份，微晶纤维素1份，淀粉5份，乳糖5份，硬脂酸镁0.5份，按照本领域的常规方法制备成胶囊剂，共制得100颗胶囊。
对比制备实施例1依鲁替尼硫酸盐晶体的制备
本发明中，发明人还制备了依鲁替尼硫酸盐晶体，其制备方法参照本发明制备实施例1所述，不同之处在于用硫酸替代盐酸的甲醇溶液，其余条件均相同。
对比制备实施例2依鲁替尼硝酸盐晶体的制备
本发明中，发明人还试验制备依鲁替尼硝酸盐晶体，其制备方法参照本发明制备实施例1所述，不同之处在于用硝酸替代盐酸的甲醇溶液，其余条件均相同，但未能得到硝酸盐晶体，让甲醇挥发至干，得到的是无法过滤的糊状物。
效果实施例1溶解性测定
本效果实施例中，考察待测物质溶解性的方法为：精密称取待测物质，缓慢加入溶剂，成为悬浮液；将该悬浮液在25℃下平衡2h，然后测量pH值；经玻璃纤维漏斗过滤，并将澄清的滤液稀释10倍，通过HPLC方法进行定量测定，HPLC条件同上。
本效果实施例所述依鲁替尼盐酸盐晶体、依鲁替尼氢溴酸盐晶体和依鲁替尼苯甲酸盐晶体分别由制备实施例1、4和5制备；依鲁替尼硫酸盐晶体由对比制备实施例1制备。
本效果实施例所述溶剂为蒸馏水(pH＝8)。
所述溶解性测定的结果见表1。
表1
| 待测物质 | 溶解度 |
| 依鲁替尼盐酸盐晶体 | 5.2×10<sup>-5</sup>g/ml |
| 依鲁替尼氢溴酸盐晶体 | 4.8×10<sup>-5</sup>g/ml |
| 依鲁替尼苯甲酸盐晶体 | 4.3×10<sup>-5</sup>g/ml |
| 依鲁替尼硫酸盐晶体 | 1.9×10<sup>-5</sup>g/ml |
| A型Ibrutinib | 1.5×10<sup>-5</sup>g/ml |
从表1可以看出，相比A型Ibrutinib，本发明的依鲁替尼盐酸盐晶体、氢溴酸盐晶体和苯甲酸盐晶体的溶解度均提高了一倍以上；而依鲁替尼硫酸盐晶体的溶解性并无实质性提高。
效果实施例2热稳定性测定
本效果实施例中，考察待测物质热稳定性的方法为：将待测物质置于培养皿中，并在60℃恒温干燥箱中放置10天，取样，测定其熔点。
本效果实施例所述的依鲁替尼盐酸盐晶体、依鲁替尼氢溴酸盐晶体和依鲁替尼苯甲酸盐晶体分别由制备实施例1、4和5制备。
所述热稳定性测定的结果见表2。
表2
从表2可以看出，相比A型Ibrutinib，本发明的依鲁替尼盐酸盐晶体、氢溴酸盐晶体和苯甲酸盐晶体在10天后含量和熔点基本没有变化；此外，所述的三种盐晶体在60℃恒温干燥箱中放置10天后，其X-射线粉末衍射图谱与原始样品一致。
效果实施例3吸湿性测定
本效果实施例中，考察待测物质吸湿性的方法为：精密称取待测物质，在温度T＝40℃和相对湿度RH＝75％条件下贮存二周，取样测定；含水量改变的测定用微量分析天平完成。
本效果实施例所述依鲁替尼盐酸盐晶体、依鲁替尼氢溴酸盐晶体和依鲁替尼苯甲酸盐晶体分别由制备实施例1、4和5制备；依鲁替尼硫酸盐晶体由对比制备实施例1制备。
吸湿性测定结果见表3，表中以测定样品质量改变(％)表示水分改变情况。
表3
| 待测物质 | T/RH | 1周后 | 2周后 |
| 依鲁替尼盐酸盐晶体 | 40℃/75％ | +0.06 | +0.22 |
| 依鲁替尼氢溴酸盐晶体 | 40℃/75％ | +0.08 | +0.20 |
| 依鲁替尼苯甲酸盐晶体 | 40℃/75％ | +0.05 | +0.12 |
| 依鲁替尼硫酸盐晶体 | 40℃/75％ | +1.34 | +3.26 |
从表3可以看出，本发明的依鲁替尼盐酸盐晶体、氢溴酸盐晶体和苯甲酸盐晶体在所测条件下，2周后水分含量增加了0.12％-0.22％，而依鲁替尼硫酸盐晶体增加了3.26％，后者吸湿、增重明显，说明本发明的依鲁替尼盐酸盐晶体、氢溴酸盐晶体和苯甲酸盐晶体的吸湿性相比硫酸盐晶体有较大改进。
此外，所述依鲁替尼盐酸盐晶体、氢溴酸盐晶体和苯甲酸盐晶体的外观性状及X-射线粉末衍射图谱均与原始样品一致。
Claims (10)
1.一种如式(I)所示的依鲁替尼盐的晶体，其特征在于，
X为HCl、HBr或苯甲酸；
其中，当X为HCl时，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ为8.2°、9.8°、10.7°、11.3°、13.6°、14.1°、15.3°、15.6°、16.5°、17.1°、17.3°、18.4°、19.9°、20.6°、21.1°、22.6°、23.7°、24.3°、25.5°、28.9°、29.4°、32.1°和32.7°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2；
当X为HBr时，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ为5.5°、10.5°、11.1°、12.3°、12.7°、14.8°、15.6°、15.9°、16.6°、18.1°、18.3°、20.2°、21.6°、22.2°、22.9°、24.4°、24.8°、25.3°、25.6°、26.8°、27.4°、28.5°、29.6°、30.8°、31.3°、31.8°、32.3°、33.7°、36.0°、36.4°、37.0°、37.8°、38.7°、39.5°、39.9°、41.2°和44.1°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2；
当X为苯甲酸时，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ为8.9°、12.0°、13.4°、13.8°、15.0°、15.9°、16.1°、17.1°、18.2°、18.9°、19.3°、19.9°、21.0°、21.9°、22.8°、23.7°、24.4°、25.7°、27.8°、28.5°、30.1°、31.2°、35.7°和36.6°处有特征峰，2θ值误差范围为±0.2。
2.如权利要求1所述的如式(I)所示的依鲁替尼盐的晶体，其特征在于，
当X为HCl时，所述晶体为依鲁替尼盐酸盐晶体，其熔点为212-216℃；
和/或，当X为HBr时，所述晶体为依鲁替尼氢溴酸盐晶体，其熔点为209-212℃；
和/或，当X为苯甲酸时，所述晶体为依鲁替尼苯甲酸盐晶体，其熔点为168-170℃。
3.一种如权利要求1所述的如式(I)所示的依鲁替尼盐的晶体的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将依鲁替尼与X混合，加热到40-130℃温度下，完全溶解，冷却析晶，即可；其中，X为HCl、HBr或苯甲酸。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；其中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述酮类溶剂为丙酮或甲基异丁基酮；所述酯类溶剂为乙酸乙酯。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述依鲁替尼与X的投料摩尔比各自分别为1:0.3-1:3，较佳地为1:0.4-1:2，更佳地为1:1、1:1.2和1:1.5。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述加热温度为50-120℃，较佳地为60℃、70℃、80℃或118℃。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的体积与依鲁替尼质量之比为2-40ml/g，较佳地为4ml/g、5ml/g、6ml/g或40ml/g。
8.一种药物组合物，其包括治疗有效量的如权利要求1所述的如式(I)所示的依鲁替尼盐的晶体、和药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、乳剂、颗粒剂、栓剂和针剂；较佳地为片剂或胶囊剂。
10.如权利要求1所述的如式(I)所示的依鲁替尼盐的晶体在制备BTK抑制剂类抗肿瘤药物中的应用。
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|---|---|
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106995445A (zh) * | 2016-01-22 | 2017-08-01 | 山东新时代药业有限公司 | 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂晶型及其制备方法 |
| CN110317203A (zh) * | 2019-07-08 | 2019-10-11 | 浙江工业大学 | 一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016050422A1 (en) * | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salt of ibrutinib |
| WO2016156127A1 (en) * | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Ratiopharm Gmbh | Co-crystals of ibrutinib with carboxylic acids |
| WO2016160604A1 (en) * | 2015-03-27 | 2016-10-06 | Pharmacyclics Llc | Co-crystals of a bruton's tyrosine kinase inhibitor |
-
2017
- 2017-11-14 CN CN201711125031.XA patent/CN109776543A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016050422A1 (en) * | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salt of ibrutinib |
| WO2016160604A1 (en) * | 2015-03-27 | 2016-10-06 | Pharmacyclics Llc | Co-crystals of a bruton's tyrosine kinase inhibitor |
| WO2016156127A1 (en) * | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Ratiopharm Gmbh | Co-crystals of ibrutinib with carboxylic acids |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| M R. CAIRA: "《CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS, TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY》", 31 December 1998 * |
| 赵桂森等主编: "《新药设计与开发基础》", 30 November 2015 * |
| 马坤等: "药物的共晶与盐", 《中国药科大学学报》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106995445A (zh) * | 2016-01-22 | 2017-08-01 | 山东新时代药业有限公司 | 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂晶型及其制备方法 |
| CN106995445B (zh) * | 2016-01-22 | 2021-08-03 | 山东新时代药业有限公司 | 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂晶型及其制备方法 |
| CN110317203A (zh) * | 2019-07-08 | 2019-10-11 | 浙江工业大学 | 一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物及其制备方法 |
| CN110317203B (zh) * | 2019-07-08 | 2022-05-13 | 浙江工业大学 | 一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物及其制备方法 |
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