JP2018507232A - テトラヒドロピラニルベンズアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、Rは、NHまたはOであり、R1は、−CF3、−OCF3、およびハロゲンから選択され、R2は、
から選択され、R3は、C1−3アルキルまたは
である)
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
の記号は、R2またはR3基が構造の残りの部分に結合している場所を指定している。
(式中、R1は、−CF3、−OCF3、およびハロゲンから選択され、R2は、
から選択され、R3は、C1−3アルキルまたは
である)
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
(式中、R1は、−CF3、−OCF3、およびハロゲンから選択され、R2は、
から選択され、R3は、C1−3アルキルまたは
である)
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
から選択される式1〜3のいずれか1つによる化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。式1〜3による好ましい化合物において、R1は、−CF3、−OCF3およびClから選択され、R2は、
から選択される。式1〜3による、より好ましい化合物において、R2は、
から選択される。式1〜3による、より好ましい化合物において、R2は、
から選択される。式1〜3による、さらにより好ましい化合物において、R2は、
である。
cis−(キラル)−N−[(2−[5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド異性体1、
cis−(キラル)−3−クロロ−N−[2−[5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−ベンズアミド異性体1、および
cis−(キラル)−N−[2−[5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド異性体1
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
である化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
(式中、Rは、OおよびNHからなる群から選択され、R1は、−CF3、−OCF3、およびClからなる群から選択される)
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
またはその薬学的に許容可能な塩である。
またはその薬学的に許容可能な塩である。
またはその薬学的に許容可能な塩である。
調製例1
N−(2,2−ジメトキシエチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−5−アミン
EtOH(120mL)中の5−メチルスルファニル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン(11.5g、87.7mmol)の混合物に、2,2−ジメトキシエタンアミン(13.8g、131mmol)を加えて、透明な溶液を得る。混合物を48時間加熱還流する。反応混合物を濃縮し、残渣を、DCM中の0%〜5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、淡黄色の油として標題化合物(13.7g、41.5%)を得る。LC/MS(m/z):189(M+H)。
6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン
MeOH(130mL)中のN−(2,2−ジメトキシエチル)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−5−アミン(13.7g、36.4mmol)の混合物に、水(100mL、1218mmol)中の塩酸(12.18mol/L)を加えて、無色の溶液を得る。混合物を3時間加熱還流する。反応混合物を濃縮し、NaHCO3でpHを9に調整する。残渣を、PE中の30%〜50%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、淡黄色の油として標題化合物(4.20g、88.3%)を得る。LC/MS(m/z):125(M+H)。
3−ブロモ−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン
アセトニトリル(40mL)中の6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン(3.90g、31.4mmol)の混合物に、0℃にてNBS(5.59g、31.42mmol)を加える。混合物を0℃にて30分間撹拌する。反応混合物を真空中で蒸発させ、水(200mL)に溶解し、EtOAc(5×50mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。揮発性物質を真空中で蒸発させて、黄色の固体として標題化合物(4.60g、68.5%)を得る。LC/MS(m/z):203/205(M+H)。
エチル6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−3−カルボキシレート
EtOH(40mL)中の3−ブロモ−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン(3.86g、19.0mmol)およびトリメチルアミン(7.95mL、57.0mmol)の混合物に、室温にて1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(400mg、0.722mmol)を加える。混合物を、一酸化炭素雰囲気下で345kPaにて24時間、80℃で加熱する。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させる。残渣を、PE中の10%〜25%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、黄色の固体として標題化合物(3.20g、73.8%)を得る。LC/MS(m/z):197(M+H)。
メチル4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート
EtOAc(1L)中のメチル4−オキソピラン−2−カルボキシレート(200g、1.3mol)の溶液に室温にて、10%Pd/C(20g、50%wtH2O)を加える。混合物を減圧下で脱気し、H2でフラッシュし、H2雰囲気(0.3MPa)下で50℃にて24時間撹拌する。混合物を濾過し、揮発性物質を除去して、黄色の油として標題化合物(200g、96%)を得る。LC/MS(m/z):161(M+H)。
メチル4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート
室温にてDCM(5L)中のメチル4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート(500g、3.1mol)の溶液に珪藻土(500g)を加える。PCC(500g、2.3mol)を室温にて20分にわたって少しずつ加える。混合物を室温にて18時間撹拌する。混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、DCMで洗浄する。混合物を濃縮して残渣を得る。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc、3/2)に供して、淡黄色の油として標題化合物(430g、76%)を得る。GC−MS(m/z)(ESI):158(M+)。
メチル4−(メチルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート
メチル4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート(16.9g、106.9mmol)、メチルアンモニウムクロリド(18.0g、267.1mmol)およびMeOH(300mL)を合わせる。混合物を0℃に冷却し、次いで炭酸ナトリウム(34.0g、320.6mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(45.3g、213.7mmol)を加える。混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物を濾過し、MeOH(50mL)で洗浄する。混合物を濃縮して残渣を得る。残渣を、DCM中の1/20MeOHで溶出するシリカゲルのショートパットで濾過して、無機塩を除去する。濾液を濃縮して、黄色の油として標題化合物(18.5g、99%)を得る。LC/MS(m/z):174(M+H)。
メチル4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート(1kg、6.3mol)をMeOH(15L)に溶解し、混合物を0℃に冷却する。メチルアミンHCl(854.5g、12.6mol)を加え、混合物を0℃にて30分間撹拌する。炭酸ナトリウム(2kg、18.9mol)を加え、混合物を0℃にて30分間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.7g、12.7mol)を0℃にて加える。混合物を5〜25℃にて17時間撹拌する。次いで混合物を濾過し、MeOH(5L)で洗浄し、真空下で濃縮する。残渣を1MのNa2CO3(10L)およびDCM(15L)で希釈し、層を分離する。水層をDCM(10L)で抽出する。有機抽出物を合わせ、濃縮して、標題生成物(1.01kg、96%)を得、それをさらに精製せずに使用できる。
cis−(キラル)−メチル−4−[N−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド]テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート、異性体1
0℃にてDCM(200mL)およびTHF(150mL)中のメチル4−(メチルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート(18.5g、106.8mmol)およびトリエチルアミン(44.7mL、320.4mmol)の溶液に、3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド(21.0g、94.0mmol)を加える。混合物を室温にて2時間撹拌する。飽和NaHCO3(150mL)を加える。混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、PE中の0〜40%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、ラセミ体の標題化合物を得、それをキラルクロマトグラフィーで分割して、標題化合物を得る:異性体1、(4.8g、13%)、Rt=2.96分、LC/MS(m/z):362(M+H)。98%ee。機器:SFC−80(Thar、Waters)、カラム:OZ−H20×250mm、5μm、カラム温度:35℃、移動相:CO2/MeOH(0.1%ジエチルアミン)=90/10、流速:80mL/分、背圧:100bar、検出波長:214nm、サイクル時間:2.0分、試料溶液:380mLのMeOHに溶解した12000mg、注入体積:1mL。
cis−(キラル)−メチル−4−[N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド]テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート、異性体1
cis−(キラル)−メチル−4−[N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド]テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート、異性体2
3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドを使用して本質的に調製例8に記載されているように標題化合物を調製する。キラルクロマトグラフィーを使用して2つの異性体を分離することができる。異性体1:(17.8g、41%)、Rt=2.64分、LC/MS(m/z):346(M+H)、99%eeおよび異性体2:(17.0g、39%)、Rt=3.86分、LC/MS(m/z):346(M+H)、90%ee。機器:SFC−80(Thar、Waters)、カラム:AD50×250mm、5μm、カラム温度:35℃、移動相:CO2/MeOH(0.1%ジエチルアミン)=85/15、流速:160mL/分、背圧:100bar、検出波長:214nm、サイクル時間:5.0分、試料溶液200mLのMeOHに溶解した10.5g、注射体積:4mL。
メチル4−[メチル−[3−トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]テトラヒドロピラン−2−カルボキシレート
メチル4−(メチルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート(1.05kg、6.06mol)、DCM(20L)およびトリエチルアミン(1.5kg、14.5mol)を一緒に加え、混合物を0℃で冷却する。3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドを0〜5℃にて滴下して加え、混合物を0〜20℃にて17時間撹拌する。水(10L)を加える。混合物を30分間撹拌し、層を分離する。有機層を保持し、揮発性物質を除去して固体を得る。固体をDCM(1L)に溶解する。MTBE(5L)を加え、続いて10〜20℃にてn−ヘプタン(15L)を滴下して加える。混合物を0〜5℃に冷却し、16時間撹拌する。固体を回収し、20℃未満で真空下で乾燥させて、標題化合物(651.0g)を得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー、続いてSFC分離に供して、標題化合物(538g、26%)を得る。キラル精製条件:機器TharSFC350;移動相A(CO2)B(EtOH);流速A150g分およびB30mL/分;カラムAD(250*50mm、10μm);波長220nm;背圧100Bar;注入量3分毎に400mg/注射。A(CO2)B(イソプロパノール60mL/分)の移動相を使用して純度を改良するために2回目の精製を完了して、99.4%のeeで標題化合物を得る。Rt7.29分。
cis−(キラル)−メチル−4−(3−クロロ−N−メチルベンズアミド)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート、異性体1
cis−(キラル)−メチル−4−(3−クロロ−N−メチルベンズアミド)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート、異性体2
3−クロロ−ベンゾイルクロリドを使用して本質的に調製例8に記載されているように標題化合物を調製する。キラルクロマトグラフィーを使用して2つの異性体を分離する。異性体1:(5.07g、51%)、Rt=2.16分、LC/MS(m/z):312(M+H)、100%eeおよび異性体2。(4.74g、47%)、Rt=3.14分、LC/MS(m/z):312(M+H)、98%ee。機器:SFC−5(Thar、Waters)、カラム:AY50×250mm、10μm、移動相:CO2/イソプロパノール(0.05%ジエチルアミン)=65/35、流速:180mL/分、検出波長:260nm、注入体積:2mL。
エチル1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
THF(60mL)中のエチル4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(7.30g、45.9mmol)の混合物に、MeOH(2.23mL、55.1mmol)およびトリフェニルホスフィン(14.8g、55.1mmol)を加える。反応物をN2下で0℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート(9.0mL、17.6mmol)を滴下して加える。混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。揮発性物質を真空中で蒸発させる。エーテル(50mL)を加える。混合物を室温にて30分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをエーテル(50mL)で洗浄する。濾液およびエーテル洗浄液を合わせ、水(30mL)およびブライン(30mL)で連続して洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物を得る。粗生成物を、ヘキサン中の30%EtOAcからEtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムに供して、黄色の油として標題化合物(5.13g、59.8%)を得る。LC/MS(m/z):169(M+H)。
エチル3−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−イミダゾール−4−カルボキシレート
MeOHを適切なアルコールに置き換えて本質的に調製例11に記載されているように標題化合物を調製する。ES/MS(m/z)209。
エチル3−シクロブチル−5−メチル−イミダゾール−4−カルボキシレート
ジエチルアゾジカルボキシレートを加える前にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2当量)を反応物に加えるという変更をして本質的に調製例11に記載されているように標題化合物を調製する。ES/MS(m/z)209。
エチル1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート
エチル4−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(690g、4.5mol)、トリフェニルホスフィン(1.76kg、6.6mol)およびTHF(5.5L)を一緒に加え、混合物を窒素で30分間脱気する。MeOH(1.4kg)を加え、混合物を0〜5℃に冷却する。ジエチルアゾジカルボキシレート(1.17kg、6.7mol)を0〜5℃にて滴下して加える。混合物を15〜20℃に加温し、3時間撹拌する。混合物を真空下で4〜5体積に濃縮し、MTBE(5体積)およびn−ヘプタン(5体積)の溶液に注ぐ。この混合物を30分間撹拌し、次いで濾過する。濾過ケーキをMTBE(5体積)およびn−ヘプタン(5体積)でスラリーにする。混合物を再び濾過し、濾液を回収する。体積を除去して、標題化合物(1.52kg、100%粗製)を得、それをさらに精製せずに使用できる。
メチル6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−A]イミダゾール−3−カルボキシレート
3−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール(2.26g、11.5mmol)およびTHF(40mL)を一緒に加える。ヘキサン(8.6mL、13.8mmol)中のn−ブチルリチウム(1.6mol/L)を−78℃にて加え、混合物を−78℃にて30分間撹拌する。炭酸ジメチル(1.16mL、13.8mmol)を加える。混合物を室温に加温し、さらに3.5時間撹拌する。揮発性物質を真空中で蒸発させる。残渣を水に溶解し、水性混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空中で蒸発させる。粗生成物を、DCM中の2%〜8%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、ピンク色の固体として標題化合物(1.23g、58.0%)を得る。LC/MS(m/z):167(M+H)。
1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボヒドラジド
室温にてEtOH(16mL)中のエチル1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(2.6g、14mmol)の溶液に、水(4mL、102.9mmol)中のヒドラジンを2分にわたってゆっくり加える。次いで混合物を100℃にて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、凍結乾燥させて、白色の固体として標題化合物(2.3g、97%)を得、それをさらに精製せずに使用できる。LC/MS(m/z):155(M+H)。
1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボヒドラジド
水(3.2L)およびEtOH(4.2L)中のエチル1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(1.74kg、10.3mol)、ヒドラジン(3.2kg、84.8mol)を一緒に加える。混合物を70時間、75〜80℃で加熱する。混合物を40℃に冷却する。揮発性物質を真空中で除去する。残渣を30分間、MeOH(10体積)でスラリーにし、濾過する。濾液を濃縮する。EtOAcを加え、揮発性物質を真空中で除去する。残渣を、DCM中の5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、続いてEtOAc(20体積)で生成物をスラリーにして、標題生成物(131g、38%、99.9%純度)を得る。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボヒドラジド
エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(0.90g、4.7mmol)およびヒドラジン(1.0mL、13mmol、40%)をEtOH(10mL)中に合わせる。混合物を100℃にて2時間、マイクロ波条件下で撹拌する。溶媒を除去して、標題化合物(0.82g、93%)を得、それをさらに精製せずに使用できる。LC/MS(m/z):177(M+H)。
メチル4−(シクロプロピルアミノ)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート
メチル4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート(10.7g、67.66mmol)、シクロプロピルアミン(9.39mL、135.31mmol)およびMeOH(50mL)を合わせる。混合物を0℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(28.68g、135.31mmol)を加える。混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物を濾過し、MeOH(50mL)で洗浄し、揮発性物質を真空中で除去する。残渣を水(50mL)で希釈し、次いでpHを飽和Na2CO3でpH=7〜8に調整する。混合物をEtOAc(4×150mL)で抽出する。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去して、黄色の油として標題化合物(10.3g、76.41%)を得る。LC/MS(m/z):200(M+H)。
ラセミ体cis−メチル4−(N−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート
0℃にてDCM(100mL)中のメチル4−(シクロプロピルアミノ)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート(10.3g、106.8mmol)およびトリエチルアミン(18.0mL、129.14mmol)の溶液に、3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(12.0g、57.54mmol)を滴下して加える。混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。混合物を濃縮して、粗残渣を得る。残渣を、ヘキサン中の0%〜20%EtOAcで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、淡黄色の固体として標題化合物(11.9g、61.99%)を得る。LC/MS(m/z):372(M+H)。
cis−(キラル)−4−[N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド]テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸、異性体1
THF(30mL)、MeOH(30mL)およびH2O(15mL)の混合物中のcis−(キラル)−メチル−4−[N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド]テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート、異性体1(4.32g、12.0mmol)の溶液に、LiOH(2.52g、60mmol)を加える。混合物を室温にて3時間撹拌する。混合物を濃縮して、残渣を得、残渣をH2O(30mL)に溶解する。水性混合物をEtOAc(1×50mL)で洗浄し、1MのHCl溶液でpHを2に調整する。水性混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させる。揮発性物質を真空中で除去して、白色の固体として標題化合物(4.10g、98%)を得る。LC/MS(m/z):332(M+H)。
cis−(キラル)−4−[N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド]テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸、異性体1
cis−(キラル)−メチル−4−(3−クロロ−N−メチルベンズアミド)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート、異性体1(438g、1.3mol)を、MeOH(1.1L)およびTHF(1.1L)と一緒に加える。水(1.1L)および水酸化リチウム水和物(181g、4.3mol)を加え、混合物を3時間25℃で加熱する。溶液を1Lに濃縮し、HClを加えて、pHを4に調整する。溶液をEtOAc(3L)で希釈し、有機層を分離する。水層をEtOAc(1.5L)で抽出し、有機抽出物を合わせ、揮発性物質を除去して、標題化合物(415g、99%)を得、それをさらに精製せずに使用できる。
ラセミ体(cis)−4−[シクロプロピル−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]テトラヒドロピラン−2−カルボキサミド
DCM(50mL)中のラセミ体cis−4−(N−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸(2.45g、6.51mmol)の溶液に、HBTU(3.82g、9.77mmol)、NH4Cl(0.70g、13.0mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.27mL、13.0mmol)を加える。混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中の75%EtOAcからDCM中の5%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、淡黄色の固体として標題化合物(2.12g、77.6%)を得る。LC/MS(m/z):357(M+H)。
ラセミ体(cis)−N−[2−シアノテトラヒドロピラン−4−イル]−N−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
ラセミ体(cis)−4−[シクロプロピル−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]テトラヒドロピラン−2−カルボキサミド(1.12g、6.79mmol)およびピリジン(8mL)を一緒に加え、次いで塩化チオニル(0.5mL、7.0mmol)を0℃にて加える。混合物を室温にて2時間撹拌する。混合物を濃縮して、残渣を得る。残渣を、DCM中の0%〜4%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、黄色の油として標題化合物(0.83g、87.4%)を得る。LC/MS(m/z):339(M+H)。
ラセミ体(cis)−エチル−4−[シクロプロピル−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]テトラヒドロピラン−2−カルボキシイミデート
EtOH(3mL)中のラセミ体(cis)−N−[2−シアノテトラヒドロピラン−4−イル]−N−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.425g、1.19mmol)の溶液に、EtOH中の4NのHCl(4mL)を加える。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌する。揮発性物質を除去して、黄色の固体として粗生成物(1.19mmol、100%)を得、それをさらに精製せずに使用できる。LC/MS(m/z):385(M+H)。
ラセミ体(cis)−N−シクロプロピル−N−[2−[N−[[3−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−イミダゾール−4−カルボニル]アミノ]カルバムイミドイル]テトラヒドロピラン−4−イル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
アセトニトリル(10mL)中のラセミ体(cis)−エチル−4−[シクロプロピル−[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]テトラヒドロピラン−2−カルボキシイミデート(1.19mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.5mL、3.57mmol)および3−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−イミダゾール−4−カルボヒドラジド(0.38g、1.78mmol)を加える。混合物を50℃に加温し、一晩撹拌する。揮発性物質を除去して、黄色の固体(0.95mmol、80%)として粗生成物を得、それをさらに精製せずに使用できる。LC/MS(m/z):533(M+H)。
cis(キラル)−N−[2−[2−[(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ヒドラジン−1−カルボニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、異性体1
cis−(キラル)−4−(N−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸、異性体1(0.287g、0.785mmol)およびTHF(20mL)を合わせる。混合物を0℃に冷却し、CDI(0.14g、0.864mmol)を加える。混合物を室温に加温し、20分間撹拌する。反応混合物を0℃に冷却し、3,5−ジメチルイミダゾール−4−カルボヒドラジド(0.133g、0.864mmol)を加える。混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物を濃縮して、残渣を得る。残渣を、DCM中の5〜10%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、標題化合物(0.34g、85%)を得る。LC−MS(m/z):484(M+H)。
cis(キラル)−N−[2−[[[3−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−イミダゾール−4−カルボニル]アミノ]カルバモイル]テトラヒドロピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
cis(キラル)−N−[2−[[[3−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−イミダゾール−4−カルボニル]アミノ]カルバモイル]テトラヒドロピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1を本質的に調製例31に記載されているように調製する。ES/MS(m/z)508(M+H)。
cis−(キラル)−N−(2−(2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボニル)ヒドラジン−1−カルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
cis−(キラル)−メチル−4−[N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド]テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート、異性体1(1.0g、3.0mmol)およびイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボヒドラジド(0.82g、4.4mmol)をDMF(10mL)中に合わせる。混合物を撹拌して透明な溶液を得る。ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.7mmol)、続いてHATU(2.0g、5.2mmol)を加える。混合物を10時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、標題化合物(1.4g、95%)を得る。LC/MS(m/z):490(M+H)。
cis−(キラル)−N−[2−[2−[(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ヒドラジン−1−カルボニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、異性体2
cis−(キラル)−N−[2−[2−[(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ヒドラジン−1−カルボニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、異性体2を本質的に調製例32に記載されているように調製する。
cis−(キラル)−N−[2−[5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
cis−(キラル)−4−[N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド]テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸、異性体1(3.10g、8.59mmol)、1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボヒドラジド(1.67g、9.78mmol)、HATU(3.79g、9.78mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.41mL、19.6mmol)をTHF(40mL)中に合わせる。混合物を室温にて45分間撹拌する。バージェス試薬(6.62g、26.7mmol)を室温にて加え、混合物を室温にて3時間撹拌する。揮発性物質を真空中で除去する。水およびEtOAcを加える。混合物をEtOAc(2×200mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、次いで濾過する。揮発性物質を除去して、残渣を得る。残渣を、DCM中の5%から10%MeOHの勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、白色の固体(3.15g、79.1%)として生成物を得る。LC/MS(m/z):450(M+H)。
cis−(キラル)−N−[2−[5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
cis−(キラル)−4−[N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド]テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸、異性体1(152.2g、459.4mmol)、1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボヒドラジド(85g、551mmol)、およびHATU(194g、510mmol)をTHF(2.4L)に加える。N,N−ジイソプロピルアミン(133.7g、1.03mol)を加え、混合物を10〜15℃にて1時間撹拌する。バージェス試薬を加え(438g、1.84mol)、混合物を10〜15℃にて3時間撹拌する。揮発性物質を除去して、残渣を得る。残渣を、本質的に同じ手順によって調製した物質と合わせる。EtOAc(20体積)および水(10体積)を加える。混合物を30分間撹拌する。水性層および有機層を分離する。有機層を水(3×10体積)で洗浄する。揮発性物質を除去する。物質を、本質的に同じ手順によって調製したさらなる物質と合わせる。合わせた物質を、DCM中の5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して物質を得、それをDCM(20体積)に溶解し、水(2×20体積)で洗浄する。揮発性物質を除去して、標題生成物(701g)を得る。
N−{(2S,4R)−2−[4−ベンジル−5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル}−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
cis−(キラル)−N−[2−[5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1(466g、1.04mol)、ベンジルアミン(223.6g、2.09mol)、4−トルエンスルホン酸(39.6g、218mmol)およびキシレン(2.3L)を合わせる。混合物を120〜130℃で21時間加熱する。溶液を50℃に冷却する。揮発性物質を除去する。DCM(20体積)および水(20体積)を加える。混合物を30分間撹拌する。有機層および水性層を分離する。有機層を水(20体積)で洗浄する。揮発性物質を除去して、残渣を得る。残渣を、DCM中の5%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、標題生成物(350g、62.7%、94.8%純度)を得る。
cis−(キラル)−N−[2−[5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、異性体1
cis(キラル)−N−[2−[2−[(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ヒドラジン−1−カルボニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、異性体1(0.34g、0.668mmol)および4Å分子篩をTHF(10mL)中に合わせる。バージェス試薬(0.636g、2.67mmol)を加える。混合物を80℃にて5時間撹拌する。混合物を濾過する。揮発性物質を真空中で除去する。残渣を、DCM中の2〜8%MeOHで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、標題化合物(0.192g、59%)を得る。LC/MS(m/z):466(M+H)。
cis−(キラル)−N−[2−[5−[3−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−イミダゾール−4−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]テトラヒドロピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
cis−(キラル)−N−[2−[5−[3−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−イミダゾール−4−イル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]テトラヒドロピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1を本質的に調製例42に記載されているように調製する。ES/MS(m/z)490(M+H)。
cis−(キラル)−N−[2−[5−(3,5−ジメチルイミダゾール−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]テトラヒドロピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、異性体1
cis−(キラル)−N−[2−[5−(3,5−ジメチルイミダゾール−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]テトラヒドロピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、異性体1を、分子篩を使用しないように変更して本質的に調製例42に記載されているように調製する。ES/MS(m/z)466(M+H)。
cis−(キラル)−N−2−(5−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
cis−(キラル)−N−(2−(2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボニル)ヒドラジン−1−カルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1(1.4g、2.9mmol)をTHF(50mL)に加える。バージェス試薬(0.30g、1.2mmol)を加える。混合物を室温にて10時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を、EtOAc/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、標題化合物(1.2g、89%)を得る。LC/MS(m/z):472(M+H)。
cis−(キラル)−N−[(2−[5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
cis−(キラル)−N−[2−[5−(3,5−ジメチルイミダゾール−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]テトラヒドロピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1(3.51g,7.03mmol)、酢酸アンモニウム(5.42g、70.3mmol)および酢酸(60mL)を合わせる。混合物をマイクロ波条件下で150℃にて5時間加熱する。揮発性物質を真空中で除去して、残渣を得る。飽和Na2CO3を加えて、残留酢酸を中和する。混合物をDCM(2×300mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させる。揮発性物質を除去する。残渣を、10mMのNH4HCO3を有する水中の12〜32%アセトニトリルで溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーに供して、白色固体として標題化合物(689mg、21.6%)を得る。LC/MS(m/z):449(M+H)。
cis−(キラル)−N−[(2−[5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1
N−{(2S,4R)−2−[4−ベンジル−5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル}−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(551g、1.03mol)を5部に分ける。各部分(128g)を、Pd(OH)2/C(12.8g)およびMeOH(6.9L)を有する水素化ボトルに加える。混合物をN2(3×)および水素(3×)でパージする。混合物にH2(276〜310kPa)を充填し、40〜45℃で20時間加熱する。各混合物を濾過する。揮発性物質を除去する。5つのロットを合わせ、DCM中の5%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、標題化合物(374g、81.5%、97.4%純度)を得る。
N−{(2S,4R)−2−[5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル}−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド4−メチルベンゼンスルホネート
cis−(キラル)−N−[(2−[5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体1(350g、717mmol)およびアセトン(3.5L)を合わせる。混合物を55℃にて100rpmで撹拌する。4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(155.9g、819.6mmol)をアセトン(650mL)に溶解し、この溶液の200mLを約30分にわたって加える。添加の間に固体が沈殿する。混合物を55℃にて100rpmで撹拌する。4−メチルベンゼンスルホン酸水和物溶液の残りを60分にわたって加える。混合物を55℃にて1時間、150rpmで撹拌する。混合物を5℃/時間にて20℃まで冷却し、次いで20℃にて20時間、150rpmで撹拌する。混合物を濾過し、45℃にて20時間真空下で乾燥させて、標題化合物(402g、89%、99.5%純度)を得る。
cis−(キラル)−N−シクロプロピル−N−[2−[5−[3−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−イミダゾール−4−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]テトラヒドロピラン−4−イル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、異性体2
ラセミ体(cis)−N−シクロプロピル−N−[2−[N−[[3−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−イミダゾール−4−カルボニル(arbonyl)]アミノ]カルバムイミドイル]テトラヒドロピラン−4−イル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.95mmol)、4Å分子篩(300mg)およびTHF(10mL)を合わせる。バージェス試薬(0.70g、2.86mmol)を室温にて加える。混合物を80℃にて4時間撹拌する。混合物を濾過する。濾液を回収する。揮発性物質を真空中で除去する。残渣を、水(0.1%FA)中の18〜38%アセトニトリル(0.1%FA)で溶出するPrep−HPLCに供して、白色固体としてN−シクロプロピル−N−[(cis)−2−[5−[3−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−イミダゾール−4−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]テトラヒドロピラン−4−イル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(64.0mg、12.4%)を得る。固体をキラルクロマトグラフィーで分割して、第2の溶出異性体(21.3mg、37.7%)として標題化合物を得る。LC/MS(m/z):515(M+H)、98.2%ee、Rt=3.06分、機器:MG II分取SFC(SFC−11)、カラム:ChiralPak AD−H 30*250mm、5μm(Daicel)、カラム温度:38℃、移動相:CO2/EtOH(0.1%NH3H2O)=60/40、流速:60mL/分、背圧:100bar、検出波長:220nm、サイクル時間:約3分、試料溶液:MeOH(11mL)に溶解した55mg、注入体積:1mL。
IP−1アッセイによって測定したGPR142アゴニスト効果
このアッセイの目的はGPR142アゴニスト効果を検出することである。
IPGTTアッセイを使用して、インビボでGPR142を活性化して、抗糖尿病効果、すなわち血漿グルコース値の減少を生じる、例示した化合物の能力を試験する。オスのC57BL/6マウス(8〜10週齢)に通常の齧歯動物用食餌を与え、水を自由に取らせる。研究の前の日の夜に、動物を清潔なケージの中で一晩絶食させる。研究の朝に、腹腔内注射によるグルコース負荷(2g/kg)の30分前に示した用量でビヒクルまたは化合物を動物に経口投与する。化合物投与の直前(−30分)ならびにグルコース負荷の0、15、30および60分後に得た尾の出血から血糖値を、携帯型血糖値測定器を使用して決定する。血漿を、グルコース負荷の7分後に得た尾の出血から単離し、ラット/マウスインスリンElisaキット(Millipore)またはMA6000マウス/ラットインスリンキット(MSD)によってインスリン値を決定するために使用する。t=0からt=60分までの血糖プロファイルを使用して、各処置についての曲線下面積(AUC)を算出する。グルコースAUCの低下パーセントをビヒクル群のAUCに対して各処置群について算出する。グルコースAUC(P<0.05)を減少させる化合物をこのアッセイにおいて陽性とみなす。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 式1の化合物:
(式中、Rは、−NHまたはOであり、
R1は、−CF 3 、−OCF 3 およびハロゲンから選択され、
R2は、
から選択され、
R3は、C 1−3 アルキルまたは
であり、
各 * は、キラル中心を意味する)
またはその薬学的に許容可能な塩。
[2] 式2の化合物:
(式中、R1は、−CF 3 、−OCF 3 、ハロゲンから選択され、
R2は、
から選択され、
R3は、C 1−3 アルキルまたは
であり、
各 * は、キラル中心を意味する)
またはその薬学的に許容可能な塩。
[3] 式3の化合物:
(式中、R1は、−CF 3 、−OCF 3 、ハロゲンから選択され、
R2は、
から選択され、
R3は、C 1−3 アルキルまたは
であり、
各 * は、キラル中心を意味する)
またはその薬学的に許容可能な塩。
[4] * によって指定される2つのキラル中心は、互いに対してcisである、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[5] R1が、−CF 3 、−OCF 3 、およびClから選択される、[1]〜[4]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[6] R1が、−CF 3 または−OCF 3 である、[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[7] R1が、−CF 3 である、[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[8] R2が、
から選択される、[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[9] R2が、
から選択される、[1]〜[8]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[10] R2が、
である、[1]〜[9]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[11] R3が−CH 3 である、[1]〜[10]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[12] 前記化合物が、
cis−(キラル)−N−[(2−[5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド異性体1、
cis−(キラル)−3−クロロ−N−[2−[5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−ベンズアミド異性体1、および
cis−(キラル)−N−[2−[5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド異性体1
から選択される、[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[13]
である化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[14]
式4の化合物
(式中、Rは、OおよびNHからなる群から選択され、
R 1 は、−CF 3 、−OCF 3 およびClからなる群から選択される)
またはその薬学的に許容可能な塩。
[15] R 1 が−CF 3 である、[14]に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[16] RがNHである、[14]または[15]に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[17] RがOである、[14]〜[15]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[18] テトラヒドロピランの2位および4位における官能基の配向がcis立体配置である、[14]〜[17]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[19] [1]〜[18]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤の少なくとも1つとを含む、医薬組成物。
[20] 有効量の[19]に記載の薬学的に許容可能な組成物を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるII型糖尿病を治療する方法。
[21] 有効量の[1]〜[18]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるII型糖尿病を治療する方法。
[22] 療法における使用のための[1]〜[18]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[23] 糖尿病を治療するための療法における使用のための[1]〜[18]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[24] II型糖尿病を治療するための療法における使用のための[23]に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[25] 医薬の製造における使用のための[1]〜[18]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
Claims (25)
- 式1の化合物:
(式中、Rは、−NHまたはOであり、
R1は、−CF3、−OCF3およびハロゲンから選択され、
R2は、
から選択され、
R3は、C1−3アルキルまたは
であり、
各*は、キラル中心を意味する)
またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式2の化合物:
(式中、R1は、−CF3、−OCF3、ハロゲンから選択され、
R2は、
から選択され、
R3は、C1−3アルキルまたは
であり、
各*は、キラル中心を意味する)
またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式3の化合物:
(式中、R1は、−CF3、−OCF3、ハロゲンから選択され、
R2は、
から選択され、
R3は、C1−3アルキルまたは
であり、
各*は、キラル中心を意味する)
またはその薬学的に許容可能な塩。 - *によって指定される2つのキラル中心は、互いに対してcisである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1が、−CF3、−OCF3、およびClから選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1が、−CF3または−OCF3である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1が、−CF3である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R2が、
から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R2が、
から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R2が、
である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R3が−CH3である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記化合物が、
cis−(キラル)−N−[(2−[5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド異性体1、
cis−(キラル)−3−クロロ−N−[2−[5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−ベンズアミド異性体1、および
cis−(キラル)−N−[2−[5−(1,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド異性体1
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 -
である化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式4の化合物
(式中、Rは、OおよびNHからなる群から選択され、
R1は、−CF3、−OCF3およびClからなる群から選択される)
またはその薬学的に許容可能な塩。 - R1が−CF3である、請求項14に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- RがNHである、請求項14または15に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- RがOである、請求項14〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- テトラヒドロピランの2位および4位における官能基の配向がcis立体配置である、請求項14〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤の少なくとも1つとを含む、医薬組成物。
- 有効量の請求項19に記載の薬学的に許容可能な組成物を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるII型糖尿病を治療する方法。
- 有効量の請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるII型糖尿病を治療する方法。
- 療法における使用のための請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 糖尿病を治療するための療法における使用のための請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- II型糖尿病を治療するための療法における使用のための請求項23に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 医薬の製造における使用のための請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
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MX2008009271A (en) | Use of sulfonamide derivatives in the treatment of disorders of the metabolism and the nervous system |
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