JPH07252218A - ピロリジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規な抗精神病薬および虚血性脳疾患治療薬
の提供。 【構成】 下記一般式（１）または（２） で表される化合物あるいはその塩を、有効成分として含
有する抗精神病薬および虚血性脳疾患治療薬。 【効果】 この薬剤は、錐体外路系症状の副作用を誘発
しない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なピロリジノン誘
導体並びに該誘導体を含有する抗精神病薬および虚血性
脳疾患治療薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】精神***病は１３０人に１人という高率
で発生し、青年期に多発する。放置すれば進行性に人格
が解体し、人間らしい自己発展機能が全く崩れてしま
い、社会的にも大きな問題である。この病気の原因とし
て、脳内のドーパミン伝達の異常が指摘されている。ク
ロルプロマジンやハロペリドール等のドーパミン拮抗薬
が抗精神病薬として有効なことはこの説を裏づけるもの
といえる。しかし、ドーパミン拮抗薬は同時に、急性ジ
ストニア、パーキンソニズムのような錐体外路性副作用
または遅発姓ディスキネジアを高率に発現させることが
知られており、大きな問題となっている。これに対して
近年、従来の薬物の作用機作とは異なる側面からのアプ
ローチが試みられている。シグマ受容体作用薬はそのひ
とつである。シグマ受容体作動薬であるＳＫＦ−１００
４７が、ヒトに対して精神病様の作用を誘発することが
明らかになっているので、このシグマ受容体の拮抗薬
が、錐体外路性副作用を伴わない抗精神病薬となること
が期待される。この種の薬物としてはリムカゾール（Ｒ
ｉｍｃａｚｏｌｅ）が知られているが、シグマ受容体に
対する親和性および特異性は未だ不充分である。

【０００３】ピロリジノン誘導体としては式Ｉに示され
る化合物が、除草剤として特開昭５２−８９６６６号公
報、米国特許Ｎｏ．４，８７４，４４２、同Ｎｏ．４，
９６０，４５７等に記載されている。

【０００４】

【化７】 医薬品用途としては、式ＩＩに示される化合物が特開昭
５１−９５０７９号公報に記載され、鎮痛特性と制瀉特
性を有すると報告されている。

【０００５】

【化８】 ［式ＩＩ中、ＲはＨ，低級アルキル，ベンジルからなる
群から選択され；Ｒ¹はＨ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，トリフル
オロメチル，低級アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ²はＨ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆからなる群から選択され；Ａ
はヒドロキシ，低級アルキルカルボニルオキシ，低級ア
ルコキシカルボニルからなる群から選択され；ｎは整数
１，２または３である。］他の医薬品用途としては、式
ＩＩＩに示される化合物が抗痴呆剤として臨床研究され
ており、代表的文献として、Ｂｕｔｌｅｒ他，Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ， ２７，６８４−６９１（１９８４）に記載されて
いる。

【０００６】

【化９】 式ＩＶに相当する構造を持つ化合物

【０００７】

【化１０】 ［式ＩＶ中、Ｘは一般にＣ_2-4置換または未置換のアル
キレン、Ｙはカルボニルまたはメチレン、Ａはアルキレ
ン、アルカノイル、アルキレンアミドアルキレン等のよ
うな架橋部分、Ｗは窒素、Ｂはピリミジニル、ピリジニ
ル、ベンゾイソチアゾリル環系である。］が抗精神病、
抗不安、鎮吐、認識力増強 抗痴呆活性を持つと報じら
れ、米国特許Ｎｏ．４，６６８，６８７、同Ｎｏ．３，
７１７，６３４、同Ｎｏ．４，４２３，０４９、同Ｎ
ｏ．４，５２４，２０６に記載されている。

【０００８】式Ｖで表される化合物

【０００９】

【化１１】 ［式Ｖ中、Ｘは水素または塩素である。］が鎮痛特性と
同時に弱い抗炎症作用を示すことがＭａｌａｗｓｋａ他
の“２−ピロリジノンマンニッヒ塩基の合成と薬理特
性”，Ｐｏｌｉｓｈ Ｊｏｒｕｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ，３４，３７３−３８２（１９８２）
に述べられている。また、Ｍａｔｔｓｏｎ他，米国特許
Ｎｏ．４，８２６，８４３に式ＶＩの化合物が認識力お
よび記憶増強活性を持つと示されている。

【００１０】

【化１２】 ［式ＶＩ中、Ｘはエチレン鎖または１，２−ベンゾ環、
Ｙはカルボニル（Ｘが１，２−ベンゾ環の時のみ）また
はメチレン、Ｒ¹は水素または低級アルキル、Ｚはピリ
ダジン、ピリミジン、ピラジン環系から選ばれるＲ²，
Ｒ³−二置換ジアジニル環である、ここでＲ^２，Ｒ^３は
それぞれ独立に水素、炭素数１から４の低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、シアノ
基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロメチル基、
ハロゲンから選ばれる。］ また、米国特許Ｎｏ．４，
７６７，７５９に式ＶＩＩに示す化合物が、抗痴呆活性
を持つことが記載されている。

【００１１】

【化１３】 ［式ＶＩＩ中、Ｒ¹は水素またはメチル基を表し、Ｒ²は
炭素数１から２のアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ト
リフルオロメチルまたは炭素数１から４のアルキルによ
りモノまたはジ置換されていてもよいフェニル基または
ピリジル基を表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なって
いてもよく、水素または炭素数１から２のアルキル基を
表すか、あるいはＲ³及びＲ⁴の２個の基は窒素原子と一
緒になって、ＯまたはＮをさらに別のヘテロ原子として
含有していてもよく、および場合によりメチル基により
置換されていてもよい飽和５または６員環を形成してい
るか、またはこれらの基はイミダゾール環を形成してお
り、そしてこのアミノアルキル基は４−または５−位に
存在する。］ その他、モノアミンオキシダーゼ−Ｂ阻害剤として式Ｖ
ＩＩＩの化合物が、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ他（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，３６，３６０６−３６１０（１９９３））によって
研究されている。

【００１２】

【化１４】 しかし、上記のいずれの化合物においても、シグマ受容
体に高い親和性を有し、抗精神病作用を示すという記載
はない。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、錐体外路性
副作用を生じることなく抗精神病作用を有する化合物を
提供することを目的とするものである。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこれらの課
題を解決するためにピロリジノン骨格を有する化合物に
ついて鋭意検討した結果、シグマ受容体に特異的かつ高
い親和性を持つ新規のピロリジノン誘導体を見いだし、
本発明を完成させた。即ち、本発明は、下記一般式
（１）または（２）

【００１５】

【化１５】

【００１６】

【化１６】 ［式（１）または（２）中、Ｒ¹は炭素数１から１２の
アルキル基、炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水
素基、置換もしくは無置換のフェニル基を表し、Ｒ²は
水素原子、あるいは炭素数１から１２のアルキル基を表
す。ｋは１から３の整数を表す。Ａは以下のいずれかの
構造を表す。

【００１７】

【化１７】

【００１８】

【化１８】 ここで、Ｅ¹、Ｅ²、Ｅ³、Ｅ⁴、Ｅ⁵、Ｅ⁶、Ｅ⁷、Ｅ⁸、Ｅ
⁹、Ｅ¹⁰はそれぞれ独立に、水素原子、水酸基、シアノ
基、カルバモイル基、アセチル基、ハロゲン原子、炭素
数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ
基、炭素数１から４のパーフルオロアルキル基、炭素数
１から３のパーフルオロアルキルオキシ基、炭素数１か
ら３のヒドロキシアルキル基、炭素数１から３のアルコ
キシ基の置換した炭素数１から３のアルキル基、ベンジ
ルオキシ基、あるいはハロゲン置換ベンジルオキシ基を
表し、Ｆ¹、Ｆ²はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、ハ
ロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１か
ら６のアルコキシ基、炭素数１から４のパーフルオロア
ルキル基、あるいは炭素数１から３のパーフルオロアル
キルオキシ基を表し、ｉは４、または６から９の整数を
表す。ｉが６の場合、Ｆ^１、Ｆ^２は互いに結合してエチ
レン基を形成していてもよい。］で示されるピロリジノ
ン誘導体あるいはその塩である。

【００１９】好ましくは、式（１）または（２）におい
て、Ｒ¹が炭素数１から１２の直鎖アルキル基、炭素数
３から１２の分岐アルキル基、炭素数３から１２の環状
構造を有するアルキル基、炭素数９から１５の水素化縮
合多環炭化水素基、フェニル基または置換フェニル基で
あり、Ｒ²が水素原子、炭素数１から１２の直鎖アルキ
ル基あるいは炭素数３から１２の分岐アルキル基であ
る。

【００２０】また、Ｒ¹における置換フェニル基の置換
基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、
スルファモイル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、低
級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルキルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級ア
ルキルチオ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低
級アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル
基、低級パーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基、
ベンジルオキシ基からなる群より選ばれた１から３個の
基が好ましい。

【００２１】さらに一般式（１）または（２）におい
て、Ｒ¹は炭素数１から５の直鎖アルキル基、炭素数３
から７の分岐アルキル基、炭素数３から１０の環状構造
を有するアルキル基、炭素数９から１５の水素化縮合多
環炭化水素基の水素化物、フェニル基、あるいは置換フ
ェニル基（その置換基としてハロゲン原子、水酸基、シ
アノ基、炭素数１から４の直鎖または分岐のアルキル
基、炭素数３から６のシクロアルキル基、炭素数１から
４のアルコキシ基、炭素数１から４のパーフルオロアル
キル基、炭素数１から４のパーフルオロアルキルオキシ
基、あるいはフェニル基からなる群より選ばれた基を１
から３個有する）を表し、Ｒ²は水素原子、あるいは炭
素数１から６のアルキル基を表し、Ａが以下のいずれか
の構造であるピロリジノン誘導体あるいはその塩が好ま
しい。

【００２２】

【化１９】 ［ここで、Ｅ¹、Ｅ²、Ｅ³、Ｅ⁴、Ｅ⁵、Ｅ⁶、Ｅ⁷、Ｅ⁸、
Ｅ⁹、Ｅ¹⁰はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、アセチル基、
炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコ
キシ基、炭素数１から４のパーフルオロアルキル基、炭
素数１から３のパーフルオロアルキルオキシ基、ベンジ
ルオキシ基、あるいはハロゲン置換ベンジルオキシ基を
表す。］

【００２３】

【化２０】 ［ここで、Ｆ¹、Ｆ²はそれぞれ独立に水素原子、水酸
基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素
数１から６のアルコキシ基、炭素数１から４のパーフル
オロアルキル基、あるいは炭素数１から３のパーフルオ
ロアルキルオキシ基を表し、ｉは４、または６から９の
整数を表す。ｉが６の場合、Ｆ^１、Ｆ^２は互いに結合し
てエチレン基を形成していてもよい。］ さらに、本発明は上記いずれかの化合物を有効成分とし
て含有してなる抗精神病薬または虚血性脳疾患治療薬を
提供する。以下、本発明を詳細に説明する。

【００２４】本発明において、Ｒ¹、Ｒ²の炭素数１から
１２の直鎖アルキル基とはメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシ
ル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ドデシル基等である。
Ｒ^１、Ｒ^２の炭素数３から１２の分岐アルキル基とは、
イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、イソペ
ンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、３−メチ
ルペンチル基、１−メチルヘキシル基、１−エチルペン
チル基、２，３−ジメチルブチル基、１，５−ジメチル
ヘキシル基、２−エチルヘキシル基、１−メチルヘプチ
ル基、ｔ−オクチル基等である。Ｒ^１、Ｒ^２の炭素数３
から１２の環状構造を有するアルキル基とは、シクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基、２−メチルシクロヘキ
シル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシク
ロヘキシル基、シクロオクチル基、１−アダマンチル
基、２−アダマンチル基、シクロドデシル基等である。

【００２５】Ｒ¹の水素化縮合多環炭化水素基とは１−
（１，２，３，４−テトラヒドロ）ナフチル基、５−イ
ンダニル基、４−（１，２−シクロペンタ−１’，３’
−ジエノ）シクロオクテニル基、７−アセナフテニル基
等である。

【００２６】Ｒ¹の置換フェニル基の置換基について詳
しく述べる。ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素を示す。低級アルキル基とは、例えばメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ペンチ
ル基、イソペンチル基等を示す。シクロアルキル基と
は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基等を示す。低級アルコキ
シ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、２−メチルエトキシ基、ブトキシ基、２−メチルプ
ロポキシ基、ペントキシ基、２−メチルブトキシ基、２
−エチルプロポキシ基等を示す。低級アルキルアミノ基
とは、例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−
エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基等を
示す。低級アミノアルキル基とは、例えばアミノメチル
基、１−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、２−
アミノブチル基等を示す。低級アルキルチオ基とは、例
えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、２
−メチルエチルチオ基、ブチルチオ基等を示す。低級ア
シル基とは、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタ
ノイル基等を示す。低級アシルアミノ基とは、例えばア
セチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルア
ミノ基等を示す。低級アルキレンジオキシ基とは、例え
ばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等を示す。
低級パーフルオロアルキル基とは、例えばトリフルオロ
メチル基、ペンタフルオロエチル基等を示す。低級パー
フルオロアルキルオキシ基とは、例えばトリフルオロメ
トキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等を示す。

【００２７】Ｅ¹、Ｅ²、Ｅ³、Ｅ⁴、Ｅ⁵、Ｅ⁶、Ｅ⁷、
Ｅ⁸、Ｅ⁹、Ｅ¹⁰について、ハロゲン原子、炭素数１から
６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素
数１から４のパーフルオロアルキル基、炭素数１から３
のパーフルオロアルキルオキシ基についても前記と同様
である。炭素数１から３のヒドロキシアルキル基とは、
例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等を示
す。炭素数１から３のアルコキシ基の置換した炭素数１
から３のアルキル基とは、例えばメトキシメチル基、メ
トキシエチル基、エトキシメチル基等を示す。

【００２８】Ｆ¹、Ｆ²について、ハロゲン原子、炭素数
１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ
基、炭素数１から４のパーフルオロアルキル基、炭素数
１から３のパーフルオロアルキルオキシ基についても前
記と同様である。本発明の化合物は、例えば下記反応式
−１に示す方法により製造できる。

【００２９】

【化２１】 反応式−１ ［式中Ｒ¹、Ａ、Ｅ¹、Ｅ²、Ｅ³、Ｅ⁴、Ｅ⁵、Ｅ⁶、Ｅ⁷、
Ｅ⁸、Ｅ⁹、Ｅ¹⁰、Ｆ¹及びＦ²は前記に同じ。Ｒ³はメチ
ル基あるいはエチル基を表し、Ｌはハロゲン原子、トシ
ルオキシ基あるいはメシルオキシ基を表す。］ 化合物（３）を不活性溶媒中、還元することによって化
合物（４）を得る。反応温度は−７５〜２００℃、好ま
しくは０〜１００℃で１〜２０時間、好ましくは５〜１
５時間反応させる。用いられる不活性溶媒としては例え
ば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２
−ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエー
テル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、メ
タノール、エタノール等のアルコール類を単独で、もし
くは混合して使用できる。還元の反応試剤としては例え
ば、水素化アルミニウム、水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニ
ウムと塩化アルミニウムの組み合わせ、水素化ホウ素ナ
トリウムと塩化カルシウムの組み合わせ、水素化ホウ素
ナトリウムと塩化アルミニウムの組み合わせ等を使用で
きる。

【００３０】化合物（４）をチオニルまたはリンハライ
ドにより相当するハロメチル化合物に、あるいはトシル
またはメシルハライドにより相当するトシルまたはメシ
ルエステルに変換する。この反応はクロロホルム、ジク
ロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルム
アミドのような不活性有機溶剤を使用して、室温から使
用溶剤の沸点の間で行うのが好ましい。中間体として生
成されるハロメチル化合物あるいはトシルまたはメシル
エステルは単離してもよく、またはそのままさらに反応
させることもできる。

【００３１】これらの生成物を一般式（６）または
（７）で表されるアミンと反応させると一般式（１）ま
たは（２）の相当する目的化合物が得られる。この反応
はテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルま
たはジメチルホルムアミド中で実施できる。反応温度は
５０〜１５０℃であり、個別の条件はアミンの塩基度お
よび沸点によって変わる。この反応はまたアミンの過剰
中で溶剤を使用することなく実施することもできる。用
いられる塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナト
リウムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩基の他、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、１，
８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（Ｄ
ＢＵ）等の有機塩基等を使用できる。また上記反応は、
必要に応じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ
化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属化合物を添加する
ことができる。上記反応における一般式（５）で表され
る化合物と一般式（６）または（７）で表される化合物
との使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対し
後者を等モル〜過剰量、好ましくは等モル〜５倍モルと
すればよい。ここで一般式（３）で表される化合物は例
えば以下のように合成される。

【００３２】

【化２２】 反応式−２

【００３３】

【化２３】 反応式−３ 化合物（９）は、一般式（８）で表されるアミン誘導体
とγ−ブチロラクトンを脱水縮合して製造される。この
反応は無溶媒で、５０〜２５０℃、好ましくは１５０〜
２００℃の温度条件下５時間〜２０時間、好ましくは１
０〜１５時間反応させる。この時必要に応じて塩酸のよ
うな酸触媒を加えてもよい。得られた化合物（９）を不
活性溶媒中、塩基存在下アルコキシカルボニル基導入に
よりピロリジノンの３位置換体（１０）を得る。反応温
度は３０〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃で３〜
２０時間、好ましくは５〜１５時間反応させる。用いら
れる不活性溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ブチルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール類が挙げられる。アル
コキシカルボニル基導入の反応試剤としては例えば、炭
酸ジメチル、炭酸ジエチル、ホスホノギ酸エチル、シュ
ウ酸エチル等のエステル類が挙げられる。塩基としては
例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムア
ミド、水素化ナトリウム等の無機塩基の他、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジア
ザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の有機塩基等を使用で
きる。

【００３４】化合物（１１）は、化合物（８）とイタコ
ン酸とを脱水縮合させることによって製造される。この
反応は無溶媒で、５０〜２５０℃、好ましくは１５０〜
２００℃の温度条件下５時間〜２０時間、好ましくは１
０〜１５時間反応させる。この時必要に応じて塩酸のよ
うな酸触媒を加えてもよい。得られた化合物（１１）
を、メタノールあるいはエタノールのようなアルコール
溶媒中、硫酸のような触媒存在下で還流することにより
ピロリジノン４位置換体（１２）が得られる。

【００３５】本発明の一般式（１）または（２）の化合
物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し
得る。その酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、燐
酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、
マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等の有機酸が挙げられる。これらの塩もまたフ
リー体の一般式（１）または（２）の化合物と同様に本
発明の有効成分化合物として用いることができる。

【００３６】なお、上記一般式で表される本発明の誘導
体は、ひとつ以上の不斉炭素を有している。したがっ
て、該誘導体は異なった立体異性形態、またはラセミ形
態を含む立体異性形態の混合物の形態で存在することが
できる。かくして、本発明はこの様に規定したような種
々の形態をも包含するが、これらも同様に有効成分化合
物として用いることができる。

【００３７】上記各反応式に示される目的とする化合物
は、通常の分離手段により反応系内より分離され、さら
に精製することができる。この分離および精製手段とし
ては、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
ィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグ
ラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラティブ薄
層クロマトグラフィー、及び溶媒抽出法等を活用でき
る。以下に、本発明の化合物を具体的に（表−１）［表
１〜表１９］に列挙する。なお、本発明はこれらの例に
何ら限定されるものではない。

【００３８】

【表１】表−１

【００３９】

【表２】表−１の続き１

【００４０】

【表３】表−１の続き２

【００４１】

【表４】表−１の続き３

【００４２】

【表５】表−１の続き４

【００４３】

【表６】表−１の続き５

【００４４】

【表７】表−１の続き６

【００４５】

【表８】表−１の続き７

【００４６】

【表９】表−１の続き８

【００４７】

【表１０】表−１の続き９

【００４８】

【表１１】表−１の続き１０

【００４９】

【表１２】表−１の続き１１

【００５０】

【表１３】表−１の続き１２

【００５１】

【表１４】表−１の続き１３

【００５２】

【表１５】表−１の続き１４

【００５３】

【表１６】表−１の続き１５

【００５４】

【表１７】表−１の続き１６

【００５５】

【表１８】表−１の続き１７

【００５６】

【表１９】表−１の続き１８ こうして得られる有効成分化合物は、シグマ受容体作動
薬として有効であり、これらは一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤と
しては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代
表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤及び注射剤（液剤、懸濁
剤等）が挙げられる。

【００５７】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、例えば乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の
崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加
油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル
硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン
等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、タルク、ステアリン
酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等
を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、
フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とする
ことができる。

【００５８】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来この分野で公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ
脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビ
アゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメ
ロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤を使用できる。

【００５９】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用できる。その例として
は、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。

【００６０】カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合
物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチン
カプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

【００６１】注射剤として調製する場合、液剤、乳剤お
よび懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であることが好
ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているもの、例えば水、
エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類等が使用できる。なお、この場合等張
性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、ブドウ糖ある
いはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また
通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよ
い。

【００６２】さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有
させることもできる。本発明のこれらの医薬製剤中に含
有されるべき有効成分化合物の量としては、特に限定さ
れずに広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中
に約１〜７０重量％、好ましくは約５〜５０重量％とす
るのがよい。

【００６３】本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の
条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル
剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合に
は、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と
混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋
肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合は直
腸内投与される。

【００６４】本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用
法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により
適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が一日当た
り体重１ｋｇ当たり、約０．０００１〜５０ｍｇ程度と
するのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分
化合物が約０．００１〜１０００ｍｇの範囲で含有され
るのが望ましい。

【００６５】

【実施例】以下に本発明の実施例として、化合物の製造
例、医薬製剤の製剤例、さらに試験例を挙げて詳細に説
明する。なお、本発明は以下の実施例のみに限定される
ものではない。

【００６６】実施例１ ［１−１］ ３７２ｇ（２．９１６ｍｏｌ）のｐ−クロ
ロアニリンと２５１ｇ（２．９１６ｍｏｌ）のγ−ブチ
ロラクトンを混合した。吸熱し、内温が５℃になった。
次いで、７５ｍｌ（０．９ｍｏｌ）の塩酸を加えた。内
温は５℃から３０℃に発熱した。徐々に加温すると、内
温１１４℃で還流した。９時間還流下に反応を続けた。
さらに、還流液を除きつつ内温を徐々に上げ、１４０℃
で８時間反応した。留出液は約８０ｍｌに達した。内温
７０℃に冷却後、酢酸エチル２ｌに溶かし、水、炭酸ナ
トリウム水溶液、水の順に洗浄し硫酸マグネシウムで乾
燥後、約１ｌに濃縮、析出晶を濾取、濾液を約２００ｍ
ｌに濃縮し、析出晶を先の物と合わせ酢酸エチルで洗浄
して、１−（４−クロロフェニル）−２−ピロリジノン
（１−１） ３４７ｇを得た。

【００６７】［１−２］ ２５ｇ（０．６２５ｍｏｌ）
の水素化ナトリウム（６０％ｏｉｌ）を１００ｍｌのＴ
ＨＦと混合し、３４．０ｇ（０．２８８ｍｏｌ）の炭酸
ジエチルを加えた。次いで、還流下に５２．０ｇ（０．
２６６ｍｏｌ）の化合物（１−１）を１５０ｍｌのＴＨ
Ｆに溶かした溶液を約１．５時間かけて滴下した。４．
５時間還流した後、冷却し、氷水中に注意深くあけた。
希塩酸で弱アルカリ性とし、酢酸エチル ３００ｍｌで
抽出、水、重曹水、水の順に洗浄し硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮して油状物を得た。ヘキサン ２００ｍｌ
を加えて結晶化、濾取、ヘキサンで洗浄して、１−（４
−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−２−ピ
ロリジノン（１−２） ６０ｇを得た。

【００６８】［１−３］ ３０．０ｇ（０．１１２ｍｏ
ｌ）の化合物（１−２）を１５０ｍｌのメタノールに溶
かし１５ｇの無水塩化カルシウムを加えて溶解させた。
次いで、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム ３．９ｇ
（０．１０３ｍｏｌ）を少しずつ加えた。原料の消失を
確認後、濃縮し、水と酢酸エチルを加え、希塩酸で酸性
としよくかき混ぜた。有機層を取り、水洗、乾燥、濃縮
後、ヘキサン−エーテルで結晶化、濾取、ヘキサン−エ
ーテルで洗浄して、１−（４−クロロフェニル）−３−
ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（１−３） ２
３．３ｇを得た。

【００６９】［１−４］ ２３．２ｇ（０．１０３ｍｏ
ｌ）の化合物（１−３）を２００ｍｌのジクロロメタン
に溶かし、１２．５ｇ（０．１２４ｍｏｌ）のトリエチ
ルアミンを加えた。次いで、氷冷下に１４．２ｇ（０．
１２４ｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを滴下し
た。２時間反応後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮すると結晶化した。エーテルを加えてスラッ
ジ、濾取、エーテルで洗浄して、１−（４−クロロフェ
ニル）−３−（メシルオキシメチル）−２−ピロリジノ
ン（１−４） ２９．８ｇを得た。

【００７０】［１−５］ ２０．０ｇ（６５．８ｍｍｏ
ｌ）の化合物（１−４）を８０ｍｌのジメチルセロソル
ブに溶かし、１８．０ｇ（０．１８１ｍｏｌ）のヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−アゼピンを加え、還流下に３．５時間反
応した。濃縮後、氷水を加えて結晶化、濾取、水洗し
た。次いで、酢酸エチルに溶かし、水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮中に多量の結晶が析出した。ヘキ
サンでスラッジ、濾取、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し
て、１−（４−クロロフェニル）−３−（ヘキサヒドロ
−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−２−ピロリジノ
ン（１−５） １６．５ｇを得た。 ｍｐ ９８−１０１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）；１．６４（８
Ｈ，ｂｒ）、２．１３（１Ｈ，ｍ）、２．３３（１Ｈ，
ｍ）、２．７０（６Ｈ，ｍ）、３．０８（１Ｈ，ｍ）、
３．７７（２Ｈ，ｍ）、７．３１（２Ｈ，ｄ）、７．５
９（２Ｈ，ｄ）

【００７１】実施例２ ［２−１］ ３，４−ジクロロアニリン ４０．０ｇ
（０．２４７ｍｏｌ）とγ−ブチロラクトン ２２ｍｌ
を混合し、塩酸 ７ｍｌを加えて、５時間還流した。さ
らにバス温１９０−２００℃で６時間反応した。冷却後
酢酸エチルに溶かし、水、重曹水、水の順で洗浄し硫酸
マグネシウムで乾燥し、活性炭処理後、濃縮し、析出晶
にエーテルを加えて、スラッジ、エーテルで洗浄して、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピロリジノン
（２−１） ４３．７ｇを得た。

【００７２】［２−２］ 水素化ナトリウム（６０％ｏ
ｉｌ） ３．０ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）をベンゼン ２
０ｍｌと混合し、炭酸ジエチル ８．４ｇ（７１．２ｍ
ｍｏｌ）を加え、次いで還流下で化合物（２−１）
６．０ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）を含むベンゼン溶液 ４
０ｍｌを滴下した。７時間還流した後、冷却し、氷水中
に排出し、希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、
水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮後エーテルを加えて結晶化、濾取、次いで酢酸エチ
ル−エーテルより再結晶して、１−（３，４−ジクロロ
フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸エ
チル（２−２） ３．６ｇを得た。

【００７３】［２−３］ 化合物（２−２） ３．４ｇ
（１１．３ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶かし、
無水塩化カルシウム １．６ｇを加えて溶解させた。次
いで水素化ホウ素ナトリウム ０．８ｇを分割装入し、
原料の消失を確認後、濃縮し、水と酢酸エチルを加え、
希塩酸で酸性にし、よくかき混ぜ有機層を分液し、水
洗、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、ヘキサン−エ
ーテルで洗浄して、１−（３，４−ジクロロフェニル）
−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（２−３）
２．５ｇを得た。

【００７４】［２−４］ 化合物（２−３） ２．０ｇ
（７．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン ４０ｍｌに溶
かし、トリエチルアミン １．３ｍｌ、次いでメタンス
ルホニルクロリド ０．７ｍｌを滴下して１時間反応し
た。水洗、乾燥、濃縮してメシル体を得た。メシル体に
ピペリジン ７ｍｌを加え、１時間還流し、水および酢
酸エチルを加えてよくかき混ぜた後、有機層を分液し水
洗、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物を得
た。シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール＝１０／１）で精製して、１−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−ピペリジノメチル−２−ピロリジ
ノン（フリー体）を得た。フリー体をメタノールに溶か
し塩酸／ジオキサンで酸性にし、析出した結晶にメタノ
ールを加えて溶解させ濃縮し析出晶を濾取、エタノール
で洗浄して１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ピ
ペリジノメチル−２−ピロリジノン塩酸塩（２−４）
２．４ｇを得た。 ｍｐ ２３８−２４０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）（フリー体）；
１．５５−１．７（２Ｈ，ｍ）、１．８５−２．０５
（４Ｈ，ｍ）、２．１−２．２（１Ｈ，ｍ）、２．７−
３．１（６Ｈ，ｍ）、３．２−３．３（２Ｈ，ｍ）、
３．７５−３．９（２Ｈ，ｍ）、７．４−７．５（２
Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｄ）

【００７５】実施例３ ｍ−アミノベンゾトリフルオライドを出発物質として実
施例２の工程（２−１、２−２、２−３）と同様にし
て、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヒ
ドロキシメチル−２−ピロリジノン（３−１）を合成し
た。この化合物（３−１） １．５ｇ（５．７９ｍｍｏ
ｌ）とヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン ５ｍｌを使用し
て、実施例２の工程（２−４）と同様に操作して、１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−２−ピロリ
ジノン塩酸塩 １．５ｇを得た。 ｍｐ １６２−１６３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）（フリー体）；
１．５５−１．７（８Ｈ，ｍ）、２．０５−２．４（２
Ｈ，ｍ）、２．６−２．８５（６Ｈ，ｍ）、３．０−
３．１（１Ｈ，ｍ）、３．８−３．９（２Ｈ，ｍ）、
７．３５−７．５（２Ｈ，ｍ）、７．７５−８．０（２
Ｈ，ｍ）

【００７６】実施例４ ［４−１］ イタコン酸 ３６．５ｇ（２８０ｍｍｏ
ｌ）と４−エチルアニリン ３５．０ｍｌ（２８０ｍｍ
ｏｌ）を混合し、１５０℃で２時間反応させた。冷却後
得られた固体をエーテルで洗浄し、１−（４−エチルフ
ェニル）−２−オキソ−４−ピロリジンカルボン酸（４
−１） ５５．６ｇを得た。

【００７７】［４−２］ 化合物（４−１） ５４．３
ｇ（２４３ｍｍｏｌ）をエタノール５００ｍｌに懸濁
し、濃硫酸 １．０ｍｌを加えて３時間還流した。溶媒
を溜去し、残渣を酢酸エチルに溶かして飽和重曹水で洗
浄した。溶液を乾燥して再び溶媒を溜去し、１−（４−
エチルフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−ピロ
リジノン（４−２） ６０．８ｇを得た。

【００７８】［４−３］ 化合物（４−２） ６０．５
ｇ（２３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ４００ｍｌに溶かし、
水素化ホウ素ナトリウム ８．７ｇ（２３２ｍｍｏｌ）
を加え、還流しながらメタノール ２０ｍｌをＴＨＦ
１００ｍｌに溶かして４時間かけて滴下した。水を加え
て反応を停止し酢酸エチルで抽出後、乾燥して溶媒を溜
去した。その後酢酸エチル−２−プロパノールから再結
晶し、１−（４−エチルフェニル）−４−ヒドロキシメ
チル−２−ピロリジノン（４−３） ３０．９ｇを得
た。

【００７９】［４−４］ 化合物（４−３） ２７．３
ｇ（１２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン ３００ｍｌに
溶かし、氷冷下メタンスルホニルクロリド ６０ｍｌ、
次いでトリエチルアミン １２０ｍｌを加え、室温で５
時間反応させた。飽和重曹水を加えて６時間攪拌し、有
機層を分離して乾燥後溶媒を溜去した。シリカゲルクロ
マトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝０／１−
１／４０および酢酸エチル／ヘキサン＝１／４−１／
０）で２回精製し、１−（４−エチルフェニル）−４−
メシルオキシメチル−２−ピロリジノン（４−４） ２
４．６ｇを得た。

【００８０】［４−５］ 化合物（４−４） １．１７
ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を４−ピペコリン ５ｍｌに加え
３時間還流した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで
抽出し、乾燥後溶媒を溜去した。シリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精
製した。これをメタノール中塩酸／ジオキサンを用い塩
酸塩とし、１−（４−エチルフェニル）−４−（４−メ
チルピペリジン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン
塩酸塩 １．２７ｇを得た。 ｍｐ １６０−１６１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）（塩酸塩）；
１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７８（８Ｈ，ｍ）、２．７−
４．３（８Ｈ，ｍ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、７．６３（２Ｈ

【００８１】，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例５ 実施例４の化合物（４−４） ０．５４ｇ（１．８ｍｍ
ｏｌ）をヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン ５ｍｌに加え
３時間還流した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで
抽出し、乾燥後溶媒を溜去した。シリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精
製した。これをメタノール中塩酸／ジオキサンを用いて
塩酸塩とし、１−（４−エチルフェニル）−４−（ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−２−ピ
ロリジノン塩酸塩 ０．２３ｇを得た。 ｍｐ １９２−１９３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）；１．１３
（３Ｈ，ｔ）、１．６０（４Ｈ，ｍ）、１．８４（４
Ｈ，ｍ）、２．４５（６Ｈ，ｍ）、２．７０（１Ｈ，
ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｍ）、３．０８（１Ｈ，ｍ）、
３．２４（１Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．７
６（１Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｍ）、７．２１（２
Ｈ，ｄ）、７．５２（２Ｈ，ｍ）

【００８２】実施例６〜９２ 実施例１ないし４と同様にして製造し、それぞれの化合
物の融点（ｍｐ）およびＮＭＲで同定し、その結果を
（表−２）［表２０〜表４１］に示す。

【００８３】

【表２０】表−２

【００８４】

【表２１】表−２の続き１

【００８５】

【表２２】表−２の続き２

【００８６】

【表２３】表−２の続き３

【００８７】

【表２４】表−２の続き４

【００８８】

【表２５】表−２の続き５

【００８９】

【表２６】表−２の続き６

【００９０】

【表２７】表−２の続き７

【００９１】

【表２８】表−２の続き８

【００９２】

【表２９】表−２の続き９

【００９３】

【表３０】表−２の続き１０

【００９４】

【表３１】表−２の続き１１

【００９５】

【表３２】表−２の続き１２

【００９６】

【表３３】表−２の続き１３

【００９７】

【表３４】表−２の続き１４

【００９８】

【表３５】表−２の続き１５

【００９９】

【表３６】表−２の続き１６

【０１００】

【表３７】表−２の続き１７

【０１０１】

【表３８】表−２の続き１８

【０１０２】

【表３９】表−２の続き１９

【０１０３】

【表４０】表−２の続き２０

【０１０４】

【表４１】表−２の続き２１

【０１０５】実施例９３ 実施例１で製造したラセミ体の１−（４−クロロフェニ
ル）−３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル
メチル）−２−ピロリジノン ３．０ｇを高速液体クロ
マトグラフィーを用いて分割分取し、光学純度９９％の
（−）１−（４−クロロフェニル）−３−（ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−２−ピロリジ
ノン １．４ｇ、（＋）１−（４−クロロフェニル）−
３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチ
ル）−２−ピロリジノン １．４ｇを得た。 （−）１−（４−クロロフェニル）−３−（ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−２−ピロリジ
ノン ｍｐ ２１８℃ 〔α〕_D＝−３９．４゜（０．００５ｇ／ｍｌ，Ｈ₂Ｏ，
２５℃） （＋）１−（４−クロロフェニル）−３−（ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−２−ピロリジ
ノン ｍｐ ２１９℃ 〔α〕_D＝−３２．８゜（０．００５ｇ／ｍｌ，Ｈ₂Ｏ，
２５℃） 分取条件は以下の通りである。

【０１０６】 高速液クロ ＬＣ−１０Ａシステム（島津製作所） カラム キラルセル ＯＤ ２５×２ｃｍ（ダイ
セル化学） 流量 ２５ｍｌ／ｍｉｎ 移動相 ヘキサン／エタノール＝１００／１

【０１０７】実施例９４ 製剤例１ １−（４−クロロフェニル）−３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ− アゼピン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン塩酸塩 １３０ ｇ クエン酸 １ ｇ ラクトース ３５ ｇ リン酸二カルシウム ７２ ｇ プルロニックＦ−６８ ３０ ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２０ ｇ ポリビニルピロリドン １４ ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００） ５ ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００） ４５ ｇ コーンスターチ ３３ ｇ 乾燥ステアリン酸ナトリウム ３ ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３ ｇ エタノール 適量

【０１０８】本発明有効成分化合物、クエン酸、ラクト
ース、リン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およ
びラウリル硫酸ナトリウムを混合する。これをＮｏ．６
０スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボ
ワックス１５００および同６０００を含むアルコール性
溶液で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加
して粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加
し、均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。混合物
をＮｏ．１０スクリーンを通過させ、トレイに入れ、１
００℃のオーブンで１２〜１５時間乾燥する。乾燥粒子
をＮｏ．１６スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナ
トリウムおよび乾燥ステアリン酸マグネシウムを加えて
混合し、打錠機で所望の形状に圧縮する。これをワニス
で処理し、タルクを散布し、湿気の吸収を防止する。こ
の芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服用のために充
分な回数のワニス被覆を行う。錠剤を完全に丸くかつ平
滑にするためにさらに下塗り層および平滑被覆が適用さ
れる。所望の被覆が得られるまで着色被覆を行う。乾燥
後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。

【０１０９】実施例９５ 製剤例２ １−（４−エチルフェニル）−４−（４−メチルピペリジノ メチル）−２−ピペリジノン塩酸塩 ５ ｇ ポリエチレングリコール（分子量：４０００） ０．３ｇ 塩化ナトリウム １．０ｇ ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート ０．５ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ｇ メチル−パラベン ０．２ｇ 注射用蒸留水 １０．０ｍｌ 上記メチル−パラベン、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび
塩化ナトリウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の
蒸留水に溶解させる。得られた溶液を４０℃まで冷却
し、本発明の有効成分化合物、次いでポリエチレングリ
コールおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ートを、上記の溶液中に溶解させる。次にその溶液に注
射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィル
ターペーパーを用いて滅菌濾過することにより滅菌し
て、注射剤を調製する。

【０１１０】薬理試験１ Ｖｉｌｎｅｒらの方法（Ｂ．Ｊ．Ｖｉｌｎｅｒ ａｎｄ
Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓ
ｉｇｍａ ａｎｄ ＰＣＰ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｌｉ
ｇａｎｄｓ： Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｆｏｒ Ｎｅ
ｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｏｎ？，ＮＰＰ Ｂｏｏｋｓ：ｐｐ ３４
１（１９９２））を変更してσ₁受容体に対するラジオ
レセプターアッセイを行った。小脳、延髄を除いたラッ
ト全脳のホモジネート（１０ｍｇ／ｍｌ）を被験薬およ
び³Ｈ−ｌｉｇａｎｄ（５ｎＭ ³Ｈ−（＋）ｐｅｎｔａ
ｚｏｃｉｎｅ（ＮＥＮ））とともに室温で２時間インキ
ュベートした。脳組織をセル・ハーベスター（Ｂｒａｎ
ｄｅｌ社、ＬＬ−１２）にてグラスファイバー濾紙（Ｗ
ｈａｔｍａｎ，ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、ｂｕｆｆｅｒ
で３ｍｌ、２回洗浄した。グラスファイバー濾紙をバイ
アルに入れ、シンチレーター（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＡＣ
ＳＩＩ）を３．５ｍｌ加えて１０時間放置した後、液体
シンチレーションカウンターにて受容体に結合した³Ｈ
−ｌｉｇａｎｄの量を測定した。なお、ｂｌａｎｋの測
定には（＋）−ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ（１０μＭ）を
使用した。

【０１１１】各被験薬濃度における³Ｈ−ｌｉｇａｎｄ
の受容体に対する結合率を、被験薬無添加の時を１００
％、ｂｌａｎｋ物質の時を０％としてグラフを作成し、
結合率が５０％になる被験薬濃度を求めてＩＣ⁵⁰値とし
た。これよりＫｉ値を次式より求めた。 Ｋ_Dは³Ｈ−ｌｉｇａｎｄと受容体との解離定数であり、
³Ｈ−ｌｉｇａｎｄ濃度を変化させた時の受容体に対す
る結合をＳｃａｔｃｈａｒｄ ｐｌｏｔすることにより
求めた。結果を（表−３）に示す。

【０１１２】 （表−３） ─────────────────────────── 被験薬 Ｋｉ（ｎＭ） ─────────────────────────── 実施例１の化合物 ２．７ 実施例２の化合物 ２．８ 実施例３の化合物 ３．２ 実施例１１の化合物 ２．１ 実施例１２の化合物 ４．７ 実施例１３の化合物 １．３ 実施例２０の化合物 ３．５ 実施例２７の化合物 ２．３ 実施例２９の化合物 ３．８ 実施例３１の化合物 １．２ 実施例３３の化合物 ７．０ 実施例４３の化合物 ３．６ 実施例４４の化合物 ５．９ 実施例４９の化合物 ３．０ 実施例７４の化合物 ４．４ 実施例７５の化合物 ８．０ 実施例８１の化合物 ９．４ 実施例８２の化合物 ２．０ 実施例９３の化合物［（−）体］ １．５ ───────────────────────────

【０１１３】薬理試験２ 抗精神病活性をマウスを使用してｍｅｔｈａｍｐｈｅｔ
ａｍｉｎｅ誘発運動亢進により調べた。実験には５週齢
のｄｄｙ系雄性マウス（日本ｓｌｃ）を１群１０匹使用
した。被験薬（すべて１０ｍｇ／ｋｇ）腹腔内投与後直
ちに測定用ｐｈｏｔｏｃｅｌｌケージにマウスを入れ、
３０分間運動量を測定した（これを被験薬の自発運動に
与える作用とした）。その後一度ケージから出し、ｍｅ
ｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ １．５ｍｇ／ｋｇを皮下
投与して、元のケージに戻し３０分間運動量を測定し
た。ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅの運動亢進抑制％
は、次式より算出した。

【０１１４】抑制％＝１００−［｛（被験薬投与群−正
常群）／（コントロール群−正常群）｝×１００］ 被験薬投与群 ：サンプル＋ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍ
ｉｎｅ コントロール群：ベヒクル＋ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍ
ｉｎｅ 正 常 群 ：ベヒクル＋ｓａｌｉｎｅ 結果を（表−４）に示す。 （表−４） ────────────────────────────── 被験薬 ｍＡＭＰ運動亢進 抑制（％） ────────────────────────────── 実施例１の化合物 ５５ 実施例２３の化合物 ５４ 実施例２６の化合物 ５６ 実施例３３の化合物 ５３ 実施例３６の化合物 ５６ 実施例３７の化合物 ６２ 実施例３９の化合物 ５４ 実施例４０の化合物 ７３ 実施例４１の化合物 ５３ 実施例４５の化合物 ５１ 実施例５３の化合物 ６２ 実施例５６の化合物 ７６ 実施例６４の化合物 ５７ 実施例７０の化合物 ６６ 実施例７５の化合物 ６６ 実施例８１の化合物 ５３ ──────────────────────────────

【０１１５】薬理試験３ 抗脳虚血作用を小泉ら（小泉仁一：虚血性脳浮腫の実験
的検討（第１報）ラットを用いた血流再開可能な脳梗塞
モデル，脳卒中，８，１−８（１９８６））の方法（小
泉法ＭＣＡｏ）に準じて測定した。

【０１１６】０．８号ナイロン糸（直径０．１４８ｍ
ｍ，ゴーセン（株））の先端を半田ごてに近づけ直径
０．２〜０．３ｍｍの球とし、塞栓挿入時のストッパー
とした。球と反対側のナイロン糸の先端を防水充填剤
（バスコーク，セメダイン（株））で被覆し直径０．２
〜０．３ｍｍ、長さ約５ｍｍの糸つき塞栓（全長１６ｍ
ｍ）を作成した。

【０１１７】ＳＤ系雄性ラット（日本エスエルシー
（株））１０〜１２週齢、体重３３０ｇ前後を１．５％
ハロセン麻酔下に頸部正中切開を加え、迷走神経の保存
に留意しつつ左頸動脈分岐部に達した。左頸動脈分岐部
を中心に総頸動脈および外頸動脈を周囲結合組織より剥
離し、それぞれ糸にて結紮した。さらに、内頸動脈起始
部に糸をかけ塞栓挿入後の結紮・固定に備えた。続い
て、総頸動脈を切開し同部より塞栓を内頸動脈に向けて
約１５〜１６ｍｍ挿入、塞栓のナイロン糸近位端（球状
部分）を糸で内頸動脈に結紮・固定した。以上の操作に
より、塞栓の先端は中大脳動脈分岐部を超えて前大脳動
脈に入り塞栓の体部で中大脳動脈の入口を閉塞した。中
大脳動脈閉塞により、反対側の前肢の片麻痺が出現する
ので、これを指標として片麻痺が出現しない個体は除外
した。薬物は、０．５％ ＣＭＣ／ｓａｌｉｎｅに溶解
または懸濁し、中大脳動脈閉塞直後に腹腔内投与した。
対照群には、中大脳動脈閉塞直後に０．５％ ＣＭＣ／
ｓａｌｉｎｅを腹腔内投与した。

【０１１８】脳浮腫は、虚血側の大脳半球水分含有量の
増加から求めた。中大脳動脈閉塞２時間後に動物を麻酔
下に断頭し、脳（嗅脳および小脳にて切断）を素早く採
取し、左右大脳半球の湿重量を測定した。この各半球を
１１０℃の熱風乾燥機中で４８〜７２時間乾燥後、乾燥
重量を測定した。各大脳半球の水分含有量を下記に示す
式により算出した。 脱水分含有量（％）＝［（湿重量）−（乾燥重量）］／
（湿重量） ×１００ 脱水分含有量の増加率（％）＝［（左大脳半球水分含有
量）−（右大脳半球水分含有量）］／（右大脳半球水分
含有量） ×１００ 結果を（表−５）に示す。

【０１１９】 （表−５） ──────────────────────────────── 被験薬 小泉法ＭＣＡｏ抗脳浮腫作用（％） ──────────────────────────────── 実施例２の化合物 １６．４ 実施例３の化合物 １６．１ 実施例９の化合物 １５．２ 実施例１１の化合物 ２３．６ 実施例１２の化合物 １０．８ 実施例１３の化合物 １５．８ 実施例１４の化合物 １３．６ 実施例２０の化合物 ２２．２ 実施例２１の化合物 ２２．０ 実施例５４の化合物 ３３．３ ────────────────────────────────

【０１２０】本発明の化合物のうち、薬理試験で高い有
効性を示したものについて、予備的な急性毒性試験を行
った。すなわち１群３頭のマウスを用い、１００ｍｇ／
ｋｇを腹腔内に投与したが、死亡例は観察されなかっ
た。

【０１２１】

【発明の効果】本発明により、従来問題であった錐体外
路系症状の副作用を誘発することのない、抗精神病薬を
提供することが期待できる。また、本発明化合物には虚
血性脳疾患治療薬の効果も期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＭ 31/55 Ｃ０７Ｄ 207/267 207/27 Ｚ 401/06 ２０７ 401/14 ２０７ 405/14 ２０７ 409/14 ２０７ //(Ｃ０７Ｄ 401/06 207:26 211:44） (Ｃ０７Ｄ 401/06 207:26 211:08） (Ｃ０７Ｄ 401/14 207:26 211:08） (Ｃ０７Ｄ 405/14 207:26 211:44 307:36） (Ｃ０７Ｄ 409/14 207:26 211:44 333:10） 207:26 211:44 317:48 (72)発明者 大戸 範雄 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内 (72)発明者 堀込 和利 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 三輪 高市 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 神岡 健 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 川島 章治 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）または（２） 【化１】 【化２】 ［一般式（１）または（２）中、Ｒ¹は炭素数１から１
   ２のアルキル基、炭素数９から１５の水素化縮合多環炭
   化水素基、置換もしくは無置換のフェニル基を表し、Ｒ
   ²は水素原子、あるいは炭素数１から１２のアルキル基
   を表す。ｋは１から３の整数を表す。Ａは以下のいずれ
   かの構造を示す。］ 【化３】 【化４】 ［ここで、Ｅ¹、Ｅ²、Ｅ³、Ｅ⁴、Ｅ⁵、Ｅ⁶、Ｅ⁷、Ｅ⁸、
   Ｅ⁹、Ｅ¹⁰はそれぞれ独立に、水素原子、水酸基、シア
   ノ基、カルバモイル基、アセチル基、ハロゲン原子、炭
   素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキ
   シ基、炭素数１から４のパーフルオロアルキル基、炭素
   数１から３のパーフルオロアルキルオキシ基、炭素数１
   から３のヒドロキシアルキル基、炭素数１から３のアル
   コキシ基の置換した炭素数１から３のアルキル基、ベン
   ジルオキシ基、あるいはハロゲン置換ベンジルオキシ基
   を表し、Ｆ¹、Ｆ²はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、
   ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１
   から６のアルコキシ基、炭素数１から４のパーフルオロ
   アルキル基、炭素数１から３のパーフルオロアルキルオ
   キシ基を表し、ｉは４、または６から９の整数を表す。
   ｉが６の場合、Ｆ¹とＦ²は互いに結合してエチレン基を
   形成してもよい。］で示されるピロリジノン誘導体ある
   いはその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹における置換フェニル基の置換基
   が、ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、スルファ
   モイル基、アミノ基、シアノ基、シアノ基、低級アルキ
   ル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
   キルアミノ基、低級アミノアルキル基、低級アルキルチ
   オ基、低級アシル基、低級アシルアミノ基、低級アルキ
   レンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、低級パ
   ーフルオロアルキルオキシ基、フェニル基、ベンジルオ
   キシ基からなる群より選ばれた１から３個の基である請
   求項１の誘導体あるいはその塩。
3. 【請求項３】 請求項２において、Ｒ¹は炭素数１から
   ５の直鎖アルキル基、炭素数３から７の分岐アルキル
   基、炭素数３から１０の環状構造を有するアルキル基、
   炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基、フェニ
   ル基、あるいは置換フェニル基（その置換基としてハロ
   ゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１から４の直鎖ま
   たは分岐のアルキル基、炭素数３から６のシクロアルキ
   ル基、炭素数１から４のアルコキシ基、炭素数１から４
   のパーフルオロアルキル基、炭素数１から３のパーフル
   オロアルキルオキシ基、あるいはフェニル基からなる群
   より選ばれた基を１から３個有する）を表し、Ｒ²は水
   素原子、あるいは炭素数１から６のアルキル基を表し、
   Ａが以下の構造 【化５】 ［ここで、Ｅ¹、Ｅ²、Ｅ³、Ｅ⁴、Ｅ⁵、Ｅ⁶、Ｅ⁷、Ｅ⁸、
   Ｅ⁹、Ｅ¹⁰はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原
   子、水酸基、シアノ基、カルバモイル基、アセチル基、
   炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコ
   キシ基、炭素数１から４のパーフルオロアルキル基、炭
   素数１から３のパーフルオロアルキルオキシ基、ベンジ
   ルオキシ基、あるいはハロゲン置換ベンジルオキシ基を
   表す。］であるピロリジノン誘導体あるいはその塩。
4. 【請求項４】 請求項２において、Ｒ¹は炭素数１から
   ５の直鎖アルキル基、炭素数３から７の分岐アルキル
   基、炭素数３から１０の環状構造を有するアルキル基、
   炭素数９から１５の水素化縮合多環炭化水素基、フェニ
   ル基、あるいは置換フェニル基（その置換基としてハロ
   ゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１から４の直鎖ま
   たは分岐のアルキル基、炭素数３から６のシクロアルキ
   ル基、炭素数１から４のアルコキシ基、炭素数１から４
   のパーフルオロアルキル基、炭素数１から３のパーフル
   オロアルキルオキシ基、あるいはフェニル基からなる群
   より選ばれた基を１から３個有する）を表し、Ｒ²は水
   素原子、あるいは炭素数１から６のアルキル基を表し、
   Ａが以下の構造 【化６】 ［ここで、Ｆ¹、Ｆ²はそれぞれ独立に水素原子、水酸
   基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素
   数１から６のアルコキシ基、炭素数１から４のパーフル
   オロアルキル基、あるいは炭素数１から３のパーフルオ
   ロアルキルオキシ基を表し、ｉは４、または６から９の
   整数を表す。］であるピロリジノン誘導体あるいはその
   塩。
5. 【請求項５】 一般式Ｒ¹−ＮＨ₂（Ｒ¹は前記に同じ）
   とγ−ブチロラクトンとを縮合させ、これにアルコキシ
   カルボニル基を導入し、還元し、メシル化し、環状アミ
   ンと反応させることによる請求項１記載の一般式（１）
   で表されるピロリジノン誘導体またはその塩の製造方
   法。
6. 【請求項６】 一般式Ｒ¹−ＮＨ₂（Ｒ¹は前記に同じ）
   とイタコン酸とを縮合させ、これをエステル化し、還元
   し、メシル化し、環状アミンと反応させることによる請
   求項１記載の一般式（２）で表されるピロリジノン誘導
   体またはその塩の製造方法。
7. 【請求項７】 請求項１〜４のいずれか１項記載の化合
   物を有効成分として含有してなる抗精神病薬。
8. 【請求項８】 請求項１〜４のいずれか１項記載の化合
   物を有効成分として含有してなる虚血性脳疾患治療薬。