CN109715609B - 环己基苯甲酰胺化合物 - Google Patents

环己基苯甲酰胺化合物 Download PDF

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Abstract

以下提供式I的化合物，

Description

环己基苯甲酰胺化合物
本发明涉及一系列环己基苯甲酰胺化合物、其药学上可接受的盐，以及它 们的治疗用途。
据报道，GPR 142在胰脏细胞中被表达，并且与高血糖条件下胰岛素的刺 激分泌有关。需要实现GPR 142激动的化合物。
据报道为GPR142激动剂的化合物公开在M.Lizarzaburu等人,“Discovery andOptimization of a novel series of GPR142 agonists for the treatment of type2diabetes”,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 22(2012)5942-5947 中。Lizaraburu所报道的化合物是一系列苯丙氨酸相关结构。
本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure RE-RE-GDA0003503208610000011
其中*表示手性中心；R1选自H、-CH3、-CH2CH2OCH3和-CH2CHF2；R2选 自H和-CH3，或R1和R2可一起形成含O和与R1键合的N的稠合六元杂环； R3为H或-CH3；R4为H或-CH3；且R5选自Cl、-CF3和-OCF3；或
式I中的*符号表示手性中心。环己烷环上1和3位手性中心的单个碳原子 可具有R或S构型。优选的本发明化合物在四氢吡喃环的4位碳上连接苯甲酰 胺且在2位碳上连接***环，彼此呈cis(顺式)构型，如式2所示。
Figure RE-RE-GDA0003503208610000012
在另一个形式中，本发明提供式2化合物或其药学上可接受的盐，其中“*” 表示手性中心且连接至两个手性中心的取代基彼此呈cis；R1选自H、-CH3、-CH2CH2OCH3和-CH2CHF2；R2选自H和-CH3，或R1和R2可一起形成含O 和与R1键合的N的稠合六元杂环；R3为H或-CH3；R4为H或-CH3；且R5 选自Cl、-CF3和-OCF3。在优选的实施方案中，R1选自-CH3、-CH2CH2OCH3和-CH2CHF2。在仍然更优选的实施方案中，R1为-CH3。
在另一个形式中，本发明提供根据式1或2的化合物或其药学上可接受的 盐，其中R1和R2一起形成含O和与R1连接的N的稠合六元杂环。
在另一个形式中，本发明提供根据式1或2的化合物或其药学上可接受的 盐，其中R2为-CH3。在某些实施方案中，R1选自H、-CH3、-CH2CH2OCH3和-CH2CHF2。在其他实施方案中，R1为-CH3。在优选的实施方案中，R3可为 H；R4可为H或-CH3；且R5可选自Cl、-CF3和-OCF3。
在另一个形式中，本发明提供根据式1或2的化合物或其药学上可接受的 盐，其中R2为H。在某些实施方案中，R1选自H、-CH3、-CH2CH2OCH3和 -CH2CHF2。在其他实施方案中，R1为-CH3。在优选的实施方案中，R3可为-CH3； R4可为H或-CH3；且R5可选自Cl、-CF3和-OCF3。
在另一个形式中，本发明提供根据式1或2的化合物或其药学上可接受的 盐，其中R3为-CH3。在某些实施方案中，R1可选自-CH3、-CH2CH2OCH3和 -CH2CHF2；更优选R1可为-CH3；R2可为H或CH3；R4可为H或-CH3；且 R5可选自Cl、-CF3和-OCF3。
在另一个形式中，本发明提供根据式1或2的化合物或其药学上可接受的 盐，其中R4为-CH3。在某些实施方案中，R1选自-CH3、-CH2CH2OCH3和 -CH2CHF2。在其他实施方案中，R1为-CH3。在其他实施方案中，R2为H；且 R5可选自Cl、-CF3和-OCF3。
在另一个形式中，本发明提供根据式1或2的化合物或其药学上可接受的 盐，其中R5为Cl或-OCF3。优选地，R5为Cl；R1选自-CH3、-CH2CH2OCH3和-CH2CHF2。在其他实施方案中，R1为-CH3。在其他实施方案中，R2为H； R3为H；且R4为-CH3。
在另一个形式中，本发明提供式3的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure RE-BDA0001951237940000031
其中*表示手性中心。
在另一个形式中，本发明提供式3的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure RE-BDA0001951237940000032
其中*表示手性中心，且连接至手性中心的取代基彼此呈cis。在一个实施方案中，式4的化合物作为游离碱提供。
在另一个形式中，本发明提供药物组合物，包含根据式1至4任一项的化 合物或其药学上可接受的盐，和至少药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂之 一。
在另一个形式中，本发明提供用于治疗需要II型糖尿病治疗的患者的方法， 包括向所述患者施用有效量的药学可接受的组合物，所述组合物包含根据式1 至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个形式中，本发明提供用于治疗需要II型糖尿病治疗的患者的方法， 包括向所述患者施用有效量的根据式1至4任一项的化合物或其药学上可接受 的盐。
在另一个形式中，本发明提供根据式1至4任一项的化合物或其药学上可 接受的盐，用于疗法。
在另一个形式中，本发明提供根据式1至4任一项的化合物或其药学上可 接受的盐，用于疗法以治疗II型糖尿病。
在另一个形式中，本发明提供根据式1至4任一项的化合物或其药学上可 接受的盐在制备药物中的用途。
在另一个形式中，本发明提供根据式1至4任一项的化合物或其药学上可 接受的盐在制备用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物中的用途。
本发明还可包括根据式1至4任一项的化合物和第二种药学活性剂。该第 二种药学活性剂适合于与GPR 142激动剂组合以相继、同时或并行方式施用。 在一个实施方案中，该第二种药用活性剂是有效治疗糖尿病的活性剂。在另一 个实施方案中，该第二药用活性剂为例如二甲双胍。
本发明的化合物为GPR 142激动剂，且本发明涵盖用于治疗与GPR142减 少有关的疾病或病症的方法。根据式1至4任一项的本发明化合物或其药学上 可接受的盐可用于治疗与GPR142调节有关的疾病或病症。
本文所用的术语“治疗”包括减缓、减少或逆转现有症状、障碍、病症或 疾病的进展或严重性，其可包括治疗糖尿病且优选Ⅱ型糖尿病。
本文所用的术语“患者”指的是哺乳动物、禽或鱼。优选地，患者为人或 哺乳类宠物，如狗或猫或其它家养哺乳动物如牛、猪、马、羊、兔和山羊；或 其它牲畜如禽或鱼。
本文所用的术语“有效量”指的是本发明化合物或其药学上可接受的盐的 量或剂量，其在单次或多次给药施用至患者在哺乳动物中提供所需效果。应理 解，实际所施用的活性剂的量将有临床医生或兽医参考相关情形来确定，包括 所治疗的病症、所选施用途径、所施用的实际活性剂、个体患者的年龄、体重 和响应以及症状的严重性及其他相关情形。在一个实例中，有效量可以是有效 降低血液或血浆葡萄糖水平的本发明化合物的量。
本发明化合物可以作为药学上可接受的盐提供。“药学上可接受的盐”指的 是被认为对于临床和/或兽医使用可接受的本发明化合物的盐。药学上可接受的 盐及其制备方法的实例可见于P.Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection and Use,(VCHA/Wiley-VCH,2002)和S.M.Berge等人, “Pharmaceutical Salts“，Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.66,No.1, 1977年1月。
术语“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”意指所述载体、稀释剂或 赋形剂与组合物的其它成分在药学上相容。药物组合及其制备方法是已知的， 实例可见于“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,A.Gennaro 等人Eds.21st Ed.,Mack Publishing Co.,2005。药学上可接受的载体、稀释剂或 赋形剂的非限制性实例包括以下：盐水、水、淀粉、糖、甘露糖醇和二氧化硅 衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素或其它纤维素衍生物、海藻酸盐、明胶和聚乙 烯吡咯烷酮；高岭土、膨润土；和聚乙二醇。
单个的异构体、对映异构体和非对映体可在下列化合物合成中的任意合适 的节点被分离或拆分。(参见例如J.Jacques等人,“Enantiomers,Racemates,andResolutions”,John Wiley and Sons,Inc.,1981和E.L.Eliel和S.H.Wilen,“Stereochemistry of Organic Compounds”,Wiley-Interscience,1994)。此外， 以下方案、制备例和实施例所述的中间体含有一定数量的氮、羟基和酸保护基 如酯。在每次出现时保护基可以相同或不同，这取决于将要实施的具体转化。 保护和脱保护条件是已知的且描述于文献中。(参见例如Greene and Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis,(T.Greene and P.Wuts,eds.,2d ed. 1991)。
本发明的化合物或其盐可以通过多种本领域技术人员公知的方法制备，其 中一些在下文方案、制备例和实施例中阐释。本领域技术人员可意识到，所述 每一途径的具体合成步骤可以以不同方式组合，或与来自不同方案的步骤联合， 以制备本发明化合物或其盐。以下方案中每一步的产物可通过本领域熟知的常 规方法回收，包括萃取、蒸发、沉淀、色谱分离、过滤、研磨和结晶。在以下 方案中，除非另外指出，所有取代物如前文所定义。试剂及原料对于本领域技 术人员均容易获得。
本文所用的缩写根据Aldrichimica Acta,Vol.17,No.1,1984定义。其他缩写 如下所定义：“AUC”指曲线下面积；“BSA”指牛血清蛋白；“Burgess试剂” 指N-(三乙铵磺酰基)氨基甲酸甲酯；“CDI”指1,1’-羰基二咪唑；“DCC”指1,3- 二环己基碳二亚胺；“DCM”指二氯甲烷或亚甲基氯；“DEAD”指偶氮二甲酸 二乙酯；“DIAD”指偶氮二甲酸二异丙酯；“DIC”指1,3-二异丙基碳二亚胺； “DiPEA”指二异丙胺；“DMAP”指二甲氨基吡啶；“DMEM”指Dulbecco改良的Eagle培养基；“EC50”指最大效应一半时的有效浓度；“ED50”指50％ 接受供试化合物的受试者的以毫克每公斤(mpk)计的有效剂量；“EDCI”指1-(3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；“ee”指对映体过量；“FBS”指胎牛 血清；“HATU”指1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓-3- 氧化六氟磷酸盐；“HBSS”指Hank平衡盐溶液；“HBTU”指(1H-苯并***-1- 基氧基)(二甲基氨基)-N,N-二甲基甲亚胺鎓(methaniminium)六氟磷酸盐； “HEK”指人胚肾；“HEPES”指4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；“HOAt”指1- 羟基-7-偶氮苯并***；“HOBt”指1-羟基苯并***水合物；“HPLC”指高效液 相色谱；“hr”或“hrs”指小时；
Figure RE-BDA0001951237940000061
指均向时间分辨荧光；“IP-1”指 1-磷酸肌醇；“IPGTT”指腹腔葡萄糖耐量试验；“MeOH”指甲醇；“min”指 分钟；“PG”指保护基；“Ph”指苯基；“PyBOP”指(苯并***-1-基-氧基三吡 咯烷子基鏻六氟磷酸盐；“PyBroP”指溴(三吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐；“rt”或“RT” 指室温；“TEA”指三乙胺；且“THF”指四氢呋喃。
方案1
Figure RE-BDA0001951237940000062
在方案1步骤1的子步骤1中，被保护的胺可通过酸如TFA脱保护。步骤 1的子步骤2中，芳基酰氯(1)与胺环己基保护的羧酸酯(2)的亲核加成可使用有 机碱如TEA、在溶剂如DCM或THF中且在约0℃至室温的温度范围完成，生 成化合物(3)。所得被保护的羧酸酯(3)可用一水合肼在醇溶剂如乙醇中处理，得 到步骤2的肼羰基化合物(4)。在方案1中，术语“PG”表示羧酸保护基团。或 者，被保护的羧酸酯可以用一水合肼处理，得到步骤2中的肼羰基化合物。在 步骤3中，酰胺偶联可以在子步骤1中用化合物(4)的肼和取代咪唑(5)的羧酸、 使用有机碱如DiPEA和试剂如HATU完成。HATU用作偶联剂以从羧酸(5)生 成活性酯。有很多方法和试剂用于从羧酸与胺的反应形成酰胺。例如，胺化合 物与合适的羧酸在偶联剂存在下、有或没有有机碱如DiPEA或TEA的反应， 可提供所需化合物。偶联剂包括碳二亚胺如DCC、DIC、EDCI或羰基二咪唑 如CDI。酰胺偶联添加剂如HOBt和HOAt也可用于增强反应。此外，非亲核 阴离子的脲鎓或鏻盐如HBTU、PyBOP和PyBrOP可用于代替更为传统的偶联 剂或代替HATU。添加剂如DMAP可用于提升反应。中间体可通过硅胶色谱纯 化并直接用于子步骤2。步骤3子步骤1的碳酰肼中间体可用Burgess试剂处理， 引起酰化脱水，形成步骤3的产物噁二唑(6)。步骤4中，使用醋酸铵、在酸如 乙酸中且在微波条件下加热至约150-160℃，可将噁二唑(6)转化为***，得到式 I的化合物。
方案2
Figure RE-BDA0001951237940000081
或者，在方案2中，可以如步骤1所示，从Mitsunobu反应制备化合物5 的被保护的羧酸(8)。Mitsunobu反应可包括用醇将胺(7)烷基化，使用三苯基膦 和偶氮二羧酸酯如DIAD或DEAD、在溶剂如THF中进行，得到步骤1的产 物(8)。化合物(8)可如方案1步骤2所述用一水合肼转化为碳酰肼，生成化合物 (9)。方案1的被保护的羧酸化合物(3)可在本领域技术人员熟知的条件下、使用 碱如氢氧化钠脱保护，得到步骤3的化合物(10)。化合物(9)和化合物(10)的酰胺 偶联可如方案1步骤3的子步骤1所述完成，并进一步如方案1步骤3的子步 骤2所述与Burgess试剂反应，得到方案2步骤3的化合物(6)，其然后可如方 案1步骤4所述转化为化合物(6)可经由方案1步骤4(即方案2步骤5)转换为式 I的化合物(步骤5)。
方案3
Figure RE-BDA0001951237940000091
在另一个替代方法中，如方案3所示，羧酸盐(11)可与步骤1的碳酰肼(4) 偶联，得到化合物(12)，使用如方案1步骤3子步骤1所述的偶联条件。在步骤 2中，碳酰肼可如方案1步骤3子步骤2所述用Burgess试剂处理，得到噁二唑 (6)，然后可如方案1步骤4所述形成式I的化合物(步骤3)。
本发明化合物的药学上可接受的盐如盐酸盐可例如通过适合的式I游离碱、 适合的药学可接受的酸如盐酸在适合的溶剂如***中、在本领域已知的标准条 件下反应而形成。此外，此类盐的形成可与氮保护基的脱保护同时发生。参见 例如Gould,P.L.,“Saltselection for basic drugs”,International Journal of Pharmaceutics,33:201-217(1986)；Bastin,R.J.等人，“Salt Selection and Optimization Procedures forPharmaceutical New Chemical Entities”。
下文的制备例及实施例更进一步说明本发明并代表通式化合物的典型合成 法。
制备1
Cis-手性-(1S,3R)-3-(甲基氨基)环己烷甲酸甲酯
Figure RE-BDA0001951237940000092
在室温将三氟乙酸(21.26mL，281.2mmol)加入甲基(1S,3R)-3-[叔丁氧羰基 (甲基)氨基]环己烷甲酸甲酯(25.44g，93.74mmol)在DCM(10mL)的溶液中。在 室温搅拌溶液24小时。加入DCM(200mL)、水(200mL)，然后NaOH(4M)溶 液，调整pH至9-10。收集有机层。用水洗涤有机层、经无水Na2SO4干燥、过 滤，浓缩滤液，得到标题化合物(16g，99.68％)，为浅色(light)固体。MS(m/z):172 (M+1)。
制备2
3,5-二甲基咪唑-4-甲酸钠
Figure RE-BDA0001951237940000101
向3,5-二甲基咪唑-4-甲酸乙酯(1.00g，5.35mmol)在EtOH(5mL)与水(5mL) 的溶液中加入NaOH(0.451g，10.7mmol)。在60℃搅拌反应混合物1小时。浓 缩溶液，得到标题化合物(0.960g，99.6％)，为黄色固体。LC/MS(m/z):141 (M-21)。
制备3
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-甲酸乙酯
Figure RE-BDA0001951237940000102
在0-5℃、氮气下，向4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(1.00g，6.49mmol)和三 苯膦(2.60g，9.71mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中滴加DIAD(2.01g， 9.74mmol)，然后加入2,2-二氟乙醇(0.64g，7.79mmol)。在10-15℃搅拌混合物 16小时。浓缩混合物，并用硅胶Combi-flash色谱纯化，用10至35％的含EtOAc 的PE洗脱，得到标题化合物(0.47g，33.2％)，为黄色油。LC/MS(m/z):219 (M+H)。
制备4
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-咪唑-4-甲酸乙酯
Figure RE-BDA0001951237940000111
在0℃，历经10分钟将含DEAD(9.58g，55.0mmol)的THF(10mL)缓慢加 至4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(7.71g，50.0mmol)、DiPEA(8.7mL，50.0mmol)、 2-甲氧基乙醇(4.57g，60.0mmol)和三苯磷(14.9g，55.0mmol)在THF(130mL)中 的溶液中。将混合物温至室温并搅拌3天。浓缩混合物并用Et2O(80mL)稀释。 过滤混合物，用Et2O(100mL)稀释。用水(100mL)洗涤并浓缩至干。通过硅胶快 速色谱法纯化残余物，用1/1EtOAc/己烷、之后用1/20MeOH/DCM洗脱，得 到标题化合物(8.3g，78％)。MS(m/z):213(M+H)。
制备5
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-碳酰肼
Figure RE-BDA0001951237940000112
将3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-甲酸乙酯(0.470g，2.15mmol)、一水合肼(1.08g，21.54mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在110℃、微波条件下加热5小 时。浓缩反应混合物并真空干燥，得到标题化合物(0.469g，70.4％，66％纯度)， 为白色固体。LC/MS(m/z):205(M+H)。
基本上如制备5所述、使用适合的酯制备以下化合物。
Figure RE-BDA0001951237940000121
制备7
Cis-外消旋-3-[(3-氯苯甲酰基)氨基]环己烷甲酸甲酯
Figure RE-BDA0001951237940000122
在0℃向(外消旋)-3-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(2.70g，12.5mmol)与三甲 胺(5.30mL，37.6mmol)在DCM(30mL)中的混合物中滴加3-氯苯甲酰氯 (2.43mL，18.8mmol)。在25℃搅拌该混合物1小时。用DCM(20mL)稀释反应 混合物，用Na2CO3(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。经Na2SO4干燥，过滤，减 压浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用含40％EtOAc的PE洗脱，得到标题化 合物(3.60g，87.3％)，为白色固体。LC/MS(m/z):296(M+H)。
制备8
Cis-手性-(1S,3R)-3-[(3-氯苯甲酰基)-甲基-氨基]环己烷甲酸甲酯
Figure RE-BDA0001951237940000123
在0℃向(1S,3R)-3-(甲基氨基)环己烷甲酸甲酯(16.00g，93.44mmol)在DCM(150mL)中的溶液中加入TEA(15.6mL，112.1mmol)和3-氯苯甲酰氯(18.0g， 102.8mmol)。将混合物温至室温并搅拌2小时。用水(2×100mL)洗涤混合物。 收集有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，从滤液中真空蒸发溶剂，得到残余物。 对该残余物进行硅胶快速色谱，用0-35％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到标题化 合物(17.16g，54.54％)，为淡黄色油。MS(m/z):332(M+23)。
基本上如制备8所述、使用适合的苯甲酰氯，制备以下化合物。
Figure RE-BDA0001951237940000131
制备10
Cis-手性-(1R,3S)-3-[(3-氯苯甲酰基)-甲基-氨基]环己烷甲酸甲酯
Figure RE-BDA0001951237940000132
在0℃向(1R,3S)-3-(甲基氨基)环己烷甲酸甲酯(0.50g，2.9mmol)在DCM (25mL)中的溶液加入TEA(0.89g，8.8mmol，3.0equiv)。加入3-氯苯甲酰氯(0.51g， 2.9mmol，1.0equiv.)，并在0℃搅拌混合物1小时。用水(2×15mL)洗涤混合物， 分离，干燥有机层，浓缩至干，得到标题化合物(0.90g，100％)。MS(m/z):310 (M+1)。
制备11
Cis-外消旋-3-氯-N-[3-(肼羰基)环己基]苯甲酰胺
Figure RE-BDA0001951237940000133
在15℃向Cis-外消旋-3-[(3-氯苯甲酰基)氨基]环己烷甲酸甲酯(1.00g，3.04mmol)在EtOH(20.0mL)中的搅拌溶液中加入一水合肼(5mL)。在真空下除 去EtOH，加入DCM(200mL)和MeOH(20mL)。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤 有机层。用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩，得到标题化合物(1.00g，100％)， 为白色固体。LC/MS(m/z):296(M+H)。
制备12
3-氯-N-[(1R,3S)-3-(肼羰基)环己基]-N-甲基-苯甲酰胺
Figure RE-BDA0001951237940000141
在70℃将(1S,3R)-3-[(3-氯苯)-甲基-胺]环己基甲酸甲酯(10.0g，32.3mmol) 和一水合肼(15mL)在甲醇(40mL)中的混合物加热2小时。浓缩混合物，得到残 余物。收集并干燥残余物，得到标题化合物(10.0g，100％)。MS(m/z):310(M+1)。
基本上如制备12所述、使用适合的酯，制备以下化合物。
Figure RE-BDA0001951237940000142
制备14
Cis-手性-3-氯-N-[(1S,3R)-3-(肼羰基)环己基]-N-甲基-苯甲酰胺
Figure RE-BDA0001951237940000143
在85℃加热(1R,3S)-3-[(3-氯苯甲酰基)-甲基-氨基]环己烷甲酸甲酯(0.85g，2.7mmol)和一水合肼(1.4g，27mmol,10equiv.)在EtOH(10mL)中的溶液3小时。 浓缩混合物，真空干燥，得到标题化合物(0.85g，100％)。MS(m/z):310(M+1)。
制备15
Cis-外消旋-3-氯-N-[3-[[(3,5-二甲基咪唑-4-羰基)氨基]氨甲酰基]环己基]苯甲酰 胺
Figure RE-BDA0001951237940000151
在15℃向3,5-二甲基咪唑-4-甲酸钠(0.446g，2.88mmol)在DMF(25mL)中 的搅拌溶液加入EDCI(0.630g，3.29mmol)和HOBt(0.444g，3.29mmol)。搅拌 0.5小时，加入4-甲基吗啉(0.831g，8.22mmol)和Cis-外消旋-3-氯-N-[3-(肼羰基) 环己基]苯甲酰胺(0.900g，2.74mmol)。在15℃搅拌混合物1小时。向该溶液加 入水(100mL)，然后用DCM(3×100mL)萃取。合并有机萃取液，用Na2SO4干 燥溶液，过滤混合物，并浓缩混合物至干，得到标题化合物(1.20g，94.4％)，为 黄色固体。LC/MS(m/z):418(M+H)。
制备16
Cis-手性-N-[(1R,3S)-3-[[(2,3-二甲基咪唑-4-羰基)氨基]氨甲酰基]环己基]-N-甲基 -3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-BDA0001951237940000152
向N-[(1R,3S)-3-(肼羰基)环己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(2.069g，2.772mmol)、2,3-二甲基咪唑-4-甲酸盐酸盐(0.510g，2.310mmol)和HATU (1.165g，3.003mmol)在THF(20mL)中的混合物加入DiPEA(1.21mL， 6.931mmol)。在室温搅拌该混合物1小时，在60C搅拌3小时。浓缩混合物并 通过硅胶快速色谱纯化残余物，用0-5％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物 (0.539g，37.6％)，为白色固体。LC/MS(m/z)＝466(M+H)。
基本上如制备16所述、使用适合的羧酸，制备以下化合物。
Figure RE-BDA0001951237940000161
制备19
3-氯-N-[(1R,3S)-3-[5-(3,5-二甲基咪唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]环己基]-N-甲基- 苯甲酰胺
Figure RE-BDA0001951237940000162
将DIPEA(4.8g，37mmol，3.0equiv)加至含有3-氯-N-[(1R,3S)-3(肼羰基) 环己基]-N-甲基-苯甲酰胺(3.8g，12mmol)、3,5-二甲基咪唑-4-甲酸(1.7g，12mmol,1.0equiv.)和HATU(6.7g，17mmol,1.4equiv.)的THF(100mL)中。在室温搅拌 混合物4小时。浓缩混合物，得到残余物。对残余物进行硅胶快速色谱，用10/1 DCM/MeOH洗脱，得到所需粗中间体。向粗中间体加入THF(100mL)，再加入 Burgess试剂(8.0g，33mmol)。在室温搅拌混合物4小时，然后加热至45℃达 30分钟。浓缩混合物，得到残余物。对残余物进行硅胶快速色谱，用0至约10％ 的MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(2.08g，41％)。MS(m/z):414(M+1)。
基本上如制备19所述、使用适合的羧酸，制备以下化合物。
Figure RE-BDA0001951237940000163
Figure RE-BDA0001951237940000171
制备22
Cis-手性-N-[(1R,3S)-3-[5-(2,3-二甲基咪唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]环己基]-N-甲 基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-BDA0001951237940000172
将Burgess试剂(0.853g，3.474)加至N-[(1R,3S)-3-[[(2,3-二甲基咪唑-4-羰基)氨基]氨甲酰基]环己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.539g，0.868mmol)在 THF(20mL)中的混合物中。在室温搅拌该混合物2.5天，在60℃搅拌3小时。 浓缩混合物并通过硅胶快速色谱纯化残余物，用MeOH/DCM＝0～4％的梯度洗 脱，得到标题化合物(0.498g，98.7％)，为浅棕色固体。LC/MS(m/z)＝448(M+H)。
基本上如制备22所述、使用适合的酰肼，制备以下化合物。
Figure RE-BDA0001951237940000173
制备24
Cis-外消旋-3-氯-N-[3-[5-(3,5-二甲基咪唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]环己基]苯甲 酰胺盐酸盐
Figure RE-BDA0001951237940000181
将Burgess试剂(1.46g，5.92mmol)加入Cis-外消旋-3-氯-N-[3-[[(3,5-二甲基咪唑-4-羰基)氨基]氨甲酰基]环己基]苯甲酰胺(1.10g，2.37mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)中的搅拌溶液中。在80℃搅拌该混合物2小时。加入DCM(100mL)并 用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并浓缩至干。通过制备 型-HPLC(柱：Agela ABS C18150*25mm*5μm,梯度:20-50％B(A＝水 /0.05％HCl,B＝ACN),流速:25mL/min)纯化粗产物，得到标题化合物(0.350g， 30.5％)，为黄色固体。LC/MS(m/z):400(M+H)。
制备25
Cis-手性-3-氯-N-[(1S,3S)-3-[5-(3,5-二甲基咪唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]环己 基]-N-甲基-苯甲酰胺
Figure RE-BDA0001951237940000182
向3-氯-N-[(1S,3R)-3-(肼羰基)环己基]-N-甲基-苯甲酰胺(0.85g，2.7mmol)、3,5-二甲基咪唑-4-甲酸(0.42g，3.0mmol)和HATU(1.6g，4.1mmol)在THF(70mL) 中的混合物中加入DiPEA(1.1g，8.2mmol)。在室温搅拌该混合物6小时。浓缩 混合物并通过硅胶快速色谱纯化残余物，用DCM/MeOH＝10/1洗脱，得到中间 体。将中间体溶于THF(70mL)中，加入Burgess试剂(2.0g，8.2mmol，3.0equiv.) 并在室温搅拌混合物4小时。浓缩混合物并通过硅胶快速色谱纯化残余物，用 MeOH/DCM＝0～10％的梯度洗脱，得到标题化合物(0.45g，40％)。MS(m/z):414 (M+1)。
制备26
Cis-手性-N-[3-[5-(3,5-二甲基咪唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]环己基]-N-甲基 -3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-BDA0001951237940000191
将3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]环己烷甲酸(0.51g，1.47mmol)、3,5-二甲基咪唑-4-碳酰肼(0.28g，1.62mmol)、HATU(0.63g，1.62mmol)、DiPEA (0.57mL，3.24mmol)和THF(40mL)加至一起。在室温搅拌该混合物45分钟。 加入Burgess试剂(1.10g，4.41mmol)，搅拌混合物过夜。浓缩混合物至干，用 水和EtOAc稀释残余物，直至全部溶解，用EtOAc(2×100mL)萃取。用MgSO4干燥有机萃取液，过滤，并浓缩溶液至干。通过硅胶快速色谱纯化残余物，用0 至4％的MeOH/DCM梯度洗脱，得到标题化合物(0.59g，85.0％)，为白色固 体。MS(m/z):448(M+1)。
基本上如制备26所述、使用适合的酰肼和羧酸，制备以下化合物。
Figure RE-BDA0001951237940000192
Figure RE-BDA0001951237940000201
制备30
N-[(1R,3S)-3-[5-[3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]环己 基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure RE-BDA0001951237940000202
将DiPEA(0.600g，4.55mmol)加至(1S,3R)-3-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]环己烷 甲酸(0.780g，1.82mmol)、3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-碳酰肼(0.469g， 1.52mmol)和HATU(0.772g，1.97mmol)在THF(20mL)中的混合物中，并在室温 搅拌该混合物1小时。加入Burgess试剂(1.490g，6.06mmol)并在70℃搅拌混 合物2天。浓缩混合物并将残余物溶于水(50mL)和EtOAc(50mL)。用EtOAc(3 ×100mL)萃取溶液，合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并 通过硅胶快速色谱纯化残余物，用EtOAc/己烷＝0～85％梯度洗脱，得到标题化 合物(0.433g，41.6％，62％纯度)，为棕色油。LC/MS(m/z):426(M+H)。
基本上如制备30所述、使用适合的酸，制备以下化合物。
Figure RE-BDA0001951237940000203
制备32
(1R,3S)-3-[5-3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-N-甲基-环 己胺
Figure RE-BDA0001951237940000211
向N-[(1R,3S)-3-[5-[3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]-1,3,4-噁二唑-2-基] 环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(0.433g，0631mmol)在DCM(3mL)中的溶液 中加入TFA(0.48mL，6.31mmol)。在室温搅拌该混合物1小时。加入水(5mL) 并用NaOH(4M)溶液调节pH至9-10。浓缩混合物至干，得到标题化合物 (0.631mmol，100.0％)，为黄色固体。LC/MS(m/z):326(M+H)。
基本上如制备32所述、使用适合的氨基甲酸酯，制备以下化合物。
Figure RE-BDA0001951237940000212
制备34
N-[(1R,3S)-3-[5-[3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]环己 基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-BDA0001951237940000213
将TEA(0.44mL，3.155mmol)和3-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.145g，0.694mmol) 加入(1R,3S)-3-[5-[3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-N-甲 基-环己胺(0.631mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。在室温搅拌反应1.5小时。 浓缩混合物并通过硅胶快速色谱纯化残余物，用MeOH/DCM＝0～5％的梯度洗 脱，得到标题化合物(0.522g，83.2％，纯度50％)，为黄色油。LC/MS(m/z):498 (M+H)。
基本上如制备34所述、使用适合的环己胺，制备以下化合物。
Figure RE-BDA0001951237940000221
实施例1
3-氯-N-[(1R,3S)-3-[5-(3,5-二甲基咪唑-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基]环己基]-N-甲基- 苯甲酰胺
Figure RE-BDA0001951237940000222
在微波条件(160℃)下加热3-氯-N-[(1R,3S)-3-[5-(3,5-二甲基咪唑-4- 基)-1,3,4-噁二唑-2-基]环己基]-N-甲基-苯甲酰胺(0.630g，1.52mmol)和乙酸铵 (1.53g，13equiv.,19.8mmol)在乙酸(8mL)中的混合物5小时。浓缩混合物，得 到残余物。对残余物进行硅胶快速色谱，用MeOH/DCM/TEA＝1/10/0.01洗脱。 收集所需含有标题化合物的级分。进一步对标题化合物进行制备型HPLC，用 9-24％的ACN在水(0.1％甲酸)中的梯度洗脱，得到标题化合物(176mg，28.1％， ee 99％)。流动相为梯度。MS(m/z):413(M+1)。
基本上如实施例1所述、使用适合的噁二唑，制备以下化合物。
Figure RE-BDA0001951237940000231
实施例4
Cis-手性-N-[(1R,3S)-3-[5-(2,3-二甲基咪唑-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基]环己基]-N- 甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-BDA0001951237940000232
将N-[(1R,3S)-3-[5-(2,3-二甲基咪唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]环己基]-N-甲 基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.498g，0.857mmol)和醋酸铵(0.661g，8.571mmol)在 乙酸(3.0mL)中的混合物在微波条件下、在160℃加热10小时。浓缩混合物， 通过硅胶快速色谱纯化，用MeOH/DCM＝0～4％洗脱。将该物质进一步用制备 型-HPLC纯化(Agilent1260Infinity,柱：XBridge C18 5μ30*150mm,流动相: A：水(10mmol NH4HCO3),B：ACN)，得到标题化合物(0.0876g，22.4％)，为白 色固体。LC/MS(m/z):447(M+1)。
基本上如实施例4所述、使用适合的噁二唑，制备以下化合物。
Figure RE-BDA0001951237940000241
实施例6
Cis-外消旋-3-氯-N-[3-[5-(3,5-二甲基咪唑-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基]环己基]苯甲 酰胺
Figure RE-BDA0001951237940000242
向Cis-外消旋-3-氯-N-[3-[5-(3,5-二甲基咪唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]环己 基]苯甲酰胺盐酸盐(300mg，0.619mmol)在乙酸(5mL)中的搅拌溶液中加入乙酸 铵(0.620g，8.04mmol)。在微波条件下、在160℃加热反应3小时。浓缩混合物 并用饱和Na2CO3溶液调节pH至10。用DCM(4×50mL)萃取水相。合并有机 萃取液，用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液至干，得到粗产 物。通过制备型-HPLC纯化粗产物(柱:DuraShell 150*25mm*5μm,梯度： 30-55％B(A＝水/0.05％氢氧化铵,B＝ACN)，流速：30mL/min)，得到标题化合 物(25.1mg，10.1％)，为白色固体。LC/MS(m/z):399(M+H)。
实施例7
Cis-手性-3-氯-N-[(1S,3R)-3-[5-(3,5-二甲基咪唑-4-基)-4H-1,2,4-***-3-基]环己 基]-N-甲基-苯甲酰胺
Figure RE-BDA0001951237940000251
将3-氯-N-[(1S,3R)-3-[5-(3,5-二甲基咪唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]环己基]-N-甲基-苯甲酰胺(0.30g，0.72mmol)和乙酸铵(0.73g，9.4mmol)在乙酸(8mL，139.6mmol)中的混合物在微波条件下、在160℃加热5小时。浓缩混合物并通 过硅胶快速色谱纯化，用MeOH/DCM/TEA＝1/10/0.01洗脱，并进一步用制备型 -HPLC纯化，用22-33％的CAN/水(10mM NH4HCO3)洗脱，得到标题化合物 (50mg，17％)。MS(m/z):413(M+1)。
实施例8
N-[(1R,3S)-3-(5-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4H-1,2,4-***-3-基)环己基]-N-甲基 -3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-BDA0001951237940000252
将N-[3-[5-(3,5-二甲基咪唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]环己基]-N-甲基-3-(三 氟甲基)苯甲酰胺(590mg，1.25mmol)、
Figure RE-BDA0001951237940000253
分子筛(100mg)、乙酸铵(0.96g， 12.53mmol)和乙酸(10mL)加至一起。在150℃、微波条件下加热混合物5小时。 浓缩混合物，并通过硅胶快速色谱纯化残余物，用0至4％的MeOH/DCM洗 脱，进一步用反相快速色谱法纯化，用20-40％的ACN/水(10mM NH4HCO3)洗 脱，得到标题化合物(113mg，19.8％)，为白色固体。MS(m/z):447(M+1)。
基本上如实施例8所述、使用适用的噁二唑，制备以下化合物。
Figure RE-BDA0001951237940000261
实施例12
N-[(1R,3S)-3-[5-[3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]-4H-1,2,4-***-3-基]环己 基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure RE-BDA0001951237940000262
将N-[(1R,3S)-3-[5-[3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]-1,3,4-噁二唑-2-基] 环己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.522g，0.525mmol)、乙酸铵(0.404g，5.25mmol)在乙酸(3mL)中的混合物在160℃、在微波条件下加热16小时。浓缩 混合物，并通过制备型-HPLC(Gilson 281,柱:SunFire C18 5μ30*100mm,流 动相:A：水(0.1％FA),B：ACN(0.1％FA))纯化残余物，得到标题化合物(0.016g， 6.0％)，为白色固体。LC/MS(m/z):497(M+H)。
基本上如实施例12所述、使用适合的噁二唑，制备以下化合物。
Figure RE-BDA0001951237940000271
生物分析
通过IP-1测定法测量的GPR142激动剂作用
将表达人GPR142的HEK 293细胞在37℃和5％CO2下保持在添加有 10％FBS和800μg/ml G418的DMEM
Figure RE-BDA0001951237940000272
中。将细胞以5000个细胞/ 孔铺板于384孔板中，置18小时以粘附。加入30μM至1nM范围内不同浓度 的供试化合物。孵育细胞1小时。使用IP-One
Figure RE-BDA0001951237940000273
测定试剂盒(Cisbio)、依 生产商说明、使用含有1×HBSS(+Ca,+Mg)、0.1％BSA、50mM LiCl和20mM HEPES pH 7.2的测试缓冲液进行IP-1测量。通过加入IP1-d2(IP-1偶联至有机 HTRF受体)、继而穴合物(cryptate)溶液终止反应 (http://www.htrf.com/usa/htrf-chemistry)。将板于25℃孵育1小时。读取 Envision仪器中665nm和620nm波长处的荧光。计算665nm/620nm荧光的比 率，并使用IP-1标准曲线转化为IP-1水平。将数据拟合至四参数拟合Logistics， 以确定EC50值。
基本上如上所述测试了实施例的化合物，显示EC50值小于120nM hGPR142IP1EC50(nM)，功效120％。实施例1显示EC50值为14.4nM(n＝3) hGPR142IP1，相对功效为110％±5，n＝3。
这些结果表明，式I的化合物对调节GPR142是有效的。
腹腔葡萄糖耐量试验(IPGTT)
IPGTT测定被用来测量化合物在体内激活GPR142以产生抗糖尿病功效即 降低血浆葡萄糖水平的能力。雄性C57BL/6小鼠(8-10周龄)饲以正常啮齿动物 饲料和水，自由采食。在研究前夜，将动物在干净的笼子禁食过夜。在研究当 天早晨，在通过腹膜内注射进行葡萄糖攻击(2g/kg)前90分钟，以所示剂量口服 给予动物媒介物或供试化合物。使用手持血糖仪，测定临化合物给药前(-90分 钟)和葡萄糖攻击后1、15、30和60分钟时所取尾血的血糖水平。使用t＝0到 t＝60分钟的血糖曲线，计算每个治疗的曲线下面积(AUC)。计算葡萄糖降低百 分比。计算每个治疗组相对于媒介物组AUC的AUC。葡萄糖AUC降低的化合 物(P＜0.05)被认为在该测定法中显示阳性。
基本上如上所述测定实施例1化合物，与对照组相比，显示ED50为0.25 (mpk)。
实施例1化合物在该测定法中被认为是阳性的，在体内激活GPR142，产 生抗糖尿病的活性。

Claims (5)

1.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式，
Figure FDA0003829575320000011
其中*表示手性中心。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式，
Figure FDA0003829575320000012
其中*表示手性中心，且连接至手性中心的取代基彼此呈cis。
3.化合物，其中所述化合物具有下式，
Figure FDA0003829575320000013
其中*表示手性中心，且连接至手性中心的取代基彼此呈cis。
4.药物组合物，包含权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和至少药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂之一。
5.权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3817811B1 (en) * 2018-07-04 2024-04-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Triazole benzamide derivatives as gpr142 agonists

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007127704A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Eli Lilly And Company Cyclohexyl substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2015120610A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Eli Lilly And Company Gpr142 agonist compound
WO2016138821A1 (en) * 2015-03-03 2016-09-09 Eli Lilly And Company Tetrahydropyranyl benzamide derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007127704A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Eli Lilly And Company Cyclohexyl substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2015120610A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Eli Lilly And Company Gpr142 agonist compound
WO2015120768A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Eli Lilly And Company Gpr142 agonist compounds
WO2016138821A1 (en) * 2015-03-03 2016-09-09 Eli Lilly And Company Tetrahydropyranyl benzamide derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Discovery and optimization of a novel series of GPR142 agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus;Mike Lizarzaburu et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20120723;第22卷;第5942-5947页 *
Phenylalanine derivatives as GPR142 agonists for the treatment of Type II diabetes;Xiaohui Du et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20120810;第22卷;第6218-6223页 *

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