JP2018024673A - エステトロール中間体を製造するための方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式(I)で表される化合物を中間体として合成し、更に反応させてエステトロールを合成する方法。
(P1はR2−Si−R3R4又はR1CO−から選択される保護基;R1はC1−6アルキル又はC3−6シクロアルキル;R2〜R4は夫々独立して、C1−6アルキル又はフェニル)
【選択図】なし
Description
a)式(II)の化合物を、アシル化剤またはシリル化剤と反応させて、式(III)の化合物を製造する工程と、
b)式(III)の化合物を、酢酸パラジウムまたはその誘導体の存在下で反応させて、式(IV)の化合物を製造する工程と、
a)式(II)の化合物を、アシル化剤またはシリル化剤と反応させて、式(III)の化合物を製造する工程(式(III)中、P1およびP2は、それぞれ独立して、R2−Si−R3R4またはR1CO−から選択される保護基であり、R1は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルから選択される基(各基は、任意選択でフルオロまたはC1−4アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基により置換される)であり;R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、C1−6アルキルまたはフェニルから選択される基(各基は、任意選択でフルオロまたはC1−4アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基により置換される)である。)と、
b)式(III)の化合物を、触媒的または準化学量論的な量で存在する酢酸パラジウムの存在下、酸素雰囲気中で反応させて、式(IV)の化合物を製造する工程と、
c)式(IV)の化合物を、還元剤と反応させて、式(I)の化合物を製造する工程とを含む。
R1は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルから選択される基(各基は、任意選択でフルオロまたはC1−4アルキルから独立して選択される、1、2または3つの置換基により置換される)であり;R1は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを含む群から選択され(各基は、任意選択でフルオロまたはC1−4アルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基により置換される);R1は、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、R1は、さらにより好ましくは、メチルまたはエチルであり;
R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、C1−6アルキルまたはフェニルから選択される基であり、前記C1−6アルキルまたはフェニルは、任意選択でフルオロまたはC1−6アルキルから独立して選択される1、2または3つの置換基により置換され;R2、R3およびR4は、好ましくは、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチルおよびフェニルを含む群から選択され(各基は、任意選択でフルオロまたはC1−4アルキルからそれぞれ独立して選択される1、2または3つの置換基により置換される);R2、R3およびR4は、好ましくは、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチルおよびフェニルを含む群から選択される(各基は、任意選択でフルオロまたはC1−2アルキルからそれぞれ独立して選択される1、2または3つの置換基により置換される)。)
前記方法は、
a)式(II)のエストロンにおけるヒドロキシルおよびケトンを保護して、式(III)の化合物を製造する工程と、
b)式(III)の化合物を、酢酸パラジウムまたはその誘導体、例えば、塩化パラジウムまたはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)の存在下で反応させて、式(IV)の化合物を、好ましくは酸素雰囲気の存在下で製造する工程と、
必要であれば、上記反応に使用される任意の保護基が、同時にまたは後に開裂され、
必要に応じて、式(I)の化合物が、官能基の変換に適用可能な常用の方法により、後で別の化合物に変換され、
必要に応じて、このようにして得られた式Iの化合物が、その立体異性体に光学分割される。
この反応は、室温で行われ得る。
式(IIa)の化合物におけるケトンを、アシル化剤の存在下で、そのエノールエーテルに変換して、式(III)の化合物を製造する工程(a2)とを含む。
工程1:エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3,17−ジオール,3−17−ジアセテート
100gの3−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン(0.370モル)を、500mlのイソプロペニルアセテートおよび10gのパラ−トルエン−スルホン酸に注いだ。混合物を、還流した。温度が98℃に達するまで、アセトンおよびイソプロペニルアセテートを連続的に蒸留した。その後、混合物を0℃に冷却し、K2CO3を添加した。
1HNMR(CDCI3)δ0.90(s,3H,CH3 at C−18),1.30−1.50(m,11H),2.20(s,3H,CH3 acetate),2.30(s,3H,CH3 acetate),2.30−2.50(m,2H),5.54(broad s,1H)),6.80(broad s,1H,H4),6.82(dd,1H,H2),7.27(d,1H,H1)mp=148.3℃
115.5g(0.315モル)のエストラ−1,3,5(10)−テトラエン−3,17−ジオール,3,17,ジアセテートの1500mlアセトニトリル溶液に、30.4g(0.095モル)のトリ−n−ブチルスズメトキシド、11.2g(0.05モル)の酢酸パラジウム(II)、および、20mlの炭酸アリルメチルを添加した。混合物を、2時間還流し、ついで室温に冷却し、シリカゲルのパッドを通してろ過した。ついで、反応物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。最初の量の3分の1に濃縮した後、1000mlのジイソプロピルエーテルをゆっくり添加した。沈殿物を、ろ過により収集し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。
1HNMR(CDCI3)δ1.10(s,3H,CH3 at C−18),1.30−2.60(m,9H),2.30(s,3H,CH3 3−acetate),2.90−3.00(m,2H),6.00−6.15(m,1H,H15),6.80(broad s,1H,H4),6.85(dd,1H,H2),7.29(d,1H,H1),7.60(d,1H,H16),mp:177.7℃
収集した材料を300mlのテトラヒドロフラン(THF)に溶解し、塩化セシウム七水和物(123g、0.33モル)のメタノール溶液(300ml)を添加した。混合物を0℃に冷却し、5℃未満に温度を保ちながら、ホウ素化水素ナトリウム(17.8g、0.47モル、1.5当量)を一部ずつ添加した。添加の最後に、混合物を1時間攪拌し、ついで、2N HCl溶液(100ml)の添加により反応を停止させた。溶液をそのまま部分的に蒸発させ、水(4L)を添加した。沈殿物をろ過により収集し乾燥させた。エタノール/ジイソプロピルエーテルから(form)の結晶化後、3−アセトキシ−エストラ−1,3,5(10),15−テトラエン−17−オールを、75%の収率で単離した。
1HNMR(CDCI3)δ0.85(s,3H,CH3 at C−18),1.20−2.50(m,8H),2.30(s,3H,CH3 3−acetate),2.80−3.05(m,2H),4.40(broad s,1H,H17),5.75(broad s,1H),6.04(broad s,1H),6.80(broad s,1H,H4),6.84(broad s,1H,H2),7.29(d,1H,H1),mp:120.7℃
工程1:3,17−ジ−t−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−1,3,5(10)−16−テトラエン−17−オール
エストロン(50g、0.185モル)および2,6−ルチジン(62g、0.58モル)の400mlジクロロメタン溶液に、t−ブチル−ジメチルシリル−トリフラート(102.6g、0.39モル)を滴下した。溶液を、室温で6時間攪拌した。水(300ml)を添加し、有機層を炭酸ナトリウムの希釈溶液で洗浄した。ジクロロメタン溶液を部分的に蒸発させ、酢酸エチルを添加した。ジイソプロピルエーテルをこの溶液に添加した。混合物を0℃で2時間攪拌した。沈殿物をろ過により収集し、乾燥させた。83gの表題の化合物を得た(収率90%)。
1HNMR(CDCI3)δ0.20(s,12H,(CH3)2−Si−),0.90(s,3H,CH3 at C−18),0.95(s,9H,(CH3)3−C−Si−),1.00(s,9H,(CH3)3−C−Si−),1.20−2.40(m,11H),2.75−2.95(m,2H),4.48(m,1H,H16),6.58(broad s,1H,H4),6.62(dd,1H,H2),7.12(d,1H,H1),mp:97.6℃
83g(0.166モル)の3,17−ジ−t−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−1,3,5(10)−16−テトラエン−17−オールの400mlアセトニトリル溶液に、3.8g(0.017モル)のPd(OAc)2を酸素雰囲気下で添加した。混合物を40℃で12時間攪拌し、ついで、セライトのパッドを通してろ過した。炭酸ナトリウムの希釈溶液を添加し、混合物を、酢酸エチルで抽出した。
1HNMR(CDCI3)δ0.20(s,6H,(CH3)2−Si−),1.00(s,9H,(CH3)3−C−Si−),1.13(s,3H,CH3 at C−18),1.20−2.70(m,11H),2.80−3.00(m,2H),6.10(dd,1H,H15),6.58(broad s,1H,H4),6.62(dd,1H,H2),7.11(d,1H,H1),7.63(dd,1H,H16),mp:165℃
収集した材料(54.7g、0.143モル)を300mlTHFに溶解し、塩化セシウム七水和物(53.3g、0.143モル)のメタノール溶液(300ml)を添加した。混合物を0℃に冷却し、9℃未満に温度を保ちながら、ホウ素化水素ナトリウム(8.12g、0.213モル、1.5当量)を一部ずつ添加した。添加の最後に、混合物を1時間保存し、ついで、2N HCl溶液(100ml)の添加により、反応を停止させた。溶液をそのまま部分的に蒸発させ、水(4L)を添加した。沈殿物を、ろ過により収集し、乾燥させた。エタノール/ジイソプロピルエーテルからの結晶化後、生成物を、ろ過により収集し、乾燥させた。重量は、46.6g(収率85%)であった。
1HNMR(CDCI3)δ0.20(s,6H,(CH3)2−Si−),0.89(s,3H,CH3 at C−18),1.00(s,9H,(CH3)3−C−Si−),1.20−2.40(m,10H),2.75−2.95(m,2H),4.40(broad s,1H,H17),5.65−5.75(m,1H),5.95−6.10(m,1H),6.57(broad s,1H,H4),6.60(dd,1H,H2),7.13(d,1H,H1)mp:107.5℃
工程1:3−t−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン
エストロン(100g、0.37モル)の400mlジクロロメタン溶液に、イミダゾール(50.36g、0.74モル)、および、t−ブチル−ジメチルシリルクロリド(61.3g、0.41モル)を添加した。溶液を、室温で24時間攪拌した。ついで、水(200ml)を添加した。有機層を部分的に蒸発させ、ジイソプロピルエーテルを添加した。形成された白色の固形物をろ過により収集し、乾燥させた。重量は135.2g、収率は95%、mpは172℃であった。
1HNMR(CDCI3)δ0.20(s,6H,(CH3)2−Si−),0.90(s,3H,CH3 at C−18),1.00(s,9H,(CH3)3−C−Si−),1.20−2.60(m,13H),2.75−2.95(m,2H),5.65−5.75(m,1H),6.58(broad s,1H,H4),6.63(dd,1H,H2),7.12(d,1H,H1)mp:171.6℃
135g(0.351モル)の3−t−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オンを、600mlのイソプロペニルアセテート、および、12gのパラ−トルエン−スルホン酸に注いだ。混合物を還流した。内部温度が98℃に達するまで、アセトンおよびイソプロペニルアセテートを連続的に蒸留した。ついで、混合物を0℃に冷却し、炭酸カリウムを添加した。0℃で1時間後、混合物をろ過した。得られた溶液を部分的に濃縮し、ジイソプロピルエーテルを添加した。沈殿物をろ過により収集し、酢酸エチルとヘプタンとの混合物から結晶化した。生成物をろ過により収集し、乾燥させた。重量は119.5g(収率80%)であった。
119.5g(0.280モル)の3−t−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−1,3,5(10)−16−テトラエン−17−アセテートのアセトニトリル(1500ml)溶液に、27.2g(0.085モルのトリブチルスズメトキシド、11.2g(0.05モル)の酢酸パラジウム、および、64ml(0.560モル)の炭酸アリルメチルを添加した。混合物を2時間還流し、ついで室温に冷却し、シリカゲルのパッドを通してろ過した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。最初の量の3分の1に濃縮した後、ジイソプロピルエーテルを添加し、溶液を0℃で1時間冷却した。
生成物を、ろ過により収集した。重量は91g(収率85%)であり、更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。
1HNMR(CDCI3)δ0.20(s,6H,(CH3)2−Si−),1.00(s,9H,(CH3)3−C−Si−),1.13(s,3H,CH3 at C−18),1.20−2.70(m,11H),2.80−3.00(m,2H),6.10(dd,1H,H15),6.58(broad s,1H,H4),6.62(dd,1H,H2),7.11(d,1H,H1),7.63(dd,1H,H16),mp:165℃
還元工程を、実施例2の工程3と同様にして行った。収集した材料をTHFに溶解し、塩化セシウム七水和物(1当量)のメタノール溶液を添加した。混合物を0℃に冷却し、9℃未満に温度を保ちながら、ホウ素化水素ナトリウム(1.5当量)を一部ずつ添加した。添加の最後に、混合物を1時間保存し、ついで、2N HCl溶液の添加により、反応を停止させた。溶液をそのまま部分的に蒸発させ、水を添加した。沈殿物を、ろ過により収集し、乾燥させた。エタノール/ジイソプロピルエーテルからの結晶化後、生成物を、ろ過により収集し、乾燥させた。
1HNMR(CDCI3)δ0.20(s,6H,(CH3)2−Si−),0.89(s,3H,CH3 at C−18),1.00(s,9H,(CH3)3−C−Si−),1.20−2.40(m,10H),2.75−2.95(m,2H),4.40(broad s,1H,H17),5.65−5.75(m,1H),5.95−6.10(m,1H),6.57(broad s,1H,H4),6.60(dd,1H,H2),7.13(d,1H,H1)mp:107.5℃
実施例1の工程2を、表1に示した種々の試薬および反応条件によって繰り返した。3−アセトキシ−エストラ−1,3,5(10),15−テトラエン−17−オンを得た。収率および変換率を、表1に示す。
実施例2の工程2を、表2に示した種々の試薬および反応条件によって繰り返した。3−t−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−1,3,5(10)−15−テトラエン−17−オンを得た。収率および変換率を、表2に示す。
Claims (15)
- 式(I)の化合物の調製方法であって、
a)式(II)の化合物を、アシル化剤またはシリル化剤と反応させて、式(III)の化合物を製造する工程と、
b)式(III)の化合物を、酢酸パラジウムまたはその誘導体の存在下で反応させて、式(IV)の化合物を製造する工程と、
c)式(IV)の化合物を、還元剤と反応させて、式(I)の化合物を製造する工程とを含む、方法。 - P1が、R1CO−である請求項1に記載の方法。
- P1が、R2−Si−R3R4である請求項1に記載の方法。
- P2が、R2−Si−R3R4である請求項3に記載の方法。
- P2が、R1CO−である請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 工程(a)は、式(II)の化合物におけるヒドロキシルを、シリル化剤で保護して、式(IIa)の化合物を製造する工程(a1)と、
式(IIa)の化合物におけるケトンを、アシル化剤の存在下で保護して、式(III)の化合物を製造する工程(a2)と、を含む請求項5に記載の方法。 - アシル化剤が、C2−6アルケニルC1−6アルカノエートまたはC2−6アルケニルC3−6シクロアルカノエートである、請求項1〜3、5および6のいずれかに記載の方法。
- シリル化剤は、C1−6アルキルシリルクロリド、C1−6アルキルシリルトリフラート、フェニルシリルクロリド、フェニルシリルトリフラート、C1−6アルキルフェニルシリルクロリド、C1−6アルキルフェニルシリルトリフラートを含み、各基が任意選択でフルオロまたはC1−4アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基により置換されている、群から選択される、請求項1、3〜7のいずれかに記載の方法。
- 工程(b)は、C1−6アルキレンカルボネートおよび有機スズ化合物の存在下で行われる、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記酢酸パラジウムが、化学量論的な量で存在する、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 前記反応は、触媒的または準化学量論的な量で存在する酢酸パラジウムで行われる、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 工程(c)における還元剤が、金属ヒドリド化合物の群から選択される、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 金属ヒドリド化合物が、NaBH4/CeCl3、LiAlH4、NaBH4、NaBH(OAc)3およびZnBH4を含む群から選択される、請求項12に記載の方法。
- エステトロールの調製方法であって、
請求項1〜13のいずれかに記載の方法により、式(I)の化合物を調製する工程、および、さらに、式(I)の化合物を反応させてエステトロールを製造する工程を含む、方法。 - 前記反応は、酸素雰囲気中で行われる、請求項11に記載の方法。
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Cited By (1)
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JP2022549585A (ja) | 2019-09-27 | 2022-11-28 | インダストリアレ チミカ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | (15α,16α,17β)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,15,16,17-テトロール(エステトロール)および当該製法の中間体を調製するためのプロセス |
WO2023021026A1 (en) | 2021-08-17 | 2023-02-23 | Aspen Oss B.V. | A synthetic pathway to estra-1,3,5(10)-triene-3,15a,16a,17b-tetrol |
WO2023051937A1 (en) | 2021-10-01 | 2023-04-06 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for preparing (15alpha,16alpha,17 eta)-estra-1,3,5(10)-triene-3,15,16,17-tetrol (estetrol) monohydrate |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63258487A (ja) * | 1987-03-31 | 1988-10-25 | シエーリング・アクチエンゲゼルシヤフト | 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチル−4,15−エストラジエン−3−オンの製造方法、及びこの方法の中間生成物 |
Family Cites Families (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE144266C (ja) | ||||
US3138588A (en) | 1962-08-24 | 1964-06-23 | American Home Prod | 17-ketals of estrone and derivatives thereof |
US3177206A (en) | 1963-03-07 | 1965-04-06 | American Home Prod | Selective bromination of a-ring aromatic 17-ketalized steroids |
US3433785A (en) | 1966-07-11 | 1969-03-18 | Sterling Drug Inc | 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes |
US3673180A (en) | 1970-06-18 | 1972-06-27 | Merck & Co Inc | 19-nor-6,6-ethylene-20-spiroxenes |
US4792620A (en) | 1983-10-14 | 1988-12-20 | Bp Chemicals Limited | Carbonylation catalysts |
US4739078A (en) | 1984-02-17 | 1988-04-19 | The Upjohn Company | Use of borohydride-salt lanthanide salt reagents for stereo selective reduction of C-15-keto prostaglandin precursors |
IE60780B1 (en) | 1987-01-23 | 1994-08-10 | Akzo Nv | New 11-aryl steroid derivatives |
US5073374A (en) | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
US5340586A (en) | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Methods and formulations for use in treating oophorectomized women |
JPH07101977A (ja) | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤 |
WO1997004752A1 (en) | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use |
US6117446A (en) | 1999-01-26 | 2000-09-12 | Place; Virgil A. | Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents |
TW548277B (en) | 1999-07-16 | 2003-08-21 | Akzo Nobel Nv | Orally active androgens |
US20020132801A1 (en) | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
ATE350041T1 (de) | 2001-05-18 | 2007-01-15 | Pantarhei Bioscience Bv | Pharmaceutishe zusammensetzung für die hormonersatztherapie |
EP1260225A1 (en) | 2001-05-18 | 2002-11-27 | Pantarhei Bioscience B.V. | A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
CA2448273C (en) | 2001-05-23 | 2010-06-29 | Christian Franz Holinka | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
ES2296943T3 (es) | 2001-05-23 | 2008-05-01 | Pantarhei Bioscience B.V. | Sistema de administracion de un medicamento estrogeno tetrahidroxilado destinado a la contracepcion hormonal. |
WO2003018026A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy |
US8026228B2 (en) | 2001-11-15 | 2011-09-27 | Pantarhei Bioscience B.V. | Estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy |
US6723348B2 (en) | 2001-11-16 | 2004-04-20 | Ethypharm | Orodispersible tablets containing fexofenadine |
HU227198B1 (en) | 2001-11-27 | 2010-10-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel |
ES2274107T3 (es) | 2002-02-21 | 2007-05-16 | Bayer Schering Pharma Ag | Composiciones farmaceuticas comprendiendo uno o mas esterioides, uno o mas componentes de tetrahidrofolato vitamina b12. |
US20050147670A1 (en) | 2002-05-29 | 2005-07-07 | Impax Laboratories Inc. | Oral disintegrating dosage forms |
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BRPI0611623A2 (pt) | 2005-05-26 | 2010-09-21 | Solvay Pharm Gmbh | inibidores das 17beta-hsd1 e sts |
DE502006007749D1 (de) | 2005-07-25 | 2010-10-07 | Riboxx Gmbh | Verfahren und Kit zur Amplifikation von heteropolymerer oder poly(C)- RNA |
US20070048369A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Mucosal delivery tablet |
CA2636638C (en) | 2006-01-09 | 2014-02-18 | Pantarhei Bioscience B.V. | A method of treating an acute vascular disorder |
US20080113953A1 (en) | 2006-06-08 | 2008-05-15 | Warner Chilcott Company, Inc. | Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability |
EP2029146B8 (en) | 2006-06-08 | 2018-02-21 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailabilty |
US20070286819A1 (en) | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Warner Chilcott Company, Inc. | Methods to administer ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability |
GB0621926D0 (en) | 2006-11-03 | 2006-12-13 | Medlock Medical Ltd | Multi directional stretch tubular bandages |
CN101541326A (zh) | 2006-11-29 | 2009-09-23 | 惠氏公司 | ***/选择性***受体调节剂(serm)和***/孕酮双层药片 |
US7867515B2 (en) | 2006-12-20 | 2011-01-11 | TEVA Woman's Health, Inc. | Orally disintegrating solid dosage forms comprising progestin and methods of making and use thereof |
EP2114412B1 (en) * | 2007-01-08 | 2010-07-14 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method |
PE20081632A1 (es) | 2007-01-12 | 2008-12-10 | Wyeth Corp | Composiciones de tableta en tableta |
WO2008156365A1 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Pantarhei Bioscience B.V. | Treatment of meconium aspiration syndrome with estrogens |
PL2170346T3 (pl) | 2007-07-19 | 2012-03-30 | Pantarhei Bioscience Bv | Leczenie lub profilaktyka zaburzeń związanych z nadciśnieniem w okresie ciąży lub opóźnienie wzrostu płodu |
JPWO2009028676A1 (ja) | 2007-08-31 | 2010-12-02 | 国立大学法人名古屋大学 | カルボニル化合物の製造方法およびカルボニル化合物の製造に用いる酸化促進剤 |
EP2077272A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-08 | Affibody AB | Polypeptide libraries with a predetermined scaffold |
EP2077273B1 (en) | 2007-12-31 | 2011-09-14 | Animal Technology Institute Taiwan | Methods for separating casein from soluble proteins in a composition |
US20110250274A1 (en) | 2008-09-19 | 2011-10-13 | Shaked Ze Ev | Estriol formulations |
DE102009007771B4 (de) | 2009-02-05 | 2012-02-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bukkales Applikationssystem, 17α-Estradiol enthaltend |
CN102058604A (zh) | 2009-11-17 | 2011-05-18 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种含有地诺孕素和戊酸***的药物组合物及其制备方法 |
US9603860B2 (en) | 2010-07-28 | 2017-03-28 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
US11053274B2 (en) | 2011-06-01 | 2021-07-06 | Estetra S.P.R.L. | Process for the production of estetrol intermediates |
CA2835979C (en) | 2011-06-01 | 2018-05-01 | Estetra S.A. | Process for the production of estetrol intermediates |
EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
CN103796643B (zh) | 2011-07-19 | 2016-06-22 | 潘塔希生物科学股份有限公司 | 含有脱氢表雄酮(dhea)的片剂 |
PT2741824T (pt) | 2011-08-11 | 2017-07-06 | Estetra Sprl | Utilização de estetrol como contracetivo de emergência |
AU2012307530B2 (en) | 2011-09-16 | 2016-12-08 | Ferring B.V. | A fast dissolving pharmaceutical composition |
US8987484B2 (en) | 2011-10-07 | 2015-03-24 | Estetra S.P.R.L. | Process for the production of estetrol |
EP2653163A1 (en) | 2012-04-19 | 2013-10-23 | Université de Liège | Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders |
US9808470B2 (en) | 2012-04-19 | 2017-11-07 | Universite De Liege | Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders |
WO2014159377A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Teva Women's Health, Inc. | Compositions containing tanaproget and natural estrogens |
CA2924255C (en) | 2013-09-18 | 2022-11-22 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for the preparation of estetrol |
EA032306B1 (ru) | 2013-12-12 | 2019-05-31 | Донеста Байосайенс Б.В. | Орально распадающаяся твердая фармацевтическая единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент, ее применение и способ получения |
PL3310333T3 (pl) | 2015-06-18 | 2020-07-13 | Estetra Sprl | Ulegająca rozpadowi w jamie ustnej jednostka dawkowana zawierająca składnik estetrolowy |
GEP20217308B (en) | 2015-06-18 | 2021-10-25 | Estetra Sprl | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
MA44205B1 (fr) | 2015-06-18 | 2021-04-30 | Estetra Sprl | Comprimé orodispersible comprenant estetrol |
DK3310346T3 (da) | 2015-06-18 | 2021-05-25 | Estetra Sprl | Orodispersibel tablet indeholdende estetrol |
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2013
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2016
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2017
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63258487A (ja) * | 1987-03-31 | 1988-10-25 | シエーリング・アクチエンゲゼルシヤフト | 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチル−4,15−エストラジエン−3−オンの製造方法、及びこの方法の中間生成物 |
Non-Patent Citations (10)
Title |
---|
J. AM. CHEM. SOC., vol. 79, JPN6016024225, 1957, pages 2005−2009 * |
J. ORG. CHEM., vol. 29, JPN6016024221, 1964, pages 214−217 * |
J. ORG. CHEM., vol. 29, JPN6016024223, 1964, pages 64−68 * |
J. ORG. CHEM., vol. 33, JPN6016024219, 1968, pages 3133−3135 * |
J. ORG. CHEM., vol. 61, JPN6016024232, 1996, pages 6693−6699 * |
STEROIDS, vol. 75, JPN6016024234, 2010, pages 859−869 * |
TETRAHEDRON LETT., vol. 25, JPN6016024230, 1984, pages 1921−1924 * |
TETRAHEDRON, vol. 41, JPN6016024227, 1985, pages 5747−5754 * |
TETRAHEDRON, vol. 42, JPN6016024237, 1986, pages 2971−2977 * |
TETRAHEDRON, vol. 55, JPN6016024235, 1999, pages 11267−11274 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019160054A1 (ja) | 2018-02-15 | 2019-08-22 | 日本精工株式会社 | スピンドル装置 |
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