CN103781795A - 用于制备雌四醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种经由甲硅烷基烯醇醚衍生物17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯，用于制备雌-1,3,5（10）-三烯-3,15α,16α,17β-四醇（雌四醇）的方法，其中，A为保护基团，B为-Si(R2)3。本发明还涉及一种经由所述甲硅烷基烯醇醚的衍生物，用于合成3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮的方法，其中，A为保护基团。

Description

用于制备雌四醇的方法
技术领域
本发明涉及一种由雌酮起始，用于制备雌-1,3,5（10）-三烯-3,15α,16α,17β-四醇（estra-1,3,5（10）-trien-3,15α,16α,17β-tetraol，雌四醇）的方法。本发明还涉及一种由雌酮起始，经由相应的甲硅烷基烯醇醚17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯（silyl enol ether17-B-oxy-3-A-oxy-estra-1,3,5（10）,16-tetraene），用于制备3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮的方法，其中，A为保护基团和B为-Si(R2)3。
背景技术
***物质常用于激素替代疗法（HRT）的方法和雌性避孕的方法。这些***物质可分成天然***和合成***。已发现药物应用的天然***的实例包括***、雌酮、雌三醇和马结合***。提供高口服生物利用度优点的合成***的实例包括乙炔基***和美雌醇。
已发现雌四醇作为***物质用于HRT是有效的，如在WO02/094276中公开的。雌四醇为在人怀孕期间由胎儿肝脏内源性产生的生物源性***。雌四醇的其它重要的应用是在避孕、治疗自身免疫疾病、预防和治疗乳腺和结肠肿瘤、增强***、皮肤护理和伤口愈合领域中，如在WO02/094276、WO02/094279、WO02/094278、WO02/094275、WO03/041718和WO03/018026中描述的。
以下显示了雌四醇[雌-1,3,5（10）-三烯-3,15α,16α,17β-四醇]I的结构式。在本说明书中，使用以下描述的用于甾族化合物和甾族化合物衍生物的IUPAC-推荐的环编码和原子编号。
Figure BDA0000459147100000021
实验室规模的雌四醇的合成例如公开于Fishman等人，J. Org. Chem.1968，33，3133-3135，其中，雌四醇由雌酮衍生物III合成，如流程1所示（根据Fishman等编号）。
Figure BDA0000459147100000022
流程1
根据Cantrall等人，J. Org. Chem. 1964，29，214-217和Johnson等人，J. Am. Chem. Soc. 1957，79，2005-2009公开的步骤，如以下更详细描述的，Fishman等人制备了雌酮衍生物III。由雌酮衍生物III起始，示于流程1的3步法的总收率约为7%。
雌酮为起始原料的雌四醇的另一种合成公开于Nambara等人，Steroids1976，27，111-121中。该合成示于流程2（根据Nambara等人编号）中。雌酮I的羰基首先通过用乙二醇和吡啶盐酸盐处理，接着在C3处进行羟基的乙酰化而被保护。接下来的步骤顺序涉及溴化/碱催化的脱溴化氢（dehydrobromination），导致形成17,17-亚乙基二氧基雌-1,3,5（10）,15-四烯-3-醇（17,17-ethylenedioxyestra-1,3,5(10),15-tetraene-3-ol化合物IVa）。该化合物IVa随后被乙酰化，产生17,17-亚乙基二氧基雌-1,3,5（10）,15-四烯-3-醇-3-乙酸酯（化合物IVb）。在接下来的步骤中，通过使用对甲苯磺酸，将化合物IVb的二氧戊环基团水解为化合物Vb，随后接着进行C17处羰基的还原（化合物Vc）和环D的双键的氧化，从而形成雌-1,3,5（10）-三烯-3,15α,16α,17β-四醇-3,17-二乙酸酯（化合物VIb）。
Figure BDA0000459147100000031
流程2
Suzuki等人，Steroids1995，60，277-284还公开了通过使用Nambara等人的化合物Vb作为起始原料合成雌四醇。首先还原该化合物的C17处的羰基，接着乙酰化，得到雌-1,3,5（10）,15-四烯-3,17-二醇-3,17-二乙酸酯（化合物2b）。使用OsO4对后者进行氧化，提供了雌-1,3,5（10）-三烯-3,15α,16α,17β-四醇-3,17-二乙酸酯（化合物3b），收率为46%。
根据Nambara等人和Suzuki等人，由雌酮起始，可进行雌四醇的合成，收率约为8%。
由雌酮起始，雌酮衍生物VI的合成公开于Cantrall等人，J.Org.Chem.1964，29，214-217和64-68以及Johnson等人，J.Am.Chem.Soc.1957，79，2005-2009，并且示于流程3（根据Johnson等人编号）中。
Figure BDA0000459147100000041
流程3
Poirier等人在Tetrahedron1991，47，7751-7766中也使用过流程3中描述的合成路线，用于合成化合物VI的类似物，其中，在3-位上存在苄基醚，而不是VI中的甲基醚。
制备流程3的雌酮衍生物VI（其中，雌酮3-位上的羟基被保护为甲基醚）的另一种方法公开于Li等人，Steroids2010，75，859-869，并且示于流程4（根据Li等人编号）。在将雌酮39的3-OH基保护为甲基醚以形成40后，在C17上的酮基（keto）官能团（function）被转化为三甲基甲硅烷基烯醇醚41。在1当量的乙酸钯（II），Pd(OAc)2存在下，化合物41随后被转化为42（相应于流程3的雌酮衍生物VI）。根据Li等人，由雌酮起始，在三步法中得到42，收率约为60%。
Figure BDA0000459147100000051
流程4
在1当量的Pd(OAc)2的存在下，用于制备42的示于流程4的方法也公开于Smith等人，Org.Lett.2006，8，2167-2170，Smith等人，J.Org.Chem.2007，72，4611-4620和Bull等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2000，1003-1013中。
所述方法不适用于雌四醇I的全部合成。
为了得到42的高转化率和可接受的收率，相对于41，需要采用1当量的Pd(OAc)2。由于钯的高成本，因此该方法不适于作为在工业规模上使用的方法。
使用高价碘（V）物类制备烯酮（enones）的方法公开于Nicolaou等人，Angew.Chem.2002，114，1038-1042中。通过邻-碘酰基苯甲酸（IBX）或与N-氧化物配体例如4-甲氧基吡啶-N-氧化物（IBX·MPO）络合的IBX诱导，经由氧化相应的三甲基甲硅烷基烯醇醚，各种酮被转化了为α,β-不饱和烯酮。
由Nicolaou等人公开的具有更复杂的分子的一个实例为将甾族化合物衍生物27转化为α,β-不饱和的28，收率为62%（流程5，根据Nicolaou等人编号）。
Figure BDA0000459147100000061
流程5
Nicolaou等人公开的方法不用于制备雌酮衍生物，例如流程1的化合物III、流程2的化合物Vb、流程3的化合物VI或流程4的化合物42，也不用于制备雌四醇I。
近来在EP2085373和Yamada等人，Spec.Chem.Mag.2011，31，18-20中公开了另一种碘（V）物类2-碘酰基苯磺酸（IBS）。IBX和IBS二者的结构如下所示。
Yamada等人公开了使用催化量的IBS将若干具有相对简单结构的环状醇例如环戊醇和（任选取代的）环己醇转化为α,β-不饱和烯酮。
在Yamada等人或EP2085373中未公开使用IBS将复杂的分子例如甾族化合物转化为α,β-不饱和烯酮衍生物。
适用于在工业规模上制备雌四醇的制备雌四醇的方法公开于WO2004/041839中。该方法示于流程6（根据WO2004/041839编号）中，并且包括以下步骤：
（1）将雌酮（7）转化为3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮（6），其中，A为保护基团；
（2）将3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮（6）的17-酮基还原为3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17β-醇（5）；
（3）保护3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17β-醇（5）的17-OH基为3-A-氧基-17-C-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯（4），其中，C为保护基团；
（4）将3-A-氧基-17-C-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯（4）的环D的碳-碳双键氧化为保护的雌四醇（3）；以及
（5）除去保护基团，其中，优选首先除去保护基团A，以形成17-OC保护的雌四醇（2），随后除去保护基团C，以形成雌四醇（1）；
其中，所述保护基团A选自C1-C5烷基或C7-C12苄型基团，保护基团C选自单官能脂族羟基保护基团。
Figure BDA0000459147100000081
流程6
由雌酮（7）起始，制备3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮（6）的该方法的步骤（1）示于流程7，并且包括以下步骤：
（1a）将雌酮（7）的3-OH基团转化为3-AO基团，以形成3-A-氧基-雌-1,3,5（10）-三烯-17-酮（8）；
（1b）将3-A-氧基-雌-1,3,5（10）-三烯-17-酮（8）的17-酮基转化为保护的酮基，以形成3-A-氧基-17-D-雌-1,3,5（10）-三烯（9）；
（1c）卤化3-A-氧基-17-D-雌-1,3,5（10）-三烯（9）的C16，以形成3-A-氧基-16-X-17-D-雌-1,3,5（10）-三烯（10），其中，X为选自由氯（chloride）、溴（bromide）和碘（iodide）所组成的组中的卤素原子，并且其中，X优选为溴；
（1d）使3-A-氧基-16-X-17-D-雌-1,3,5（10）-三烯（10）脱卤为3-A-氧基-17-D-雌-1,3,5（10）,15-四烯（11）；以及
（1e）使3-A-氧基-17-D-雌-1,3,5（10）,15-四烯（11）的保护的酮基脱保护，以形成3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮（6），
其中，A选自C1-C5的烷基（优选甲基）或C7-C12的苄型基团（benzylicgroup）（优选苄基（benzyl group）），并且其中，D为伸乙二氧基（ethylenedioxy）。
Figure BDA0000459147100000091
流程7
使用公开于WO2004/041839并且示于以上流程6和7的方法，由雌酮起始，得到雌四醇，总收率为10.8%。
虽然公开于WO2004/041839的方法适用于工业规模上制备雌四醇1，并且虽然能够得到理想总收率的雌四醇，但是该方法仍存在若干缺点。例如，将7转化为6在总共5个步骤中进行。分离和纯化每一种中间产物不可避免地导致收率损失，从而降低雌四醇的总收率。此外，将7转化为6涉及卤化（步骤1c）和脱卤步骤（步骤1d），通常为溴化和脱溴步骤。特别是在所述卤化和脱卤反应期间，会产生各种副产物。由于需要将这些副产物从中间产物中除去，需要大量纯化中间产物，导致中间产物收率的大量损失，因此，最终，导致雌四醇的总收率的大量损失。
本发明的一个目的是提供一种适用于在工业规模上生产雌四醇的用于制备雌四醇的方法，其中，雌四醇优选以高纯度和良好的收率得到。另外，需要用于制备雌四醇的方法，其中，使副产物的形成最小化，即，尽可能低。特别是，需要用于制备雌四醇的方法，其中，省略如在WO2004/041839中公开的方法的卤化和随后的脱卤反应。
发明内容
本发明涉及一种用于制备雌-1,3,5（10）-三烯-3,15α,16α,17β-四醇I的方法，该方法包括以下步骤：
（1）将雌酮II转化为17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯III，其中，A为保护基团，B为-Si(R2)3；
（2）将17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯III转化为3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮IV，其中，A为保护基团；
（3）还原3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮IV的17-酮基，以形成3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17β-醇V，其中，A为保护基团；
（4）保护3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17β-醇V的17-OH基，以形成3-A-氧基-17-C-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯（VI），其中，A和C为保护基团；
（5）氧化3-A-氧基-17-C-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯（VI）的环D的碳-碳双键，以形成保护的雌四醇VII，其中，A和C为保护基团；以及
（6）除去保护基团A和C，以形成雌四醇I；
其中：
A为选自由C1-C5的烷基、C7-C12的苄型基团和-Si(R1)3基团所组成的组中的保护基团，其中，R1独立地选自由C1-C6的烷基和C6-C12的芳基所组成的组中；
B为-Si(R2)3，其中，R2独立地选自由C1-C6的烷基和C6-C12的芳基所组成的组中；以及
C为选自由保护单官能脂族羟基的基团所组成的组中的保护基团。
该方法示于以下流程8中。
本发明还涉及一种用于合成3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮IV的方法，其中，A为保护基团，该方法包括以下步骤：
（1）将雌酮II转化为17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯III，其中，A为保护基团和B为-Si(R2)3；以及
（2）将17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯III转化为3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮IV，其中，A为保护基团，其中，所述将III转化为IV在碘（V）物类的存在下进行，并且其中，相对于化合物III，所述碘（V）物类以约0.1摩尔%或更高的量存在；
其中：
A为选自由C1-C5的烷基、C7-C12的苄型基团和-Si(R1)3基团所组成的组中的保护基团，其中，R1独立地选自由C1-C6的烷基和C6-C12的芳基所组成的组中；以及
B为-Si(R2)3，其中，R2独立地选自由C1-C6的烷基和C6-C12的芳基所组成的组中。
该方法示于以下流程11中。
具体实施方式
在本说明书和在权利要求书中使用的动词“包括”及其动词变化以它们的非限制性含义使用，是指包括在该词语后面的条目，但是不排除未具体提及的条目。
此外，用不定冠词“一个”或“一种”提及一个要素时不排除存在多于一个所述要素的可能性，除非上下文明确要求存在一个且仅一个要素。因此，不定冠词“一个”或“一种”通常是指“至少一个”。
在本专利申请中，术语“烷基”包括直链、支链和环状烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、环戊基、甲基环丁基和环己基。
苄基定义为-CH2（C6H5）基团。
C7-C12的苄型基团定义为苄基，即，如上定义的-CH2（C6H5）基团，或者芳族环的邻、间（meta）和/或对（para）位被一个或多个取代基取代的苄基，其中，所述取代基为脂族基团，可选地，被一个或多个不会不利地影响合成方法的杂原子和/或卤素原子取代。取代的苄基的实例包括-CH2（C6H4Me）或-CH2（C6H3Me2），其中，Me定义为甲基（-CH3）。
C6-C12芳基被定义为包括6-12个碳原子的单环、双环或多环结构。可选地，芳基可在芳族环的邻、间和/或对位被一个或多个取代基取代，其中，所述取代基为脂族基团，可选地，被一个或多个不会不利地影响合成方法的杂原子和/或卤素原子取代。芳基的实例包括苯基、对甲苯基、均三甲苯基（mesityl）和萘基。
对于本领域技术人员来说明显的是，烷基和苄型基团以及-Si(R1)3基团旨在作为保护基团，因此，这些基团必须在对雌酮衍生的甾族化合物分子的分子结构不具有显著不利影响的条件下相对容易加入和相对容易除去。
本发明涉及一种用于制备雌-1,3,5（10）-三烯-3,15α,16α,17β-四醇I（雌四醇）的方法，该方法包括以下步骤：
（1）将雌酮II转化为17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯III，其中，A为保护基团，B为-Si(R2)3；
（2）将17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯III转化为3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮IV，其中，A为保护基团；
（3）还原3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮IV的17-酮基，以形成3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17β-醇V，其中，A为保护基团；
（4）保护3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17β-醇V的17-OH基，以形成3-A-氧基-17-C-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯VI，其中，A和C为保护基团；
（5）氧化3-A-氧基-17-C-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯VI的环D的碳-碳双键，以形成保护的雌四醇VII，其中，A和C为保护基团；以及
（6）除去保护基团A和C，以形成雌四醇I；
其中，A为选自由C1-C5的烷基、C7-C12的苄型基团和-Si（R1）3基团所组成的组中的保护基团，其中，R1独立地选自由C1-C6的烷基和C6-C12的芳基组成的组中；B为-Si(R2)3，其中，R2独立地选自由C1-C6的烷基和C6-C12的芳基组成的组；以及C为选自由保护单官能脂族羟基的基团所组成的组中的保护基团，即，适用于保护脂族羟基的单官能保护基团。根据本发明的方法描述于流程8中。
Figure BDA0000459147100000141
流程8
步骤（1）：将雌酮II转化为17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯III，其中，A为保护基团，B为-Si(R2)3
所述方法的步骤1包括（1a）用保护基团A保护雌酮II的3-位上的羟基，和（1b）将17-位上的酮官能团转化为相应的甲硅烷基烯醇醚的步骤。
在一种优选的实施方式中，首先进行步骤（1a），接着进行步骤（1b），换言之，首先用保护基团A保护雌酮II的3-羟基，接着将这样得到的3-保护的雌酮转化为相应的3-保护的甲硅烷基烯醇醚III，如流程9所示。可选地，并且更优选的，可同时进行步骤（1a）和（1b），或者在“一锅两反应”程序中。
流程9
步骤（1a）：3-OH-基的保护
步骤（1a）涉及用保护基团A保护雌酮II的3-羟基。保护基团A选自由C1-C5的烷基、C7-C12的苄型基团和-Si(R1)3基团所组成的组中，其中，R1独立地选自由C1-C6的烷基和C6-C12的芳基所组成的组中。
当保护基团A为C1-C5的烷基时，A例如可以为甲基、乙基、丙基、异丙基（异丙基）、丁基、异丁基（异丁基）或叔丁基（叔丁基）。优选地，如果A为C1-C5的烷基，则A为甲基。
当A为C7-C12的苄型基团时，优选A为苄基-CH2(C6H5)。然而，C7-C12的苄型基团还可以为取代的苄基，例如-CH2(C6H3Me2)。最优选地，A为苄基。
当A为-Si(R1)3基团时，独立地选择每一个R1基团，换言之，在一个-Si(R1)3基团内的三个R1基团中的每一个可彼此不同。优选地，R1选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、对甲苯基和均三甲苯基所组成的组中。合适的-Si(R1)3基团的实例包括三甲基甲硅烷基（TMS）、三乙基甲硅烷基（TES）、二乙基异丙基甲硅烷基（DEIPS）、异丙基二甲基甲硅烷基（IPDMS）、三异丙基甲硅烷基（TIPS）、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBDMS）和叔丁基二苯基甲硅烷基（TBDPS）。优选地，当A为-Si(R1)3基团时，-Si(R1)3基团为空间受阻的（“大体积”）-Si(R1)3基团，例如DEIPS、IPDMS、TIPS、TBDMS或TBDPS基团。
通过烷基化对C3上的羟基进行保护通常通过使雌酮与选自烷基化试剂的组分反应进行，所述烷基化试剂优选为C1-C5的烷基卤化物（优选甲基卤化物）或C7-C12的苄型卤化物（优选苄基卤化物）。优选地，烷基化试剂的卤素原子为溴、氯或碘，最优选溴或碘。根据本发明，最优选的烷基化试剂为苄基溴或甲基碘，其中，比起甲基碘，更优选苄基溴。然而，还可使用二烷基硫酸酯代替C1-C5的烷基卤化物，其中，烷基含有1-5个碳原子，并且其中，烷基优选为甲基（即，优选的二烷基硫酸酯则为二甲基硫酸酯）。
通过甲硅烷基化进行3-OH基的保护，通常在碱（例如胺碱）的存在下，通过使雌酮与甲硅烷基化试剂（例如甲硅烷基氯、甲硅烷基碘或甲硅烷基三氟甲磺酸酯）反应进行。
通常在碱的存在下进行3-OH基的保护。合适的碱为本领域技术人员所公知，并且包括例如钾碱，例如碳酸钾（K2CO3）、叔丁醇钾（KOtBu）、六甲基二硅基胺基钾（KHMDS）或氢化钾（KH）；钠碱，例如甲醇钠（NaOMe）、叔丁醇钠（NaOtBu）、六甲基二硅基胺基钠（NaHMDS）或氢化钠（NaH）；锂碱，例如二异丙基氨基锂（LDA）、四甲基哌啶锂（LiTMP）或六甲基二硅基胺锂（LiHMDS）；胺碱，例如三乙胺（Et3N）、四甲基乙二胺（TMEDA）、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN）、咪唑和2,6-二甲基吡啶等。
如本领域技术人员清楚的是，在具体的反应中优选的碱的类型在很大程度上取决于在所述反应中使用的烷基化或甲硅烷基化试剂的类型。例如，当3-OH基经由烷基化反应（例如，苄基溴作为烷基化试剂）保护时，则不太优选在该反应中使用胺碱；当3-OH基经由甲硅烷基化反应保护时，则不太优选使用小的醇盐（例如像NaOMe）作为碱。
用于保护反应的合适的溶剂为本领域技术人员所公知，并且包括例如二甲基甲酰胺（DMF）、二氯甲烷（DCM）、乙酸乙酯（EtOAc）、甲苯、乙腈（MeCN）、二甲基亚砜（DMSO）、二甲基乙酰胺、碳酸二甲酯（DMC）、四氢呋喃（THF）和其它醚，例如1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）、甲基叔丁基醚（MTBE）、1,2-二甲氧基乙烷（DME）和环戊基甲基醚、两种或更多种这些溶剂的混合物以及这些溶剂与不同的溶剂例如甲醇（MeOH）的混合物。
反应可在环境温度、高温（elevated temperature）（例如，回流）或低温下进行。
如本领域技术人员清楚的是，优选的反应条件（例如溶剂和反应温度）在很大程度上取决于具体反应的性质，特别是在所述反应中使用的烷基化或甲硅烷基化试剂和/或碱的类型。例如，当苄基溴用作烷基化试剂时，K2CO3可用作碱，并且所述反应可在DCM和MeOH的混合物（例如，1:1混合物）中在高温（回流）的条件下进行。可选地，同样使用苄基溴作为烷基化试剂，NaOMe可用作碱，并且反应可在2-甲基四氢呋喃和甲醇的混合物中在约60℃的高温条件下进行。当甲基碘用作烷基化试剂时，例如K2CO3可用作碱，并且反应可在DMF中进行，同时保持温度约为20℃。
在转化步骤（1b）之前，不需要广泛纯化步骤（1a）的产物，所得到的3-保护的雌酮衍生物。在一种优选的实施方式中，粗品3-保护的雌酮衍生物（即，未进行广泛纯化的3-保护的雌酮衍生物）用作起始原料，用于转化为3-保护的甲硅烷基烯醇醚III。
如以上描述的，在一种优选的实施方式中，步骤（1a）和（1b）可同时执行或在“一锅两反应”程序中进行，例如，通过将雌酮II与至少2当量的碱进行反应，接着与至少2当量的甲硅烷基化试剂（例如三甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷）进行反应，以引入A和B，或者，可选地，通过将雌酮II与至少2当量的碱（例如LDA）进行反应，接着与1当量的甲硅烷基化试剂（例如三甲基氯硅烷）进行反应，以引入B，接着与1当量的烷基化试剂（例如苄基溴）进行反应，以引入A。
步骤（1b）：17-酮-基团的转化
步骤（1b）涉及将C17上的酮官能团转化为相应的甲硅烷基烯醇醚，以形成3-保护的17-甲硅烷基烯醇醚17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯III。
B为-Si(R2)3基团，其中，R2各自独立地选自由C1-C6的烷基和C6-C12的芳基所组成的组中。如以上对于-Si(R1)3说明的，独立地选择在-Si(R2)3中的每一个R2基团，换言之，在一个-Si(R2)3基团内的三个R2基团中的每一个可彼此不同。优选地，R2选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、对甲苯基和均三甲苯基所组成的组中。更优选地，B为三甲基甲硅烷基（TMS）或三乙基甲硅烷基（TES）基团。最优选，B为TMS基团。
甲硅烷基烯醇醚III的形成通常在碱存在下，通过将3-保护的雌酮与甲硅烷基化试剂（例如像甲硅烷基氯或甲硅烷基三氟甲磺酸酯）进行反应。优选，甲硅烷基化试剂为三甲基甲硅烷基氯（TMSCl）、三甲基甲硅烷基碘（TMSI）或三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯（TMSOTf）。
合适的碱为本领域技术人员所公知，并且包括例如钾碱例如K2CO3或KH、钠碱例如NaH或NaOMe、锂碱例如LiAlH4、LDA、LiTMP或LiHMDS、胺碱例如Et3N、咪唑和2,6-二甲基吡啶、TMEDA、DBU等。在一种优选的实施方式中，碱为LDA或Et3N。
用于甲硅烷基烯醇醚转化的合适的溶剂为本领域技术人员所公知，并且包括例如二甲基甲酰胺（DMF）、二氯甲烷（DCM）、甲苯、四氢呋喃（THF）和其它醚例如1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）、甲基叔丁基醚（MTBE）、1,2-二甲氧基乙烷（DME）和环戊基甲基醚，或它们的混合物。
如本领域技术人员清楚的是，优选的反应条件（例如溶剂和反应温度）在很大程度上取决于具体反应的性质，特别是在所述反应中使用的甲硅烷基化试剂和/或碱的类型。例如，当A为苄基和B为三甲基甲硅烷基（TMS）时，反应可在环境温度下使用TMSOTf作为甲硅烷基化试剂，Et3N作为碱和在甲苯或DCM作为溶剂中进行。
在进行所述方法的下一个步骤之前，不需要广泛纯化甲硅烷基烯醇醚III。在一种优选的实施方式中，粗品III（即，未经历广泛纯化的III）用作步骤（2）的起始原料。
步骤（2）：将17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯III转化为3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮IV，其中，A为保护基团
步骤（2）涉及将甲硅烷基烯醇醚III转化为α,β-不饱和烯酮IV。存在若干方法来进行该氧化。
方法（a）：在碘（V）物类的存在下
在本发明的一个实施方式中，所述方法的步骤（2）（即，将III转化为IV）在碘（V）物类的存在下进行。优选地，相对于化合物III，所述碘（V）物类以约0.001摩尔%或更高的量存在，例如约0.1摩尔%或更高的量，或约0.5摩尔%或更高的量。
在一个实施方式中，相对于化合物III，碘（V）物类以约100到约500摩尔%（约1-5当量）的量存在，优选约100到约300摩尔%（约1-3当量）的量，更优选约100到约150摩尔%（约1-1.5当量）的量，甚至更优选约100到约130摩尔%（约1-1.3当量）的量，最优选约100摩尔%（约1当量）的量。
在另一个更优选的实施方式中，碘（V）物类以约100摩尔%或更低的量存在，优选约75摩尔%或更低的量，更优选约50摩尔%或更低的量，甚至更优选约30摩尔%或更低的量，甚至更优选约20摩尔%或更低的量，均是相对于III的量。最优选，相对于III的量，碘（V）物类以约15摩尔%或更低的量存在，优选约10摩尔%或更低，更优选约5摩尔%或更低。
在一种优选的实施方式中，碘（V）物类包括2-碘酰基苯甲酸（IBX）、2-碘酰基苯磺酸（IBS）和/或它们的衍生物。碘（V）物类可原位产生。如本领域技术人员所公知的，IBX例如可由2-碘苯甲酸和过硫酸氢钾制剂（2KHSO5·KHSO4·K2SO4）原位产生，IBS例如可由2-碘苯磺酸和过硫酸氢钾制剂原位产生。
IBX的衍生物的一种实例为“稳定的IBX”（SIBX），为含有IBX、间苯二甲酸和苯甲酸的制剂，由Ozanne等人，Org.Lett.2003，5，2903-2906公开，其通过引用并入本文。在一种优选的实施方式中，碘（V）物类包括稳定的IBX。
IBX衍生物的其它实例优选（amongst others）是2,3,4,5-四氟-6-碘酰基苯甲酸（FIBX），由Richardson等人，Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，6529-6532公开，其通过引用并入本文；和5-甲氧基-3-甲基-2-碘酰基苯甲酸，由Moorthy等人，Tetrahedron Lett.2008，49，80-84公开，其通过引用并入本文。IBS衍生物的一个实例为5-甲基-2-碘酰基苯磺酸（5-Me-IBS），由Yamada，Spec.Chem.Mag.2011，31，18-20公开，其通过引用并入本文。5-Me-IBS例如可由5-甲基-2-碘苯磺酸钾盐和过硫酸氢钾制剂原位产生。
在一种优选的实施方式中，碘（V）物类包括通过IBX、IBS和/或它们的衍生物与配体（特别是与二甲基亚砜（DMSO）或与N-氧化物）络合形成的衍生物。合适的N-氧化物的实例为N-甲基吗啉-N-氧化物（NMO）、4-甲氧基吡啶-N-氧化物（MPO）、三甲基胺-N-氧化物、2-甲基吡啶-N-氧化物和4-苯基吡啶-N-氧化物。优选地，配体选自由DMSO、NMO、MPO或两种或更多种这些配体的组合。
所述衍生物的形成，例如可以通过搅拌所述IBX、IBS和/或它们的衍生物与所述配体的溶液，任选地在高温的条件下进行。
在一种可选地的实施方式中，碘（V）物类包括通过在DMSO中活化I2O5和/或HIO3形成的物类。在另一种可选地的实施方式中，碘（V）物类包括通过I2O5和/或HIO3与配体（特别是与如上所述的N-氧化物）络合形成的物类。
在另一种具体的实施方式中，碘（V）物类包括2-碘酰基苯磺酸（IBS）和/或其如上所述的衍生物。IBS和/或其衍生物随后优选以小于100摩尔%（1当量）的量存在，例如约0.001到约50摩尔%的量，优选约0.01到约40摩尔%，更优选约0.1到约30摩尔%，甚至更优选约0.5到约20摩尔%，最优选约1到约10摩尔%，均相对于化合物III。
在碘（V）物类存在下用于将III转化为IV的合适的溶剂为本领域技术人员所公知，并且包括例如二甲基亚砜（DMSO）、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMA）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、乙腈、乙酸乙酯、丙酮或它们的混合物。可选地，可使用所述溶剂与其它有机溶剂（例如二氯甲烷（DCM）、氯仿或氟苯）的混合物。在一种优选的实施方式中，溶剂选自由以下物质所组成的组中：DMSO、DMF、DMA、NMP、它们的组合以及DMSO、DMF、DMA和/或NMP与一种或多种有机溶剂（例如DCM、氯仿或氟苯）的组合。在另一优选的实施方式中，反应在DMSO中或在DMSO与一种或多种有机溶剂（例如DCM、氯仿或氟苯）的混合物中进行。在又一优选的实施方式中，反应在DMF中或在DMF与一种或多种有机溶剂（例如DCM、氯仿或氟苯）的混合物中进行。
反应可在环境温度或在高温下进行。
如本领域技术人员清楚的是，优选的反应条件（例如溶剂和反应温度）在很大程度上取决于具体反应的性质，特别是在该反应中采用的碘（V）物类的类型。
在碘（V）物类的存在下，特别是在IBX、IBS和/或它们的衍生物的存在下，III转化为IV以非常完全的方式进行，具有最少（如果有的话）的副产物形成。化合物IV以良好的收率和纯度得到。
方法（b）：在过渡金属的存在下
在本发明的另一种实施方式中，所述方法的步骤（2）（即，将III转化为IV）在过渡金属化合物的存在下进行。优选地，相对于化合物III，所述过渡金属化合物以约0.001摩尔%或更高的量存在，例如约0.01摩尔%或更多高的量，或约0.1摩尔%或更高的量。
优选地，过渡金属化合物包括钯（Pd）化合物，并且更优选地，过渡金属为钯化合物。钯化合物的实例为钯黑、Pd(OH)2/碳（Pd(OH)2/C，也称为Pearlman催化剂）、Pd(dba)2或Pd(OAc)2。钯化合物还可为配体-稳定的钯化合物，其中，钯被例如双齿氮或碳烯配体稳定，例如被1,10-菲咯啉、2,9-二甲基-1,10-菲咯啉（新亚铜试剂）、2,2’-联吡啶等稳定的钯。钯化合物可为钯（0）或钯（II）化合物。在一种优选的实施方式中，钯化合物包括钯（II）化合物，例如乙酸钯（II）、Pd(OAc)2。最优选地，过渡金属化合物为乙酸钯（II）。
相对于化合物III，过渡金属化合物可以约100摩尔%（1当量）或更高的量存在。然而，优选过渡金属化合物以亚化学计量的量存在，换言之，相相对于III，小于约100摩尔%的量。相对于化合物III，过渡金属化合物例如可以0.01到约50摩尔%的量存在，或约0.1到约30摩尔%的量，约0.5到约20摩尔%，约1到约15摩尔%，或约3到约10摩尔%的量。最优选地，相对于III，过渡金属化合物以约1到约5摩尔%的量存在。
反应还可在氧化剂（氧化剂）的存在下进行，以促进过渡金属的再氧化。当过渡金属化合物为钯（0）化合物时，或者相对于化合物III，当钯（II）化合物以亚化学计量的量存在，即，小于1当量的量时，特别优选存在氧化剂。
当反应在氧化剂的存在下进行时，相对于化合物III，氧化剂优选以约1当量（约100摩尔%）或更高的量存在。相对于III的量，存在的氧化剂的量例如可在约1到约3当量的范围内，优选约1到约2当量，更优选约1到约1.5当量。
合适的氧化剂为本领域技术人员所公知，并且包括例如分子氧（O2）、乙酸铜（II）（Cu(OAc)2）、甲基碳酸烯丙酯（allyl methyl carbonate）、叔丁基过氧化氢（TBHP）、N-甲基吗啉N-氧化物（NMO）和类似的N-氧化物、苯醌等。在一种优选的实施方式中，氧化剂为乙酸铜（II）。在另一种优选的实施方式中，氧化剂为甲基碳酸烯丙酯。在另一种优选的实施方式中，氧化剂为O2。
例如，反应可在O2-气氛中进行。随后优选反应在大气压（约1巴）下进行。然而，在加压下在O2-气氛中进行反应也是可能的。可选地，可通过使用空气中的O2作为氧化剂进行所述反应。反应随后在空气气氛中，或在大气压下或在加压下进行。此外，反应可在“稀释的空气”中进行，例如，在加压下，例如在约10巴或更高的压力下，在含有8%O2的氮（N2）中。在一种具体的实施方式中，反应在O2-气氛或空气气氛中，可选地在加压下进行。在另一种具体的实施方式中，反应在“稀释的空气”（例如，含有约8%O2的N2中）气氛中在加压（例如，约10巴或更高）下进行。
在过渡金属化合物（特别是钯化合物）的存在下，用于将III转化为IV的合适的溶剂为本领域技术人员所公知，并且包括例如二甲基亚砜（DMSO）、环丁砜，等。此外，还可使用所述溶剂与例如DCM或氯仿的混合物。在一种优选的实施方式中，反应在DMSO中或在DMSO与一种或多种有机溶剂（例如DCM或氯仿）的混合物中进行。
反应可在环境温度或高温下进行。
在过渡金属存在下（特别是在钯化合物特别是Pd(OAc)2存在下），将III转化为IV以非常完全的方式进行，具有最少（如果有的话）副产物形成。以良好的收率和纯度得到化合物IV。
步骤（3）：还原3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮IV的17-酮基，以形成3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17β-醇V，其中，A为保护基团
步骤（3）涉及还原17-酮官能团，以形成V，并且17-酮基的所述还原可按照WO2004/041839所公开的进行。优选通过3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮IV与选自由金属氢化物化合物所组成的组中的还原剂反应，进行所述还原，金属氢化物化合物的组优选包括LiAlH4、AlH3、NaBH4、NaBH(OAc)3、ZnBH4和NaBH4/CeCl3。最优选金属氢化物化合物为NaBH4/CeCl3。本文使用的更优选的还原剂为提供有利于β位的17-酮基的化学-和立体-选择性还原的还原剂。出于该原因，本文使用的最优选的化学-和立体-选择性还原剂为NaBH4与CeCl3水合物（优选七水合物）的组合。
特别是，优选将3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮IV和七水合CeCl3悬浮在质子溶剂（优选MeOH和THF）的混合物中，并在室温下搅拌混合物，优选约1小时。MeOH与THF的优选的体积比为2:1-4:1。随后将混合物冷却，优选冷却至0-5℃，并且以小份加入NaBH4，保持温度低于8℃。在一定时间（优选2小时）后，加入1N NaOH和DCM。搅拌30分钟后，将各层分离，水层用DCM萃取。合并的有机萃取物使用硫酸钠干燥，浓缩，以得到白色固体产物。
然而，甚至更优选用酸（优选2N HCl）终止（quench）反应混合物，通过在约30℃到约40℃的温度下真空蒸馏除去溶剂，并加入甲苯。优选地，温度随后升高至约70℃，以诱导相分离。随后分离有机相，用Na2CO3和水的水溶液洗涤。最终的有机相通过共沸蒸馏干燥，冷却至约50℃，并且用于下一步骤。
步骤（4）：保护3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17β-醇V的17-OH基，以形成3-A-氧基-17-C-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯VI，其中，A和C为保护基团
所述方法的步骤（4）涉及用保护基团C保护在V的17-位上的羟基，其中，C为选自由单官能脂族羟基保护基团所组成的组中的保护基团，即，适于保护脂族羟基的单官能保护基团。这些保护基团为本领域技术人员所公知，例如在P.J.Kocienski，“Protecting Groups（保护基团）”，第3版，Georg Thieme Verlag，New York2005，和T.W.Greene等人，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis（有机合成中的保护性基团）”，第3版，JohnWiley&Sons，New York，1991中所描述的。
步骤（4）例如可以按照WO2004/041839中所公开的进行。
在一种优选的实施方式中，C为乙酰基保护基团。17-OH基优选使用选自乙酸酐或乙酰氯的试剂通过乙酰化被保护。优选，使用乙酸酐。
特别是，优选在含有乙酸酐和4-二甲基氨基吡啶的吡啶中处理所述化合物的溶液。将混合物搅拌一定的时间。优选在室温下搅拌2小时后，除去挥发物质。将残余物溶解于乙酸乙酯（EtOAc）中，所得到的溶液用水和盐水洗涤。使用硫酸钠干燥并浓缩所述溶液，以得到粗产物。使用有机溶剂（优选乙酸乙酯、庚烷和乙醇）的混合物重结晶，得到白色固体产物。
可选择地，反应可在含有三烷基胺（优选三乙胺）和乙酰卤化物（约2当量）（优选乙酰氯（约1.5当量））的甲苯中在约25℃到约60℃，优选约40℃到约50℃下进行。随后通过用水、酸的水溶液和碱的水溶液洗涤进行处理（work up）。随后通过结晶实现产物的纯化，即，通过蒸馏除去甲苯，在乙酸乙酯中溶解粗产物，并将该溶液加热至约70℃到约80℃。向该加热的溶液中加入小份的乙醇，以诱导结晶（乙酸乙酯与乙醇的优选的比例为约1到约8）。
步骤（5）：氧化3-A-氧基-17-C-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯VI的环D的碳-碳双键，以形成保护的雌四醇VII，其中，A和C为保护基团
步骤（5）涉及氧化环D的碳-碳双键，以形成保护的雌四醇VII，并且优选按照WO2004/041839所公开的进行。
使用提供碳-碳双键的选择性顺式-羟基化的氧化剂进行环D中的碳-碳双键的氧化。优选地，氧化剂为四氧化锇（OsO4），更优选地，氧化剂为以催化量使用的固定在PVP上的四氧化锇（OsO4-PVP）（参考G.Cainelli等人，Synthesis（合成）1989，45-47），与选自三甲基胺-N-氧化物、N-甲基吗啉-N-氧化物或过氧化氢（优选三甲基胺-N-氧化物）的辅助氧化剂的组合。更优选地，OsO4-PVP和三甲基胺-N-氧化物与THF一起使用作为溶剂。
特别是，优选向加热的前面的步骤中制备的化合物的THF溶液中加入OsO4-PVP。优选地，该加入在50℃下进行，接着加入三甲基胺-N-氧化物。优选地，在1小时期间分批加入三甲基胺-N-氧化物。将混合物在该温度下搅拌一定的时间。优选地，在12小时后，将混合物冷却至室温，并过滤。除去挥发物，将残余物溶解于乙酸乙酯中，加入水。将水层酸化，将各层分离。水层用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。所得到的残余物用庚烷和乙酸乙酯研磨，以得到滤出的白色沉淀物形式的产物。通过使用优选乙酸乙酯、庚烷和乙醇的有机溶剂的混合物重结晶，纯化产物，以得到白色固体产物。
步骤6：除去保护基团A和C，以形成雌四醇I
所述方法的步骤（6）涉及除去保护基团A和C，以形成雌四醇I，并且优选按照WO2004/041839所公开的进行。WO2004/041839公开了不是所有的保护性基团均可被除去而不会不利地影响所得到的产物。
如本领域技术人员所公知的，当A为C1-C5的烷基时，除去保护基团优选使用BBr3进行。当A为C7-C12的苄型基团时，除去保护基团优选使用催化氢化条件（例如Pd/H2）进行。
特别是，优选将保护的雌四醇VII溶解在质子溶剂（优选甲醇）中。随后在环境温度下在催化量的Pd/C（例如，10%）/碳（例如，作为在甲醇中的预先形成的悬浮液）的存在下在氢气气氛（优选1个气压）下进行转化。
使用质子溶剂（例如甲醇）和碱（优选K2CO3），可有效地除去保护基团C，以得到雌四醇。
可选择地，以上两个脱保护步骤的顺序可颠倒。因此，通过首先除去保护基团C，接着通过催化氢化以除去保护基团A，可完成完全脱保护，其中A为保护性C7-C12的苄型基团。该程序与上述的那些相同。然而，优选首先除去保护基团A，随后除去保护性基团C。
因此，在步骤（6）的一种优选的实施方式中，首先除去保护基团A，以形成17-OC保护的雌四醇VIII，随后除去保护基团C，以形成雌四醇I，如流程10描述的。
Figure BDA0000459147100000271
流程10
根据步骤（6）的一种最优选的实施方式，如果A为保护性C7-C12的苄型基团，脱保护反应（即，除去A和C）在单一步骤中进行。优选地，将化合物VII溶解于C1-C3的烷基醇（优选甲醇）中，并且在室温下进行氢化。随后，化合物VIII的溶液优选用于随后的步骤，即，如上C的除去。
用于合成3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮IV的方法
在本发明的第二方面，本发明涉及一种用于合成3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮IV的方法，其中，A为保护基团，该方法包括以下步骤：
（1）将雌酮II转化为17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯III，其中，A为保护基团，B为-Si(R2)3；以及
（2）将17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯III转化为3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮IV，其中，A为保护基团，其中，所述将III转化为IV在碘（V）物类的存在下进行，并且其中，相对于化合物III，所述碘（V）物类以约0.1摩尔%或更高的量存在；
其中，A为选自由C1-C5的烷基、C7-C12的苄型基团和-Si(R1)3基团所组成的组中的保护基团，其中，R1独立地选自由C1-C6的烷基和C6-C12的芳基所组成的组中；以及B为-Si(R2)3，其中，R2独立地选自由C1-C6的烷基和C6-C12的芳基所组成的组中。
所述方法示于流程11中。
流程11
在一种优选的实施方式中，碘（V）物类包括2-碘酰基苯甲酸（IBX）、稳定的2-碘酰基苯甲酸（SIBX）、2-碘酰基苯磺酸（IBS）和/或它们的衍生物。根据本发明，在如上描述的用于合成雌四醇的所述方法的步骤（1）和步骤（2）中详细公开了该方法。
实施例
通用的
使用以下方法和材料用于测定。使用Varian200MHz设备，在CD3OD或CDCl3中记录1H-NMR光谱。使用Mettler Toledo DSC822设备测量DSC。
使用Hewlett Packard1100系列（柱：Discovery C18（150×4.6mm）Supelco；流动相：溶液A/溶液B=70/30（5分钟）→（10分钟）→10/90（5分钟）；流速1ml/分钟；UV：280nm；T=22℃；MS：API-ES负；溶液A：9.65g NH4OAc，2250ml H2O，150ml MeOH，100ml CH3CN；溶液B：9.65g NH4OAc，250ml H2O，1350ml MeOH，900ml CH3CN）进行HPLC-MS。
在230nm下，使用UV检测，使用三种不同的等度（isocratic）方法，均在1ml/分钟流速和在环境温度下进行反相HPLC。方法A使用250×4.6mm Supelcosil LC-ABZ柱（中等极性）和80/20比率的甲醇/20mM水性磷酸盐缓冲液（pH3.8）。方法B使用250×4mm Nucleosil C-18柱和15/50/35比率的H2O/MeOH/乙腈，含有50mM乙酸铵。方法C使用250×4mmNucleosil C-18柱和80/20比率的甲醇/20mM水性磷酸盐缓冲液（pH3.8）。
实施例1：3-苄氧基-雌-1,3,5（10）-三烯-17-酮（3-保护的雌酮，A为苄基）
在室温（RT）下，向雌酮（II；100g，0.370摩尔）和K2CO3（160g，1.16摩尔）的DCM/MeOH（800ml，1:1v/v比率）的悬浮液中一次性加入苄基溴（132ml，1.10摩尔）。将所得到的混合物回流16小时（根据TLC，4小时后，50%转化率）。将反应混合物冷却至室温，并滤除固体。滤饼用MeOH洗涤。将溶液浓缩（至总体积约（ca.）为300ml）。过滤收集形成的沉淀物，并且用庚烷洗涤，以得到白色固体。将滤液进一步浓缩（至总体积为100ml）并且用庚烷研磨。滤出所得到的沉淀物，与第一批次产物合并。产物（153g，最大0.370摩尔）仍含有痕量的苄基溴，但是无需进一步纯化可直接使用。产物可通过用DCM/MeOH（1/2）重结晶而纯化。
TLC：Rf=0.5（庚烷/乙酸乙酯=4/1）；HPLC-MS：91%；1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ7.60-7.24（m，5H），7.49（d，1H，J=8.4Hz），6.87（dd，1H，J1=2.6Hz，J2=8.4Hz），6.82（d，1H，J=2.4Hz），5.12（s，2H），3.05-2.90（m，2H），2.66-2.01（m，5H），1.77-1.47（m，8H），0.99（s，3H）ppm。
实施例2：3-苄氧基-17-三甲基甲硅烷基氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯（化合物III，A为苄基，B为三甲基甲硅烷基）
将3-苄氧基-雌-1,3,5（10）-三烯-17-酮（3-保护的雌酮，A为苄基；238mg，0.660mmol）溶解于DCM（10ml）中。加入Et3N（0.166ml，1.188mmol）和TMS-OTf（0.143ml，0.792mmol），将溶液在环境温度下搅拌1小时。根据TLC（氧化铝，庚烷/乙酸乙酯4/1加上Et3N）。将***整个内含物转移到碱性氧化铝（类型II）的小柱上，用庚烷/乙酸乙酯4/1加上Et3N洗脱。得到白色固体产物（248mg，87%）。
实施例3：3-苄氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮（化合物IV，A为苄基）
向10ml干燥的DMSO中加入未经稳定的IBX（1.0g；3.6mmol）、催化量的三甲基胺-N-氧化物（40mg，10摩尔%）和3A分子筛（100mg）。
加入含有约2.8mmol粗品（94%GC）苄基雌酮-三甲基甲硅烷基烯醇醚III（4.5ml；相应于1.0g酮）的氟苯溶液，由于沉淀的底物，反应混合物突然固化。温和加热至用于溶解的40-45℃。1小时后，HPLC显示烯醇醚完全转化为烯酮，由于有利的水解，存在一些酮。
实施例4：3-苄氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮（化合物IV，A为苄基）
将稳定的2-碘酰基苯甲酸（SIBX，0.5g；0.8mmol氧化剂）溶解于4ml含有0.8mmol的胺-N-氧化物助催化剂的无水DMSO中。将这些混合物在环境温度下预先孵育30分钟。向该溶液中加入1ml苄基雌酮-三甲基甲硅烷基烯醇醚III（0.215g；0.5mmol）的无水氟苯溶液。将固化的混合物轻微加热至30-35℃，使得能够混合。20-30分钟后，反应混合物变均质。HPLC分析显示烯醇醚完全转化为烯酮，在一些情况下，由于水解，存在一些酮。结果汇总于表1中。
表1：在助催化剂的存在下，SIBX介导的TMS烯醇醚的脱氢。
条目 助催化剂 时间（小时） 转化率（%） 烯酮选择性（%）
1 4-甲氧基吡啶-N-氧化物 1 94 75
2 4-甲氧基吡啶-N-氧化物 3 >991 80
3 三甲基胺-N氧化物2 1 100 68
4 三甲基胺-N氧化物3 1 100 63
5 4-甲氧基吡啶-N-氧化物4 1 >99 72
1由于水解存在19%的酮。
2无水4-甲氧基吡啶-N-氧化物。
3二水合4-甲氧基吡啶-N-氧化物。
4无水4-甲氧基吡啶-N-氧化物。
实施例5：3-苄氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮（化合物IV，A为苄基）
将稳定的2-碘酰基苯甲酸（SIBX，0.5g；0.8mmol氧化剂）溶解于4ml含有0.8mmol的N-甲基吗啉-N-氧化物助催化剂的无水二甲基甲酰胺（DMF）中。将这些混合物在环境温度下预先孵育30分钟。向该溶液中加入固体苄基雌酮-三甲基甲硅烷基烯醇醚III（0.215g；0.5mmol）。将反应混合物在环境温度下搅动1小时，随后进一步加热至40℃。总反应时间为2小时。结果汇总于表2中。
表2：在DMF中，SIBX介导的TMS烯醇醚的脱氢。
条目 溶剂 时间（小时） 转化率（%） 烯酮选择性（%）
1 二甲基甲酰胺（DMF） 0.5 83 86
2 二甲基甲酰胺（DMF） 1 99 86
3 二甲基甲酰胺（DMF） 2 >991 85
114%水解。
实施例6：3-苄氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮（化合物IV，A为苄基）
在空气中，在配备搅拌棒的8ml小瓶中装入化合物III（A为苄基，B为三甲基甲硅烷基；50mg，0.116mmol）、乙酸钯（2.6mg，0.116mmol）和DMSO（干燥的，0.9ml）、氯仿（0.1ml）。小瓶用纯氧气吹扫，并且使用气球使其保持在氧气气氛下。将混合物在35℃下搅拌过夜。根据TLC（Si，正庚烷/乙酸乙酯4/1）得到了完全转化。根据HPLC，得到了期望的产物的完全转化。
在空气中，在配备搅拌棒的8ml小瓶中装入化合物III（A为苄基，B为三甲基甲硅烷基；100mg，0.231mmol）、乙酸钯（5.19mg，0.023mmol）和DMSO（无水，0.9ml）、DCM（0.1ml）。小瓶用纯氧气吹扫，并且使用气球使其保持在氧气气氛下。将混合物在35℃下搅拌过夜。根据TLC（Si，正庚烷/乙酸乙酯4/1）得到了完全转化。根据HPLC，得到了期望的产物的完全转化。
实施例7：3-苄氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮（化合物IV，A为苄基）
将苄基雌酮-三甲基甲硅烷基烯醇醚III（0.20/0.215g；0.5mmol）和甲基碳酸烯丙酯（0.115ml；1.0mmol）与4.5ml无水乙腈混合。加入乙酸钯（0.25ml；5μmol；1摩尔%）的乙腈储液，在75℃下，将混合物在氩气气氛中搅拌。67小时后，HPLC分析显示烯醇醚完全转化，对于烯酮IV，具有51%的选择性。
实施例8：3-苄氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-醇（化合物V，A为苄基）
在室温下，向3-苄基-脱氢雌酮（化合物IV；A=苄基；58g，162mmol）的MeOH（900ml）和THF（200ml）的混合物溶液中加入七水合CeCl3（66.4g，178mmol）。搅拌1小时后，使用冰/水浴将混合物冷却至0-5℃。随后分小份加入NaBH4（12.2g，324mmol），保持温度低于8℃。在0-5℃下搅拌2小时（TLC显示反应完成）后，加入1N NaOH（300ml）和DCM（1l），将混合物在室温下搅拌1/2小时。将各层分离，水层用DCM（200ml）萃取。将有机层合并，真空干燥（Na2SO4）并浓缩，得到米白色固体（55.0g，152.8mmol，94%）。
TLC：Rf=0.25（庚烷/乙酸乙酯=4:1）；HPLC-MS：93%β-异构体，2%α-异构体；DSC：Mp.149.7℃，纯度96.6%；1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ7.48（m，5H），7.27（d，1H，J=8.4Hz），6.85（dd，1H，J1=2.8Hz，J2=8.6Hz），6.81（d，1H，J=2.4Hz），6.10（d，1H，J=5.8Hz），5.79（dd，1H，J1=1.8Hz，J2=3.4Hz），5.11（s，2H），4.48（d，1H，J=7.6），2.96（m，2H），2.46-1.64（m，9H），0.93（s，3H）ppm。
实施例9：17-乙酰氧基-3-苄氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯（化合物VI，A为苄基，C为乙酰基）
3-苄氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-醇（化合物V；A=苄基；55.0g，最大153mmol）的吡啶（400ml）溶液用Ac2O（50ml，0.53摩尔）和4-二甲基氨基吡啶（1.5g，12.3mmol）处理。将混合物在室温下搅拌2小时（TLC显示反应完成）。将其真空浓缩，残余物溶解于EtOAc（400ml）中，用水（200ml）和盐水（150ml）洗涤，真空干燥（Na2SO4）并浓缩，以得到黄色固体（54.0g，49.8mmol，88%）。通过用庚烷/EtOAc/EtOH（1:0.5:1）重结晶纯化产物，以得到白色固体（45.0g，112mmol，73%）。
TLC：Rf=0.6（庚烷/乙酸乙酯=4/1）；HPLC-MS：98%β-异构体，1%α-异构体，1.3%β-***；DSC：Mp.122.8℃，纯度99.8%；1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ7.44（m，5H），7.27（d，1H，J=8.4Hz），6.86（dd，1H，J1=2.6Hz，J2=8.4Hz），6.80（d，1H，J=2.6Hz），6.17（d，1H，J=5.8Hz），5.78（dd，1H，J1=1.4Hz，J2=3.2Hz），5.45（m，1H），5.11（s，2H），2.96（m，2H），2.40-1.54（m，10H），2.18（s，3H），0.93（s，3H）ppm。
实施例10：17-乙酰基-3-苄基雌四醇（化合物VII，A为苄基，C为乙酰基）
OsO4/PVP（将9g根据Cainelli等人Synthesis1989，45-47制备的～5%w/w的OsO4/PVP加入到17-乙酰氧基-3-苄氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯（化合物VI；A=苄基，C=乙酰基；45g，112mmol）的THF（450mL）溶液中，将混合物加热至50℃。在2小时内，分批加入二水合三甲基胺-N-氧化物（24.9g，224mmol）。在50℃下搅拌36小时（TLC显示反应完成）后，将反应混合物冷却至室温。滤出固体，用THF（100ml）洗涤，将滤液浓缩。将残余物溶解于EtOAc（250ml）中，并加入水（250ml）。水层用1N HCl（约10ml）酸化。将各层分离，水层用EtOAc（150ml）萃取。将有机层合并，真空干燥（Na2SO4）并浓缩。残余物用庚烷/EtOAc（1:1，100ml）研磨，搅拌2小时，滤出所得到的白色沉淀物，以得到白色固体产物（41g，94mmol，84%）。通过用庚烷/乙酸乙酯/EtOH（2:1:1）重结晶三次，纯化产物，以得到白色固体（21g，48.2mmol，43%）。
HPLC-MS：99.5%βαα-异构体；DSC：Mp.159.3℃，纯度98.7%；1H-NMR（200MHz，CDCl3）δ7.49（m，5H），7.27（d，1H，J=8.4Hz），6.84（dd，1H，J1=2.6Hz，J2=8.4Hz），6.81（d，1H，J=2.4Hz），5.11（s，2H），4.45（d，1H，J=4.4），4.11（m，3H），3.12（m，1H）2.95（m，2H），2.46-1.64（m，10H），2.24（s，3H），0.93（s，3H）ppm。
实施例11：17-乙酰基雌四醇（化合物VIII；C为乙酰基）
向17-乙酰基-3-苄基雌四醇（化合物VII；A=苄基，C=乙酰基；21g，48.2mmol）的MeOH（600ml，HPLC-等级）溶液中加入预先形成悬浮液的10%钯/活性炭（2g）的甲醇（50ml）溶液。将混合物放置在1大气压的H2气氛下，并且在室温下搅拌24小时（TLC显示反应完成）。经
Figure BDA0000459147100000351
过滤，滤饼用MeOH（200ml）洗涤。将滤液真空浓缩，以得到白色固体17-乙酰基雌四醇（15g，43.4mmol，90%）。
TLC：Rf=0.2（庚烷/乙酸乙酯=1/1）；HPLC-MS：99.2%，DSC：Mp.212.2℃，纯度98.9%；1H-NMR（200MHz，CD3OD）δ7.14（d，1H，J=8.0Hz），6.60（dd，1H，J1=2.6Hz，J2=8.8Hz），6.56（d，1H，J=2.4Hz），4.81（dd，1H，J1=3.4Hz，J2=6.4Hz），4.07（m，3H），3.12（m，1H），2.85（m，2H），2.37-1.37（m，10H），2.18（s，3H），0.91（s，3H）ppm。
实施例12：雌四醇
将17-乙酰基-雌四醇（化合物VIII；C=乙酰基；15g，43.4mmol）和K2CO3（6g，43.4mmol）悬浮于MeOH（500ml，HPLC-等级）中，并且在室温下搅拌4小时（TLC显示反应完成）。将溶剂真空蒸发。加入水（200ml）和CHCl3（70ml），将混合物搅拌，并用0.1N HCl（50ml）中和。过滤收集产物，用水（100ml）和CHCl3（100ml）洗涤，在通风厨（air-ventilatedoven）中40℃下干燥后，得到白色固体雌四醇（12.2g，40.1mmol，92.5%）。TLC：Rf=0.05（庚烷/乙酸乙酯=1/1）；HPLC-MS：99.1%，DSC：Mp.243.7℃，纯度99.5%；1H-NMR（200MHz，CD3OD）δ7.14（d，1H，J=8.6Hz），6.61（dd，1H，J1=2.6Hz，J2=8.4Hz），6.56（d，1H，J=2.4Hz），4.83（m，1H），3.93（m，3H），3.50（d，1H，J=5.2），3.38（m，2H），2.84（m，2H），2.32（m，3H），1.97（m，1H），1.68-1.24（m，5H），0.86（s，3H）ppm。

Claims (16)

1.一种用于制备雌-1,3,5（10）-三烯-3,15α,16α,17β-四醇I的方法，该方法包括以下步骤：
Figure FDA0000459147090000011
（1）将雌酮II转化为17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯III，其中，A为保护基团，B为-Si(R2)3；
（2）将17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯III转化为3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮IV，其中，A为保护基团；
（3）还原3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮IV的17-酮基，以形成3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17β-醇V，其中，A为保护基团；
（4）保护3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17β-醇V的17-OH基，以形成3-A-氧基-17-C-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯VI，其中，A和C为保护基团；
（5）氧化3-A-氧基-17-C-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯VI的环D的碳-碳双键，以形成保护的雌四醇VII，其中，A和C为保护基团；以及
（6）除去保护基团A和C，以形成雌四醇I；
其中：
A为选自由C1-C5的烷基、C7-C12的苄型基团和-Si(R1)3基团所组成的组中的保护基团，其中，R1独立地选自由C1-C6的烷基和C6-C12的芳基所组成的组中；
B为-Si(R2)3，其中，R2独立地选自由C1-C6的烷基和C6-C12的芳基所组成的组中；以及
C为选自由适于保护脂族羟基基团的单官能保护基团所组成的组中的保护基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，该方法的步骤（2）在碘（V）物类的存在下进行，并且其中，相对于化合物III，所述碘（V）物类以0.1摩尔%或更高的量存在。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述碘（V）物类包括2-碘酰基苯甲酸（IBX）、稳定的2-碘酰基苯甲酸（SIBX）、2-碘酰基苯磺酸（IBS）和/或它们的衍生物。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，所述碘（V）物类包括由IBX、IBS和/或它们的衍生物与配体特别是与DMSO或与N-氧化物络合形成的物类。
5.根据权利要求2-4中任意一项所述的方法，其中，所述碘（V）物类包括2-碘酰基苯磺酸（IBS）和/或它们的衍生物，并且其中，相对于化合物III，所述IBS和/或它们的衍生物以0.1摩尔%到50摩尔%的量存在。
6.根据权利要求2-5中任意一项所述的方法，其中，在步骤（2）中的所述溶剂选自由DMSO、DMF、DMA、NMP、它们的组合以及DMSO、DMF、DMA和/或NMP与一种或多种有机溶剂的组合所组成的组中。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，该方法的步骤（2）在过渡金属化合物的存在下进行，并且其中，相对于化合物III，所述过渡金属化合物以0.1摩尔%或更高的量存在。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述过渡金属化合物为钯化合物。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中，所述过渡金属化合物包括乙酸钯（II）（Pd(OAc)2）。
10.根据权利要求7-9中任意一项所述的方法，其中，相对于化合物III，所述过渡金属化合物以0.1摩尔%到50摩尔%的量存在。
11.根据权利要求7-10中任意一项所述的方法，其中，还存在氧化剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述氧化剂为分子氧（O2）、甲基碳酸烯丙酯和/或乙酸铜（II）。
13.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，在步骤（2）中的所述溶剂选自由DMSO或DMSO与一种或多种有机溶剂的组合所组成的组中。
14.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，B为三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基。
15.用于合成3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮IV的方法，其中，A为保护基团，该方法包括以下步骤：
Figure FDA0000459147090000041
（1）将雌酮II转化为17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯III，其中，A为保护基团，B为-Si(R2)3；以及
（2）将17-B-氧基-3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,16-四烯III转化为3-A-氧基-雌-1,3,5（10）,15-四烯-17-酮IV，其中，A为保护基团，其中，所述将III转化为IV在碘（V）物类的存在下进行，并且其中，相对于化合物III，所述碘（V）物类以0.1摩尔%或更高的量存在；
其中：
A为选自由C1-C5的烷基、C7-C12的苄型基团和-Si(R1)3基团所组成的组中的保护基团，其中，R1独立地选自由C1-C6的烷基和C6-C12的芳基所组成的组中；以及
B为-Si(R2)3，其中，R2独立地选自由C1-C6的烷基和C6-C12的芳基所组成的组中。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述碘（V）物类包括2-碘酰基苯甲酸（IBX）、2-碘酰基苯磺酸（IBS）、稳定的2-碘酰基苯甲酸（SIBX）和/或它们的衍生物。
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