ES2296943T3 - Sistema de administracion de un medicamento estrogeno tetrahidroxilado destinado a la contracepcion hormonal. - Google Patents
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Abstract
Uso de un componente estrogénico seleccionado del grupo que consiste en: sustancias representadas por la fórmula siguiente (Ver fórmula) en la que R1, R2, R3, R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono; cada uno de R5, R6, R7 es un grupo hidróxilo; y no más de 3 de R1, R2, R3, R4 son átomos de hidrógeno; precursores capaces de liberar una sustancia según la fórmula mencionada cuando se usan en el presente método, siendo estos precursores derivados de las sustancias estrogénicas mencionadas, donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilos ha sido sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo carboxílico, ácido sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; o un residuo glicosídico de cadena recta o ramificada que contiene 1-20 unidades glicosídicas por residuo; y mezclas de una o más de las sustancias y/o precursores mencionados; en un anticonceptivo oral que contiene además un componente progestogénico, donde el anticonceptivo oral no contiene LHRH.
Description
Sistema de administración de un medicamento que
comprende estrógeno tetrahidroxilado destinado a la contraconcepción
hormonal.
La presente invención se refiere a un método de
anticoncepción hormonal en hembras mamíferas. Más particularmente,
la invención se refiere a un método de anticoncepción hormonal que
comprende la administración oral de una combinación de un
componente estrogénico y un componente progestogénico a una mujer
con capacidad de maternidad en una cantidad eficaz para inhibir la
ovulación.
La invención también comprende un kit
farmacéutico que comprende una pluralidad de unidades de
dosificación oral que contienen un compuesto estrogénico y un
compuesto progestogénico.
Los estrógenos juegan un papel muy importante en
los métodos existentes de anticoncepción hormonal. Para la
anticoncepción los estrógenos son usados comúnmente junto con un
progestógeno, p. ej. levonorgestrel, desogestrel, noretisterona,
acetato de ciproterona, dienogest. Los estrógenos son necesitados
para inhibir la maduración del folículo y la ovulación, pero además
reemplazan la secreción ovárica endógena del estradiol, que es
suprimida de una forma muy importante por la administración de un
anticonceptivo hormonal. Esta sustitución es importante para
prevenir deficiencia de estrógenos y para mantener un ciclo
menstrual artificial y otras funciones genitales.
Los estrógenos endógenos y exógenos cumplen
importantes funciones metabólicas y nerviosas centrales en el
organismo femenino: los niveles de estrógenos normales representan
una aportación decisiva para el bienestar de la mujer. A pesar del
uso extendido de estrógenos en anticonceptivos hormonales, todavía
hay problemas sin resolver. Los estrógenos conocidos, en
particular, los estrógenos biogénicos (es decir, los estrógenos de
origen natural del cuerpo humano), muestran serios déficits
farmacocinéticos. Los estrógenos biogénicos tales como estradiol,
estrona, sulfato de estrona, ésteres de estradiol y estriol se
hacen biodisponibles sólo a un grado muy bajo cuando son tomados
oralmente. Este nivel puede variar tanto de una persona a otra que
no pueden ser dadas recomendaciones generales referentes a la
dosificación. La eliminación rápida de estos estrógenos de la sangre
es otro problema relacionado. Por ejemplo, para el principal
estrógeno humano biogénico 17\beta-estradiol la
vida media es de alrededor de 1 hora. Como resultado, entre
administraciones (diarias) separadas, los niveles en el suero
sanguíneo de estos estrógenos biogénicos tienden a fluctuar
considerablemente. Así, poco tiempo después de la administración, la
concentración de suero es normalmente varias veces superior a la
concentración óptima. Además, si la siguiente administración es
retrasada, las concentraciones de suero decrecerán rápidamente
hasta un nivel en que el estrógeno ya no es fisiológicamente
activo.
El esteroide estrogénico más importante
sintéticamente alterado es el 17\alpha-etinil
estradiol (EE). Este estrógeno es dominante en la anticoncepción
oral hormonal. Aparte del EE, el mestranol ha sido usado en unos
pocos casos; el mestranol es un "profármaco" que es
metabolizado como el EE en el organismo. Cuando es aplicado
oralmente a los seres humanos, el etinil estradiol (EE) tiene una
biodisponibilidad mucho mejor que los estrógenos biogénicos
mencionados arriba, pero su biodisponibilidad oral varía en gran
parte de un individuo a otro. Diferentes autores han señalado
referente a esto también que las concentraciones en la sangre han
sido comprobadamente de una fluctuación alta después de la
administración oral de esta sustancia.
Además de los problemas farmacocinéticos, los
estrógenos conocidos también muestran déficit farmacodinámicos.
Después de la reabsorción por el lumen intestinal, los ingredientes
activos aplicados oralmente se introducen en el organismo por el
hígado. Este hecho es de importancia específica para los agentes
estrogénicos, porque el hígado es un órgano diana para los
estrógenos; la ingesta oral de estrógenos trae como consecuencia
efectos estrogénicos fuertes en el hígado. La actividad de
secreción que es controlada por estrógenos en el hígado humano
incluye un aumento de la síntesis de las proteínas transportadoras
CBG, SHBG, TBG, factores diversos que son importantes para la
fisiología de la coagulación de la sangre y las lipoproteínas. Si
los estrógenos biogénicos son introducidos en el organismo femenino
evitando pasar a través del hígado (p. ej. por aplicación
transdérmica), las funciones del hígado mencionadas permanecen en
gran parte sin cambios. Las dosis de estrógenos biogénicos
terapéuticamente equivalentes, cuando son aplicados oralmente,
traen como consecuencia respuestas claras de parámetros hepáticos,
tales como aumento de SHBG, CBG, angiotensinógeno y HDL
(lipoproteínas de alta densidad). Estos efectos hepáticos de los
estrógenos son también observados cuando son usadas formulaciones de
estrógenos equinos (los denominados estrógenos conjugados). El
etinil estradiol y el dietilestilbestrol (DES) tienen una
estrogenicidad hepática incluso superior. Elger et al., J.
Steroid Biochem. Molec. Biol. (1995), 55(3/4),
395-403, ha informado de que el EE o el DES tienen
una estrogenicidad hepatocelular mucho más elevada que la
sistémica: en relación con la actividad inhibidora de la secreción
de los FSH, estos estrógenos son desde 4-18 veces
más activos en el hígado que el sulfato de estrona.
Los déficits estrogénicos mencionados arriba son
de una importancia clínica considerable cuando son aplicados los
estrógenos comúnmente conocidos como biogénicos y sintéticos.
Consecuentemente, hay una necesidad aún no encontrada de estrógenos
que no muestren estos déficits y que puedan ser empleados de manera
adecuada en los métodos anticonceptivos orales para mujeres por su
capacidad para (a) suprimir de una forma fiable la maduración del
folículo y la ovulación y para (b) reemplazar eficazmente la
secreción endógena ovárica del estradiol.
Los inventores han descubierto sorprendentemente
que estos objetivos son logrados con sustancias estrogénicas que
están representadas por la siguiente fórmula,
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} son independientemente un átomo de hidrógeno, un
grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con
1-5 átomos de carbono; cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7} es un grupo hidróxilo; y no más de 3 de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} son átomos de hidrógeno.
1-5 átomos de carbono; cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7} es un grupo hidróxilo; y no más de 3 de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} son átomos de hidrógeno.
Un representante conocido de este grupo de
sustancias estrogénicas es el 1,3,5 (10)
estratrieno-3,
15\alpha,16\alpha,
17\beta-tetrol, también conocidos por los nombres de estetrol, oestetrol y 15\alpha-hidroxiestradiol. El estetrol es un estrógeno que es producido por el hígado fetal durante el embarazo humano. Los niveles de estetrol no conjugado en el plasma materno alcanzan un valor máximo de aproximadamente 1,2 ng/ml en un embarazo de término y son aproximadamente 12 veces más altos en el plasma fetal que en el maternal (Tulchinski et al., 1975. J. Clin. Endocrinol. Metab., 40, 560-567).
17\beta-tetrol, también conocidos por los nombres de estetrol, oestetrol y 15\alpha-hidroxiestradiol. El estetrol es un estrógeno que es producido por el hígado fetal durante el embarazo humano. Los niveles de estetrol no conjugado en el plasma materno alcanzan un valor máximo de aproximadamente 1,2 ng/ml en un embarazo de término y son aproximadamente 12 veces más altos en el plasma fetal que en el maternal (Tulchinski et al., 1975. J. Clin. Endocrinol. Metab., 40, 560-567).
En 1970, Fishman et al., "Fate of
15\alpha-hydroxyestriol-3H in
Adult Man", J Clin endocrinol Metab (1970) 31,
436-438, proporcionó los resultados de un estudio según el cual el 15\alpha-hidroxiestradiol marcado con tritio (estetrol) fue administrado por vía intravenosa a dos mujeres adultas. Se descubrió que el estetrol fue rápidamente y completamente excretado en la orina como el glucosiduronato y que prácticamente no tuvo lugar ningún metabolismo salvo para la conjugación.
436-438, proporcionó los resultados de un estudio según el cual el 15\alpha-hidroxiestradiol marcado con tritio (estetrol) fue administrado por vía intravenosa a dos mujeres adultas. Se descubrió que el estetrol fue rápidamente y completamente excretado en la orina como el glucosiduronato y que prácticamente no tuvo lugar ningún metabolismo salvo para la conjugación.
Entre 1975 y 1985 diferentes investigadores han
investigado las propiedades del estetrol y han informado de su
potencia estrogénica y actividad uterotrófica. Las publicaciones
más relevantes que fueron publicadas durante este periodo están
mencionadas abajo:
- -
- Levine et al., 1984. Uterine vascular effects of estetrol in nonpregnant ewes. Am. J. Obstet. Gynecol., 148:73, 735-738: "When intravenously administered in nonpregnant ewes, estetrol is 15 to 30 times less potent than estriol and 17\beta-estradiol in uterine vasodilation".
- -
- Jozan et al., 1981. Different effects of oestradiol, oestriol, oestetrol and of oestrone on human breast cancer cells (MCF-7) in long term tissue culture. Acta Endocrinologica, 98, 73-80: "Estetrol agonistic potency is 2% of the magnitude observed for 17\beta-estradiol in in vitro cell proliferation".
- -
- Holinka et al., 1980. Comparison of effects of estetrol and tamoxifen with those of estriol and estradiol on the immature rat uterus. Biol. Reprod. 22, 913-926: "Subcutaneously administered estetrol has very weak uterotrophic activity and is considerable less potent than 17\beta-estradiol and estriol".
- -
- Holinka et al., 1979. In vivo effects of estetrol on the immature rat uterus. Biol. Reprod. 20, 242-246: "Subcutaneously administered estetrol has very weak uterotrophic activity and is considerable less potent than 17\beta-estradiol and estriol".
- -
- Tseng et al., 1978. Heterogeneity of saturable estradiol binding sites in nuclei of human endometrium. Estetrol studies. J. Steroid Biochem. 9, 1145-1148: "Relative binding of estetrol to estrogen receptors in the human endometrium is 1.5% of 17\beta-estradiol".
- -
- Martucci et al., 1977. Direction of estradiol metabolism as a control of its hormonal action-uterotrophic activity of estradiol metabolites. Endocrin. 101, 1709-1715: "Continuous administration of estetrol from a subcutaneous depot shows very weak uterotrophic activity and is considerably less potent than 17\beta-estradiol and estriol".
- -
- Tseng et al., 1976. Competition of estetrol and ethynylestradiol with estradiol for nuclear binding in human endometrium. J. Steroid Biochem. 7, 817-822: "The relative binding constant of estetrol binding to the estrogen receptor in the human endometrium is 6.25% compared to 17\beta-estradiol (100%)".
- -
- Martucci et al., 1976. Uterine estrogen receptor binding of catecholestrogens and of estetrol (1,3,5(10)-estratriene- 3,15alpha,16alpha, 17beta-tetrol). Steroids, 27, 325-333: "Relative binding affinity of estetrol to rat uterine cytosol estrogen receptor is 0.5% of 17\beta-estradiol (100%). Furthermore, the relative binding affinity of estetrol to rat uterine nuclear estrogen receptor is 0.3% of 17\beta-estradiol (100%)".
Todas las publicaciones indicadas arriba tienen
en común que los autores han investigado la potencia estrogénica
del estetrol. Todas ellas sin excepción concluyen que el estetrol
es un estrógeno débil. En algunos de los artículos citados la
potencia estrogénica del estetrol ha sido considerada inferior que
la de otro estrógeno biogénico, es decir, que el
17\beta-estradiol, que es considerado un estrógeno
relativamente débil (p. ej. en comparación con el etinil
estradiol). Con estas conclusiones en mente, no es sorprendente que
el interés por el estetrol haya disminuido desde principios de los
ochenta, puesto que no han sido expedidas publicaciones sobre las
propiedades del estetrol desde entonces.
US 5,468,736 (Hodgen) describe un método de
terapia de sustitución hormonal que implica la administración de
estrógeno junto con una cantidad de antiprogestina
(antiprogestógeno), que inhibe la proliferación endométrica
producida por el estrógeno en las mujeres. En el ejemplo 3 es
mencionado el uso combinado de estetrol y lilopristona. No son
dados indicios en los ejemplos en cuanto al modo y frecuencia de
administración o con respecto al nivel de dosificación empleado.
Una desventaja en relación con el uso de antiprogestógenos, tales
como la lilopristona, es el riesgo de que produzca morfología
anormal endométrica, es decir hiperplasia cística, como ha sido
observado en mujeres que recibieron un tratamiento de
antiprogestógenos contra la endometriosis (Murphy et al.,
1995. Fertil. Steril., 95, 761-766).
US 5,340,536 (Pike et al.) se refiere a
composiciones y métodos que son eficaces para tratar a mujeres
ooforectomizadas, donde una cantidad eficaz de una composición
estrogénica y una composición androgénica son suministradas durante
un periodo de tiempo. En la patente estadounidense es declarado que
las composiciones estrogénicas naturales y sintéticas que pueden
ser usadas incluyen hormonas estrogénicas naturales y congéneres,
incluyendo pero no limitándose a estradiol, benzoato de estradiol,
cipionato de estradiol, valerato de estradiol, estrona,
dietilstilbestrol, sulfato de estrona piperazina, etinil estradiol,
mestranol, fosfato de poliestradiol, estriol, hemisuccinato de
estriol, quinestrol, estropipato, pinestrol y sulfato de estrona
potasio, y además, que los estrógenos equinos, tales como la
equilenina, el sulfato de equilenina y el estetrol pueden también
ser empleados. Excepto en el caso del exhaustivo inventario de
estrógenos conocidos, no se hace ninguna otra referencia al
estetrol (al que se hace referencia erróneamente como un estrógeno
equino) en esta patente estadounidense.
La misma lista exhaustiva de estrógenos es
encontrada en los siguientes documentos de patente:
- \bullet
- US 4,762,717 (Crowley): Método anticonceptivo que comprende la administración secuencial de (1) una combinación de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) y estrógeno y (2) una combinación de LHRH y estrógeno y progestógeno.
- \bullet
- US 5,130,137 (Crowley): Método para tratar un trastorno secretor ovárico benigno que comprende la administración secuencial de (1) una combinación de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) y estrógeno y (2) una combinación de LHRH y estrógeno y progestógeno.
- \bullet
- US 5,211,952 (Spicer et al.): Método anticonceptivo que comprende la administración de una composición de la hormona liberadora de la hormona gonadotropina (gnRH) en una cantidad eficaz para inhibir la ovulación y la administración de estrógeno y progestógeno para mantener los niveles de suero en un nivel mínimo definido.
- \bullet
- US 5,340,584 (Spicer et al.): Método para prevenir la concepción o para tratar trastornos benignos ginecológicos que comprenden la administración de una composición de gnRH durante un primer periodo temporal en una cantidad eficaz para suprimir la producción de estrógenos y de progesterona en los ovarios, la administración simultánea de una composición estrogénica en una cantidad eficaz para prevenir síntomas de deficiencia de estrógenos y la administración simultánea de un progestógeno en una cantidad eficaz para mantener la concentración sérica de dicho progestógeno a un nivel eficaz para reducir la proliferación celular endométrica.
- \bullet
- US 5,340,585 (Pike et al.): Método para tratar trastornos ginecológicos benignos en un paciente en el que el riesgo de estimulación endométrica por composiciones estrogénicas es minimizado o ausente, comprendiendo la administración de una composición de GnRH en una cantidad eficaz para suprimir el la producción ovárica de estrógeno y de progesterona y la administración de una composición estrogénica en una cantidad eficaz para prevenir síntomas de deficiencia estrogénica.
- \bullet
- WO 00/73416 (Yifang et al.): Método para regular la fertilidad de un huésped, comprendiendo el contacto de células ováricas huéspedes con una cantidad segura y eficaz de una composición farmacéutica que comprende un oligonucleótido antisentido que es complementario a la secuencia de nucleótidos del receptor de la hormona estimuladora del folículo (FSH). La posibilidad de la administración combinada de tal oligonucleótido antisentido con un esteroide estrogénico está mencionada en la aplicación.
Los beneficios de la presente invención son
realizados sin la coadministración de composiciones LHRH. Además,
estos beneficios pueden ser realizados sin la coadministración de
composiciones GnRH y/o oligonucleótidos antisentido complementarios
a la secuencia de nucleótidos del receptor de la hormona
estimuladora del folículo (FSH) como se ha propuesto en las
patentes mencionadas. También, la presente invención puede de
manera adecuada ser aplicada en individuos que no han sido
ooforectomizados, o en quienes el riesgo de estimulación endométrica
por las composiciones estrogénicas no está minimizado o ausente.
Además este método no requiere el uso de una formulación de
liberación lenta como está indicado por la mayoría de las patentes
americanas mencionadas.
Se observa que ninguna de las publicaciones
arriba mencionadas describe la administración oral del estetrol.
Las únicas vías de administración descritas en las mismas son la
administración (depósito) intravenosa y subcutánea. Para cada una
de estas vías de administración se puede concluir que el
rendimiento del estetrol es mucho inferior que p. ej. el del
17\beta-estradiol. Dado el hecho de que no había
razón para suponer que podrían ser obtenidos unos resultados
diferentes en el caso de administración oral, no es sorprendente
que la administración oral de estetrol no haya sido perseguida y
que no puedan encontrarse informes a estos efectos en la técnica
anterior.
En vista de la baja potencia estrogénica de las
sustancias similares al estetrol que son empleadas conforme a la
invención, es sorprendente que estas sustancias puedan ser usadas
eficazmente en un método anticonceptivo, particularmente en un
método anticonceptivo que emplea administración oral de sustancias
de este tipo. Aunque los inventores no auguran para ser atados por
la teoría, se cree que la eficacia inesperada de sustancias
similares al estetrol administradas oralmente resulta de la
combinación de las propiedades favorables farmacocinéticas (ADME) y
farmacodinámicas no previstas de estas sustancias.
En cuanto a las propiedades farmacocinéticas de
las sustancias estrogénicas presentes los inventores han
descubierto que su biodisponibilidad oral es sorprendentemente alta
y que su vida media in vivo es considerablemente más larga
que la de otros estrógenos biogénicos. Así, aunque el estetrol y
las sustancias similares al estetrol tienen una potencia
estrogénica relativamente baja, éstas pueden ser empleadas
eficazmente en un método anticonceptivo oral, porque su baja
potencia es compensada por una biodisponibilidad oral relativamente
alta en combinación con una estabilidad metabólica alta, como es
demostrado por una vida media larga.
Una ventaja importante de la administración oral
del estetrol y de sustancias similares al estetrol reside en el
hecho de que los efectos hepáticos de las sustancias similares al
estetrol son considerados mínimos, puesto que éstas son
difícilmente metabolizadas durante el así llamado "primer
paso". El efecto del primer paso de los fármacos suministrados
oralmente se refiere al proceso de degradación de fármacos por el
hígado durante la transición del fármaco desde la ingestión inicial
hasta la circulación en el flujo sanguíneo.
Otra propiedad ventajosa de las sustancias
estrogénicas presentes reside en el hecho de que la globulina
ligadora de hormonas sexuales (SHBG) difícilmente enlaza estas
sustancias estrogénicas, lo que significa que a diferencia de la
mayoría de los estrógenos conocidos, los niveles de suero son
representativos de la bioactividad e independientes de los niveles
SHBG.
Otro beneficio importante de las sustancias
estrogénicas presentes está derivado de su insensibilidad relativa
para la interacción con otros fármacos (interacciones de
fármaco-fármaco). Es bien conocido que determinados
fármacos pueden reducir la eficacia de estrógenos tales como el
etinil estradiol, y otros fármacos pueden aumentar su actividad,
dando como resultado posibles efectos secundarios aumentados. De
forma similar, los estrógenos pueden interferir con el metabolismo
de otros fármacos. En general, el efecto de otros fármacos en los
estrógenos se debe a la interferencia con la absorción, el
metabolismo o la excreción de estos estrógenos, mientras que el
efecto de los estrógenos en otros fármacos se debe a la concurrencia
en las vías metabólicas.
Las interacciones clínicamente más
significativas de los estrógenos con otros fármacos tienen lugar
con fármacos que pueden producir enzimas hepáticas microsómicas que
pueden reducir los niveles de plasma estrogénico por debajo del
nivel terapéutico (por ejemplo, agentes anticonvulsivos; fenitoína,
primidona, barbitúricos, carbamazepina, etosuximida, y metosuximida;
fármacos antituberculosos tales como rifampicina; fármacos de
antifungicidas tales como griseofulvina). Las sustancias
estrogénicas presentes son menos dependientes de las subidas y
bajadas de las enzimas hepáticas microsómicas (p. ej. P450's) y
también son menos sensibles para la concurrencia con otros
sustratos P450. De forma similar, no interfieren significativamente
en el metabolismo de otros fármacos.
Los conjugados de la mayoría de los estrógenos,
como los formados en el hígado, son excretados en la bilis y se
pueden descomponer por bacterias intestinales en el colon para
liberar la hormona activa que puede luego ser reabsorbida
(recirculación enterohepática). Hay informes clínicos que mantienen
el punto de vista de que la recirculación enterohepática de los
estrógenos disminuye en las mujeres que toman antibióticos como la
ampicilina, tetraciclina, etc. Las formas conjugadas de estas
sustancias estrogénicas presentes son difícilmente excretadas en la
bilis, lo que significa que son sustancialmente insensibles a los
fármacos que no influyen en la recirculación enterohepática de
otros estrógenos. Consecuentemente, el riesgo de embarazo en
protocolos anticonceptivos que emplean las sustancias estrogénicas
presentes, es significativamente inferior a los estrógenos
comúnmente conocidos empleados en protocolos similares.
Las observaciones mencionadas sirven para
explicar porqué las sustancias estrogénicas de la invención
difícilmente sufren interacciones fármaco-fármaco y
así producen un impacto muy consistente, es decir, previsible. Es
decir, la eficacia de las sustancias estrogénicas de la invención
es altamente fiable, lo que es particularmente importante en el
campo de la anticoncepción.
Por consiguiente, un aspecto de la presente
invención se refiere a un método de anticoncepción en hembras
mamíferas, método que comprende la administración oral de un
componente estrogénico y un componente progestogénico a una hembra
con capacidad de maternidad en una cantidad eficaz para inhibir la
ovulación, donde el compuesto estrogénico es seleccionado del grupo
que está compuesto de sustancias representadas por la fórmula
siguiente
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} independientemente son un átomo de hidrógeno, un
grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de
carbono; cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7} es un grupo
hidróxilo; y no más de 3 de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} son
átomos de hidrógeno; precursores capaces de liberar una sustancia
según la fórmula mencionada, siendo estos precursores derivados de
las sustancias estrogénicas arriba mencionadas, donde el átomo de
hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilo ha sido
sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo carboxílico,
ácido sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de
carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; o un residuo
glicosídico de cadena recta o ramificada que contiene
1-20 unidades glicosídicas por residuo; y mezclas de
una o más de las sustancias y/o precursores arriba mencionados; y
donde el método no emplea la coadministración de una composición de
LHRH. El término "administración oral" según se utiliza aquí
también comprende la administración de alimentación oral
forzada.
El término "componente estrogénico", según
se utiliza a lo largo de este documento, comprende sustancias que
son capaces de activar una respuesta estrogénica in vivo, al
igual que los precursores que son capaces de liberar tal componente
estrogénico in vivo cuando se usan conforme a la presente
invención. Con el fin de que los componentes estrogénicos
desencadenen tal respuesta normalmente deben enlazarse a un
receptor de estrógenos, cuyos receptores son encontrados en varios
tejidos dentro del cuerpo de los mamíferos. El término
"componente progestogénico" es definido como una sustancia que
es capaz de activar una respuesta progestogénica in vivo o un
precursor que es capaz de liberar tal sustancia in vivo. Los
componentes progestogénicos usuales son capaces de unirse a un
receptor de progestógenos.
Se advierte que la presente invención no sólo
comprende el uso de componentes estrogénicos y progestogénicos
específicamente mencionados en esta solicitud, sino también
metabolitos de estas hormonas que muestran una funcionalidad
comparable in vivo. En este contexto es observado que, por
ejemplo, el levonorgestrel es un metabolito del norgestimato y que
el estriol es un metabolito del 17beta-estradiol.
Ambos progestógenos y estrógenos han encontrado aplicación en
formulaciones anticonceptivas y/o terapia de sustitución hormonal.
El término "sustancias estrogénicas" según se utiliza en este
documento, no comprende sustancias estrogénicas marcadas con tritio
(^{3}H) como es el caso del estetrol marcado con tritio.
Las sustancias estrogénicas presentes son
diferentes de los estrógenos biogénicos y sintéticos, que son
comúnmente usados en las formulaciones farmacéuticas en las que
contienen al menos 4 grupos hidróxilo. Las sustancias presentes son
especiales en el sentido de que los anillos de 5 miembros del
esqueleto del esteroide comprenden 3 sustituyentes de hidróxilo
mejor que 0-2. Los estrógenos conocidos que
contienen por lo menos 4 grupos hidróxilo y derivados de los mismos
son los siguientes:
éter 1, 3,
5(10)-estratrieno-2, 3,
15\alpha, 16\alpha,
17\beta-pentol-2-metílico
éter 1, 3,
5(10)-estratrieno-2, 3,
15\beta\alpha, 16\alpha, 17\beta-pentol
2-metílico
1, 3,
5(10)-estratrieno-2, 3,
16\alpha, 17\beta-tetrol
éter 1, 3,
5(10)-estratrieno-2, 3,
16\alpha, 17\beta-tetrol
4-metílico
1, 3,
5(10)-estratrieno-2, 3,
15\alpha, 16\alpha, 17\beta-tetrol
tetraacetato de 1, 3,
5(10)-estratrieno-2, 3,
15\alpha, 16\alpha, 17\beta-tetrol
tetraacetato de 1, 3,
5(10)-estratrieno-2, 3,
15\beta, 16\beta, 17\beta-tetrol.
Preferiblemente, la sustancia estrogénica
aplicada como componente activo en la composición presente es un
estrógeno natural, es decir, un estrógeno que se encuentra en la
naturaleza y especialmente en los mamíferos. Incluso más
preferiblemente, la sustancia estrogénica es un así llamado
estrógeno biogénico, es decir, un estrógeno que ocurre naturalmente
en el cuerpo humano, un precursor de un estrógeno biogénico o
mezclas de estos. Dado que los estrógenos biogénicos están
naturalmente presentes en el cuerpo fetal y femenino, no están
previstos efectos secundarios, particularmente si los niveles de
suero que resultan de la administración exógena de estrógenos de
este tipo no exceden sustancialmente de las concentraciones de
origen natural. Puesto que los niveles en el suero de estetrol en
el feto son varias veces superiores a aquellos encontrados en las
mujeres embarazadas y sabiendo que el feto es particularmente
vulnerable, el estetrol está considerado como un estrógeno
biogénico particularmente seguro. No están previstos efectos
secundarios, particularmente si los niveles de suero que resultan
de la administración exógena de estrógenos de este tipo no exceden
sustancialmente de las concentraciones (fetales) de origen natural.
Con los estrógenos sintéticos tales como el etinil estradiol hay un
riesgo (dependiente de la dosis) de efectos secundarios no
deseables, tales como tromboembolia, retención de líquidos,
náuseas, hinchazón, colelitiasis, dolor de cabeza y dolor de
pecho.
En una forma de realización preferente de la
presente invención la sustancia estrogénica contiene 4 grupos de
hidróxilo. También, en la fórmula arriba mencionada, R_{1}
representa preferiblemente un átomo de hidrógeno. En dicha fórmula,
preferiblemente al menos 2, más preferiblemente al menos 3 de los
grupos R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} representan un átomo de
hidrógeno.
Las sustancias estrogénicas, según la fórmula,
comprenden varios enantiómeros puesto que los átomos de carbono que
llevan sustitutivos de hidróxilo R_{5}, R_{6} y R_{7} son
quiralmente activos. En una forma de realización preferida, la
presente sustancia estrogénica es 15\alpha-hidroxi
sustituida. En otra forma de realización preferida la sustancia es
16\alpha-hidroxi sustituida. En aun otra forma de
realización preferida, la sustancia es
17\beta-sustituido. Más preferiblemente las
sustancias estrogénicas son 15\alpha,16\alpha,17\beta
trihidroxi sustituidas.
En otra forma de realización preferida de la
presente invención R_{3} representa un grupo hidróxilo o un grupo
alcoxi. En otra forma de realización preferida los grupos R_{1},
R_{2} y R_{4} representan átomos de hidrógeno, en cuyo caso, si
R_{3}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son grupos hidróxilo, la
sustancia es
1,3,5(10)-estratrieno-3,15,16,17-tetrol.
Un isómero preferido de la última sustancia es
1,3,5(10)-estratrieno-3,
15\alpha, 16\alpha, 17\beta-tetrol
(estetrol).
La invención también comprende el uso de
precursores de las sustancias estrogénicas que constituyen
componentes activos. Estos precursores son capaces de liberar las
sustancias estrogénicas arriba mencionadas cuando se usan en el
presente método, p. ej. como resultado de la conversión metabólica.
Estos precursores son preferiblemente seleccionados del grupo de
precursores androgénicos así como de derivados de las presentes
sustancias estrogénicas. Ejemplos adecuados de precursores
androgénicos incluyen andrógenos que pueden ser convertidos en las
presentes sustancias estrogénicas a través de la aromatización
in vivo. Ejemplos de derivados de presentes las sustancias
estrogénicas que pueden ser usadas idóneamente como precursores
incluyen sustancias de este tipo donde el átomo de hidrógeno de al
menos uno de los grupos hidróxilo ha sido sustituido por un radical
acilo de un hidrocarburo carboxílico, ácido sulfónico o ácido
sulfámico de 1-25 átomos de carbono;
tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; o un residuo glicosídico de
cadena recta o ramificada que contiene 1-20 unidades
glicosídicas por residuo.
Ejemplos típicos de precursores que pueden ser
usados adecuadamente conforme a la invención son ésteres que pueden
ser obtenidos al reaccionar los grupos hidróxilo de las sustancias
estrogénicas con sustancias que contienen uno o más grupos carboxi
(M^{+}-OOC^{-}), donde M^{+} representa un
catión hidrógeno o metal alcalino. Por lo tanto, en una forma de
realización particularmente preferida, los precursores son
derivados de las sustancias estrogénicas, donde el átomo de
hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilo en dicha fórmula
ha sido sustituido por -CO-R, donde R es un radical
hidrocarburo que comprende 1-25 átomos de carbono. R
es preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo o
arilo que comprende 1-20 átomos de carbono.
La presente invención normalmente emplea la
administración oral ininterrumpida del compuesto estrogénico
durante un periodo de al menos 10 días, preferiblemente de al menos
20 días. El término "ininterrumpido" como se utiliza aquí,
significa que los componentes estrogénicos son administrados a
intervalos relativamente regulares, sin interrupciones
(terapéuticamente) significativas. Naturalmente, pueden tener lugar
interrupciones menores que no afectan a la eficacia global y de
hecho dichas anomalías están comprendidas en la presente invención.
En una forma de realización preferida, y más aritméticamente, el
régimen de administración está considerado como continuo si el
intervalo más largo entre 2 administraciones posteriores no es más
de 3,5 veces tan largo como el intervalo promedio. Incluso más
preferiblemente dicho intervalo más largo no es más de 2,5 veces,
más preferiblemente no más de 1,5 veces tan largo como el intervalo
promedio.
El componente estrogénico y progestogénico puede
ser administrado en unidades de dosificación oral separadas. No
obstante, también es posible y de hecho muy conveniente combinar
estos dos componentes en una unidad de dosificación oral única.
La combinación del componente progestogénico y
estrogénico es administrada de manera adecuada ininterrumpidamente
durante un periodo de al menos 10 días para conseguir la inhibición
de la ovulación eficazmente durante un periodo de al menos 20
días.
La invención puede ser reducida de manera
adecuada a la puesta en práctica en forma de una variedad de
métodos anticonceptivos que son conocidos por el experto en la
técnica. Entre estos métodos están los así llamados métodos
"combinados". Los métodos combinados hacen uso de
preparaciones monofásicas, que contienen unidades de dosificación
con una cantidad constante de preparaciones bi o trifásicas de un
estrógeno y un progestógeno con niveles variables de estrógeno y
progestógeno; en la mayoría de los casos están compuestas de
niveles relativamente constantes de estrógeno con un aumento
gradual de progestógeno a lo largo del ciclo. Los métodos
combinados tienen en común que están basados en un régimen que
implica un intervalo sin administración de aproximadamente 7 días,
en el cual se produce hemorragia por supresión, simulando las
menstruaciones naturales. Así, se alternan intervalos de 21 días de
administración de hormonas con 7 días durante los que no se
administran las hormonas.
Como una alternativa a los métodos combinados
mencionados arriba, se ha propuesto el así llamado método
"secuencial". Típico del método secuencia) es que comprende
dos fases consecutivas, es decir, una fase durante la cual se
administra el estrógeno y ningún progestógeno y otra fase durante la
que se administra una combinación de estrógeno y progestógeno. Los
primeros métodos anticonceptivos secuenciales, como los métodos
combinados mencionados arriba, hacen uso de un intervalo sin
administración de aproximadamente 7 días. Más recientemente, han
sido propuestos métodos secuenciales que no incluyen un período sin
administración (o placebo), significando que el estrógeno es
administrado durante todo el ciclo completo y que el progestógeno
es coadministrado durante sólo parte de este ciclo. WO 95/17895
(Ehrlich et al.) describe un método secuencial ininterrumpido
de este tipo.
Aún otro ejemplo de la presente invención es el
así llamado método "combinado continuo", que es una versión
particular del método combinado que usa la administración
ininterrumpida combinada de un componente progestogénico y un
componente estrogénico durante un periodo temporal prolongado, p.
ej. más de 50 días. A diferencia de los métodos comunes combinados
y secuenciales, no tienen lugar menstruaciones regulares en el
método combinado continuo dado que la administración continua de
progestógeno en las cantidades indicadas induce a amenorrea.
En una forma de realización de la invención, que
se refiere al método combinado continuo, comprende la
administración oral ininterrumpida de la combinación del componente
estrogénico y el componente progestogénico durante un periodo de al
menos 28, preferiblemente al menos 60 días.
En otra forma de realización de la invención,
que se refiere a métodos secuenciales y combinados que emplean un
intervalo sin administración significante, comprende un intervalo
de al menos 2 días, preferiblemente de 3-9 días,
más preferiblemente de 5-8 días, durante los cuales
no es administrado ningún componente progestogénico ni ningún
componente estrogénico y donde el descenso resultante en la
concentración de suero del componente progestogénico y el
componente estrogénico produce menstruaciones.
Aún otra forma de realización de la invención,
que se refiere a un método secuencial sin una pausa significativa,
se caracteriza porque comprende la administración oral
ininterrumpida del compuesto estrogénico durante un periodo de al
menos 28 días, preferiblemente al menos 60 días, y en que,
siguiendo la administración combinada del componente estrogénico y
el compuesto progestogénico, el compuesto estrogénico y ningún
componente progestogénico son administrados durante
3-18 días consecutivos, preferiblemente durante
5-16 días consecutivos y la disminución resultante
en la concentración en suero del componente progestogénico debería
normalmente ser suficiente para producir menstruaciones.
La administración ininterrumpida del componente
estrogénico puede normalmente tener lugar en intervalos de entre 6
horas y 7 días, preferiblemente de entre 12 horas y 3 días. La vida
media in vivo relativamente alta de los presentes
componentes estrogénicos en comparación con la mayoría de los
estrógenos conocidos, permite usar intervalos de administración
oral que son significativamente más largos que 1 día. Por cuestiones
prácticas, y particularmente con el propósito de satisfacer al
usuario, se prefiere administrar el componente estrogénico
oralmente al igual que el componente progestogénico al menos una
vez al día, más preferiblemente una vez al día.
Se prefiere administrar oralmente el componente
estrogénico y el componente progestogénico al menos una vez al día
durante un periodo de al menos 10, preferiblemente de al menos 20
días. En caso de un método secuencial sin pausa o un método
combinado continuo se prefiere administrar oralmente el componente
estrogénico y/o el componente progestogénico al menos una vez al
día durante un periodo de al menos 30 días, más preferiblemente de
al menos 60 días, más preferiblemente de al menos 150 días. Los
métodos anticonceptivos secuenciales ininterrumpidos, que emplean
una administración continua de estrógenos, muestran una combinación
óptima de fiabilidad de anticonceptivo y control cíclico. La
combinación de una pausa de 6-7 días durante la
cual tiene lugar un desarrollo folicular significativo y el mal
cumplimiento bien documentado de muchos usuarios de píldoras (desde
el 30% al 40% olvidan las píldoras ocasionalmente) causan un riesgo
aumentado de ovulación por escape, especialmente si la pausa es
(inintencionalmente) extendida. Esto resulta en índices de embarazo
en "la vida real" del 3-8% por año. Eliminando
la pausa y administrando diariamente esteroides inhibidores de la
ovulación, el riesgo de ovulación por escape es
mucho inferior.
mucho inferior.
\newpage
Las preocupaciones generales sobre la así
llamada administración oral sin oposición de estrógeno, es decir,
que la administración de estrógeno sin la coadministración de
progestógeno puede causar hiperplasia del endometrio, son menos
aplicables a los componentes estrogénicos de la presente invención.
En consecuencia, una forma de realización particularmente preferida
es ejecutada conforme a un método anticonceptivo secuencial sin
pausa.
Se pueden obtener buenos resultados si el
componente estrogénico es administrado oralmente en una cantidad
inferior a 1 mg por kg de peso corporal al día, preferiblemente
inferior a 400 \mug por kg de peso corporal al día, más
preferiblemente inferior a 200 \mug por kg de peso corporal al
día. Para conseguir un impacto significativo de la administración
del presente componente estrogénico, es aconsejable administrar
oralmente en una cantidad de al menos 1 \mug por kg de peso
corporal al día. Preferiblemente, la cantidad administrada
oralmente es de al menos 2 \mug por kg de peso corporal al día.
Más preferiblemente, la cantidad administrada oralmente es de al
menos 5 \mug por kg de peso corporal al día.
Cuando es usado en seres humanos, el componente
estrogénico es normalmente administrado en una dosis media de al
menos 0,05 mg al día, preferiblemente de al menos 0,1 mg al día. La
dosificación máxima es mantenida normalmente debajo de 40 mg al
día, preferiblemente debajo de 20 mg al día. La dosis normalmente
empleada del componente progestogénico es equivalente a un promedio
de dosificación oral de 30-750 \mug de
levonorgestrel al día, preferiblemente de 50-400
\mug levonorgestrel al día.
El componente estrogénico es preferiblemente
administrado en una cantidad eficaz para conseguir una
concentración de suero sanguíneo de al menos 1 nanogramo por litro,
más preferiblemente de al menos 10 nanogramos por litro, lo más
preferiblemente al menos 100 nanogramos por litro. Generalmente, la
concentración en el suero sanguíneo resultante del componente
estrogénico no excederá de 100 \mug por litro, preferiblemente no
excederá de 50 \mug por litro, más preferiblemente no excederá de
25 \mug por litro.
Conforme a la presente invención el componente
progestogénico es administrado ventajosamente en una cantidad que
es equivalente a una dosificación diaria oral de 0,3 a 20 \mug de
levonorgestrel por kg de peso corporal, preferiblemente de
0,5-5 \mug de levonorgestrel por kg de peso
corporal.
Ejemplos de progestógenos que pueden de manera
adecuada ser usados conforme a la presente invención incluyen:
progesterona, levonorgestrel, norgestimato, noretisterona,
dihidrogesterona, drospirenona,
3-beta-hidroxidesogestrel,
3-ceto desogestrel (=etonogestrel),
17-deacetil norgestimato,
19-norprogesterona, acetosipregnenolona,
alilestrenol, anagestona, clormadinona, ciproterona, demegestona,
desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona,
diacetato de etinodiol, acetato de flurogestona, gastrinona,
gestodeno, gestrinona, hidroximetilprogesterona,
hidroxiprogesterona, linestrenol (=linoestrenol), medrogestona,
medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol, nomegestrol,
noretindrona (=noretisterona), noretinodrel, norgestrel (incluye
d-norgestrel y dl-norgestrel),
norgestrienona, normetisterona, progesterona, quingestanol,
(17alfa)-17-
hidroxi-11-metileno-19-norpregna-4,15-dieno-20-in-3ona,
tibolona, trimegestona, acetofenuro de algestona, nestorona,
promegestona, ésteres de 17-hidroxiprogesterona,
19-nor-17hidroxiprogesterona,
17afa-etinil- testosterona,
17alfa-etinil-19-nor-testosterona,
d-17beta-acetoxi-13beta-etil-
17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona
oxima y precursores de estos compuestos que son capaces de liberar
estos progestógenos in vivo cuando son usados en el presente
método. Preferiblemente el progestógeno usado es seleccionado del
grupo que consiste en progesterona, desogestrel, etonogestrel,
gestodeno, dienogest, levonorgestrel, norgestimato, noretisterona,
drospirenona, trimegestona, didrogesterona, precursores de estos
progestógenos y sus mezclas derivadas.
También está comprendida la coadministración de
principios activos además del componente progestogénico y
estrogénico. Por ejemplo, se pueden administrar andrógenos
ventajosamente para prevenir los síntomas de hipoandrogenicidad.
Así, una forma de realización preferida de la invención comprende
la coadministración de un componente androgénico. El componente
androgénico es de manera adecuada coadministrado en una cantidad
eficaz para suprimir síntomas de hipoandrogenicidad. La
hipoandrogenicidad en las mujeres ha sido asociada con trastornos
de humor, cambios desfavorables en parámetros hemostáticos y
carencia de masa ósea.
El término "compuesto androgénico" se
define como una sustancia que es capaz de activar in vivo
una respuesta androgénica o un precursor que es capaz de liberar
dicha sustancia in vivo. Los componentes androgénicos
habituales son capaces de unirse a un receptor andrógeno.
Los componentes androgénicos que pueden ser
empleados de manera adecuada en el presente método pueden ser
seleccionados del grupo que consiste en deshidropiandrosterona
(DHEA), danazol, gestrinona, ésteres de testosterona, precursores
capaces de liberar estos andrógenos cuando son usados en el presente
método y sus mezclas derivadas. Preferiblemente los ésteres de
testosterona empleados comprenden un grupo acilo que comprende al
menos 6, más preferiblemente de 8-20 y
preferiblemente 9-13 átomos de carbono. Los
andrógenos que pueden ser usados más ventajosamente en el método
presente son DHEA y/o undecanoato de testosterona.
Se observa que, por ejemplo, DHEA y el
undecanoato de testosterona son precursores de la testosterona y
que dichos precursores per se no muestran en la práctica
afinidad con los receptores andrógenos en el cuerpo femenino. La
eficacia de los andrógenos dentro del método de la invención está
determinada por su forma funcionalmente activa, que puede ser
diferente de la forma en que son administrados.
\newpage
En una forma de realización preferida el
andrógeno es suministrado en una cantidad equivalente a una
dosificación oral diaria de 5 a 250 mg de DHEA, que es equivalente
a una dosificación oral diaria de 1 a 50 mg de undecanoato de
testosterona. Más preferiblemente el andrógeno es suministrado en
una cantidad que es equivalente a una dosificación oral diaria de
10-120 mg de DHEA. Más preferiblemente el andrógeno
es administrado en una cantidad que es equivalente a una
dosificación oral diaria de 20-60 mg de DHEA.
Para obtener el impacto deseado del método
presente es aconsejable administrar las unidades de dosificación en
una cantidad que conduce a un aumento del nivel de andrógenos en el
suero sanguíneo de no más de 5 nmol de equivalente de testosterona
por litro, preferiblemente menos de 3 nmol de equivalente de
testosterona por litro y más preferiblemente menos de 1,5 nmol
equivalente de testosterona por litro.
La presente invención preferiblemente no emplea
una composición de hormona liberadora de gonadotropina como se
describe en las patentes mencionadas US 5,211,952, US 5,340,584 y
US 5,340,585. De forma similar, la presente invención no emplea una
composición de hormona liberadora de la hormona luteinizante como
se describe en US 4,762,717 y US 5,130,137. Además, la presente
invención no comprende la coadministración de un anti- progestógeno
como se describe en US 5,468,736. La invención puede también ser
aplicada de manera adecuada sin la coadministración de un
oligonucleótido antisentido que es complementario a la secuencia de
nucleótidos del receptor de la hormona estimuladora del folículo
(FSH) (WO 00/73416).
La presente invención no es adecuada para
mujeres ooforectomizadas o para mujeres en quienes la estimulación
endométrica por composiciones estrogénicas es minimizada o ausente,
p. ej. como resultado de la histerectomía.
Otro aspecto de la invención se refiere a un kit
de anticonceptivos que comprende al menos 20 unidades de
dosificación oral que contienen el compuesto estrogénico tal y como
se ha definido aquí antes y/o el compuesto progestogénico como está
descrito en este caso anteriormente, donde al menos 10 unidades
contienen entre 0,01 y 20 mg, preferiblemente entre 0,05 y 10 mg
del compuesto estrogénico y al menos 10 unidades contienen el
compuesto progestogénico en una cantidad equivalente a
30-750 \mug de levonorgestrel. En el presente
kit, el componente progestogénico puede ser combinado
convenientemente con el componente estrogénico en una única unidad
de dosificación. Por consiguiente, el kit comprende preferiblemente
al menos 10 unidades de dosificación que contienen entre 0,01 y 20
mg del componente estrogénico y el componente progestogénico en una
cantidad equivalente a 30-750 \mug de
levonorgestrel.
Un kit farmacéutico que es particularmente
adecuado para el uso en métodos combinados y secuenciales
comprenderá normalmente 20-35 unidades de
dosificación oral, donde 10-35 unidades contienen
una combinación del componente estrogénico y del componente
progestogénico en las cantidades indicadas, 0-25
unidades no contienen componente progestogénico ni componente
estrogénico en las cantidades indicadas, y 0-8
unidades no contienen componente estrogénico ni componente
progestogénico.
Un kit farmacéutico que es particularmente
adecuado para el uso en un régimen continuo combinado o un régimen
combinado comprende al menos 20 unidades de dosificación oral que o
bien contienen la combinación del componente progestogénico y el
componente estrogénico o bien ninguno de los dos componentes
(placebos) y de los cuales al menos 15 unidades de dosificación,
preferiblemente al menos 20 contienen la combinación del componente
estrogénico y el componente progestogénico y 0-8 no
contienen ni componente estrogénico y ni componente progestogénico.
Si un kit de este tipo va a ser usado en un método combinado
continuo el kit puede comprender ventajosamente al menos 28,
preferiblemente al menos 60 unidades de dosificación, conteniendo
todas las unidades de dosificación la combinación del componente
estrogénico y el compuesto progestogénico en las cantidades
indicadas arriba.
En el caso de que el kit esté destinado a ser
usado en un protocolo de anticoncepción que emplee un intervalo sin
administración que produzca menstruaciones (p. ej. un método
combinado o un método secuencial con pausa) el kit normalmente
comprende al menos 3 unidades, preferiblemente al menos 5 unidades
que no contienen componentes estrogénicos ni componentes
progestogénicos.
En una forma de realización particularmente
preferida de la invención el presente kit es diseñado para el uso
en un método secuencial. Tal kit normalmente comprende
20-35 unidades de dosificación oral, conteniendo
10-32 unidades la combinación del componente
estrogénico y el componente progestogénico, y 3-18
unidades contienen el componente estrogénico y no contienen el
componente progestogénico. Particularmente es preferido un kit que
es diseñado para el uso en un método secuencia) sin una pausa
significativa. En tal kit, que normalmente comprende
20-35 unidades de dosificación oral,
10-20 unidades contienen una combinación del
componente estrogénico y el componente progestogénico,
10-18 unidades contienen el componente estrogénico
y no contienen componente progestogénico y como mucho 1 unidad no
contiene ni componente estrogénico ni componente
progestogénico.
Los equipos farmacéuticos según la presente
invención normalmente contendrán sólo uno o más de los siguientes
tipos de unidades de dosificación oral: unidades que contienen la
combinación del componente estrogénico y el componente
progestogénico; unidades que contienen el componente estrogénico y
no contienen componente progestogénico; y unidades que funcionan
eficazmente como placebo. Preferiblemente el kit comprende al menos
20 unidades que contienen la combinación del componente estrogénico
y el progestogénico o el componente estrogénico y ningún componente
progestogénico.
\newpage
Si el presente kit va a ser usado en un
protocolo combinado o secuencial, las unidades de dosificación oral
son preferiblemente dispuestas dentro del kit en una secuencia fija
correspondiente al orden previsto de administración. Las
indicaciones referentes a la fecha pueden ser proporcionadas en el
embalaje. El embalaje puede ser un tubo, una caja o una banda. La
caja puede ser circular, cuadrada o de otra forma con los
comprimidos colocados separadamente en su interior para facilitar la
administración. Las indicaciones referentes a la fecha pueden
aparecer de forma contigua a cada pastilla correspondiendo con las
días en los que debe ser tomada cada pastilla. Alguna indicación de
la secuencia en la que deben ser tomados los comprimidos aparece
preferentemente en el embalaje a pesar de su forma.
En términos generales, las unidades de
dosificación oral en el kit presente son preparadas según los
procedimientos farmacéuticos conocidos. El(Los)
ingrediente(s) activo(s) es(son)
combinado(s) con un excipiente farmacéuticamente aceptable y
convertido(s) en una forma farmacéuticamente aceptable para
la administración oral, p. ej. un comprimido, cápsula, comprimido,
granulado, píldora, polvo o gránulos. El excipiente puede incluir
portadores farmacéuticos apropiados tales como, diluyentes,
aglutinantes y lubricantes. Por ejemplo, la gomas, los almidones y
los azúcares son comúnmente usados como portadores farmacéuticos.
Los comprimidos y otras unidades de dosificación oral pueden
contener de manera adecuada materiales tales como aglutinantes (p.
ej. hidroxipropilmetil celulosa, polivinilpirrolidina, otros
materiales celulósicos y almidón), diluyentes (p. ej. lactosa y
otros azúcares, almidón, fosfato dicálcico y materiales
celulósicos), agentes desintegrantes (p. ej. polímeros de almidón y
materiales celulósicos) y agentes lubricantes (p. ej., estearatos y
talco).
El(los) ingrediente(s)
activo(s) puede(n) comprender de aproximadamente el
0,01% en peso hasta aproximadamente el 50% en peso de la
formulación en la unidad de dosificación, consistiendo el resto en
excipiente. El(los) ingrediente(s) activo(s)
está(n) compuesto(s) con el portador elegido y por ejemplo
en el caso de la forma de un comprimido, son colocados en un
aparato de moldeo de comprimidos para formar los comprimidos. De
forma alternativa, el material compuesto puede ser incorporado como
polvo o como gránulos en una cápsula. Otras opciones diversas que
pueden ser usadas de manera adecuada con la presente invención son
conocidas para una persona experta en la materia farmacéutica.
La presente invención está ilustrada con mayor
detalle por los ejemplos siguientes, que, no obstante, no tienen
que ser interpretados como limitativos. Las características
descritas en la descripción precedente, en los siguientes ejemplos
y en las reivindicaciones, tanto separadamente y en cualquier
combinación de los mismos, pueden ser materiales para realizar la
invención en diversas formas de la misma.
Ejemplo
1
La cornificación vaginal fue elegida como un
criterio de evaluación tisular específico y sensible al estrógeno
para determinar la estrogenicidad del estetrol (E4) después de la
administración oral en ratas hipoestrogénicas,
17\alpha-etinil estradiol (EE) y vehículo (10%
etanol/aceite de sésamo) sirvieron como controles en el ensayo
biológico.
El aumento de peso del útero de las ratas es
utilizado de forma más común como una medida de estrogenicidad. No
obstante, el peso del útero también responde a progesterona,
testosterona, y otros agentes no considerados de forma
característica como estrógenos. A principios de los años 1920 se
descubrió que el fluido folicular del ovario del cerdo contenía
un(os) factor(es) que provocaba(n) la
cornificación/queratinización del epitelio vaginal en la rata
(Allen y Doisy, 1923, JAMA, 81, 819-821; Allen y
Doisy, 1924, Am. J. Physiol., 69, 577-588). La así
llamada respuesta de cornificación vaginal en las ratas proporcionó
posteriormente un ensayo biológico para examinar la estrogenicidad.
La cornificación/queratinización vaginal epitelial en ratas
ovariectomizadas puede ser producida sólo por compuestos
considerados como estrógenos reales (Jones et al; 1973,
Fert. Steril. 24: 284-29 1). La
cornificación/queratinización vaginal epitelial representa, en
consecuencia, un criterio de evaluación altamente selectivo para
determinar la fuerza de los estrógenos (Reel et al., 1996,
Fund. Appli. Toxicol. 34: 288-305).
Ratas CD hembras adultas intactas fueron
ovariectomizadas para inducir la deficiencia estrogénica. Se
realizaron lavados vaginales diarios durante siete días para
asegurar que las ratas mostraban frotis vaginales castrados
(predominio de leucocitos en el frotis vaginal, y similares en
apariencia a un frotis vaginal del diestro). Los frotis vaginales
castrados son indicativos de que se ha conseguido una ovariectomía
completa. El tratamiento comenzó después de 7 días de frotis (día 0
= primer día de la dosificación). Los animales fueron dosificados
una vez al día durante 7 días consecutivos. Se siguieron obteniendo
lavados vaginales diarios durante 7 días después de la dosificación
para detectar la cornificación vaginal, como una indicación de una
respuesta estrogénica. Una gota de lavados vaginales fue colocada en
una lámina de cristal y examinada por microscopia óptica para
detectar la presencia o ausencia de células cornificadas
epiteliales. Los lavados vaginales fueron obtenidos antes de la
dosificación en los días 0-6 y antes de la
necroscopia en el día 7.
El ensayo biológico de la cornificación vaginal
fue realizado para determinar el perfil estrogénico de E4 cuando
fue suministrado oralmente (po) para la ovariectomización de las
ratas adultas. El EE fue usado como un control positivo. El
vehículo (10% de etanol/aceite de sésamo) servía como el control
negativo. Los esteroides fueron disueltos en etanol absoluto y luego
llevados a la concentración final con aceite de sésamo (10% de
etanol en aceite de sésamo). Una respuesta estrogénica vaginal tuvo
lugar en todas las ratas (8/8) tratadas po con 50 \mug/kg/día de
EE el día 7 (tabla 1). De forma similar, la cornificación vaginal
epitelial fue observada en todas las ratas (8/8) tratadas po con
0,1, 0,3, 1,0, o 3,0 mg/kg/día de E4 el día 7 (tabla 1), mientras
que los animales tratados con el vehículo no mostraron
cornificación vaginal epitelial (0/8). Incluso en las ratas a las
que fueron suministradas dosis relativamente bajas de E4 (p. ej.
0,1 y 0,3 mg/kg/día), la aparición de la cornificación vaginal
(definida como la cantidad de animales que responden durante los
días 1-3 del estudio) fue tan rápida como en los
animales tratados con EE (tabla 1), que demuestra las
características de biodisponibilidad inmejorable del estetrol
después de la administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Un método de ensayo biológico (modificado según
De Visser et al., 1984, Arzneim. Forsch. 34,
1010-1020) fue elegido para determinar la actividad
antiovulatoria del estetrol (E4), después de la administración oral
en ratas de un ciclo de cuatro días.
17\alpha-etinil estradiol (EE),
17\beta-estradiol (E2) y excipiente (10%
etanol/aceite de sésamo) servían como controles en el ensayo
biológico.
Las ratas son mamíferos poliéstricos que ovulan
espontáneamente. Generalmente, el proesto dura de 12 a 14 horas, el
estro de 25 a 27 horas, el metestro de 6 a 8 horas, y el diestro de
55 a 57 horas (Freeman, 1988, en: The Physiology of Reproduction, E
Knobil y J Neill (eds). Rayen Press, Ltd, Nueva York, págs.
1893-1928). Estas fases del ciclo estral pueden ser
clasificadas con base en los tipos de célula presentes en los
frotis vaginales diarios (Schwartz, 1969, Recent Prog. Horm. Res.
25: 1 55).
El periodo preovulatorio del ciclo estral de la
rata está caracterizado por un crecimiento de los folículos
ováricos y un aumento de la secreción de estrógeno. En la rata de
un ciclo de cuatro días, los niveles de plasma periféricos de E2
son basales a través del estro. Al final del metaestro y
extendiéndose a través del principio del destro, los niveles de
plasma de E2 comienzan a aumentar. Este aumento continúa a través
del diestro y del principio del proestro hasta alcanzar valores
máximos y la meseta en la mitad del proestro. Posteriormente, los
niveles de E2 caen rápidamente, alcanzando valores basales durante
las primeras horas del estro. Los niveles de estrógeno en aumento
desde el final del metaestro hasta el principio del proestro ejercen
una retroalimentación positiva en el eje
hipotalámico-pituitario dando como resultado una
subida de la hormona luteinizante (LH) en la tarde del proestro. La
subida de la hormona luteinizante (LH) produce una rotura folicular
y la liberación de óvulos en las primeras horas del estro. En los
comienzos de la tarde en el día del estro, los óvulos están
presentes en la ampolla del oviducto y son fácilmente visualizados
bajo un microscopio de disección.
La progesterona o el levonorgestrel
administrados subcutáneamente durante el diestro a ratas de un
ciclo de cuatro días son conocidos por inhibir la ovulación y
aumentar la duración del ciclo estral de una manera dependiente de
la dosis (Beattie y Corbin, 1975, Endocrinology 97,
885-890). Se mostró que el bloque progestacional de
la ovulación tiene lugar principalmente por vía del eje
hipotalámico-pituitario. El retraso del crecimiento
folicular acompaña a la inhibición ovulatoria con dosis altas de
progestógeno cuando tanto la hormona estimuladora del folículo
sérica (FSH) y la hormona luteinizante (LH) son reducidas de forma
significativa (Beattie y Corbin, 1975, Endocrinology 97,
885-890). De Visser et al. (1984, (Arzneim.
Forsch. 34: 1010-1020) han descubierto que la
administración oral de EE a las ratas comenzando el día del estro y
continuando a través del ciclo estral, bloqueaba la ovulación de una
manera dependiente de la dosis.
Los frotis vaginales de las ratas hembras fueron
obtenidos diariamente durante dos semanas para identificar a las
ratas de un ciclo de cuatro días. Sólo fueron usadas ratas de un
ciclo de cuatro días para el ensayo biológico antiovulatorio.
Aproximadamente a las 6:30 de la mañana y a las 4:30 de la tarde
del día del estro las ratas fueron dosificadas oralmente con EE, E2,
E4 o control de excipiente (10% etanol/aceite de sésamo). Una
dosificación de dos veces al día continuó durante 3 días
consecutivos adicionales. Un día después de la dosis final (el día
5), las ratas fueron eutanizadas por asfixia por medio de CO_{2}
aproximadamente a la 1 de la tarde, y el número de óvulos por
oviducto fue determinado y registrado. Los promedios del grupo
fueron calculados por el número de óvulos por rata ovulada (ambos
oviductos). La proporción de ratas ovulantes para cada grupo de
tratamiento fue comparada con la proporción de ratas tratadas con
excipientes. Los efectos dependientes de la dosis en las ratas
ovuladas en proporción a las ratas tratadas fueron usados para
calcular una ED_{50} (Dosis Eficaz, 50%) para EE, E2 y E4.
Ocho de 8 ratas ovularon cuando fueron tratadas
oralmente con control de excipientes dos veces al día sobre los 4
días del ciclo estral, mientras que las ratas que recibieron EE, E2
o E4 oralmente mostraron una actividad antiovulatoria dependiente
de la dosis. Dosis orales de dos veces al día de 0,3 y 1 \mug de
EE/kg durante 4 días fueron inefectivas para inhibir la ovulación,
mientras que las dosis orales de dos veces al día de 3 \mug EE/kg
bloquearon la ovulación en 1 de cada 8, 10 \mug de EE/kg en 4 de
8, y 30 \mug de EE/kg en 8 de 8 ratas. Por lo tanto, la ED_{50}
para EE antiovulatorio administrado dos veces al día durante 4 días
fue calculada como 10 \mug/kg.
Dos dosis diarias po de 30 \mug E2/kg durante
4 días fueron inefectivas para inhibir la ovulación, mientras que
dos dosis diarias po de 100 \mug de E2/kg bloquearon la ovulación
en 7 de 8 casos, y 300, 1000, o 3000 \mug de E2/kg dos veces al
día bloquearon la ovulación diaria en 8 de 8 ratas. El carácter
excesivo de la respuesta por dosis de E2 impidió el cálculo exacto
del valor de ED_{50}. No obstante, estaba claro que la ED_{50}
antiovulatoria para E2 administrado po dos veces al día durante 4
días estaba en el rango de 30 a 100 \mug/kg.
Dos dosis orales al día de 30 \mug E4/kg
durante 4 días fracasaron para inhibir la ovulación, mientras que
100 \mug de E4/kg bloquearon la ovulación en 2 de cada 8, 300
\mug de E4/kg en 5 de cada 8, 1000 \mug de E4/kg en 7 de cada
8, y 3000 \mug E4/kg en 8 de cada 8 ratas. Por lo tanto, la
ED_{50} antiovulatoria para E4 administrado dos veces al día
durante 4 días fue calculada como 182 \mug/kg. En base a estos
datos está claro que E4 se aproxima a la fuerza antiovulatoria de
E2 y es "solo" 18 veces menos potente que el estrógeno
sintético, etinil estradiol, según las condiciones de estudio
evaluadas.
Ejemplo
3
Para evaluar la biodisponibilidad oral del
estetrol (E4) y para determinar la vida media de eliminación,
fueron realizados estudios sobre una dosis única oral (po) y
subcutánea (sc) en ratas hembras Sprague Dawley, seguidos de tomas
de muestras de sangre frecuentes en un 24 intervalo de horas.
Las ratas hembras Sprague Dawley fueron
equipadas con un catéter de Silactic permanente en el corazón, como
se describe por Kuipers et al. (1985, Gastroenterology, 88,
403-411). A las ratas se les permitió recuperarse de
la cirugía durante 5 días y les fueron administrados después 0,05,
0,5, o 5 mg/kg de E4 en 0,5 ml de aceite de cacahuete. Para la
administración sc, E4 fue inyectado en el área del cuello usando
una jeringuilla de 1 ml y una aguja de 20 g. Para la administración
oral de E4, las ratas fueron ligeramente anestesiadas con
haloteno/N_{2}O/O_{2} y E4 fue directamente aplicado
intragástricamente usando un entubador estomacal de plástico. Las
muestras de sangre fueron posteriormente recogidas por medio del
catéter del corazón en tubos heparinizados a 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24
horas. Los eritrocitos fueron eliminados por centrifugado a 5000 xg
durante 10 minutos a 4°C y el plasma sanguíneo fue almacenado a
-20°C. Después de descongelar las muestras de plasma, la extracción
líquido-líquido (hexano y éter dietílico) fue
empleada para preparar las muestras de plasma conteniendo E4 para
el análisis de HPLC (Perkin Elmer 200) y la espectrometría de masas
en serie usando un espectrómetro de masas en serie PE Sciex 3000 y
una interfaz APCI. Con cada lote de muestras se registró una curva
de calibración con 6 calibradores. La curva de calibración fue
calculada usando una regresión lineal (coeficiente de correlación
> 0.98), que permitió la cuantificación de las concentraciones en
el plasma. Para cada plasma de rata, evaluado en intervalos de
tiempo diferentes, se recogieron los datos.
Los datos de concentración de E4 en el plasma
fueron analizados con "WinNonLin, edición 3.1" y los
parámetros farmacocinéticos implicados para C_{max}, vida media y
AUC_{0-24}. Especialmente, usando los niveles de
dosificación inferiores e intermedios de 0,05, 0,5 mg/kg, E4
demostró una biodisponibilidad oral igual a la biodisponibilidad
obtenida con la administración sc (80-100%). En el
nivel de dosis más elevado evaluado, 5,0 mg/kg de E4, la cinética de
absorción dio lugar a la biodisponibilidad oral cercana al
30-60% de E4 administrado sc. De manera
interesante, E4 demostró una vida media relativamente larga de
2-3 horas, permitiendo la detección de niveles
bioactivos de E4 no conjugado en todos los puntos temporales en un
intervalo de 24 horas.
Ejemplo
4
Un ensayo de unión a esteroides competitivo
establecido (Hammond y Lahteenmaki. 1983. Clin Chem Acta 132:
101-110) fue usado para determinar la afinidad de
enlace relativa de estetrol (E4), 17\alpha-etinil
estradiol(EE2), 17\beta-estradiol (E2),
testosterona (T) y 5\alpha-dihidrotestorena (DHT)
para la globulina ligadora de la hormona sexual humana (SHBG).
La SHBG humana fue purificada del suero de ratón
transgénico, como se describe previamente (Avvakumov GV et
al., 2000. J Biol Chem 275: 25920-25925). La
SHBG humana preparada de esta manera fue evaluada como con una
pureza >99% por electroforesis en gel de poliacrilamida bajo
condiciones desnaturalizantes. Sus características de unión a
esteroides son indistinguibles de la SHBG en el suero humano
(Avvakumov GV et al., 2000. J Biol Chem 275:
25920-25925). El ensayo in vitro comprendía
el uso de la SHGB humana purificada y [^{3}H]DHT o
[^{3}H]estradiol como ligandos marcados. La SHBG humana
fue tratada durante 30 min a la temperatura ambiente con una
suspensión de carbón revestido con dextrano (DCC) en suero salino
tamponado con fosfato (PBS) para eliminar cualquier ligando
esteroide. Después del centrifugado (2.000 x g durante 10 min) para
sedimentar el DCC, el sobrenadante conteniendo la SHBG humana fue
diluido en PBS a una concentración de 1 nm en base a su capacidad
de unión a esteroides.
Las partes alícuotas duplicadas (100 \mul) de
esta solución de SHBG humana fueron después incubadas con un
volumen igual de [^{3}H]DHT o de [^{3}H]estradiol
a 10 nM, junto con 100 \mul de PBS solo o la misma cantidad de
PBS conteniendo concentraciones en aumento de ligandos esteroides no
marcados como competidores en tubos de ensayo de poliestireno. Tras
la incubación durante 1 h a la temperatura ambiente, las mezclas de
reacción fueron colocadas en un baño de hielo durante otros 15 min.
Las partes alícuotas (600 \mul) de una suspensión helada de DCC
fueron luego añadidas a cada tubo, y después de una breve mezcla de
2 segundos, cada tubo fue incubado en un baño de hielo durante 10
min o 5 min dependiendo de si se usaba [^{3}H]DHT o
[^{3}H]estradiol como ligandos marcados, respectivamente.
Los ligandos no enlazados adsorbidos por el DCC fueron luego
eliminados por centrifugado (2, 000 x g durante 15 min a 4 C), y
las cantidades de ligandos marcados en [^{3}H] unidos a SHBG
fueron contados en 2 ml de cóctel de centelleo de ACS usado en un
espectrofotómetro de centelleo líquido. Las cantidades de promedio
de los ligandos marcados en [^{3}H] unidos a la SHBG en cada
concentración del competidor (B) fueron expresadas como un
porcentaje de las cantidades de promedio de ligandos marcados en
[^{3}H] unidos a la SHBG en ausencia del competidor (B_{0}), y
fueron dispuestos gráficamente contra la concentración de
competidores en cada tubo de ensayo. Los resultados de los ensayos
de unión competitiva están representados en la figura 1.
\hskip1,3cm4
Como es obvio a partir de estos ensayos de unión
competitiva, el estetrol no se une a toda la SHBG humana al
evaluarse con [^{3}H]DHT o [^{3}H]estradiol como
ligandos marcados. Esto está en notable contraste con los
esteroides de referencia etinil estradiol,
17\beta-estradiol, testosterona y
5\alpha-dihidrotestosterona, que, en este orden,
muestran una afinidad relativa de enlace aumentada para la SHBG
humana. De manera importante, el estetrol que se unía a la SHBG era
insignificante comparado con los otros estrógenos evaluados, el
etinil estradiol y 17\beta-estradiol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Los presentes componentes estrogénicos pueden
ser procesados de manera adecuada junto con aditivos, excipientes
y/o agentes aromatizantes habituales en la farmacia galénica,
conforme a los métodos convencionales en las formas usuales de
administración. Para la administración oral son adecuados,
particularmente, los comprimidos, las grageas, las cápsulas, las
píldoras, las suspensiones o las soluciones.
Comprimidos de estetrol: 1.000 comprimidos de
185 mg, que contienen 1,5 mg estetrol y 0,15 mg levonorgestrel, son
producidos de la siguiente formulación:
Los comprimidos que adicionalmente contienen 50
mg de deshidropiandrosterona pueden ser obtenidos a partir de una
formulación similar.
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante fue recopilada exclusivamente para la información del
lector y no forma parte del documento de patente europea. La misma
ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP, sin embargo,
no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u
omisiones.
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Continuous administration of estetrol from a subcutaneous depot
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potent than 17\beta-estradiol and estriol.
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relative binding constant of estetrol binding to the estrogen
receptor in the human endometrium is 6.25% compared to
17\beta-estradiol (100% Competition of estetrol
and ethynylestradiol with estradiol for nuclear binding in human
endometrium). J. Steroid Biochem., 1976, vol. 7,
817-822 [0011]
\bulletMARTUCCI et al. Relative
binding affinity of estetrol to rat uterine cytosol estrogen
receptor is 0.5% of 1713-estradiol (100%).
Furthermore, the relative binding affinity of estetrol to rat
uterine nuclear estrogen receptor is 0.3% of
17\beta-estradiol (100% Uterine estrogen
receptor binding of catecholestrogens and of estetrol
(1,3,5(10)-estratriene-3,15alpha,16alpha,17beta-tetrol).
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[0087] [0087]
Claims (23)
1. Uso de un componente estrogénico seleccionado
del grupo que consiste en: sustancias representadas por la fórmula
siguiente
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} representan independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con
1-5 átomos de carbono; cada uno de R_{5},
R_{6}, R_{7} es un grupo hidróxilo; y no más de 3 de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} son átomos de hidrógeno; precursores
capaces de liberar una sustancia según la fórmula mencionada cuando
se usan en el presente método, siendo estos precursores derivados
de las sustancias estrogénicas mencionadas, donde el átomo de
hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilos ha sido
sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo carboxílico,
ácido sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de
carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; o un residuo
glicosídico de cadena recta o ramificada que contiene
1-20 unidades glicosídicas por residuo; y mezclas
de una o más de las sustancias y/o precursores mencionados; en un
anticonceptivo oral que contiene además un componente
progestogénico, donde el anticonceptivo oral no contiene
LHRH.
2. Uso según la reivindicación 1, donde el
método comprende la administración del componente estrogénico y
progestogénico en una cantidad eficaz para inhibir la ovulación
durante un periodo de al menos 20 días, preferiblemente de al menos
50 días.
3. Uso según la reivindicación 1 o 2, donde
R_{3} representa un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-3, donde al menos 3 de los grupos R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} representan átomos de hidrógeno.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-4, donde el método comprende la administración
oral ininterrumpida del componente estrogénico durante un periodo
de al menos 10 días, preferiblemente de al menos 20 días.
6. Uso según la reivindicación 5, donde el
método comprende la administración oral ininterrumpida, durante un
periodo de al menos 10 días, de una combinación del componente
estrogénico y de un componente progestogénico.
7. Uso según la reivindicación 6, donde el
método comprende la administración oral ininterrumpida de la
combinación del componente estrogénico y un componente
progestogénico durante un periodo de al menos 20 días.
8. Uso según la reivindicación 7, donde el
método comprende la administración oral ininterrumpida de la
combinación del componente estrogénico y del componente
progestogénico durante un periodo de al menos 28, preferiblemente
al menos 60 días.
9. Uso según la reivindicación 6, donde el
método comprende un intervalo de al menos 2 días, preferiblemente
de 3-9 días, durante los cuales no se administra
ningún componente progestogénico ni estrogénico y donde el descenso
resultante en la concentración en suero del componente
progestogénico y el componente estrogénico produce
menstruaciones.
10. Uso según la reivindicación 6, donde el
método comprende la administración oral ininterrumpida del
componente estrogénico durante un periodo de al menos 28 días,
preferiblemente al menos 60 días, y donde, después de la
administración combinada del componente estrogénico y del
componente progestogénico, el componente estrogénico y ningún
componente progestogénico son administrados durante
3-18 días consecutivos y el descenso resultante en
la concentración en suero del componente progestogénico produce
menstruaciones.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-10, donde el método comprende la administración
de al menos una vez al día del componente estrogénico y/o del
componente progestogénico durante un periodo de al menos 10,
preferiblemente al menos 20 días.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-11, donde el componente estrogénico es
administrado oralmente en una cantidad inferior a 1 mg por kg de
peso corporal al día, preferiblemente inferior a 400 \mug por kg
de peso corporal al día, más preferiblemente inferior a 200 \mug
por kg de peso corporal al día.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-12, donde el componente estrogénico es
administrado oralmente en una cantidad de menos de 1 \mug por kg
de peso corporal al día, preferiblemente de al menos 2 \mug por
kg de peso corporal al día, más preferiblemente de al menos 5
\mug por kg de peso corporal al día.
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-13, donde el componente progestogénico es
administrado en una cantidad que es equivalente a una dosificación
diaria oral de 0,3 a 20 \mug de levonorgestrel por kg de peso
corporal, preferiblemente de 0,5-5 \mug de
levonorgestrel por kg de peso corporal.
15. Kit farmacéutico que comprende al menos 20
unidades de dosificación oral que contienen el componente
estrogénico tal y como se define en la reivindicación 1 y/o un
componente progestogénico, en donde al menos 10 unidades contienen
entre 0,01 y 20 mg del compuesto estrogénico y al menos 10 unidades
contienen el componente progestogénico en una cantidad equivalente
a 30-750 \mug de levonorgestrel.
16. Kit farmacéutico según la reivindicación 15,
donde las unidades de dosificación oral no contienen una
composición LHRH.
17. Kit farmacéutico según la reivindicación 15
o 16, que comprende al menos 10 unidades de dosificación oral que
contienen entre 0,01 y 20 mg del componente estrogénico y el
componente progestogénico en una cantidad equivalente a
30-750 \mug de levonorgestrel.
18. Kit farmacéutico según la reivindicación 17,
que comprende al menos 20 unidades de dosificación oral que
contienen la combinación del componente estrogénico y del
componente progestogénico.
19. Kit farmacéutico según la reivindicación 17,
que comprende de 20-35 unidades de dosificación
oral, en donde 10-35 unidades contienen la
combinación del componente estrogénico y del componente
progestogénico en las cantidades indicadas, 0-25
unidades no contienen componente progestogénico ni el componente
estrogénico en las cantidades indicadas, y 0-8
unidades no contienen componente estrogénico ni componente
progestogénico.
20. Kit farmacéutico según la reivindicación 17,
donde el kit comprende al menos 28, preferiblemente al menos 60
unidades de dosificación oral y todas las unidades de dosificación
incluidas contienen la combinación del componente estrogénico y del
componente progestogénico.
21. Kit farmacéutico según cualquiera de las
reivindicaciones 15-20, en donde el kit comprende
al menos 3 unidades de dosificación oral, preferiblemente al menos
5 unidades de dosificación oral que no contienen ni componente
estrogénico ni componente progestogénico.
22. Kit farmacéutico según la reivindicación 17,
en donde 10-32 unidades de dosificación oral
contienen la combinación del componente estrogénico y del
componente progestogénico, y 3-18 unidades contienen
el componente estrogénico y no contienen componente
progestogénico.
23. Kit farmacéutico según la reivindicación 22,
en donde 10-20 unidades de dosificación oral
contienen la combinación del componente estrogénico y del
componente progestogénico, y 10-18 unidades
contienen el componente estrogénico y no contienen componente
progestogénico y como mucho 1 unidad no contiene ni componente
estrogénico ni componente progestogénico.
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