JP2022549585A - （１５α，１６α，１７β）－エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－３，１５，１６，１７－テトロール（エステトロール）および当該製法の中間体を調製するためのプロセス - Google Patents
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Abstract
本発明は、下記の式（Ｉ）を有する（１５α，１６α，１７β）－エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－３，１５，１６，１７－テトロール（別名エステトロール）を調製するためのプロセスに関する。【化１】TIFF2022549585000023.tif26170【選択図】なし
Description
本発明は、医薬用有効成分の合成プロセス の分野に関し、特に、エステトロールとしても知られる（１５α，１６α，１７β）－エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－３，１５，１６，１７－テトロールを、無水および一水和物の両形態で工業規模で調製するプロセスに関する。本発明は 、本プロセスの中間体にも関する。
エステトロール化合物は、薬理活性を有する有効成分であり、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）、女性用避妊薬、またはホルモンバランスの乱れに関連する自己免疫機能障害の治療に役立つ。
エステトロール（Ｅｓｔｅｔｒｏｌ）の構造式を以下に報告する。
ステロイド骨格の１５、１６および１７位（上記構造式で強調されている）はそれぞれ１つの水酸基を有し、構造式で示されるように、定められた立体配置を有している。
エステトロールは、ヒトの尿から単離された天然産物であり、古くから知られ、論文「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｅｐｉｍｅｒｉｃ １５－ｈｙｄｒｏｘｙｅｓｔｒｉｏｌｓ、ｎｅｗ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｏｆ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ」、Ｊ．Ｆｉｓｈｍａｎ ｅｔ ａｌ、ＪＯＣ Ｖｏｌ．３３， Ｎｏ．８、Ａｕｇｕｓｔ １９６８、ｐ．３１３３－３１３５（３１３３ページの図の化合物Ｉａ）に記載されている。
エステトロールの入手に関する限り、この論文から入手可能なプロセスは、収率が低いため、産業上の利用性がない。
最近、いくつかの特許出願が、新しいエステトロール合成プロセスに関して公開されているが、それらのいずれも、以下に示す構造式を有する異性体１５β，１６β，１７βの形成を回避できず、医薬製剤として使用するには、エステトロールを精製する必要があった。
例えば、国際公開ＷＯ２００４／０４１８３９号パンフレット（６頁、５～１０行目）には、純度９９％に達し、単一不純物の合計が１％を超えないエステトロールを得るためのプロセスが記載されている。２８頁の実施例１１には、ＨＰＬＣ純度９９．１％（ＨＰＬＣ－Ｍｓ）を有するエステトロール－を記載しているが、これは、単一の不純物の含有量についての情報を提供せず、医薬物質についての国際的なガイドラインで認められている限度値は、未知のもので０．１％であり、同定されたもので０．１５％である。
有効成分（ＡＰＩ）中の不純物含有量は、医薬製剤中への使用を許可するための必須要件であり、また工業的に適用可能なプロセスを規定するための基本特性であり、無視することはできない。収率にかかわらず、国際ガイドラインの限度値を尊重しない不純物含有量のＡＰＩを提供するいずれのプロセスも、プロセスの結果であるＡＰＩが使用できないため、工業的に有用なプロセスとは言えない。
エステトロールの製造に関するその後の出願は、例えば、ＷＯ２０１２／１６４０９６Ａ１、ＷＯ２０１３／０５０５５３Ａ１およびＷＯ２０１５／０４００５１Ａ１である。
国際公開第２０１５／０４００５１号パンフレットでは、エステトロール／異性体１５β，１６β，１７βの比は、実施例１０および１５では９９：１に等しく、実施例１１および１７では９８：２に等しい。しかしながら、これらの実施例では、異性体１５β，１６β，１７βの含有量を少なくとも０．１５％に下げるための示唆は与えられていない。クロマトグラフィー精製（実施例１５）でさえ、この結果を得ることができない。この文献で議論されている従来技術（この文献の場合はＷＯ ２０１２／１６４０９６ ＡｌおよびＷＯ ２０１３／０５０５５３ Ａｌに代表される）に記載されているプロセスは、より高い、許容できない量の異性体１５β，１６β，１７βを提供することに留意されたい（９頁５～１５行目）。
したがって、記載されたプロセスのいずれも、異性体１５β，１６β，１７βの形成の制約に対する解決策、または前記異性体からのエステトロールの精製方法を提供しないことは明らかである。
本発明の目的は、工業的に適用できない精製技術に頼ることなく、異性体１５β，１６β，１７βの含有量を０．１５％以下に抑えたエステトロール合成プロセスを提供することである。
第１の態様において、本発明は、エステトロール（Ｅｓｔｅｔｒｏｌ）の合成プロセスに関し、以下の工程、
Ａ） 化合物（１７β）－３－（フェニルメトキシ）－エストラ－１，３，５（１０），１５－テトラエン－１７－オール（中間体１）を酸化して、化合物（１７β）－３－（フェニルメトキシ）－エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－１５，１６，１７－トリオール（中間体２）を得る工程と、
Ａ） 化合物（１７β）－３－（フェニルメトキシ）－エストラ－１，３，５（１０），１５－テトラエン－１７－オール（中間体１）を酸化して、化合物（１７β）－３－（フェニルメトキシ）－エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－１５，１６，１７－トリオール（中間体２）を得る工程と、
式中、Ｂｎ ＝ベンジルであり、中間体２のステロイド骨格の炭素原子１５及び１６の立体配置は固定されていない、
Ｂ） 中間体２をアセチル化して、ステロイド骨格の炭素原子１５および１６の立体配置が固定されていない中間体３´を経て、化合物（１５α，１６α，１７β）－３－（フェニルメトキシ）エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－１５，１６，１７－トリオール三酢酸（中間体３）を得る工程と、
Ｂ） 中間体２をアセチル化して、ステロイド骨格の炭素原子１５および１６の立体配置が固定されていない中間体３´を経て、化合物（１５α，１６α，１７β）－３－（フェニルメトキシ）エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－１５，１６，１７－トリオール三酢酸（中間体３）を得る工程と、
Ｃ） 好ましくは単離されない化合物（１５α，１６α，１７β）－３－ヒドロキシ－エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－１５，１６，１７－トリオール三酢酸（中間体４）を経て、エステトロールへと中間体３を変換する工程と、
Ｄ） 工程Ｃ）で得られたエステトロールの精製工程を含む。
代替の実施形態において、本発明のプロセスは、工程Ｄ）で製造されたエステトロールをエステトロール一水和物に変換する追加の工程Ｅ）をさらに含む。
第２の態様において、本発明は、中間体３である（１５α，１６α，１７β）－３－（フェニルメトキシ）－エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－１５，１６、１７－トリオール三酢酸に関する。
第１の態様において、本発明は、上記で定義した工程を含むエステトロールの合成プロセスに関する。
工程Ａ）は、化合物（１７β）－３－（フェニルメトキシ）－エストラ－１，３，５（１０）、１５－テトラエン－１７－オール（中間体１）を酸化して化合物（１７β）－３－（フェニルメトキシ）－エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－１５，１６，１７－トリオール（中間体２）を得ることからなり、
式中、Ｂｎ＝ベンジルであり、中間体２のステロイド骨格の炭素原子１５及び１６の配置は固定されていない。
この工程の出発基質である中間体１は、国際公開ＷＯ２００４／０４１８３９号パンフレットに記載されている方法で得ることができる。
工程Ａ）の反応における酸化剤としては、ポリマー上に担持されるか、または好ましくはそのままの四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）を使用することができる、共酸化剤として、有機アミンＮ－オキシド、例えばトリメチルアミンＮ－オキシド二水和物が使用される。
ＯｓＯ４による酸化は立体選択的ではないため、中間体２は構成１５α，１６α，１７βおよび１５β，１６β，１７βを有する異性体の混合物として得られる。 異性体１５α，１６α，１７βは少量の異性体１５β，１６β，１７βと共に優勢な量で生成される。
反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのオスミウム誘導体に対して不活性な溶媒中で、３５～６０℃、好ましくは４５～５５℃の温度で、少なくとも１２時間、好ましくは少なくとも１６時間実行する。
後処理後の反応生成物（中間体２）は、溶液中の金属不純物を封鎖する製品で処理して、残留オスミウム含量を除去する。これらの製品は、化学的によく知られており、一般に官能化シリカゲルをベースとし、この分野ではスカベンジャー（捕捉剤）という用語で一般に呼ばれ、本明細書の残りの部分および特許請求の範囲で使用される。スカベンジャーは、好ましくはＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標登録）ＭＰである。
スカベンジャーによる処理は、プロセスの各工程で、好ましくは工程Ａ）で実施することができ、繰り返すことができる。
工程Ｂ）は、中間体２をアセチル化して、ステロイド骨格の炭素原子１５および１６の立体配置が固定されていない中間体３´を経て、化合物（１５α，１６α，１７β）－３－（フェニルメトキシ）－エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－１５，１６，１７－トリオール三酢酸（中間体３）を得ることにある。
アセチル化反応の出発基質である中間体２は、固体のまま反応に装填することができ、または好ましくは、工程Ａ）で得られた溶液をそのまま使用してもよい。
中間体２のアセチル化反応の直接的な結果は、異性体１５α，１６α，１７βおよび１５β，１６β，１７βの混合物からなる中間体３´であり、次いで、この混合物を、工程Ｂ）の第２の部分を構成する精製手順で分離する。
工程Ｂ）の網羅的なアセチル化は、反応自体の条件に適合する溶媒 、例えば、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ピリジンまたはトルエン中で行われる。好ましい溶媒はピリジンである。
反応には、無機または有機塩基の存在下、触媒および場合によっては触媒量の無水トリフルオロ酢酸の存在下で、無水酢酸を反応剤として使用する。有機塩基としてはピリジンが好ましく、触媒としては４－ジメチルアミノピリジンが好ましい。
反応温度は５～４０℃、好ましくは２０～３０℃であり、反応時間は少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間である。
異性体１５β，１６β，１７βを除去した中間体３´の精製は、以下に記載する一連の操作で得られる。
Ｂ．１）精製される中間体３´を直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６脂肪族アルコール中で少なくとも１０分間、好ましくは少なくとも１５分間還流させることからなる熱処理を行う。
Ｂ．２）精製される中間体３´のスラリーを、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６脂肪族アルコール中で、１５～３５℃、好ましくは２０～３０℃、さらに好ましくは２３～２７℃の温度で、２～２４時間、好ましくは３～１８時間、さらに好ましくは４～１６時間撹拌する。
Ｂ．３）濾過により精製された中間体３を回収する。
Ｂ．１）精製される中間体３´を直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６脂肪族アルコール中で少なくとも１０分間、好ましくは少なくとも１５分間還流させることからなる熱処理を行う。
Ｂ．２）精製される中間体３´のスラリーを、直鎖または分岐Ｃ１－Ｃ６脂肪族アルコール中で、１５～３５℃、好ましくは２０～３０℃、さらに好ましくは２３～２７℃の温度で、２～２４時間、好ましくは３～１８時間、さらに好ましくは４～１６時間撹拌する。
Ｂ．３）濾過により精製された中間体３を回収する。
熱処理（操作Ｂ．１）およびスラリー（操作Ｂ．２）のアルコールは、同じでも異なっていてもよく、好ましくは同じアルコールが使用され、好ましくはメタノールである。
精製される中間体３は、操作Ｂ．１）の後に濾過によって回収し、溶媒に再懸濁して操作Ｂ．２）のスラリーを得ることができ、または同じ溶媒を常に同じ容器内で操作し続けることができる。
中間体３の精製処理は、異性体１５β，１６β，１７βの初期含有量に応じて、所望の純度レベルを得るのに必要な回数繰り返すことができる。好ましくは、精製プロセスは、少なくとも２回繰り返される。
本発明者らは、５％の異性体１５β，１６β，１７βを含有する中間体３´の試料について、操作Ｂ．１、Ｂ．２およびＢ．３の一連の操作を３回繰り返すことによって一連の実験試験を行った。これらの試験の最初のものにおいて、スラリーを撹拌する操作Ｂ．２を１６時間を３回、
第２の試験において８時間を３回、および３回目の試験においては４時間を３回実施した。これらの試験は、操作Ｂ．１＋Ｂ．２＋Ｂ．３を含む本発明の手順により、すべての場合において、異性体１５β，１６β，１７βの含有量が０．１０％未満、いくつかの場合においては０．０５％未満である最終製品を得られることを確認した。
第２の試験において８時間を３回、および３回目の試験においては４時間を３回実施した。これらの試験は、操作Ｂ．１＋Ｂ．２＋Ｂ．３を含む本発明の手順により、すべての場合において、異性体１５β，１６β，１７βの含有量が０．１０％未満、いくつかの場合においては０．０５％未満である最終製品を得られることを確認した。
本発明のプロセスの工程Ｃ）は、以下のスキームに従って、まず、中間体３の接触水素化により脱ベンジル化して中間体４を形成し、次いで中間体４中に存在する酢酸を加水分解するという、２つの連続した反応からなる。
それらが実施される順序は、上記の通りである。触媒による脱ベンジル化を最初に行い、次に酢酸塩の加水分解を行う。この反応順序の逆転が脱ベンジル化を完了することを困難にしている。
最初の反応から得られた中間体４を単離した後、再度反応させてもよい。ただし、 この中間体は、最初の反応の溶媒に溶解した状態に保つことが好ましい。
脱ベンジル化および加水分解の条件は、有機化学に精通した当業者に公知である。
最初の反応である脱ベンジル化では、適切な触媒の存在下で気体水素による水素添加を行う。この反応の好ましい条件は以下の通りである。
－触媒として５重量％、好ましくは１０重量％のパラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏｎ ｃｈａｒｃｏａｌ、Ｐｄ／Ｃ）を使用する。
－水素圧は１～６バール、好ましくは２～４バール、さらに好ましくは２．５～３．５バールである。
－反応溶媒として、直鎖または分枝状のＣ１～Ｃ６脂肪族アルコール、好ましくはメタノールを使用する。
－反応時間は、少なくとも１６時間、好ましくは少なくとも２０時間である。
－水素化温度は３０～６０℃、好ましくは３５～５５℃、さらに好ましくは４０～５０℃である。
－触媒として５重量％、好ましくは１０重量％のパラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏｎ ｃｈａｒｃｏａｌ、Ｐｄ／Ｃ）を使用する。
－水素圧は１～６バール、好ましくは２～４バール、さらに好ましくは２．５～３．５バールである。
－反応溶媒として、直鎖または分枝状のＣ１～Ｃ６脂肪族アルコール、好ましくはメタノールを使用する。
－反応時間は、少なくとも１６時間、好ましくは少なくとも２０時間である。
－水素化温度は３０～６０℃、好ましくは３５～５５℃、さらに好ましくは４０～５０℃である。
第２の反応は、塩基を用いた中間体４の酢酸塩の加水分解からなる。この反応の好ましい条件は、以下である。
－塩基として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸リチウムが使用され 、好ましくは炭酸カリウムが使用される。
－反応時間は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間である。
－反応温度は、１０～４０℃、好ましくは１５～３５℃、さらに好ましくは２０～３０℃である。
－塩基として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸リチウムが使用され 、好ましくは炭酸カリウムが使用される。
－反応時間は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間である。
－反応温度は、１０～４０℃、好ましくは１５～３５℃、さらに好ましくは２０～３０℃である。
反応生成物（エステトロール）を含む溶液は、官能化シリカゲルベースのスカベンジャーで処理して、残留するパラジウムの含有量を除去することができる。スカベンジャーは、好ましくはＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＰである。
最後に、本発明のプロセスの最後の工程Ｄ）は、工程Ｃ）で得られたエステトロールの精製にある。
この工程は、有機化学の専門家に知られている方法に従って、熱冷結晶化（ｈｏｔ－ｃｏｌｄ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）によって実施される。
使用される溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノールおよびアセトニトリルである。
また、この操作において、エステトロールは、パラジウムの残留含量を除去するために、官能化シリカゲルベースのスカベンジャー、好ましくはＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＰで処理することができる。スカベンジャーを使用する溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノールおよびアセトニトリルから選択され、好ましくはテトラヒドロフランが使用される。
この操作の結果、純粋なエステトロールが「無水」形態で得られ、残留水分が最小限に抑えられ、化学量論的水／ ＡＰＩ比は１をはるかに下回る。
代替の実施形態において、本発明は、一水和物形態のエステトロールの調製に関する。
この実施形態では、プロセスは、工程Ｄ）の後に実施され、以下の一連の操作からなる工程Ｅ）をさらに含む。
Ｅ．１）無水形態の純粋なエステトロールを、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの水混和性有機溶媒中に、完全な溶液になるまで溶解する。好ましい溶媒はメタノールである。
Ｅ．２）ポイントＥ．１）の溶液を水、好ましくは純水と混合し、好ましくは、この操作は、エステトロールの有機溶液上に水を滴下することによって行われる。
Ｅ．３）好ましくは減圧下で、蒸留により有機溶剤を除去する。
Ｅ．４）懸濁液を、好ましくは５～２０℃の範囲の温度で少なくとも１５分間攪拌し続ける。
Ｅ．５）固体を濾過し、洗浄する。好ましくは、濾過した固体をフィルター上で水で洗浄する。
Ｅ．６）固体を、少なくとも４０℃で少なくとも５時間減圧下で、好ましくは少なくとも４５℃で少なくとも６時間減圧下で乾燥させる。
この実施形態では、プロセスは、工程Ｄ）の後に実施され、以下の一連の操作からなる工程Ｅ）をさらに含む。
Ｅ．１）無水形態の純粋なエステトロールを、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの水混和性有機溶媒中に、完全な溶液になるまで溶解する。好ましい溶媒はメタノールである。
Ｅ．２）ポイントＥ．１）の溶液を水、好ましくは純水と混合し、好ましくは、この操作は、エステトロールの有機溶液上に水を滴下することによって行われる。
Ｅ．３）好ましくは減圧下で、蒸留により有機溶剤を除去する。
Ｅ．４）懸濁液を、好ましくは５～２０℃の範囲の温度で少なくとも１５分間攪拌し続ける。
Ｅ．５）固体を濾過し、洗浄する。好ましくは、濾過した固体をフィルター上で水で洗浄する。
Ｅ．６）固体を、少なくとも４０℃で少なくとも５時間減圧下で、好ましくは少なくとも４５℃で少なくとも６時間減圧下で乾燥させる。
その第２の態様において、本発明は、上記のプロセスの間に得られる精製中間体３（１５α，１６α，１７β）－３－（フェニルメトキシ）－エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－１５，１６，１７－トリオール三酢酸に関する。
本発明を以下の実施例 によってさらに説明する。
実験装置、方法および条件
ＮＭＲ：
核磁気共鳴装置（ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）ＪＥＯＬ ４００ＹＨ （４００ＭＨｚ）、ＪＥＯＬ Ｄｅｌｔａ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ５．１．１、スペクトルはＤＭＳＯ－ｄ６中で記録された。
実験装置、方法および条件
ＮＭＲ：
核磁気共鳴装置（ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）ＪＥＯＬ ４００ＹＨ （４００ＭＨｚ）、ＪＥＯＬ Ｄｅｌｔａ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ５．１．１、スペクトルはＤＭＳＯ－ｄ６中で記録された。
ＭＳ：
機器：ＤＳＱ－ｔｒａｃｅ サーモフィッシャー社
サンプル導入－直接露光プローブ（ｄｅｐ）
メタンによる化学イオン化（Ｃｌ）
メタン圧力：２．２ｐｓｉ
ソース温度：２００℃
機器：ＤＳＱ－ｔｒａｃｅ サーモフィッシャー社
サンプル導入－直接露光プローブ（ｄｅｐ）
メタンによる化学イオン化（Ｃｌ）
メタン圧力：２．２ｐｓｉ
ソース温度：２００℃
ＨＰＬＣ：
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｍｏｄｅｌ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ クロマトグラフィーシステム、ＵＶ 検出器 ＭＯＤＥＬ Ｇ１３１５Ｃ ＤＡＤ ＶＬ＋。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｍｏｄｅｌ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ クロマトグラフィーシステム、ＵＶ 検出器 ＭＯＤＥＬ Ｇ１３１５Ｃ ＤＡＤ ＶＬ＋。
方法ＨＰＬＣ１：
クロマトグラフィー条件：
－カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ ａｓｃｅｎｔｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓは、Ｃ１８ ２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ
－流量：１ｍｌ／ｍｉｎ
－検出器：ＵＶ２８０ｎｍ
－注入量：５μｌ
－温度：２５℃
－移動相Ａ：水
－移動相Ｂ：アセトニトリル
クロマトグラフィー条件：
－カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ ａｓｃｅｎｔｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓは、Ｃ１８ ２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ
－流量：１ｍｌ／ｍｉｎ
－検出器：ＵＶ２８０ｎｍ
－注入量：５μｌ
－温度：２５℃
－移動相Ａ：水
－移動相Ｂ：アセトニトリル
方法ＨＰＬＣ２：
クロマトグラフィー条件：
－カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８ １５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ
－流量：１ｍｌ／ｍｉｎ
－検出器：ＵＶ２８０ｎｍ
－注入量：２５μｌ
－温度：２２℃
－移動相Ａ：水／メタノール／アセトニトリル９０／６／４中のＣＨ３ＣＯＯＮＨ４溶液４．２９ｇ／Ｌ－移動相Ｂ：水／メタノール／アセトニトリル１０／５４／３６中のＣＨ３ＣＯＯＮＨ４溶液３８．６ｇ／Ｌ
クロマトグラフィー条件：
－カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１８ １５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ
－流量：１ｍｌ／ｍｉｎ
－検出器：ＵＶ２８０ｎｍ
－注入量：２５μｌ
－温度：２２℃
－移動相Ａ：水／メタノール／アセトニトリル９０／６／４中のＣＨ３ＣＯＯＮＨ４溶液４．２９ｇ／Ｌ－移動相Ｂ：水／メタノール／アセトニトリル１０／５４／３６中のＣＨ３ＣＯＯＮＨ４溶液３８．６ｇ／Ｌ
ＴＬＣ：
ＭＥＲＣＫ：ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４アルミニウムシート２０×２０ｃｍ、コード１．０５５４．０００１
ＭＥＲＣＫ：ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４アルミニウムシート２０×２０ｃｍ、コード１．０５５４．０００１
ＴＬＣ検出器：
ホスホモリブデン酸セリウム：２５ｇのホスホモリブデン酸および１０ｇの硫酸セリウム（ＩＶ）を６００ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、６０ｍＬの９８％Ｈ２ＳＯ４ を添加し、Ｈ２Ｏで１Ｌにする。プレートに溶液を含浸させ、次いで生成物が検出されるまで加熱する。
ホスホモリブデン酸セリウム：２５ｇのホスホモリブデン酸および１０ｇの硫酸セリウム（ＩＶ）を６００ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、６０ｍＬの９８％Ｈ２ＳＯ４ を添加し、Ｈ２Ｏで１Ｌにする。プレートに溶液を含浸させ、次いで生成物が検出されるまで加熱する。
ＸＰＲＤ：
ＸＲＰＤ解析は、回転マルチサンプラーおよびリニアＳＳＤ型検出器（Ｌｙｎｘｅｙｅ）を備えた、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ型Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｐｈａｓｅｒ（第２版）粉末回折計を用いて行った。Ｘ線源は３０ＫＶ、１０ｍＡで動作する銅陽極を備えたＸ線管である。分析には、銅の平均Ｋα（λ＝１．５４１８４Å）に相当する波長を持つＸ線が使用される。Ｋβ放射線は、特殊ニッケルフィルターでフィルタをかけた。
ＸＲＰＤ解析は、回転マルチサンプラーおよびリニアＳＳＤ型検出器（Ｌｙｎｘｅｙｅ）を備えた、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ型Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｐｈａｓｅｒ（第２版）粉末回折計を用いて行った。Ｘ線源は３０ＫＶ、１０ｍＡで動作する銅陽極を備えたＸ線管である。分析には、銅の平均Ｋα（λ＝１．５４１８４Å）に相当する波長を持つＸ線が使用される。Ｋβ放射線は、特殊ニッケルフィルターでフィルタをかけた。
平坦な表面を有する「ゼロバックグラウンド」シリコン製サンプルホルダーを使用し、その上に試料を広げて薄膜層を形成した。分析中、サンプルホルダーを６０ｒｐｍの速度で回転させる。
走査は、４～４０°の２θ範囲で、０．０１６°の２θ刻みで行われ、各刻みに対して１．０秒の取得時間で実行される。
回折図は、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ．ＥＶＡソフトウェアを用いて加工した。
ＤＳＣ：
ＤＳＣ分析は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｄｉａｍｏｎｄ ＤＳＣ示差走査熱量計を用いて不活性雰囲気（窒素）中で行った。
サンプルは、４０μＬのアルミニウム製るつぼに粉末を秤量して調製し、次いで、分析前に密封した。分析は、１０℃／分の加熱速度で２５～２５０℃の温度範囲で行った。
ＤＳＣ分析は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｄｉａｍｏｎｄ ＤＳＣ示差走査熱量計を用いて不活性雰囲気（窒素）中で行った。
サンプルは、４０μＬのアルミニウム製るつぼに粉末を秤量して調製し、次いで、分析前に密封した。分析は、１０℃／分の加熱速度で２５～２５０℃の温度範囲で行った。
注意事項
実験の説明で使用される水は、特に断らない限り、純水として理解されるべきである。
実験の説明で使用される水は、特に断らない限り、純水として理解されるべきである。
実験の説明で使用される有機溶媒は、特に断らない限り、「工業」銘柄（“ｔｅｃｈｎｉｃａｌ” ｇｒａｄｅ）のものとして理解されるべきである。
実験の説明において使用される試薬および触媒は、特に断らない限り、業務用品質（ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ｑｕａｌｉｔｙ）のものとして理解されるべきである。
製品ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＰは、ジョンソン・マッセイ社から入手可能である。
製品ＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＰは、ジョンソン・マッセイ社から入手可能である。
例１
この例は、中間体１から中間体２までの、本発明の処理の工程Ａ）に言及する。
この例は、中間体１から中間体２までの、本発明の処理の工程Ａ）に言及する。
窒素下のフラスコに、３２．４ｇの中間体１（８９．８７ｍｍｏｌ、１当量（ｅｑ））および３５６ｍＬのテトラヒドロフランを装填した。０．３２４ｇの四酸化オスミウム（１．２８ｍｍｏｌ、重量％）と１７．９ｇのトリメチルアミンＮ－オキシド二水和物（１６１．２６ｍｍｏｌ、１．８当量）を追加した。系を５０℃に加熱し、１６時間撹拌し続けた。
反応は、以下の条件でＴＬＣ分析により制御した。ＴＬＣプレート：アルミナ上のシリカゲル、ジクロロメタンに溶解した出発基質（中間体１）、ジクロロメタンで希釈した反応混合物、溶離液：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、検出器：ホスホモリブデン酸セリウム。
反応終了後、溶液を２５℃に冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム（１８．３ｇ）水溶液（１６２ｍＬ）を滴下した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣に１９３ｍＬの酢酸イソプロピルおよび２９０ｍＬの１Ｍ塩酸を残渣に添加した。
１．６ｇの木炭および１．６ｇのダイカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）を二相系に添加し、２５℃で１５分間撹拌し続けた。懸濁液を最初にダイカライト層上で濾過し、次にミリポアフィルター（０．２２μｍ）で濾過した。相を分離し、水相を１６０ｍＬの酢酸イソプロピルで抽出した。１．１２ｇのＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＰを有機相に添加し、系を２５℃で１６時間攪拌し続けた。懸濁液をミリポアフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、３２ｍＬの酢酸イソプロピルで洗浄した。
このようにして得られた溶液をそのまま次の反応に使用した。
このようにして得られた溶液をそのまま次の反応に使用した。
例２
この例は、本発明のプロセスの工程Ｂ）を指す。
この例は、本発明のプロセスの工程Ｂ）を指す。
先の例に記載したようにして得られた中間体２の溶液を、減圧下で５０ｍＬの残留容量まで濃縮した。
２２８ｍｌのピリジンを加え、残りの酢酸イソプロピルを減圧下で留去した。０．８７７ｇの４－ジメチルアミノピリジン（７．１９ｍｍｏｌ、０．０８当量）を溶液に添加し、次いで温度を３０℃未満に保ちながら２９．４５ｍＬの無水酢酸（３１２ｍｍｏｌ、３．４７当量）を滴下した。溶液を２５℃で４時間攪拌し続けた。
反応は、以下の条件で、ＴＬＣ分析により制御した。ＴＬＣプレート：アルミナ上のシリカゲル、ジクロロメタンに溶解した出発基質（中間体２）、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出、有機相を析出させた。溶離液：ＥｔＯＡｃ、検出器：ホスホモリブデン酸セリウム。
反応混合物を減圧下で残量８５ｍＬまで濃縮し、２５０ｍＬの酢酸イソプロピルおよび１２５ｍＬの水を添加した。温度を３０℃未満に保ちながら、５５ｍＬの３７％塩酸を二相系に添加した（水相の最終ｐＨ＝１）。
相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し（２×９０ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（９０ｍＬ）で洗浄した。
有機相を減圧下で濃縮して油状の残渣を得た。１００ｍＬのメタノールを添加し、混合物を再び減圧下で濃縮し、ペースト状にした。２１０ｍＬのメタノールを添加し、系を１５分間還流した。懸濁液を２５℃に冷却し、１６時間撹拌し続けた。固体をブフナー上で３５ｍＬのメタノールで洗浄して濾過した。固体を減圧下４５℃で３時間乾燥させた。
中間体３´を構成する２８．４ｇの固体が得られた。ＨＰＬＣ分析（方法１）により、異性体１５β，１６β，１７β＝１．６％の含有量が検出された。
固体（２８ｇ）を１６８ｍＬのメタノールに溶解し、系を１５分間還流した。懸濁液を２５℃に冷却し、１６時間撹拌し続けた。固体をブフナー上で２８ｍＬのメタノールで洗浄して濾過し、次いで４５℃で３時間減圧乾燥した。２４ｇの生成物を得た（ＨＰＬＣ、方法１）：異性体１５β，１６β，１７β＝０．１８％。
固体（２３．５ｇ）を１４０ｍＬのメタノールに溶解し、系を１５分間還流した。懸濁液を２５℃に冷却し、１６時間撹拌し続けた。固体を、ブフナー上で２３ｍＬのメタノールで洗浄して濾過し、４５℃真空下で３時間乾燥させた。
２２．１ｇの中間体３（ほぼ白色固体）が得られた。
ＨＰＬＣ純度（方法１）：９７．５％、異性体１５β，１６β，１７β＝０．０７％。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７，３９－７．２６（ｍ、５Ｈ）；７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２ Ｈｚ）；６．７２－６．６７（ｍ、２Ｈ）；５．２２－５．１８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；５．０４－４．９９（ｍ、３Ｈ）；４．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；２．７４－２．７０（ｍ、２Ｈ）；２．２５－２．２０（ｍ、２Ｈ）；１．９９－１．９７（２ｓ、９Ｈ）；１．７－１．２（ｍ、７Ｈ）；０．８５（ｓ、３Ｈ）．
質量（Ｃｌ）：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋＋１］
質量（Ｃｌ）：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋＋１］
例３
この例は、本発明のプロセスの工程Ｃ）の実施を指す。
この例は、本発明のプロセスの工程Ｃ）の実施を指す。
先の例に記載した方法で得られた２１．６ｇの中間体３および１５４ｍＬのテトラヒドロフランをフラスコに装填した。
２．２ｇのＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＰを溶液に添加し、系を２５℃で１６時間攪拌し続けた。懸濁液をミリポアフィルター（０．２２μｍ）上で濾過し、２２ｍｌのテトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮してペーストを得た。
残渣を６５０ｍｌのメタノールで溶解し、水素化反応器に装填した。２．０５ｇの１０％パラジウム炭素を懸濁液に添加し、水素化を４５℃、３バールで２２時間行った。
反応は、以下の条件でＴＬＣ分析により制御した。
ＴＬＣプレート：アルミナ上のシリカゲル、ジクロロメタンに溶解した出発基質（中間体３）、メタノールで希釈した反応混合物；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １／１、検出器：ホスホモリブデン酸セリウム。反応の終わりに、ダイカライト（３０ｇ）の層上で、系をメタノール（１２０ｍＬ）で洗浄して濾過した。
ＴＬＣプレート：アルミナ上のシリカゲル、ジクロロメタンに溶解した出発基質（中間体３）、メタノールで希釈した反応混合物；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １／１、検出器：ホスホモリブデン酸セリウム。反応の終わりに、ダイカライト（３０ｇ）の層上で、系をメタノール（１２０ｍＬ）で洗浄して濾過した。
溶媒を減圧下で残量４３０ｍＬまで濃縮し、５．１６ｇの炭酸カリウムを添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌し続けた。反応は以下の条件下でＴＬＣ分析により制御した。ＴＬＣプレート：アルミナ上のシリカゲル、ジクロロメタンに溶解した中間生成物４、１Ｍ ＨＣｌ中でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した反応混合物、有機相を析出させた。溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １／１、検出器：ホスホモリブデン酸セリウム。懸濁液をミリポアフィルター（０．２２μｍ）上で濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。
溶液を減圧下で残量５４ｍＬまで濃縮し、水１６２ｍＬを加え、残留メタノールを減圧下で除去した。
得られた懸濁液を４０ｍＬの１Ｍ塩酸で中和し、３０分間撹拌しながら１０℃に冷却した。固体を水で洗浄したブフナー上で濾過し、減圧下、５０℃で６時間乾燥させた。１３ｇの原料エステトロール（白色固体）を得た。
例４
この例は、本発明のプロセスの工程Ｄ）の実施を指す。
この例は、本発明のプロセスの工程Ｄ）の実施を指す。
先の例に記載したようにして得られた原料エステトロールを、９１ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。０．４ｇのＱｕａｄｒａＳｉｌ（登録商標）ＭＰを溶液に添加し、系を２５℃で１６時間攪拌し続けた。懸濁液をミリポア（０．２２μｍ）で濾過し、２５ｍｌのテトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を減圧下で留去し、１３０ｍＬのアセトニトリルおよび１０４ｍＬのメタノールを添加した。系を２５℃で完全に溶解するまで撹拌下に保った。
溶液を減圧下で残量１３０ｍＬまで濃縮し、１０４ｍＬのアセトニトリルを添加した。系を再び減圧下で残量１３０ｍＬまで濃縮し、１０４ｍＬのアセトニトリルを添加した。
系を減圧下で残量１３０ｍＬまで濃縮し、２５℃で３時間撹拌し続けた。懸濁液を５℃に冷却し、１時間撹拌し続けた。固体をブフナー上で冷アセトニトリルで洗浄して濾過し、減圧下４５℃で３時間乾燥させた。
１０．５ｇの生成物が得られ、これをＨＰＬＣ（方法ＨＰＬＣ２）によって分析した。試験の結果を図１に示す：生成物は、ＨＰＬＣ純度＝９９．９１％のエステトロールであることが判明し、異性体１５β，１６β，１７βは検出されなかった（保持時間（図中ｍｉｎ＝分）約１８´のピークは、生成物に起因せず、クロマトグラフィー溶出自体に起因する）。
生成物のサンプルをＸＰＲＤ分析したところ、試験結果は図３の上段に示すような回折像が得られた。下表に位置（角度値２θ±０．２°）とディフラクトグラムの主ピークの相対強度を示す。
得られた生成物のさらなる８ｍｇのサンプルをＤＳＣ試験に供した。試験の結果を図４に示し、これは生成物が約２４４．５℃の融解Ｔを有することを示す。
例５
この例は、本発明のプロセスの工程Ｅ）の実施を指す。
この例は、本発明のプロセスの工程Ｅ）の実施を指す。
例４で得られたエステトロール８ｇをメタノール９６ｍＬに溶解し、このようにして調製した溶液に２４０ｍｌの水を滴下した。メタノールが完全に除去されるまで、系を減圧下で濃縮した。懸濁液を１５℃で３０分間撹拌し続け、固体をブフナー上で濾過し、５６ｍＬの水で洗浄した。
固体を減圧下４５℃で６時間乾燥させた。８．３ｇのエステトロール一水和物（白色固体）を得て、ＨＰＬＣ（方法２）によって分析した。試験結果を図２に示す。生成物は、ＨＰＬＣ純度＝１００％のエステトロール一水和物であることが判明した（保持時間（図中ｍｉｎ＝分）約１８´のピークは、生成物に起因せず、クロマトグラフィー溶出自体に起因する）。
生成物のサンプルをＸＰＲＤ分析したところ、試験結果は図３の下段に示すような回折像が得られ、下表に位置（角度値２θ±０．２°）とディフラクトグラムの主ピークの相対強度を示す。
得られた生成物のさらなる３．４ｍｇのサンプルをＤＳＣ試験に供した。試験結果を図５に示し、
これは、エステトロール一水和物の脱水に起因する約１０７．４℃に最大値を有する第１の広がったピークの他、図４の試験で判明したエステトロールの融点に本質的に対応する温度における約２４４℃の第２のピークを示す。
これは、エステトロール一水和物の脱水に起因する約１０７．４℃に最大値を有する第１の広がったピークの他、図４の試験で判明したエステトロールの融点に本質的に対応する温度における約２４４℃の第２のピークを示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．０（ｓ、１Ｈ）；７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．５１－６．４８（ｍ、１Ｈ）；６．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４ Ｈｚ）；４．８６－４．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）；４．６１－４．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）；４．２７－４．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．７２－３．６６（ｍ、２Ｈ）；３．２６－３．２４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）；２．７２－２．６８（ｍ、２Ｈ）；２．２２－２．１８（ｍ、２Ｈ）；２．１－２．０５（ｍ、１Ｈ）；１．７６－１．７３（ｄ、１Ｈ、１２Ｈｚ）；１．４－１．０３（ｍ、５Ｈ）；０．６６（ｓ、３Ｈ）。
質量（Ｃｌ）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋＋１］
質量（Ｃｌ）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋＋１］
Claims (13)
- エステトロール（１５α，１６α，１７β）－エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－３，１５，１６，１７－テトロールの合成プロセスであって、
Ａ） 化合物（１７β）－３－（フェニルメトキシ）－エストラ－１，３，５（１０），１５－テトラエン－１７－オール（中間体１）を酸化して化合物（１７β）－３－（フェニルメトキシ）－エストラ－１，３、５（１０）－トリエン－１５，１６，１７－トリオール（中間体２）を得る工程と、
Ｂ） 中間体２をアセチル化して、ステロイド骨格の炭素原子１５および１６の立体配置が固定されていない中間体３´を経て、化合物（１５α，１６α，１７β）－３－（フェニルメトキシ）－エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－１５，１６，１７－トリオール三酢酸（中間体３）を得る工程と、
を含むことを特徴とするプロセス。 - 工程Ａ）が、酸化剤として四酸化オスミウム（ＯＳＯ４）をそのまま、もしくはポリマーに担持させ、共酸化剤として有機アミンＮ－オキシドを用い、オスミウムの誘導体に不活性な溶媒中で、３５～６０℃の温度で、少なくとも１２時間実行される、請求項１に記載のプロセス。
- 工程Ａ）が、酸化剤としてそのままの四酸化オスミウム（Ｏｓ０４）、共酸化剤としてトリメチルアミンＮ－オキシド二水和物を用いて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒中で、４５～５５℃の温度で、少なくとも１６時間実行される、請求項２に記載のプロセス。
- 工程Ｂ）において、中間体２から中間体３´への網羅的なアセチル化反応が、反応物として無水酢酸を用いて、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ピリジンおよびトルエンから選択される溶媒中、無機または有機塩基の存在下、触媒および場合によっては触媒量の無水トリフルオロ酢酸の存在下で、５～４０℃の温度で少なくとも３時間操作され、実行される請求項１～３のいずれか１項に記載のプロセス。
- 工程Ｂ）の中間体２から中間体３´への網羅的なアセチル化反応が、溶媒としてのピリジン、触媒としての４－ジメチルアミノピリジン中で、２０～３０℃の温度で少なくとも４時間操作して実行される、請求項４に記載のプロセス。
- 工程Ｂ）において、中間体３を得るための中間体３´の精製が、以下の
Ｂ．１）精製される中間体３´を、直鎖または分岐Ｃ１～Ｃ６脂肪族アルコール中で、少なくとも１０分間、好ましくは少なくとも１５分間還流させ、
Ｂ．２）精製される中間体３´のスラリーを、直鎖または分岐Ｃ１～Ｃ６脂肪族アルコール中で、１５～３５℃、好ましくは２０～３０℃、さらに好ましくは２３～２７℃の温度で、２～２４時間、好ましくは３～１８時間、さらに好ましくは４～１６時間撹拌し、
Ｂ．３）濾過により精製された中間体３を回収する、一連の操作で行われる請求項１～５のいずれか１項に記載のプロセス。 - 工程Ｃ）の、中間体３から中間体４への脱ベンジル化反応が、触媒の存在下で、気体水素による水素化によって実行される、請求項１～６のいずれか１項に記載のプロセス。
- 前記脱ベンジル化反応が以下の、
－触媒としてのパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）の５重量％または１０重量％での使用
－水素圧１～６バール
－反応溶媒としての直鎖または分枝のＣ１－Ｃ６脂肪族アルコール
－少なくとも１６時間の反応時間
－３０～６０℃の水素化温度
の条件で実行される請求項７に記載のプロセス。 - 工程Ｃ）の、中間体４からエステトロールへの加水分解反応が、以下の条件下、
－塩基として炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸リチウムの使用
－少なくとも２時間の反応時間
－１０～４０℃の反応温度
で実行される、請求項 １～８のいずれか１項に記載のプロセス。 - 工程Ｄ）が、テトラヒドロフラン、メタノールおよびアセトニトリルから選択される溶媒中で、熱冷結晶化によって実行される、
請求項１～９のいずれか１項に記載のプロセス。 - 以下の一連の操作
Ｅ．１）無水形態の純エステトロールをアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの水混和性有機溶媒中に完全に溶解させ、
Ｅ．２）ポイントＥ．１）の溶液を水、好ましくは純水と混合し、
Ｅ．３）好ましくは減圧下で、蒸留により有機溶剤を除去し、
Ｅ．４）懸濁液を、少なくとも１５分間、好ましくは５～２０℃の範囲の温度で攪拌し続け、
Ｅ．５） 固体を濾過および洗浄し、
Ｅ．６）固体を、減圧下で少なくとも４０℃で少なくとも５時間乾燥させる、
に従って、工程Ｄ）で生成されたエステトロールがエステトロール一水和物に変換される、追加の工程Ｅ）をさらに含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載のプロセス。 - 化合物（１５α，１６α，１７β）－３－（フェニルメトキシ）－エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－１５，１６，１７－トリオール三酢酸。
- エステトロール（１５α，１６α，１７β）－エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－３，１５，１６，１７－テトロールの合成プロセスであって、中間体（１５α，１６α，１７β）－３－（フェニルメトキシ）－エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－１５，１６，１７－トリオール三酢酸を必須な中間体化合物として含むプロセス。
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