ES2210728T3 - Nuevos inhibidores bencimidazol de la fructosa-1, 6-bifosfatasa. - Google Patents

Nuevos inhibidores bencimidazol de la fructosa-1, 6-bifosfatasa.

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ES2210728T3
ES2210728T3 ES98909031T ES98909031T ES2210728T3 ES 2210728 T3 ES2210728 T3 ES 2210728T3 ES 98909031 T ES98909031 T ES 98909031T ES 98909031 T ES98909031 T ES 98909031T ES 2210728 T3 ES2210728 T3 ES 2210728T3
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K. Raja Reddy
Mark D. Erion
Qun Dang
Gerard R. Scarlato
M. Rami Reddy
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Abstract

Se describen nuevos derivados de bencimidazol de estructura (1) *fórmula* y su uso como inhibidores de fructosa-1,6-bisfosfatasa, en la que A, E y L se seleccionan del grupo constituido por - NR{sup,8}{sub,2}, -NO{sub,2}, -H, -OR{sup,7}, -SR{sup,7}, - C(O)NR{sup,4}{sub,2}, halo, -COR{sup,11}, -SO{sub,2}R{sup,3}, guanidina, amidina, -NHSO{sub,2}R{sup,5}, - SO{sub,2}NR{sup,4}{sub,2}, -CN, sulfóxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, alquilo C{sub,1-5}, alquenilo C{sub,2-5}, alquinilo C{sub,2-5} y alicíclico inferior, o A y L forman conjuntamente un grupo cíclico, o L y E forman conjuntamente un grupo cíclico, o E y J forman conjuntamente un grupo cíclico, incluyendo arilo, alquilo cíclico y heterocíclico; J se selecciona del grupo constituido por -NR{sup,8}{sub,2}, -NO{sub,2}, -H, -OR{sup,7}, -SR{sup,7}, -C(O)NR{sup,4}{sub,2}, halo, -C(O)R{sup,11}, -CN, sulfonilo, sulfóxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxi, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclico, arilo y aralquilo, o forma conjuntamente con Y un grupo cíclico, incluyendo arilo, alquilo cíclico y alquilo heterocíclico; X se selecciona del grupo constituido por alquilamino, alquil(hidroxi), alquil(carboxilo), (fosfonato de) alquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, (sulfonato de) alquilo, arilo, carbonilalquilo, 1,1- dihaloalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alicíclico, aralquilo y alquilarilo, todos opcionalmente sustituidos; o forma conjuntamente con Y un grupo cíclico, incluyendo arilo, alquilo cíclico y heterocíclico; Y se selecciona del grupo constituido por -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R{sup,3}, -S(O){sub,2}R{sup,3}, -C(O)-R{sup,11}, -CONHR{sup,3}, -NR{sup,2}{sub,2} y -OR{sup,3}, todos excepto H, están opcionalmente sustituidos; o forma conjuntamente con X un grupo cíclico, incluyendo arilo, alquilo cíclico y heterocíclico; y los profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

Description

Nuevos inhibidores bencimidazol de la fructosa 1,6-bifosfatasa.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos compuestos bencimidazol que son inhibidores de la Fructosa-1,6-bifosfatasa en el sitio de AMP. La invención también se refiere a la preparacion y uso de estos análogos de bencimidazol en el tratamiento de diabetes, y otras enfermedades en donde la inhibición de la gluconeogénesis, el control de los niveles de glucosa en sangre, la reducción de las reservas de glicógeno o la reducción de los niveles de insulina son beneficiosos.
Antecedentes e introducción a la invención
La diabetes mellitus (o diabetes) es una de las enfermedades con más prevalencia en el mundo hoy en día. Los pacientes con diabetes se han dividido en dos clases, la diabetes mellitus dependiente de insulina o llamada de tipo I o la diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI) o de tipo II. La diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI) representa aproximadamente al 90% de todos los diabéticos y se estima que afecta a 12-14 millones de adultos sólo en EE.UU. (6,6% de la población). DMNDI se caracteriza por una hiperglucemia en ayunas y un aumento pos-prandial exagerado de los niveles de glucosa en plasma. DMNDI está asociada con una variedad de complicaciones a largo término, incluyendo enfermedades microvasculares tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía, y enfermedades macrovasculares tales como enfermedades cardíacas coronarias. Numerosos estudios en modelos animales demuestran una relación causal entre las complicaciones a largo término y la hiperglucemia. Resultados recientes del Estudio de Complicaciones y Control de Diabetes (DCCT) y del Estudio Prospectivo de Estocolmo demuestran esta relación por primera vez en hombres al demostrar que los diabéticos dependientes de insulina con un control glucémico más ajustado tienen un riesgo sustancialmente inferior de desarrollar y de progresión de estas complicaciones. Un control ajustado también se espera que sea beneficioso para los pacientes DMNDI.
Las terapias actuales usadas para tratar pacientes DMNDI conllevan tanto controlar el estilo de vida y factores de riesgo como la intervención farmacéutica. La terapia de primera línea para DMNDI es normalmente un régimen de dieta controlado ajustadamente y ejercicio desde que se ha visto que un abrumador número de pacientes DMNDI tienen sobrepeso o son obesos (\approx67%) y la pérdida de peso puede mejorar la secreción de insulina, la sensibilidad a la insulina y llevar a la normoglucemia. La normalización de la glucosa en sangre sucede en menos del 30% de estos pacientes debido a un pobre cumplimiento y a una pobre respuesta. Los pacientes con hiperglucemia no controlados por dieta sólo son posteriormente tratados con hipoglucemiantes orales o insulina. Recientemente hasta ahora, las sulfonilureas eran la única clase de agentes orales hipoglucemiantes para DMNDI. El tratamiento con sulfonilureas lleva a una efectiva disminución de los niveles de glucosa en sangre en sólo el 70% de pacientes y sólo en el 40% después de 10 años de terapia. Los pacientes que fallan a la respuesta de la dieta y las sulfonilureas se tratan posteriormente con inyecciones de insulina diariamente para conseguir un control glucémico apropiado.
A pesar que las sulfonilureas representan una terapia principal para los pacientes DMNDI, cuatro factores limitan su éxito en general. Primero, como se mencionó anteriormente, un segmento amplio de la población DMNDI no responde adecuadamente a la terapia de sulfonilureas (esto es fallos primarios) o se hacen resistentes (esto es fallos secundarios). Esto es particularmente verdad en pacientes DMNDI con DMNDI avanzada ya que estos pacientes tienen la secreción de insulina gravemente dañada. Segundo, la terapia de sulfonilureas se asocia con un riesgo aumentado de episodios hipoglucémicos graves. Tercero, la hiperinsulinemia crónica se ha asociado con un aumento de enfermedades cardiovasculares a pesar de que su relación no está probada y crea controversia. Por último, las sulfonilureas se asocian con una ganancia de peso, que lleva a un empeoramiento de la sensibilidad por la insulina periférica y de este modo puede acelerar la progresión de la enfermedad.
Los recientes resultados del estudio prospectivo de diabetes del Reino Unido también mostraron que los pacientes bajo una terapia máxima de sulfonilurea, metformina, o una combinación de las dos, son incapaces de mantener la glucemia normal en ayunas durante el periodo de seis años del estudio. El estudio prospectivo de Diabetes del Reino Unido 16. Diabetes, 44:1249-158 (1995). Estos resultados además ilustran la gran necesidad de terapias alternativas. Tres estrategias terapéuticas que podrían proporcionar beneficios adicionales para la salud en pacientes DMNDI además de las terapias disponibles actualmente, incluyen fármacos que podrían: (i) prevenir el inicio de DMNDI; (ii) prevenir las complicaciones diabéticas por sucesos perjudiciales bloqueando los sucesos perjudiciales precipitados por una hiperglucemia crónica; o (iii) normalizar los niveles de glucosa o al menos disminuir los niveles de glucosa por debajo del umbral descrito para las enfermedades microvasculares y macrovasculares.
La Hiperglucemia en DMNDI se asoció con dos anormalidades bioquímicas, llamadas resistencia a la insulina y secreción de la insulina deteriorada. Los papeles relativos de estas anormalidades metabólicas en la patogénesis de DMNDI han sido el sujeto de numerosos estudios durante varias décadas pasadas. Los estudios de descendientes y hermanos de pacientes DMNDI, gemelos mono y di-zigotos, y poblaciones étnicas con elevada incidencia de DMNDI (por ejemplo los Indios Pima) apoya fuertemente la naturaleza heredable de la enfermedad.
A pesar de la presencia de resistencia a la insulina y secreción de insulina deteriorada, los niveles de glucosa en sangre en ayunas (FBG) permanecen normales en pacientes pre-diabéticos debido a un estado de hiperinsulinemia compensatorio. Eventualmente, sin embargo, la secreción de insulina es inadecuada y aparecen procesos de hiperglúcemia. Con el tiempo los niveles de insulina descienden. La progresión de la enfermedad se caracteriza por un aumento de los niveles FBG y un descenso de los niveles de insulina.
Numerosos estudios clínicos han intentado definir el defecto primario que sucede en el aumento progresivo en FBG. Los resultados de estos estudios indican que esta excesiva producción de glucosa hepática (HGO) es la razón principal para la elevación en FBG con una correlación significativa encontrada para HGO y FBG una vez FBG excede 140 mg/dL. Kolterman, et al., J. Clin. Invest. 68:957, (1981); DeFronzo Diabetes 37:667 (1988).
HGO comprende la glucosa derivada de la descomposición del glicógeno hepático (glicogenólisis) y la glucosa sintetizada a partir de precursores de 3-carbonos (gluconeogénesis). Un número de estudios de radioisótopos y diversos estudios usando la espectroscopia ^{13}C-RMN han mostrado que la gluconeogénesis contribuye entre un 50-100% de la glucosa producida por el hígado en el estado pos-absorbente y el flujo de gluconeogénesis es excesivo (2 a 3 veces) en pacientes DMNDI. Magnusson, et al. J. Clin. Invest. 90:1323-1327 (1992); Rothman, et al., Science 254: 573-76 (1991); Consoli, et al. Diabetes 38:550-557 (1989).
La Gluconeogénesis a partir de piruvato es una vía bio-sintética altamente regulada requiriendo once enzimas (Figura 1). Siete enzimas catalizan las reacciones reversibles y son comunes tanto a la gluconeogénesis como a la glicólisis. Cuatro enzimas catalizan reacciones únicas en la gluconeogénesis, llamadas piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, fructosa-1,6-bifosfatasa y glucosa-6-fosfatasa. El flujo global a través de la vía está controlado por las actividades específicas de estos enzimas, las enzimas que catalizan los correspondientes pasos en la dirección glucolítica, y por disponibilidad del sustrato. Factores dietéticos (glucosa, grasas) y hormonas (insulina, glucagón, glucocorticoides, epinefrina) coordinadamente regulan las actividades del enzima en las vías de gluconeogénesis y glicólisis a través de mecanismos de expresión génica y pos-traduccionales.
De los cuatro enzimas específicos para la gluconeogénesis, la fructosa-1,6-bifosfatasa (a partir de ahora "FBPasa") es la diana más adecuada para un inhibidor de la gluconeogénesis basándose en las consideraciones de eficacia y seguridad. Los Estudios indican que la naturaleza usa el ciclo FBPasa/PFK como un punto de control principal (dirruptor metabólico) responsable de determinar si el flujo metabólico circula en dirección a la glicólisis o la gluconeogénesis. Claus, et al., Mechanisms of Insulin Action, Belfrage, P. editor, pp. 305-321, Elsevier Science 1992; Regen, et al. J. Theor. Biol., 111:635-658 (1984); Pilkis, et al. Annu. Rev. Biochem, 57:755-783 (1988). La FBPasa está inhibida por la fructosa-2,6-bisfosfato en la célula. La fructosa-2,6-bisfosfato se une al sitio del sustrato del enzima. AMP se une al sitio alostérico del enzima.
Los inhibidores sintéticos de la FBPasa también se han descrito. McNiel informó que los análogos de la fructosa-2,6-bifosfato inhiben la FBPasa uniéndose al sitio del sustrato. J. Med. Chem., 106:7851 (1984); Patente estadounidense No. 4.968.790 (1984). Estos compuestos, no obstante, eran relativamente débiles y no inhiben la producción de glucosa en los hepatocitos presumiblemente debido a su pobre penetración celular.
Gruber determinó que algunos nucleósidos pueden disminuir la glucosa en sangre en todo el animal a través de la inhibición de la FBPasa. Estos compuestos ejercen su actividad primero experimentando la fosforilación al correspondiente monofosfato. PE 0 427 799 B1.
Gruber et al. Patente estadounidense No. 5.658.889 describe el uso de inhibidores del sitio del AMP de la FBPasa para tratar la diabetes.
J. Med. Chem. 32:1528-32 (1989) revela ésteres alquil inferior fosfónicos de compuestos bencimidazol donde X en la fórmula 1 de la presente invención es -piridil-CH_{2}-. Esta publicación discute la actividad antagonista del Ca^{2+}. No se sugiere que los compuestos revelados sean inhibidores de la FBPasa o que puedan tener actividad disminuidora de la glucosa en sangre. Además, los ésteres alquil inferior fosfónicos no son inhibidores de la FBPasa y no se hidrolizan fácilmente en compuestos activos en el cuerpo.
La Solicitud de Patente Europea PE 0 620 227 A1 revela ciertos heterociclos incluyendo bencimidazoles con un ácido difosfónico donde el enlazante X en la fórmula 1 de las reivindicaciones es alquilamino y alquilaminoalquilo. Estos compuestos se dice que inhiben la resorción ósea. No se sugiere que los compuestos deseados sean inhibidores de la FBPasa o que tengan una actividad disminuidora de la glucosa en sangre.
En la memoria de presentación alemana 2855659 se revelan ciertos ácidos fosfónicos libres de bencimidazoles donde A es amino y X es alquilo o alqueno. Estos compuestos se suponen ser inhibidores de la corrosión. No se sugiere que los compuestos revelados sean inhibidores de la FBPasa o que tengan actividad disminuidora de la glucosa en sangre.
Breve descripción de las Figuras
Fig. 1 es un esquema que describe los once enzimas de la vía de la gluconeogénesis.
Fig. 2 muestra que los compuestos 12.61, 12.53, 12.52 y 12.64 inhiben la actividad FBPasa en el hígado humano in vitro de un modo dosis dependiente.
Fig. 3 muestra que el compuesto 12.1 y ZMP desplazan el AMP de la FBPasa del hígado humano de un modo dosis dependiente.
Fig. 4 muestra que los compuestos 12.1, 12.53, y 12.61 inhiben la producción de glucosa in vitro en hepatocitos de ratas.
Fig. 5 muestra la inhibición de la producción de glucosa y la acumulación de fructosa-1,6-bifosfato es dependiente de la dosis del compuesto 12.64.
Resumen de la invención
La presente invención va dirigida a nuevos compuestos bencimidazol que se unen al sitio del AMP y son potentes inhibidores de la FBPasa. En otro aspecto, la presente invención va dirigida a la preparación de estos nuevos compuestos bencimidazol y a la actividad inhibidora de la FBPasa in vitro e in vivo de esos compuestos. Otro aspecto de la presente invención va dirigido al uso clínico de los nuevos inhibidores de la FBPasa para la inhibición de la gluconeogénesis y en enfermedades que responden a una disminución de los niveles de glucosa en sangre.
Los compuestos también son útiles para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir la enfermedad del exceso de almacenamiento de glicógeno y enfermedades dependientes de insulina tales como enfermedades cardiovasculares incluyendo ateroesclerosis.
La invención comprende nuevos análogos de bencimidazol tal como se especifican en la fórmula 1. También se incluyen en el alcance de la presente invención pro-fármacos de compuestos de fórmula 1.
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Desde que estos compuestos pueden tener centros asimétricos, la presente invención se dirige no sólo a mezclas racémicas de estos compuestos, sino que también a los estereoisómeros individuales. La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables y/o útiles de los compuestos de fórmula 1, incluyendo sales de adición ácida. La presente invención también abarca pro-fármacos de compuestos de fórmula 1.
Definiciones
De acuerdo con la presente invención y tal como se usa aquí, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, a menos que se indique explícitamente de otro modo.
El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos que tienen al menos un anillo con un sistema de electrones pi conjugado e incluye grupos arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y biarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos.
Los grupos arilo carbocíclicos son grupos en donde los átomos del anillo en el anillo aromático son átomos de carbono. Los grupos arilo carbocíclico incluyen grupos arilo carbocíclico monocíclico y policíclico o compuestos fusionados tal como grupos naftilo opcionalmente sustituidos.
Los grupos arilo heterocíclicos son grupos con de 1 a 4 heteroátomos como átomos del anillo en el anillo aromático y el resto de átomos del anillo son átomos de carbono. Los heteroátomos apropiados incluyen oxígeno, azufre, y nitrógeno. Tales grupos heteroarilo incluyen furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquil inferior pirrolilo, piridil-N-óxido, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo, y similares, todos opcionalmente sustituidos.
El término "biarilo" representa grupos arilo que contienen más de un anillo aromático incluyendo ambos sistemas cíclicos fusionados y grupos arilo sustituidos por otros grupos arilo.
El término "alicíclico" indica compuestos que combinan las propiedades de los compuestos alifáticos y cíclicos e incluyen pero no se limitan a compuestos aromáticos, cicloalquilo y cicloalquilo cruzados. Los compuestos cíclicos incluyen heterociclos. Ciclohexeniletilo, ciclohexaniletilo, y norbornilo son grupos arílicos apropiados. Tales grupos pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" incluye grupos sustituidos por de uno a cuatro sustituyentes, independientemente seleccionados de alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, alicíclico inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, ariloxilo inferior, perhaloalcoxilo, aralcoxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroarilalquilo, heteroaralcoxilo, azido, amino, guanidino, halógeno, tioalquilo inferior, oxa, cetona, éster de carboxilos, carboxilo, carboxamido, nitro, aciloxilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoarilo, alquilarilo, alquilaminoalquilo, alcoxiarilo, arilamino, aralquilamino, fosfonato, sulfonato, carboxamidoalquilarilo, carboxamidoarilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquilaminoalquilcarboxilo, aminocarboxamidoalquilo, ciano, alcoxialquilo inferior, y perhaloalquilo inferior
El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Los grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, picolilo, y similares, y pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "inferior" se refiere aquí en relación a los radicales o compuestos orgánicos respectivamente definiendo tal como que hasta e incluyendo 10, preferiblemente hasta e incluyendo 6, y preferiblemente de uno a cuatro carbonos. Tales grupos pueden ser lineales, ramificados o cíclicos.
Los términos "arilamino" (a), y "aralquilamino" (b), respectivamente, se refieren al grupo -NRR' en donde respectivamente, (a) R es arilo e R' es hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo, y (b) R es aralquilo y R' es hidrógeno o aralquilo, arilo, alquilo.
El término "acilo" se refiere a -C(O)R donde R es alquilo o arilo.
El término "carboxi éster" se refiere a -C(O)OR donde R es alquilo, arilo, aralquilo, y alicíclico, todos opcionalmente sustituidos.
El término "oxa" se refiere a =O en un grupo alquilo.
El término "alquilamino" se refiere a -NRR' donde R y R' se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo.
El término "alquilamino" se refiere a -NRR' donde R e R' se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo.
El término "carbonilamino" o "carbonilamina" se refieren a -CONR_{2} donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a -F, -Cl, -Br e -I.
El término "oxialquilamino" se refiere a -O-alqui-NR-, donde "alqui" es un grupo alquileno y R es H o alquilo.
El término "alquilsulfonato" se refiere al grupo -alqui-S(O)_{2}-O- donde "alqui" es un grupo alquileno.
El término "alquilaminoalquilcarboxilo" se refiere al grupo -alqui-NR-alqui-C(O)-O- donde "alqui" es un grupo alquileno, y R es H o alquilo inferior.
El término "alquilamino carbonilo" se refiere al grupo -alqui-NR-C(O)- donde "alqui" es un grupo alquileno y R es H o alquilo inferior.
El término "oxialquilo" se refiere al grupo -O-alqui- donde "alqui" es un grupo alquileno.
El término "alquilcarboxialquilo" se refiere al grupo -alqui-C(O)-O-alquilo donde cada alqui es independientemente un grupo alquileno.
El término "alquilo" se refiere a grupos alifáticos saturados incluyendo grupos cíclicos, de cadena ramificada y de cadena lineal. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "bidentado" se refiere a un grupo alquilo que está unido por sus extremos terminales al mismo átomo formando un grupo cíclico. Por ejemplo, la propilen amina contiene un grupo propileno bidentado.
El término "alquilo cíclico" se refiere a grupos alquilo que son cíclicos.
El término "heterociclo" y "alquilo heterocíclico" se refiere a grupos alquilo cíclicos que contienen al menos un heteroátomo. Dichos heteroátomos incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heterocíclicos se pueden unir a través de un heteroátomo o a través de un átomo de carbono del anillo.
El término "alquenilo" se refiere a grupos insaturados que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono e incluye grupos de cadena lineal, cadena ramificada y grupos cíclicos. Los grupos alqueno pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "alquinilo" se refiere a grupos insaturados que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono e incluye grupos de cadena lineal, cadena ramificada y grupos cíclicos. Los grupos alquino pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "alquileno" se refiere a un radical alifático saturado, cíclico o de cadena ramificada o lineal divalente.
El término "aciloxilo" se refiere al grupo éster -O-C(O)R, donde R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, o alicíclico.
El término "alquilarilo" se refiere al grupo -alqui-arilo- donde "alqui" es un grupo alquileno. "Alquilarilo inferior" se refiere a tales grupos donde alquileno es un alquilo inferior.
El término "alquilamino" se refiere al grupo -alqui-NR- en donde "alqui" es un grupo alquileno.
El término "alquil(carboxilo)" se refiere al carboxilo sustituido de la cadena alquilo. De forma similar, "alquil-(hidroxilo)", "alquil(fosfonato)", y "alquil(sulfonato)" se refiere a los sustituyentes de la cadena alquilo.
El término "alquilaminoalquilo" se refiere al grupo -alqui-NR-alqui- en donde cada "alqui" es un alquileno independientemente seleccionado, y R es H o alquilo inferior. "Alquilaminoalquilo inferior" se refiere a los grupos donde cada grupo alquileno es alquilo inferior.
El término "alquilaminoarilo" se refiere al grupo -alqui-NR-alqui- en donde "alqui" es un grupo alquileno. En un "alquilaminoarilo inferior", el grupo alquileno es alquilo inferior.
El término "alquiloxiarilo" se refieren a un grupo alquileno sustituido con un grupo ariloxilo. En "alquiloxiarilo inferior", el grupo alquileno es alquilo inferior.
El término "alquilacilamino" se refiere al grupo -alqui-N-(COR)- en donde alqui-N-(COR)- en donde alqui es alquileno y R es alquilo inferior. En "alquilacilamino inferior", el grupo alquileno es alquilo inferior.
El término "alcoxialquilarilo" se refiere al grupo -alqui-O-alqui-arilo- en donde cada "alqui" es independientemente un grupo alquileno. "Aloxialquilarilo inferior" se refiere a tales grupos donde el grupo alquileno es alquilo inferior.
El término "alquilacilaminoalquilo" se refiere al grupo -alqui-N-(COR)-alqui- donde cada alqui es un grupo alquileno independientemente seleccionado. En "alquilacilaminoalquilo inferior" los grupos alquileno son alquilo inferior.
El término "alcoxilo" se refiere al grupo -alqui-O- en donde alqui es un grupo alquileno.
El término "alcoxialquilo" se refiere al grupo -alqui-O-alqui en donde cada alqui es un grupo alquileno independientemente seleccionado. En "alcoxialquilo inferior", cada alquileno es alquilo inferior.
El término "tioalquilo" se refiere al grupo -alqui-S- en donde alqui es un grupo alquileno.
El término "alquiltioalquilo" se refiere al grupo -alqui-S-alqui- en donde cada alqui es un grupo alquileno independientemente seleccionado. En "alquiltioalquilo inferior" cada alquileno es alquileno inferior.
El término "aralquilamino" se refiere a una amina sustituida con un grupo aralquilo.
El término "alquilcarboxamido" se refiere al grupo -alqui-C(O)N(R)- en donde alqui es un grupo alquileno y R es H o alquilo inferior.
El término "alquilcarboxamidoalquilo" se refiere al grupo -alqui-C(O)N(R)-alqui- en donde cada alqui es un grupo alquileno independientemente seleccionado y R es alquilo inferior. En "alquilcarboxamidoalquilo inferior" cada alquileno es alquilo inferior.
El término "alquilcarboxamidoalquilarilo" se refiere al grupo -alqui_{1}-C(O)-NH-alqui_{2}Ar- en donde alqui_{1} y alqui_{2} son grupos alquileno independientemente seleccionados y alqui_{2} está sustituido con un grupo arilo, Ar. En "alquilcarboxamidoalquilarilo", cada alquileno es alquilo inferior.
El término "heteroalicíclico" se refiere a un grupo alicíclico con de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre, fósforo y oxígeno.
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El término "aminocarboxamidoalquilo" se refiere al grupo -NH-C(O)-N(R)-R en donde cada R es un grupo alquilo independientemente seleccionado. "Aminocaboxamidoalquilo inferior" se refiere a tales grupos en donde cada R es alquilo inferior.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo.
El término "perhalo" se refiere a grupos en donde cada enlace C-H se ha reemplazado con un enlace C-halo en un grupo arilo o alifático. Grupos perhaloalquilo apropiados incluyen -CF_{3} y -CFCl_{2}.
El término "guanidina" se refiere a tanto a -NR-C(NR)-NR_{2} así como a -N=C(NR_{2})_{2} donde cada grupo R se selecciona independientemente del grupo de -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, y alicíclico, todos opcionalmente sustituidos.
El término "amidina" se refiere a -C(NR)-NR_{2} donde cada grupo R se selecciona independientemente del grupo de -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y alicíclico, todos opcionalmente sustituidos.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de compuestos de fórmula 1 y sus pro-fármacos derivados de la combinación de un compuesto de esta invención y un ácido o una base orgánicos o inorgánicos.
El término "pro-fármaco" tal como se usa aquí se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera una sustancia "fármaco" tanto como resultado de una(s) reacción(es) química(s) o por reacción(es) catalizada(s) por enzimas o metabólicas. Se hizo referencia a varios pro-fármacos tal como ésteres de acilo, carbonatos, y carbamatos, incluidos aquí. Los grupos ilustrados son ejemplos, no exhaustivos, y un entendido en el campo podría preparar otras variedades de pro-fármacos. Tales pro-fármacos de los compuestos de fórmula 1, entran dentro del alcance de la presente invención.
El término "éster profármaco" tal como se emplea aquí incluye, pero no se limita a, los siguientes grupos y las combinaciones de esos grupos:
[1] Los ésteres de aciloxialquilo que son bien descritos en la literatura (Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 72, 324-325 (1983)) y están representados por la fórmula A
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en donde R, R' y R'' son independientemente H, alquilo, arilo, alquilarilo, y alicíclico; (ver WO 90/08155; WO 90/10636).
[2] Otros ésteres de aciloxialquilo son posibles en que un anillo alicíclico está formado tal como se muestra en la fórmula B. Estos ésteres se ha demostrado que generan nucleótidos que contienen fósforo en las células a través de una secuencia postulada de reacciones partiendo de la desesterificación y seguido de una serie de reacciones de eliminación (por ejemplo Freed et al., Biochem. Pharm. 38: 3193-3198 (1989)).
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en donde R es -H, alquilo, arilo, alquilarilo, alcoxilo, ariloxilo, tioalquilo, tioarilo, alquilamino, arilamino, cicloalquilo o alicíclico.
[3] Otra clase de estos ésteres dobles conocidos como ésteres de alquiloxicarboniloximetilo, tal como se muestra en la fórmula A, en donde R es alcoxilo, ariloxilo, tioalquilo, tioarilo, alquilamino, y arilamino; R', y R'' son independientemente H, alquilo, arilo, alquilarilo, y alicíclico, se han estudiado en el área de los antibióticos \beta-lactámicos (Tatsuo Nishimura et al. J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81-90; para una revisión ver Ferres, H., Drugs of Today, 1983, 19, 499.). Más recientemente Cathy, M.S., et al. (Resumen de AAPS Western Regional Meeting, Abril, 1997) mostrando que estos profármacos de alquiloxicarboniloximetil ésteres en (9-[(R)-2-fosfonometoxi)propil]adenina (PMPA) están biodisponibles hasta en el 30% de los perros.
[4] Los aril ésteres se han usado como profármacos fosfonato (por ejemplo, Erion, DeLambert et al., J. Med. Chem. 37:498, 1994; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 38: 1372, 1995). Fenil así como los fenil mono- y poli-sustituidos proésteres han generado el ácido fosfónico padre en estudios llevados a cabo en animales y en humanos (Fórmula C). Se ha descrito otro logro donde Y es un éster carboxílico en orto respecto al fosfato. Khamnei y Torrence, J. Med. Chem.; 39:4109-4115 (1996).
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4 
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en donde Y es H, alquilo, arilo, alquilarilo, alcoxilo, acetoxilo, halógeno, amino, alcoxicarbonilo, hidroxilo, ciano, alquilamino, y alicíclico.
[5] Los bencil ésteres también se ha publicado que generan el ácido fosfónico padre. En algunos casos, usando sustituyentes en la posición para se puede acelerar la hidrólisis. Los análogos de bencilo con el grupo 4-aciloxilo o 4-alquiloxilo [Fórmula D, X = H, o O(CO)R o O(CO)OR] puede generar el compuesto 4-hidroxilo más fácilmente a través de la acción de enzimas, por ejemplo, oxidasas, esterasas, etc. Ejemplos de esta clase de pro-fármacos se describen en Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I 2345 (1992); Brook, et al. WO 91/19721.
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en donde X y Y son independientemente H, alquilo, arilo, alquilarilo, alcoxilo, acetoxilo, hidroxilo, ciano, nitro, perhaloalquilo, halo, o alcoxicarbonilo; y
R' y R'' son independientemente H, alquilo, arilo, alquilarilo, halógeno, y alicíclico.
[6] Se han descrito los fosfonato por-ésteres que contienen tio que son útiles en la distribución de los inhibidores de la FBPasa en los hepatocitos. Estos pro-ésteres contienen una fracción tioetilo protegida tal como se muestra en la fórmula E. Uno o más de estos oxígenos del fosfonato se pueden esterificar. Desde que el mecanismo que resulta en la des-esterificación requiere la generación del tiolato libre, una variedad de grupos protectores de tiol son posibles. Por ejemplo, el disulfuro se reduce mediante un proceso mediado por una reductasa (Puech et al., Antiviral Res., 22: 155-174 (1993)). Los tioésteres también generarán los tiolatos libres tras la hidrólisis mediada por esterasa. Benzaria, et al., J. Med. Chem., 39:4958 (1996). Los análogos cíclicos también son posibles y se muestran para liberar el fosfonato en hepatocitos de rata aislados. Los disulfuro cíclicos mostrados debajo no se han descrito previamente y son nuevos.
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en donde Z es alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, o tioalquilo.
Otros ejemplos de profármacos apropiados incluyen clases de proésteres ejemplificados por Biller y Magnin (Patente estadounidense Nº 5.157.027); Serafinowska et al. (J. Med. Chem. 38, 1372 (1995)); Starrett et al. (J. Med. Chem. 37, 1857 (1994)); Martin et al. J. Pharm. Sci. 76, 180 (1987); Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Comun, 59, 1853 (1994)9; y Solicitud de Patente EPO 0 632 048 A1. Algunas de estas clases estructurales descritas están opcionalmente sustituidas, incluyendo lactosas fusionadas unidas a la posición omega y 2-oxo-1,3-dioxolenos opcionalmente sustituidos unidos a través de un metileno al oxígeno fósforo tal como:
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en donde R es -H, alquilo, cicloalquilo, o alicíclico; y
en donde Y es -H, alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, alcoxilo, acetoxilo, halógeno, amino, alquilamino, alicíclico, y alcoxicarbonilo.
[7] Los propil fosfonato proésteres también se pueden usar para distribuir los inhibidores de la FBPasa en los hepatocitos. Estos proésteres pueden contener un grupo hidroxilo o derivados de grupo hidroxilo en la posición 3 del grupo propilo tal como se muestra en la fórmula F. Los grupos R y X pueden formar un sistema de anillo cíclico tal como se muestra en la fórmula F. Uno o más de los oxígenos del fosfonato se pueden esterificar.
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en donde R es alquilo, arilo, heteroarilo;
X es hidrógeno, alquilcarboniloxilo, alquiloxi-carboniloxilo; y
Y es alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, aminoalquilo, tioalquilo, halógeno, hidrógeno, hidroxilo, acetoxilo, amino.
[8] Los propil fosfonato ésteres cíclicos como en la Fórmula G se muestran para activar ácidos fosfónicos. La activación del profármaco puede ser explicada mecanísticamente por oxidación in vivo y pasos de eliminación. Estos profármacos inhiben la producción de glucosa en hepatocitos de rata aislados y también está demostrado que liberan inhibidores FBPasa al hígado seguidamente a la administración oral.
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en donde
V y W son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo, y -R_{9}; o
juntos V y Z están conectados para formar un grupo cíclico conteniendo 3-5 átomos, opcionalmente 1 heteroátomo, sustituido con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, o ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido al fósforo; o
juntos V y W están conectados para formar un grupo cíclico que contenga 3 átomos de carbono sustiuidos con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, tioalquilocarboxilo, hidroximetilo, y ariloxicarboxilo unidos a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido al fósforo;
Z se selecciona de un grupo que consiste en -CH_{2}OH, -CH_{2}OCOR^{3}, -CH_{2}OC(O)SR^{3}, -CH_{2}OCO_{2}R^{3}, -SR^{3}, -S(O)R^{3}, -CH_{2}N_{3}, -CH_{2}NR^{2}_{2}, -CH_{2}Ar, -CH(Ar)OH, -CH(CH=CR^{2}R^{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH, y -R^{2};
con las condición que:
cuando Z es R^{2}, entonces V y W se seleccionan del grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo, y/o al menos uno de V y W es H y/o R^{9};
R^{2} se selecciona de un grupo consistente en R^{3} y -H;
R^{3} se selecciona de un grupo consistente en alquilo, arilo, alicíclico, y aralquilo; y
R^{9} se selecciona de un grupo consistente en alquilo, aralquilo, y aliciclico.
[9] Los derivados fosforamidato han sido explorados como potenciales profármacos fosfonato (por ejemplo, McGuigan et al., Antiviral Res. 1990, 14:345; 1991, 15:255, Serafinowska et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 1372). La mayoría de los fosforoamidatos son inestables bajo condiciones acuosas ácidas y son hidrolizadas dando los correspondientes ácidos fosfóricos. Los fosforoamidatos cíclicos han sido también estudiados como profármacos de fosfonatos debido a su potencial para crear mayor estabilidad en comparación con los fosforoamidatos no cíclicos (por ejemplo, Starrett et al., J. Med. Chem. 1994, 37:1857).
Son posibles otros profármacos basados en publicaciones de la literatura tales como etilos sustituidos por ejemplo, bis(tricloroetil)ésteres como los revelados por McGuigan, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 3:1207-1210 (1993), y los ésteres nucleotídicos comibinados de bencilo y fenilo descritos por Meier, C. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 7:99-104 (1997).
La nomenclatura del grupo X tal como se usa aquí en la fórmula 1 describe el grupo unido al fosfonato y acaba con el grupo unido a la posición 2 del anillo de benzimidazol. Por ejemplo, cuando X es alquilamino, se pretende la siguiente estructura:
(anillo \ de \ bencimidazol)-NR-alk-P(O)(OR^{1})_{2}
La nomenclatura del grupo Y del mismo modo acaba con el grupo unido al anillo.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención son inhibidores del sitio AMP de la FBPasa de la siguiente fórmula 1:
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en donde:
A, E, y L se seleccionan de un grupo consistente en -NR^{8}_{2} ,-NO_{2}, -H, -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -COR^{11},
-SO_{2}R^{3}, guanidina, amidina, -NHSO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, sulfóxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxilo, C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, y un grupo alicíclico inferior, o A y L juntamente forman un grupo cíclico, o L y E forman juntamente un grupo cíclico, o E y J juntamente forman un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y un grupo heterocíclico;
J se selecciona de un grupo consistente en NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -C(O)R^{11}, -SO_{2}R^{3}, sulfonilo, sulfóxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxilo, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo alicíclico, arilo, y aralquilo, o juntamente con Y forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico y alquilo heterocíclico;
X se selecciona del grupo consistente en alquilamino, (hidroxi)alquilo, (carboxil)alquilo, (fosfonato)alquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, (sulfonato)alquilo, carbonilalquilo, 1,1-dihaloalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, tioalquilo, alquilaminocarbonil, alquilcarbonilamino, un grupo alicíclico y aralquilo, o X se selecciona de un arilo y/o alquilarilo, dicho grupo arilo o alquilarilo está unido 1,2 ó 1,3 a través de un anillo de seis miembros, todos opcionalmente sustituidos; o juntamente con Y forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y un grupo heterocíclico;
Y se selecciona de un grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, un grupo alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{3}, -S(O)_{2}R, -C(O)-R^{11}, -CONHR^{3}, -NR^{2}_{2}, y -OR^{3}, todos excepto H están opcionalmente sustituidos; o juntamente con X formando un grupo cíclico que incluye arilo, alquilo cíclico, y un grupo heterocíclico;
R^{1} se selecciona independientemente del grupo que consisten en -H, alquilo teniendo más de 4 átomos de carbono, arilo, grupo alicíclico, donde la fracción cíclica contiene un carbonato o un tiocarbonato, -C(R^{2})_{2}-arilo, alquilarilo, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)-OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}, S-C(O)R^{3}-alquilo, alquil-S-S-hidroxi-alquilo, y alquilo-S-S-S-hidroxialquilo, o juntamente R^{1} y R^{1} son alquil-S-S-alquilo para formar un grupo cíclico o juntamente R^{1} y R^{1} son
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en donde
V y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteroaril, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo, y -R^{9}; o
juntamente V y Z están conectados para formar un grupo cíclico que contiene 3-5 átomos, opcionalmente 1 heteroátomo, sustituido con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, o ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido al fósforo; o
juntamente V y W están conectados para formar un grupo cíclico que contiene 3 átomos de carbono sustituidos con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, tioalquilcarboxilo, hidroximetilo, y ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido al fósforo;
Z se selecciona de un grupo que consiste en -CH_{2}OH, -CH_{2}OCOR^{3}, -CH_{2}OC(O)SR^{3}, -CH_{2}OCO_{2}R^{3}, -SR^{3}, -S(O)R^{3}, -CH_{2}N_{3}, -CH_{2}NR^{2}_{2}, -CH_{2}Ar, -CH(Ar)OH, -CH(CH=CR^{2}R^{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH_{r} y -R^{2};
con la condición que:
cuando Z es R^{2}, entonces V y W se seleccionan de un grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo; y/o al menos uno de V y W es H y/o R^{9};
R^{2} se selecciona de un grupo que consiste en R^{3} y -H;
R^{3} se selecciona de un grupo que consiste en alquilo, arilo, un grupo alicíclico, y aralquilo;
R^{4} se selecciona independientemente de un grupo que consiste en -H, alquilo inferior, un grupo alicíclico inferior, aralquilo inferior, y arilo inferior;
R^{5} se selecciona de un grupo que consiste en alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, un grupo alicíclico inferior;
R^{6} se selecciona independientemente de un grupo que consiste en -H, y alquilo inferior;
R^{7} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, y -C(O)R^{10};
R^{8} se selecciona independientemente de un grupo que consiste en -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, un grupo arilcíclico inferior, -C(O)R^{10}, o juntamente éstos forman un alquilo bidentado;
R^{9} se selcciona de un grupo que consiste en alquilo, aralquilo, y un grupo alicíclico:
R^{10} se selcciona de un grupo que consiste en -H, alquilo inferior, -NH_{2}, arilo inferior, y perhaloalquilo inferior;
R^{11} se selecciona de un grupo que consiste en alquilo, arilo, -OH, -NH_{2} y -OR^{3}; y
profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición que:
a) cuando X sea alquilo o alqueno, entonces A es-N(R^{8}_{2});
b) X se selecciona de un grupo que consiste en (hidroxi)alquilo, (carboxil)alquilo, alquil(fosfonato), alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(sulfonato), carbonilalquilo, 1,1-dihaloalquilo, aminocarbonilamino, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, tioalquilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, un grupo alicíclico, aralquilo y alquilarilo, todos sustituidos por de uno a cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, un grupo alicíclico inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, ariloxilo inferior, perhaloalcoxilo, araloxilo, heteroalquilo, heteroariloxilo, heteroarilalquilo, heteroaralcoxilo, azido, amino, guanidina, halógeno, tioalquilo inferior, oxa, cetona, carboxi ésteres, carboxilo, carboxamido, nitro, aciloxilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoarilo, alquilarilo; alquilaminoalquilo, alcoxiarilo, arilamino, aralquiloamino, fosfonato, sulfonato, carboxamidoarilalquilo, carboxamidoarilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquilaminoalquilcarboxilo, aminocarboxamidoalquilo, ciano, alcoxialquilo inferior, y perhaloalquilo inferior; o X se selecciona de alquilamina y alquilaminoalquilo, ambos sustituidos por de uno a cuatro sustituyentes, independientemente seleccionados de alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, un grupo alicíclico inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, ariloxilo inferior, perhaloalcoxilo, araloxilo, heteroalquilo, heteroariloxilo, heteroarilalquilo, heteroaralcoxilo, azido, amino, guanidina, halógeno, tioalquilo inferior, oxa, cetona, carboxi ésteres, carboxilo, carboxamido, nitro, aciloxilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoarilo, alquilarilo, alquilaminoalquilo, alcoxiarilo, arilamino, aralquilamino, sulfonato, carboxamidoalquilarilo, carboxamidoarilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquilaminoalquilcarboxilo, aminocarboxamidoalquilo, ciano, alcoxialquilo inferior, y perhaloalquilo inferior; y
c) A, L, E, J, Y, y X juntos pueden formar solo 0-2 grupos cíclicos.
Compuestos para el uso reivindicado son inhibidores del sitio AMP de la FBPasa de la siguiente fórmula 1:
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en donde:
A, E y L se seleccionan del grupo que consiste en -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -COR^{11},
-SO_{2}R^{3}, guanidina, amidina, -NHSO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, sulfóxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxilo, C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, y grupo alicíclico inferior, o juntamente A y L forman un grupo cíclico, o juntamente L y E forman un grupo cíclico, o juntamente E y J forman un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
J se selecciona del grupo que consiste en -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -C(O)R^{11}, -CN, sulfonilo, sulfóxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxilo, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo alicíclico, arilo, y aralquilo, o juntamente con Y forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico y alquilo heterocíclico;
X se selecciona del grupo que consiste en alquilamino, (hidroxi)alquilo, (carboxil)alquilo, alquil(fosfonato), alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(sulfonato), arilo, carbonilalquilo, 1,1-dihaloalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, tioalquilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, un grupo alicíclico, aralquilo, y alquilarilo, todos opcionalmente sustituidos; o juntamente con Y formando un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
Y se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, un grupo alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{3}, -S(O)_{2}R^{3}, -C(O)-R^{11}, -CONHR^{3}, -NR^{2}_{2}, y -OR^{3}, todos excepto -H están opcionalmente sustituidos; o juntamente con X forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
R^{1} se selecciona independientemente de un grupo que consiste en -H, alquilo, arilo, un grupo alicíclico donde la fracción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -C(R^{2})_{2}-arilo, alquilarilo, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}- OC(O)R^{3}, C(R^{2})_{2} O-C(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}, alquil-S-C(O)R^{3}, alquil-S-S-alquilhidroxilo, y alquil-S-S-S-alquil-hidroxilo, o juntamente R^{1} y R^{1} son alquil-S-S-alquilos para formar un grupo cíclico o juntamente R^{1} y R^{1} son
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en donde
V y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo, y -R^{9}; o
juntos V y Z están conectados para formar un grupo cíclico que contenga 3-5 átomos, opcionalmente 1 heteroátomo, sustituido con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, o ariloxicarboxilo unidos a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido al fósforo; o
juntos V y W están conectados para formar un grupo cíclico que contenga tres átomos de carbono sustituidos con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, tioalquilcarboxilo, hidroximetilo, y ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido al fósforo;
Z se selecciona del grupo que consiste en -CH_{2}OH, -CH_{2}OCOR^{3}, -CH_{2}OC(O)SR^{3}, -CH_{2}OCO_{2}R^{3}, -SR^{3}, -S(O)R^{3}, -CH_{2}N_{3}, -CH_{2}NR^{2}_{2}, -CH_{2}Ar, -CH(Ar)OH, -CH(CH=CR^{2}R^{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH, y -R^{2};
con la condición que
cuando Z es R^{2}, entonces V y W se seleccionan del grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo; y/o al menos uno de V y W es H y/o R^{9};
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en R^{3} y -H;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, un grupo alicíclico, y aralquilo;
R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo inferior, un grupo alicíclico inferior, aralquilo inferior, y arilo inferior;
R^{5} se selcciona del grupo que consiste en alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, y un grupo alicíclico inferior;
R^{6} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, y alquilo inferior;
R^{7} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo inferior, un grupo alicíclio inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, y -C(O)R^{10};
R^{8} se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, un grupo alicíclico inferior, -C(O)R^{10}, o juntamente ellos forman un alquilo bidentado;
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, aralquilo, y un grupo alicíclico;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo inferior, -NH_{2}, arilo inferior, y perhaloalquilo inferior;
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, -OH, -NH_{2} y OR_{3}; y
profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos preferidos de la fórmula 1
Los grupos alquilo adecuados incluyen grupos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono. Los grupos arilo adecuados incluyen grupos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono. Los grupos aralquilo adecuados incluyen grupos que tienen de 2 a 21 átomos de carbono. Los grupos aciloxilo adecuados incluyen grupos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono. Los grupos alquileno adecuados incluyen grupos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono. Los grupos alicíclicos adecuados incluyen grupos que tienen de 3 a 20 átomos de carbono. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos, preferiblemente seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, fósforo, y azufre. Los grupos heteroalicíclicos incluyen grupos que tienen de 2 a veinte átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos, preferiblemente independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, fósforo, y azufre.
Los grupos preferidos A, L, y E incluyen -H, -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, hidroxilo, alquilaminocarbonilo, halógeno, -OR^{7},
-SR^{7}, perhaloalquilo inferior, y C1-C5 alquilo, o juntamente E y J forman un grupo cíclico. Tal grupo cíclico puede ser aromático, alquilo cíclico, o alquilo heterocíclico, y puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos aromáticos adecuados incluyen tiazol. Particularmente los grupos A, L y E preferidos son -NR^{8}_{2}, -H, hidroxilo, halógeno, alcoxilo inferior, perhaloalquilo inferior, y alquilo inferior.
Los grupos A preferidos incluyen, -NR^{8}_{2}, -H, halógeno, perhaloalquilo inferior, y alquilo inferior.
Los grupos L y E preferidos incluyen -H, alcoxilo inferior, alquilo inferior, y halógeno.
Los grupos J preferidos incluyen -H, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, -NR^{8}_{2}, -NR^{8}_{2}-alquilo inferior, haloalquilo inferior, perhaloalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, un grupo heterocíclico, y un grupo alicíclico, o juntamente con Y forman un grupo cíclico. Tal grupo cíclico puede ser aromático, alquilo cíclico, o heterocíclico, y puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos J particularmente preferidos incluyen -H, halógeno, y alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, -NR^{8}_{2}, -NR^{8}_{2}-alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquenilo inferior, un grupo alicíclico, y arilo. Los especialemente preferidos son los grupos alicíclicos y alquilos inferiores.
Los grupos preferidos X incluyen alquilo, alquinilo, arilo, alcoxialquilo, tioalquilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, 1,1-dihaloalquilo, carbonilalquilo, alquil(OH), y (sulfonato)alquilo. Particualmente preferido es heteroarilo, alquilaminocarbonilo, 1,1-dihaloalquilo, (sulfonato)alquilo, y alcoxialquilo. También particularmente preferidos son heteroarilo, alquilaminocarbonilo, y alcoxialquilo. Especialmente preferidos son metilaminocarbonilo, metoximetilo, y furanilo.
En un aspecto preferido X se selecciona del grupo que consiste en alquilamino, (hidroxi)alquilo, (carboxil)alquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(sulfonato), arilo, carbonilalquilo, 1,1-dihaloalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, tioalquilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, un grupo alicíclico, aralquilo, y alquilarilo, todos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, un grupo alicíclio inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, ariloxilo inferior, perhaloalcoxilo, aralcoxilo, heteroalquilo, heteroariloxilo, heteroarilalquilo, azido, amino, guanidina, halógeno, tioalquilo inferior, oxa, cetona, carboxi ésteres, carboxilo, carboxamido, nitro, aciloxilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoarilo, alquilarilo, alquilaminoalquilo, alcoxiarilo, arilamino, aralquilamino, sulfonato, carboxamidoalquilarilo, carboxamidoarilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquilaminoalquilcarboxilo, aminocarboxamidoalquilo, ciano, alcoxialquilo inferior, y perhaloalquilo inferior . En otro aspecto preferido, cuando x está sustituida por un ácido o éster fosfónico, entonces A es -N(R^{8}_{2}) y Y se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, un grupo alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{3}, -S(O)_{2}R^{3}, -C(O)-R^{ll}, -CONHR^{3}, -NR^{2}_{2} y -OR^{3}, todos están opcionalmente sustituidos.
\newpage
Los grupos Y preferidos incluyen -H, alquilo, aralquilo, arilo, un grupo alicíclico, todos excepto -H pueden estar opcionalmente sustituidos. Son preferidos particularmente alquilo inferior, y alicíclico.
Los grupos R^{1} preferidos incluyen -H, alquilo, arilo, un grupo alicíclico donde cada fracción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, alquilarilo opcionalmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3}, C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}-OCO(O)SR^{3}, -alquil-S-C(O)R^{3}, alquil-S-S-alquilhidroxilo, o juntamente R^{1} y R^{1} son alquil-S-S-alquilo para formar un grupo cíclico, o R^{1} y R^{1} juntos son
14
en donde
V y W se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustitiuido, 1-alquenilo, 1-alquinilo, y -R^{9}; o
juntos V y Z están conectados para formar un grupo cíclico que contiene 3-5 átomos, opcionalmente 1 heteroátomo, sustituido con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, o ariloxicarboxilo unidos a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido al fósforo; o
juntos V y W están conectados para formar un grupo cíclico que contenga 3 átomos de carbono sustituidos con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, alquiltiocarboxilo, hidroximetilo, y ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido al fósforo;
Z se selecciona de un grupo que consiste en -CH_{2}OH, -CH_{2}OCOR^{3}, -CH_{2}OC(O)SR^{3}, -CH_{2}OCO_{2}R^{3}, -SR^{3}, -S(O)R^{3}, -CH_{2}N_{3}, -CH_{2}NR^{2}_{2}, -CH_{z}Ar, -CH(Ar)OH, -CH(CH=CR^{2}R^{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH, y -R^{2};
con las condición que
cuando Z es R^{2}, entonces V y W se seleccionan del grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo; y/o al menos uno de V y W es H y/o R^{9},
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en R^{3} y-H;
R^{3}se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, un grupo alicíclico, y aralquilo; y
R^{9}se selecciona del grupo que consiste en alquilo, aralquilo, y alicíclico
Tales grupos R^{1} incluyen fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -H, y -C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3}. También son preferidos aquellos grupos en donde al menos un R^{1} es arilo o -C(R^{2})_{2} arilo. Particularmente preferido es H. También se prefiere cuando al menos uno de R^{1} es alquilo, preferiblemente de más de 4 átomos de carbono. Otro aspecto preferido es cuando al menos uno de R^{1} es -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)SR^{3}. También es particularmente preferido cuando R^{1} y R^{1} juntos están opcionalmente sustituidos, incluyendo fusionados, las lactonas unidas en la posición omega o son 2-oxo-1,3-díoxolenos opcionalmente sustituidos unidos a través de un metileno al oxígeno fósforo. También se prefiere cuando al menos uno de R^{1} es -alquil-S-S-alquilhidroxilo, -alquil-S-C(O)R^{3}, y -alquil-S-S-S-alquilhidroxilo, o juntos R^{1} y R^{1} son -alquil-S-S-alquilo- para formar un grupo cíclico. También se prefiere donde R^{1} y R^{1} juntos son -alquil-S-S-alquilo para formar un grupo cíclico.
También se prefiere donde R^{1} y R^{1} juntos son
15
para formar un grupo cíclico.
V y W se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo, y -R^{9}; o
juntos V y Z están unidos para formar un grupo cíclico que contiene 3-5 átomos, opcionalmente 1 heteroátomo, sustituido con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, o ariloxicarboxilo unido al átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido al fósforo; o
juntos V y W están unidos para formar un grupo cíclico que contiene 3 átomos de carbono sustituido con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, alquiltiocarboxilo, hidroximetilo, y ariloxicarboxilo unido al átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido a fósforo;
Z se selecciona del grupo que consiste en -CH_{2}OH, -CH_{2}OCOR^{3}, CH_{2}OC(O)SR^{3}, -CH_{2}OCO_{2}R^{3}, -SR^{3}, -S(O)R^{3}, -CH_{2}N_{3}, -CH_{2}NR^{2}_{2}, -CH_{2}Ar, -CH(Ar)OH, -CH(CH=CR^{2}R^{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH, y -R^{2};
con la condición que:
cuando Z es R^{2}, entonces V y W se seleccionan del grupo consistente de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo; y/o al menos uno de V y W es H y/o R^{9};
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en R^{3} y -H;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, un grupo alicíclico, y aralquilo; y
R^{9}se selecciona del grupo que consiste en, alquilo, aralquilo, y alicíclico
Particularmente preferidos son aquellos grupos en donde V y W ambos forman un anillo carbocíclico de 6 miembros sustituido con 0-4 grupos, seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboniloxilo, y alcoxilo; y Z es -R^{2}. También particularmente preferidos son esos grupos en donde V y W son hidrógeno; y Z se selecciona del grupo consistente de hidroxialquilo, aciloxialquilo, alquiloxialquilo, y alcoxicarboxialquilo. También particularmente preferidos son tales grupos en donde V y W se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido, con la excepción que al menos uno de V y W es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
También particularmente preferidos son aquellos compuestos donde R^{1} es alicíclico donde la fracción cíclica contiene carbonato o tiocarbonato.
Los grupos R^{4} y R^{7} preferidos incluyen -H, y alquilo inferior.
En un aspecto preferido A, L, y E son independientemente -H, alquilo inferior, hidroxilo, halógeno, alcoxilo inferior, perhaloalquilo inferior, y -NR^{8}_{2}; X es arilo, alcoxialquilo, alquilo, tioalquilo, 1,1-dihaloalquilo, carbonilalquilo, (hidroxi)alquilo, alquil(sulfonato), alquilaminocarbonilo, y alquilcarbonilamino; y cada R^{4} y R^{7} es independientemente -H, y alquilo inferior. Particularmente preferidos son aquellos compuestos donde A, L, y E son independientemente -H, alquilo inferior, halógeno, y -NR^{8}_{2}; J es -H, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, R^{8}_{2}N-alquilo, alquilo inferior, arilo inferior, un grupo heterocíclico, y uno alicíclico, o junto con Y forma un grupo cíclico; y X es heteroarilo, alquilaminocarbonilo, 1,1-dihaloalquilo, y alcoxialquilo. Especialmente preferidos son aquellos compuestos donde A es -H, -NH_{2}, -F, y -CH_{3}, L es -H, -F, -OCH_{3}, -Cl, y -CH_{3}, E es -H y -Cl, J es -H, halo, C1-C5 hidroxialquilo, C1-C5 haloalquilo, C1-C5 R^{8}_{2}N-alquilo, C1-C5 alicíclico, y C1-C5 alquilo, X es -CH_{2}OCH_{2}-, y 2,5-furanilo, y Y es alquilo inferior. Más preferidos son los siguientes compuestos y sus sales, y pro-fármacos y sus sales:
1) A es -NH_{2}, L es -F, E es -H, J es -H, Y es isobutilo, y X es 2,5-furanilo;
2) A, L, y J son -H, E es -Cl, Y es isobutilo, y X es 2,5-furanilo;
3) A es -NH_{2}, L es -F, E y J son -H, Y es ciclopropilmetilo, y X es 2,5-furanilo;
4) A es -NH_{2}; L es -F, E es -H, J es etilo, Y es isobutilo, y X es 2,5-furanilo;
5) A es -CH_{3}, L es -Cl, E y J son -H, Y es isobutilo, y X es 2,5-furanilo;
6) A es -NH_{2}, L es -F, E es -H, J es -Cl, Y es isobutilo, y X es 2,5-furanilo;
7) A es -NH_{2}, L es -F, E es -H, J es -Br, Y es isobutilo, y X es -CH_{2}OCH_{2}; y
8) A, L, E, y J son -CH_{3}, Y es ciclopropilmetilo, y X es 2,5-furanilo.
También especialmente preferidos son los compuestos donde A es -NH_{2}, L es -F, E es -H, J es bromopropilo, bromobutilo, clorobutilo, ciclopropilo, hidroxipropilo, o N,N-dimetilaminopropilo, y X es 2,5-furanilo. El pro-fármaco preferido es donde R^{1} es pivaloiloximetilo o su sal HCl.
En los siguientes ejemplos de los compuestos preferidos, los siguientes profármacos son los preferidos:
Aciloxialquil ésteres;
Alcoxicarboniloxialquil ésteres;
Aril ésteres;
Bencil y bencil sustituido ésteres;
Ésteres que contienen disulfuros;
(1,3-dioxolen-2-ona)metil ésteres sustituidos;
3-ftalidil ésteres sustituidos;
Cíclico-[2'-hidroximetil]-1,3-propanil diésteres y formas protectoras de hidroxilo;
Ésteres de tipo lactona; y todas las mezclas de ésteres resultantes de las combinaciones posibles de los anteriores ésteres.
Bis-pivaloiloximetil ésteres;
Bis-isobutiriloximetil ésteres;
Cíclico-[2'-hidroximetil]-1,3-propanil diéster;
Cíclico-[2'-acetoximetil]-1,3-propanil diéster;
Cíclico-[2'-metiloxicarbonoiloximetil]-1,3-propanil diéster;
Bis-benzoiltiometil ésteres;
Bis-benzoiltioetil ésteres;
Bis-benzoiloximetil ésteres;
Bis-p-fluorobenzoiloximetil ésteres;
Bis-6-cloronicotinoiloximetil ésteres;
Bis-5-bromonicotinoiloximetil ésteres;
Bis-tiofenocarboniloximetil ésteres;
Bis-2-furoiloximetil ésteres;
Bis-3-furoiloximetil ésteres;
Difenil ésteres;
Bis-(4-metoxifenil) ésteres;
Bis-(2-metoxifenil) ésteres;
Bis-(2-etoxifenil) ésteres;
Mono-(2-etoxifenil) ésteres;
Bis-(4-acetamidofenil) ésteres;
Bis-(4-aceiloxifenil) ésteres;
Bis-(4-hidroxifenil) ésteres;
Bis-(2-acetoxifenil) ésteres;
Bis-(3-acetoxifenil) ésteres;
Bis-(4-morfolinofenil) ésteres;
Bis-[4-(1-triazolofenil) ésteres;
Bis-(3-N,N-dimetilaminofenil) ésteres;
Bis-(2-tetrahidronaftil) ésteres;
Bis-(3-cloro-4-metoxi)bencil ésteres;
Bis-(3-bromo-4-metoxi)bencil ésteres;
Bis-(3-ciano-4-metoxi)bencil ésteres;
Bis-(3-cloro-4-acetoxi)bencil ésteres;
Bis-(3-bromo-4-acetoxi)bencil ésteres;
Bis-(3-ciano-4-acetoxi)bencil ésteres;
Bis-(4-cloro)bencil ésteres;
Bis-(4-acetoxi)bencil ésteres;
Bis-(3,5-dimetoxi-4-acetoxi)bencil ésteres;
Bis-(3-metil-4-acetoxi)bencil ésteres;
Bis-(bencil) ésteres;
Bis-(3-metoxi-4-acetoxi)bencil ésteres;
Bis-(3-cloro-4-acetoxi)bencil ésteres;
cíclico-(2,2-dimetilpropil)fosfonoamidato;
cíclico-(2-hidroximetilpropil) éster;
Bis-(6'-hidroxi-3',4'-disulfuro)hexil ésteres;
Bis-(6'-acetoxi-3',4'-disulfuro)hexil ésteres;
(3',4'-Ditia)ciclononano ésteres;
Bis-(5-metil-1,3-dioxolen-2-ona-4-il)metil ésteres;
Bis-(5-etil-1,3-dioxolen-2-ona-4-il)metil ésteres;
Bis-(5-terc-butil-1,3-dioxolen-2-ona-4il)metil ésteres;
Bis-3-(5,6,7-trimetoxi)ftalidil ésteres;
Bis-(ciclohexiloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(isopropiloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(etiloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(metiloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(isopropiltiocarboniloximetil) ésteres;
Bis-(feniloxicarbonoiloximetil) ésteres;
Bis-(benciloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(feniltiocarboniloximetil) ésteres;
Bis-(p-metoxifeniloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(m-metoxifeniloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(o-metoxifeniloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(o-metilfeniloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(p-clorofeniloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(1,4-bifeniloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-[(2-ftalimidoetil)oxicarboniloximetil] ésteres;
Bis-(N-Fenil,N-metilcarbamoiloximetil) ésteres;
Bis-(2-tricloroetil) ésteres;
Bis-(2-bromoetil) ésteres;
Bis-(2-yodoetil) ésteres;
Bis-(2-azidoetil) ésteres;
Bis-(2-acetoxietil) ésteres;
Bis-(2-aminoetil) ésteres;
Bis-(2-N,N-diaminoetil) ésteres;
Bis-(2-aminoetil) ésteres;
Bis-(metoxicarbonilmetil) ésteres;
Bis-(2-aminoetil) ésteres;
Bis-[N,N-di(2-hidroxietil)]amidometil ésteres;
Bis-(2-aminoetil) ésteres;
Bis-(2-metil-5-tiozolometil) ésteres;
Bis-(bis-2-hidroxietilamidometil) ésteres.
Los más preferidos son los siguientes:
Bis-pivaloiloximetil ésteres;
Bis-isobutiriloximetil ésteres;
cíclico-(2-hidroximetilpropil) éster;
cíclico-(2-acetoximetilpropil) éster;
cíclico-(2-metiloxicarboniloximetilpropil) éster;
cíclico-(2-ciclohexilcarboniloximetilpropil) éster;
cíclico-(2-aminometilpropil) éster;
cíclico-(2-azidometilpropil) éster;
Bis-benzoiltiometil ésteres;
Bis-benzoiltioetil ésteres;
Bis-benzoiloximetil ésteres;
Bis-p-fluorobenzoiloximetil ésteres;
Bis-6-cloronicotinoiloximetil ésteres;
Bis-5-bromonicotinoiloximetil ésteres;
Bis-tiofenocarboniloximetil ésteres;
Bis-2-furoiloximetil ésteres;
Bis-3-furoiloximetil ésteres;
Difenil ésteres;
Bis-(2-metil)fenil ésteres;
Bis-(2-metoxi)fenil ésteres;
Bis-(2-etoxi)fenil ésteres;
Bis-(4-metoxi)fenil ésteres;
Bis-(3-bromo-4-metoxi)bencil ésteres;
Bis-(4-acetoxi)bencil ésteres;
Bis-(3,5-dimetoxi-4-acetoxi)bencil ésteres;
Bis-(3-metil-4-acetoxi)bencil ésteres;
Bis-(3-metoxi-4-acetoxi)bencil ésteres;
Bis-(3-cloro-4-acetoxi)bencil ésteres;
Bis-(ciclohexiloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(isopropiloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(etiloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(metiloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(isopropiltiocarboniloximetil) ésteres;
Bis-(feniloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(benciloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(feniltiocarboniloximetil) ésteres;
Bis-(p-metoxifeniloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(m-metoxifeniloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(o-metoxifeniloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(o-metilfeniloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(p-clorofeniloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-(1,4-bifeniloxicarboniloximetil) ésteres;
Bis-[(2-ftalimidoetil)oxicarboniloximetil] ésteres;
Bis-(6'-hidroxi-3',4'-disulfuro)hexil ésteres; y
(3',4'-Disulfuro)ciclononano ésteres.
Bis-(2-bromoetil) ésteres;
Bis-(2-aminoetil)ésteres;
Bis-(2-N,N-diaminoetil) ésteres;
Ejemplos de compuestos preferidos incluyen, pero no se limitan a sales y pro-fármacos de compuestos de la Tabla 1.
16 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1}  \+  \begin{minipage}[t]{15cm} En la Tabla para J donde
se describen las estructuras,  la línea del lado izquierdo es una
unión directa al anillo bencimidazol\end{minipage} \cr   ^{2} 
\+   \begin{minipage}[t]{15cm} En la Tabla para X donde se
describen las estructuras, la línea del lado izquierdo forma parte
de un átomo del anillo bencimidazol, o el lado izquierdo está unido
al anillo bencimidazol, y la línea en el lado derecho está unida
directamente al P del
fosfonato\end{minipage} \cr}
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Los más preferidos son los siguientes compuestos de la Tabla 1 y las sales y pro-fármacos de los mismos:
41, 42, 43, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 63, 87, 88, 128, 281, 282, 322, 354, 484, 485, 490, 491, 494, 504, 506, 568, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 654, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 1248, 1249, 1251, 1252, 1253, 1254, 1255, 1256, 1259, 1263, 1264, 1265, 1268, 1269, 1273, 1276, 1277, 1278, 1283, 1284, 1285, 1286, 1287, 1288, 1289, 1293, 1294, 1295, 1298.
Más preferidos son los siguientes compuestos de la Tabla 1 y las sales y pro-fármacos de los mismos:
5-Fluoro-7-bromo-l-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol;
4,5-Dimetil-6-cloro-l-isopropilmetii-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol;
6-Cloro-1-fenil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol;
5,6-Difluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol;
4-Amino-5-cloro-l-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol;
4-Amino-5,7-dicloro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol;
4-Amino-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol;
4-Amino-5-fluoro-7-cloro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol
4-Amino-5-fluoro-1-ciclopropilmetil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol;
4-Amino-5-fluoro-6-cloro-7-etil-l-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol;
4-Amino-5-fluoro-6-metiltio-7-etil-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol;
4-Amino-5-fluoro-7-bromo-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol
4-Amino-5-fluoro-6-cloro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol
4-Amino-5-fluoro-7-etil-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol;
1-isobutil-4-metil-5-cloro-2(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol;
Ácido 4-amino-5-fluoro-7-etil-1-isobutilbencimidazol-2 ilmetileneoximetilfosfónico;
4-Amino-5,6-difluoro-7-etil-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol;
4-Amino-5-fluoro-7-etil-1-neopentil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol;
4-Amino-5-fluoro-7-etil-1-ciclopropilmetil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol;
4-Amino-5-fluoro-7-etil-1-ciclobutilmetil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol;
4-Amino-5-fluoro-7-etil-1-fenil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol;
4-Amino-5-fluoro-7-etil-1-isobutil-2-(1-hidroxi-1-fosfonopropil)bencimidazol; y
4-Amino-5-fluoro-7-isopropil-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol.
4-Amino-5-fluoro-7-ciclopropil-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol.
4-Amino-5-fluoro-7-fenil-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol
4-Amino-5-fluoro-7-(4-metilpentil)-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol.
4-Amino-5-fluoro-7-(3-hidroxipropil)-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol.
4-Amino-5-fluoro-7-(3-bromopropil)-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol.
4-Amino-5-fluoro-7-(4-bromobutil)-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol.
4-Amino-5-fluoro-7-(4-clorobutil)-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol.
4-Amino-5-fluoro-7-(3-N,N-dimetilpropilamina)-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol.
4-Amino-5-fluoro-7-bromo-1-isobutil-2-(1-metoximetil-3-fosfono)bencimidazol.
4-Amino-5-fluoro-1-isobutil-2-(1-metoximetil-3-fosfono)bencimidazol.
Síntesis de los compuestos de Fórmula 1
La síntesis de los compuestos comprendidos en la presente invención normalmente incluyen algunos o todos los siguientes pasos generales: (1) síntesis del pro-fármaco; (2) desprotección del fosfonato; (3) sustitución del heterociclo; (4) sustitución o modificación del 2-sustituyente; (5) ciclación para generar el sistema cíclico bencimidazol; (6) síntesis del enlazante-PO_{3}R_{2}; y (7) síntesis de la 1,2-fenilenodiamina sustituida. Una discusión detallada de cada paso se da posteriormente.
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1) Preparación de los pro-fármacos fosfonato
Los pro-fármacos ésteres se pueden introducir en diferentes etapas de la síntesis. La mayoría de veces, estos pro-fármacos se elaboran a partir de ácidos fosfónicos de fórmula 6 debido a su labilidad. Favorablemente, estos ésteres pro-fármacos se pueden introducir en una etapa temprana, proporcionando que éstos puedan resistir las condiciones de reacción de los siguientes pasos.
Los compuestos de fórmula 6, se pueden alquilar con electrófilos (tales como haluros de alquilo, sulfonatos de alquilo, etc.) bajo condiciones de reacción de sustituíión nucleofílica para proporcionar los ésteres de fosfonato. Por ejemplo, los pro-fármacos de fórmula 1, donde R^{1} es un grupo aciloximetilo se puede sintetizar a través de una alquilación directa del ácido fosfónico libre de fórmula 6 con el haluro de aciloximetilo deseado (por ejemplo Me_{3}CC(O)OCH_{2}I; Elhaddadi, et al Phosphorus Sulfur, 1990, 54(1-4): 143; Hoffmann, Synthesis, 1988, 62) en presencia de una base por ejemplo N,N-diciclohexil-4-morfofina-carboxamidina, base de Hunigs, etc. en un disolvente polar aprótico tal como DMF (Starrett, et al, J. Med. Chem., 1994, 1857). Estos carboxilatos incluyen pero no se limitan a acetato, propionato, isobutirato, pivalato, benzoato, y otros carboxilatos. Alternativamente, estos ésteres de aciloximetilfosfonato también se pueden sintetizar mediante tratamiento del ácido nitrofosfónico (A es NO_{2} en la fórmula 6; Dickson, et al, J. Med. Chem., 1996, 39: 661; lier, et al, Tetrahedron Lett., 1989, 30: 7141; Srivastva, et al, Bioorg. Chem., 1984, 12: 118). Esta metodología se puede extender a otros varios tipos de pro-fármacos, tales como los compuestos de fórmula 1 donde R^{1} es 3-ftalidilo, 2-oxo-4,5-dideshidro-l,3-dioxolanometilo, y grupos 2-oxotetrahidrofuran-5-ilo, etc. (Biller and Magnin (US 5.157.027); Serafinowska et al. (J. Med. Chem. 38: 1372 (1995)); Starrett et al. (J. Med. Chem. 37: 1857 (1994)); Martin et al. J. Pharm. Sci. 76: 180 (1987); Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 59:1853 (1994)); y EPO 0632048A1). Los N,N-dimetilformamida dialquil acetales se pueden también usar para alquilar ácidos fosfónicos (Alexander, P., et al Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59, 1853).
Alternativamente, estos pro-fármacos fosfonato o fosforamidatos también se pueden sintetizar, por reacción del correspondiente diclorofosfonato y un alcohol o una amina (Alexander, et al, Collect Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853). Por ejemplo, la reacción del diclorofosfonato con fenoles y bencil alcoholes en presencia de una base (tal como piridina, trietilamina, etc) proporciona los compuestos de fórmula 1 donde R^{1} es arilo (Khamnei, S., et al J. Med. Chem., 1996, 39: 4109; Serafinowska, H.T., et al J. Med. Chem., 1995, 38:1372; De Lombaert, S., et al J. Med. Chem., 1994, 37:498) o bencilo (Mitchell, A.G., et al J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 38: 2345). Los pro-fármacos que contienen disulfuro, publicados por Puech et al., Antiviral Res., 1993, 22: 155, también se pueden preparar a partir de diclorofosfonato y 2-hidroxietil disulfuro bajo condiciones estándar.
Tales intermediarios diclorofosfonato reactivos, se pueden preparar a partir de los correspondientes ácidos fosfónicos y agentes de cloración por ejemplo cloruro de tionilo (Starrett, et al, J. Med. Chem., 1994, 1857), cloruro de oxalilo (Stowell, et al, Tetrahedron Lett., 1990, 31: 3261), y pentacloruro de fósforo (Quast, et al, Synthesis, 1974, 490). Alternativamente, estos diclorofosfonatos también se pueden generar a partir de ésteres de disililfosfonato (Bhongle, et al, Synth. Commun., 1987, 17: 1071) y ésteres de dialquilfosfonato (Still, et al, Tetrahedron Lett, 1983, 24: 4405; Patois, et al, Bull. Soc. Chim. Fr., 1993, 130: 485).
Además, estos pro-fármacos se pueden preparar a partir de las reacciones de Mitsunobu (Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1; Campbell, J. Org. Chem., 1992, 52: 6331), y otros reactivos de acoplamiento de ácidos incluyendo, pero no limitándose a, carbodiimidas (Alexander, et al, Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59:1853; Casara, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2:145; Ohashi, et al, Tetrahedron Lett., 1988, 29: 1189), y sales de benzotriazoliloxitris-(dimetilamino)fosfonio. (Campagne, et al, Tetrahedron Lett., 1993, 34: 6743). Los pro-fármacos de la fórmula 1 donde R' es el carbonato cíclico o la lactona o el ftalidilo se pueden también sintetizar por alquilación directa del ácido fosfónico libre con los haluros deseados en presencia de una base tal como NaH o diisopropiletilamina (Biller and Magnin US 5.157.027; Serafinowska et al. J. Med. Chem. 38: 1372 (1995); Starrett et al. J. Med. Chem., 37:1857 (1994); Martin et al. J. Pharm. Sci. 76 180 (1987); Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 59: 1853 (1994); y EPO 0632048A1).
R^{1} también se puede introducir en una etapa temprana de la síntesis. Por ejemplo, los compuestos de fórmula 1 donde R^{1} es fenilo se pueden preparar por fosforilación del 2-furanil bencimidazol sometido a una base fuerte (por ejemplo LDA) y clorodifenil fosfonato. Alternativamente, tales compuestos se pueden preparar por alquilación del furfuraldehído litiado seguido del cierre del anillo al bencimidazol.
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Se puede visualizar que los compuestos de fórmula 1 pueden ser mezclas de ésteres de fosfonato (por ejemplo fenil bencil fosfonato ésteres, fenil aciloxialquil fosfonato ésteres, etc). Por ejemplo, los pro-fármacos fenilo-bencilo combinados químicamente se revelan por Meier, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7: 99.
Los ésteres fosfonato propil cíclicos sustituidos de fórmula 1, se pueden sintetizar por reacción del correspondiente diclorofosfonato y el 1,3-propanodiol sustituido. Los siguientes son algunos métodos para preparar los 1,3-propanodioles sustituidos.
Síntesis de los 1,3-propano dioles usados en la preparación de ciertos pro-fármacos
La discusión de este paso incluye varios métodos sintéticos para la preparación de los siguientes tipos de propano-1,3-dioles: i) 1-sustituidos; ii) 2-sustituidos; y iii) 1,2- o 1,3-anillados. Diferentes grupos en la parte del pro-fármaco de la molécula esto es, en la fracción propanodiol se pueden introducir o modificar tanto durante la síntesis de los dioles o tras la síntesis de los pro-fármacos.
i) 1,3-Propano dioles 1-sustituidos
Los propano-1,3-dioles se pueden sintetizar por varios métodos bien conocidos en la literatura. Las adiciones de Grignard de arilo a 1-hidroxipropan-3-al proporciona propano-1,3-dioles 1-aril-sustituidos (vía a). Este método permite la conversión de varios haluros de arilo sustituidos a 1,3-propanodioles 1-arilsustituidos (Coppi, et. al., J. Org. Chem., 1988, 53, 911). Los haluros de arilo también se pueden usar para sintetizar propanodioles 1-sustituidos mediante acoplamiento de Heck de 1,3-diox-4-eno seguido de reducción e hidrólisis (Sakamoto, et. al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6845). Una variedad de aldehídos aromáticos se pueden convertir en 1,3-propanodioles 1-sustituidos mediante adición de Grignard de vinilo seguido de hidroboración (vía b). Los aldehídos aromáticos sustituidos también son útiles para la adición de litio-t-butilacetato seguido de reducción del éster (vía e) (Turner., J. Org. Chem., 1990, 55 4744). En otro método, los alcoholes de cinnamilo comercialmente disponibles se pueden convertir a epoxi alcoholes bajo condiciones de epoxidación asimétrica catalítica. Estos epoxi alcoholes se reducen por Red-Al para resultar en los propano-1, 3-dioles enantioméricamente puros (vía c). Alternativamente, los 1,3-dioles enantioméricamente puros se pueden obtener por reducción del borano quiral de derivados de la hidroxietil aril cetona (Ramachandran, et. al., Tetrahedron Lett., 1997, 38 761). Derivados de piridil, quinolina, e isoquinolina propan-3-ol se pueden oxigenar a propan-1,3-dioles 1-sustituidos mediante la formación de N-óxido seguido de una redisposición bajo condiciones de anhídrido acético (vía d) (Yamamoto, et. al., Tetrahedron, 1981, 37, 1871).
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ii) 1,3-Propanodioles 2-sustituidos
Varios propano-1,3-dioles 2-sustituidos se pueden elaborar a partir de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol comercialmente disponible. El metanotricarboxilato de trietilo se puede convertir en el triol mediante reducción completa (vía a) o derivados del ácido diol-monocarboxílico se pueden obtener por hidrólisis parcial y reducción del diéster (Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989). Nitrotriol es también conocido por proporcionar el triol mediante eliminación reductora (vía b) (Latour, et. al., Synthesis, 1987, 8, 742). El triol se puede derivar como un mono acetato o carbonato por el tratamiento con cloruro de alcanoílo, o alquilcloroformiato, respectivamente (vía d) (Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York, 1990). La sustitución de arilo efectuada por oxidación al aldehído seguido de adiciones de Grignard de arilo (vía c) y el aldehído también se puede convertir a las aminas sustituidas por reacciones de aminación reductoras (vía e).
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iii) 1,3-Propano dioles anillados
Los pro-fármacos de fórmula 1 donde V-Z o V-W están unidos por tres carbonos se elaboran a partir de derivados de ciclohexano diol. El cis,cis-1,3,5-ciclohexano triol comercialmente disponible se puede usar para la formación de pro-fármacos. Este ciclohexanotriol también se puede modificar tal como se describe en el caso de propan-1,3-dioles 2-sustituidos para dar varios análogos. Estas modificaciones también pueden elaborarse antes o tras la formación de pro-fármacos. Varios 1,3-ciclohexano dioles se pueden elaborar mediante la metodologia de Diels-Alder usando pirona como dieno (Posner, et. al., Tetrahedron Lett, 1991, 32, 5295). Los derivados del ciclohexil diol también se puede elaborar mediante adiciones olefina óxido nitrilos (Curran, et. al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 6023). Alternativamente, los precursores de ciclohexilo se pueden elaborar a partir de ácido quínico (Rao, et. al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 547.)
2) Desprotección del fosfonato
Los compuestos de fórmula 6, se pueden preparar a partir de fosfonato ésteres de fórmula 5, usando condiciones conocidas de escisión de fosfato y fosfonato éster. En general, los haluros de sililo se han usado para escindir varios ésteres de fosfonato, seguido de una hidrólisis suave de los silil fosfonato ésteres resultantes para dar los ácidos fosfónicos deseados. Dependiendo de la estabilidad de los productos, estas reacciones se realizan normalmente en presencia de rescatadores de ácidos tales como 1,1,1,3,3, 3-hexametildisilazano, 2,6-lutidina, etc. Tales haluros de sililo incluyen, clorotrimetilsilano (Rabinowitz, J. Org. Chem., 1963, 28: 2975), bromotrimetilsilano (McKenna, et al, Tetrahedron Lett., 1977, 155), yodotrimetilsilano (Blackbum, et al, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 870). Alternativamente, los ésteres de fosfonato se pueden escindir bajo condiciones de ácido fuerte, (por ejemplo HBr, HCl, etc.) en disolventes polares, preferiblemente ácido acético (Moffatt,et al, Patente estadounidense 3.524.846, 1970) o agua. Estos ésteres también se pueden escindir vía diclorofosfonatos, preparados mediante el tratamiento de los ésteres con agentes de halogenación por ejemplo pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo, BBr_{3}, etc. (Pelchowicz, et al, J. Chem. Soc., 1961, 238) seguido de hidrólisis acuosa para dar los ácidos fosfónicos. Los aril y bencil fosfonato ésteres se pueden escindir bajo condiciones de hidrogenólisis (Lejczak, et al, Synthesis, 1982, 412; Elliott, et al, J. Med. Chem., 1985, 28: 1208; Baddiley, et al, Nature, 1953, 171: 76) o condiciones de reducción metálica disolvente (Shafer, et al, J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118). Las condiciones electroquímicas (Shono, et al, J. Org. Chem., 1979, 44:4508) y pirólisis (Gupta, et al, Synth. Commun., 1980, 10: 299) también se han usado para escindir varios ésteres de fosfonato.
3) Sustitución del heterociclo
El sistema cíclico bencimidazol de fórmula 4, puede requerir elaboración adicional para proporcionar los compuestos deseados de fórmula 5.
i) Sustitución del anillo fenilo
Las reacciones de sustitución electrofílica y nucleofílica permiten la incorporación de las sustituciones deseadas abarcadas por la fórmula 5. (March, Advanced Organic Chemistry por, Wiley-Interscience, 1992, 501-521; 641-654). Por ejemplo, tratamiento de los compuestos de fórmula 4, donde A es NH_{2}, L y J son hidrógenos con NBS, NCS o NIS en disolventes halogenados tales como tetracloruro de carbono o cloroformo proporciona los compuestos halo-sustituidos de fórmula 5 (L y/o J son halógenos). Los compuestos de fórmula 5, donde A es NO_{2}, L y/o J son alquenilo, alquinilo, alquilo, o grupos arilo, e Y es H o alquilo, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula 4, donde A es NO_{2}, R es H o alquilo, y L y/o J son halógenos, preferiblemente bromo o yodo, a través del acoplamiento de Stille (Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engi. 1986, 25: 508-524). El tratamiento de los compuestos de fórmula 4, donde A es NO_{2}, y L y/o J son bromuros, con un reactivo de acoplamiento (por ejemplo tributil(vinil)estaño, ácido fenilbórico, alcohol propargílico, N,N-propargil amina etc.) en presencia de un catalizador de paladio [por ejemplo cloruro de bis-(trifenilfosfina) paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0), etc.] en un disolvente, tal como DMF, tolueno, etc. proporciona los productos de acoplamiento. Los compuestos así obtenidos se pueden modificar tal como se necesite. Por ejemplo los derivados de vinil o propargil alcoholes se pueden hidrogenar para dar los derivados del alcohol etílico o propílico respectivamente. Estos alcoholes se pueden además modificar como se requiera vía haluros de alquilo (ref. Wagner et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 557.) o alquil sulfonatos etc. para un número de alquilos sustituidos tales como compuestos amino alquilo sometiendo a éstos a reacciones de sustitución nucleofílica (March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, Cuarta edición, 1992, 293-500). Alternativamente, estas sustituciones también se pueden realizar mediante intercambio metálico seguido de tratamiento con un nucleófilo apropiado (Jerry March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 1992, 606-609). Las reacciones de adición nucleofílica también pueden ser útiles en la preparación de compuestos de fórmula 5. Por ejemplo, cuando A es NO_{2}, L y/o J son halógenos, nucleófilos tal como alcóxidos, tioles, aminas, etc. Proporcionan los productos de desplazamiento del halógeno. (March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, Cuarta edición, 1992, 649-676). Otro ejemplo es las reacciones de adición, por ejemplo ciclopropanación (Vorbruggen et al, Tetrahedron Lett. 1975, 629), en las olefinas (por ejemplo de tipo estirilo) sintetizadas a través del acoplamiento de Stille.
Si se requiere, estos compuestos sustituidos se pueden además modificar a los productos deseados. Por ejemplo, la reducción de NO_{2} a NH_{2} se puede realizar en muchas vías diferentes, por ejemplo Pd/C, H_{2}, Na_{2}S_{2}O_{4} ac., etc.
(Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 412-415). Estas aminas aromáticas primarias pueden también modificarse tal como se necesite. Por ejemplo, los N-acetil derivados se pueden preparar por tratamiento con cloruro de acetilo o anhídrido acético en presencia de una base tal como piridina. Las mono- o di-alquilaminas se pueden sintetizar mediante alquilación directa, usando una base tal como NaH en disolventes polares tal como DMF o por métodos de alquilación reductora (ref. Abdel-Magid et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5595; también ver ref. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, Cuarta edición, 1992, 898-900 para más métodos).
ii) Alquilación del anillo de imidazol
La alquilación del heterociclo de fórmula 4, (donde R y J son ambos H) se obtiene a través de dos métodos distintos que son sensibles a un gran número de electrófilos: a) alquilación de Mitsunobu, y b) alquilación de la base.
a) Alquilación de Mitsunobu
La alquilación del sistema cíclico bencimidazol de fórmula 4, se obtiene mediante el tratamiento de un alcohol, trifenilfosfina y dialquilazodicarboxilato con un heterociclo y una base no nucleofílica tal como una base de Hunigs en disolventes polares tal como CH_{3}CN (Zwierzak et al, Liebigs Ann. Chem. 1986, 402).
b) Alquilación de la base
Alternativamente, el sistema cíclico bencimidazol de fórmula 4 se puede desprotonar con una base apropiada, preferiblemente carbonato de cesio en un disolvente aprótico polar tal como DMF, y el anión resultante se alquila con componente Y-L' electrofílico apropiado, en donde L' es un grupo saliente preferiblemente bromo o yodo.
4) Sustitución o modificación de un 2-sustituyente
Otro intermediario clave visualizado en la síntesis de compuestos de fórmula 4 son 2-metilbencimidazoles sustituidos. Estos compuestos se preparan fácilmente por condensación de Ac_{2}O con la apropiada 1,2-fenilenodiamina (Phillips, J. Chem. Soc., 1928, 29:1305). Estos compuestos son útiles en la síntesis de fórmula 1, en donde X es CH_{2}ZCH_{2} (Z = O,S,NH). Por ejemplo, los compuestos donde Z = O se preparan fácilmente mediante tratamiento del 2-metilbencimidazol con un agente halogenante tal como NBS seguido de la reacción con un \alpha-hidroxi fosfonato éster (también ver la sección 6, Síntesis del enlazante PO_{3}R_{2}). Alternativamente, los metil fosfonatos heterosustituidos también se pueden preparar mediante reacciones de desplazamiento en los fosfonometil haluros o sulfonatos (Phillion et al, Tetrahedron Lett., 1986, 27:1477.) con un nucleófilo apropiado por ejemplo un compuesto 2-hidroxilmetilbencimidazol se puede preparar usando una variedad de métodos, incluyendo la oxidación de los 2-metilbencimidazoles sustituidos.
De forma similar, los compuestos de fórmula 1, donde X es carboxipropilo o sulfonopropilo se pueden preparar a partir de la reacción del 2-(2-yodoetil)bencimidazol y el correspondiente fosfonometilcarboxilato o fosfonometilsulfonato (Carretero et al., Tetrahedron, 1987, 43, 5125) en presencia de una base tal como NaH en disolventes polares apróticos tal como DMF. El 2-(2-yodoetil)bencimidazol sustituido se puede preparar a partir de la condensación de la correspondiente diamina sustituida y 3-halopropanaldehído. Ver también ref. Magnin, D. R. et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 657 para la preparación de los ácidos \alpha-fosfosulfónicos.
Los compuestos de fórmula 4 donde X son todos carbonos por ejemplo -(CH_{2})_{3}- se puede preparar mediante acoplamiento de Stille (Stille Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25: 508-524) del dialquilfosfopropenil tributilestaño (J. Org. Chem. 1993, 58: 6531.) y el 2-bromobencimidazol apropiado (Mistry, et al, Tetrahedron Lett., 1986, 27: 1051).
Los compuestos de fórmula 4 donde X es un enlazante amida por ejemplo -CONHCH_{2}- se puede sintetizar usando los siguientes dos pasos. El tratamiento de la 1,2-fenilenediamina apropiada con trihalometilacetamidato preferiblemente con triclorometilacetamidato en un disolvente polar tal como ácido acético seguido de hidrólisis del grupo trihalometilo con una base acuosa fuerte (por ejemplo KOH) proporciona el ácido bencimidazol-2-carboxílico (Eur. J. Med. Chem., 1993, 28: 71). La condensación del ácido con un amino fosfonato por ejemplo dietil(aminometil)fosfonato en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo pyBOP) en un disolvente polar tal como cloruro de metileno proporciona la amida unida al fosfonato.
Los compuestos de fórmula 4 donde X es un enlazante amida por ejemplo -NHCOCH_{2}- se pueden sintetizar usando los siguientes dos pasos. Tratamiento de la 1,2-fenilenediamina apropiada con bromuro de cianógeno (Johnson, et al, J. Med. Chem., 1993, 36: 3361) en un disolvente polar tal como MeOH proporciona el 1-amino bencimidazol. La condensación del 2-aminobencimidazol con un ácido carboxílico por ejemplo dietil(carboximetil)fosfonato usando condiciones de acoplamiento estándar (Klausner, et al, Synthesis, 1972, 453) proporciona la amida unida al fosfonato. Los 2-aminobencimidazoles también se pueden preparar a partir del 2-bromobencimidazol vía el 2-azidobencimidazol usando métodos conocidos (Chem. Rev. 1988, 88: 297).
5) Ciclación para generar sistemas cíclicos bencimidazol
Los sistemas cíclicos bencimidazol de fórmula 4 se ensamblan preferiblemente por condensación de las 1, 2-fenilenodiaminas sustituidas con un aldehído (RCHO, donde R es por ejemplo alifático, heteroalifático, aromático o heteroaromático etc.) usando métodos conocidos; (a) en presencia de sales de Fe^{3+}, preferiblemente FeCl_{3}, en disolventes polares tal como DMF, EtOH etc., (b) reflujo en disolventes no polares tales como tolueno seguido de oxidación, preferiblemente con yodo (Bistocchi et al, Collect. Czech. Chem. C, 1985, 50(9): 1959.), (c) en el caso de aldehídos protegidos, la primera condensación se puede obtener en la presencia de un ácido inorgánico diluido, preferiblemente H_{2}SO_{4} al 10%, en disolventes polares tal como THF, seguido de oxidación con I_{2}. Alternativamente, este acoplamiento se puede obtener con un anhídrido (RCOOCOR), un ácido carboxílico (RCOOH), con un nitrilo (RCN) por métodos revelados por Hein, et al, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 427.; y Applegate, et al, US 5.310.923; o imidatos (R-C(=NH)-OEt) ref. Maryanoff, et al. J. Med. Chem. 1995, 38: 16.
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Ventajosamente, estos sistemas cíclicos bencimidazol se pueden construir usando síntesis en fase sólida (ref: Phillips et al. Tet. Lett., 1996, 37: 4887; Lee et al., Tet. Lett, 1998: 35: 201.
6) Síntesis del enlazante PO_{3}R_{2}
El acoplamiento de aldehídos aromáticos o alifáticos, cetales o acetales de aldehídos, y derivados de ácido con ésteres de fosfonato unidos son particularmente bien apropiados para la síntesis de compuestos de fórmula 1.
i) Preparación de aril y heteroaril fosfonato ésteres
Los enlazantes aril funcionalizado fosfonato se pueden preparar por litiación de un anillo aromático usando métodos bien conocidos en la literatura (Gschwend, Org. React. 1979, 26, 1; Durst, Comprehensive Carbanion Chemistry, Vol. 5, Elsevier, New York, 1984) seguido de la adición de agentes fosforilantes (por ejemplo CIPO_{3}R_{2}). Los ésteres de fosfonato también se introducen por reacción de Arbuzov-Michaelis de haluros primarios (Brill, T. B., Chem Rev., 1984, 84: 577). Los haluros de arilo experimentan una reacción catalizada por Ni^{2+} con trialquilfosfinas para dar los compuestos que contienen fosfonato (Balthazar, et al, J. Org. Chem., 1980, 45: 5425). Los triflatos aromáticos son conocidos por resultar en fosfonatos con ClPO_{3}R_{2} en presencia de un catalizador de paladio (Petrakis, et al, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109; 2831; Lu, et al, Synthesis, 1987, 726). En otro método, los aril fosfonato ésteres se preparan a partir de aril fosfatos bajo condiciones de redisposición aniónica (Melvin, Tetrahedron Lett., 1981, 22: 3375; Casteel, et al, Synthesis, 1991, 691). Usando el mismo método descrito anteriormente, los arilfosfato ésteres, donde X es ariloxilo, también se pueden elaborar. Las sales de N-alcoxi arilo con derivados de metales alcalinos de dialquil fosfonato proporcionan la síntesis general para los enlazantes heteroaril-2-fosfonato (Redmore, J. Org. Chem., 1970, 35: 4114).
En la síntesis del enlazante fosfonato, se pueden también introducir funcionalidades aldehído, cetona, o ácido carboxílico tras formarse el éster fosfonato. Se puede usar una reacción de litiación para incorporar las funcionalidades aldehído o cetona, aunque otros métodos conocidos por generar aldehídos o cetonas aromáticos se pueden visualizar así (por ejemplo reacción de Vilsmeier-Hack, reacción de Reimar-Teimann etc.; Pizey, Synthetic reagents, 1974, 1: 1; Wynberg, H., et al, Org. React. 1982, 28: 1; reacción de acoplamiento catalizada por paladio de los haluros de ácido y compuestos organoestaño). Por ejemplo, para la reacción de litiación, el anillo aromático litiado se puede tratar con reactivos que directamente generan el aldehído (por ejemplo DMF, HCOOR, etc.) (Einchorn, J., et al, Tetrahedron Lett., 1986, 27:1791), o la cetona (por ejemplo amida de Weinreb, RCOOR'). El anillo aromático litiado también se puede tratar con reactivos que conducen a un grupo que a continuación se transforma en el grupo aldehído o cetona usando la química conocida (Síntesis del aldehído y la cetona a partir de alcohol, éster, ciano, alqueno, etc.). También se puede visualizar que la secuencia de estas reacciones se puede revertir, esto es las fracciones aldehído y cetona se pueden incorporar primero, seguido de la reacción de fosforilación. El orden de la reacción dependera de las condiciones de la reacción y los grupos protectores. Antes de la fosforilación también se visualiza que podría ser ventajoso para proteger el aldehído o la cetona usando los métodos bien conocidos (acetal, aminal, hidrazona, cetal, etc.), y entonces el aldehído o la cetona están sin enmascarar tras la fosforilación. (Protective groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., 1991, Wiley, New York).
Los métodos anteriormente mencionados también se pueden extender a los enlazantes heteroarilo por ejemplo piridina, furano, tiofeno etc.
ii) Preparación de ésteres fosfonatos alifáticos y heteroalifáticos
Los compuestos de fórmula 3, donde M es CO_{2}R y X es alquilo se pueden sintetizar usando reacciones bien conocidas en el campo. Los trialquil fosfitos atacan las lactonas en el átomo de carbono \beta, causando la escisión del oxígeno alquilo del anillo lactona, para proporcionar los alquil(dialquilfosfono)ésteres. Esta reacción se puede aplicar a muchos tipos de lactonas tal como \beta-lactones, \gamma-lactonas etc. tal como publica McConnell et al, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 4453. Alternativamente, estos tipos de compuestos se pueden sintetizar usando la reacción de Arbuzov (Chem. Rev. 1984, 84: 577). Los enlazantes Ar(Z)alquil fosfonatos (Ar = arilo; Z = O,S etc.) se pueden preparar a partir de la reacción de los arilos sustituidos por ejemplo salicilaldehído con un electrófilo fosfonato apropiado [L(CH_{2})_{n}PO_{3}R_{2}, L es un grupo saliente, preferiblemente yodo; Walsh et al, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 4455.] en la presencia de una base, preferiblemente K_{2}CO_{3} o NaH, en un disolvente polar aprótico, tal como DMF o DMSO. Para la preparación de los ácidos \alpha-fosfosulfónicos ver ref. Magnin, D. R. et al. J. Med. Chem .1996, 39, 657; y ref. citadas aquí.
Compuestos de fórmula 3, donde M es CO_{2}R o CHO y X es carbonilalquilo se pueden sintetizar a partir de cloruros de ácido (por ejemplo H(O)C-CH_{2}C(O)Cl) y P(OEt)_{3} (Chem. Rev. 1984, 84: 577). Estos \alpha-cetofosfonatos se pueden convertir en \alpha-hidroxifosfonatos y \alpha,\alpha-dihalofosfonatos (ref. Smyth, et al. Tett. Lett., 1992, 33, 4137). Para otro método de sintetizar estos \alpha,\alpha-dihalofosfonatos ver la ref. Martin et al. Tett. Lett. 1992, 33, 1839.
Los compuestos de fórmula 3, donde X es un enlazante heteroalquilo por ejemplo -CH_{2}ZCH_{2}- donde Z = O, S etc. y M es aldehído o su forma protegida tal como un dialquil acetal (Protective groups in Organic Synthesis, Greene, T.W., 1991, Wiley, New York) se pueden preparar mediante reacciones de sustitución nucleofílica (March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, Cuarta edición, 1992, 293-500) para dar ésteres asimétricos. Por ejemplo enlazantes de fórmula 3, donde X es alquiloximetilo se pueden sintetizar a través de la alquilación directa del hidroximetil fosfonato éster, con el haluro de alquilo deseado [L(CH_{2})_{n}CH(OMe)_{2}, L es un grupo saliente, preferiblemente bromo o yodo] en presencia de una base, preferiblemente NaH, en un disolvente polar aprótico, tal como DMF o DMSO. Estos métodos se pueden extender a los enlazantes heteroalquilo por ejemplo -CH_{2}ZCH_{2}- donde Z = S, NH etc.
7) Síntesis de la 1,2-fenilenodiamina sustituida
Las 1,2-fenilenodiaminas utilizadas en la preparación de compuestos de fórmula 1, se pueden sintetizar usando métodos bien conocidos en el campo.
(a) Los compuestos de fórmula 2, donde R es H, se pueden sintetizar a partir de compuestos aromáticos simples. Los compuestos más aromáticos pueden estar nitrados dada la amplia variedad de agentes nitrantes disponibles (March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience, 1992, 522-525). Las aminas aromáticas primarias son a menudo N-acetiladas antes de la nitración por tratamiento con cloruro de acetilo o anhídrido acético. La nitración de estos derivados de acetanilida usando 60% HNO_{3} y H_{2}SO_{4} (Monge et al, J. Med. Chem., 1995, 38:1786; Ridd Chem. Soc. Rev. 1991, 20:149-165), seguido de desprotección mediante ácido fuerte (por ejemplo H_{2}SO_{4}, HCl, etc.), e hidrogenación (por ejemplo H_{2},Pd/C; Na_{2}S_{2}O_{4}; etc.) de las 2-nitroanilinas resultantes proporcionan las 1,2-fenilenodiaminas sustituidas deseadas. De forma similar, arilhaluros sustituidos (F,Cl,Br,I) también pueden nitrarse para proporcionar compuestos \alpha-halonitroarilo seguido de adición nucleofílica (por ejemplo NH_{3}, NH_{2}OH, etc) y reducción para generar las diaminas.
(b) Las diaminas de fórmula 2, donde A es NO_{2} y R es H, se pueden elaborar usando el método de Grivas et. al., Synthesis 1992, 1283 y Tian et al J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1993, 257 y una o-nitroanilina apropiada. Se pueden usar una variedad de reacciones para sustituir la o-nitroanilina. Por ejemplo, halogenación de la nitroanilina (por ejemplo Br_{2}, Cl_{2} etc.) proporciona la correspondiente nitroanilina 4,6-disustituida o monosustituida que además puede modificarse en una etapa más tardía. El grupo nitro se puede reducir con un número de reactivos preferiblemente ditionito sódico para proporcionar la correspondiente diamina. Esta diamina entonces se somete a condiciones de nitración por primero generación del 2,1, 3-benzoselenadiazol con dióxido de selenio seguido de ácido nítrico. Las nitro-1,2-fenilenodiaminas sustituidas se generan por tratamiento del nitro-2,1,3-benzoselenadiazol con yoduro de hidrógeno acuoso o NH_{3}/H_{2}S (Nihammar et al, Acta. Chem. Scand. 1986, B40: 583). Otros métodos para proteger simultáneamente la diamina también se vislumbran.
(c) Los compuestos de fórmula 2, donde R es alquilo o arilo, se pueden sintetizar usando el método de Ohmori et al, J. Med. Chem. 1996, 39: 3971. La sustitución nuucleofílica de los o-halonitrobencenos por tratamiento con varias alquilaminas seguido de reducción (por ejemplo Na_{2}S_{2}O_{4}) del grupo nitro proporciona los compuestos deseados. Alternativamente, los compuestos de fórmula 2, donde R es H, se pueden sintetizar a partir de estos o-halonitrobencenos vía los o-azidonitrobencenos seguido de la reducción del grupo nitro para proporcionar el compuesto deseado.
(d) Alternativamente, las diaminas de fórmula 2 donde R no es H se preparan por alquilación reductora de las o-nitroanilinas con varios aldehídos (por ejemplo. alquilo, arilo etc.) en presencia de un agente reductor preferiblemente NaB(OAc)_{3} seguido de reducción (por ejemplo Na_{2}S_{2}O_{4}; Pd/C, H_{2} etc.) del grupo nitro (Magid et al Tetrahedron Lett. 1990, 31: 5595).
Formulaciones
Los compuestos de la invención se administran oralmente en una dosis diária total de alrededor de 0,1 mg/kg/dosis a alrededor de 100 mg/kg/dosis, preferiblemente a partir de alrededor de 0,3 mg/kg/dosis hasta alrededor de 30 mg/kg/dosis. El rango de dosis más preferido es desde 0,5 a 10 mg/kg (aproximadamente 1 a 20 nmoles/kg/dosis). El uso de preparaciones de liberación sostenida para controlar la tasa de liberación del ingrediente activo pueden ser las preferidas. La dosis se puede administrar en muchas dosis divididas si fuera conveniente. Cuando se usan otros métodos (por ejemplo administración intravenosa), los compuestos se administran al tejido afectado en una tasa desde 0,3 a 300 nmol/kg/min, preferiblemente de 3 a 100 nmoles/kg/min. Tales tasas se mantienen fácilmente cuando aquellos compuestos se administran intravenosamente tal como se discute posteriormente.
Para los propósitos de esta invención, los compuestos se pueden administrar mediante una variedad de métodos incluyendo oralmente, parenteralmente, por inhalación en espray, tópicamente, o rectalmente en formulaciones que contienen vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables. El término parenteral tal como se usa aquí incluye inyecciones subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intra-arterial con una variedad de técnicas de infusión. La inyección intra-arterial e intravenosa tal como se usa aquí incluye la administración a través de catéteres. Se prefiere generalmente la administración oral.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma apropiada para el método deseado de administración. Cuando se usa para uso oral por ejemplo, comprimidos, trociscos, grágeas, suspensiones oleosas o acuosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires se pueden preparar. Las composiciones dirigidas para uso oral se pueden preparar de acuerdo a cualquier método conocido en el arte de la elaboración de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes incluyendo agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación gustosa. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son apropiados para la elaboración de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato sódico o cálcico; agentes de granulación y disgregación, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes enlazantes, tales como almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o recubiertos por técnicas conocidas incluyendo microencapsulación para retrasar la disgregación y adsorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, un material que retrasa este tiempo tal como gliceril monoestearato o gliceril diestearato sólo o en combinación con una cera se puede emplear.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina duras donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato cálcico o caolina, o como cápsulas de gelatina blandas en donde el ingrediente activo se mezcla con un medio oleoso o acuoso, tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas de la invención contienen los materiales activos en mezcla con excipientes apropiados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropil metilceluosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia, y agentes humectantes y dispersantes tales como fosfatida obtenida de manera natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetileno-oxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, polioxietileno sorbitano monooleato). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes tales como p-hidroxi-benzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agentes espesante, tal como cera de abejas, parafina fuerte o alcohol cetílico. Agentes edulcorantes, tal como aquellos mostrados anteriormente, y agentes aromatizantes se pueden añadir para proporcionar una preparación oral gustosa. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos o gránulos dispersables de la invención apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporciona el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservantes. Agentes humectantes o dispersantes apropiados se ejemplifican por aquellos descritos anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en la forma de emulsiones oleosas en acuosas. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o una mezcla de éstos. Los agentes emulsionantes apropiados incluyen gomas de origen natural, tales como goma acacia y goma de tragacanto, naturalmente aparecen fosfatidas, tales como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitano, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como polioxietileno sorbitano monooleato. La emulsión puede también contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixíres se pueden formular con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden también contener un emoliente, un conservante, un agente colorante o aromatizante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de preparaciones inyectables estériles, tales como una suspensión oleosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con el arte conocido usando aquellos agentes humectantes o dispersantes apropiados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1,3-butano-diol o prepararse como un polvo liofilizado. Entre los vehículos o disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites de fijación ésteriles se pueden emplear convenientemente como un medio disolvente o de suspensión. Para este propósito cualquier aceite de fijación suave se puede emplear incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oléico pueden del mismo modo usarse en la preparación de inyectables.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material vehículo para producir una forma de dosificación simple variará dependiendo del huésped a tratar y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación de liberación en el tiempo dirigida a ser una administración oral a humanos puede contener de 20 a 2000 \mumol (aproximadamente de 10 a 1000 mg) de material activo con una cantidad conveniente y apropiada de material vehículo que puede variar desde alrededor del 5% al 95% de las composiciones totales. Se prefiere que la composición farmacéutica se prepare de modo que proporcione cantidades fácilmente medibles de administración. Por ejemplo, una solución acuosa dirigida a ser una infusión intravenosa que contendría desde alrededor de 0,05 a alrededor 50 \mumol (aproximadamente 0,025 a 25 mg) del ingrediente activo por mililitro de solución con el fin de que la infusión de un volumen apropiado en una tasa de alrededor 30 mL/hr pueda ocurrir.
Tal como se apunta anteriormente, las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, cachets o comprimidos cada uno conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; tal como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida oleosa en acuosa o una emulsión líquida acuosa en oleosa. El ingrediente activo también se puede administrar como un bolus, un remedio o una pasta.
Un comprimido se puede elaborar por compresión o moldeamiento, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos se pueden preparar mediante compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un enlazante (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa), lubricantes, diluyentes inertes, conservantes, disgregantes (por ejemplo, glicolato de almidón sódico, povidona de unión cruzada, carboximetil celulosa sódica de unión cruzada) activos en la superficie agentes dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden elaborar por moldeamiento en una máquina apropiada de un compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos se pueden recubrir o marcar opcionalmente y se pueden formular de modo que proporcione una liberación controlada o lenta del ingrediente activo aquí usado, por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa en proporciones variantes para proporcionar el perfil de liberación deseado. Los comprimidos pueden opcionalmente proporcionarse con una cubierta entérica, para proporcionar la liberación en partes del intestino y no en el estómago. Esto es particularmente ventajoso con los compuestos de fórmula 1 cuando tales compuestos son susceptibles a hidrólisis ácida.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica oral incluyen pastillas formadas por el ingrediente activo en una base aromatizada, normalmente azúcar y acacia o tragacanto; pastillas formadas por el ingrediente activo en una base inerte tales como gelatina y glicerina, o azúcar y acacia; y enjuagues bucales formados por el ingrediente activo en una vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones para la administración rectal pueden ser presentadas como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo mantequilla de coco o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden ser presentados como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en espray que contienen además del ingrediente activo otros vehículos conocidos en la materia por apropiados.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles isotónicas no acuosas y acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que suministran la formulación isotónica con la sangre del recipiente; y suspensiones estériles no acuosas y acuosas que pueden incluir agentes en suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden ser presentadas en contentedores sellados unidosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden ser almacenados en condiciones de congelación seca (liofilizada) requiriendo sólo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyectables, inmediatamente antes del uso. Soluciones inyectables y suspensiones pueden ser preparadas a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo previamente descrito.
Formulaciones de dosificación de unidades preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o unitaria, subdosis diaria, o una fracción apropiada de las mismas, de un compuesto inhibidor de la fructosa 1,6-bifosfatasa.
Será sobreentendido, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de la variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico usado; la edad, el peso corporal, la salud general, sexo y dieta del individuo que está siendo tratado; el tiempo y la ruta de administración; la tasa de excreción; otros fármacos que han sido previamente administrados; y la gravedad de la enfermedad particular que está experimentando la terapia, como es bien entendido por aquellos expertos en la materia.
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Utilidad
Los inhibidores de la FBPasa en el sitio del AMP pueden usarse para tratar la diabetes mellitus, niveles de glucosa de sangre bajos, e inhibir la gluconeogénesis.
Los inhibidores de la FBPasa en el sitio del AMP pueden también ser usados para tratar la enfermedad de exceso del almacenamiento de glicógeno. El almacenamiento de glicógeno hepático excesivo se encuentra en pacientes con alguna enfermedad de almacenamiento de glicógeno. Desde que la vía indirecta contribuye significativamente a la síntesis de glicógeno (Shulman, G.I. Phys. Rev. 72: 1019-1035(1992)), la inhibición de la vía indirecta (flujo de gluconeogénesis) es previsto que haga disminuir la sobreproducción de glicógeno.
Los inhibidores de la FBPasa en el sitio del AMP pueden también usarse para tratar o prevenir enfermedades asociadas con niveles de insulina aumentados. Los niveles de insulina aumentados se asocian con un riesgo aumentado de complicaciones cardiovasculares y aterosclerosis (Folsom, et al., Stroke, 25:66-73 (1994); Howard, G. Et al., Circulation 93: 1809-1817(1996)). Los inhibidores de FBPasa se espera que hagan disminuir los niveles de glucosa postprandial potenciando la recogida de la glucosa hepática. Este efecto se postuló al suceder en individuos que no son diabéticos (o prediabéticos, por ejemplo sin elevado HGO o aumento de los niveles de glucosa en sangre). El incremento de la recogida de la glucosa hepática hará disminuir la secreción de insulina y por lo tanto disminuirá el riesgo de enfermedades o complicaciones alcanzadas a partir de altos niveles de insulina.
Los compuestos de esta invención y su preparación pueden ser entendidos posteriormente por los ejemplos que ilustran algunos de los procesos por los cuales estos compuestos se preparan. Estos ejemplos no deberían sin embargo ser construídos como para limitar específicamente la invención y se consideran variaciones de la invención, ahora conocidas o desarrolladas posteriormente dentro del alcance de la presente invención tal como se reivindica aquí
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de 2-furaldehid-5-dietilfosfonato
Método A
A una solución de 25 mL (147,2 mmol) de 2-furaldehído dietil acetal en 25 ml de THF a -78ºC, se añadieron 96 mL (147,2 mmol) de una solución de BuLi-hexano 1,6 M. La solución se dejó agitando durante 1 h a -78ºC y 24 mL (166,1 mmol) de clorodietilfosfonato se añadieron y se agitó durante 0,5 h. La mezcla se paró a -78ºC con una solución de NH_{4}Cl saturada. Los precipitados formados se filtraron y el filtrado se concentró. Las mezcla se particionó entre agua y CH_{2}Cl_{2} y se separaró. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se fitró y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite marrón resultante se trató con ácido acético al 80% y se calentó a 90ºC durante 4 h. La cromatografía en sílice utilizando acetato de etilo/hexanos al 75% proporcionó 9,1 g (39,2 mmol, 26,6%) de un aceite claro.
Método B
A una solución de 2,8 mL (13,75 mmol) TMEDA y 1,0 mL (13,75 mmol) de furano en 9 mL de éter dietílico a -78ºC, se añadieron 8,6 mL (13,75 mmol) de una solución de BuLi en hexano 1,6 M. La solución se dejó agitando durante 0,5 h a -78ºC y se añadieron 2,19 mL (15,25 mmol) de clorodietilfosfonato y se agitó durante 2 h. La mezcla se paró a -78ºC con una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se particionó entre agua y CH_{2}Cl_{2} y se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se fitró y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite marrón resultante se purificó a través de una destilación de Kugelrohr proporcionando 1,978 g (9,696 mmol, 70,5%) de un aceite claro.
A una solución de 16,01 g (78,41 mmol) de 2-dietilfofofurano en 400 mL de tetrahidrofurano a -78ºC, se añadieron 58,81 mL (117,62 mmol) de una solución de LDA 2M. La solución se dejó agitando durante 0,3 h a -78ºC y 9,67 mL (156,82 mmol) de metilcloroformiato se añadieron y se agitó durante 0.5 h. La mezcla se paró a -78ºC con una solución de bicarbonato sódico saturado. La mezcla se particionó entre agua y CH_{2}Cl_{2} y se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se fitró y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando 5,6 g (18,2 mmol, 31%) de un aceite claro.
Método C
A una solución de 168 g (1,75 mol) de 2-furaldehído en 500 ml de tolueno se añadieron 215 mL (1,75 mol) de N,N'-dimetiletilen tiamina. La solución se sometió a reflujo utilizando un aparato Dean Stark para eliminar H_{2}O. Después de 2 horas a reflujo, el disolvente se retiró a presión reducida. La mezcla oscura resultante se destió al vacio (3 mmHg) y se recogió la fracción a 59-61ºC proporcionando 247,8 g (85%) de un aceite claro, incoloro.
Una solución de 33,25 g (0,2 mol) de furan-2-(N,N'-dimetilimidazolidina) y 30,2 mL (0,2 mol) de tetrametiletilendiamina en 125 mL de THF se enfrió en un baño de hielo seco/IPA. Una solución de 112 mL de n-BuLi en hexano (0,28 mol, 2,5 M) se añadió gota a gota, manteniendo la temperatura entre -50 y -40ºC durante la adición. La reacción se dejó atemperar a 0ºC durante 30 minutos y se mantuvo a 0ºC durante 45 minutos. La reacción se enfrió entonces en un baño de hielo seco/IPA a -55ºC. Esta solución enfriada se transfirió a una solucón de 34,7 mL (0,24 mol) de dietilclorofosfato en 125 mL de THF y se enfrió en un baño de hielo seco/IPA durante 45 minutos manteniendo la temperatura de reacción entre -50ºC y -38ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. Se añadió acetato de etilo y H_{2}O al residuo y las fases se separaron. La fase de H_{2}O fue lavada con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se mezclaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida proporcionando 59,6 g (98%) de un aceite marrón.
A una solución de 59,6 g de dietilfosfonofuran-2-(N,N'-dimetilimidazolidina) en 30 mL de H_{2}O se añadieron 11,5 mL de H_{2}SO_{4} concentrado gota a gota hasta que se obtuvo pH = 1. La mezcla de reacción acuosa se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a un aceite marrón. El aceite marrón se añadió a una columna de sílice y fue eluido con hexano/acetato de etilo. Las fracciones de producto fueron juntadas y evaporadas a presión reducida, proporcionando un aceite amarillo oscuro, 28,2 g (62%).
Ejemplo 2 Preparación de 5-dietilfosfono-2-tiofencarboxaldehído
Paso 1
Una solución de 1,0 mmol de 2-tienil litio en THF se trató con 1,0 mmol de dietil clorofosfato a -78ºC durante 1 h. La extracción y cromatografía dieron dietilo 2-tiofenfosfonato con un aceite claro.
Paso 2
Una solución de 1,0 mmol de dietilo 2-tiofenfosfonato en tetrahidrofurano se trató con 1,12 mmol de LDA a
-78ºC durante 20 min. 1,5 mmol de metilformiato se añadieron y la reacción se agitó durante 1 h. La extracción y la cromatografía dieron 5-dietilfosfono-2-tiofencarboxaldehído como un aceite amarillo claro.
Ejemplo 3 Métodos generales para la preparación de 1,2-fenilendiaminas sustituidas
Método A
Paso 1
Bromación de nitroanilinas
A una solución de 1,0 mmol de nitroanilina sustituida en 10 mL de CHCl_{3} o un mezcla de CHCl_{3} y MeOH (7:1) se añadió una solución conteniendo un equivalente de Br_{2} en 5 mL de CHCl_{3} durante un periodo de 30 min. Después de agitar durante 2 días a temperatura ambiente, el aislamiento extractivo proprociona el producto de la bromación.
Paso 2
Reducción de nitroanilinas
A una solución de 1,0 mmol de nitroanilina sustituida en 15 mL de MeOH se añadieron 15 mL de una solución saturada de ditionito sódico. La filtración fue seguida de la eliminación del disolvente y la extracción con EtOAc proporcionando la tiamina pura.
Paso 3
Preparación de 2,1,3-benzoselendiazol
A una solución de 1,0 mmol de diamina sustituida en 3 mL de etanol 50% acuoso se añadió una solución de 1,0 mmol de SeO_{2} en 1,5 ml de H_{2}O. La mezcla rapidamente se espesó para formando una solución turbia. El sólido fue separado, se filtró, se lavó con agua, y se secó.
Paso 4
Nitración de benzoselendiazoles
A una suspensión fría (0ºC) de 1,0 mmol de 2,1,3-benzoselendiazol se le añadió gota a gota una solución de 2,0 mmol de HNO_{3} en 1 mL de H_{2}SO_{4}. La suspensión resultante se agitó durante 2 h a 15ºC. La solución oscura se vertió e hielo, se filtró, se lavó con agua, y se secó.
En el caso de 5-fluoro-7-bromo-2,1,3-benxoselendiazol había dos productos en una proporción 2:1, siendo principalmente el compuesto requerido, 4-nitro-5-fluoro-7-bromo-2,1,3-benzoselendiazol. Éste se extrajo con tolueno caliente del producto secundario, 4-nitro-5-hidroxi-7-bromo-2,1,3-benzoselendiazol.
Paso 5
Preparación de la 3-nitro-1,2-fenilendiamina sustituida
Una mezcla de 1,0 mmol de 4-nitro-2,1,3-benzoselendiazol en 3 mL de HI 57% se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió NaHSO_{3} saturado y la mezcla se neutralizó con una solución concentrada de NH_{3}. El producto se extrajo con CHCl_{3} (5x10 mL) y los extractos se lavaron, se secaron y se evaporaron.
Método B
A partir de 2-nitrohalobenzenos
A una solución de 20 mmol de 2-halonitrobenzeno sustituido en 70 mL de DMF se le añadieron 35 mmol de alquilo o arilamina a 0ºC. Después de 0,5 h, la TLC (acetato de etilo/hexano 2:1) indicó la completación de la reacción. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgáncia se secó, y se evaporó proporcionando los productos de desplazamiento.
Método C
A partir de 2-nitroanilinas
A una solución de 10 mmol de 2-nitroanilina sustituida, 20 mmol de alquil o arilaldehido, y 60 mmol de ácido acético en 30 mL de 1,2-dicloroetano se le añadieron 30 mmol de triacetoxiborohidruro sódico a 0ºC. La reacción se agitó durante toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno y se paró con una solución saturada de bicarbonato sódico. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 75 mL) y el extracto se lavó, se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (3:1) proporcionando el producto.
Estas nitroanilinas pueden ser reducidas a 1,2-fenilendiaminas mediante el procedimiento dado en el ejemplo 3, Método A, Paso 2.
Ejemplo 4 Preparación de bencimidazol 2-sustituido
Método A
Paso 1
Una mezcla de 1,0 mmol de 1,2-fenilenodiamina sustituida y 1,0 mmol de 2-furaldehído-5-dietilfosfonato en 10 mL de tolueno se sometió a reflujo (temperatura del baño de aceite 140-150ºC) durante 1-16 h con un aparato Dean Stark para eliminar el agua. El disolvente se eliminó a presión reducida y se usó el producto para el siguiente paso sin más purificación.
Paso 2
Una solución de 1,0 mmol de este producto de acoplamiento y 1,0 mmol de I_{2} en 5 mL de etanol se agitó a temperatura ambiente durante 1-16 h. La extracción y la cromatografía proporcionaron el compuesto del título como un sólido de color naranja.
Método B
A una solución de 1,0 mmol de 1,2-fenilenodiamina sustituida y 1,0 mmol de 2-furaldehído-5-dietilfosfonato en 3 mL de DMF se añadieron 0,2-2,0 mmol de FeCl_{3} y se calentó durante 1-7 h a 90ºC mientras se burbujea aire a través de la solución. La extracción y la cromatografía proporcionaron el producto de condensación como un sólido naranja.
Método C
Una solución de 1,0 mmol de 1,2-fenilenodiamina sustituida y 1,0 mmol de 2-furaldehído-5-dietilfosfonato en 2 mL de una mezcla de MeOH y AcOH (3:1) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La extracción y la cromatografía proporcionaron el producto de condensación como un sólido.
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Método D
Una mezcla de 1,0 mmol de 1,2-fenilenodiamina sustituida y 1,5 mmol de dietilfosfometil acetaldehído dimetil acetal éter en 4 mL de THF se calentó a 75ºC durante 40 min. En presencia de 0,5 mL de 10% H_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a presión reducida y se usó para el siguiente paso sin más purificación.
Una solución de 1,0 mmol de este producto de acoplamiento y 1,0 mmol de I_{2} en 5 mL de etanol se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La extracción y la cromatografía proporcionaron el producto requerido.
Ejemplo 5 Procedimientos generales para la alquilación
Método A
Una suspensión de 1,5 mmol de carbonato de cesio, 1,0 mmol de bencimidazol-2-(5-dietilfosfonato)furano sustituido y 1,0 mmol de electrófilo en 5 mL de DMF seco se calentó a 80ºC durante 1-16 h. La extracción y cromatografía proporcionaron el producto de alquilación como un sólido de color amarillo.
Método B
Reacción de Mitsunobu
A una suspensión de 2,0 mmol de 2-[(5-dietilfosfonato)furanil]bencimidazol sustituido, 6,0 mmol de electrófilo, 6,0 mmol de trifenilfosfina, 5,0 mL diisopropiletilamina y 200 mg de tamices moleculares de 4A en 10 mL de CH_{3}CN seco se le añadieron 12,0 mmol de dietil azodicarboxilato a 0ºC. La solución se dejó atemperar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La extracción y la cromatografía proporcionaron el producto de alquilación como un sólido amarillo.
Ejemplo 6 Procedimientos generales para el acoplamiento de Pd
Método A
Una mezcla de 1,0 mmol de un compuesto 2-[(5-dietilfosfonato)furanil]bencimidazol bromo sustituido, 2,0 mmol de viniltributilestaño o aliltributilestaño, y 0,1 mmol de Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} o Pd(PPh_{3})_{4} en 4 mL de DMF se agitó y se calentó a 90ºC durante 1-16 h. La extracción y la cromatografía proporcionaron el compuesto de acoplamiento.
Método B
Una mezcla de 1,0 mmol de 2-[(5-dietilfosfonato)-furanil]bencimidazol bromo sustituido, 2,0 mmol de alcohol propargílico o cualquier compuesto acetilénico terminal, 0,1 mmol de Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, y 0,1 mmol de CuI en 1 mL de Et_{3}N y 10 mL de CH_{3}CN se agitó y se calentó a 50-80ºC durante 1-16 h. La extracción y la cromatografía proporcionaron el compuesto de acoplamiento.
Método C
Una mezcla de 1,0 mmol de 2-[(5-dietilfosfonato)-furanil]bencimidazol bromo sustituido, 5,0 mmol de ácido fenilbórico sustituido, 0,1 mmol de Pd(PPh_{3})_{4}, 5 mL de Na_{2}CO_{3}sat. y 2 mL de EtOH en 10 mL de diglima se agitó y se calentó a 80-90ºC durante 1-16 h. La extracción y la cromatografía proporcionaron el compuesto de acoplamiento.
El compuesto de esta manera obtenido puede ser modificado como se necesite. Por ejemplo los derivados de alcohol propargílico o vinílico pueden ser hidrogenados (véase Ejemplo 9, Método A) para dar los alcoholes derivados de etilo o propilo respectivamente. Estos alcoholes pueden estar además modificados según se requiera mediante haluros de alquilo (véase Ejemplo 8) o sulfonatos de alquilo etc. a varios compuestos alquilo sustituidos sometiéndolos a reacciones nucleofílicas de sustitución (March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, Fourth Edition, 1992, 293-500). Véase Ejemplo 7 para la ciclopropanación del derivado de vinilo.
Ejemplo 7 Ciclopropinación del 4-nitro-7-vinil-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-dietilfosfono-5-furanil)bencimidazol
A una suspensión de 1,0 mmol de 4-nitro-7-vinil-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-dietilfosfono-5-furanil)bencimidazol y 0,1 mmol de Pd(OAc)_{2} en 8 mL de éter se añadió una solución de éter de diazometano (generada a partir de 3,0 g de 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 h el disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió para dar 4-nitro-7-ciclopropil-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-dietilfosfono-5-furanil)bencimidazol.
Ejemplo 8 Halogenación del 4-amino-7-(4-hidroxibutil)-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-dietilfosfono-5-furanil)bencimidazol
A una solución fría (0ºC) de 1,0 mmol de 4-amino-7-(4-hidroxibutil)-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-dietilfosfono-5-furanil)bencimidazol en 20 mL de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 3,0 mmol de PPh_{3} y 3,0 mmol de CBr_{4}. Después de 40 min. a temperatura ambiente el disolvente se eliminó y el residuo se sometió a cromatografía para dar 4-amino-7-(4-bromobutil)-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-dietilfosfono-5-furanil)bencimidazol. CCl_{4} dió el correspondiente compuesto cloro.
Ejemplo 9 Procedimientos generales para la reducción
Método A
Una mezcla de 1,0 mmol de producto de alquilación y 20 mg de Pd/C 10% en 5 mL de DMF o MeOH se hidrogenó usando H_{2} de un globo durante 0,5-16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se cromatografió para proporcionar el producto de la reducción como un aceite.
Método B
A una solución de 1,0 mmol de nitroanilina sustituida en 15 mL de MeOH se añadió 15 mL de una solución saturada de ditionito sódico. La filtración seguida de la eliminación del disolvente y de la extracción con EtOAc o CHCl_{3} proporcionó la diamina pura.
Estas aminas aromáticas primarias pueden ser tambien modificadas como sea necesario. Por ejemplo derivados de N-acetilo pueden ser preparados mediante tratamiento con cloruro de acetilo o anhídrido acético en presencia de una base tal como piridina y mono-, o di- alquilaminas pueden ser sintetizadas mediante alquilación directa (véase Ejemplo 5) o mediante alquilación reductora (véase Ejemplo 3, Método C.).
Ejemplo 10 Bromación de 4-amino-1-isobutil-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol
Una mezcla de 1,0 mmol de 4-amino-1-isobutil-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol, y 1,0 mmol de NBS en 5 mL de CCl_{4} se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se procesó mediante la filtración y la cromatografía para proporcionar o-bromo (21%, R_{f} = 0,14), p-bromo (25%, R_{f} = 0,01) y dibromo (36%, R_{f} = 0,23).
Cuando Br_{2} se usó en lugar de NBS, el compuesto dibromo se formó exclusivamente. Los mismos procedimientos se siguieron para la cloración.
Procedimientos generales para la hidrólisis del fosfonato Ejemplo 11 Hidrólisis BBr_{3}
A una solución de 1,0 mmol de 2-[(5-dietilfosfonato)-furanil]bencimidazol sustituido en 3 mL de CH_{2}Cl_{2} anhidro se añadieron 10 mmol de una solución 1,0 M de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} a-78ºC y la mezcla se dejó atemperar a temperatura ambiente. Tras 16 h, el disolvente y el exceso de BBr_{3} se eliminaron a presión reducida y el residuo se tomó en 3 mL de agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua, y MeOH y se secó al vacío a 50ºC.
El compuesto siguiente se preparó de esta manera:
11.2: 4-Amino-5-hidroxi-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil) bencimidazol. pf = 206-209ºC; Anal. Calc. para C_{15}H_{18}N_{3}O_{5}P + 2,7H_{2}O: C: 45,05; H: 5,90; N:10,51. Encontrada: C: 44,96; H: 5,78; N: 10,14.
Ejemplo 12 Hidrólisis TMSBr
A una solución de 1,0 mmol de 2-[(5-dietilfosfonato)-furanil]bencimidazol sustituido en 5 mL de CH_{2}Cl_{2} anhidro se añadieron 10,0 mmol de TMSBr a 0ºC. Tras 16 h agitando a temperatura ambiente el disolvente y el exceso de TMSBr se eliminaron a presión reducida. El residuo se tomó en 15 mL de una mezcla acetona/agua en una proporción 1/5 y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua, EtOAc, y MeOH y se secó al vacío a 50ºC. Los compuestos siguientes se prepararon de esta manera:
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12.1: 4-Amino-1-etil-2-[2-(5-fosfono)furanil]-bencimidazol. pf > 250ºC; Anal. calc. para C_{13}H_{14}N_{3}O_{4}P + 1 H_{2}O: C: 48,01; H: 4,96; N: 12,92. Encontrada: C: 48,46; H: 4,79; N: 12,6.
12.2: 4-Amino-1-ciclohexiletil-2-[2-(5-fosfono)-furanil]bencimidazol. pf > 250ºC; Anal. calc. para C_{19}H_{24}N_{3}O_{4}P + 0,5 H_{2}O: C: 57,28; H: 6,32; N: 10,55. Encontrada: C: 57,04; H: 5,77; N: 10,32.
12.3: 4-Amino-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf > 240ºC; Anal. Calc. para C_{11}H_{10}N_{3}O_{4}P + 2H_{2}O: C: 41,91; H: 4,48; N: 13,33. Encontrada: C: 41,52; H: 4,34; N: 13.09.
12.4: 4-Amino-1-metil-2-[2-(5-fosfono)furanil]-bencimidazol. pf > 230ºC; Anal. calc. para C_{12}H_{12}N_{3}O_{4}P + 1 H_{2}O: C: 46,31; H: 4,53; N: 13,50. Encontrada: C: 46,52; H: 4,31; N: 13,37.
12.5: 4-Amino-1-(4-metilbencil)-2-[2-(5-fosfono)-furanil]bencimidazol, sal del ácido acético pf = 222-225ºC; Anal. calc. para C_{19}H_{18}N_{3}O_{4}P + AcOH 0,25 H_{2}O: C: 56,31; H: 5,06; N: 9,38. Encontrada: C: 56,50; H: 5,23; N: 9,63.
12.6: 4-Amino-1-(3-carbometoxibencil)-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf = 198-202ºC; Anal. Calc. para C_{20}H_{18}N_{3}O_{6}P:C: 55,55; H: 4,39; N: 9,63. Encontrada: C: 55,12; H: 4,29; N: 9,18.
12.7: 4-Amino-1-isobutil-2-[2-(5-fosfono)furanil]-bencimidazol. pf = 195-200ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{18}N_{3}O_{4}P + 1,5 H_{2}O: C: 49,73; H: 5,84; N: 11,60. Encontrada: C: 50,08; H: 5,51; N: 11,23.
12.8: Ácido 4-Amino-1-etilbencimidazol-2-il-metilenoximetilfosfónico. pf = 208-210ºC; Anal. calc. para C_{11}H_{16}N_{3}O_{4}P + 2,5 H_{2}O: C: 40,00; H: 6,41; N: 12,72. Encontrada: C: 40,14; H: 5,17; N: 12,37. > 88% puro mediante HPLC.
12.9: 4-Amino-1-(3-metilbencil)-2-[2-(5-fosfono)-furanil]bencimidazol. pf > 250ºC; Anal. Calc. para C_{19}H_{18} N_{3}O_{4}P + H_{2}O: C: 56,86; H: 5,02; N: 10,47. Encontrada: C: 56,66; H: 4,59; N: 10,34.
12.10: 4-Amino-1-[2'-(3''-carboetoxi-5'',6'',7'',8''-tetrahidronaftil)etil]-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol, pf 198-202ºC; Anal. Calc. para C_{26} H_{28}N_{3}O_{6}P + H_{2}O: C: 59,20; H: 5,73; N: 7,97. Encontrada: C: 59,23; H: 5,54; N: 7,68.
12.11: 4-Amino-1-[2'-(3''-carboxi-5'',6'',7'',8''-tetrahidronaftil)etil]-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf = 220-224ºC; Anal. Calc. para C_{24}H_{24}N_{3}O_{6}P + 2H_{2}O: C: 55,71; H: 5,45; N: 8,12: Encontrada: C: 56,18; H: 5,17; N: 7,97.
12.12: 4-Amino-1-propil-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf > 230ºC; Anal. Calc. para C_{14}H_{16}N_{3}O_{4}P + 1,25 H_{2}O: C: 48,91; H: 5,42; N: 12,22. Encontrada: C: 48,88; H: 5,07; N: 12,26.
12.13: 4-Amino-1-norbornilmetil-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf > 230ºC; Anal. calc. para C_{19}H_{22}N_{3}O_{4}P + 0,75 H_{2}O: C: 56,93; H: 5,91; N: 10,48. Encontrada: C: 56,97; H: 5,63; N:10,28.
12.14: 4-Amino-1-(3-carboxibencil)-2-[2-(5-fosfono)-furanil]bencimidazol. pf > 250ºC; Anal. Calc. para C_{19} H_{16}N_{3}O_{6}P + 2,5 H_{2}O: C: 49,79; H: 4,62; N: 9,17. Encontrada: C: 49,30; H: 4,00; N: 8,49. Masa calculada para C_{19}H_{16}N_{3}O_{6}P: 413. Encontrada: MH^{+} = 414: MH^{-} = 412.
12.15: 4-Amino-1-ciclopentametil-2-[2-(5-fosfono)furanil]-bencimidazol. pf > 230ºC; Anal. calc. para C_{17}H_{20} N_{3}O_{4}P + 1,4 H_{2}O: C: 52,82; H: 5,92; N: 10,87. Encontrada: C: 52,81; H: 5,71; N: 10,51.
12.16: 4-Amino-1-ciclopropanmetil-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf > 230ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{16} N_{3}O_{4}P + 0,75 CH_{2}Cl_{2}: C: 47,65; H: 4,44; N: 10,58. Encontrada: C: 47,81; H: 4,57; N: 10,77.
12.17: 4-Amino-1-ciclobutanmetil-2-[2-(5-fosfono)-furanil]bencimidazol. pf > 230ºC; Anal. calc. para C_{16}H_{18} N_{3}O_{4}P + 0,5 H_{2}O: C: 53,93; H: 5,37; N: 11,79. Encontrada: C: 53,89; H: 5,12; N: 11,48.
12.18: 4-Amino-1-(3-metil-6,6-dimetil-2-ciclohexenilmetil)-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf > 220ºC; Anal. calc. para C_{21}H_{24}N_{3}O_{4}PNa_{2} + 2 H_{2}O: C: 50,91; H: 5,70; N: 8,48. Encontrada: C: 50,82; H: 5,53; N: 8,26.
12.19: 4-Amino-1-(2-metil-2-butenil)-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf = 190-195ºC; Anal. calc. para C_{16}H_{18} N_{3}O_{4}P + 1,5 H_{2}O: C: 51,34; H: 5,65; N: 11.23. Encontrada: C: 51,68; H: 5,59; N: 11,37.
12.20: 4-Amino-1-[(1S,2S,5S)mirtanil]-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf > 200ºC; Anal. calc. para C_{21}H_{26} N_{3}O_{4}P + 1 H_{2}O: C: 58,19; H: 6,51; N: 9,69. Encontrada: C: 58,49; H: 6,12; N: 9,65.
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12.21: 4-Amino-1-(4-t-butilbencil)-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf = 246-249ºC; Anal. Calc. para C_{22}H_{21}N_{3}O_{4}P + 0,66 H_{2}O: C: 60,40; H: 5,84; N: 9,60. Encontrada: C: 60,37; H: 5,45; N: 8,87. Masa calculada para C_{22}H_{21}N_{3}O_{4}P = 425. Encontrada: MH^{+} = 426; MH^{-} = 424.
12.22: 4-Amino-1-(4-ciclohexil-1-butil)-2-[2-(5-fosfono)furanil]pf > 230ºC; Anal. calc. para C_{21}H_{28}N_{3}O_{4}P + 0,6 H_{2}O: C: 58,90; H: 6,87; N: 9,81. Encontrada: C: 58,67; H: 6,54; N: 9,46.
12.23: 4-Amino-1-(3-ciclohexil-1-propil)-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf > 218ºC; Anal. Calc. para C_{20}H_{26} N_{3}O_{4}P + 1,2 H_{2}O: C: 56,52; H: 6,73; N: 9,89. Encontrada: C: 56,71; H: 6,30; N: 9,47.
12.24: 4-Amino-1-(3-carboxipropil)-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf > 225ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{16} N_{3}O_{6}P: C: 49,3; H: 4,42; N: 11,51. Encontrada: C: 49,01; H: 4,22; N: 11.21.
12.25: 4-Amino-1-(3-carboetoxipropil)-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf > 225ºC; Anal. Calc. para C_{17}H_{20} N_{3}O_{6}P: C: 51,89; H: 5,13; N: 10,69. Encontrada: C: 51,68; H: 5,08; N: 10,34.
12.26: 4-Amino-1-(t-butilmetilcetona)-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf > 225ºC; Anal. Calc. para C_{17}H_{20} N_{3}O_{5}P + 1,3 H_{2}O: C: 50,95; H: 5,68; N: 10,49. Encontrada: C: 50,83; H: 5,21; N: 9,85.
12.27: 4-Amino-1-cicloheptametil-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol, pf = 198ºC; Anal. calc. para C_{19}H_{24} N_{3}O_{4}P + 0,5 H_{2}O: C: 57,27; H: 6,25; N: 10,02. Encontrada: C: 57,46; H: 6,22; N: 9,86.
12.28: 4-Amino-1-ciclohexanometil-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf = 210ºC; Anal. calc. para C_{18}H_{22} N_{3}O_{4}P + 0,5 AcOH: C: 56,29; H: 5,97; N: 10,37. Encontrada: C: 56,00; H: 5,96; N: 10,32.
12.29: 4-Amino-1-bencil-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf > 250ºC; Anal. Calc. para C_{18}H_{14}N_{3}O_{4}PNa_{2} + 1,6 H_{2}O:C: 48,78; H: 3,94; N: 9,48. Encontrada: C: 49,10; H:4,11; N: 8,73. Masa calculada para C_{18}H_{16}N_{3}O_{4}P = 369. Encontrada: MH^{+} = 370; MH^{-} = 368.
12.30: 4-Amino-1-(3-trifluorometilbencil)-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf = 235-239ºC; Anal. calc. para C_{19}H_{15}N_{3}O_{4}PF_{3} + 0,1 H_{2}O + 1,6 CH_{3}CO_{2}H: C: 49,82; H: 4,07; N: 7,85. Encontrada: C: 50,31; H: 4,04; N: 7,38.
12.31: 4-Amino-1-(3-carbamoilpropil)-2-[2-(5-fosfono)-furanil]bencimidazol. pf > 225ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{17}N_{4}O_{5}P: C: 49,44; H: 4,71; N: 15,38. Encontrada: C: 49,00; H: 5,47; N: 14,06. Masa calculada para C_{15}H_{17}N_{4}O_{5}P = 364; MH^{+} = 365: MH^{-} = 363.
12.32: 4-Amino-1-(7-hidroxi-3R,7-dimetiloctil)-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf > 250ºC; Anal. calc. para C_{21}H_{28}N_{3}O_{5}PNa_{2} + 1,5 H_{2}O: C: 49,80; H: 6,17; N: 8,30. Encontrada: C: 49,43; H: 6,01; N: 8,10.
12.33: 4-Amino-1-(4-clorobutil)-2-[2-(5-fosfono)-furanil]bencimidazol. pf > 240ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{17} N_{3}O_{4}ClP + 0,5 H_{2}O: C: 47,57; H: 4,79; N: 11,09. Encontrada: C: 47,62; H: 4,57; N: 10,87.
12.34: 4-Amino-1-(4-fenilbencil)-2-[2-(5-fosfono)-furanil]bencimidazol, pf >> 220ºC; Anal. calc. para C_{24}H_{20}N_{3} O_{4}P + 0,66 H_{2}O: C: 63.01; H: 4,70; N: 9,19. Encontrada: C: 63.09; H: 4,50; N: 8,81.
12.35: 4-Amino-1-(3-cloropropil)-2-[2-(5-fosfono)-furanil]bencimidazol. pf > 250ºC; Anal. calc. para C_{14}H_{15}N_{3} O_{4}ClP + 0,7 H_{2}O: C: 44,83; H: 4,61; N: 10,37. Encontrada: C:44,50; H:4,29; N:10,96.
12.36: 4-Amino-1-(4-hidroxibutil)-2-[2-(5-fosfono)-furanil]bencimidazol. pf >> 250ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{16} N_{3}O_{5}PNa_{2} + 1,8 H_{2}O: C: 41,68; H: 4,71; N: 9,04. Encontrada: C: 41.29; H: 4,60; N: 9,31.
12.37: 4-Amino-1-(3-furanilmetil)-2-[2-(5-fosfono)-furanil]bencimidazol. pf >> 230ºC; Masa Calculada. 358; Obs. 358.
12.38: 4-Amino-1-(3-hidroxibencil)-2-[2-(5-fosfono)-furanil]bencimidazol. pf = 232-4ºC; Anal. calc. para C_{18}H_{16} N_{3}O_{5}P + 2H_{2}O: C: 51,31; H: 4,78; N: 9,97. Encontrada: C: 51,01; H: 4,72; N: 10,15.
12.39: 4-Amino-1-[(2-metoxi)fenetil]-2-[2-(5-fosfono)-furanil]bencimidazol. pf > 240ºC; Anal. calc. para C_{20}H_{20} N_{3}O_{5}P + 1H_{2}O: C: 55,69; H: 5,14; N: 9,64. Encontrada: C: 55,2; H: 4,90; N: 9,35.
12.40: 4-Amino-1-[(3-metoxi)fenetil]-2-[2-(5-fosfono)-furanil]bencimidazol. pf > 240ºC; Anal. calc. para C_{20}H_{20} N_{3}O_{5}P + 1 H_{2}O: C: 55,69; H: 5,14; N: 9,64. Encontrada: C: 55,09; H: 4,71; N: 9,52.
12.41: 4-Amino-1-(3-tienilmetil)-2-[2-(5-fosfono)-furanil]bencimidazol. pf = 200-205ºC; Anal. calc. para C_{16}H_{14}N_{3} O_{4}PS + 1,7 H_{2}O: C: 47,34; H: 4,32; N: 10,35. Encontrada: C: 46,90; H: 3,88; N: 10,05.
12.42: 4-Amino-5,7-dibromo-1-isobutil-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf > 215ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{16} Br_{2}N_{3}O_{4}P: C:36,54; H: 3,27; N: 8,52. Encontrada: C: 36,55; H: 3,22; N: 8,13.
12.43: 4-Amino-1-(1-hidroxiprop-3-il)-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol, pf > 213ºC; Masa Calculada 336; Obs. 336.
12.44: 4-Amino-5-bromo-1-isobutil-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf > 239ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{17}N_{3}O_{4}BrP + 0,5 H_{2}O: C: 42,57;H: 4,29; N: 9,93. Encontrada: C: 42,44; H: 3,99; N: 9,69.
12.45: 4-Amino-1-etil-2-[1-(2-fosfonometiloxi)fenil]-bencimidazol. Pf = 180-185ºC; Anal. calc. para C_{16}H_{1B} N_{3}O_{4}P + 0,8 H_{2}O: C: 53,13; H: 5,46; N: 11,62. Encontrada: C: 52,98; H: 5,20; N: 11,32.
12.46: 4-Amino-7-bromo-1-isobutil-2-[2-(5-fosfono)-furanil]bencimidazol. pf > 230ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{17} N_{3}O_{4}BrP + 0,25 H_{2}O: C: 43.03; H: 4,21; N: 10,04. Encontrada: C: 42,69; H:3,87; N: 9,63.
12.47: 4-Amino-7-bromo-1-ciclobutanmetil-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. pf > 200ºC; Anal. calc. para C_{16}H_{17} BrN_{3}O_{4}P + H_{2}O + 0,06 EtOAc: C: 43,24; H: 4,33; N: 9,38. Encontrada: C: 43,40; H: 3,95; N: 9,11.
12.48: 4-Amino-5-bromo-1-ciclobutanmetil-2-[2-(5-fosfono)furanil)bencimidazol. pf > 200ºC; > 91% puro mediante HPLC.
12.49: 4-Amino-5-cloro-1-isobutil-2-[2-(5-fosfono)-furanil]bencimidazol. pf >> 240ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{17} ClN_{3}O_{4}P + 0,8H_{2}O: C: 46,90; H: 4,88; N: 10,94. Encontrada: C: 46,99; H: 4,53; N: 10,76.
12.50: 4-Amino-5,7-dicloro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 205-207ºC; Anal. Calc. para C_{15}H_{16} N_{3}O_{4}Cl_{2}P + 0,5H_{2}O: C: 43,60; H: 4,15; N: 10,17. Encontrada: C: 43,64; H: 4,03; N: 10,02.
12.51: 4-Amino-1-(2-tieniletil)-2-[2-(5-fosfono)-furanil-bencimidazol. pf = 225ºC; Anal. calc. para C_{17}H_{16} N_{3}O_{4}PS + 1,2 H_{2}O. C: 50,12; H: 4,45 N: 10,31. Encontrada: C: 49,67; H: 3,96; N: 10,45.
12.52: 4-Amino-5-etil-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 220-225ºC; Anal. Calc. para C: 51,34; H: 5,95; N: 10,21.
12.53: 4-Amino-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 230-235ºC; Anal. calc. para C_{15} H_{17}N_{3}O_{4}PF + 0,8 H_{2}O; C: 49,00; H: 5,10; N: 11,43. Encontrada: C: 49,13; H: 4,81; N: 11,23.
12.54: 4-Amino-5-fluoro-7-cloro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 220-225ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{16}N_{3}O_{4}FClP + 0,9 HBr; C: 12; H: 3,70; N: 9,12. Encontrada: C: 39,15; H: 3,46; N: 8,77.
12.55: 4-Amino-5-metoxi-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 212-213ºC; Anal. calc. para C_{16}H_{20}N_{3}O_{5}P + H_{2}O: C: 50,13; H: 5,78; N: 10,96. Encontrada: C: 49,93; H: 5,55; N: 10,79.
12.56: 4-Amino-2-[2-(5-fosfono)furanil]-1-[(3-amino)-fenetil]bencimidazol. pf = 297ºC; Anal. calc. para C_{19}H_{79}N_{4}O_{4}P + 0,4 AcOH + 0,1 MeCN + 1,5 H_{2}O: C: 52,97; H: 5,31; N: 12,66. Encontrada: C: 52,83; H: 5,17; N: 11,99. Encontrada: C: 52,65; H: 4,92; N: 12,14.
12.57: Ácido 4-Amino-1-[(2-etil)pentil]bencimidazol-2-il-metilenoximetil fosfónico. pf = 85ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{24}N_{3}O_{4}P + 1/2 H_{2}O + 2 HBr + 1 /3 tolueno: C: 38,05; H: 5,49; N: 7,78. Encontrada: C: 38,30; H: 5,45; N: 7,34.
12.58: 4-Amino-5-bromo-6,7-dicloro-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 224-225ºC; Anal. Calc. para: C: 38,92; H: 3,23; N: 5,92
12.59: 5-Amino-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{11}H_{10}N_{3}PO_{4} + CF_{3}CO_{2}H + 1,5 H_{2}O: C: 37,16; H: 3,36; N: 10,00. Encontrada: C: 37,40; H: 3,31; N: 9,77.
12.60: 4-Amino-5-propil-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 207-210ºC; Anal. calc. para C_{18}H_{24}N_{3}PO_{4} + 2 H_{2}O: C: 52,30; H: 6,83; N: 10,16. Encontrada: C: 52,05; H: 6,71; N: 9,95.
12.61: 4-Amino-5-fluoro-1-ciclopropilmetil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 258-260ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{15}N_{3}O_{4}PF + 0,3 H_{2}O: C: 50,51; H: 4,41; N: 11,78. Encontrada: 0: 50,21; H: 4,28; N: 11,45.
12.62: 4-Amino-5-fluoro-7-bromo-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 195-200ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{16}N_{3}BrFPO_{4}: C: 41,69; H: 3,73; N: 9,72. Encontrada: C: 41,59; H: 3,81; N: 9,67.
12.63: 4-Amino-5-fluoro-6-cloro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 175-180ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{16}N_{3}ClFPO_{4} + 2,0 H_{2}O: C: 42,52; H: 4,76; N: 9,92. Encontrada: C: 42,60; H: 4,56; N: 9,81.
12.64: 4-Amino-7-etil-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 245-246ºC; Anal. calc. para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4}FP + 0,4 H_{2}O: C: 52,55; H: 5,66; N: 10,81. Encontrada: C: 52,40; H: 5,79; N: 10,47.
12.65: 7-Amino-4-etil-6-fluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 249-250ºC; Anal. Calc. para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4}FP: C: 53,54; H: 5,55; N: 11,02. Encontrada: C: 53,20; H: 5,38; N: 10,73.
12.66: 4-Amino-7-ciclopropil-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 250-255ºC (dec.); Anal. Calc. para C_{l8}H_{21}N_{3}O_{4}FP + 0,25 H_{2}O: C: 54,34; H: 5,45; N: 10,56. Encontrada: C: 54,14; H: 5,28; N: 10,31.
12.67: 4-Amino-7-fenil-5-fluoro-1-isobutil(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 240-241ºC (dec.); Anal. calc. para C_{21}H_{21}N_{3}O_{4}FP + 0,05 H_{2}O: C: 58,62; H: 4,94; N: 9,77. Encontrada: C: 58,27; H: 4,86; N: 9,47.
12.68: 4-Amino-7-p-fluorofenil-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 239-240ºC (dec.); Anal. calc. para C_{21}H_{20}N_{3}O_{4}F_{2}P: C: 56,38; H: 4,51; N: 9,39. Encontrada: C: 56,38; H: 4,36; N: 9,14.
12.69: 4-Amino-7-p-clorofenil-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 235-236ºC (dec.); Anal. calc. para C_{21}H_{20}N_{3}O_{4}FClP: C: 54,38; H: 4,35; N: 9,06. Encontrada: C: 54,10; H: 4,20; N: 8,73.
12.70: 4-Amino-7-vinil-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 238-242ºC; Anal. calc. para C_{17}H_{19}N_{3}O_{4}FP + 1,2 H_{2}O: C: 50,93; H: 5,38; N: 10,48. Encontrada: C: 51,07; H: 5,37; N: 10,12.
12.71: 4-Amino-7-(4-metilpentan)-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 185-195ºC (dec.); Anal. calc. para C_{21}H_{29}N_{3}O_{4}FP + 0,25 H_{2}O: C: 57,07; H: 6,73; N: 9,51. Encontrada: C: 57,03; H: 6,89; N: 9,24.
12.72: 4-Amino-7-(3,3-dimetilbutan)-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 200-205ºC (dec.); Anal. calc. para C_{21}H_{29}N_{3}O_{4}FP + 0,75 H_{2}O: C: 55,93; H: 6,82; N: 9,32. Encontrada: C: 55,84; H: 6,62; N: 9,15.
12.73: 4-Amino-5-fluoro-1-(2-etilbutil)-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 178-182ºC (dec.); Anal. calc. para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4}FP + 1,0 H_{2}O: C: 51,23; H: 5,80; N: 10,52. Encontrada: C: 51,03; H: 5,58; N: 10,27.
12.74: 4-Amino-7-m-metoxifenil-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 208-212ºC (dec.); Anal. calc. para C_{22}H_{23}N_{3}O_{5}FP + 0,25 H_{2}O: C: 56,96; H: 5,11; N: 9,06. Encontrada: C: 57,02; H: 5,14; N: 8,52.
12.75: 4-Amino-7-etil-5-fluoro-1-ciclopropilmetil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 178-185ºC; Anal. Calc para C_{17}H_{19}N_{3}O_{4}FP + 1,3 H_{2}O: C: 50,70; H: 5,41; N: 10,43. Encontrada: C: 50,98; H: 5,29; N: 10,05.
12.76: 4-Amino-5-fluoro-1-(3-pentil)-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 180-185ºC (dec.); Anal. calc. para C_{16}H_{19} N_{3}O_{4}FP + 1,5 H_{2}O: C: 48,73; H: 5,62; N: 10,66. Encontrada: C: 48,60; H: 5,55; N: 10,49.
12.77: 5,6,7-Trifluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 250-260ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{14} N_{2}O_{4}F_{3}P: C: 48,14; H: 3,77; N: 7,49. Encontrada: C: 48,04; H: 3,81; N: 7,43.
12.78: 4,5,6-Trifluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 155-158ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{14} N_{2}O_{4}F_{3}P: C: 48,14; H: 3,77; N: 7,49. Encontrada: C: 48,04; H: 3,81; N: 7,43.
12.79: 4-Amino-7-(propan-3-ol)-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 170-173ºC; Anal. Calc. para C_{18}H_{23}N_{3}O_{5}FP + 1,0 H_{2}O: C: 50,35; H: 5,87; N: 9,79. Encontrada: C: 50,31; H: 5,80; N: 9,62.
12.80: 4-Amino-5-fluoro-7-(3-bromopropil)-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 190-195ºC (dec.); Anal. calc. para C_{18}H_{22}N_{3}O_{4}FBrP: C: 45,59; H: 4,68; N: 8,86. Encontrada: C: 45,87; H: 4,87; N: 8,70.
12.81: 4-Amino-5-fluoro-7-n-propil-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 220-230ºC (dec.); Anal. calc. para C_{18}H_{23}N_{3}O_{4}FP + 0,85 H_{2}O: C: 52,64; H: 6,06; N: 10,23. Encontrada: C: 53,00; H: 6,09; N: 9,70.
12.82: 4-Amino-5-fluoro-7-(4-bromobutil)-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 200-220ºC (dec.); Anal. calc. para C_{l9}H_{24}N_{3}O_{4}FBrP + 0,5 H_{2}O: C: 45,89; H: 5,07; N: 8,45. Encontrada: C: 45,61; H: 5,10; N: 8,20.
12.83: 4-Amino-5-fluoro-7-(4-clorobutil)-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 210-220ºC (dec.); Anal. calc. para C_{19}H_{24}N_{3}O_{4}FClP + 0,25 H_{2}O: C: 50,90; H: 5,51; N: 9,37. Encontrada: C: 50,96; H: 5,53; N: 9,13.
12.84: 4-Amino-5-fluoro-7-(3-N,N-dimetilpropilamina)-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol, sal hidrobromuro pf = 208-212ºC (dec.); Anal. Calc. para C_{20}H_{28}N_{4}O_{4}FP + 1,0 HBr + 2,0 H_{2}O: C: 43,25; H: 5,99; N: 10,09. Encontrada: C: 43,39; H: 5,74; N: 9,90.
12.85: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(2-fosfono-5-tionil)bencimidazol. Anal. calc. para C_{17}H_{18}N_{2}O_{3} PSCl: C: 51,45; H: 4,57; N: 7,06; Encontrada: C: 51.28; H: 4,58; N: 6,92.
12.86: 4-Amino-5-fluoro-7-etil-1-2(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 180-186ºC; Anal. calc. para C_{13}H_{13} N_{3}O_{4}FP + 1,2 H_{2}O: C: 45,02; H: 4,48, N: 12,11. Encontrada: C: 45,17; H: 4,52; N: 11,81.
Ejemplo 13 Hidrólisis HBr
Una solución de 1,0 mmol de 2-[(5-dietilfosfonato)-furanil]bencimidazol sustituido en 10 mL de 30% HBr se calentó a 80ºC durante 0,5-3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se llevó a 3 mL de agua. El precipitado sólido se filtró y se lavó con agua y se secó al vacío a 50ºC.
Los siguientes compuestos se prepararon de esta manera:
13.1: 2-(2-Fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf > 250ºC; Anal. calc. para C_{11}H_{9}N_{2}O_{4}P + 0,55 HBr + H_{2}O: C: 40,44; H: 3,56; N: 8,57. Encontrada: C: 40,74; H: 3,51; N: 8,53.
13.2: 1-Isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 200-203ºC; Anal. Calc. para C_{15}H_{17}N_{2}O_{4}P + 0,75 H_{2}O: C: 53,97; H: 5,59; N: 8,39. Encontrada: C: 53,70; H: 5,37; N:8,24.
13.3: Ácido 2-[5,6-indano-1(H)-imidazol-2-il]furan-5-fosfónico. Anal. calc. para C_{14}H_{13}N_{2}PO_{4} + 1,25 H_{2}O: C: 51,46; H: 4,78; N: 8,57. Encontrada: C: 51,43; H: 4,38; N: 8,44.
13.4: Ácido 2-(1-isobutil-5,6-indanoimidazol-2-il)furan-5-fosfónico. Anal. Calc. para C_{18}H_{21}N_{2}PO_{4} + 0,5 H_{2}O: C: 58,53; H: 6,00; N: 7,58. Encontrada: C: 58,45; H: 5,62; N: 7,44.
13.5: Ácido 2-(1,8-Diaza-1,2,3,4-tetrahidroacenafteno-9-il)furan-5-fosfónico Anal. calc. para C_{14}H_{13}N_{2}PO_{4} + 0,5 HBr + 0,5 H_{2}O: C: 47,54; H: 4,13; N: 7,48. Encontrada: C: 47,33; H: 4,16; N: 7,48.
13.6: 2-(2-Fosfono-5-furanil)-5-trifluorometil-bencimidazol. Anal. Calc. para C_{12}H_{8}F_{3}N_{2}O_{4}P + 1,2 H_{2}O. C: 40,74; H: 2,96; N: 7,92; F: 16,11. Encontrada: C: 40,49; H: 2,71; N: 7,89; F: 16,50.
13.7: 2-(2-Fosfono-5-furanil)-5-fluorobencimidazol. Anal. Calc. para C_{11}H_{8}FN_{2}O_{4}P + 2/3 H_{2}O. C: 44,93; H: 3,19; N: 9,53; F: 6,46. Encontrada: C: 44,91 H: 3,05; N:9,34; F:6,54.
13.8: 2-(2-Fosfono-5-furanil)-5,6-diclorobencimidazol. Anal. calc. para C_{11}H_{7}Cl_{2}N_{2}O_{4}P + 0,25 AcOH; C: 39,68; H: 2,32; N: 8,05; Cl: 20,37. Encontrada: C: 39,92; H:2,28; N: 7,87; Cl:20,10.
13.9: 2-(2-Fosfono-5-furanil)-5-clorobencimidazol. Anal. Calc. para C_{11}H_{8}ClN_{2}O_{4}P + 0,75 HBr + 0,33 H_{2}O; C: 36,17; H: 2,60; N: 7,67; Cl: 9,71. Encontrada: C: 36,53; H: 2,43; N: 7,31; Cl: 9,48.
13.10: 2-(2-Fosfono-5-furanil)-5-metilbencimidazol. Anal. calc. para C_{12}H_{11}N_{2}PO_{4} + H_{2}O: C: 48,66; H: 4,42; N: 9,46. Encontrada: C: 48,64; H: 4,20; N: 9,22.
13.11: 2-(2-Fosfono-5-furanil)-5-(terc-butil)-bencimidazol. Anal. calc. para C_{15}H_{17}N_{2}PO_{4} + H_{2}O: C: 53,26; H: 5,66; N: 8,28. Encontrada: C: 53,04; H: 5,57; N: 7,96.
13.12: 1-Fenil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 196-200ºC; Anal. calc. para C_{17}H_{13}N_{2}PO_{4} + 2 H_{2}O + HBr: C: 44,66; H: 3,97; N: 6,13. Encontrada: C: 45,06; H: 3,66; N: 6,01.
13.13: 1-(2-Carboxifenil)-2-(2-fosfono-5-furanil)-5-cloro-bencimidazol. pf = 220-224ºC; Anal. calc. para C_{18}H_{12}N_{2}O_{6}ClP + H_{2}O + 0,2 HBr: C: 47,73; H: 3,16; N: 6,18; Cl:7,83. Encontrada: C: 48,07; H: 2,86 N: 5,98; Cl: 7,78.
13.14: 5-Nitro-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. calc. para C_{11}H_{8}N_{3}PO_{6} + H_{2}O: C: 40,38; H: 3,08; N: 12,84. Encontrada: C: 40,28; H: 2,97; N: 12,47.
13.15: 4,5-Dimetil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol Anal. calc. para C_{13}H_{13}N_{2}PO_{4} + 0,6 H_{2}O: C: 51,53; H: 4,72; N: 9,24. Encontrada: C: 51,20; H: 4,64; N: 9,13.
13.16: 5-Cloro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil) bencimidazol. pf = 238ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{16}ClN_{2}O_{4}P + 0,33 HBr; C: 47,23; H: 4,32; N: 7,34; Cl: 9,29. Encontrada: C: 47,37; H: 4,02; N: 6,99; Cl: 9,56.
13.17: 6-Cloro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil) bencimidazol. Anal. Calc. para C_{15}H_{16}ClN_{2}O_{4}P + 0,5 HBr: C: 45,59; H: 4,21; N: 7,09; Cl: 8,97. Encontrada: C: 46,02; H: 3,86; N: 7,01; Cl: 8,63.
13.18: 5-Benzofenona-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. Anal. Calc. para C_{18}H_{13}N_{2}O_{5}P + 1,75 H_{2}O + 0,25 HBr: C: 51,47; H: 4,02; N: 6,67. Encontrada: C: 51,63; H: 4,09; N: 6,31.
13.19: 4-Amidinometil-2-[2-(5-fosfono)furanil]-1-[(2-etil)pentil]bencimidazol. pf = 225-230ºC; Anal. calc. para C_{19}H_{25}N_{4}O_{4}P + 0,3 H_{2}O: C: 55,69; H: 6,30; N: 13,67. Encontrada: C: 55,46; H: 5,77; N: 13,16.
13.20: 1-Isobutil-4-isobutiloxi-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 350ºC; Anal. calc. para C_{19}H_{25}N_{2}O_{5}P + 1,0 H_{2}O: C: 55,61; H: 6,63; N: 6,83. Encontrada: C: 55,26; H: 6,41; N: 6,59.
13.21: 4-Hidroxi-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil) bencimidazol. pf = 244-245ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{17}N_{2}O_{5}P + 1,1 H_{2}O: C: 50,59; H: 5,43; N: 7,87. Encontrada: C: 50,33; H: 5,38; N: 7,89.
13.22: 5,6-Difluoro-2-(2-Fosfono-5-furanil)-bencimidazol. Anal. calc. para C_{11}H_{7}N_{2}PO_{4}F_{2} + 0,3 H_{2}O: C: 43,24; H: 2,51; N: 9,17; F: 12,44. Encontrada: C: 43,58; H: 2,63; N: 8,69; F: 12,28.
13.23: 2-(2-Fosfono-5-furanil)bencimidazol-5-metil-carboxilato. Anal. Calc. para C_{13}H_{11}N_{2}O_{6}P + 0,5 H_{2}O + 0,25 HBr: C: 44,43; H: 3,51; N: 7,97; Encontrada: C: 44,41; H: 3,80; N: 8,16.
13.24: 5,6-Dimetil-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. Anal. calc. para C_{13}H_{13}N_{2}O_{4}P + 2/3 H_{2}O: C: 51,34; H: 4,75; N: 9,21. Encontrada: C: 51,48: H: 4,75; N: 8,95.
13.25: 4-Fluoro-1-neopentil-2-(2-fosfonofuranil)-bencimidazol. Anal. Calc. para C_{16}H_{18}N_{2}PO_{4}F + 0,1 H_{2}O + 0,3 CH_{3}CO_{2}H: C: 53,58; H: 5,25; N: 7,53. Encontrada: C: 53,84; H: 5,12; N: 7,05.
13.26: 2-(2-Fosfonofuranil)-(4,5-benz)bencimidazol. Anal. calc. para C_{15}H_{11}N_{2}PO_{4} + 1,75 H_{2}O: C: 52,11; H: 4,23; N: 8,10. Encontrada: C: 52,40; H: 4,34; N: 7,70.
13.27: 6-Fluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. pf = 202-205ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{16}FN_{2}O_{4}P + 0,25 HBr + 0,5 H_{2}O: C: 49,02; H: 4,73; N: 7,62. Encontrada: C: 48,90; C: 4,89; N: 7,50.
13.28: 5-Fluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. Anal. Calc. para C_{15}H_{16}FN_{2}O_{4}P + 0,1 HBr: C: 52,02; H: 4,69; N: 8,09; F: 5,49. Encontrada: C:52,07; H: 32; N: 7,88; F: 5,61.
13.29: 2-(2-Fosfonofuranil)-4,5-(2-metiltiazol)-bencimidazol. Anal. Calc. para C_{13}H_{10}N_{3}O_{4}PS + 2,25 H_{2}O: C: 41,55; H: 3,89; N: 11,28; S: 8,53. Encontrada: C: 41,69; H: 3,93; N: 10,99; S: 8,81.
13.30: 1-(4-Piridil)-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. Anal. Calc. para C_{16}H_{12}N_{3}PO_{4} + H_{2}O + 1,25 HBr + 0,5 CH_{3}CO_{2}H: C: 41,63; H: 3,55; N: 8,57. Encontrada: C: 41,66; H: 3,52; N: 8,29.
13.31: 2-(2-Fosfonofuranil)-(4,5-tetrametileno)-bencimidazol. Anal. Calc. para C_{15}H_{15}N_{2}PO_{4} + 1,5 H_{2}O: C: 52,18; H: 5,25; N: 8,11. Encontrada: C: 52,09; H: 5,01; N: 7,85.
13.32: 4-Metil-2-(2-fosfonofuranil)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{12}H_{11}N_{2}PO_{4} + H_{2}O: C: 48,66; H: 4,42; N: 9,46. Encontrada: C: 48,55; H: 4,51; N: 9,16.
13.33: 5-Cloro-1-isopropil-2-(2-fosfono-5-furanil) bencimidazol. pf = 192-195ºC; Anal. calc. para C_{14}H_{14}N_{2}O_{4}PCl + H_{2}O + 0,1 HBr: C: 45,84; H: 4,42; N: 7,64; Cl = 9,67. Encontrada: C: 45,58; H: 4,30; N: 7,47; Cl = 10,63.
13.34: 5,6-difluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil) bencimidazol. Anal. Calc. para C_{15}H_{15}F_{2}N_{2}O_{4}P + 0,5 H_{2}O: C: 49,32; H: 4,42; N: 7,67; F: 10,40. Encontrada: C: 49,06; H: 4,20; N: 7,60; F: 10,26.
13.35: 5-Bromo-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{11}H_{8}BrN_{2}O_{4}P + H_{2}O + 0,05 HBr: C: 36,18; H_{2},77; N: 7,67; Br: 22,98. Encontrada: C: 36,20; H: 2,61; N: 7,45; Br: 22,77.
13.36: 5-Bromo-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. Anal. Calc. para C_{15}H_{16}BrN_{2}O_{4}P + 0,75 H_{2}O + 0,05 HBr: C: 43,23; H: 4,24; N: 6,72; Br: 20,13. Encontrada: C: 43,25; H: 4,18; N: 6,59; Br: 20,30.
13.37: 6-Bromo-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. Anal. Calc. para C_{15}H_{16}BrN_{2}O_{4}P + H_{2}O + 0,05 HBr: C: 42,77; H: 4,32; N: 6,65; Br: 19,92. Encontrada: C: 42,49; H: 4,04; N: 6,53; Br: 20,02.
13.38: 4,6-Dicloro-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. Anal. calc. para C_{11}H_{7}N_{2}O_{4}PCl_{2} + 1,5 H_{2}O: C: 36,69; H: 2,80; N: 7,78; Encontrada: C: 36,91; H: 2,64; N: 7,71.
13.39: 4,6-Dicloro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil) bencimidazol. pf = 155-175ºC; Anal. Calc. para C_{15}H_{15}N_{2}O_{4}PCl {2} + 2/3 H_{2}O: C:44,90; H:4,10; N: 6,98. Encontrada: C: 44,96; H: 3,97; N: 6,85.
13.40: 5-Cloro-1-fenil-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. Anal. Calc. para C_{17}H_{12}N_{2}O_{4}PCl + 1 H_{2}O + 0,1 HBr: C: 50,94; H: 3,55; N: 6,99. Encontrada: C: 51,33; H: 3,63; N: 6,54.
13.41: 6-Cloro-1-fenil-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. Anal. Calc. para C_{17}H_{12}N_{2}O_{4}PCl + 0,25 H_{2}O + 0,1 HBr: C: 52,72; H: 3,28; N: 7,23. Encontrada: C: 52,94; H: 2,99; N:7,03.
13.42: 4,6-Dibromo-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. Anal. Calc. para C_{11}H_{7}Br_{2}N_{2}O_{4}P + 1 H_{2}O + 0,1 HBr: C: 29,49; H: 2,05; N: 6,25. Encontrada: C: 29,56; H: 2,06; N: 6,16.
13.43: 4,6-Dibromo-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil) bencimidazol. pf = 150-210ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{15} Br_{2}N_{2} O_{4}P + 0,25 H_{2}O + 0,1 HBr: 0:36,72; H: 3,20; N: 5,71. Encontrada: C: 36,72; H: 3,24; N: 5,73.
13.44: 5,6-Dicloro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 225-227ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{15} Cl_{2}N_{2}O_{4}P + 0,25 H_{2}O + 0,1 HBr: C: 44,84; H: 3,91; N: 6,97. Encontrada: C: 44,86; H: 3,85; N: 6,81.
13.45: 5,6-Dicloro-1-ciclopropilmetil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 180-210ºC; Anal. calc. para C_{15} H_{13}Cl_{2}N_{2}O_{4}P + 0,5 H_{2}O + 0,1 HBr: C: 44,57; H: 3,52; N: 6,93. Encontrada: C: 44,69; H: 3,45; N: 6,66.
13.46: 5-Cloro-6-fluoro-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. Anal. Calc. para C_{11}H_{7}ClFN_{2}O_{4}P + 0,5 H_{2}O: C: 40,58; H: 2,48; N: 8,60. Encontrada: C: 40,58; H: 2,47; N: 8,29.
13.47: 4-Fenil-6-trifluorometil(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. C_{18}H_{12}N_{2}PO_{4}F_{3} + H_{2}O: C: 50,72; H: 3,31; N: 6,57. Encontrada: C: 50,58; H: 3.08; N: 6,35.
13.48: 4-Bromo-6-trifluorometil(2-fosfono-5-furanil) bencimidazol. Anal. Calc. para C_{12}H_{7}N_{2}PO_{4}F_{3}Br + H_{2}O: C: 33,59; H: 2,11; N: 6,53. Encontrada: C: 33,53; H: 1,86; N: 6,43.
13.49: 5-Cloro-6-fluoro-1-metilciclopropil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{15}H_{13}N_{2}PO_{4} ClF: C: 48,60; H: 3,53; N: 7,56. Encontrada: C: 48,32; H: 3,55; N: 7,31.
13.50: 5-Cloro-6-fluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 196-199; Anal. Calc. para C_{15}H_{15} ClFN_{2}O_{4}P + 1,75 H_{2}O: C: 44,57; H: 4,61; N: 6,93. Encontrada: C: 44,45; H: 4,58; N: 6,87.
13.51: 4-Amino-5-hidroxi-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 206-209ºC, Anal. Calc. para C_{15} H_{18}N_{3}O_{5}P + 2,7 H_{2}O: C: 45,05; H: 5,90; N: 10,51. Encontrada: C: 44,96; H: 5,78; N: 10,14.
13.52: 5-Fosfonometilenoxi-1,2,3,4-tetrahidropirido-[1,2-a]bencimidazol. pf = 218-222ºC; Anal. Calc. para C_{12} H_{15}N_{2}PO_{4} + H_{2}O + 0,9 HBr: C: 38,63; H: 4,84; N: 7,51. Encontrada: C: 38,96; H: 4,46; N: 7,41.
13.53: 4,5-Dimetil-6-bromo-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 205-209ºC; Anal. Calc. para C_{17}H_{20}PN_{2}O_{4}Br + 0,25 H_{2}O: C: 47,29; H: 4,79; N: 6,49. Encontrada: C: 47,25; H: 4,77; N: 6,06.
13.54: 4-Metil-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. pf = 208-211ºC; Anal. Calc. para C_{16}H_{19}N_{2}O_{4}P + H_{2}O + 0,25 HBr: C: 51,58; H: 5,75; N: 7,52. Encontrada: C: 51,49; H: 5,88; N: 7,41.
13.55: 7-Metil-1-neopentil-2-(2-fosfono-5-furanil) bencimidazol, Anal. Calc. para C_{17}H_{21}N_{2}O_{4}P: C: 58,62; H: 6,08; N: 8,04; Encontrada: C: 58,35; H: 5,97; N: 7,92.
13.56: 6-Cloro-1-neopentil-2-(2-fosfono-5-furanil) bencimidazol. Anal. Calc. para C_{16}H_{18}N_{2}O_{4}PCl + 0,5 H_{2}O: C: 50,87 H: 5,07 N: 7,42; C: 50,88 H: 4,82; N: 7,29.
13.57: 5-Cloro-1-ciclopropilmetil-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. Anal. Calc. para C_{15}H_{14}N_{2}O_{4}PCl + 0,75 H_{2}O: C: 49,39; H: 4,24; N: 7,68; Encontrada: C: 49,44; H: 4,01; N:7,52.
13.58: 6-Cloro-1-ciclopropilmetil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{15}H_{14}N_{2}O_{4}PCl + 0,5 H_{2}O: C: 49,81; H: 4,18; N: 7,74; Encontrada: C: 49,63; H: 3,93; N: 7,60.
13.59: 5-Fosfonometilenoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-azapino[1,2-a]bencimidazol. pf = 152-156; Anal. calc. para C13H_{17}N_{2}0_{4}P + H_{2}O + 0,75 HBr + 0,5 CH_{3}CO_{2}H: C: 41,52; H: 5,41; N: 6,92; Encontrada: C: 41,34; H: 5,58; N: 6,48.
13.60: 1-Isobutil-4,5-dimetil-6-cloro-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{17}H_{20}N_{2}O_{4}PCl + 0,5 H_{2}O: C: 52,12 H: 5,40 N: 7,15; Encontrada: C: 52,38; H: 5,23; N: 6,54.
13.61: 6-Cloro-4,5-dimetil-1-ciclopropilmetil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 219-220ºC Anal. calc. para C_{17}H_{18}N_{2}O_{4}PCl + 1,33 H_{2}O + 0,1 HBr: C:49,46; H: 4,99; N:6,79; Encontrada: C:49,74; H:4,94 N:6,49.
13.62: 6,7-Dimetil-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil) bencimidazol. Anal. Calc. para C_{17}H_{21}N_{2}O_{4}P: C: 58,62; H: 6,08; N: 8,04; Encontrada: C: 58,78; H: 5,68; N: 7,79.
13.63: 5-Cloro-6,7-dimetil-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. calc. para C_{17}H_{20}N_{2}O_{4}P + 0,25 H_{2}O + 0,2 HBr: C: 50,61; H:5,17; N: 6,94; Encontrada: C: 50,58; H:4,84; N: 6,58.
13.64: 7-Bromo-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. calc. para C_{15}H_{15}N_{2}O_{4}PBrF + 0,25 H_{2}O; C: 42,73; H: 3,71; N: 6,64; Br: 18,95; Encontrada. C: 42,86; H: 3,52; N: 6,49; Br: 19,21.
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13.65: 6-Cloro-1-(3-metoxifenil)-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 184-185ºC. Anal. calc. para C_{18}H_{14}N_{2} O_{5}PCl + 1,75 H_{2}O; C: 49,56; H: 4,04; N: 6,42; Encontrada. C: 49,43; H: 3,71; N: 6,28.
13.66: N-(Fosfonometil)bencimidazol-2-carboxamida. pf = 258-260ºC. Anal. calc. para C_{9}H_{10}N_{3}O_{4}P + 0,15 AcOH; C: 42,28; H: 4,04; N: 15,91; Encontrada. C: 42,60; H: 4,02; N: 15,70.
13.67: 1-isobutil-5-fluoro-7-bromo-2-(2-fosfono-5-furanil) bencimidazol. pf > 250ºC (dec.); Anal. calc. para C_{15}H_{15}N_{2}O_{4}PBrF + 0,25 H_{2}O: C: 42,73; H: 3,71; N: 6,64. Encontrada: C: 42,86; H: 3,52; N: 6,49.
13.68: 1-isobutil-5-fluoro-6-nitro-7-bromo-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 161-165ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{14}N_{3}O_{6}PBrF + 0,25 H_{2}O + 1,0 CH_{3}CO_{2}H: C: 38,77; H: 3,54; N: 7,98. Encontrada: C: 39,00; H: 3,49; N: 8,22.
13.69: 1-isobutil-5-fluoro-6-amino-7-bromo-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 208-211ºC; Anal. Calc. para C_{15}H_{16}N_{3}O_{4}PBrF + 0,5 H_{2}O + 0,5 CH_{3}CO_{2}H: C: 40,78; H: 4,06; N: 8,92. Encontrada: C: 41,28; H: 4,27; N: 8,59.
13.70: 1-Isobutil-4-amino-5-cloro-6,7-dimetil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. calc. para C_{17}H_{21}N_{3} O_{4}PCl + 0,2 H_{2}O: C: 49,32; H: 5,16; N: 10,15. Encontrada: C: 49,36; H: 4,94; N: 9,81.
13.71: 1-Isobutil-5,7-difluoro-6-N,N-dimetilamino-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 176-180ºC; Anal. calc. para C_{17}H_{20}N_{3}O_{4} PF_{2} + 1,0 H_{2}O + 1,25 HBr + 0,25 C_{6}H_{5}CH_{3}: C: 41,59; H: 4,70; N: 7,76. Encontrada: C: 41,74; H: 4,65; N: 7,39.
13.72: 1-Isobutil-7-hidroximetil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. calc. para C_{16}H_{19}N_{2}O_{5}P + 0,5 H_{2}O: C: 53,48; H: 5,61; N: 7,80. Encontrada: C: 53,35; H: 5,34; N: 7,48.
13.73: 5-Fluoro-7-bromo-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{11}H_{7}N_{2}O_{4}PBrF + 0,1 H_{2}O: C: 36,41; H: 2,00; N: 7,72. Encontrada: C: 36,67; H: 2,28; N:7,41.
13.74: 4-Nitro-5-fluoro-7-bromo-2-(2-fosfono-5-furanil) bencimidazol. pf = 218-223ºC (dec.); Anal. calc. para C_{11}H_{6}N_{3}O_{6}PF + 0,75 H_{2}O: C: 31,49; H: 1,80; N: 10,01. Encontrada: C: 31,77; H: 2,19; N: 9,41.
13.75: 5-Fluoro-6-nitro-7-bromo-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. calc. para C_{11}H_{6}N_{3}O_{6}PBrF + 0,25 H_{2}O + 0,25 C_{3}H_{6}O: C: 38,77; H: 3,54; N: 7,98. Encontrada: C: 39,00; H: 3,49; N: 8,22.
13.76: 1-Isobutil-5-fluoro-6-acetamido-7-bromo-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 217-221ºC (dec.); Anal. calc. para C_{17}H_{18}N_{3}O_{5}PBrF + 1,0 H_{2}O: C: 41,48; H: 4,1; N: 8,54. Encontrada: C: 41,90; H: 4,06; N: 8,08.
13.77: 1-Isobutil-4-acetamido-5-fluoro-7-etil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. calc. para C_{19}H_{23}N_{3}O_{5} PF + 1,0 H_{2}O: C: 51,70; H: 5,71; N: 9,52. Encontrada: C: 52,03; H: 5,56; N: 9,11.
13.78: 1-Isobutil-4-N, N-dimetilamino-5-fluoro-7-etil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol: Anal. calc. para C_{19}H_{25}N_{3}O_{4}PF + 1,25 H_{2}O + 1,5 HBr + 0,33 EtOAc: C: 41,91; H: 5,48; N: 7,22. Encontrada: C: 42,09; H: 5,41; N: 6,65.
13.79: 1-isobutil-5-fluoro-6-N,N-dimetilamino-7-bromo-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. pf = 183-188ºC; Anal. calc. para C_{17}H_{20}N_{3}O_{4}PBrF + 0,33 H_{2}O: C: 43,78; H: 4,47; N: 9,01. Encontrada: C: 43,96; H: 4,60; N: 8,56.
13.80: 5-Fluoro-6-cloro-7-etil-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. pf = 165-190ºC; Anal. calc. para C_{13}H_{11} N_{2}O_{4}PClF + 1,33 H_{2}O: C: 42,34; H: 3,74; N: 7,60. Encontrada: C: 42,31; H: 3,64; N: 7,43.
13.81: 1-Isobutil-4-etil-5-cloro-6-Fluoro-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. calc. para C_{17}H_{19}N_{2}O_{4}PClF + 0,33 H_{2}O + 0,25 HBr: C: 47,80; H: 4,70; N: 6,56. Encontrada: C: 47,82; H: 4,66; N: 6,25.
13.82: 4,5,6,7-Tetrametil-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. pf = 202-206ºC; Anal. calc. para C_{15}H_{17}N_{2}O_{4}P + 1,6 H_{2}O: C: 51,42;. H: 5,85; N: 8,00. Encontrada: C: 51,38; H: 5,75; N: 7,75.
13.83: 1-isobutil-4,5,6,7-tetrametil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. calc. para C_{19}H_{25}N_{2}O_{4}P + 0,75 H_{2}O + 0,25 HBr: C: 55,64; H: 6,57; N: 6,83. Encontrada: C: 55,67; H: 6,49; N: 6,65.
13.84: 4,6-Dimetil-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. Anal. calc. para C_{13}H_{13}N_{2}O_{4}P + 1,6 H_{2}O: C: 48,44; H: 5,11; N: 8,69. Encontrada: C: 48,46; H: 5,08; N: 8,62.
13.85: 1-Isobutil-4,6-dimetil-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. Anal. Calc. para C_{17}H_{21}N_{2}O_{4}P + 1,0 H_{2}O. pf = 209-212ºC; C: 55,73; H: 6,33; N: 7,65. Encontrada: C: 55,99; H: 6,21; N: 7,57.
13.86: N-(2-Fosfonometilacetato)bencimidazol-2-carboxamida. Anal. Calc. para C_{11}H_{12}N_{3}O_{6}P + 0,5 H_{2}O + 0,25 HBr. pf = 215-218ºC; C: 38,58; H: 3,90; N: 12,27; Encontrada. C: 38,94; H: 4,18; N: 12,43.
13.87: 1-Isobutil-5,7-dimetil-2-(2-fosfono-5-furanil)-bencimidazol. Anal. Calc. para C_{17}H_{21}N_{2}O_{4}P + 0,75 H_{2}O. pf = 196-200ºC; C: 56,43; H: 6,27; N: 7,74. Encontrada: C: 56,47; H: 6,09; N: 7,59.
13.88: 1-Ciclopropilmetil-4,5,6,7-tetrametil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. calc. para C_{19}H_{23}N_{2}O_{4}P + 1,25 H_{2}O. pf = 207-208ºC; C: 57,50; H: 6,48; N: 7,06. Encontrada: C: 57,32; H: 6,52; N: 7,06.
13.89: 1-Etil-4,5-dimetil-6-cloro-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. calc. para C_{15}H_{16}N_{2}O_{4}PCl + 1,0 H_{2}O. C: 48,33; H: 4,87; N: 7,52. Encontrada: C: 48,04; H: 4,81; N: 7,32.
13.90: 1-(4-Bromobutil)-4,5-dimetil-6-cloro-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{17}H_{19}N_{2}O_{4} PClBr. pf = 212-216ºC; C: 44,23; H: 4,15; N: 6,07. Encontrada: C: 44,07; H: 4,26; N: 5,91.
13.91: 4,5-Dimetil-6-cloro-7-bromo-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{13}H_{11}N_{2}O_{4}PBrCl + 1,33 H_{2}O. C: 36,35; H:3,21; N: 6,52. Encontrada: C: 36,32; H: 3,05; N: 6,41.
13.92: 1-isobutil-4,5-dimetil-6-cloro-7-bromo-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. calc. para C_{17}H_{19}N_{2}O_{4} PBrCl. C: 44,23; H: 4,15; N: 6,07. Encontrada: C: 44,19; H: 4,14; N: 5,88.
13.93: 1-isobutil-6,7-dimetil-5-cloro-4-bromo-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. calc. para C_{17}H_{19}N_{2}O_{4} PBrCl. pf = 195-201ºC; C: 43,38; H: 4,28; N: 5,95. Encontrada: C: 43,67; H: 4,32; N: 5,54.
13.94: 1-(4-Aminobutil)-5-cloro-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol, sal del ácido clorhídrico. Anal. Calc. para C_{15}H_{18}N_{3}O_{4}PCl_{2} + 1,5 H_{2}O + 1,0 HCl. pf = 236-240ºC (dec.); C:38,36; H: 4,72; N: 8,95. Encontrada: C: 38,13; H: 4,64; N: 8,88
13.95: 1-(4-Aminobutil)-6-cloro-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{15}H_{17}N_{3}O_{4}PCl + 1,0 H_{2}O. pf = 250-252ºC (dec.); C: 46,46; H: 4,94; N: 10,84. Encontrada: C: 46,21; H: 4,79; N: 10,62
13.96: 1-Isobutil-4-metil-5-cloro-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{16}H_{18}N_{2}O_{4}PCl,pf = 193-196ºC; C: 48,19; H:5,39; N: 7,02. Encontrada: C: 48,24; H:5,19; N: 6,85.
Síntesis de bencimidazoles con enlazantes éter Ejemplo 14 Preparación de 2-metil-4-nitrobencimidazol
Paso 1
A una solución de 7,0 g (45,7 mmol) de 3-nitro-1,2-fenilenodiamina en 70 mL de dioxano se añadieron 4,34 mL (46,0 mmol) de anhídrido acético y la solución se sometió a reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El jarabe resultante se disolvió en 100 mL de dioxano y 100 mL de hidróxido sódico 2N y se calentó a 100ºC durante 1 h. La reacción entonces se enfrió, se concentró bajo presión reducida, y se particionó entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se evaporó a sequedad y el sólido se lavó con agua y se secó a 60ºC durante toda la noche proporcionando 7,1 g (40,1 mmol, 87,6%) de un polvo de color amarillo.
Paso 2
Preparación de 1-etil-2-metil-4-nitrobencimidazol
A una solución de 0,47 g (2,65 mmol) de 2-metil-4-nitrobencimidazol, y 0,12 g (2,92 mmol) de hidruro sódico en 10 mL de dimetilformamida seca se añadieron 0,218 mL (2,92 mmol) de bromoetano. La mezcla se calentó durante toda la noche a 65ºC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El jarabe resultante se particionó entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se evaporó a sequedad y el jarabe se cromatografió en sílice proporcionando 0,31 g (1,51 mmol, 52%) de un jarabe de color amarillo.
Paso 3
Preparación de 1-etil-2-bromometil-4-nitrobencimidazol
A una solución de 0,216 g (1,05 mmol) de 1-etil-2-metil-4-nitrobencimidazol, 50 mL de tetracloruro de carbono y 0,375 g (2,11 mmol) de NBS, se añadieron 50 mg de AIBN. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante cinco horas y la solución se enfrió a temperatura ambiente. La solución se concentró a presión reducida y el aceite resultante se cromatografió en sílice proporcionando 0,16 g (0,57 mmol, 54%) de un aceite ligeramente amarillo.
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Paso 4
Preparación de 1-etil-4-nitro-2-[dietil(metoximetil)-fosfonato]bencimidazol
A una solución de 0,191 g (1,24 mmol) de dietil(hidroximetil)fosfonato, 0,07 g (1,71 mmol) de hidruro sódico y 10 mL de tetrahidrofurano a 0ºC se añadió una solución de 0,161 g (0,57 mmol) de 1-etil-2-bromometil-4-nitrobencimidazol en 10 mL de tetrahidrofurano. La reacción se agitó durante 10 minutos a 0ºC y se trató con cloruro amónico saturado acuoso. Los contenidos de la reacción se concentraron y la solución resultante se particionó entre acetato de etilo y H_{2}O. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El aceite resultante se cromatografió en sílice con 50% hexano/acetato de etilo proporcionando 0,055 g (0,148 mmol, 26,3%) de un aceite claro.
Paso 5
Preparación de 1-etil-4-nitro-2-[3-fosfo(metoximetil)]-bencimidazol
Siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 12.
Paso 6
Preparación de 1-etil-4-amino-2-[3-fosfo(metoximetil)]-bencimidazol
Siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 9, Método A.
Ejemplo 15 Preparación de 1-isobutil-4-amino-5-fluoro-7-bromo-2-[3-fosfo(metoximetil)]bencimidazol
Paso 1
Síntesis de dietilfosfometil acetaldehído dimetil acetal éter
A una solución de 1,0 mmol de dietil (hidroximetil)fosfonato, 1,5 mmol de hidruro sódico en 2 mL de DMF a 0ºC se añadió una solución de 1,2 mmol de bromoacetaldehído dimetil acetal. Tras 3 h, a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con 5 mL de agua y se extrajo con éter (4 x 15 mL). Las fases étereas combinadas se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (8:1) proporcionando el producto.
Paso 2
Preparación de 1-isobutil-4-nitro-5-fluoro-7-bromo-2-[3-dietilfosfo(metoximetil)]bencimidazol
A una solución de 1,0 mmol de 2-nitro-3-fluoro-5-bromo-6-isobutilaminoanilina y 2,0 mmol de dietilfosfometil acetaldehído dimetil acetal éter en 5 mL de THF a 0ºC se añadió 0,5 mL de 10% H_{2}SO_{4} y la mezcla se calentó a 75ºC durante 40 min. El disolvente se eliminó a presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases EtOAc combinadas se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice proporcionando el producto.
Paso 3
Siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 4, Método A Paso 2.
Paso 4
Preparación de 1-isobutil-4-amino-5-fluoro-7-bromo-2-[3-dietilfosfo(metoximetil)]bencimidazol
Siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 9, Método B.
Paso 5
Siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 12.
15.1: 4-Amino-5-fluoro-7-bromo-1-isobutil-2-(1-metoximetil-3-fosfono)bencimidazol. pf = 200-202ºC (dec.); Anal. Calc. para C_{13}H_{18}N_{3}O_{4}FBrP: C: 38,07; H: 4,42; N: 10,24. Encontrada: C: 37,87; H: 4,36; N: 10,15.
Ejemplo 16 Síntesis de bencimidazol fenilo
Paso 1
Preparación de dietil-O-formilfeniloximetilfosfonato
A una suspensión de 1,0 mmol de salicilaldehído y 1,5 mmol de K_{2}CO_{3} en 3 mL de DMF se añadió 1,0 mmol de dietil yodometilfosfonato y la mezcla se calentó a 50ºC durante 3 días. La extracción y la cromatografía proporcionaron el compuesto del título en forma de aceite.
Paso 2
Preparación de dietil-2-(4-nitrobencimidazol-2-il)fenoximetil-fosfonato
Una mezcla de 1,0 mmol de dietil-O-formilfeniloximetil fosfonato, 1,0 mmol de 3-nitro-1,2-fenilenodiamina, y 1,5 mmol de FeCl_{3} en 5 mL de etanol se calentó a 80ºC durante 20 h. La extracción y la cromatografía proporcionaron el compuesto del título. R_{f} = 0,4 en EtOAc.
Paso 3
Preparación de dietil 2-(4-nitro-1-etil-bencimidazol-2-il)fenoximetilfosfonato
Siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 5, Método A.
Paso 4
Preparación de dietil 2-(4-amino-1-etil-bencimidazol-2-il)fenoximetilfosfonato
Siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 9, Método A.
Paso 5
4-Amino-1-etil-2-[1-(2-fosfonometiloxi)fenil]-bencimidazol
Siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 12.
Ejemplo 17 Preparación de N-(Fosfonometil)bencimidazol-2-carboxamida
Paso 1
A una solución de 1,2-fenilenodiamina (5 g, 46,2 mmol) en 100 mL de ácido acético se añadió triclorometilacetamidato (8,97 g, 50,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua y se secó. El sólido se disolvió en una solución 1N de KOH y se agitó durante 1 h. La solución se acidificó con ácido clorhídrico 3N a 0ºC hasta pH 4 y el sólido formado se filtró y se lavó con agua. El sólido 6,7 g (90%) se secó para dar un polvo de color blanco. (Eur. J. Med. Chem., 1993, 28: 71)
Paso 2
A una solución de 1,0 g (6,17 mmol) del ácido bencimidazol-2-carboxílico en 20 mL de cloruro de metileno se añadieron 5 mL de diisopropiletilamina y 0,94 g (6,79 mmol) de dietil(aminometil)fosfonato seguido de 4,5 g (9,25 mmol) de PyBOP. Los contenidos de la reacción se agitaron a temperatura ambiente durante 4h, se filtraron y eluyeron a través de un filtro de sílice con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y se resuspendió en una cantidad mínima de acetato de etilo. El sólido resultante se filtró y se secó para dar 876 mg de un polvo de color ligeramente amarillo.
Paso 3
La hidrólisis del dietilfosfonato se llevó a cabo tal como se describe en el Ejemplo 13.
El compuesto siguiente se preparó de esta manera
17.1: N-(Fosfonometil)bencimidazol-2-carboxamida. 250-260ºC (dec.); Anal. calc. para C_{9}H_{10}N_{3}O_{4}P + 0,15 AcOH: C: 42,28; H: 4,04; N: 15,91. Encontrada: C: 42,60; H: 4,02; N: 15,70.
Ejemplo 18 Procedimiento General para la síntesis de aciloxialquilo fosfonato ésteres
Método A
A una solución de 1 mmol de ácido fosfónico en 10 mL de DMF o CH_{3}CN y 3,0 mmol de base de Hunigs o N,N'-diciclohexil-4-morfolinacarboxamidina se añadió 5,0 mmol del agente alquilante apropiado (Para 6-cloronicotino-iloximetil-cloruro, 5-bromonicotinoiloximetilcloruro, benzoiloximetilcloruro, p-fluorofenilcloruro, tiofeno-carboniloximetilcloruro, 2-furoiloximetilcloruro, 3-furoiloximetilcloruro, benzoiloximetilcloruro véase ref. US 527033, Oct., 9, 1991, EP 143 601, 5 de Junio, 1985; Chem. Abstr. 104, 5589z, 1986; esos cloruros se trataron con NaI en CH_{3}CN para generar los correspondientes yoduros). Los contenidos de reacción se agitaron durante 2 h y el disolvente se eliminó a presión reducida. El jarabe resultante se cromatografió en sílice (ref. EP 0 481 214 A1; J. E. Starrett, et. al. J. Med. Chem. 1994 37, 1857.).
Los compuestos siguientes se prepararon de esta manera:
18.1: 4-Amino-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bisisobutiril-oximetilfosfonato)bencimidazol. MF = C_{23}H_{30}N_{3}O_{8}P; Masa Calc. MH^{+} = 508, Obs. MH^{+} = 508. R_{f} = 0,5 en 1:1 EtOAc:Hexano.
18.2: 4-Amino-5,7-dicloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bispivaloiloximetilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{27}H_{36}N_{3}O_{8}PCl_{2}: C: 51,27; H: 5,74; N: 6,64; Encontrada: C: 51,22; H: 5,50; N: 6,42.
18.3: 6-Cloro-1-isobutil-2-(2-bis-pivaloiloximetil-fosfonofuran-5-il)bencimidazol. Anal. calc. para C_{27}H_{36}N_{2}O_{8} PCl: C:55,62 H:6,22 N:4,80; C:55,93 H:6,23 N:4,66.
18.4: 4-Amino-5-fluoro-7-etil-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bispivaloiloximetilfosfonato)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{29}H_{41}N_{3}O_{8}PF: C: 57,14; H: 6,78; N: 6,89; Encontrada: C: 57,08; H: 6,77; N: 6,70.
18.5: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(5-furanil-2-bis-pivaloiloximetilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{29}H_{38}N_{2}O_{8}PCl: C: 57,19; H: 6,29; N: 4,60; Encontrada: C: 56,85; H: 6,31; N: 4,53.
18.6: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(5-tionil-2-bispivaloiloximetilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{29}H_{38}N_{2}O_{7}PSCl: C: 55,72; H: 6,13; N: 4,48; Encontrada: C: 56,03; H: 6,01; N: 4,46.
18.7: 4-Amino-5-fluoro-7-bromo-1-isobutil-2-(1-metoxi-metil-3-bispivaloiloximetilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{27}H_{36}N_{3}O_{8}FBrP: C: 47,03; H: 6,00; N: 6,58. Encontrada: C: 47,15; H: 6,12; N: 6,31
18.8: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-isobutiril-oximetil-fosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{25}H_{32}N_{2} O_{8}PCl: C: 54,11; H: 5,81; N: 5,05; Encontrada: C: 54,05; H: 5,72; N: 4,89.
18.9: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(5-tionil-2-bisbenzoiltiometilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{33}H_{30}N_{2}O_{6}PS_{2}Cl: C: 58,19; H: 4,44; N: 4,11; Encontrada: C: 58,00; H: 4,50; N: 3,99
18.10: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bisbenzoil-oximetil-fosfonato)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{31}H_{28}N_{2} O_{8}PCl + 0,3 EtOAc: C: 59,55; H: 4,72; N: 4,31; Encontrada: C: 59,95; H: 4,36; N: 3,90
18.11: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bisbenzoil-tiometil-fosfonato)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{31}H_{28}N_{2} O_{6}PS_{2}Cl + 1,25 H_{2}O: C: 54,95; H: 4,54; N: 4,13; Encontrada: C: 54,92; H: 4,20; N: 3,93.
18.12: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-p-fluoro-benzoiloximetil-fosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{31}H_{26} N_{2}O_{8}PS_{2}ClF_{2} + 0,2 CH_{2}Cl_{2}: C: 55,44; H: 3,94; N: 4,14; Encontrada: C: 55,43; H: 3,88; N: 3,87.
18.13: 6-Cloro-1-isobutil-2-[5-furanil-2-bis(6-cloro-nicotinoil)oximetilfosfonato]bencimidazol. Anal. calc. para C_{29}H_{24}N_{4}O_{8}PCl_{3}: C: 50,20; H: 3,49; N: 8,07; Encontrada: C: 50,43; H: 3,32; N: 7,99.
18.14: 6-Cloro-1-isobutil-2-[5-furanil-2-bis(2-furanoil)oximetil-fosfonato]bencimidazol. Anal. calc. para C_{27}H_{24} N_{2}O_{10}PCl: C: 53,79; H: 4,01; N: 4,65; Encontrada: C: 53,60; H: 4,23; N: 4,68
18.15: 6-Cloro-1-isobutil-2-[5-furanil-2-bis(3-furanoil)oximetil-fosfonato]bencimidazol. Anal. calc. para C_{27}H_{24} N_{2}O_{10}PCl: C: 53,79; H: 4,01; N: 4,65; Encontrada: C: 53,82; H: 4,08; N: 4,51
18.16: 6-Cloro-1-isobutil-2-[5-furanil-2-bis(2-tio-carbonil)oximetil-fosfonato]bencimidazol. Anal. calc. para C_{27} H_{24}N_{2}O_{8}PS_{2}Cl + 0,75 H_{2}O: C: 50,00; H: 3,96; N: 4,32; Encontrada: C: 49,76; H: 3,94; N: 4,34
18.17: 6-Cloro-1-isobutil-2-[5-furanil-2-bis(5-bromo-nicotinoil)-oximetilfosfonato]bencimidazol. Anal. calc. para C_{29}H_{24}N_{4}O_{8}PClBr_{2} + 0,1 EtOAc + 1,6 H_{2}O: C: 43,04; H: 3,44; N: 6,83; Encontrada: 43,28; H: 3,36; N: 6,46
Método B
Una suspensión de 1 mmol de ácido fosfónico en 5 mL de cloruro de tionilo se calentó a temperatura de reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó a sequedad. Al residuo resultante se añadió una solución de 4 mmol de benzoiltioetanol (ref. Lefebvre, I. et al. J. Med. Chem. 38, 3941, 1995; Benzaria, S. et al. J. Med. Chem. 39, 4958, 1996), y 2,5 mmol de piridina en 3 mL de cloruro de metileno. Después de agitar a 25ºC durante 4 h la reacción se sometió su procedimiento y a cromatografía.
Los siguientes compuestos se prepararon de esta manera:
18.18: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-(benzoil-tioetilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{33}H_{32}N_{2}O_{6} PS_{2}Cl: C: 58,02; H: 4,72; N: 4,10; Encontrada: C: 57,90; H: 4,72; N: 4,04
18.19: 4-Amino-5-fluoro-7-etil-1-isobutil-2-[5-furanil-2-bis(benzoiloxi-3-butil)fosfonato]bencimidazol. Anal. calc. para C_{39}H_{45}N_{3}O_{8}PF + 0,5 H_{2}O: C: 63,06; H: 6,24; N: 5,66; Encontrada: C: 62,86; H: 6,13; N: 5,46
18.20: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-[5-furanil-2-bis(benzoiloxi-3-butil)fosfonato]bencimidazol. Anal. calc. para C_{39}H_{42}N_{2}O_{8}PCl + 1,0 H_{2}O: C: 62,36; H: 5,90; N: 3,73; Encontrada: C: 62,32; H: 5,80; N: 3,65
18.21: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis(acetil-oxietilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{23}H_{28}N_{2}O_{8}PCl + 0,2 H_{2}O: C: 52,07; H: 5,40; N: 5,28; Encontrada: C: 51,67; H: 5,40; N: 5,07
18.22: 4-Amino-5-fluoro-7-etil-1-isobutil-2-(5-furanil)-2-bisacetiltioetilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{25}H_{33}N_{3}O_{6}PFS_{2} + 0,2 CH_{2}Cl_{2} + 0,1 PhCH_{3}; C: 50,84; H: 5,63; N: 6,87 Encontrada: C:50,74; H: 5,54 N: 6,48.
Ejemplo 19 Procedimiento General para el hidroxietildisulfidiletilfosfonato diéster
Una suspensión de 1 mmol de ácido fosfónico en 5 mL de cloruro de tionilo se calentó a temperatura de reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó a sequedad. Al residuo resultante se añadió una solución de 4 mmol de 2-hidroxietil disulfuro y 2,5 mmol de piridina en 3 mL de cloruro de metileno. Después de agitar a 25ºC durante 4 h la reacción se sometió a su proceso y cromatografía.
Los siguientes compuestos se prepararon de esta manera:
19.1: 4-Amino-5-fluoro-7-etil-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis(hidroxietildisulfidiletilfosfonato)-bencimidazol. Anal. calc. para C_{25}H_{37}N_{3}O_{6}PFS_{4} + 0,7 H_{2}O; C: 45,06; H: 5,81; N: 6,31; Encontrada: C: 45,24; H: 5,67;N: 5,93.
19.2: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis(hidroxietildisulfidiletilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{23}H_{32} N_{2}O_{6}PClS_{4} + 0,5 H_{2}O: C: 43,42; H: 5,23; N: 4,40; Encontrada: C: 43,12; H: 4,94;N: 4,26.
Ejemplo 20 Procedimiento general para bencil fosfonato diésteres sustituidos
Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 18, Método B
Los compuestos siguientes se prepararon de esta manera:
20.1: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(5-furanil-2-bis-p-clorobencilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{31}H_{28}N_{2}O_{4}PCl_{3} + 0,25 H_{2}O: C: 58,69; H: 4,53; N: 4,42; Encontrada: C: 58,48; H: 4,62; N: 4,19
20.2: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(5-furanil-2-bis-p-acetoxibencilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{35}H_{34}N_{2}O_{8}PCl: C: 62,09; H: 5,06; N: 4,14; Encontrada: C: 61,69; H: 4,93; N: 4,10
20.3: 4,5-dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(5-furanil-2-bis-p-acetoxi-m-dimetoxibencilfosfonato)-bencimidazol. Anal. calc. para C_{37}H_{40}N_{2}O_{12}PCl + 0,4 C_{6}H_{5}CH_{3}: C: 59,16; H: 5,39; N: 3,47; Encontrada: C: 59,19; H: 5,16; N: 3,34
20.4: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-p-acetoxi-m-metilbencil-fosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{35} H_{36}N_{2}O_{8}PCl + 2,0 H_{2}O + 0,5 C_{6}H_{5}CH_{3}: C: 60,75; H: 5,83; N: 3,68; Encontrada: C: 60,82; H: 5,55; N: 3,32
20.5: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-p-acetoxi-m-metoxibencil-fosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{35} H_{36}N_{2}O_{10}PCl + 1,2 H_{2}O: C: 57,37; H: 5,28; N: 3,82; Encontrada: C: 57,44; H: 5,16; N: 3,60
20.6: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-p-acetoxi-m-clorobencilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{33} H_{30}N_{2}O_{8}PCl_{3}: C: 55,06; H: 4,20; N: 3,89; Encontrada: C: 54,76; H: 4,33; N: 3,64
20.7: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-bencilfosfonato)-bencimidazol. Anal. calc. para C_{29}H_{28}N_{2}O_{4}PCl: C: 62,99; H: 5,47; N: 5,07; Encontrada:C: 62,76; H: 5,84; N: 5,20
20.8: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(5-furanil-2-bis-p,m-diacetoxibencilfosfonato)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{37}H_{36}N_{2}O_{12}PCl + 0,5 H_{2}O: C: 57,26; H: 4,81; N: 3,61; Encontrada: C: 57,02; H: 4,84; N: 3,52.
Ejemplo 21 Procedimiento General para fenil fosfonato diésteres
Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 18, Método B
Los compuestos siguientes se prepararon de esta manera:
21.1: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-[5-furanil-2-bis-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)fosfonato]-bencimidazol. Anal. calc. para C_{37}H_{38}N_{2}O_{4}PCl: C: 69,31; H: 5,97; N: 4,37; Encontrada: C: 69,33; H: 6,07; N: 4,14
21.2: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(5-furanil-2-bis-fenil fosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{29} H_{26}N_{2}O_{4}PCl: C: 64,63; H: 4,99; N: 5,20; Encontrada: C: 64,58; H: 4,99; N: 5,21
21.3: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(5-furanil-2-bis-o-etoxifenilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{33}H_{34}N_{2}O_{6}PCl + 0,67 H_{2}O: C: 62,60; H: 5,63; N: 4,42; Encontrada: C: 62,57; H: 5,80; N: 4,24
21.4: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(5-furanil-2-mono-o-etoxifenilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{25}H_{26}N_{2}O_{5}PCl + 1,5 H_{2}O + 0,1 HCl: C: 56,49; H: 5,52; N: 5,27; Encontrada: C: 56,22; H: 5,24; N: 5,01
21.5: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(5-furanil-2-bis-o-metoxifenilfosfonato)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{31}H_{30}N_{2}O_{6}PCl: C: 62,79; H: 5,10; N: 4,72; Encontrada: C: 62,79; H: 5,30; N: 4,54
21.6: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-fenil fosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{27}H_{24}N_{2}O_{4}PCl + 0,5 H_{2}O: C: 62,86; H: 4,88; N: 5,43; Encontrada: C: 62,72; H: 4,75; N: 5,54
21.7: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-o-acetoxifenilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{31}H_{28}N_{2}O_{8} PCl:C: 59,77; H: 4,53; N: 4,50; Encontrada: C: 59,33; H: 4,82; N: 4,21
21.8: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-p-acetoxifenilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{31}H_{28}N_{2}O_{8} PCl: C: 59,77; H: 4,53; N: 4,50; Encontrada: C: 59,46; H: 4,67; N: 4,34
21.9: 6-Cloro-1-isobutil-2-[5-furanil-2-bis-p-(4-morfolino)fenilfosfonato]bencimidazol. Anal. calc. para C_{35}H_{38}N_{4} O_{6} PCl + 0,5 H_{2}O: C: 61,27; H: 5,73; N: 8,17; Encontrada: C: 61,62; H: 5,78; N: 7,79
21.10: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-p-hidroxifenilfosfonato)-bencimidazol. Anal. calc. para C_{27}H_{24}N_{2}O_{6} PCl + 0,75 H_{2}O: C: 58,70; H: 4,65; N: 5,07; Encontrada: C: 58,54; H: 4,43; N: 4,78
21.11: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-m-acetoxifenilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{31}H_{28}N_{2}O_{8} PCl + 0,4 H_{2}O: C: 59,08; H: 4,61; N: 4,45; Encontrada: C: 58,82; H: 4,54; N: 4,20
21.12: 6-Cloro-1-isobutil-2-[5-furanil-2-bis-(1-triozolo)acetoxifenil-fosfonato]bencimidazol. Masa Calculada para C_{31}H_{26}N_{8}O_{4}PCl: 641 (M + H); Encontrada: 641 (M + H)
21.13: 6-Cloro-1-isobutil-2-[5-furanil-2-bis-m-(N,N-dimetilamino)-fenilfosfonato]bencimidazol. Anal. calc. para C_{31}H_{34}N_{4}O_{4}PCl + 1,5 H_{2}O + 0,35 CH_{2}Cl_{2}: C: 57,95; H: 5,85; N: 8,62; Encontrada: C: 57,94; H: 5,49; N: 8,24
21.14: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-p-acetamidofenil-fosfonato)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{31}H_{30} N_{4}O_{6}PCl + 0,5 H_{2}O: C: 59,10; H: 4,96; N: 8,89; Encontrada: C: 59,03; H: 5,23; N: 9,68
21.15: 4-Amino-5-fluoro-7-etil-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis(2-metilfenilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{31}H_{33} N_{3}O_{4}PF + 0,7 H_{2}O; C: 64,84; H: 6,04; N: 7,32; Encontrada: C: 64,88; H: 6,12; N: 7,10.
21.16: 4-Amino-5-fluoro-7-etil-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis(fenilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{29}H_{29} N_{3}O_{4}PF + 0,3 H_{2}O; C: 64,63; H: 5,54; N: 7,80; Encontrada: C: 64,61; H: 5,57; N: 7,47.
Ejemplo 22 Preparación de pro-fármacos (5-sustituido 2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil fosfonato
Una solución de 1 mmol de ácido fosfónico en DMF y 2 mmol de hidruro sódico se trató con 4 mmol de 5-sustituido-4-bromometil-2-oxo-1,3-dioxoleno (preparado de acuerdo a Chem. Pharm. Bull. 1984, 32(6), 2241.) a 25ºC durante 24 h. La extracción y la cromatografía dió el pro-fármaco fosfonato. El compuesto siguiente se preparó de esta manera:
22.1: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-[5-furanil-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilfosfonato]-bencimidazol. Anal. calc. para C_{27}H_{26}N_{2}O_{10}PCl + 0,75 H_{2}O: C: 62,79; H: 5,10; N: 4,72; Encontrada: C: 62,79; H: 5,30; N: 4,54
Ejemplo 23 Procedimiento general para la síntesis de alquiloxicarbonil-oxialquilo fosfonato ésteres
A una solución de 1 mmol de ácido fosfónico en 5 mL de DMF anhidro se añadieron 5 mmol de N,N-diciclohexil-4-morfolinacarboxamidina seguida de 5 mmol de isopropiloxicarboniloximetilyoduro (todos los yoduros de alquilo y ariloxi(tio)carboniloximetilo se prepararon a partir de cloroformiato de clorometilo comercialmente disponible de acuerdo al procedimiento publicado, Tatsuo Nishimura et al. J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81-90). Los contenidos de la reacción se agitaron durante 24 h a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El jarabe resultante se cromatografió en sílice con 50% EtOAc/Hexanos proporcionando el producto requerido.
Los compuestos siguientes se prepararon de esta manera:
23.1: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(5-furanil-2-bisciclohexiloxicarboniloximetilfosfonato)-bencimidazol. pf = 120-122ºC; Anal. calc. para C_{33}H_{42}N_{2}O_{10}PCl: C: 57,18; H: 6,11; N: 4,04; Encontrada: C: 57,16; H: 6,13; N: 3,99
23.2: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(5-furanil-2-bisetiloxicarboniloximetilfosfonato)-bencimidazol. Anal. calc. para C_{25}H_{32}N_{2}O_{10}PCl: C: 51,26; H: 5,50; N: 4,77; Encontrada: C: 51,06; H: 5,30; N: 4,72
23.3: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(5-furanil-2-bisisopropiloxicarboniloximetilfosfonato)-bencimidazol. Anal. calc. para C_{27}H_{34}N_{2}O_{10}PCl: C: 52,90; H: 5,59; N: 4,57; Encontrada: C: 52,96; H: 5,56; N: 4,49
23.4: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(5-furanil-2-bisisopropiltiocarboniloximetilfosfonato)-bencimidazol. Anal. calc. para C_{27}H_{34}N_{2}O_{8}PClS_{2}: C: 50,27; H: 5,31; N: 4,34; Encontrada: C: 49,99; H: 5,35; N: 4,27
23.5: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(5-furanil-2-bisfeniltiocarboniloximetilfosfonato)-bencimidazol. Anal. calc. para C_{33}H_{30}N_{2}O_{8}PClS_{2}: C: 55,58; H: 4,24; N: 3,93; Encontrada: C: 55,36; H: 4,43; N: 3,77
23.6: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(5-furanil-2-bisfeniloxicarboniloximetilfosfonato)-bencimidazol. Anal. calc. para C_{33}H_{30}N_{2}O_{10}PCl + 0,5 H_{2}O: C: 55,58; H: 4,24; N: 3,93; Encontrada: C: 55,36; H: 4,43; N: 3,77
23.7: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(5-furanil-2-bismetiloxicarboniloximetilfosfonato)-bencimidazol. pf = 87-85ºC; Anal. calc. para C_{33}H_{30}N_{2}O_{8}PClS_{2}: C: 55,58; H: 4,24; N: 3,93; Encontrada: C: 55,36; H: 4,43; N: 3,77
23.8: 4-Amino-5-fluoro-7-etil-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bisetiloxicarboniloximetilfosfonato)-bencimidazol. Anal. calc. para C_{25}H_{33}N_{3}O_{10}FP: C: 51,28; H: 5,68; N: 7,18. Encontrada: 51,51; H: 5,83; N: 7,18
23.9: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-p-metoxi-feniloxicarboniloximetilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{33}H_{32}N_{2}O_{12}PCl C: 55,43; H: 4,51; N: 3,92; Encontrada: C: 55,52; H: 4,56; N: 3,47
23.10: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-o-metoxi-feniloxicarboniloximetilfosfonato)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{33}H_{32}N_{2}O_{12}PCl: C: 55,43; H: 4,51; N: 3,92; Encontrada: C: 55,34; H: 4,62; N: 3,66
23.11: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-m-metoxi-feniloxicarboniloximetilfosfonato)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{33}H_{32}N_{2}O_{12}PCl:C: 55,43; H: 4,51; N: 3,92; Encontrada: C: 55,28; H: 4,68; N: 3,83
23.12: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-o-metil-feniloxicarboniloximetilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{33}H_{32}N_{2}O_{10}PCl: C: 58,03; H: 4,72; N: 4,10; Encontrada: C: 57,78; H: 4,60; N: 3,89
23.13: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-p-cloro-feniloxicarbonil-oximetilfosfonato)bencimidazol. Anal. calc. para C_{31}H_{26}N_{2}O_{10}PCl3: C: 51,44; H: 3,62; N: 3,87; Encontrada: C: 51,46; H: 3,86; N: 3,81
23.14: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-1,4-bifeniloxicarboniloximetilfosfonato)bencimidazol. pf = 112-114ºC; Anal. calc. para C_{43}H_{36}N_{2}O_{10}PCl: C: 63,98; H: 4,50; N: 3,47; Encontrada: C: 63,90; H: 4,39; N: 3,38
23.15: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bis-ftalil-etiloxicarboniloximetilfosfonato)bencimidazol. pf = 112-114ºC; Anal. calc. para C_{43}H_{36}N_{2}O_{10}PCl: C: 63,98; H: 4,50; N: 3,47; Encontrada: C: 63,90; H: 4,39; N: 3,38
\newpage
23.16: 6-Cloro-1-isobutil-2-[5-furanil-2-bis-(N-fenil,N-metilcarbamoil)oximetilfosfonato]bencimidazol. Anal. calc. para C_{33}H_{34}N_{4}O_{8}PCl + 0,25 HI + 0,66 H_{2}O: C: 54,67; H: 4,95; N. 7,73; Encontrada: 54,71; H: 4,76; N: 7,44
23.17: 6-Cloro-1-isobutil-2-[5-furanil-2-mono-(4-morfolinocarboniloximetil)fosfonato]bencimidazol. Anal. calc. para C_{21}H_{25}N_{3}O_{7}PCl + 0,5 HI + 0,25 H_{2}O: C: 44,54; H: 4,63; N: 7,42; Encontrada: 44,59; H: 4,52; N: 7,56
Ejemplo 24 Procedimiento general para los etil fosfonato diésteres sustituidos
Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 18, Método B.
Los compuestos siguientes se prepararon de esta manera:
24.1: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-[5-furanil-2-bis-(2-tricloroetil)fosfonato]bencimidazol. pf = 132-134ºC; Anal. calc. para C_{21}H_{20}N_{2}O_{4}PCl_{7}: C: 39,19; H: 3,13; N: 4,35; Encontrada: C: 39,37; H: 3,28; N: 4,18
24.2: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-[5-furanil-2-bis-(2-bromoetil)fosfonato]bencimidazol. Anal. Calc. para C_{21}H_{24}N_{2}O_{4}PClBr_{2:}C: 42,42; H: 4,07; N: 4,71; Encontrada: C: 42,64; H: 4,35; N: 4,65
24.3: 6-Cloro-1-isobutil-2-[5-furanil-2-bis-(2-azido-etil)fosfonato]bencimidazol. pf = 73-75ºC; Anal. Calc. para C_{19}H_{22}N_{8}O_{4}PCl: C: 46,30; H: 4,50; N: 22,74; Encontrada: C: 46,30; H: 4,39; N: 22,51
El compuesto azido (24.3) se obtuvo mediante reacción del compuesto 6-Cloro-1-isobutil-2-[5-furanil-2-bis-(2-yodoetil)fosfonato]bencimidazol y azida sódica en DMF.
24.4: 6-Cloro-1-isobutil-2-[5-furanil-2-bis-(2-amino-etil)fosfonato]bencimidazol sal del cloruro de hidrógeno, pf = 160ºC; Anal. calc. para C_{19}H_{26}N_{4}O_{4}PCl\cdot3HCl + 1,0 H_{2}O: C: 40,16; H: 5,50; N: 9,80; Encontrada: C: 39,88; H: 5,41; N: 9,43.
El compuesto amino (24.4) se obtuvo mediante la hidrogenación del compuesto azido (24.3) en presencia de 10% Pd/C y HCl en EtOAc.
24.5: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-[5-furanil-2-bis(2-yodoetil)fosfonato]bencimidazol. Anal. calc. para C_{21}H_{24}N_{2}O_{4}PClI_{2}:C: 34,44; H: 3,35; N: 4,23; Encontrada: C: 34,69; H: 3,12; N: 4,01.
24.6: 6-Cloro-1-isobutil-2-[5-furanil-2-bis(2-N,Ndimetilaminoetil)fosfonato]bencimidazol, sal de cloruro de hidrógeno, pf = 61-63ºC; Anal. calc. para C_{23}H_{34}N_{4}O_{4}PCl:C: 55,59; H: 6,90; N: 11,27; Encontrada: C: 55,34; H: 7,06; N: 11,07.
Ejemplo 25 Procedimiento general para la síntesis de fosfonoamidatos
(ref. Starret, J. E, et al. J. Med. Chem. 37, 1857, 1994).
Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 18, Método B.
Los compuestos siguientes se prepararon de esta manera:
25.1: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-[5-furanil-2-cíclico (2,2-dimetilpropil)fosfonoamidato]-bencimidazol. pf = 132-134ºC; Anal. Calc. para C_{21}H_{20}N_{2}O_{4}PCl_{7}: C: 39,19; H: 3,13; N: 4,35; Encontrada: C: 39,37; H: 3,28; N: 4,18.
Ejemplo 27 Procedimiento general para la síntesis de ésteres de alquiloxicarbonil alquilo
(ref. Serafinowska, H. T., et. al. J. Med. Chem. 1995 38, 1372).
Siguiendo el mismo procedimiento como en el Ejemplo 18, Método A.
Los compuestos siguientes se prepararon de esta manera:
27.1: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-furanil-2-bismetiloxi-carbonilmetilfosfonato)bencimidazol. Anal. Calc. para C_{21}H_{24} N_{2}O_{8}PCl + 1,0 H_{2}O: C: 50,56; H: 4,85; N: 5,62; Encontrada: C: 50,53; H: 5,02; N: 5,56
Ejemplo 28 Procedimiento general para la síntesis de ésteres de fenilalquilo sustituido
Siguiendo el mismo procedimiento como en el Ejemplo 18, Método B.
Los compuestos siguientes se prepararon de esta manera:
28.1: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-(5-furanil-2-bisfenpropilfosfonato)bencimidazol, Anal. calc. para C_{35}H_{38}N_{2}O_{4}PCl:C: 68,12; H: 6,21; N: 4,54; Encontrada: C: 67,87; H: 6,32; N: 4,49
28.2: 6-Cloro-1-isobutil-2-[5-furanil-2-bis(p-acetoxi-fenpropil)fosfonato]bencimidazol. Anal. calc. para C_{37}H_{40}N_{2} O_{8}PCl + 0,2 H_{2}O: C: 62,53; H: 5,73; N: 3,94; Encontrada: 0: 62,14; H: 5,67; N: 3,88
28.3: 6-Cloro-1-isobutil-2-[5-furanil-2-bis(3-fenil-3-acetoxipropil)fosfonato]bencimidazol. Anal. calc. para C_{34} H_{40}N_{2}O_{8}PCl+ 1,85 H_{2}O: C: 62,02; H: 5,95; N: 3,78; Encontrada: C; 59,63; H: 6,14; N: 3,55
28.4: 6-Cloro-1-isobutil-2-[5-furanil-2-bis(p-hidroxi-fenpropil)fosfonato]bencimidazol. Anal. Calc. para C_{33}H_{36}N_{2} O_{6}PCl + 0,08 H_{2}O: C: 63,48; H: 5,84; N: 4,49; Encontrada: C: 63.05; H: 5,69; N: 4,32
28.5: 6-Cloro-1-isobutil-2-[5-furanil-2-bis(p-metoxi-fenpropil) fosfonato]bencimidazol. Anal. Calc. para C_{35}H_{40} N_{2}O_{6}PCl: C: 64,56; H: 6,19; N: 4,30; Encontrada: C: 64,20; H: 6,13; N: 4,08
28.6: 6-Cloro-1-isobutil-2-[5-furanil-2-bis(p,m-dimetoxifenpropil)fosfonato]bencimidazol. Anal. Calc. para C_{37} H_{44}N_{2}O_{6}PCl: C: 62,49; H: 6,24; N: 3,94; Encontrada: C: 62,06; H: 6,02; N: 3,62
Ejemplo 29 Procedimiento general para la síntesis de ésteres de ftalimida sustituidos
A una solución de 1 mmol de ácido fosfónico en 10 mL de DMF o CH_{3}CN y 3.0 mmol de base de Hunigs o N,N'
-diciclohexil-4-morfolina carboxamidina se añadieron 5,0 mmol del 3-bromoftalido sustituido. Los componentes de la reacción se agitaron durante 2 h y el disolvente se eliminó a presión reducida. El jarabe resultante se cromatografió en sílice (Clayton, J. P. et al. J. Med. Chem. 1976 19, 1385.).
Ejemplo 30 Procedimiento general para diésteres de 1,3-ciclohexil fosfonato cíclicos
Siguiendo el mismo procedimiento como en el Ejemplo 18, Método B.
Los compuestos siguientes se prepararon de esta manera:
30.1: 6-Cloro-4,5-dimetil-1-ciclopropilmetil-2-[1-hidroxi-3,5-ciclohexilfosfono-5-furanil]bencimidazol. pf = 211-215ºC; Anal. calc. para C_{23}H_{26}ClN_{2}O_{5}P + 2/3 H_{2}O: C: 56,50; H: 5,64; N: 5,73. Encontrada: C: 56,65; H: 5,54; N: 5,64.
30.2: 6-Cloro-4,5-dimetil-1-ciclopropilmetil-2-[1-acetilhidroxi-3,5-ciclohexilfosfono-5-furanil]bencimidazol, isómero menor; Anal. Calc. para C_{25}H_{28}ClN_{2}O_{6}P + 1,5 H_{2}O: C: 55,00; H: 5,72; N: 5,13. Encontrada: C: 55,19; H: 5,31; N: 4,65.
30.3: 6-Cloro-4,5-dimetil-1-ciclopropilmetil-2-[1-acetilhidroxi-3,5-ciclohexilfosfono-5-furanil]bencimidazol, isómero mayor; Anal. Calc. para C_{25}H_{28}ClN_{2}O_{6}P + 0,75 H_{2}O + 0,1 EtOAc: C: 56,37; H: 5,64; N: 5,18. Encontrada: C: 56,68; H: 5,69; N: 4,80.
30.4: 6-Cloro-1-isobutil-2-{2-[5-(1-hidroxi-3,5-ciclo-hexil)fosfono]furanil}bencimidazol, isómero menor. pf > 220ºC; Anal. Calc. para C_{21}H_{24}ClN_{2}O_{5}P + 1/3 H_{2}O: C: 55,21; H: 5,44; N: 6,13. Encontrada: C: 55,04; H: 5,50; N: 6,00.
30.5: 6-Cloro-1-isobutil-2-{2-[5-(1-hidroxi-3,5-ciclohexil)fosfono]furanil}bencimidazol, isómero mayor pf > 220ºC; Anal. Calc. para C_{21}H_{24}ClN_{2}O_{5}P : C: 55,94; H: 5,37; N: 6,21. Encontrada: C: 55,73; H: 5,34; N: 6,13.
Ejemplo 31 Procedimiento general para los diésteres de 1,3-propil fosfonato sustituido cíclicos
Siguiendo el mismo procedimiento como en el Ejemplo 18, Método B.
Los compuestos siguientes se prepararon de esta manera:
31.2: 6-Cloro-1-isobutil-2-(2-(5-(1-R-fenil-1,3-propil)fosfono)furanil) bencimidazol, isómero mayor pf = 204-206ºC; Anal. Calc. para C_{24}H_{24}ClN_{2}O_{4}P: C: 61.22; H: 5,14; N: 5,95. Encontrada: C: 60,95; H: 5,01; N: 5,88.
31.2: 6-Cloro-1-isobutil-2-(2-(5-(1-R-fenil-1,3-propil)fosfono)furanil)bencimidazol, isómero menor; Anal. Calc. para C_{24}H_{24}ClN_{2}O_{4}P + H_{2}O: C: 58,96; H: 5,36; N: 5,73. Encontrada: C: 58,85; H: 5,48; N: 5,55.
Los dos diastereómeros se separaron mediante cromatografía en columna eluyendo con metanol-cloruro de metileno (5:95).
31.3: 6-Cloro-1-isobutil-2-{5-[1S-(4-nitrofenil)-2R-acetilamino-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil}bencimidazol, isómero mayor; MH^{+} Calc. para C_{26}H_{26}ClN_{4}O_{7}P: 573. Encontrada: 573.
31.4: 6-Cloro-1-isobutil-2-{5-[1 S-(4-nitrofenil)-2R-acetilamino-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil}bencimidazol, isómero menor; Anal. calc. para C_{26}H_{26}ClN_{4}O_{7}P + 1,6 H_{2}O + 0,25 CH_{2}Cl_{2}; C:50,61; H: 4,81; N: 8,99. Encontrada: C: 50,25; H: 4,37; N: 9,01.
31.5: 6-Cloro-1-isobutil-2-{5-[1S-(4-metiltiofenil)-2S-acetilamino-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil}bencimidazol; Anal. calc. para C_{27}H_{29}ClN_{3}O_{5}PS + 1 H_{2}O + 0,35 CH_{2}Cl_{2}: C: 52,83; H: 5,14; N: 6,76. Encontrada: C: 52,44; H: 4,76; N: 6,59.
Todos los tres diastereómeros se separaron mediante cromatografía en columna eluyendo con metanol-cloruro de metileno (5:95). El 1,3-diol sustituido para preparar 31.3, 31.4, 3.15 se hizo mediante el siguiente método.
A una solución de D-treo-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3-propano diol (2,0 g, 9,4 mmol) en piridina (20 mL ) se añadió anhídrido acético (0,9 mL, 9,4 mmol) lentamente a 0ºC. La reacción se atemperó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se azeotropó. La cromatografía en columna mediante elusión acetato de etilo-cloruro de metileno (4:1) resultó en 1,7 g de producto puro acetilado.
31.6: 6-Cloro-1-isobutil-2-{5-[1-(2-piridil)-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil)bencimidazol. Anal. calc. para C_{23} H_{23}ClN_{3}O_{4}P + 1,5 H_{2}O + 0,3 CH_{2}Cl_{2}: C: 53,37; H: 5,11; N: 8,01. Encontrada: C: 53,23; H: 4,73; N: 7,69.
31.7: 6-Cloro-1-isobutil-2-{5-[1-(N-oxo-2-piridil)-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil}bencimidazol. pf = 195,0ºC (dec.); Anal. Calc. para C_{23}H_{23}ClN_{3}O_{5}P + 0,25 H_{2}O + 0,25 CH_{2}Cl_{2}: C: 54,37; H: 4,71; N: 8,18. Encontrada: C: 54,77; H: 4,86; N: 7,76.
31.8: 6-Cloro-1-isobutil-2-{5-[1-(4-piridil)-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil}bencimidazol. pf = 165,0ºC (dec.); Mass Calc. para C_{23}H_{23}ClN_{3}O_{4}P: MH^{+} 454: Encontrada: MH^{+} 454
Los 1,3-diol sustituidos usados para preparar 31.6, 31.8 se hicieron mediante el siguiente método del paso 2.
Paso A
(J. Org. Chem., 1957, 22, 589)
A una solución de 2-piridinapropanol (10 g, 72,9 mmol) en ácido acético (75 mL) se añadió 30% de peróxido hidrógeno poco a poco. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 16 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en anhídrido acético (100 mL) y se calentó a 110ºC durante toda la noche. El anhídrido acético se evaporó hasta la finalización de la reacción. La cromatografía de la mezcla mediante elución de metanol-cloruro de metileno (1:9) resultó en 10,5 g de diacetato puro.
Paso B
A una solución de diacetato (5 g, 21,2 mmol) en metanol-agua (3:1, 40 mL) se añadió carbonato potásico (14,6 g, 105,5 mmol). Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se cromatografió eluyendo con metanol-cloruro de metileno (1:9) para dar un diol cristalino.
El compuesto 31.7 se preparó mediante la oxidación del compuesto 31.6 mediante el siguiente método.
A una solución de 6-cloro-1-isobutil-2-{5-[1-(2-piridil)-propan-1,3-il] fosfono-2-furanil}bencimidazol (172 mg, 0,36 mmol) en cloruro de metileno se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (252 mg, 0,72 mmol) a 0ºC.
La reacción se atemperó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 3h. El disolvente se evaporó a presión reducida. La cromatografía eluyendo con metanol-cloruro de metileno (5:95) resultó en 100 mg de N-óxido puro.
31.9: 6-Cloro-1-isobutil-2-{5-[1-(4-fluorofenil)-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil}bencimidazol. pf = 207-208ºC; Anal. calc. para C_{24}H_{23}ClFN_{2}O_{4}P: C: 58,96; H: 4,74; N: 5,73. Encontrada: C: 59,20; H: 4,64; N: 5,59.
\newpage
31.10: 6-Cloro-1-isobutil-2-(5-[1-(4-fluorofenil)-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil}bencimidazol. pf = 176-179ºC; Anal. calc. para C_{24}H_{23}ClFN_{2}O_{4}P + 0,5H_{2}O: C: 57,90; H: 4,86; N: 5,63. Encontrada: C: 57,60; H: 4,68; N: 5,54.
El 1,3-diol sustituido se usó para preparar 31.9, 31.20 siguiendo el siguiente método de 3 pasos.
Paso A
(J. Org. Chem., 1988, 53, 911)
A una solución de cloruro de oxalilo (5,7 mL, 97 mmol) en diclorometano (200 mL) a -78ºC se añadió dimetil sulfóxido (9,2 mL, 130 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78º C durante 20 min. antes de la adición de 3-(benciloxi)propan-1-ol (11 g, 65 mmol) en diclorometano (25 mL). Después de una hora a -78ºC, la reacción se paró con trietilamina (19 mL, 260 mmol) y se atemperó a temperatura ambiente. El proceso y la cromatografía en columna fluyendo con diclorometano resultó en 8 g de 3-(benciloxi)propan-1-al.
Paso B
A una solución de 3-(benciloxi)propan-1-al (1 g, 6,1 mmol) en THF a 0ºC se añadió una solución de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en THF 1 M (6,7 mL, 6,7 mmol). La reacción se atemperó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El proceso y la cromatografía en columna eluyendo con diclorometano resultó en 0,7 g de alcohol.
Paso C
A una solución de éter de bencilo (500 mg) en acetato de etilo (10 mL) se añadió 10% Pd(OH)_{2}-C (100 mg). La reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. La cromatografía del residuo mediante elución con acetato de etilo-diclorometano (1:1) resultó en 340 mg de producto.
31.11: 6-Cloro-1-isobutil-2-{5-[1-(3-bromo-4-metoxifenil)-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil}bencimidazol, isómero mayor. pf = 167-169ºC; Anal. Calc. para C_{25}H_{25}BrClN_{2}O_{5}P:C: 51,79; H: 4,35; N: 4,83. Encontrada: C: 51,77; H: 4,25; N: 4,73.
31.12: 6-Cloro-1-isobutil-2-{5-[1-(3-Bromo-4-metoxifenil)-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil}bencimidazol, isómero menor. Anal. Calc. para C_{25}H_{25}BrClN_{2}O_{5}P + 0,55CHCl_{3}: C: 47,54; H: 3,99; N: 4,34. Encontrada: C: 47,50; H: 3,89; N: 3,99.
El 1,3-diol sustituido para preparar 31.21, 31.22 se elaboró mediante el siguiente método del paso 2.
Paso A
(J. Org. Chem., 1990, 55, 4744)
A una solución de diisopropilamina (4,1 mL , 29,4 mmol) en éter (40 mL) a -78ºC se añadió n-butil litio 2,5M (11,8 mL , 29,4 mmol). La reacción se agitó durante 15 min antes de añadir acetato de t-butilo (4 mL, 29,4 mmol) en éter (10 mL). Después de 20 min, el aldehído (3g, 14 mmol) en éter (10 mL) se añadió y se atemperó a temperatura ambiente donde se agitó durante 16 h. El proceso y la cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo-diclorometano (1:9) resultó en 3,3 g de producto de adición.
Paso B
A una solución de éster de t-butilo (1,5 g, 4,5 mmol) en THF (20 mL) se añadió 1 M hidruro de aluminio litio a 0ºC. La mezcla de reacción se atemperó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se paró con acetato de etilo y se añadió sulfato sódico acuoso saturado para precipitar las sales. La filtración y concentración del disolvente resultó en el diol bruto. La cromatografía en columna mediante elución con acetato de etilo-diclorometano (1:1) dió 970 mg del diol puro.
31.13: 6-Cloro-1-isobutil-2-{5-[2-(hidroximetil)-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil)bencimidazol. pf = 164-165ºC; Anal. calc. para C_{19}H_{22}ClN_{2}O_{5}P: C: 53,72; H: 5,22; N: 6,59. Encontrada: C: 53,62; H: 5,18; N: 6,42.
31.14: 6-Cloro-1-isobutil-2-{5-[2-(acetoximetil)-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil}bencimidazol. pf = 132-134ºC; Anal. calc. para C_{21}H_{24}ClN_{2}O_{6}P: C: 54,03; H: 5,18; N: 6,00. Encontrada: C: 54,17; H: 4,99; N: 5,81
31.15: 6-Cloro-1-isobutil-2-{5-[2-(metoxicarboniloximetil)-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil}bencimidazol. pf = 138-140ºC; Anal. calc. para C_{21}H_{24}ClN_{2}O_{7}P: C: 52,24; H: 5,01; N: 5,80. Encontrada: C: 52,13; H: 5,07; N: 5,51.
31.16: 4-Amino-5-fluoro-7-etil-1-isobutil-2-{5-[2-(acetoximetil)-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil}bencimidazol; Anal. Calc. para C_{23}H_{29}FN_{3}O_{6}P + 0,3 H_{2}O: C: 55,38; H: 5,98; N: 8,42. Encontrada: C: 55,60; H: 6,31; N: 8,02.
31.17: 6-Amino-9-neopentil-8-{5-[2-(acetoximetil)-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil}purina. pf = 164-165ºC; Anal. calc. para C_{20}H_{26}N_{5}O_{6}P: C: 51,84; H: 5,65; N: 15,11. Encontrada: C: 52,12; H: 5,77; N: 14,59.
31.18: 4-Amino-5-fluoro-7-etil-1-isobutil-2-{5-[2-(ciclohexilcarboniloximetil)-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil}bencimidazol. pf = 60-63ºC; Anal. calc. para C_{28}H_{37}FN_{3}O_{6}P: C: 59,89; H: 6,64; N: 7,48. Encontrada: C: 59,97; H: 6,60; N: 7,33.
31.19: 6-Cloro-1-isobutil-2-{5-[2-(aminometil)-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil}bencimidazol. pf = 158-160ºC; Anal. calc. para C_{l9}H_{23}ClN_{3}O_{4}P: C: 51,23; H: 5,76; N: 9,41. Encontrada: C: 51,35; H: 5,48; N: 9,05.
El 1,3-diol sustituido para preparar 31.16 se elaboró mediante el siguiente método.
Monoacetilación de 2-(hidroximetil)-1,3-propandiol:
A una solución de 2-(hidroximetil)-1,3-propandiol (1 g, 9,4 mmol) en piridina (7,5 mL) a 0ºC se añadió anhídrido acético (0,89 mL, 9,4 mmol) poco a poco. La solución resultante se atemperó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se concentró a presión reducida y se cromatografió eluyendo metanol-diclorometano (1:9) para dar 510 mg de acetato puro.
El 1,3-diol sustituido para preparar 31.17 se elaboró mediante el siguiente método.
Formación de metil carbonato del 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol:
A una solución de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (1 g, 9,4 mmol) en diclorometano (20 mL) y piridina (7,5 mL) a 0ºC se añadió cloroformiato de metilo (0,79 mL, 9,4 mmol) poco a poco. La solución resultante se atemperó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se concentró a presión reducida y se cromatografió eluyendo con metanol-diclorometano (1:4) para dar 650 mg del carbonato puro.
Ejemplo 32 Procedimiento general para los diésteres de 2-(3-ftalidil)etil fosfonato
Siguiendo el mismo procedimiento como en el Ejemplo 18, Método B
Los compuestos siguientes se prepararon de esta manera:
32.1: 4,5-Dimetil-6-cloro-1-ciclopropilmetil-2-[5-furanil-2-bis-2-(3-ftalidiletil)fosfonato]bencimidazol. Anal. calc. para C_{37}H_{34}N_{2}O_{8}PCl + 1,2 H_{2}O: C: 61,49; H: 5,08; N: 3,88; Encontrada: C: 61.29; H: 4,89; N: 3,72.
El 2-(3-ftalidil)etanol se preparó mediante el siguiente método.
Una solución de ácido ftalido-3-acético (1 mmol) en THF se trató con dimetilsulfuro de boro (1,5 mmol) a 0ºC durante 1 h, y 25ºC durante 24 h. La extracción y la cromatografía dieron 2-(3-ftalidil)etanol como un aceite amarillo claro. TLC: R_{f} = 0,25, 50% EtOAc-hexano.
Ejemplo 33 Preparación de sales de bencimidazol fosfonato amina
Una mezcla de 1-ciclopropanometil-6-cloro-4,5-dimetil-2-(2-(5-fosfono)furanil)bencimidazol (1 mmol) y tris(hidroximetil)aminometano (1,05 mmol) en metanol se agitó a 25ºC durante 24 h. La evaporación del disolvente dió la sal como un sólido amarillo.
33.1: 1-ciclopropanemetil-6-cloro-4,5-dimetil-2-(2-(5-fosfono)furanil)bencimidazoltris(hidroximetil)-aminometano. pf = 175-178ºC; Anal. calc. para C_{21}H_{29}N_{3}O_{7}PCl + 2,3 H_{2}O: C: 46,42; H: 6,23; N: 7,73. Encontrada: C: 46,16; H: 6,22; N: 7,98.
Ejemplos de uso del método de la invención incluyen lo siguiente. Será entendido que estos ejemplos son ejemplares y que el método de la invención no está limitado solamente a estos ejemplos.
Para propósitos de claridad y brevedad, los compuestos químicos son referidos mediante el número de Ejemplo sintético en los ejemplos biológicos de abajo.
Al lado de los siguientes Ejemplos, los ensayos que pueden ser útiles para identificar compuestos que inhiben gluconeogénesis incluyen los siguientes modelos animales de diabetes:
i. Los animales con células-b pancreáticas destruidas mediante citotoxinas químicas específicas tales como Alloxano o estreptozotocina (por ejemplo el ratón, rata, perro y mono tratado con estreptozotocina). Kodama, H., Fujita, M., Yamaguchi, I., Japanese Journal of Pharmacology 66, 331-336 (1994) (ratón); Youn, J.H., Kim, J.K., Buchanan, T.A., Diabetes 43, 564-571 (1994) (rata); Le Marchand, Y., Loten, E.G., Assimacopoulos-Jannet, F., et al., Diabetes 27, 1182-88 (1978) (perro); y Pitkin, R.M., Reynolds, W.A., Diabetes 19, 70-85 (1970) (mono).
ii. Un ratón mutante tal como las cepas C57BL/Ks db/db, C57BL/Ks ob/ob, y C57BL/6J ob/ob del laboratorio Jackson, Bar Harbor, y otros tal como el Obeso Amarillo, T-KK, y Obeso de Nueva Zelanda. Coleman, D.L., Hummel, K.P., Diabetologia 3, 238-248 (1967) (C57BL/Ks db/db); Coleman, D.L., Diabetoloqia 14, 141-148 (1978) (C57BL/6J ob/ob); Wolff, G.L., Pitot, H.C., Genetics 73, 109-123 (1973) (Obeso Amarillo); Dulin, W.E., Wyse, B.M., Diabetologia 6, 317-323 (1970) (T-KK); y Bielschowsky, M., Bieischowsky, F. Proceedings of the University of Otago Medical School 31, 29-31 (1953) (Obeso de Nueva Zelanda).
iii. Ratas mutantes tal como la rata Zucker fa/fa convertida en diabética con estreptozotocina o dexametasona, la Rata Obesa Diabética Zucker, y la Rata Obesa Wistar Kyoto. Stolz, K.J., Martin, R.J. Journal of Nutrition 112, 997-1002 (1982) (Estreptozotocina); Ogawa, A., Johnson, J.H., Ohnbeda, M., McAllister, C.T., Inman, L., Alam, T., Unger, R.H., The Journal of Clinical Investigation 90, 497-504 (1992) (Dexametasona); Clark, J.B., Palmer, C.J., Shaw, W.N., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 173, 68-75 (1983) (Rata Obesa Diabética Zucker); y Idida, H., Shino, A., Matsuo, T., et al., Diabetes 30, 1045-1050 (1981) (Rata Obesa Wistar Kyoto).
iv. Los animales con diabetes espontánea tal como el Hámster Chino, el conejillo de Indias, el Conejo Blanco de Nueva Zelanda, y primates no humanos tal como el mono Rhesus y el mono Squirrel. Gerritsen, G.C., Connel, M.A., Blanks, M.C., Proceedings of the Nutrition Society 40, 237 245 (1981) (Hámster Chino); Lang, C.M., Munger, B.L., Diabetes 25, 434-443 (1976) (Conejillo de Indias); Conaway, H.H., Brown, C.J., Sanders, L.L. eta l., Journal of Heredity 71, 179-186:(1980) (Conejo Blanco de Nueva Zelanda); Hansen, B.C., Bodkin, M. L., Diabetologia 29, 713-719 (1986) (mono Rhesus); y Davidson, I.W., Lang, C.M., Blackwell, W.L., Diabetes 16, 395-401 (1967) (mono Squirrel).
v. Los animales con diabetes inducida nutricionalmente tal como la Rata de arena, el Ratón Espinoso, el Gerbo de Mongolia, y la Rata Diabética inducida por Sacarosa Cohen. Schmidt-Nielsen, K., Hainess, H.B., Hackel, D.B., Science 143, 689-690 (1964) (Sand Rat); Gonet, A.E., Stauffacher, W., Pictet, R., et al., Diabetología 1, 162-171 (1965) (Ratón Espinoso); Boquist, L., Diabetologia 8, 274-282 (1972) (Gerbo de Mongolia); y Cohen, A.M., Teitebaum, A., Saliternik, R., Metabolism 21, 235-240 (1972) (Rata Diabética inducida por Sacarosa Cohen).
vi. Cualquier otro animal con una de las siguientes o una combinación de las siguientes características que resultan de una predisposición genética, ingeniería genética, cultivo selectivo, o inducción química o nutricional: tolerancia a la glucosa deteriorada, resistencia a la insulina, hiperglicemia, obesidad, gluconeogénesis acelerada, producción de glucosa hepática aumentada.
Ejemplos biológicos Ejemplo A Inhibición de la FBPasa de hígado humano
La cepa BL21 de E. coli se transformó mediante un plásmido que codificaba la FBPasa de hígado humano obtenido de Dr. M. R. EI-Maghrabi en la Universidad Estatal de Nueva York en Stony Brook. La hIFBPasa se purifica normalmente a partir de 10 litros de cultivo de E. coli tal como se describe (M. Gidh-Jain et al., 1994, The Journal of Biological Chemistry 269, pp 27732-27738). La actividad enzimática se midió espectrofotométricamente en reacciones que acoplaban la formación del producto (fructosa 6-fosfato) a la reducción de bromuro de dimetiltiazoldifeniltetrazolio (MTT) vía NADP y fenazina metosulfato (PMS), usando la fosfoglucosa isomerasa y glucosa 6-fosfato deshidrogenasa como enzimas de acoplamiento. Las mezclas de reacción (200 pi) se hicieron en placas microtituladas de 96 pocillos, y consistían de 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM KCl, 5 mM EGTA, 2 mM MgCl2, 0,2 mM NADP, 1 mg/ml BSA, 1 mM MTT, 0,6 mM PMS, 1 unidad/mL fosfoglucosa isomerasa, 2 unidades/mL glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, y 0,150 mM sustrato (fructosa 1,6-bisfosfato). Las concentraciones de inhibidor variaron desde 
\hbox{0,01  \mu M}
a 10 \muM. Las reacciones empezaron mediante la adición de 0,002 unidades de hIFBPasa pura y se monitorizaron durante 7 minutos a 590 nm en un lector de placas de Dispositivos Moleculares (37ºC).
La Figura 2 muestra la actividad inhibidora dependiente de la concentración de los compuestos 12.61, 12.53, 12.52, y 12.64.
La Tabla 2 posterior proporciona los valores CI_{50} para varios compuestos preparados en los Ejemplos 12 y 13. La CI_{50} para AMP es 1,0 \muM.
TABLA 2
84
Los Inhibidores de la FBPasa pueden también identificarse mediante ensayos de la FBPasa de hígado de ratas y ratones.
Inhibición de la FBPasa de hígado de ratón e hígado de rata
La cepa BL21 de E. coli transformada con un plásmido codificante por la FBPasa de hígado de rata obtenida de Dr. M. R. El-Maghrabi en la Universidad Estatal de Nueva York en Stony Brook, y se purificó tal como se describe (El-Maghrabi, M.R., y Pilkis, S.J. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 176: 137-144). La FBPasa de hígado de ratón se obtuvo mediante homogeneización en fresco de hígado de ratón aislado en 100 mM de tampón Tris-HCl, pH 7,4, conteniendo 1 mM EGTA, y 10% glicerol. El homogenado se clarificó mediante centrifugación, y se preparó la fracción se sulfato de amonio al 45-75%. Esta fracción se redisolvió en el tampón de homogeneización y se desaló en una columna de filtración en gel PD-10 (Biorad) eluyendo con la misma. Esta fracción parcialmente purificada se usó para ensayos enzimáticos. Ambas FBPasas de hígado de rata y de hígado de ratón se ensayaron tal como se describe para la FBPasa de hígado humano. Generalmente, tal como se refleja, mediante valores más elevados de CI_{50}, las enzimas del hígado de rata y ratón son menos sensibles a la inhibición por compuestos ensayados que las enzimas del hígado humano.
La siguiente Tabla describe los valores CI_{50} para varios compuestos preparados en los ejemplos:
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85 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B Unión al sitio AMP
Para determinar si los compuestos unidos al sitio de unión alostérico del AMP de la hIFBPasa, la enzima se incubó con AMP radiomarcado en presencia de un rango de concentraciones del compuesto a ensayar. La mezcla de reacción consistía de 25 mM ^{3}H-AMP (54 mCi/mmol) y 0-1000 mM del compuesto a ensayar en 25 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM KCl y 1 mMMgCl_{2}. 1,45 mg de la FBPasa homogénea (\pm 1 nmol) se añadieron al final. Después de una incubación de 1 minuto, el AMP unido a la FBPasa se separó del AMP sin unir mediante métodos de una unidad de ultrafiltración centrífuga ("Ultrafree-MC", Millipore) se usó de acuerdo a las instrucciones del fabricante. La radioactividad en alícuotas (100 \muL) del compartimiento superior de la unidad (el retenido, que contiene el enzima y el marcador) y el compartimiento inferior (el filtrado, que contiene el marcador sin unir) se cuantificaron usando un contador de centelleo líquido Beckman. La cantidad de AMP unido al enzima se estimó mediante comparación de los contajes en el filtrado (marcador si unir) con el total del contaje del retenido.
Tal como se hace evidente a partir de la Fig. 3, ambos 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribósido monofosfato (ZMP) y el compuesto 12.1 desplazó el AMP de la hIFBPasa de una manera dependiente de dosis, indicando que se unen el mismo sitio en la enzima que AMP. Tal como se espera, el compuesto 12.1 -un inhibidor de la hIFBPasa más potente que ZMP (IC_{50} = 2 y 12 \muM, respectivamente)- tiene una ED_{50} menor para el desplazamiento AMP que ZMP (50 vs 250 \muM).
Ejemplo C Selectividad del enzima/Sitio AMP
Para determinar la selectividad de los compuestos hacia la FBPasa, los efectos de los inhibidores de la FBPasa en cinco enzimas claves de unión al AMP se midieron usando los ensayos descritos posteriormente:
Adenosina Quinasa: La adenosina quinasa humana se purifica a partir de un sistema de expresión E. coli tal como se describe por Spychala et al. (Spychala, J., Datta, N.S., Takabayashi, K., Datta, M., Fox, I.H., Gribbin, T., y Mitchell, B.S. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1232-1237). La actividad se midió esencialmente tal como se describe por Yamada et al. (Yamada, Y., Goto, H., Ogasawara, N. (1988) Biochim. Biophys. Acta 660, 36-43.) con unas menores modificaciones. Las mezclas de ensayo contenían 50 mM tampón TRIS-maleato, pH 7,0, 0,1% BSA, 1 mM ATP 1 MM MgCl_{2}, 1,0 mM [U-^{14}C] adenosina (400-600 mCi/mmol) y varias concentraciones por duplicado de inhibidor. El ^{14}C-AMP se separó de la ^{14}C-adenosina sin reaccionar mediante absorción en un papel de intercambio aniónico (Whatman) y se cuantificó mediante contaje por centelleo.
Adenosina Monofosfato Desaminasa: La AMPDA de corazón porcino se purificó esencialmente tal como se describe por Smiley et al. (Smiley, K.L., Jr, Berry, A.J., y Suelter, C.H. (1967) J. Biol. Chem. 242, 2502-2506) a través del paso de la fosfocelulosa. La inhibición de la actividad AMPDA se determinó a 37ºC en 0,1 mL de mezcla de ensayo que contenía inhibidor, \sim0,005 U AMPDA, 0,1% albúmina de suero bovino, 10 mM ATP, 250 mM KCl, y 50 mM MOPS a pH 6,5. La concentración del sustrato AMP varió de 0,125-10,0 mM. La catálisis se inició mediante la adición de la enzima a la de otro modo mezcla de reacción completa, y terminó después de 5 minutos mediante la inyección en un sistema HPLC. Las actividades se determinaron a partir de la cantidad de IMP formada durante 5 minutos. El IMP se separó del AMP mediante HPLC usando una columna de intercambio aniónico Beckman Ultrasil-SAX (4,6 mm x 25 cm) con un sistema de tampón isocrático (12,5 mM fosfato potásico, 30 mM KCl, pH 3,5) y se detectó espectrofoto-métricamente mediante absorbancia a 254 nm.
Fosfofructoquinasa: La enzima (hígado de conejo) se obtuvo de Sigma. La actividad se midió a 30ºC en reacciones en que la formación de la fructosa 1,6-bisfosfato se acopló a la oxidación de NADH vía la acción de la aldolasa, triosafosfato isomerasa, y \alpha-glicerofosfato deshidrogenasa. Las mezclas de reacción (200 \muL) se pusieron en placas micro-tituladas de 96 pocillos y se leyeron a 340 nm en un lector de Microplacas de Dispositivos Moleculares. Las mezclas consisten de 200 mM Tris-HCl pH 7,0, 2 mM DTT, 2 mM MgCl_{2}, 0,2 mm -NADH, 0,2 mM ATP, 0,5 mM Fructosa 6-fosfato, 1 unidad aldolasa/ml, 3 unidades/mL triosafosfato isomerasa, y 4 unidades/mL de \alpha-glicerofosfato deshidrogenasa. Las concentraciones del compuesto a ensayar iban desde 1 a 500 \muM. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 0,0025 unidades de fosfofructoquinasa y se monitorizaron durante 15 minutos.
Glicógeno Fosforilasa: La enzima (músculo conejo) se obtuvo de Sigma. La actividad se midió a 37ºC en reacciones en que la formación de glucosa 1-fosfato se acopló a la reducción de NADP vía fosfoglucomutasa y glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. Los ensayos se realizaron en placas micro-títuladas de 96 pocillos y se leyeron a 340 nm en un lector de Microplaca de Dispositivos Moleculares. Las mezclas de reacción consistían de 20 mM imidazol, pH 7,4, 20 mM MgCl_{2}, 150 mM acetato potásico, 5 mM fosfato potásico, 1 mM DTT, 1 mg/mL BSA, 0,1 mM NADP, 1 unidad/mL fosfoglucomutasa, 1 unidad/mL glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, 0,5% glicógeno. Las concentraciones del compuesto a ensayar iban desde 1 a 500 \muM. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 17 \mug de enzima y se monitorizaron durante 20 minutos.
Adenilato Quinasa: La enzima (músculo de conejo) se obtuvo de Sigma. La actividad se midió a 37ºC en las mezclas de reacción (100 \muL) conteniendo 100 mM Hepes, pH 7,4, 45 _{MM}MgCl_{2}, 1 mM EGTA, 100 mM KCl, 2 mg/mL BSA, 1 mM AMP y 2 mM ATP. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 4,4 ng de enzima y terminó después de 5 minutos mediante la adición de 17 \muL de ácido perclórico. La proteína precipitada se eliminó mediante centrifugación y el sobrenadante se neutralizó mediante la adición de 33 \muL 3M KOH/3M KH_{2}CO_{3}. La solución neutralizada se clarificó mediante centrifugación y la filtración y se analizó para el contenido de ADP (actividad de la enzima) mediante HPLC usando una columna YMC ODS AQ (25 x 4,6 cm). Se hizo correr un gradiente de 0,1 M KH_{2}PO_{4}, pH 6, 8 mM tetrabutil amonio hidrógenosulfato al 75% acetonitrilo. La absorbancia se monitorizó a
254 nM.
El compuesto 12.1, 2 \muM de inhibidor de la hlFBPasa, era esencialmente inactivo en los ensayos descritos anteriormente excepto para el filtro AMP desaminasa: mitad de la inhibición máxima de la AMP desaminasa se observó a una concentración 42 veces mayor que la CI_{50} para la FBPasa. El compuesto 12.61 (hlFBPasa CI_{50} = 0,055 \muM), además de no tener esencialmente efecto en la adenosina quinasa, adenilato quinasa, glicógeno fosforilasa, y fosfofructo-quinasa, fue al menos 600 veces menos potente en la AMP desaminasa. El compuesto 12.64 se ensayó en el ensayo de glicógeno fosforilasa sólo; no se observó activación del enzima a concentraciones de fármaco en un rango desde 5 a 500 \muM. Los datos sugieren que el compuesto 12.61 se une a la hlFBPasa de un modo altamente selectivo. La Tabla 3 posterior proporciona datos de selectividad para los compuestos 12.61 y 12.64.
TABLA 3 Selectividad 
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Ejemplo D Inhibición de la gluconeogénesis en hepatocitos de rata
Los hepatócitos se prepararon a partir de ratas Sprague-Dawley en ayunas toda la noche (250-300 g) de acuerdo con el procedimiento de Berry and Friend (Berry, M.N., Friend, D.S., 1969, J. Cell. Biol. 43, 506-520) tal como se modifica por Groen (Groen, A.K., Sips, H.J., Vervoorn, R.C., Tager, J.M., 1982, Eur. J. Biochem. 122, 87-93). Los hepatócitos (75 mg peso húmedo/mL) se incubaron en 1 ml de tampón Krebs-bicarbonato conteniendo 10 mM Lactato, 1 mM piruvato, 1 mg/mL BSA, y concentraciones del compuesto a ensayar desde 1 a 500 \muM. Las incubaciones se llevaron a cabo en una atmósfera de 95% oxígeno, 5% dióxido de carbono en tubos Falcon de 50 mL cerrados sumergidos en un baño de agua con agitación rápida (37ºC). Después de 1 hora, se retiró una alícuota (0,25 mL), se transfirió a un tubo Eppendorf y se centrifugó. Se ensayaron entonces 50 \muL de sobrenadante para el contenido de glucosa usando un equipo Sigma Glucosa Oxidasa tal como indica el fabricante.
Los compuestos 12.1, 12.53, y 12.61 inhiben la producción de glucosa a partir de lactato/piruvato en hepatocitos de rata aislados de una forma dependiente de dosis, con CI_{50} de 110, 2,4 y 3,3 \muM, respectivamente, tal como se muestra en la Figura 4. Las CI_{50} para otros compuestos seleccionados en este ensayo se muestran en la Tabla posterior. El compuesto 30.2 es un pro-fármaco del compuesto 12.50.
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La FBPasa de un hígado de rata es menos sensible a AMP que la de un hígado humano. Los valores CI_{50} son consecuentemente más elevados en los hepatocitos de rata que lo que se podría esperar en hepatocitos humanos.
Ejemplo E Disminución de la glucosa en sangre en ratas en ayunas
Las ratas Sprague Dawley (250-300 g) en ayunas durante 18 horas y entonces se les administró intraperitonealmente con 20 mg/kg de compuestos 12.53, 12.61, o 12.64. El vehículo usado para la administración del fármaco fue 50 mM bicarbonato sódico. Las muestras de sangre se obtuvieron de una vena de la cola de animales conscientes justo antes de la inyección y una hora pos-inyección. La glucosa en sangre se midió usando un analizador de glucosa HemoCue Inc. de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
El compuesto 12.53 disminuyó la glucosa en sangre en 55 \pm 14%, compuesto 12.61 en 48 \pm 15%, y compuesto 12.64 en 64,6 \pm 24%.
Ejemplo F Efecto del compuesto 12.64 en la giuconeogénesis de lactato/piruvato en hepatocitos de rata: inhibición de la producción de glucosa y acumulación de fructosa 1,6-bisfosfato
Los hepatocitos de rata aislados se prepararon tal como se describe en el Ejemplo D y se incubaron bajo las condiciones idénticas descritas. Las reacciones se terminaron mediante eliminación de una alícuota (250 \muL) de suspensión celular y haciendo girar y pasar ésta a través de una capa de aceite (0,8 mL silicona/aceite mineral, 4/1) en una fase de 10% ácido perclórico (100 \muL). Tras eliminar la capa oleosa, la fase del extracto celular acídico se neutralizó mediante adición de un tercio del volumen de 3M KOH/3M KH_{2}CO_{3}. Después de mezclar y centrifugar, el sobrenadante se analizó para ver el contenido de glucosa tal como se describe en el Ejemplo D, y también para la fructosa 1,6-bisfosfato. La fructosa 1,6-bisfosfato se ensayó espectrofotométricamente mediante acoplamiento de su conversión enzimática a glicerol 3-fosfato para la oxidación de NADH, que se monitorizó a 340 nm. Las mezclas de reacción (1 mL- consisten de 200 mM Tris-HCl, pH 7,4, 0,3 mM NADH, 2 unidades/mL glicerol 3-fosfato deshidrogenasa, 2 unidades/mL triosafosfato isomerasa, y 50-100 \muL de extracto celular. Después de 30 minutos de pre-incubación a 37ºC, 1 unidad/mL de aldolasa se añadió y el cambio en la absorbancia se midió hasta que se obtuvo un valor estable. 2 moles de NADH se oxidaron en esta reacción por mol de fructosa 1,6-bisfosfato presente en el extracto celular.
Tal como se muestra en la Figura 5, el compuesto 12.64 inhibió la producción de glucosa a partir de lactato/piruvato en hepatocitos de rata (CI_{50} aprox. 3 \muM). La acumulación dependiente de dosis de la fructosa 1,6 bisfosfato (el sustrato de FBPasa) que aparece una vez la exposición celular al compuesto 12.64 es consistente con la inhibición de la FBPasa.
Ejemplo G Análisis de los niveles de fármaco y acumulación en el hígado en ratas
Las ratas Sprague-Dawley (250-300 g) se tuvieron en ayunas durante 18 horas y entonces se dosificaron intra-peritonealmente con suero fisiológico (n = 3) o 20 mgs/kg de inhibidor de FBPasa (n = 4). El vehículo usado para la administración del fármaco fue 10 mM bicarbonato. Una hora tras la inyección las ratas se anestesiaron con halotén y se recogió una biopsia de hígado (aprox. 1 g) así como una muestra de sangre (2 ml) de la vena cava posterior. Una jeringa con heparina y una aguja se usó para recoger la sangre. La muestra del hígado se homogenizó inmediatamente en ácido per-clórico 10% en hielo (3 mL), se centrifugó, y el sobrenadante se neutralizó con un tercio del volumen de 3M KOH/3M KH_{2}CO_{3}. Siguiendo con la centrifugación y filtración, 50 \mul del extracto neutralizado se analizaron para ver el contenido de inhibidor de la FBPasa mediante HPLC. Una columna de fase reversa YMC ODS AQ (250 x 4,6 cm) se usó y eluyó con un gradiente de 10 mM fosfato sódico pH 5,5 a 75% acetonitrilo. La absorbancia se monitorizó a 310 nm. (La concentración de fructosa-1,6-bisfosfato en hígado también se cuantificó usando el método descrito en el Ejemplo F. Una elevación de los niveles de fructosa-1,6-bisfosfato en los hígados del grupo tratado con fármaco es consistente con la inhibición de la producción de glucosa al nivel de la FBPasa en la vía gluconeogénica). La glucosa en sangre se midió en la muestra de sangre tal como se describe en el Ejemplo D. El plasma entonces se prparó fácilmente mediante centrifugación y se extrajo mediante adición de metanol a 60% (v/v). El extracto metabólico se clarificó mediante centrifugación y la filtración y entonces se analizó mediante HPLC tal como se describe anteriormente.
El compuesto 12.64 obtuvo niveles en el hígado ácidos de plasma de 85 \muM y 90 nmoles/gramo, respectivamente, una hora tras la inyección de una dosis de 20 mg/kg.
Ejemplo H Disminución de la glucosa en sangre de ratas obesas diabéticas Zucker
Las ratas obesas diabéticas Zucker obtenidas de 7 semanas de edad se usaron a la edad de 16 semanas en ayunas durante 24 horas. Las ratas se obtuvieron de Genetics Models Inc. y se les alimentó con la dieta recomendada Purina 5008 (6,5% grasas). Su hiperglicémia en ayunas a 24 horas generalmente iba de 150 a 310 mg/dl de glucosa en sangre.
El inhibidor de la FBPasa se administró a una dosis de 50 mg/kg mediante una inyección intraperitoneal (n = 6). La solución estoc se hizo a 25 mg/mL en agua desionizada y se ajustó a neutralidad mediante adición gota a gota de 5 N NaOH. 5 animales control se dosificaron con suero fisiológico. La glucosa en sangre se midió en la dosificación y 2 horas tras la dosis tal como se describe en el Ejemplo D.
Ejemplo I Inhibición de la gluconeogénesis mediante un inhibidor de FBPasa en ratas obesas diabéticas Zucker
Nueve ratas obesas diabéticas Zucker (de 16 semanas de edad, Genetics Models Inc., Indianapolis, Indiana) se tuvieron en ayunas a medianoche y se les implantó catéteres yugulares la siguiente mañana. Al mediodía, una dosis de 50 mg/kg del compuesto 12.64 (n = 3) o suero fisiológico (n = 3) se administró como un bolus vía el catéter yugular. Tras 50 minutos se administró un bolus de ^{14}C-bicarbonato sódico (40 \muCi/100 g peso corporal) mediante la misma vía. 20 minutos después, los animales se anestesiaron rápidamente con pentobarbital intravenoso y se recogió una muestra de sangre (1,5 mL) mediante punción cardíaca. La sangre (0,5 mL) se diluyó en 6 mL de agua desionizada y la proteína precipitó mediante la adición de 1 mL de sulfato de zinc (0,3 N) y 1 mL de hidróxido de bario (0,3 N). La mezcla se centrifugó (20 minutos, 1000 x g) y 5 mL - del sobrenadante resultante se combinaron con 1 g de un lecho de resina de intercambio iónico mezcla (1 parte AG 50W-X8, malla 100-200, forma hidrógeno y 2 partes de AG 1-X8, malla 100-200, forma acetato) para separar ^{14}C-bicarbonato de ^{14}C-glucosa. La solución se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas y se dejó aposentar. Una alícuota del sobrenadante (0,5 mL) entonces se contó en 5 mL de cocktail de centelleo.
Tal como se indica en la tabla posterior, el compuesto 12.64 reduce la incorporación de ^{14}C-bicarbonato en ^{14}-C-glucosa en aproximadamente un 50%.
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Ejemplo J Disminución de glucosa en sangre en ratas tratadas con estreptozotocina
La diabetes se indujo en Ratas Sprague-Dawley machos (250-300 g) mediante inyección intraperitoneal de 55 mg/kg de estreptozotocina (Sigma Chemical Co.). Seis días después, se seleccionaron 24 animales con valores de glucosa en sangre en ayunas (8 am) entre 350 y 600 mg/dL y se dividió en dos grupos estadísticamente equivalentes. La glucosa en sangre se midió en sangre obtenida de una mella de la vena de la cola mediante métodos del analizador de glucosa HemoCue Inc. (Mission Viejo, CA). Un grupo de 12 recibió a continuación el compuesto 12.64 (100 mg/kg intraperitonealmente) y los otros 12 ("controles") un volumen equivalente de suero fisiológico. Se eliminó la comida de los animales. La glucosa en sangre se midió en cada animal cuatro horas después de la dosis, y entonces se administró una segunda dosis de fármaco o suero fisiológico. Cuatro horas después, se hizo la medición de glucosa en sangre final. Tal como se muestra en la tabla posterior, el compuesto 12.64 redujo significativamente los niveles de glucosa en sangre en ayunas en el grupo de animales tratados, 8 horas después de la dosis inicial
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Ejemplo K Disminución de la glucosa tras la administración oral del compuesto del ejemplo 12.64
El compuesto 12.64 se administró mediante cebamiento oral a dosis de 30, 100 y 250 mg/kg a ratas Sprague Dawley en ayunas durante 18 horas (250-300g; n = 4-5/grupo). El compuesto se preparó en agua desionizada, se ajustó a neutralidad con hidróxido sódico, y se llevó a una solución mediante sonicación antes de la administración. La glucosa en sangre se midió inmediatamente antes de la dosis, y a intervalos de 1 hora después. Las muestras de sangre se obtuvieron de la vena de la cola, y las mediciones se realizaron mediante métodos de un analizador de glucosa Hemocue (Hemocue Inc, Mission Viejo, California) usando las instrucciones del fabricante. Las dosis de 30 y 100 mg/kg no tuvieron efecto, pero se obtuvo una profunda hipoglicémia con la dosis de 250 mg/kg en 4 de los 5 animales que se les administró dosis, tras 1 hora de la administración. La disminución de la glucosa promedio en los cuatro animales que respondieron fue de 62 \pm 8,6% en relación a los controles tratados con suero fisiológico tras 1 hora.
Ejemplo L Estimación de la biodisponibilidad oral de pro-fármacos de ácidos fosfónicos
Los pro-fármacos se disolvieron en 10% etanol/90% polietilenglicol (pm 400) y se administraron mediante cebamiento oral a unas dosis de aproximadamente 20 ó 40 mg/kg del equivalentes del compuesto a ratas Sprague Dawley con 6 horas de ayunas (220-240 g). Las ratas se pusieron a continuación en jaulas metabólicas y se recogió la orina durante 24 horas. La cantidad de compuesto padre excretado en la orina se determinó mediante análisis HPLC. Se usó una columna ODS fluyendo con un gradiente de tampón de fosfato potásico, pH 5,5 a acetonitrilo para estas mediciones. La detección fue a 310-325 nm. El porcentaje de biodisponibilidad oral se estimó mediante comparación de la recuperación en orina del compuesto padre generado a partir del pro-fármaco, a aquel recuperado en orina 24 horas después de la administración intravenosa de un compuesto padre sin sustituir a aproximadamente 10 mg/kg. Los compuestos padre se disolvieron normalmente en dimetil sulfóxido, y se administraron vía la vena de la cola en animales que se anestesiaron brevemente con halotén.
Para el compuesto A, 6-amino-9-neopentil,8-(2-(5-diisobutiriloximetilfosfono)furanil purina, un pro-fármaco del Compuesto padre B, 6-amino-9-neopentil-8-(2-(5-fosfono)furanil purina, 6,2% de una dosis oral de aproxima-damente 20 mg/kg se recuperó en orina. Para el compuesto padre, 76,8% de la dosis intravenosa de aproximadamente 10 mg/kg se recuperó. Por lo tanto se calculó la biodisponibilidad oral de este pro-fármaco que fue de 6,2/76,8, o aproximadamente 8%. La biodisponibilidad oral de otros pro-fármacos seleccionados se muestra en la Tabla posterior:
90

Claims (51)

1. Los compuestos de fórmula (I):
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en donde:
A, E, y L se seleccionan del grupo consistente en -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -COR^{11},
-SO_{2}R^{3}, guanidina, amidina, -NHSO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, sulfóxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxilo, C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, y alicíclico inferior, o juntos A y L forman un grupo cíclico, o juntos L y E forman un grupo cíclico, o juntos E y J forman un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
J se selecciona del grupo consistente en -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -C(O)R^{11}, -CN, sulfonilo, sulfóxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxilo, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclico, arilo, y aralquilo, o junto con Y forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico y alquilo heterocíclico;
X se selecciona del grupo consistente de alquilamino, alquil(hidroxilo), alquil(carboxilo), alquil(fosfonato), alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(sulfonato), carbonilalquilo, 1,1-dihaloalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alicíclico y aralquilo, o X se selecciona de arilo y/o alquilarilo, dicho grupo arilo o alquilarilo se une 1,2 ó 1,3 a través de un anillo de seis miembros, todos opcionalmente sustituidos; o junto con Y forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
Y se selecciona del grupo consistente de -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{3}, -S(O)_{2}R^{3}, -C(O)-R^{11}, -CONHR^{3}, -NR^{2}_{2}, y -OR^{3}, todos excepto H están opcionalmente sustituidos; o junto con X forman un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
R^{1} es independientemente seleccionado del grupo consistente en -H, alquilo con más de 4 átomos de carbono, arilo, alicíclico donde la fracción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -C(R^{2})_{2}-arilo, alquilarilo, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3}, C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}, alquil-S-C(O)R^{3}, alquil-S-S-alquilhidroxilo, y alquil-S-S-S-alquilhidroxilo o juntos R^{1} y R^{1} son -alquil-S-S-alquilo para formar un grupo cíclico, o juntos R^{1} y R^{1} son
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en donde
V y W se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, l-alquinilo, y -R^{9}; o
juntos V y Z se unen para formar un grupo cíclico que contiene 3-5 átomos, opcionalmente 1 heteroátomo, sustituido con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, o ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido al fósforo; o
juntos V y W se unen para formar un grupo cíclico que contiene 3 átomos de carbono sustituidos con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, alquiltiocarboxilo, hidroximetilo, y ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido al fósforo;
Z se selecciona del grupo consistente en -CH_{2}OH, -CH_{2}OCOR^{3}, -CH_{2}OC(O)SR^{3}, -CH_{2}OCO_{2}R^{3}, -SR^{3}, -S(O)R^{3}, -CH_{2}N_{3}, -CH_{2}NR^{2}_{2}, -CH_{2}Ar, -CH(Ar)OH, -CH(CH=CR^{2}R^{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH, y -R^{2}
con las condiciones que:
cuando Z es R^{2}, entonces V y W se seleccionan del grupo consistente en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo; y/o al menos uno de V y W es H y/o R^{9};
R^{2} se selecciona del grupo consistente en R^{3} y -H;
R^{3} se selecciona del grupo consistente de alquilo, arilo, alicíclico, y aralquilo;
R^{4} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, y arilo inferior;
R^{5} se selecciona del grupo consistente de alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, y alicíclico inferior;
R^{6} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, y alquilo inferior;
R^{7} se selecciona independientemente del grupo consistente en -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, y -C(O)R^{10};
R^{8} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, -C(O)R^{10}, o juntos forman un alquilo bidentado;
R^{9} se selecciona del grupo consistente en alquilo, aralquilo, y alicíclico;
R^{10} se selecciona del grupo consistente de -H, alquilo inferior, -NH_{2}, arilo inferior, y perhaloalquilo inferior;
R^{11} se selecciona del grupo consistente en alquilo, arilo, -OH, -NH_{2}-OR^{3}; y
pro-fármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con las condiciones que:
a) cuando X es alquilo o alqueno, entonces A es -N(R^{8}_{2});
b) X se selecciona del grupo consistente de alquil(hidroxilo), alquil(carboxilo), alquil(fosfonato), alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(sulfonato), carbonilalquilo, 1,1-dihaloalquilo, aminocarbonilamino, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, tioalquilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alicíclico, aralquilo y alquilarilo, todos sustituidos por de uno a cuatro sustituyentes, independientemente seleccionados de alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, alicíclico, hidroxilo, alcoxilo inferior, ariloxilo inferior, perhaloalcoxilo, araloxilo, heteroalquilo, heteroariloxilo, heteroarilalquilo, heteroaralcoxilo, azido, amino, guanidina, halógeno, tioalquilo inferior, oxa, cetona, carboxi ésteres, carboxilo, carboxamido, nitro, aciloxilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoarilo, alquilarilo, alquilaminoalquilo, alcoxiarilo, arilamino, aralquilamino, fosfonato, sulfonato, carboxamidoalquilarilo, carboxamidoarilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquilaminoalquilcarboxilo, aminocarboxamidoalquilo, ciano, alcoxialquilo inferior, y perhaloalquilo inferior; o X se selecciona de alquilamina y alquilaminoalquilo, ambos sustituidos por de uno a cuatro sustituyentes, independientemente seleccionados de alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, alicíclico inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, ariloxilo inferior, perhaloalcoxilo, araloxilo, heteroalquilo, heteroariloxilo, heteroarilalquilo, heteroaralcoxilo, azido, amino, guanidina, halógeno, tioalquilo inferior, oxa, cetona, carboxi ésteres, carboxilo, carboxamido, nitro, aciloxilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoarilo, alquilarilo, alquilaminoalquilo, alcoxiarilo, arilamino, aralquilamino, sulfonato, carboxamidoalquilarilo, carboxamidoarilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquilaminoalquilcarboxilo, aminocarboxamidoalquilo, ciano, alcoxialquilo inferior, y perhaloalquilo inferior; y
c) A, L, E, J, Y, y X juntos pueden tan sólo formar 0-2 grupos cíclicos.
2. Los compuestos de la reivindicación 1 en donde cuando X está sustituido con un ácido o éster fosfónico, entonces A es -N(R^{8}_{2}) y Y se selecciona del grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{3}, -S(O)_{2}R^{3}, -C(O)-R^{11}, -CONHR^{3}, -NR^{2}_{2}, y -OR^{3}, todos están opcionalmente sustituidos.
3. Los compuestos de la reivindicación 1 en donde X se selecciona del grupo consistente en alquilamino, alquil(hidroxilo), alquil(carboxilo), alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(sulfonato), arilo, carbonilalquilo, 1,1-dihaloalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alicíclico, aralquilo, y alquilarilo, todos opcionalmente sustituidos con alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, alicíclico inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, ariloxilo inferior, perhaloalcoxilo, aralcoxilo, heteroalquilo, heteroariloxilo, heteroarilalquilo, azido, amino, guanidina, halógeno, tioalquilo inferior, oxa, cetona, carboxi ésteres, carboxilo, carboxamido, nitro, aciloxilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoarilo, alquilarilo, alquilaminoalquilo, alcoxiarilo, arilamino, aralquilamino, sulfonato, carboxamidoalquilarilo, carboxamidoarilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquilaminoalquilcarboxilo, aminocarboxamidoalquilo, ciano, alcoxialquilo inferior, y perhaloalquilo inferior.
4. Los compuestos de la reivindicación 1 en donde A, L, y E se seleccionan independientemente del grupo consistente de -H, -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, hidroxilo, halógeno, -OR^{7}, alquilaminocarbonilo, -SR^{7}, perhaloalquilo inferior, y C1-C5 alquilo o juntos E y J juntos forman un grupo cíclico.
5. El compuesto de la reivindicación 4 en donde A, L y E se seleccionan independientemente del grupo consistente de -NR^{8}_{2}, -H, hidroxilo, halógeno, alcoxilo inferior, perhaloalquilo inferior, y alquilo inferior.
6. Los compuestos de la reivindicación 1 en donde A se selecciona del grupo consistente de -NR^{8}_{2}, -H, halógeno, perhaloalquilo inferior, y alquilo inferior.
7. Los compuestos de la reivindicación 1 en donde L y E se seleccionan independientemente del grupo consistente en -H, alcoxilo inferior, alquilo inferior, y halógeno.
8. Los compuestos de la reivindicación 1 en donde J se selecciona del grupo consistente de -H, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo, -NR^{8}_{2}, R^{8}_{2}N-alquilo inferior, haloalquilo inferior, perhaloalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heterocíclico, y alicíclico, o junto con Y forman un grupo cíclico.
9. Los compuestos de la reivindicación 8 en donde J se selecciona del grupo consistente en -H, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, -NR^{8}_{2}, R^{8}_{2}N-alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquenilo inferior, alicíclico, y arilo.
10. Los compuestos de la reivindicación 1 en donde Y se selecciona del grupo consistente en -H, aralquilo, arilo, alicíclico, y alquilo, todos excepto -H pueden estar opcionalmente sustituidos.
11. Los compuestos de la reivindicación 10 en donde Y se selecciona del grupo consistente de alicíclico y alquilo inferior.
12. Los compuestos de la reivindicación 1 en donde X se selecciona del grupo consistente de alquilo, alquinilo, alcoxialquilo, tioalquilo, arilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, 1,1-dihaloalquilo, carbonilalquilo, alquil(OH), y alquil(sulfonato).
13. Los compuestos de la reivindicación 12 en donde X se selecciona del grupo consistente de heteroarilo, alquilaminocarbonilo, 1,1-dihaloalquilo, alquil(sulfonato), y alcoxialquilo.
14. Los compuestos de la reivindicación 13 en donde X se selecciona del grupo consistente de heteroarilo, alquilaminocarbonilo, y alcoxialquilo.
15. Los compuestos de la reivindicación 14 en donde X se selecciona del grupo consistente de metilaminocarbonilo, metoximetilo y furanilo.
16. Los compuestos de la reivindicación 1, en donde cada R^{1} se selecciona independientemente del grupo consistente de-H, alquilo, arilo, alicíclico donde la fracción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato -C(R^{2})_{2}-arilo, alquilarilo, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3}, C(R^{2})_{2}-O-C(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)SR^{3}, -alquil-S-C(O)R^{3}, alquil-S-S-alquilhidroxilo, y -alquil-S-S-S-alquilhidroxilo, o juntos R^{l} y R^{1} son alquil-S-S-alquilo para formar un grupo cíclico.
17. Los compuestos de la reivindicación 16 en donde cada R^{1} se selecciona independientemente del grupo consistente de fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -C(R^{2})_{2}OC(O)R^{3}, y -H.
18. Los compuestos de la reivindicación 17 en donde R^{1} es H.
19. Los compuestos de la reivindicación 16 en donde al menos un R^{1} es arilo, o -C(R^{2})_{2}-arilo.
20. Los compuestos de la reivindicación 16 en donde al menos uno de R^{1} es -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)SR^{3}.
21. Los compuestos de la reivindicación 16 en donde al menos un R^{1} es alquil-S-S-alquilhidroxilo, -alquil-S-C(O)R^{3}, y -alquil-S-S-S-alquilhidroxilo, o juntos R^{1} y R^{1} son alquil-S-S-alquil para formar un grupo cíclico.
22. Los compuestos de la reivindicación 1 en donde juntos R^{1} y R^{1} son
93
en donde
V y W se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo, y -R^{9}; o
juntos V y Z están unidos para formar un grupo cíclico que contiene 3-5 átomos, opcionalmente 1 heteroátomo, sustituido con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, o ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido a un fósforo; o
juntos V y W están unidos para formar un grupo cíclico que contiene 3 átomos de carbono sustituidos con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, alquiltiocarboxilo, hidroximetilo, y ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido al fósforo;
Z se selecciona del grupo consistente de -CH_{2}OH, -CH_{2}OCOR^{3}, -CH_{2}OC(O)SR^{3}, -CH_{2}OCO_{2}R^{3}, -SR^{3}, -S(O)R^{3}, -CH_{2}N_{3}, -CH_{2}NR^{2}_{2}, -CH_{2}Ar, -CH(Ar)OH, -CH(CH=CR^{2}R^{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH, y -R^{2};
con la condición que:
cuando Z es R^{2}, entonces V y W se seleccionan del grupo consistente de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo; y/o al menos uno de V y W es H y/o R^{9};
R^{2} se selecciona del grupo consistente de R^{3} y -H;
R^{3} se selecciona del grupo consistente de alquilo, arilo, alicíclico, y aralquilo; y
R^{9} se selecciona del grupo que consiste de alquilo, aralquilo, y alicíclico.
23. Los compuestos de la reivindicación 22 en donde V y W ambos forman un anillo carbocíclico de 6 miembros sustituido con 0-4 grupos, seleccionados, del grupo consistente de hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboniloxilo, y alcoxilo; y Z es -R^{2}.
24. Los compuestos de la reivindicación 22 en donde V y W son hidrógeno; y Z se selecciona del grupo consistente de hidroxialquilo, aciloxialquilo, alquiloxialquilo, y alcoxicarboxialquilo.
25. Los compuestos de la reivindicación 22 en donde V y W se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido, con la excepción que al menos uno de V y W es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
26. Los compuestos de la reivindicación 1 en donde juntos R^{1} y R^{1} son lactonas opcionalmente sustituidas unidas en la posición omega.
27. Los compuestos de la reivindicación 16 en donde R^{1} es alicíclico donde la fracción cíclica contiene carbonato o tiocarbonato.
28. Los compuestos de la reivindicación 27 en donde juntos R^{1} y R^{1} son 2-oxo-1 3-dioxolenos opcionalmente sustituidos unidos a través de un metileno al oxígeno fósforo.
29. Los compuestos de la reivindicación 1 en donde A, L y E se seleccionan independientemente del grupo consistente de -NR^{8}_{2}, -H, hidroxilo, halógeno, alcoxilo inferior, alquilo inferior, y perhaloalquilo inferior;
X se selecciona del grupo consistente de arilo, alcoxialquilo, alquilo, tioalquilo, 1,1-dihaloalquilo, carbonilalquilo, alquil(hidroxilo), alquil(sulfonato), alquilaminocarbonilo, y alquilcarbonilamino;
y cada R^{4} y R^{7} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H y alquilo inferior.
30. Los compuestos de la reivindicación 29 en donde A, L, y E se seleccionan independientemente del grupo consistente de -H, alquilo inferior, halógeno, y -NR^{8}_{2};
J se selecciona del grupo consistente de -H, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, -R^{8}_{2}N-alquilo, alquilo inferior, arilo inferior, heterocíclico y alicíclico, o junto con Y forma un grupo cíclico; y
X se selecciona del grupo consistente en heteroarilo, alquilaminocarbonilo, 1,1-dihaloalquilo, y alcoxialquilo.
31. Los compuestos de la reivindicación 30 en donde A se selecciona del grupo consistente de -H, -NH_{2}, -F, y -CH_{3};
L se selecciona del grupo consistente de -H, -F, -OCH_{3}, Cl y -CH_{3};
E se selecciona del grupo consistente de -H, y -Cl;
J se selecciona del grupo consistente de -H, halo, C1-C5 hidroxialquilo, C1-C5 haloalquilo, C1-C5 R^{8}_{2}N-alquilo, C1-C5 alicíclico, y C1-C5 alquilo;
X es -CH_{2}OCH_{2}-, 2,5-furanilo;
y Y es alquilo inferior.
32. Los compuestos de la reivindicación 31 donde A es -NH_{2}, L es -F, E es -H, J es -H, Y es isobutilo, y X es 2,5-furanilo.
33. Los compuestos de la reivindicación 31 donde A es -NH_{2}, L es -F, E es -H, J es -Cl, Y es isobutilo, y X es 2,5-furanilo.
34. Los compuestos de la reivindicación 31 donde A es -H, L es -H, E es -Cl, J es -H, Y es isobutilo, y X es 2,5-furanilo.
35. Los compuestos de la reivindicación 31 donde A es -NH_{2}, L es -F, E es -H, J es -H, Y es ciclopropilmetilo, y X es 2,5-furanilo.
36. Los compuestos de la reivindicación 31 donde A es -NH_{2},L es -F, E es -H, J es etilo, Y es isobutilo, y X es 2,5-furanilo.
37. Los compuestos de la reivindicación 31 donde A es -CH_{3}, L es -Cl, E es -H, J es -H, Y es isobutilo, y X es 2,5-furanilo.
38. Los compuestos de la reivindicación 31 donde A es -NH_{2}, L es -F, E es -H, J es -Br, Y es isobutilo, y X es -CH_{2}OCH_{2}.
39. Los compuestos de la reivindicación 31 donde A es -NH_{2}, L es -F, E es -H, J se selecciona del grupo consistente de bromopropilo, bromobutilo, clorobutilo, ciclopropilo, hidroxipropilo, N,N-dimetilaminopropilo, y X es 2,5-furanilo.
40. El compuesto de la reivindicación 31 en donde A es -CH_{3}, L es -CH_{3}, E es -CH_{3}, J es -CH_{3}, Y es ciclopropilmetilo, y X es 2,5-furanilo.
41. Los compuestos de las reivindicaciones 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ó 40 en donde R^{1} es pivaloiloximetilo o sus sales de HCl.
42. El uso de un compuesto de fórmula 1:
94
en donde:
A, E, y L se seleccionan del grupo consistente en -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -COR^{11}, -SO_{2}R^{3}, guanidina, amidina, -NHSO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, sulfóxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxilo, C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, y alicíclico inferior, o juntos A y L forman un grupo cíclico, o juntos L y E forman un grupo cíclico, o juntos E y J forman un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
J se selecciona del grupo consistente de -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -C(O)R^{11}, -CN, sulfonilo, sulfóxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxilo, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclico, arilo, y aralquilo, o junto con Y forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico y alquilo heterocíclico;
X se selecciona del grupo consistente de alquilamino, alquil(hidroxilo), alquil(carboxilo), alquil(fosfonato), alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(sulfonato), arilo, carbonilalquilo, 1,1-dihaloalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, tioalquilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alicíclico, aralquilo, y alquilarilo, todos opcionalmente sustituidos; o junto con Y forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
Y se selecciona del grupo consistente de -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{3}, -S(O)_{2}R^{3}, -C(O)-R^{11}, -CONHR^{3}, -NR^{2}_{2}, y -OR^{3}, todos excepto H están opcionalmente sustituidos; o junto con X forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
R^{1} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo, arilo, alicíclico donde la fracción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -C(R^{2})_{2}-arilo, alquilarilo, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}, alquil-S-C(O)R^{3}, alquil-S-S-alquilhidroxilo, y alquil-S-S-S-alquilhidroxilo, o juntos R^{1} y R^{1} son -alquil-S-S-alquilo para formar un grupo cíclico, o juntos R^{1} y R^{1} son
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en donde
V y W se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo, y -R^{9}; o
juntos V y Z están unidos para formar un grupo cíclico que contiene 3-5 átomos, opcionalmente 1 heteroátomo, sustituido con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, o ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido a un fósforo; o
juntos V y W están unidos para formar un grupo cíclico que contiene 3 átomos de carbono sustituidos con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, alquiltiocarboxilo, hidroximetilo, y ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido a fósforo;
Z se selecciona del grupo consistente de -CH_{2}OH, -CH_{2}OCOR^{3}, -CH_{2}OC(O)SR^{3}, -CH_{2}OCO_{2}R^{3}, -SR^{3}, -S(O)R^{3}, -CH_{2}N_{3}, -CH_{2}NR^{2}_{2}, -CH_{2}Ar, -CH(Ar)OH, -CH(CH=CR^{2}R^{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH, y -R^{2};
con la condición que:
cuando Z es R^{2}, entonces V y W se seleccionan del grupo consistente en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo; y/o al menos uno de V y W es H y/o R^{9};
R^{2} se selecciona del grupo consistente de R^{3} y -H;
R^{3} se selecciona del grupo consistente de alquilo, arilo, alicíclico, y aralquilo;
R^{4} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, y arilo inferior;
R^{5} se selecciona del grupo consistente de alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, y alicíclico inferior;
R^{6} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, y alquilo inferior;
R^{7} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, y -C(O)R^{10};
R^{8} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, -C(O)R^{10}, o juntos forman un alquilo bidentado;
R^{9} se selecciona del grupo consistente de alquilo, aralquilo, y alicíclico;
R^{10} se selecciona del grupo consistente de -H, alquilo inferior, -NH_{2}, arilo inferior, y perhaloalquilo inferior;
R^{11} se selecciona del grupo consistente de alquilo, arilo, -OH, -NH_{2} y -OR^{3}; y
pro-fármacos farmacéuticamente aceptables y sales de los mismos para preparar una composición farmacéutica para tratar a un animal para diabetes mellitus.
43. El uso de un compuesto de fórmula 1:
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en donde:
A, E, y L se seleccionan del grupo consistente de -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -COR^{11}, -SO_{2}R^{3}, guanidina, amidina, -NHSO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, sulfóxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxilo, C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, y alicíclico inferior, o juntos A y L forman un grupo cíclico, o juntos L y E forman un grupo cíclico, o juntos E y J forman un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
J se selecciona del grupo consistente de -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -C(O)R^{11}, -CN, sulfonilo, sulfóxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxilo, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclico, arilo, y aralquilo, o junto con Y forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico y alquilo heterocíclico;
X se selecciona del grupo consistente de alquilamino, alquil(hidroxi), alquil(carboxilo), alquil(fosfonato), alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(sulfonato), arilo, carbonilalquilo, 1,1-dihaloalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alicíclico, aralquilo, y alquilarilo, todos opcionalmente sustituidos; o junto con Y forman un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
Y se selecciona del grupo consistente de -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{3}, -S(O)_{2}R^{3}, -C(O)-R^{11}, -CONHR^{3}, -NR^{2}_{2}, y -OR^{3}, todos excepto H están opcionalmente sustituidos; o junto con X forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
R^{1} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo, arilo, alicíclico donde la fracción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -C(R^{2})_{2}-arilo, alquilarilo, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}, alquil-S-C(O)R^{3}, alquil-S-S-alquilhidroxilo, y alquil-S-S-S-alquilhidroxilo, o juntos R^{1} y R^{1} son -alquil-S-S-alquilo para formar un grupo cíclico, o juntos R^{l} y R^{l} son
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en donde
V y W se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo, y -R^{9}; o
juntos V y Z están unidos para formar un grupo cíclico que contiene 3-5 átomos, opcionalmente 1 heteroátomo, sustituido con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, o ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido al fósforo; o
juntos V y W están unidos para formar un grupo cíclico que contiene 3 átomos de carbono sustituido con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, alquiltiocarboxilo, hidroximetilo, y ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido al fósforo;
Z se selecciona del grupo consistente de -CH_{2}OH, -CH_{2}OCOR^{3}, -CH_{2}OC(O)SR^{3}, -CH_{2}OCO_{2}R^{3}, -SR^{3}, -S(O)R^{3}, -CH_{2}N_{3}, -CH_{2}NR^{2}_{2}, -CH_{2}Ar, -CH(Ar)OH, -CH(CH=CR^{2}R^{2})OH, -CH(C\equivCR^{2}) OH, y -R^{2};
con la condición que:
cuando Z es R^{2}, entonces V y W se seleccionan del grupo consistente de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo; y/o al menos uno de V y W es H y/o R^{9};
R^{2} se selecciona del grupo que consiste de R^{3} y -H;
R^{3} se selecciona del grupo consistente de alquilo, arilo, alicíclico, y aralquilo;
R^{4} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, y arilo inferior;
R^{5} se selecciona del grupo consistente de alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, y alicíclico inferior;
R^{6} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, y alquilo inferior;
R^{7} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, y -C(O)R^{10};
R^{8} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, -C(O)R^{10}, o juntos forman un alquilo bidentado;
R^{9} se selecciona del grupo consistente de alquilo, aralquilo, y alicíclico;
R^{10} se selecciona del grupo consistente de -H, alquilo inferior, -NH_{2}, arilo inferior, y perhaloalquilo inferior;
R^{11} se selecciona del grupo consistente de alquilo, arilo, -OH, -NH_{2} y -OR^{3}; y
pro-fármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para preparar una composición farmacéutica para disminuir los niveles de glucosa en sangre en un animal en necesidad de los mismos.
44. El uso de un compuesto de fórmula 1:
98
en donde:
A, E, y L se seleccionan del grupo consistente en -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -HI -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -COR^{11},
-SO_{2}R^{3}, guanidina, amidina, -NHSO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, sulfóxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxilo, C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, y alicíclico inferior, o juntos A y L forman un grupo cíclico, o juntos L y E forman un grupo cíclico, o juntos E y J forman un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
J se selecciona del grupo consistente de -NR^{8}_{2}, -NO_{2},^{-}HI-OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -C(O)R^{11}, -CN, sulfonilo, sulfóxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxilo, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclico, arilo, y aralquilo, o junto con Y forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico y alquilo heterocíclico;
X se selecciona del grupo consistente de alquilamino, alquil(hidroxilo), alquil(carboxilo), alquil(fosfonato), alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(sulfonato), arilo, carbonilalquilo, 1,1-dihaloalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alicíclico, aralquilo, y alquilarilo, todos opcionalmente sustituidos; o junto con Y forman un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
Y se selecciona del grupo consistente de -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{3}, -S(O)_{2}R^{3}, -C(O)-R^{11}, -CONHR^{3}, -NR^{2}_{2}, y -OR^{3}, todos excepto H están opcionalmente sustituidos; o junto con X forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
R^{1} se selecciona independientemente del grupo consistente en -H, alquilo, arilo, alicíclico donde la fracción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -C(R^{2})_{2}-arilo, alquilarilo, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}, alquil-S-C(O)R^{3}, alquil-S-S-alquilhidroxilo, y alquil-S-S-S-alquilhidroxilo, o juntos R^{1} y R^{1} son -alquil-S-S-alquilo para formar un grupo cíclico, o juntos R^{1} y R^{1} son
99
en donde
V y W se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo, y -R^{9}; o
juntos V y Z están unidos para formar un grupo cíclico que contiene 3-5 átomos, opcionalmente 1 heteroátomo, sustituido con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, o ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido a fósforo; o
juntos V y W están unidos para formar un grupo cíclico que contiene 3 átomos de carbono sustituido con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, alquiltiocarboxilo, hidroximetilo, y ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido al fósforo;
Z se selecciona del grupo consistente en -CH_{2}OH, -CH_{2}OCOR^{3}, -CH_{2}OC(O)SR^{3}, -CH_{2}OCO_{2}R^{3}, -SR^{3}, -S(O)R^{3}, -CH_{2}N_{3}, -CH_{2}NR^{2}_{2}, -CH_{2}Ar, -CH(Ar)OH, -CH(CH=CR^{2}R^{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH, y -R^{2};
con la condición que:
cuando Z es R^{2}, entonces V y W se seleccionan del grupo consistente en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo; y/o al menos uno de V y W es H y/o R^{9};
R^{2} se selecciona del grupo consistente de R^{3} y -H;
R^{3} se selecciona del grupo consistente de alquilo, arilo, alicíclico, y aralquilo;
R^{4} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, y arilo inferior;
R^{5} se selecciona del grupo consistente de alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, y alicíclico inferior;
R^{6} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, y alquilo inferior;
R^{7} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, y -C(O)R^{10};
R^{8} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, -C(O)R^{10}, o juntos forman un alquilo bidentado;
R^{9} se selecciona del grupo consistente de alquilo, aralquilo, y alicíclico;
R^{10} se selecciona del grupo consistente de -H, alquilo inferior, -NH_{2}, arilo inferior, y perhaloalquilo inferior;
R^{11} se selecciona del grupo consistente de alquilo, arilo, -OH, -NH_{2} y -OR^{3}; y
sales y pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos para preparar una composición farmacéutica para inhibir la FBPasa en el sitio AMP en pacientes en necesidad de la misma.
45. El uso de un compuesto de fórmula 1:
100
en donde:
A, E, y L se seleccionan del grupo consistente de -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -HI, -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -COR^{11},
-SO_{2}R^{3}, guanidina, amidina, -NHSO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, sulfóxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxilo, C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, y alicíclico inferior, o juntos A y L forman un grupo cíclico, o juntos L y E forman un grupo cíclico, o juntos E y J forman un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
J se selecciona del grupo consistente de -NR^{8}_{2}, -NO, -H, -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -C(O)R^{11}, -CN, sulfonilo, sulfóxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxilo, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclico, arilo, y aralquilo, o junto con Y forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico y alquilo heterocíclico;
X se selecciona del grupo consistente de alquilamino, alquil(hidroxilo), alquil(carboxilo), alquil(fosfonato), alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(sulfonato), arilo, carbonilalquilo, 1,1-dihaloalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alicíclic, aralquilo, y alquilarilo, todos opcionalmente sustituidos; o junto con Y forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
Y se selecciona del grupo consistente de -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{3}, -S(O)_{2}R^{3}, -C(O)-R^{11}, -CONHR^{3}, -NR^{2}_{2}, y -OR^{3}, todos excepto H están opcionalmente sustituidos; o junto con X forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
R^{1} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo, arilo, alicíclico donde la fracción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -C(R^{2})_{2}-arilo, alquilarilo, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}, alquil-S-C(O)R^{3}, alquil-S-S-alquilhidroxilo, y alquil-S-S-S-alquilhidroxilo, o juntos R^{1} y R^{1} son alquil-S-S-alquilo para formar un grupo cíclico, o juntos R^{1} y R^{1} son
101
en donde
V y W se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo, y -R^{9}; o
juntos V y Z están unidos para formar un grupo cíclico que contiene 3-5 átomos, opcionalmente 1 heteroátomo, sustituido con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, o ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de de un oxígeno unido a fósforo; o
juntos V y W están unidos para formar un grupo cíclico que contiene 3 átomos de carbono sustituido con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, alquiltiocarboxilo, hidroximetilo, y ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido a fósforo;
Z se selecciona del grupo consistente de -CH_{2}OH, -CH_{2}OCOR^{3}, -CH_{2}OC(O)SR^{3}, -CH_{2}OCO_{2}R^{3}, -SR^{3}, -S(O)R^{3}, -CH_{2}N_{3}, -CH_{2}NR^{2}_{2}, -CH_{2}Ar, -CH(Ar)OH, -CH(CH=CR^{2}R^{2})OH, -CH(C=CR^{2})OH, y -R^{2};
con la condición que:
cuando Z es R^{2}, entonces V y W se seleccionan del grupo consistente de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo; y/o al menos uno de V y W es H y/o R^{9};
R^{2} se selecciona del grupo consistente de R^{3} y -H;
R^{3} se selecciona del grupo consistente de alquilo, arilo, alicíclico, y aralquilo;
R^{4} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, y arilo inferior;
R^{5} se selecciona del grupo consistente de alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, y alicíclico inferior;
R^{6} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, y alquilo inferior;
R^{7} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, y -C(O)R^{10};
R^{8} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, -C(O)R^{10}, o juntos forman un alquilo bidentado;
R^{9} se selecciona del grupo consistente de alquilo, aralquilo, y alicíclico;
R^{10} se selecciona del grupo consistente de -H, alquilo inferior, -NH_{2}, arilo inferior, y perhaloalquilo inferior;
R^{11} se selecciona del grupo consistente de alquilo, arilo, -OH, -NH_{2} y -OR^{3}; y
sales y pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos para preparar una composición farmacéutica para inhibir la gluconeogénesis en un animal en necesidad del mismo.
46. El uso de un inhibidor de la fructosa-1,6-bifosfatasa que se une al sitio AMP de la FBPasa para preparar una composición farmacéutica para tratar un animal para una enfermedad derivada de niveles anormalmente bajos de insulina.
47. El uso de la reivindicación 46 en donde dicho inhibidor es un compuesto de fórmula 1:
102
en donde:
A, E, y L se seleccionan del grupo consistente de -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -HI -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -COR^{11},
-SO_{2}R^{3}, guanidina, amidina, -NHSO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, sulfóxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxilo, C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, y alicíclico inferior, o juntos A y L forman un grupo cíclico, o juntos L y E forman un grupo cíclico, o juntos E y J forman un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
J se selecciona del grupo consistente de -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2r} halo, -C(O)R^{11},-CN, sulfonilo, sulfóxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxilo, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclico, arilo, y aralquilo, o junto con Y forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico y alquilo heterocíclico;
X se selecciona del grupo consistente de alquilamino, alquil(hidroxilo), alquil(carboxilo), alquil(fosfonato), alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(sulfonato), arilo, carbonilalquilo, 1,1-dihaloalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alicíclico, aralquilo, y alquilarilo, todos opcionalmente sustituidos; o junto con Y forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
Y se selecciona del grupo consistente de -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{3}, -S(O)_{2}R^{3}, -C(O)-R^{11},-CONHR^{3}, -NR^{2}_{2}, y -OR^{3}, todos excepto H están opcionalmente sustituidos; o junto con X forman un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
R^{1} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo, arilo, alicíclico donde la fracción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -C(R^{2})_{2}-arilo, alquilarilo, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}, alquil-S-C(O) R^{3}, alquil-S-S-alquilhidroxilo, y alquil-S-S-S-alquilhidroxilo, o juntos R^{1} y R^{1} son -alquil-S-S-alquilo para formar un grupo cíclico, o juntos R^{l} y R^{1} son
103
en donde
V y W se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo, y -R^{9}; o
juntos V y Z están unidos para formar un grupo cíclico que contiene 3-5 átomos, opcionalmente 1 heteroátomo, sustituido con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, o ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido a fósforo; o
juntos V y W están unidos para formar un grupo cíclico que contiene 3 átomos de carbono sustituido con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, alquiltiocarboxilo, hidroximetilo, y ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido a fósforo;
Z se selecciona del grupo consistente de -CH_{2}OH, -CH_{2}OCOR^{3}, -CH_{2}OC(O)SR^{3}, -CH_{2}OCO_{2}R^{3}, -SR^{3}, -S(O)R^{3}, CH_{2}N_{3}, -CH_{2}NR^{2}_{2}, -CH_{2}Ar, -CH(Ar)OH, -CH(CH=CR^{2}R^{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH, y -R^{2};
con la condición que:
cuando Z es R^{2}, entonces V y W se seleccionan del grupo consistente en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo; y/o al menos uno de V y W es H y/o R^{9}
R^{2} se selecciona del grupo consistente de R^{3} y -H;
R^{3} se selecciona del grupo consistente de alquilo, arilo, alicíclico, y aralquilo;
R^{4} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, y alquilo inferior;
R^{5} se selecciona del grupo consistente de alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, y alicíclico inferior;
R^{6} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, y alquilo inferior;
R^{7} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, y -C(O)R^{10};
R^{8} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, -C(O)R^{10}, o juntos forman un alquilo bidentado;
R^{9} se selecciona del grupo consistente de alquilo, aralquilo, y alicíclico;
R^{10} se selecciona del grupo consistente de -H, alquilo inferior, -NH_{2}, arilo inferior, y perhaloalquilo inferior;
R^{11} se selecciona del grupo consistente de alquilo, arilo, -OH, -NH_{2} y -OR^{3}; y
sales y pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
48. El uso de la reivindicación 46 en donde dicha enfermedad es ateroesclerosis.
49. El uso de un inhibidor de la fructosa-1,6-bifosfatasa que se une al sitio de AMP de la FBPasa para preparar una composición farmacéutica para tratar un animal con una enfermedad de exceso de almacenamiento de glicógeno.
50. El uso de la reivindicación 49 en donde dicho inhibidor es un compuesto de fórmula 1:
104
en donde:
A, E, y L se seleccionan del grupo consistente de -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -HI -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -COR^{11},
-SO_{2}R^{3}, guanidina, amidina, -NHSO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}_{2}, -CN, sulfóxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxilo, C1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, y alicíclico inferior, o juntos A y L forman un grupo cíclico, o juntos L y E forman un grupo cíclico, o juntos E y J forman un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
J se selecciona del grupo consistente de -NR^{8}_{2}, -NO_{2}, -H, -OR^{7}, -SR^{7}, -C(O)NR^{4}_{2}, halo, -C(O)R^{11}, -CN, sulfonilo, sulfóxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxilo, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclico, arilo, y aralquilo, o junto con Y forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico y alquilo heterocíclico;
X se selecciona del grupo consistente de alquilamino, alquil(hidroxilo), alquil(carboxilo), alquil(fosfonato), alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(sulfonato), arilo, carbonilalquilo, 1,1-dihaloalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alicíclico, aralquilo, y alquilarilo, todos opcionalmente sustituidos; o junto con Y forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
Y se selecciona del grupo consistente de -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alicíclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R^{3}, -S(O)_{2}R^{3}, -C(O)-R^{11}, -CONHR^{3}, -NR^{2}_{2}, y -OR^{3}, todos excepto H están opcionalmente sustituidos; o junto con X forma un grupo cíclico incluyendo arilo, alquilo cíclico, y heterocíclico;
R^{1} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo, arilo, alicíclico donde la fracción cíclica contiene un carbonato o tiocarbonato, -C(R^{2})_{2}-arilo, alquilarilo, -C(R^{2})_{2}OC(O)NR^{2}_{2}, -NR^{2}-C(O)-R^{3}, -C(R^{2})_{2}-OC(O)R^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)OR^{3}, -C(R^{2})_{2}OC(O)SR^{3}, alquil-S-C(O)R^{3}, alquil-S-S-alquilhidroxilo, y alquil-S-S-S-alquilhidroxilo, o juntos R^{1} y R^{1} son -alquil-S-S-alquilo para formar un grupo cíclico, o juntos R^{l} y R^{1} son
105
en donde
V y W se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo, y -R^{9}; o
juntos V y Z están unidos para formar un grupo cíclico que contiene 3-5 átomos, opcionalmente 1 heteroátomo, sustituido con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, o ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido a fósforo; o
juntos V y W están unidos para formar un grupo cíclico que contiene 3 átomos de carbono sustituido con hidroxilo, aciloxilo, alcoxicarboxilo, alquiltiocarboxilo, hidroximetilo, y ariloxicarboxilo unido a un átomo de carbono que está a tres átomos de un oxígeno unido a fósforo;
Z se selecciona del grupo consistente de -CH_{2}OH, -CH_{2}OCOR^{3}, -CH_{2}OC(O)SR^{3}, -CH_{2}OCO_{2}R^{3}, -SR^{3}, -S(O)R^{3}, -CH_{2}N_{3}, -CH_{2}NR^{2}_{2}, -CH_{2}Ar, -CH(Ar)OH, -CH(CH=CR^{2}R^{2})OH, -CH(C\equivCR^{2})OH, y -R^{2};
con la condición que:
cuando Z es R^{2}, entonces V y W se seleccionan del grupo consistente de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo; y/o al menos uno de V y W es H y/o R^{9};
R^{2} se selecciona del grupo consistente de R^{3} y -H;
R^{3} se selecciona del grupo consistente de alquilo, arilo, alicíclico, y aralquilo;
R^{4} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, y arilo inferior;
R^{5} se selecciona del grupo consistente de alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, y alicíclico inferior;
R^{6} se selecciona independientemente del grupo consistente de -H, y alquilo inferior;
R^{7} se selecciona independientemente del grupo seleccionado de -H, alquilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, y -C(O)R^{10};
R^{8} se selecciona independientemente del grupo seleccionado de -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, -C(O)R^{10}, o juntos forman un alquilo bidentado;
R^{9} se selecciona del grupo consistente de alquilo, aralquilo, y alicíclico;
R^{10} se selecciona del grupo consistente de -H, alquilo inferior, -NH_{2}, arilo inferior, y perhaloalquilo inferior;
R^{11} se selecciona del grupo consistente de alquilo, arilo, -OH, -NH_{2} y -OR^{3}; y
sales y pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
51. Los usos de las reivindicaciones 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, ó 50 en donde dichos compuestos están en una forma apropiada para ser administrados oralmente.
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