JP2017095522A - 眼疾患を処置するための補体経路の阻害剤の使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、加齢性黄斑変性症(AMD)、糖尿病性網膜症、眼球血管形成(脈絡膜、角膜、又は網膜の組織に影響を与える眼球血管新生等)、及び補体活性化に関与する他の眼球病態等の眼に関連する病態又は疾患を治療する補体阻害剤に関する。AMDの治療は、乾性及び滲性の両型のAMDを含む。本発明の補体阻害剤には、D因子、プロペルジン、B因子、Ba因子、及びBb因子等の第二補体経路、並びにC3a、C5、C5a、C5b、C6、C7、C8、C9、及びC5b−9等の古典的補体経路を阻害する阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【選択図】なし
Description
本発明は、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症等の補体活性化に関連する眼関連病態及び疾患を患う患者における、補体経路、特にD因子の阻害に関する。
黄斑変性は臨床用語であり、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜、及び/又は網膜色素上皮の異常を伴う中心視の進行性消失によって特徴付けられる疾患群を説明するために使用される。網膜の中心には黄斑があり、その大きさは直径約1/3〜1/2cmである。黄斑は、錐体の密度が高いために、特にその中心(窩)で詳細な像をもたらす。血管、神経節細胞、内顆粒層と細胞、及び網状層は全て、1つの周辺部に偏位しており(錐体の上を覆っているのではなく)、それによって光は錐体に向かってより直接的な路をとることが可能となる。網膜の下には、脈絡膜、線維組織内に埋め込まれた豊富な血管、及び色素上皮(PE)があり、PEは脈絡膜層を覆っている。脈絡膜血管は、網膜(特に、その視細胞)に栄養を供給する。脈絡膜及びPEは、眼の後方に認められる。
血球の強力な走化性刺激が生成される可能性を示唆する(非特許文献1)。最近の研究では、局所炎症と補体カスケードの形成における活性化を関連付けている(非特許文献2;非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5)。
な可溶性阻害剤である(Rodriguez de Cordoba Sら、MoI Immunol 2004;41: 355−67)。H因子はC3bに結合し、それによって第二補体経路C3転換酵素(C3bBb)の崩壊を促進させ、I因子が媒介するC3bのタンパク質分解不活性化の補因子として作用する。組織化学的染色研究では、RPE脈絡膜の接触面でH因子とMACの類似する分布があることが示されている。AMD患者に認められるこの接触面で沈着するMACの著しい量は、H因子ハプロタイプ(Y402H)が補体の阻害機能を弱めた可能性があることを示唆している。H因子(Y402H)はC3bに対して低い結合親和性を有する可能性があると推定されている。従って、この因子は、第二補体経路の活性化を阻害する上で野生型H因子と同程度に有効ではない。この因子は、第二補体経路が媒介する補体攻撃に対してRPE及び脈絡膜細胞を持続的な危険にさらす。
本発明は、加齢性黄斑変性症(AMD)、糖尿病性網膜症、眼球血管形成(脈絡膜、角膜、又は網膜の組織に影響を与える眼球血管新生等)、及び補体活性化に関与する他の眼球病態等の眼に関連する病態又は疾患を治療する補体阻害剤に関する。AMDの治療は、乾性及び滲性の両型のAMDを含む。
投与によって投与される場合もある。局所投与は、洗眼液、眼軟膏、アイシールド(eye shield)、又は点眼液を含む場合がある。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
被験体における眼疾患を予防又は改善するための方法であって、このような投与を必要とする被験体に補体経路阻害剤を投与する手順を含む、方法。
(項目2)
上記補体経路が第二補体経路である、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記眼疾患が、網膜変性、糖尿病性網膜症、及び眼球血管形成からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目4)
上記被験体が、脈絡膜、網膜色素上皮、又は網膜組織に影響を及ぼす眼球血管新生の阻害を必要とする、項目3に記載の方法。
(項目5)
上記補体経路阻害剤が、抗体、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣薬、又は小分子である、項目1〜4の何れか1項に記載の方法。
(項目6)
上記補体経路阻害剤が、H因子又はその機能ペプチドである、項目1〜4の何れか1項に記載の方法。
(項目7)
上記補体経路阻害剤が抗体又はその結合フラグメントである、項目1に記載の方法。
(項目8)
上記補体阻害剤が、Fab、Fab’、F(ab’) 2 、Fv、又は単鎖Fvを含む抗体フラグメントである、項目7に記載の方法。
(項目9)
上記補体阻害剤が単一ドメイン抗体である、項目7に記載の方法。
(項目10)
上記補体阻害剤がモノクローナル抗体である、項目7に記載の方法。
(項目11)
上記補体阻害剤が、キメラ抗体、脱免疫化(deimmunized)抗体、ヒト化抗体、霊長類化抗体、又はヒト抗体である、項目7に記載の方法。
(項目12)
上記抗体が、上記第二補体経路の成分に特異的に結合する、項目7に記載の方法。
(項目13)
上記抗体がD因子、プロペルジン、B因子、Ba因子、又はBb因子に特異的に結合する、項目12に記載の方法。
(項目14)
上記抗体がD因子に特異的に結合する、項目13に記載の方法。
(項目15)
上記抗体が、ATCCに寄託され、HB12476と指定されるハイブリドーマから生成されるモノクローナル抗体166−32である、項目14に記載の方法。
(項目16)
上記抗体が、ATCCに寄託され、HB12476と指定されるハイブリドーマから生成されるモノクローナル抗体166−32と同じエピトープに特異的に結合する、項目14に記載の方法。
(項目17)
上記抗体が、ATCCに寄託され、HB12476と指定されるハイブリドーマから生成される166−32に由来するヒト化モノクローナル抗体である、項目14に記載の方法。
(項目18)
上記抗体が、古典的補体経路又はレクチン補体経路の成分に特異的に結合する、項目7に記載の方法。
(項目19)
上記抗体が、C2、C2a、C3a、C5、C5a、C5b、C6、C7、C8、C9、又はC5b−9に特異的に結合する、項目18に記載の方法。
(項目20)
上記抗体が補体成分C5aに特異的に結合する、項目18に記載の方法。
(項目21)
上記抗体が、ATCCに寄託され、PTA−3650と指定されるハイブリドーマから生成される137−26である、項目20に記載の方法。
(項目22)
上記抗体が、ATCCに寄託され、PTA−3650と指定されるハイブリドーマから生成される137−26と同じエピトープに結合する、項目20に記載の方法。
(項目23)
上記補体経路阻害剤が、(a)非経口投与、経口投与、腸内投与、又は局所投与;(b)生体適合性又は生体分解性の持続放出インプラント;(c)注入ポンプの移植;又は(d)例えば、硝子体内投与又は結膜下投与等の局所投与によって投与される、項目1〜22の何れか1項に記載の方法。
(項目24)
上記局所投与が洗眼液、眼軟膏、アイシールド、又は点眼液である、項目23に記載の方法。
(項目25)
上記被験体に免疫調節化合物又は免疫抑制化合物を投与する手順も更に含む、項目23に記載の方法。
(項目26)
眼疾患を有する被験体において第二補体経路の活性化を阻害する方法であって、補体経路タンパク質に特異的なsiRNAを投与することを含む、方法。
(項目27)
眼疾患を有する患者において第二補体経路の活性化を阻害する方法であって、補体経路阻害剤をコードする核酸を投与することを含む、方法。
本発明は、本明細書に記載の特定の方法、プロトコル、細胞系、ベクター、又は試薬に限定されることはない。何故なら、これらは変化する可能性があるためである。更に、本明細書で使用される用語は、単に特定の実施形態を説明するためのものであり、本発明の
適用範囲を限定することを目的としたものではない。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形“a”、“an”及び“the”は、複数の言及を含む。例えば、「宿主細胞(a host cell)」の言及は、このような複数の宿主細胞を含む。
「アミノ酸配列変異体」という用語は、未変性の配列のポリペプチドとある程度異なるアミノ酸配列を有するポリペプチドを指す。通常、アミノ酸配列変異体は、未変性のポリペプチドと少なくとも約70%の相同性、又は少なくとも約80%、又は少なくとも約90%の相同性を有する。アミノ酸配列変異体は、未変性アミノ酸配列のアミノ酸配列内の特定の位置に置換、欠失、及び/又は挿入を有する。
Sequence Analysis Primer,Gribskov,M. and Devereux,J.,eds.,M Stockton Press,New York,1991;and Carillo,30 H.,and Lipman,D.,SIAM J. Applied Math.,48: 1073 (1988))。同一性を決定する方法は、試験される配列間で最大の一致をもたらすように設計される。2つの配列間の同一性を決定するコンピュータプログラム法には、以下が含まれるが、これらに限定されない:GCGプログラムパッケージ(Devereux,J.,ら、Nucleic Acids Research 12(1): 387 (1984))、BLASTP、BLASTN、及びFASTA(Atschul,S. F.ら、J Molec. Biol. 215: 403−410 (1990))。BLAST Xプログラムは、NCBI及び他の供給源から公的に入手可能である(BLASTManual,Altschul,S.,et al,NCBI NLM NIH Bethe
sda,Md. 20894,Altschul,S.,ら、J. MoI. Biol. 215: 403−410 (1990))。周知のSmith Watermanアルゴリズムも、同一性を決定するために使用される場合がある。
USA,81:6851−6855 (1984))。
するもの、ii)軽鎖可変ドメイン(VL)又はその抗原結合フラグメントを含む抗体で、その他何れかの可変ドメインとは別に抗原結合部位を形成するもの、iii)別のVH又はVLドメインポリペプチド(例えば、VH−VH又はVHx−VL)に結合したVHドメインポリペプチドを含む抗体であって、各Vドメインがその他何れかの可変ドメインとは別に抗原結合部位を形成するもの、及びiv)別のVLドメインポリペプチド(VL−VL)に結合したVLドメインポリペプチドを含む抗体であって、各Vドメインがその他何れかの可変ドメインとは別に抗原結合部位を形成するもの。本明細書で使用されるVLドメインは、軽鎖のκ及びλの両型を指す。
本発明の抗体は、当該技術分野で周知の任意の適切な方法によって生成されることが可能である。本発明の抗体は、ポリクローナル抗体を含む場合がある。ポリクローナル抗体を調製する方法は、当業者に既知である(全体が参考として本明細書で援用される、Harlow,ら、Antibodies: a Laboratory Manual,(Cold spring Harbor Laboratory Press,2nd ed. (1988))。
リペプチド、融合タンパク質、又はそれらの変異体を含む場合がある。ポリペプチドの性質(即ち、疎水性パーセント、親水性パーセント、安定性、正味電荷、等電点等)に応じて、免疫される哺乳類において免疫原性であることが知られるタンパク質に免疫原を抱合させることも有用である場合がある。このような抱合は共有結合が形成されるように、抱合される免疫原及び免疫原タンパク質の両方に対する活性な化学官能基を誘導体化することによって、又は融合タンパク質に基づく方法を介して、若しくは当業者に既知の他の方法での何れかの化学抱合を含む。このような免疫原タンパク質の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない:キーホールリンペットヘモシアニン、卵白アルブミン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、ダイズトリプシン阻害剤、及び***雑Tヘルパーペプチド。免疫応答を増加させるために、上述の通り種々のアジュバントを使用する場合がある。
Principles and Practice,Academic Press,(1986),pp. 59−103)。不死化細胞系は一般的に、哺乳類の形質転換細胞、特に、げっ歯類、ウシ、又はヒト由来の骨髄腫細胞である。一般的に、ラット又はマウスの骨髄腫細胞系が使用される。ハイブリドーマ細胞は、好ましくは、未融合の不死化細胞の増殖又は生存を阻害する1つ以上の物質を含む適切な培地で培養される場合がある。例えば、親株細胞が、酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRT又はHPRT)を欠乏している場合、ハイブリドーマの培地は一般的に、HGPRT欠損細胞の増殖を阻止するヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジン(「
HAT培地」)物質を含む。
る。
(1986);Reichmannら、Nature,332:323−327 (1988);Verhoeyenら、Science,239:1534−1536 (1988))。従って、このような「ヒト化」抗体は、実質的により少ないインタクトなヒト可変ドメインが非ヒト種由来の対応する配列によって置換されたキメラ抗体である(米国特許第4,816,567号)。実際には、ヒト化抗体は一般的には、一部のCDR残基及び可能性のある一部のFR残基がげっ歯類抗体の類似する部位から置換されるヒト抗体である。
016号;第5,545,806号;第5,814,318号;第5,885,793号;第5,916,771号;及び第5,939,598号を参照されたい。更に、Abgenix,Inc.(米国カリフォルニア州フリーモント)、Genpharm(米国カリフォルニア州サンホゼ)、Medarex,Inc.(米国ニュージャージー州プリンストン)のような企業は、上述の技術に類似する技術を使用して、選択抗原に対して向けられるヒト抗体を提供するために従事することが可能である。
る。融合は、少なくとも融合の1つに軽鎖結合が存在するのに必要な部位を含む第1の重鎖定常領域(CH1)を有し得る。免疫グロブリン重鎖融合と、必要に応じて免疫グロブリン軽鎖とをコードするDNAを、別の発現ベクターに挿入して、適切な宿主生物に同時形質転換させる。二重特異性抗体を生成する詳細については、例えば、Sureshら、Meth. In Enzym.,121:210 (1986)を参照されたい。
本発明の一実施形態において、抗D因子等のモノクローナル抗体は、ヒト血漿若しくは尿から精製された未変性のD因子、又は真核細胞系若しくは原核細胞系の何れかによって発現した組換えD因子若しくはそのフラグメントの何れかを有するげっ歯類(例えば、マウス、ラット、ハムスター、及びモルモット)を免疫することによって生成することができる。免疫化に他の動物(例えば、非ヒト霊長類、ヒト免疫グロブリンを発現する遺伝子導入マウス、及びヒトBリンパ球を移植された重症複合免疫不全(SCID)マウス)を使用することもできる。ハイブリドーマは、Koehler and C. Milstein (Nature,1975: 256: 495−497)に記載の通り、骨髄腫細胞(例えば、Sp2/0及びNS0)で免疫された動物由来のBリンパ球を融合させる従来の手順によって生成することができる。
織の生物学的利用能の向上に役立つ場合があり、これは急性疾患の徴候においてより良い用量蓄積に極めて重要な場合がある。
抗体及びそれらの結合フラグメント等の補体阻害剤は、以下を含むがそれらに限定されない種々の経路によって適切な医薬製剤で被験体に投与することができる:静脈内注入、静脈内ボーラス注入、並びに腹腔内、皮内、筋肉内、皮下、鼻腔内、気管内、脊髄内、頭蓋内、及び経口の経路。このような投与は、補体活性剤がD因子等の内在性抗原と結合するのを可能し、従って、C3b,C3a、及びC5aアナフィラトキシン、並びにC5b−9の生成を阻害する。
Immunol. 148:1547− 1553 (1992)を参照されたい。
別の態様において、本発明は、本発明の抗体をコードするヌクレオチド配列を含むベクター構築物及びこのようなベクターを含む宿主細胞を提供する。クローン化及び形質転換のための標準的な技法を、本発明の抗体を発現する細胞系の調製で使用する場合がある。
り、抗体の可変ドメインは、重鎖又は軽鎖全体の発現のためにこのようなベクターにクローン化することができる。
Gene 124: 83 (1993))。組換え原核生物宿主細胞発現ベクターで一般的に使用するプロモーター配列には、T7(Rosenbergら、Gene 56,125−135 (1987))、β−ラクタマーゼ(ペニシリナーゼ)、ラクトースプロモーター系(Changら、Nature 275:615,(1978);及びGoeddelら、Nature 281 :544,(1979))、トリプトファン(trp)プロモーター系(Goeddelら、Nucl. Acids Res. 8:4057,(1980))、及びtacプロモーター(Sambrookら、1990,Molecular Cloning,A Laboratory Manual,2d
Ed.,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,N. Y.)が含まれる。
本発明は更に、本発明の抗体をコードするヌクレオチド配列及びそのフラグメントを含むポリヌクレオチド又は核酸(例えばDNA)を提供する。一般的なポリヌクレオチドは、本明細書に記載の1つ以上のアミノ酸配列を含む抗体鎖をコードするものを含む。本発明は又、ストリンジェントな、又は低いストリンジェントなハイブリダイゼ−ション条件下で本発明の抗体をコードするポリヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドを包含する。
r Laboratory,Cold Spring Harbor,N.Y.;及びAusubelら、eds.,1998,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,NYに記載の技法を参照)。
(1984);Takedaら、Nature 314:452−454 (1985))を使用することができる。上述の通り、キメラ抗体は分子であり、その種々の部分がマウスMAb及びヒト免疫グロブリン定常領域(例えばヒト化抗体)由来の可変領域を有する動物等の異なる種に由来する。
本発明の抗体は、当該技術分野で既知の何れかの抗体合成法によって、特に、化学的合成によって、又は好ましくは組換え発現法によって生成することができる。
NA法によって生成されることが可能である。発現ベクターは、抗体コード配列並びに適切な転写及び翻訳の制御シグナルを含めて構築される。これらの方法は、例えば、in vitro組換えDNA法、合成法、及びin vivo遺伝的組換えを含む。
、又はaprt細胞で利用され得る。又、以下の遺伝子についての選択の基礎として、代謝拮抗物質耐性を使用することができる:メトトレキサートに耐性を与えるdhfr(Wiglerら、Proc. Natl. Acad. Sci.. USA 77:357 (1980);O’Hareら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:1527 (1981));ミコフェノール酸に耐性を与えるgpt(Mulligan & Berg,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2072 (1981));アミノグリコシドG−418に耐性を与えるneo(Wu and Wu,Biotherapy 3:87−95 (1991));及びハイグロマイシンに耐性を与えるhygro(Santerreら、Gene 30:147 (1984))。当該技術分野で周知の組換えDNA法の方法は、所望の組換えクローンを選択するために日常的に適用される場合があり、このような方法は、例えば、全体が参考として本明細書で援用される、Ausubelら、(eds.),Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,NY (1993);Kriegler,Gene Transfer and Expression,A Laboratory Manual,Stockton Press,NY (1990);and in Chapters
12 and 13,Dracopoliら、(eds),Current Protocols in Human Genetics,John Wiley & Sons,NY (1994);Colberre−Garapinら、J. MoI. Biol. 150:1 (1981)に記載されている。
Acad. Sci. USA 77:2197 (1980))。重鎖及び軽鎖のコード配列は、cDNA又はゲノムDNAを含む場合がある。
本発明の抗体は、共有結合が抗原への結合に干渉しないように修飾される(即ち、抗体への如何なる種類の分子の共有結合によって)誘導体を含む。例えば、制限の目的ではなく、抗体誘導体は、例えば、ビオチン化、HRP、又はその他何れかの検出可能な部分によって修飾された抗体を含む。
Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed. 1988)に記載されている。
ば、当該技術分野で既知のリンカー等)を介して、抗体(又はそのフラグメント)に直接的若しくは間接的にカップリングまたは抱合される場合がある。本発明に従って診断法としての用途のために抗体に抱合することができる金属イオンに関しては、例えば米国特許第4,741,900号を参照されたい。適切な酵素の例は、西洋わさびペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、βガラクトシダーゼ、又はアセチルコリンエステラーゼを含む;適切な補欠分子族複合体の例は、ストレプトアビジン/ビオチン及びアビジン/ビオチンを含む;適切な蛍光物質の例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシル、又はフィコエリトリンを含む;発光物質の例は、ルミノールを含む;生物発光物質の例は、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、及びエクオリンを含み;並びに適切な放射性物質は、125I、131I、111In、又は−99Tcを含む。
定の系で以前に決定した基準値と比較することを含む種々の方法で決定することができる。
補体経路阻害剤は、加齢性黄斑変性症等の眼疾患を患う被験体に投与することができる。これに抱合された治療的部分の有無にかかわらず、抗体は治療として使用することができる。本発明は、補体経路の活性化に関与する眼疾患、障害、又は病態を治療するために、前述の阻害剤を動物、哺乳類、又はヒトに投与することを含む、補体経路阻害剤、特に抗体の使用を対象とする。動物又は被験体は、例えば補体に関連する障害等、特定の障害と診断された動物等、特定の治療を必要とする動物である場合がある。D因子に対して向けられた抗体は、第二補体経路を阻害することに有用であり、従って、補体経路に関連する障害又は病態を阻害することに有用である。特に、本発明は、AMD、糖尿病性網膜症、及び脈絡膜血管新生の治療に関する。例えば、本発明の1つの抗体又は複数の抗体、本抗体の混合物、又は種々の供給源からの他の分子と組み合わせて治療的に許容される用量で投与することによって、補体経路成分の活性化の影響は、治療される哺乳類において低下又は除去される場合がある。
回数は、例えば、脂質化等の修飾によって抗体の摂取及び組織の透過(例えば脳内に)を向上させることで減少する場合がある。好ましい態様において、抗体は実質的に精製される(例えば、その効果を限定する又は望ましくない副作用を引き起こす物質が実質的に存在しない)。
and Fidler (eds.),Liss,New York,pp. 353−365 (1989);Lopez−Berestein,ibid., pp. 317−327;see generally ibid.を参照;通常は同書を参照)。
J. Med. 321:574 (1989)を参照)。別の実施形態においては、ポリマー材料を使用できる(Medical Applications of Controlled Release,Langer and Wise (eds.),CRC Pres.,Boca Raton,FIa. (1974);Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance,Smolen and Ball (eds.),Wiley,New York (1984);Ranger and Peppas,J.,Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983)を参照;又、Levyら、Science 228:190 (1985);Duringら、Ann. Neurol. 25:351 (1989);Howardら、J. Neurosurg. 71:105 (1989)も参照)。更に別の実施形態において、徐放系は、治療標的に近接して配置することができる。
的に承認されている薬局方に記載されていることを意味する。「担体」という用語は、治療薬が共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はビヒクルを指す。このような生理学的担体は、石油、動物、植物若しくは合成起源の油(例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等)のそれらを含む水及び油等の無菌液体であってよい。薬学的組成物が静脈内に投与されるとき、水は好ましい担体である。生理食塩水並びにブドウ糖及びグリセロール水溶液も、液体担体として、特に注射剤のために使用され得る。適切な医薬品賦形剤は、デンプン、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等を含む。所望であれば、組成物は又、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はpH緩衝剤を含み得る。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳液、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、徐放性製剤等の剤形を取り得る。組成物は、従来の結合剤及びトリグリセリド等の担体と共に座薬として製剤化され得る。経口製剤は、医薬品等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的な担体を含み得る。好適な担体の例については、E.W. Martinの“Remington’s Pharmaceutical Sciences”に記載されている。このような組成物は患者に適切な投与形態を提供するために、適切量の担体と共に、好ましくは精製された形状で、有効量の抗体を含有する。製剤は投与モードに適合しなくてはならない。
ン、シタラビン、5−フルオロウラシル、デカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)及びロムスチン(CCNU)、シクロソスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、及びシス−ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(旧ダウノマイシン)、及びドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、(旧アクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン(AMC))、及び抗有糸***剤(例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン)。
(Marcel Dekker,Inc. 1987);Thorpe,“Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review”,in Monoclonal Antibodies’84: Biological And Clinical Applications;Pincheraら、(eds.),pp. 475−506 (1985);“Analysis,Results,And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy”,in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy;Baldwinら、(eds.),pp. 303−16 (Academic Press 1985);及びThorpeら、“The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody−Toxin Conjugates”,Immunol. Rev. 62:119−58 (1982)を参照されたい。或いは、抗体は、抗体ヘテロ抱合体を形成するために、第二抗体に抱合することもできる(例えば、米国特許第4,676,980号中のSegalを参照)。
本発明の別の様態において、抗体又はその結合フラグメントをコードする配列を含む核酸は、遺伝子治療を手段とする補体経路の異常発現及び/又は活性化に関連する疾患又は障害を治療、阻害、又は予防するために投与される。遺伝子治療とは、発現された又は発現可能な核酸の被験体への投与によって実施される治療を指す。本発明の本実施形態において、核酸は、治療効果を媒介するコードタンパク質を生成する。利用可能な遺伝子治療の任意の方法は、本発明に従って使用され得る。一般的な方法を以下に記述する。
Biotherapy 3:87−95 (1991);Tolstoshev,Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573−596 (1993);Mulligan,Science 260:926−932 (1993);及びMorgan and Anderson,Ann. Rev. Biochem. 62:191−217 (1993);May,TIBTECH 11(5):155−215 (1993)を参照されたい。
Smithies,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:8932−8935 (1989);Zijlstraら、Nature 342:435−438 (1989))。特定の実施形態において、発現される抗体分子は単鎖抗体である;或いは、核酸配列は抗体の重鎖及び軽鎖の両方又はそのフラグメントをコードする配列を含む。
る。別の実施形態においては、核酸リガンド複合体を形成することができ、この複合体で、リガンドは、エンドソームを破壊するために、膜融合ウイルスペプチドを含み、核酸がリソソームの分解を回避すること可能にする。更に別の実施形態において、核酸は、in
vivoで特異的な受容体による細胞特異的な摂取及び発現に向けることができる(例えば、PCT特許公開第WO92/06180号;国際特許第92/22635号;国際特許第92/20316号;国際特許第93/14188号;国際特許第93/20221号を参照)。或いは、核酸は、相同組換えによって細胞内に導入され、発現のために宿主細胞DNA内に取り込むことができる(Koller and Smithies,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:8932−8935 (1989);Zijlstraら、Nature 342:435−438 (1989))。
6:291−302 (1994)に記載されており、この文献では、化学療法に対する幹細胞の耐性を高めるために、造血幹細胞にmdrl遺伝子を送達するレトロウイルスベクターの使用について記載されている。遺伝子治療でレトロウイルスベクターの使用を説明する他の参考文献は、以下の通りである:Clowesら、J. Clin. Invest. 93:644−651 (1994);Kiemら、Blood 83:1467−1473 (1994);Salmons and Gunzberg,Human Gene Therapy 4:129−141 (1993);及びGrossman and Wilson,Curr. Opin. Gen. and Dev.
3:110−114 (1993)。
Gen. Dev. 3:499−503 (1993)には、アデノウイルスに基づく遺伝子治療のレビューが示されている。Boutら、Human Gene Therapy 5:3−10 (1994)は、遺伝子をアカゲサルの気道上皮に移入させるためにアデノウイルスベクターの使用を実証した。遺伝子治療におけるアデノウイルスの使用の他の例については、以下に記載されている:Rosenfeldら、Science
252:431− 434 (1991);Rosenfeldら、Cell 68:143−155 (1992);Mastrangeliら、J. Clin. Invest.91:225−234 (1993);PCT特許公開第WO94/12649号;及びWang,ら、Gene Therapy 2:775−783 (1995)。アデノ随伴ウイルス(AAV)の使用も、遺伝子治療で提供されてきた(Walshら、Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 204:289−300 (1993);米国特許第5,436,146号;第6,632,670号;第6,642,051号)。
導入することを含む。通常、移入方法は、細胞に選択可能なマーカーを移入させることを含む。細胞は、次いで、選択下に置かれ、移入される遺伝子を取り込んで発現している細胞を単離する。それらの細胞は、次いで、患者に送達される。
小分子又は抗体等の従来の拮抗薬は効果が弱い可能性がある場合、遺伝子発現を調節する研究においてsiRNAがツールとして有用であることが判明した(Shi Y.,Trends in Genetics 19(1):9−12 (2003))。21〜23のヌクレオチドの長さであるin vitroで合成された二本鎖RNAは、干渉RNA(iRNA)として作用でき、遺伝子発現を特異的に阻害できる(Fire A.,Trends in Genetics 391;806−810 (1999))。これらのiRNAは、それらの標的RNAの分解を媒介することによって作用する。iRNAは、長さが30ヌクレオチド未満であるので、それらは細胞抗ウイルス防御機構を誘発しない。このような機構は、インターフェロン産生、及び宿主細胞タンパク質合成の通常
のシャットダウンを含む。実際的に、siRNAは合成され、次いでDNAベクターにクローン化されることが可能である。このようなベクターは、形質移入されることが可能であり、高レベルでsiRNAを発現させることができる。高レベルのsiRNA発現は、「ノックダウン」を行うために、又は細胞内で生成されるタンパク質の量を著しく低下させるために使用される。従って、タンパク質の過剰発現が、癌等の障害に関連すると信じられている実験で有用である。siRNAは、抗原の細胞産生を制限することによって補体経路タンパク質の有用な拮抗薬であり、補体カスケードの活性化を阻害する。
ペプチドをペプチド模倣薬と置換し得ることは、通常の当業者に周知のことである。ペプチド模倣薬は、それらの向上した生物学的利用率及びタンパク質分解酵素からの攻撃の相対的欠如のために、通常、治療薬としてペプチドより好ましい。分子モデリングの技法は、本明細書に開示されるペプチドに関連した補体の構造を模倣するペプチド模倣薬を設計するために使用される場合がある。従って、本発明は又、補体経路タンパク質の構造分析から得たデータに基づいて同定され得るペプチド模倣薬及び他の鉛化合物を提供する。潜在的なD因子類似体は、GRAM、DOCK、又はAUTODOCK等のドッキングプログラムを使用するコンピュータモデリングの使用によって試験される場合がある。この方法は、潜在的なD因子類似体のコンピュータフィッティングを含む。コンピュータプログラムは又、潜在的な結合部位への類似体の誘引、反発、及び立体障害を推定するために使用することもできる。通常、適合が密接であればあるほど(例えば、立体障害が低くなればなるほど、及び/又は誘引力は大きくなる)、これらの特性がより密接な結合定数と整合するために、潜在的な薬物は強力になる。更に、潜在的な薬物の設計で特異性がより多くなればなるほど、薬物はその発現系の他の特性に干渉しない可能性が高い。これは、他のタンパク質との無用な相互作用が起因する潜在的な副作用を最小限に抑える。
抗体の眼内注入の有効性を、上記のKrzystolik MGら、(Arch Ophthalm. 2002;120: 338−346)による記述のようにレーザー損傷CNVモデルで試験できる。このモデルは、AMDの予防及び/又は回復の任意の候補薬の有効性を試験するために使用され得る。このレーザー誘発CNVモデルは、アルゴングリーンレーザーを使用して、サルの黄斑にCNVを誘発する。CNV病変の数と有意な血管造影漏出の間には良好な相関関係がある。
試験する抗体を、例えば約10μg/μLの濃度で生理緩衝液中で投与する。対照眼に、試験する抗体を除いた全ての成分を含むビヒクルを注射する。局所麻酔及び5%のポビドンヨードを滴下注入した後、30ゲージ針及びツベルクリンシリンジを使用して、毛様体扁平部から片眼当たり、約、例えば50μLの抗体又はビヒクルの眼球内注射を各眼それぞれ実施する。抗体を、5μmフィルターを介してバイアルから回収し、眼球内注射のために新たな(シャープな)30ゲージ針を使う。注射後、バシトラシン等の殺菌性点眼用軟膏を円蓋に滴下注入する。一般的に、強膜への外傷を避けるために注射部位を変える。
スリットランプ及び平らな眼底コンタクトレンズを使用して、アルゴングリーンレーザー(Coherent Argon Dye Laser 920;Coherent
Medical Laser[米国カリフォルニア州パロアルト])による火傷で、カニクイザルの黄斑にCNV膜を誘発させる。保護用マスクを付けた外科医が、各眼の黄斑に9つの損傷を対称的に配置する。レーザー変数は、50μm〜100μmのスポットサイズ、0.1秒の持続時間、及び350〜700mW範囲の出力を含む。使用される出力は、選択する出力下で水疱及び小出血をもたらすレーザーの性能によって決定される。出血が見られない場合、同様のレーザー手順に従って、追加のレーザースポットを、最初のスポットに隣接して配置する。一般的に、カラー写真及び蛍光眼底血管造影法を使用してCNVの程度及び漏れやすさを検出、測定する。しかしながら、レーザー誘発CNV及びその随伴効果を測定できる何れの方法を使用してもよい。
動物の眼を相対的求心性瞳孔反応欠損について調べ、次いで2.5%の塩酸フェニレフリン及び0.8%のトロピカミドで散大させる。0日、14日、28日、42日、及び56日目(抗体注射の前);1日、15日、29日、43日、及び57日目(注射後);21日目(レーザー照射の前);35日及び49日目(中間の日);並びに63日目(眼球摘出及び死亡)に、スリットランプ生体顕微鏡検査法及び間接検眼法を使用して、両眼を検査する。
一般的に、眼球検査と同日に、全ての動物に対して眼底血管造影を実施する。眼底カメラ(Canon Fundus CF−60Z;Canon USA Inc.[米国ニューヨーク州レイクサクセス])及び35mmフィルムで写真を撮影できるが、任意の写真撮影装置が使用可能である。
写真及び血管造影図を、血管造影漏出、出血、又は他のあらゆる異常の証拠を求めて評価する。眼底出血は、網膜出血での評点方式に基づいて等級分けする。3円板領域未満はグレード1と規定され、3〜6の円板領域の出血はグレード2と規定され、6円板領域を越える出血はグレード3と規定される。CNV膜又はレーザー誘発部位での出血の関連も評価する。臨床的に重要な出血は、6円板領域以上のあらゆる眼底出血として規定される。
3病変は、初期又は中間経過の画像にハイパー蛍光及び最近の漏出を示す。グレード4病変は、治療領域を越えて経過中の明るいハイパー蛍光及び最近の漏出を示す。グレード4病変は、臨床的に重要と規定される。
加齢性黄斑変性症(AMD)の研究及び治療は、単球走化性タンパク質−1(Cc1−2;MCP−1としても知られる)又はその同族のC−Cケモカイン受容体−2(Ccr−2)の何れかが欠損したマウスを含む新規の動物モデルを使用して達成することができる(Ambati,J.ら、Nat Med. 2003 Nov;9(l l):1390−7. Epub 2003 Oct 19)。これらのマウスは、ドルーゼン内及びドルーゼン下の網膜色素上皮(RPE)内のリポフスチンの蓄積、光受容体萎縮、及び脈絡膜血管新生(CNV)を含むAMDの主要な特徴を発症する。
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