JP2006518749A - 虚血再灌流障害に伴う組織損傷を予防及び治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2003年2月21日に出願された、その開示がここに組み入れられる米国仮出願番号60/449,069の出願に基づく優先権を主張するものである。
免疫系は、病原性細菌、ウイルス、寄生生物及び他の有害な生物体から身体を保護する。免疫系は、体液性系及び細胞性系の二つの構成要素に分類される。一般に、体液性系は病原体から保護するための補体系及び抗体の生産を包含する。補体系、又は単に補体は、宿主の防御において抗体を補助するタンパク質の生産に関わる。補体系は先天性免疫の一部として統合されている。補体は「自己」と「非自己」との差異のみならず「正常な自己」と「変質した自己」との差異を識別することができる。補体とは、少なくとも30種の表面結合型及び可溶性のタンパク質群である。ある可溶性タンパク質の活性は、血清を56℃で30分間加熱することにより崩壊する。補体タンパク質は、微生物の食作用へのオプソニン化、溶解による微生物の直接的な殺傷、炎症部位への白血球の走化性の誘引、白血球の活性化、及び免疫複合体のプロセシングに関与する。
虚血再灌流とは、身体組織への血流の中断及びそれに続いてしばしば急激に起こる組織への血流の回復である。虚血後の血流の回復は機能的な組織を保全するために不可欠ではあるが、再灌流自体は組織に有害であることが知られている。虚血と再灌流の両方が組織壊死の重要な要因であることが知られている。
胸部及び腹部大動脈に関わる動脈瘤は、胸腹部大動脈瘤(TAAA)と呼ばれる。歴史的に見ると、TAAAを経験し及びその後にTAAA修復を受けた患者は、罹患率及び死亡率、特に対麻痺のリスクが相対的に高くなっている。対麻痺のリスクは組織損傷の度合い及び動脈瘤の原因に依存して40パーセントも高くなる。対麻痺及びTAAA修復に伴う組織損傷の結果起こる他の神経性合併症は、しばしば脊髄の虚血(酸素欠乏及び灌流の低下による老廃物の排除不足)及び全身性の炎症に起因している。
「患者」という語は、TAAA修復に伴う組織損傷を受けるおそれのある又は現に受けているヒト又は他の動物を意味し、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、トリ、及びヒツジを包含する。好ましくは、患者はヒトである。
1つの局面において、本発明は虚血再灌流障害に伴う組織損傷を予防及び治療するための方法を提供する。該方法は、組織損傷を予防又は治療し得る量の1以上の補体阻害剤を、虚血再灌流障害に伴う組織損傷を受けるおそれのある又は現に受けている患者に投与することを含む。本発明は、免疫系の補体成分が虚血再灌流障害の間の組織損傷の発達において決定的な役割を果たしているという知見、並びに、補体の活性化を阻害または防止するための方法及び組成物をそのような組織損傷の予防又は治療に用いることができるという知見に基づいている。該方法及び組成物は、虚血再灌流障害に伴う組織損傷に感受性又は該組織損傷を受けている患者の罹患及び死亡を減少させるのに有用である。
ポリクローナル抗体は、免疫原を単独で又はアジュバントと共に注射することにより哺乳動物中で生産することができる。典型的には、1回又は2回以上の皮下又は腹腔内注射により哺乳動物に免疫原を注射する。免疫原は、目的のポリペプチド、又は、該ポリペプチドと、免疫された哺乳動物中で免疫原性を有することが知られている他のポリペプチドとを含む融合タンパク質を包含し得る。免疫原はまた、組換え受容体を発現する、又は該受容体遺伝子を含むDNA発現ベクターを発現する細胞を包含し得る。このような免疫原性タンパク質の例として、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン及びダイズトリプシンインヒビターが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アジュバントの例としては、フロイントの完全アジュバント及びMPL-TDMアジュバント(モノホスホリル脂質A、合成トレハロースジコリノミコレート)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。免疫化プロトコールは、過度な実験なしに当業者によって選択され得る。
モノクローナル抗体は、Kohler and Milstein, Nature, 256:495 (1975)により記載されたような、ハイブリドーマ法を用いて生産することができる。ハイブリドーマ法では、マウス、ハムスター又は他の適当な宿主哺乳動物を免疫原で免疫し、該免疫原に特異的に結合する抗体を生産する又は生産し得るリンパ球を誘起する。あるいは、リンパ球をインビトロで免疫することもできる。免疫原は、典型的には、目的のポリペプチド又は該ポリペプチドを含む融合タンパク質を包含する。一般的に、ヒト由来の細胞が望まれるならば、末梢血リンパ球(「PBLs」)細胞が用いられる。非ヒト哺乳動物由来の細胞が望まれるならば、脾細胞又はリンパ節細胞が用いられる。リンパ球は次いで、例えばポリエチレングリコールのような適切な融合剤を用いて不死化セルラインと融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成する(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp 59-103 (Academic Press, 1986))。不死化セルラインは、通常、癌化された哺乳動物細胞であり、特に齧歯動物、ウシ又はヒトのミエローマ細胞である。通常、ラット又はマウスのミエローマセルラインが用いられる。ハイブリドーマ細胞は、融合しなかった不死化細胞の増殖又は生存を阻害する1つ又は2つ以上の物質を好ましく含む、適切な培地中で培養することができる。例えば、親細胞がヒポキサンチングアニンホスフォリボシルトランスフェラーゼ(HGPRT)酵素を欠損している場合には、ハイブリドーマのための培地は典型的にはヒポキサンチン、アミノプテリン及びチミジンを含む(HAT培地)であろう。HAT培地は、HGPRT欠損細胞の増殖を防止する。
ヒト化抗体は、Winter in Jones et al., Nature,321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-327 (1988); 及び Verhoeyen et al., Science, 239:1 534-1536 (1988)に記載された方法を用いて生産することができる。ヒト化は、齧歯動物のCDR又はCDR配列をヒト抗体の相当する配列で置換することにより達成される。一般的に、ヒト化抗体は、非ヒト由来の1又は2以上のアミノ酸を有する。このような「ヒト化」抗体は、無損のヒト可変領域よりも実質的に少ない部分が非ヒト種由来の相当する配列で置換されているキメラ抗体である。実際には、ヒト化抗体は典型的には、いくつかのCDR残基及び場合によってはいくつかのFR残基が齧歯動物抗体中の類似の部位由来の残基で置換されたヒト抗体である。非ヒト(例えばマウス又はウシ)抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含む、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、又は、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2若しくは抗体の他の抗原結合サブ配列のような免疫グロブリン断片である。ヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域(CDR)由来の残基が、所望の特異性、親和性及び能力を有するマウス、ラット又はウサギのような非ヒト種のCDR(ドナー抗体)由来の残基と置換しているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)を包含する。時々、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は、相当する非ヒト残基によって置換される。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にも移入されたCDR又はフレームワーク配列にも見出されない残基を含む。一般に、ヒト化抗体は、全て又は実質的に全てのCDR領域が非ヒト免疫グロブリンのCDR領域に相当し、全て又は実質的に全てのFR領域がヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のFR領域である、実質的に全ての少なくとも1つ及び典型的には2つの可変領域を含む。ヒト化抗体は、最適には、免疫グロブリン定常領域(Fc)、典型的にはヒト免疫グロブリンFc領域の少なくとも一部を含む。
ヒト抗体は、例えば、Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991)及びMarks et at., J. Mol. Biol., 222:581 (1991)に記載されたファージディスプレイライブラリーのような、この分野において公知である種々の技術を用いて生産することができる。ヒトモノクローナル抗体は、Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985)及びBoemer et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)に記載された技術を用いて生産することができる。あるいは、免疫すると内在の免疫グロブリンを生産することなく全範囲のヒト抗体を生産することができる、マウスのようなトランスジェニック動物が利用可能である。このようなトランスジェニックマウスは、カリフォルニア州FremontのAbgenix, Inc.及びニュージャージー州Annandaleの Medarex, Inc.,から入手可能である。キメラ及び生殖系列突然変異マウスの抗体重鎖結合部(joining)領域(JH)遺伝子をホモ接合欠損させることにより、内在の抗体の生産が完全に阻害される。このような生殖系列突然変異マウスにヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子アレイを導入すると、抗原への曝露でヒト抗体を生産するようになる。例えば、Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:2551 (1993); Jakobovits et al., Nature 362:255-258 (1993); Bruggermann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993); 及びDuchosal et al. Nature 355:258 (1992)を参照のこと。ヒト抗体はまた、ファージディスプレイライブラリーから誘導することもできる(Hoogenboom et al., J. Mol. Biol. 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991); Vaughan, et al., Nature Biotech 14:309 (1996))。
二重特異的抗体は、2個の重鎖が異なる特異性を有する、2個の免疫グロブリン重鎖/軽鎖ペアの組換え共発現により生産することができる。二重特異的抗体は、少なくとも2個の異なる抗原に対する結合特異性を有する、モノクローナルの、好ましくはヒト又はヒト化抗体である。本発明では、結合特異性のうちの1つはNFAT活性化受容体に対するものであり、もう1つはいずれの抗原に対するものでもよく、好ましくは細胞表面受容体又は受容体サブユニットに対するものである。免疫グロブリンの重鎖及び軽鎖はランダムに組み合わされるので、これらのハイブリドーマは可能な10種類の異なる抗体の混合物を生産する。しかしながら、これらの抗体のうちのただ1つが正しい二重特異的構造を有する。正しい分子の回収及び精製は、通常はアフィニティークロマトグラフィーにより達成される。
ヘテロ結合抗体は、例えば、1つの抗体のアミノ基を他の抗体又は他のペプチドのチオール基と結合させるような、公知のタンパク質融合法を用いて生産できる。必要であれば、チオール基は公知の方法により導入することができる。例えば、抗体又は抗体断片とポリペプチド毒素とを含む免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を用いるか又はチオエーテル結合を形成することにより生産できる。この目的のために適切な試薬の例として、イミノチオレート及びメチル‐4‐メルカプトブチルイミデートが挙げられる。このような抗体は、免疫の補体成分を標的とするため及びTAAA修復に伴う組織損傷を予防又は治療するために利用することができる。
1つの具体例では、第一の補体阻害剤を包含する組成物は、抗MBL抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP2抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP3抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MBL複合体抗体及びそれと機能的に均等な断片からなる群より選ばれ、第二の抗体は第一の抗体とは異なる抗体であって、抗MBL抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP2抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP3抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MBL複合体抗体及びそれと機能的に均等な断片、並びに他の補体阻害剤からなる群より選ばれる抗体である。抗MBL抗体及び1以上の異なる補体阻害剤を含む請求項30記載の組成物。
18歳以上の胸腹部大動脈瘤修復(TAAA)患者であって、第六肋間腔から腎動脈下部まで、又は横隔膜から腎動脈下部までそれぞれ伸展した(Crawford extent III及びIV; Coselli JS, LeMarie SA. Surgical techniques: thoracoabdominal aorta. Cardiol Clin North Amer 1999; 4:751-765) TAAAと診断され、手術による修復を受けた患者19名を試験した。これらの患者は人工心肺を必要とせず、体外装置により引き起こされる炎症反応は排除された。腹部大動脈瘤または動脈硬化症の患者であって、従来の開腹術を受けた患者(n=5)又は下行大動脈中に血管内ステントグラフトの植込みを受けた患者(n=6)をコントロールとして含めた。前者の群では内臓の虚血は下腸間膜動脈によって血液供給される領域内に限って認められ、他方で後者では内臓の虚血は認められなかった。除外基準は次の通り:人工呼吸器による支持を必要とする呼吸不全、血液透析を必要とする腎不全、ショック又は重篤な低血圧。さらに、補体の上昇を引き起こすことが知られている肝炎及びHIV、近年中の若しくは進行中の全身的な細菌、ウイルス及び寄生虫感染、狼瘡の病歴、慢性関節リウマチ又は他の疾患を本調査から除外した。胸腹部大動脈瘤修復を受けた患者19名(TAAA)、下行大動脈中に血管内ステント移植を受けた患者6名(ステント)、及び腹部大動脈瘤開放手術を受けた患者5名(腹部)についての術前の患者個体群統計データを表1に示す。手術の間、動脈圧、心拍数、中心静脈圧、体温、尿量及び血液ガスを包含する、慣例的な血液透析及び呼吸のパラメーターを記録した。手術時間、クランプ時間、腎臓、内臓及び下肢の虚血時間、失血、輸血に関する臨床情報、並びに術後合併症及び臨床成果を記録した。腎臓:クレアチニン及び血中尿素窒素。肺:PaO2/FiO2比、PEEP値、毎日の胸部X線の評価、機械的換気の継続期間、再挿管。肝臓:全ビリルビン、LD, ALT, 及びAST。心臓:血圧調整心拍数(PAR = HRxCVP/MAP)。血球:白血球数及び血小板数。神経系:グラスゴー昏睡評数及びTAAA修復後の脊髄損傷の徴候。患者は退院するまで多臓器機能及び術後合併症について経過観察された。30日間死亡率が回復した。記録及び完全な経過観察は6ヶ月間にわたって行なった。この調査において被検者はいかなる実験手順又は治療介入も受けず、治験薬物は一切投与されなかった。
従来手法および血管内手法は両方とも一般の麻酔法で行なった。各患者には、大動脈のクランプ又は内部グラフトの挿入の前に5〜10.000 IUのヘパリンナトリウム(Leo-Lovens Keniiske Fabrik, デンマーク国Copenhagen)を静脈内投与した。虚血性の合併症をできる限り少なくするため、軽度の低体温(32℃から34℃、鼻咽頭)も併用した。区肋間(segmental intercostal)及び腰動脈は一般にグラフトに再度取り付けられた(Haemashild Gold, Maedox Medicals Inc, NJ, USA)。脳脊髄液(CSF)ドレナージは用いなかった。流れた血液はHaemonetcs Cellsaver Device (Haemonetics Corp., Mass, 米国)で収集し、ほとんどの場合再注入した。腎及び内臓の動脈には冷却した(4℃) crystalloid Ringer acetate (Fresenius Kabi Norge AS, ノルウェー国オスロ)をベラパミル(Abbott Laboratories, 米国イリノイ州)と合わせて灌流した。体性感覚のモニタリングも運動誘発電位モニタリングも用いなかった。従来通りのAAA修復は、正中線開腹術及び腎動脈下部での大動脈の交差クランピングの利用を包含する標準的な経腹膜到達法によって行なわれた。血管内修復は内部グラフト系(endograft system)(Gore Excluder Thoracic Endoprosthesis, W.L. Gore & Ass, Inc., 米国アリゾナ州)で行なった。簡潔には、このモジュラーシステムは、ePTFEによって内部的に覆われた自己拡張する編組みワイヤー(ニチノール)のステントからなる。内部グラフトの挿入は通常の大腿動脈を経由して行なわれ、該大腿動脈は短時間閉塞され遠位に虚血を生じさせた。
全てのTAAA患者に対して赤血球濃縮液を与えた:16名の患者には中央値4(範囲2〜9)単位を与え、他方で3名の患者にはそれぞれ17、30及び65単位を与えた。血管内ステントグラフト術を受けた患者の4/6及び開腹手術を受けた患者の1/5が1〜2単位の赤血球を受容した。1名(患者A)を除く全てのTAAA患者に血漿(Octaplas, Octapharma, オーストラリア国ウィーン)を与えた:17名の患者には中央値7(範囲4〜14)単位を与え、他方で1名の患者には62単位を与えた。コントロール群の患者にはOctaplasを与えなかった。
血液サンプルは以下の時点で得た: T1: 手術の直前; T2: 大動脈のクランプの前; T3: 大動脈のクランプ解除の前; T4: 大動脈のクランプ解除の直後; T5: 大動脈のクランプ解除後2時間; T6: 大動脈のクランプ解除後8時間; T7: 術後24時間; 及びT8: 術後72時間。静脈血はエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含んだチューブ中に収集し、砕氷上に置いた。直ちに4℃で遠心した後、血漿を回収し、解析まで−70℃で保存した。血清は、抗凝固剤を含まないチューブから血液を室温で2時間放置して凝固させた後に得て、−70℃に保存した。
サンプルサイズが小さく多くの変数が非正規分布するため、データは95%のノンパラメトリックな信頼区間を有する中央値として与えた。0.05以下のp-値を有意とみなした。群間の比較はX2検定(カテゴリ変数)又はクラスカル・ワリスの検定(連続変数)によって行なった。1回以上測定された変数は、適正なモデルフィット(SPSS-PCプログラムパッケージ)を達成する必要がある場合には、最初に対数変換又は階級変換を用いた二元配置の反復測定値分散分析(ANOVA)による解析を行なった。交互作用の項が有意でなかった場合は、T1からの時系的変化の標準的な対比解析を行なった。個々の手術の継続時間が相違し並びに正規形でない変数及び不等な分散の発生が相違するために、二元配置の反復測定値ANOVAは部分的にしか合致しなかった。交互作用の項が有意だった場合は、群間の時間による変化が異なることを示しており、従ってその後の群間の比較はクラスカル・ワリスの検定で行なわれ、群内の時系的変化は反復測定を許容するフリードマンのノンパラメトリックな一元配置分散分析で比較された。全体につきp-値0.05以下の有意性を達成するため及び多重比較を補正するため、対応するANOVAのp-値を下回るようなフリードマンの検定又はクラスカル・ワリスの検定のp-値は妥当ではないとした。集約尺度として、活性化パラメーターに対する時間曲線の下の面積を公知の技術を用いて各々の患者に対して算出した(Altman DG. Practical statistics for medical research. Capman & Hall, 1996)。相関については、スピアマンの順位相関係数を算出した。TAAA患者における補体の活性化と術後合併症との間の関係を調べるため、マン・ホイットニーのU検定を用いて、何らかの術後合併症を経験した患者と良好な回復が認められた患者との間でTCC曲線の下の面積を比較した。
マンノース結合レクチン(MBL)抗原及び機能。以下のような二抗体酵素結合免疫吸着アッセイによりMBL濃度を定量した:マウスモノクローナル抗ヒトMBL抗体(HYB-131-01, Antibodyshop, デンマーク国Copenhagen)を捕捉抗体とし、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に1.0μg/mLに溶解し4℃にてオーバーナイトで用いた。スタンダードはMBL-ELISA(Antibodyshop)より得て、15 ng/mLの検出下限が得られた。サンプルは1:50希釈し、一回目の試験で400 ng/mL以下であった場合には1:10希釈にて再測定した。スタンダード及びサンプルは37℃で1時間インキュベートした。マウスビオチン化モノクローナル抗ヒトMBL(HYB131-01, Antibodyshop)を検出抗体として0.2% Tween20を含むPBS中に0.1μg/mLに溶解して用い、37℃で1時間インキュベートした。ストレプトアビジンペルオキシダーゼ及びそれに次いで基質(ABTS+H202)を添加し、410 nmにおける光学濃度を測定した。MBLの機能は、マンナンで被覆したマイクロタイターウェルに古典経路の活性化を阻害するため塩濃度を高めた状態で血清を加え、最終的には外因的に添加したC4の析出を検出することに基づいて測定した(Petersen SV, Thiel S, Jensen L, Steffensen R, Jensenius JC. An assay for the mannan-binding lectin pathway of complement activation. J Immunol Methods 2001; 257(12):107-116)。該アッセイにより、血清サンプル中のMBLの機能及びMBL結合セリンプロテアーゼ(MBL-associated serine protease; MASP)が検出される。
下記のアッセイは、科学者が容易に利用できる公知の方法を用いて行なわれた:古典経路由来のC1rs-C1阻害剤複合体(C1rs-C1inh) (Fure H, Nielsen EW, Hack CE, Mollnes TE. A neoepitope-based enzyme immunoassay for quantification of C1-inhibitor in complex with C1r and C1s. Scand J Immunol 1997; 46(6):553-557)、古典経路及びマンノース結合レクチン(MBL)経路を反映するC4bc (Wolbink GJ, Bollen J, Baars JW, Tenberge RJM, Swaak AJG, Paardekooper J, Hack CE. Application of a monoclonal antibody against a neoepitope on activated C4 in an ELISA for the quantification of complement activation via the classical pathway. J Immunol Methods 1993; 163:67-76)、第二経路C3転換酵素C3bBbP(Mollnes TE, Brekke OL, Fung M, Fure H, Christiansen D, Bergseth G, Videm V, Lappegard KT, Kohl J, Lambris JD. Essential role of the C5a receptor in E coli-induced oxidative burst and phagocytosis revealed by a novel lepirudin-based human whole blood model of inflammation. Blood 2002; 100(5):1869-1877)、いずれかの初期経路の活性化を表すC3bc (Garred P, Mollnes TE, Lea T. Quantification in enzyme-linked immunosorbent assay of a C3 neoepitope expressed on activated human complement factor C3. Scand J Immunol 1988; 27:329-335)、終末の経路の完全な活性化を表す可溶性の終末補体複合体(TCC)(Mollnes TE, Lea T, Froland SS, Harboe M. Quantification of the terminal complement complex in human plasma by an enzyme-linked immunosorbent assay based on monoclonal antibodies against a neoantigen of the complex. Scand J Immunol 1985; 22:197-202)。C3bBbP以外の全てのアッセイは、活性化産物に特異的に曝露されネイティブな補体中に包み隠されるネオエピトープを認識するモノクローナル抗体に基づいている。C3bBbPアッセイは、C3に結合されるプロパージン(P)の検出に基づいている。全てのアッセイの結果は任意単位(AU)/mLで与えられ、これは完全に活性化された血清は(C1rs-C1inh及びC4bcについては熱凝集IgG並びにそれ以外のものについてはザイモサン)1000 AU/mL含んでいるとの定義に基づいている。
下記の市販キットを用い、製造者の説明書に従って下記のサイトカイン及びケモカインの濃度を測定した:インターロイキン(IL)-1β (DLB50)、腫瘍壊死因子(TNF)-α (DTA50)及びケモカインIL-8 (D8050)は英国OxonのR&D Systemsから、IL-6及びIL-10はオーストリア国ViennaのBender MedSystems, MedSystems Diagnostics GmbHから得た。
好中球顆粒タンパク質ミエロペルオキシダーゼ(MPO)及びラクトフェリン(LF)を公知の技術を用いてELISAで定量した(Videm V. Heparin in clinical doses primes granulocytes to subsequent activation as measured by myeloperoxidase release. Scand J Immunol 1996; 43(4):385-390及びHegnhoj J, Schaffalitzky de Muckadell OB. An enzyme linked immunosorbent assay for measurements of lactoferrin in duodenal aspirates and other biological fluids. Scand J Clin Lab Invest 1985; 45(6):489-495)。
胸腹部大動脈瘤修復(TAAA)患者19名で行なわれた実験の結果を図1, 2, 3, 4, 5, 及び6に示す。
炎症反応のマーカーの供給源としての血漿の輸液を除外するため、オクタプラスをサイトカインについて検査したところ、検出不可能なレベルで含んでいることが確認された。さらに、血漿の輸液の数値と、補体活性化産物、サイトカイン又は好中球顆粒タンパク質の変化との間に相関は認められなかった(p=0.13-0.63)。
胸腹部大動脈瘤修復を受けた患者19名(TAAA)、下行大動脈の血管内ステントグラフト術を受けた患者6名(ステント)、及び腹部大動脈瘤開放手術を受けた患者5名(腹部)についての術中の臨床データを集めた。結果を表2に示す。
Claims (33)
- 虚血再灌流障害に伴う組織損傷を受けるおそれのある又は現に受けている患者に対し、組織損傷を予防又は治療し得る量で1以上の補体阻害剤を投与することを含む、虚血再灌流障害に伴う組織損傷を予防又は治療するための方法。
- 前記補体阻害剤が、コンプスタチン(compstatin)及びそれの機能的な類似物、C1阻害剤、sCR1及びその類似物、抗C5抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗C5a抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗C5aレセプター抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗C3a抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗C3aレセプター抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗C6抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗C7抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗C8抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗C9抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗プロパージン抗体及びそれと機能的に均等な断片、融合タンパク質である細胞膜補因子タンパク質(MPC)、崩壊促進因子(DAF)、クラスタリン、CD59、C4bp、H因子、I因子、カルボキシペプチダーゼN、ビトロネクチン(Sタンパク質)、SP-40、CD59、並びにホモロガス制限因子(HRF)からなる群より選ばれる請求項1記載の方法。
- 前記補体阻害剤がレクチン経路の補体を阻害する請求項1記載の方法。
- 前記補体阻害剤が、抗MBL抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP1抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP2抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP3抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MBL複合体抗体及びそれと機能的に均等な断片、マンナン結合レクチンレセプターアンタゴニスト、ケラチン結合分子、抗ケラチン抗体及びそれと機能的に均等な断片、MASP1結合性ペプチド、MASP2結合性ペプチド、並びにMASP3結合性ペプチドからなる群より選ばれる請求項3記載の方法。
- 前記補体阻害剤を体重1キログラム当り約2ないし50ミリグラムの用量で患者に投与する請求項1記載の方法。
- 前記補体阻害剤が抗体又はその機能的に均等な断片である請求項1記載の方法。
- 前記抗体がレクチン補体経路の補体を阻害する請求項1記載の方法。
- 前記抗体が、抗MBL抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP1抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP2抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP3抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MBL複合体抗体及びそれと機能的に均等な断片からなる群より選ばれる請求項7記載の方法。
- 前記抗体が抗MBL抗体又はその機能的に均等な断片である請求項7記載の方法。
- 少なくとも2つの補体阻害剤を患者に投与する請求項1記載の方法。
- 前記補体阻害剤を組み合わせて患者に投与する請求項10記載の方法。
- 前記補体阻害剤の1つが抗MBL抗体である請求項10記載の方法。
- 前記補体阻害剤を、患者が虚血再灌流障害を受ける前24時間以内又は受けた後72時間以内に患者に投与する請求項1記載の方法。
- 前記補体阻害剤を、患者が虚血再灌流障害を受けた後に定期的に患者に投与する請求項1記載の方法。
- 胸腹部大動脈瘤修復に伴う組織損傷を受けるおそれのある又は現に受けている患者に対し、組織損傷を予防又は治療し得る量で1以上の補体阻害剤を投与することを含む、胸腹部大動脈瘤修復に伴う組織損傷を予防又は治療するための方法。
- 前記補体阻害剤が、コンプスタチン及びそれと機能的に均等な断片、C1阻害剤、sCR1及びその類似物、抗C5抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗C5a抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗C5aレセプター抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗C3a抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗C3aレセプター抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗C6抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗C7抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗C8抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗C9抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗プロパージン抗体及びそれと機能的に均等な断片、融合タンパク質である細胞膜補因子タンパク質(MPC)、崩壊促進因子(DAF)、クラスタリン、CD59、C4bp、H因子、I因子、カルボキシペプチダーゼN、ビトロネクチン(Sタンパク質)、SP-40、CD59、並びにホモロガス制限因子(HRF)からなる群より選ばれる請求項15記載の方法。
- 前記補体阻害剤がレクチン経路の補体を阻害する請求項15記載の方法。
- 前記補体阻害剤が、抗MBL抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP1抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP2抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP3抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MBL複合体抗体及びそれと機能的に均等な断片、マンナン結合レクチンレセプターアンタゴニスト、ケラチン結合分子、抗ケラチン抗体及びそれと機能的に均等な断片、MASP1結合性ペプチド、MASP2結合性ペプチド、並びにMASP3結合性ペプチドからなる群より選ばれる請求項17記載の方法。
- 前記補体阻害剤を体重1キログラム当り約2ないし50ミリグラムの用量で患者に投与する請求項15記載の方法。
- 前記補体阻害剤が抗体又はその機能的に均等な断片である請求項15記載の方法。
- 前記抗体がレクチン補体経路の補体を阻害する請求項15記載の方法。
- 前記抗体が、抗MBL抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP1抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP2抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP3抗体及びそれと機能的に均等な断片、並びに抗MBL複合体抗体及びそれと機能的に均等な断片からなる群より選ばれる請求項21記載の方法。
- 前記抗体が抗MBL抗体又はその機能的に均等な断片である請求項21記載の方法。
- 少なくとも2つの補体阻害剤を患者に投与する請求項15記載の方法。
- 前記補体阻害剤を組み合わせて患者に投与する請求項24記載の方法。
- 前記補体阻害剤の1つが抗MBL抗体である請求項24記載の方法。
- 前記補体阻害剤を、患者が虚血再灌流障害を受ける前24時間以内又は受けた後72時間以内に患者に投与する請求項15記載の方法。
- 前記補体阻害剤を、患者が虚血再灌流障害を受けた後に定期的に患者に投与する請求項15記載の方法。
- 1以上の補体阻害剤並びに1以上の薬理学的に許容されるアジュバント、担体、賦形剤及び希釈剤を包含する、虚血再灌流又は胸腹部大動脈瘤修復に伴う組織損傷の予防及び治療に有用な組成物。
- 2以上の補体阻害剤を含む請求項29記載の組成物。
- 前記補体阻害剤の1つが抗体又はその機能的に均等な断片である請求項30記載の組成物。
- 第一の補体阻害剤が、抗MBL抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP2抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP3抗体及びそれと機能的に均等な断片、並びに抗MBL複合体抗体及びそれと機能的に均等な断片から成る群より選ばれ、第一の抗体とは異なる第二の補体阻害剤が、抗MBL抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP2抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MASP3抗体及びそれと機能的に均等な断片、抗MBL複合体抗体及びそれと機能的に均等な断片、並びに他の補体阻害剤からなる群より選ばれる、請求項30記載の組成物。
- 抗MBL抗体又はその機能的に均等な断片並びに1以上の異なる補体阻害剤を含む請求項31記載の組成物。
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