JP2017039740A - Lsd1のアリールシクロプロピルアミンをベースとしたデメチラーゼ阻害剤およびそれらの医学的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、化合物の同定および疾患の治療または予防におけるそれらの使用に関する。本発明は、本明細書に記載および定義の、式(I)、(II)または(III)で示される化合物を含む、(ヘテロ)シクロプロピルアミン化合物を提供する。本発明は特に、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物、ならびに疾患を治療するためのそれらの使用を提供する。式(I)で示される化合物の一つの使用は、癌を治療または予防するためである。式(I)で示される化合物についての別の使用は、LSD1を阻害することである。したがって、本発明は、癌の治療または予防において用いるための式(I)で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。したがって、本発明は、式(I)で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、さらにヒト疾患の治療または予防におけるその使用に関する。
(A)は、置換基(R3)を有するサイクリル基であり、
(B)は、サイクリル基または−(L1)−サイクリル基であり、ここで、前記サイクリル基または前記−(L1)−サイクリル基に含まれるサイクリル部分はn個の置換基(R2)を有し、
(L1)は、−O−、−NH−、−N(アルキル)−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
(D)は、ヘテロアリール基または−(L2)−ヘテロアリール基であり、ここで、前記ヘテロアリール基または前記−(L2)−ヘテロアリール基に含まれるヘテロアリール部分は、1個の置換基(R1)を有しており、さらに、前記ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して残りの分子に共有結合しているかまたは前記−(L2)−ヘテロアリール基に含まれるヘテロアリール部分は、環炭素原子を介して(L2)部分に共有結合しており;
(L2)は、−O−、−NH−、−N(アルキル)−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
(R1)は、水素結合基であり、
(R2)は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、サイクリル、アミノ、アミド、C−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたはウレアから選択され、
(R3)は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、サイクリル、アミノ、アミド、C−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたはウレアから選択され、
nは、独立して、0、1、2、3または4である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
(AII)は、2個の置換基、R1IIおよびR2II、ならびに1、2、または3個の所望の置換基を有するアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、前記所望の置換基は、独立して、ハロ、C1−C3アルキル、またはC1−C3アルコキシから選択され;
R1IIは、−(L1 II)−(R3II)基であり;
R3IIは、ハロ、−OH、−NHSO2RA、アルキル、アルコキシ、シアノ、−CF3、または−OCF3から独立して選択される、1、2、3、4、または5個の所望の置換基を有するアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、RAは、C1−C6アルキルまたはフェニルであり;
L1 IIは、結合、−CH2O−、−CH2CH2O−、−OCH2−、−OCH2CH2−、−CH2CH2−、−CH2−、−CH2CH2CH2−、または−O−から選択され;
R2IIは、−シクロプロピル−NH−(L2 II)−(R4II)であり、ここで、前記シクロプロピル基は、(A)および−NH−(L2 II)−(R4II)が共有結合する炭素に相当する、trans配置で置換された2個のキラル中心を有しており;
R4IIは、アルキル、−NHRB、−ORB、またはハロから選択される1、2、または3個の所望の置換基を有する5または6員のヘテロアリールであり、ここで、RBは、水素、C1−C3アルキル、または−C(=O)CH3であり;
L2 IIは、分枝鎖または直鎖のC1−C4アルキレン基である]
で示されるものであり、式(II)で示される前記化合物は光学活性である。
(AIII)は、2個の置換基、R1IIIおよびR2III、ならびにハロ、C1−C3アルキル、またはC1−C3アルコキシから独立して選択される、1、2、または3個の所望の置換基を有するアリールまたはヘテロアリール基であり;
R1IIIは、−(L1 III)−(R3III)基であり;
R3IIIは、ハロ、−OH、−NHSO2RA、アルキル、アルコキシ、シアノ、−CF3、または−OCF3から独立して選択される、1、2、3、4、または5個の所望の置換基を有するフェニル、ピリジル、チアゾリル、またはチエニル基であり、ここで、RAは、C1−C6アルキルまたはフェニルであり;
L1 IIIは、結合、−OCH2−、または−CH2O−から選択され;
R2IIIは、−シクロプロピル−NH−(L2 III)−(R4III)であり、ここで、前記シクロプロピル基は、(AIII)および−NH−(L2 III)−(R4III)が共有結合する炭素に相当する、trans配置で置換された2個のキラル中心を有しており;
R4IIIは、1、2、または3個の所望の置換基を有する5員のヘテロアリール環であり、ここで、前記所望の置換基は、独立して、−NH2または−NH(C1−C3)アルキルから選択され;
L2 IIIは、−CH2−または−CH2CH2−である]
で示される光学活性な化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、ここで、式(III)で示される前記化合物は光学活性である。
本発明は、化合物の同定および疾患の治療および予防におけるそれらの使用に関する。本発明は、式(I)で示される化合物、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物、ならびに疾患を治療するためのそれらの使用を提供する。式(I)で示される化合物の一つの使用は、癌を治療するためである。式(I)で示される化合物は、MAO−AおよびMAO−Bより大きくLSD1を阻害するLSD1選択的阻害剤としてまたはMAO−AよりLSD1およびMAO−Bを阻害するLSD1/MAO−Bデュアル阻害剤として用いられうる。本明細書に記載の式(I)で示される化合物は、一般的には、MAO−Aに対する選択性を改善する、トラニルシプロミンと比べて10〜20倍以上優れたLSD1阻害剤である。
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物でありうる。
(A)は、n個の所望の置換基(R3)を有する、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、フラニル、またはチアゾリル基であり;
(B)は、−O−CH2−フェニルまたはフェニルであり、ここで、フェニル基は、n個の所望の置換基(R2)を有しており;
(D)は、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはピリミジニルであり、ここで、前記(D)は、1個の置換基(R1)を有しており;
(R1)は、−NH2、−OH、アミド、−NHC(=O)CH3、−NHCH3または−S(O)2NH2であり;
(R2)は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、サイクリル、アミノ、アミド、C−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたはウレアから選択され;
(R3)は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、サイクリル、アミノ、アミド、C−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメート、またはウレアから選択され;および
nは、独立して、1、2、3または4である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは疾患または障害の治療または予防におけるその使用を提供する。
(AII)は、2個の置換基、R1IIおよびR2II、およびハロ、C1−C3アルキル、またはC1−C3アルコキシから独立して選択される、1、2、または3個の所望の置換基を有するアリールまたはヘテロアリール基であり;
R1IIは、−L1 II−R3II基であり;
R3IIは、ハロ、−OH、−NHSO2RA、アルキル、アルコキシ、シアノ、−CF3、または−OCF3から独立して選択される、1、2、3、4、または5個の所望の置換基を有するアリールまたはヘテロサイクリル基であり、ここで、RAはC1−C6アルキルまたはフェニルであり;
L1 IIは、結合、−CH2O−、−CH2CH2O−、−OCH2−、−OCH2CH2−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、または−O−から選択され;
R2IIは、−シクロプロピル−NH−L2−R4であり、ここで、前記シクロプロピル基は、(AII)および-NH−L2 II−R4IIが共有結合している炭素に相当する、trans配置で置換された2個のキラル中心を有しており;
R4IIは、アルキル、−NH−RB、−ORB、またはハロから独立して選択される、1、2、または3個の所望の置換基を有する5員または6員のヘテロアリール環であり、ここで、RBは、水素、C1−C3アルキル、または−C(=O)CH3であり;
L2 IIは、分枝鎖または直鎖のC1−C4アルキレン基である]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、ここで、前記式(II)で示される化合物は光学活性である。
(AII)は、2個の置換基、R1IIおよびR2II、およびハロ、C1−C3アルキル、またはC1−C3アルコキシから独立して選択される、1、2、または3個の置換基を有するアリールまたはヘテロアリール基であり;
R1IIは、−L1 II−R3II基であり;
R3IIは、ハロ、−OH、−NHSO2RA、アルキル、アルコキシ、シアノ、−CF3、または−OCF3から独立して選択される、1、2、または3個の所望の置換基を有するフェニル、ピリジル、チアゾリル、またはチエニル基であり、ここで、RAは、C1−C6アルキルまたはフェニルであり;
L1 IIは、結合、−CH2O−、または−CH2O−から選択され;
R2IIは、−シクロプロピル−NH−L2 II−R4IIであり、ここで、前記シクロプロピル基は、(AII)および-NH−L2 II−R4IIが共有結合する炭素に相当する、trans配置で置換された2個のキラル中心を有しており;
R4IIは、−NH2または−NH(C1−C3)アルキルから独立して選択される、1、2、または3個の置換基を有する5員のヘテロアリール環であり;
L2 IIは、−CH2−または−CH2CH2−である]
で示されるものであり、ここで、前記式(II)で示される化合物は光学活性である。
(AIII)は、2個の置換基、R1IIIおよびR2III、および1、2、または3個の所望の置換基を有するアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、前記所望の置換基は、独立して、ハロ、C1−C3アルキル、またはC1−C3アルコキシから選択され;
R1IIIは、-L1 III−R3III基であり;
R3IIIは、ハロ、−OH、−NHSO2RA、アルキル、アルコキシ、シアノ、−CF3、または−OCF3から独立して選択される、1、2、3、4、または5個の所望の置換基を有するフェニル、ピリジル、チアゾリル、またはチエニルであり、ここで、RAは、C1−C6アルキルまたはフェニルであり;
L1 IIIは、結合、−OCH2−、または−CH2O−から選択され;
R2IIIは、−シクロプロピル−NH−L2 III−R4IIIであり、ここで、前記シクロプロピル基は、(AIII)および−NH−L2 III−R4IIが共有結合する炭素原子に相当する、trans配置で置換された2個のキラル中心を有しており;
R4IIIは、−NH2または−NH(C1−C3)アルキルから独立して選択される、1、2、または3個の所望の置換基を有する5員のヘテロアリール環であり;
L2 IIIは、−CH2−または-CH2CH2−である]
で示される光学活性な化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記式(III)で示される化合物は光学活性である。
(AIII)は、2個の置換基、R1IIIおよびR2IIIを有するフェニルまたはピリジル基であり;
R1IIIは、−L1 III−R3III基であり;
R3IIIは、−F、−Cl、−OH、−NHSO2RA、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、シアノ、−CF3、または−OCF3から独立して選択される、0、1、2、または3個の置換基を有するフェニルであり、ここで、RAはC1−C6アルキルまたはフェニルであり;
L1 IIIは、結合、−OCH2−、または−CH2O−から選択され;
R2IIIは、−シクロプロピル−NH−L2 III−R4IIIであり、ここで、前記シクロプロピル基は、(AIII)および−NH−L2 III−R4IIIが共有結合する炭素に相当する、2個のキラル中心を有しており;
R4は、5員のヘテロアリール環であり、ここで、前記5員のヘテロアリール環を構成する原子鎖は、N、S、またはOから独立して選択される、2個または3個のヘテロ原子を有しており、前記5員のヘテロアリールは1個の所望の置換基を有しており、前記所望の置換基は−NH2または−NH(C1−C3)アルキルであり;
L2 IIIは、−CH2−または−CH2CH2−である]
またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記式(III)で示される化合物は光学活性である。
(AIII)は、2個の置換基、R1IIIおよびR2IIIを有するフェニルまたはピリジル基であり;
R1IIIは、−L1 III−R3III基であり;
R3IIIは、−F、−Cl、−OH、−NHSO2CH3、メチル、メトキシ、シアノ、−CF3、または−OCF3から独立して選択される、1、2、または3個の所望の置換基を有するフェニルであり;
L1 IIIは、結合、−OCH2−、または−CH2O−から選択され;
R2IIIは、−シクロプロピル−NH−L2 III−R4IIIであり、ここで、前記シクロプロピル基は、(AIII)および−NH−L2 III−R4IIIが共有結合する炭素に相当する、trans方向に置換された2個のキラル中心を有しており;
R4IIIは、1個の所望の置換基を有するオキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはチアゾリル環であり、ここで、前記所望の置換基は−NH2または−NH(C1−C3)アルキルであり;
L2 IIIは、−CH2−または−CH2CH2−である]
またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記式(III)で示される化合物は光学活性である。
(AIII)は、2個の置換基、R1IIIおよびR2IIIを有するフェニルまたはピリジル基であり;
R1IIIは、−L1 III−R3III基であり;
R3IIIは、−F、−Cl、−OH、−NHSO2RA、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、シアノ、−CF3,または−OCF3から独立して選択される、0、1、2、または3個の置換基を有するフェニルであり、ここで、RAは、C1−C6アルキルまたはフェニルであり;
L1 IIIは、結合、−OCH2−、または−CH2O−から選択され;
R2IIIは、-シクロプロピル−NH−L2 III−R4IIIであり、ここで、前記シクロプロピル基は、(AIII)および−NH−L2 III−R4IIIが共有結合する炭素に相当する、trans方向に置換された2個のキラル中心を有しており;
R4IIIは、5員のヘテロアリール環であり、ここで、前記5員のヘテロアリール環を構成する原子鎖は、1個の所望の置換基を有する、N、S、またはOから独立して選択される、2個または3個のヘテロ原子を有しており、前記所望の置換基は、-NH2または-NH(C1−C3)アルキルであり;
L2 IIIは、−CH2−または−CH2CH2−である]
またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記式(III)で示される化合物は光学活性である。
(AIII)は、2個の置換基、R1IIIおよびR2IIIを有するフェニルまたはピリジル基であり;
R1IIIは、−L1 III−R3III基であり;
R3IIIは、−F、−Cl、−OH、−NHSO2CH3、メチル、メトキシ、シアノ、−CF3、または−OCF3から独立して選択される、0、1、2、または3個の置換基を有するフェニルであり;
L1 IIIは、結合、−OCH2−、または−CH2O−から選択され;
R2IIIは、−シクロプロピル−NH−L2 III−R4IIIであり、ここで、前記シクロプロピル基は、(AIII)および-NH−L2 III−R4IIIが共有結合する炭素に相当する、trans方向に置換された2個のキラル中心を有しており;
R4IIIは、1個の所望の置換基を有するアミド等価体であるヘテロアリール基であり、ここで、前記所望の置換基は、−NH2または-NH(C1−C3)アルキルであり;
L2 IIIは、−CH2−または−CH2CH2−である]
またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記式(III)で示される化合物は光学活性である。
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
5−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
5−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
3−(5−((trans)−2−((2−アミノピリミジン−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
4’−((trans)−2−((2−アミノピリミジン−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
4’−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3,5−ジフルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−クロロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−クロロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
N−(5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド;
4’−((trans)−2−(((5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−オール;
5−((((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)チアゾール−5−アミン;
4−((((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)アミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)オキサゾール−5−アミン;
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)isオキサゾール−5−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン;
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−チアジアゾール−3−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリジン−2−アミン;
6−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリダジン−3−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピラジン−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリミジン−5−アミン;
6−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−トリアジン−3−アミン;または
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−トリアジン−6−アミンである。
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
5−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
5−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
3−(5−((trans)−2−((2−アミノピリミジン−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
4’−((trans)−2−((2−アミノピリミジン−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
4’−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3,5−ジフルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−クロロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−クロロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
N−(5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド;
4’−((trans)−2−(((5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−オール;
5−((((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)チアゾール−5−アミン;
4−((((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)アミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)オキサゾール−5−アミン;
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)イソオキサゾール−5−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン;
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−チアジアゾール−3−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリジン−2−アミン;
6−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリダジン−3−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピラジン−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリミジン−5−アミン;
6−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−トリアジン−3−アミン;または
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−トリアジン−6−アミンである。
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
5−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
5−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
3−(5−((trans)−2−((2−アミノピリミジン−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
4’−((trans)−2−((2−アミノピリミジン−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
4’−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3,5−ジフルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−クロロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−クロロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
N−(5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド;
4’−((trans)−2−(((5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−オール;
5−((((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)チアゾール−5−アミン;
4−((((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)アミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)オキサゾール−5−アミン;
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)イソオキサゾール−5−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン;
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−チアジアゾール−3−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリジン−2−アミン;
6−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリダジン−3−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピラジン−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリミジン−5−アミン;
6−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−トリアジン−3−アミン;または
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−トリアジン−6−アミンである。一つの態様において、神経疾患または病態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症から選択される。
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
5−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
5−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
3−(5−((trans)−2−((2−アミノピリミジン−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
4’−((trans)−2−((2−アミノピリミジン−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
4’−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3,5−ジフルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−クロロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−クロロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
N−(5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド;
4’−((trans)−2−(((5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−オール;
5−((((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)チアゾール−5−アミン;
4−((((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)アミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)オキサゾール−5−アミン;
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)イソオキサゾール−5−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン;
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−チアジアゾール−3−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリジン−2−アミン;
6−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリダジン−3−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピラジン−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリミジン−5−アミン;
6−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−トリアジン−3−アミン;または
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−トリアジン−6−アミンである。一つの態様において、癌は、前立腺癌、精巣癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、リンパ腫、皮膚癌、または血液癌から選択される。
4’−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;または
5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンである。一つの態様において、神経疾患または病態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症から選択される。
(−)−5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)−5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)−N−(5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(−)−5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
(−)−5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;または
(−)−5−((((trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンから選択される。
(−)−5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)−5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)−5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)−N−(5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(−)−5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
(−)−5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
(−)−5−((((trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンから選択される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。好ましくは、神経疾患または病態は、鬱病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、または筋萎縮性側索硬化症から選択される。
(+)−5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(+)−5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(+)−N−(5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(+)−5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
(+)−5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
(+)−5−((((trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択されうる。さらに、本発明は、以下の項目に関する:
1. 疾患の治療または予防方法において用いるための、光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
2. 前記N−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、(−)の意味で偏光面を回転させるかまたは(−)−立体異性体である、trans−N−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンである、項目1に記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
3. 前記N−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、90%を超える(−)−立体異性体および10%未満の(+)−立体異性体である、項目1または2に記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
4. 前記N−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、95%を超える(−)−立体異性体および5%未満の(+)である、項目1または2に記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
5. 前記N−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、98%を超える(−)−立体異性体および2%未満の(+)である、項目1または2に記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
6. 前記N−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、99%を超える(−)−立体異性体および1%未満の(+)である、項目1または2に記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
7. 前記N−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、99.5%を超える(−)−立体異性体および0.5%未満の(+)である、項目1または2に記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
8. 90%以上の鏡像体過剰率のN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの(−)−立体異性体を有する項目1または2に記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
9. 95%以上の鏡像体過剰率のN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの(−)−立体異性体を有する項目1または2に記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
10. 98%以上の鏡像体過剰率のN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの(−)−立体異性体を有する項目1または2に記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
11. 99%以上の鏡像体過剰率のN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの(−)−立体異性体を有する項目1または2に記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
12. 前記N−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、式(II):
R1IIは、−L1−R3基であり;
R3IIは、ハロ、−OH、−NHSO2RA、アルキル、アルコキシ、シアノ、−CF3、または−OCF3から独立して選択される1、2、3、4、または5個の所望の置換基を有するアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、RAはC1−C6アルキルまたはフェニルであり;
L1 IIは、結合、−CH2O−、−CH2CH2O−、−OCH2−、−OCH2CH2−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、または−O−から選択され;
R2IIは、−シクロプロピル−NH−L2 II−R4IIであり、ここで、前記シクロプロピル基は、(AII)および−NH−L2 II−R4IIが共有結合する炭素に相当する、trans方向に置換された2個のキラル中心を有しており;
R4IIは、1、2、または3個の所望の置換基を有する5員または6員のヘテロアリール環であり、ここで、前記所望の置換基は、独立して、アルキル、NHRB、−ORB、またはハロから選択され、RBは、水素、C1−C3アルキル、または−C(=O)CH3であり;
L2 IIは、分枝鎖または直鎖のC1−C4アルキレン基である]
で示されるものである、項目1〜11のいずれか一つに記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン、またはその医薬的に許容される塩。
13. (AII)が、2個の置換基、R1IIおよびR2II、および1、2、または3個の所望の置換基を有するアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、前記所望の置換基が、独立して、ハロ、C1−C3アルキル、またはC1−C3アルコキシから選択される、項目12に記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
14. R3IIが、ハロ、−OH、−NHSO2RA、アルキル、アルコキシ、シアノ、−CF3、または−OCF3から独立して選択される、1、2、または3個の所望の置換基を有するフェニル、ピリジル、チアゾリル、またはチエニルであり、ここで、RAがC1−C6アルキルまたはフェニルである、項目12に記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
15. L1 IIが、結合、−OCH2−、または−CH2O−から選択される、項目12に記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
16. R4IIが、−NH2または−NH(C1−C3)アルキルから独立して選択される、1、2、または3個の所望の置換基を有する5員のヘテロアリール環である、項目12に記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
17. L2 IIが、−CH2−または−CH2CH2−である、項目12に記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
18. 前記治療または予防方法が、癌、鬱病、神経疾患もしくは障害、またはウイルス感染の治療または予防方法である、項目1〜17のいずれか一つに記載の使用。
19. 前記神経変性疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭認知症または筋萎縮性側索硬化症から選択される、項目17に記載の使用。
20. 前記神経変性疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭認知症または筋萎縮性側索硬化症から選択される、項目17に記載の使用。
21. 前記神経変性疾患または障害がアルツハイマー病である、項目17に記載の使用。
22. 前記神経変性疾患または障害がパーキンソン病である、項目17に記載の使用。
23. 前記神経変性疾患または障害がハンチントン病である、項目17に記載の使用。
24. 前記神経変性疾患または障害が前頭側頭認知症である、項目17に記載の使用。
25. 前記神経変性疾患または障害が筋萎縮性側索硬化症である、項目17に記載の使用。
26. 式(III):
R1IIIは、−L1 III−R3III基であり;
R3IIIは、−F、−Cl、−OH、−NHSO2RA、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、シアノ、−CF3、または−OCF3から独立して選択される、0、1、2、または3個の置換基を有するフェニル、ピリジル、チアゾリル、またはチエニルであり、ここで、RAは、C1−C6アルキルまたはフェニルであり;
L1 IIIは、結合、−CH2O−、または−CH2O−から選択され;
R2IIIは、−シクロプロピル−NH−L2 III−R4IIIであり、ここで、前記シクロプロピル基は、(AIII)および-NH−L2 III−R4IIIが共有結合する炭素に相当する、trans方向に置換された2個のキラル中心を有しており;
R4IIIは、1、2、または3個の所望の置換基を有する5員のヘテロアリール環であり、ここで、前記所望の置換基は、独立して、−NH2または−NH(C1−C3)アルキルから選択され;および
L2 IIIは、−CH2−または−CH2CH2−である]
で示される光学活性な化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
27. (AIII)が、フェニルまたはピリジル基である、項目26に記載の化合物。
28. R3IIIが、−F、−Cl、−OH、−NHSO2RA、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、シアノ、−CF3、または−OCF3から独立して選択される、0、1、2、または3個の置換基を有するフェニルであり、ここで、RAが、C1−C6アルキルまたはフェニルである、項目26に記載の化合物。
29. L1 IIIが、結合、−OCH2−、または−CH2O−から選択される、項目26に記載の化合物。
30. R4IIIが、5員のヘテロアリール環であり、ここで、前記5員のヘテロアリール環を構成する原子鎖が、N、S、またはOから独立して選択される2または3個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリール環が、1個の所望の置換基を有しており、前記所望の置換基は、存在する場合、−NH2または−NH(C1−C3)アルキルである、項目26に記載の化合物。
31. L2 IIIが、−CH2−または−CH2CH2−である、項目26に記載の化合物。
32. R3IIIが、−F、−Cl、−OH、−NHSO2CH3、メチル、メトキシ、シアノ、−CF3、または−OCF3から独立して選択される、0、1、2、または3個の置換基を有するフェニルである、項目26に記載の化合物。
33. R4IIIが、1個の所望の置換基を有するオキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはチアゾリル環であり、ここで、前記所望の置換基は、存在する場合、−NH2または−NH(C1−C3)アルキルである、項目26に記載の化合物。
34. R4IIIが、−NH2または−NH(C1−C3)アルキルから選択される1個の所望の置換基を有するオキサジアゾリル環である、項目26に記載の化合物。
35. 前記N−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、(−)の意味で偏光面を回転させるかまたは(−)−エナンチオマーである、項目26〜34のいずれか一つに記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
36. 前記N−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、90%を超える(−)−立体異性体および10%未満の(+)−立体異性体である、項目26〜34のいずれか一つに記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
37. 前記N−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、95%を超える(−)−立体異性体および5%未満の(+)である、項目26〜34のいずれか一つに記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
38. 前記N−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、98%を超える(−)−立体異性体および2%未満の(+)である、項目26〜34のいずれか一つに記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
39. 前記N−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、99%を超える(−)−立体異性体および1%未満の(+)である、項目26〜34のいずれか一つに記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
40. 前記N−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、99.5%を超える(−)−立体異性体および0.5%未満の(+)である、項目26〜34のいずれか一つに記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
41. 前記N−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、90%以上の鏡像体過剰率のN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの(−)−立体異性体を有する、項目26〜34のいずれか一つに記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
42. 前記N−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、95%以上の鏡像体過剰率のN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの(−)−立体異性体を有する、項目26〜34のいずれか一つに記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
43. 前記N−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、98%以上の鏡像体過剰率のN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの(−)−立体異性体を有する、項目26〜34のいずれか一つに記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
44. 前記N−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、99%以上の鏡像体過剰率のN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンの(−)−立体異性体を有する、項目26〜34のいずれか一つに記載の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミン。
45. 疾患または障害の治療または予防方法であって、前記治療または予防を必要とする個体に有効量の光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
46. 前記光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンが、項目26〜44のいずれか一つに記載される、項目45記載の方法。
47. 前記疾患または障害が、癌、神経変性疾患もしくは障害、ウイルス感染、または鬱病から選択される、項目45または46に記載の方法。
48. 前記疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭認知症、または筋萎縮性側索硬化症から選択される神経変性疾患または障害である、項目45または46に記載の方法。
49. (−)−5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)−5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)−5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)−N−(5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(−)−5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;または
(−)−5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン
から選択される、光学活性な化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
50. (−)−N−(5−(((2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド;(−)−5−(((2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;または(−)5−(((2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンから選択される、項目49記載の化合物。
51. (−)−5−(((2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンである、項目49記載の化合物。
52. (−)−5−(((2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンである、項目49記載の化合物。
53. (−)−N−(5−(((2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミドである、項目49記載の化合物。
54. 項目26〜44または49のいずれか一つに記載の光学活性な化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
55. 疾患または障害の治療または予防方法において用いるための54に記載の医薬組成物。
56. 前記疾患または障害が、癌、神経疾患もしくは障害、またはウイルス感染から選択されるヒト疾患または障害である、項目55記載の医薬組成物。
57. 前記神経疾患または障害が、うつ病または神経変性疾患もしくは障害である、項目56記載の医薬組成物。
58. 前記神経変性疾患または障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭認知症、または筋萎縮性側索硬化症である、項目57記載の医薬組成物。
59. (+)−5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(+)−5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(+)−N−(5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(+)−5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;または
(+)−5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンから選択される光学活性な化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
60. trans−N−置換されたシクロプロピルアミンのエナンチオマーを濃縮する方法であって、キラル再結晶化剤および置換されたシクロプロピルアミンの塩の結晶化に十分な条件下、溶媒中でtrans−置換されたシクロプロピルアミンをキラル再結晶化剤と接触させること;および、キラル再結晶化剤およびtrans−置換されたシクロプロピルアミンの塩を単離することを含む、方法。
61. trans−シクロプロピルアミンが、trans−4−ベンゾキシ−2−フェニルシクロプロピルアミンまたはその保護された誘導体である、項目60記載の方法。
62. キラル再結晶化剤が、S−(+)−マンデル酸、D−(−)−酒石酸、L−(−)−ジ−p−トリル酒石酸、またはR−(−)−マンデル酸から選択される、項目60記載の方法。
63. キラル再結晶化剤が、R−(−)−マンデル酸である、項目60または61記載の方法。
64. 溶媒が、THFおよびH2Oである、項目60、61、62、または63に記載の方法。
本明細書の任意の定義は、複合構造基を記載するためのその他の定義を組み合わせて用いられうる。慣習により、任意のかかる定義の後端の要素は、親部分と結合するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子と結合したアルキル基を示し、用語アルコキシアルキルは、アルキル基を介して親部部と結合したアルコキシ基を示す。
等モル量の2つのエナンチオマーを含むラセミ体は、0%の鏡像体過剰率を有する。したがって、「鏡像体過剰率」または「ee」または「鏡像体過剰パーセント」は、下式:
式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)または(III)で示される化合物は、スキーム1、2および3に記載の一般的経路にしたがってまたはそれに類似のもので合成されうる。当業者が知っている他の経路、ならびに他の試薬および中間体はまた、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)または(III)で示される化合物に到達するために用いられうる。
以下の実施例化合物における構造に対応する名称を生成するために用いられるプログラムは、ChemBioDraw Ultra 11.0.1.であった。該プログラムは、入力構造の配置により分子を(1S,2R)配置として命名し、用語「trans」は、プログラムによって特定された用語(1S,2R)の代わりに置き換えられている。以下の実施例化合物について示された構造は、フェニルシクロプロピルアミンコアのシクロプロピル炭素原子周辺の1つの特定の立体化学配置(1S,2R)を有するものとして示される。特に明記しない限り、実施例において合成された化合物は、配置(1R,2S)および(1S,2R)の両方を有する混合物である、すなわち、それらは、シクロプロピル環系上の置換基に対して「trans」である。これは、出発物質として用いられるシクロプロピル誘導体が「trans」であるからである。cis配置の出発物質または個々のジアステレオマーが出発物質として用いられ得、そのすべてが商業的または合成的のいずれかで入手可能であると考えられている。したがって、本発明は、シクロプロピル環周辺の特有の立体化学配置、例えば、trans((1R,2S)および(1S,2R))およびcis((1R,2R)および(1S,2S))を有する、実施例の化合物を含む、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)または(III)で示される化合物に関する。好ましいシクロプロピル環周辺の立体化学配置は、transである。
工程1:
Tert−ブチル (5−ホルミル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)カルバメート(中間体O、220mg、1.041mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(441mg、2.08mmol)を、0℃でTrans−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロパンアミン(中間体B、250mg、1.041mmol)の乾ジクロロエタン(2.5mL)中溶液に加え、室温で24時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をMeOH(2.5mL)に加え、NaBH4(116mg、3.138mmol)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。終了後、溶媒を蒸発させて、残渣を水(10mL)に加え、EtOAc(4x10mL)で抽出した。合わせた抽出物を、水(10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、MeOH:CHCl3(1:99)を用いてカラムクロマトグラフィー(SiO2)に供して精製し、淡緑色の液状物としてtert−ブチル (5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)カルバメート(70mg、15.3%)を得た。
1,4−ジオキサン中HCl(1mL)を、0℃でtert−ブチル (5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)カルバメート(100mg)の1,4−ジオキサン(1mL)中溶液に加え、18時間撹拌した。終了後、溶媒を蒸発させて、残渣を水(10mL)に溶解し、Na2CO3溶液で塩基性化し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。合わせた抽出物を、水(5mL)、食塩水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残渣を、溶出液としてMeOH:CHCl3(5:95)を用いてカラムクロマトグラフィーに供して精製し、白色の固形物として5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン(40mg、52%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):0.85(m,2H),1.72(m,1H),2.2(m,1H),3.0(m,1H),3.75(s,2H),5.08(s,2H),6.8−7.0(m,6H),7.4(m,5H);Mass(M+H):337.1
該化合物は、工程1における中間体Vを中間体Bの代わりに用いることを除いて、スキーム1製法に記載の方法と同一の方法にしたがって合成されうる。
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンは、実施例10に記載の製法にしたがって合成されうる。あるいは、鏡像異性的に豊富なまたは純粋な中間体は、調製され、次いで、例えば、5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンの対応する(−)−または(+)−エナンチオマーを合成するために次の反応において用いられうる。
R−(−)−マンデル酸(22.2g、0.14mol)を、(trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンアミン 塩酸塩(中間体V)(35g、0.14mol)のTHFおよびH2O(6:4)の混合物(650mL)中溶液に加え、1時間還流した。透明溶液の形成後、反応混合物を室温まで冷却した。形成された固形沈殿物を濾過し、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3x500mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水(500mL)、食塩水(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、オフホワイト色の固形物としてtrans 2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンアミン(エナンチオマー−(−))(14g、46.6%)を得た。
Tert−ブチル (5−(クロロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)カルバメート(141mg、0.606mmol)を、2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンアミン(エナンチオマー(−))(145mg、0.606mmol)およびK2CO3(166mg、1.213mmol)の乾DMF(1.5mL)中溶液に加え、室温で2時間撹拌した。終了後、反応混合物を、氷水(10mL)に注ぎ、EtOAc(4x10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(3x10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、溶出液としてMeOH:CHCl3(1:99)を用いてカラムクロマトグラフィー(SiO2)に供して精製し、淡緑色液状物としてtert−ブチル (5−(((2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)カルバメート(エナンチオマー−(−))(100mg、37.7%)を得た。
(−) tert−ブチル 5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル カルバメート(100mg、0.229mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)中溶液に、0℃で1,4−ジオキサン中HCl(1mL)を加え、18時間撹拌した。終了後、溶媒を蒸発させて、残渣を水(10mL)に溶解し、Na2CO3溶液で塩基性化し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。合わせた抽出物を、水(5mL)、食塩水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残渣を、溶出液としてMeOH:CHCl3(5:95)を用いてカラムクロマトグラフィーに供して精製し、白色の固形物として(−)−5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン(40mg、52%)を得た。
Mass(M+H):337.1
HPLC純度:96.02%
キラルHPLC純度:95.12%
比旋光度[α]D 27.2(c=DMSO中0.5%):−37.76°
Mass(M+H):337.1
HPLC純度:98.16%
キラルHPLC純度:98.34%
比旋光度[α]D 26.9 (C=DMSO中0.5%):+37.76°
D−(−)−酒石酸、
L−(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸、または
R−(−)−マンデル酸が含まれる。
キラルHPLC:本発明の化合物または中間体のキラル分離を行うための条件は、以下と同様でありうる:
キラルプレパラティブHPLCによる分離:すべての注射は、例えば、EtOH、n−ペンタンおよびHFIPA(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール)の混合物に溶解された約15mgのN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−trans−シクロプロピルアミン化合物から調製される。光学活性なN−置換されたアリール−またはヘテロアリール−trans−シクロプロピルアミン化合物(例えば、(−)−5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン)は、例えば、18mL/分で70/30 ヘキサン/EtOH中0.1%DEAで溶出する周囲温度のChiralPak−IA(250X20mm ID)5μmで分離されうる。キラル分離からの溶液は、減圧濃縮され(15psi、35℃)、分割されたエナンチオマーが得られうる。
鏡像体過剰率(ee)の分析決定:ChiralPak IA 250x4.6mm ID、5μm、周囲温度にて1mL/分で80/20 ヘキサン/EtOH中0.1%DEA、230nmでのUV分析を伴う。エナンチオマーは、11.35および16.51分で溶出し、各々、>90%の鏡像体過剰率を有する。
分析純度:Acquity UPLC BEH C18 100x2.1mm ID、1.7μm、周囲温度にて0.4mL/分で勾配H2O:ACN(T/%B、0/30、4/80、6/80、6.1/30)中0.025%TFA、229nmでのUV分析を伴う。1.64分で溶出し、各々、>95.0%純度を有する。理論に制約されることなく、混合物、例えば、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)または(III)で示される化合物に相当するラセミ体は、個々のエナンチオマーまたは他のエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーに分割されうると考えられている。したがって、当業者は、本明細書の開示を考慮して、エナンチオマーを分離するための標準的有機化学技法を用いて本明細書に記載のエナンチオマーのラセミ体または混合物からエナンチオマーを単離または精製しうる。
LSD1デメチラーゼ阻害の動力学的パラメーターは、ペルオキシダーゼ共役反応方法を用いて得られた。該アッセイにおいて、デメチラーゼ反応は、50mMリン酸ナトリウムを含有する緩衝液(pH=7.4)中にLSD1タンパク質(31nMまたは10nMのいずれか)(BPS)、31.25μM H3−K4me2ペプチド(Millipore)、増大する濃度の試験化合物(例えば、5−(((Trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンの光学活性な立体異性体または光学活性なN−置換されたアリール−もしくはヘテロアリール−シクロプロピルアミン化合物)および50μM Amplex(登録商標)Redならびに0,1U/ml西洋ワサビペルオキシダーゼ(HPR)(Invitrogen)を同時に混合することによって開始された。最終DMSO濃度は、0.7%であり、すべてのアッセイウェルで一定であった。
MAO−Aについては、タンパク質(Sigma M7316)を1,8ng/μlで保持し、64μMのキヌラミン(Sigma)を基質として用いた。かかる場合、Kmは64μMであった。
MAO−Bについては、タンパク質(Sigma M7441)を1.8〜3.6ng/μlで保持し、50μMキヌラミン(Sigma)を基質として用いた。かかる場合、Kmは32μMであった。
両方のMAOアッセイについては、最終DMSO濃度は0.54%であった。
本発明の化合物は、LSD1を阻害するそれらの能力について試験されうる。本発明の化合物のLSD1の阻害能は、以下のように試験されうる。ヒト組換えLSD1タンパク質を、BPS Bioscience Inc.から購入した。LSD1酵素活性および/または対象とする本発明者らの阻害剤(複数可)によるその阻害率を観測するために、ジメチル化H3−K4ペプチド(Millipore)を基質として選択した。好気条件下、Amplex(登録商標)Redペルオキシド/ペルオキシダーゼ共役アッセイキット(Invitrogen, Carlsbad, CA)を用いて、触媒プロセス中に産生されるH2O2の放出を測定することによってデメチラーゼ活性を推測した。
ヒト組換えモノアミンオキシダーゼタンパク質MAO−AおよびMAO−Bを、Sigma Aldrichから購入した。MAOは、第一級、第二級および第三級アミンの酸化的脱アミノ化を触媒する。MAO酵素活性および/または目的とする阻害剤(複数可)によるそれらの阻害率を観測するために、蛍光ベース(阻害剤)スクリーニングアッセイを開始した。3−(2−アミノフェニル)−3−オキソプロパンアミン(キヌラミン二臭化水素酸塩、Sigma Aldrich)、非蛍光化合物を基質として選択した。キヌラミンは、MAOの両方の活性に対する非特異的基質である。MAO活性によって酸化的脱アミノ化に供されているうちに、キヌラミンは、4−ヒドロキシキノリン(4−HQ)、生じた蛍光生成物に変換される。
Claims (78)
- 式(I):
(A)は、n個の置換基(R3)を有するサイクリル基であり;
(B)は、サイクリル基または−(L1)−サイクリル基であり、ここで、前記サイクリル基または前記−(L1)−サイクリル基に含まれるサイクリル部分は、n個の置換基(R2)を有しており;
(L1)は、−O−、−NH−、−N(アルキル)−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり;
(D)は、ヘテロアリール基または−(L2)−ヘテロアリール基であり、ここで、前記ヘテロアリール基または前記−(L2)−ヘテロアリール基に含まれるヘテロアリール部分は、1個の置換基(R1)を有しており、さらに、前記ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して残りの分子に共有結合しているかまたは前記−(L2)−ヘテロアリール基に含まれるヘテロアリール部分は、環炭素原子を介して(L2)部分に共有結合しており;
(L2)は、−O−、−NH−、−N(アルキル)−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり;
(R1)は、水素結合基であり;
(R2)は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、サイクリル、アミノ、アミド、C−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたはウレアから選択され;
(R3)は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、サイクリル、アミノ、アミド、C−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたはウレアから選択され;および
nは、独立して、0、1、2、3または4である]
で示される化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - (A)が、アリール基またはヘテロアリール基であり、前記アリール基または前記ヘテロアリール基がn個の置換基(R3)を有する、請求項1記載の化合物。
- (A)が、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、フラニル、またはチアゾリルであり、さらに、(A)がn個の置換基(R3)を有する、請求項1記載の化合物。
- (A)が、フェニルまたはピリジルであり、さらに、前記フェニルまたは前記ピリジルがn個の置換基(R3)を有する、請求項1記載の化合物。
- (A)が0個の置換基(R3)を有する、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物。
- (B)が、−O−CH2−フェニルまたはフェニルであり、さらに、前記フェニルまたは前記−O−CH2−フェニルに含まれるフェニル部分がn個の置換基(R2)を有する、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の化合物。
- (B)が、n個の置換基(R2)を有するフェニルである、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の化合物。
- (B)が、−O−CH2−フェニルであり、さらに、前記−O−CH2−フェニルに含まれるフェニル部分がn個の置換基(R2)を有する、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の化合物。
- (B)が、0、1または2個の置換基(R2)を有する、請求項1ないし8のいずれか一項に記載の化合物。
- (B)が、0または1個の置換基(R2)を有する、請求項1ないし9のいずれか一項に記載の化合物。
- (D)が、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、さらに、前記チアゾリル、前記オキサジアゾリル、前記オキサゾリル、前記イソオキサゾリル、前記チアジアゾリル、前記トリアジニル、前記ピリダジニル、前記ピラジニル、前記ピリジニルまたは前記ピリミジニルが1個の置換基(R1)を有する、請求項1ないし10のいずれか一項に記載の化合物。
- (D)が、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはピリミジニルであり、さらに、前記チアゾリル、前記オキサジアゾリルまたは前記ピリミジニルが1個の置換基(R1)を有する、請求項1ないし11のいずれか一項に記載の化合物。
- (D)がオキサジアゾリルであり、前記オキサジアゾリルが1個の置換基(R1)を有する、請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物。
- (R1)が、−OH、−O(アルキル)、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)、アミド、−SO−NH2、−SO−NH(アルキル)、−SO−N(アルキル)(アルキル)、−S(O)2NH2、−S(O)2NH(アルキル)、−S(O)2N(アルキル)(アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)、−C(=O)N(アルキル)(アルキル)、−アルキレン−C(=O)NH2、−アルキレン−C(=O)NH(アルキル)、−アルキレン−C(=O)N(アルキル)(アルキル)、−NHC(=O)−アルキル、−N(アルキル)−C(=O)−アルキル、−アルキレン−NH2、−アルキレン−NH(アルキル)、または−アルキレン−N(アルキル)(アルキル)である、請求項1ないし13のいずれか一項に記載の化合物。
- (R1)が、−OH、−NH2、アミド、−S(O)2NH2、−C(=O)NH2、−CH2−C(=O)NH2、−NHC(=O)CH3、−NHCH3、−N(CH3)2または−CH2−NH2である、請求項1ないし14のいずれか一項に記載の化合物。
- (R1)が、−NH2または−NHCH3である、請求項1ないし15のいずれか一項に記載の化合物。
- (R1)が−NH2である、請求項1ないし16のいずれか一項に記載の化合物。
- (R3)が、独立して、アルキル、サイクリル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメート、またはウレアから選択される、請求項1ないし4または6ないし17のいずれか一項に記載の化合物。
- (R2)が、独立して、ヒドロキシル、ハロまたはハロアルキルから選択される、請求項1ないし18のいずれか一項に記載の化合物。
- (R2)がハロである、請求項1ないし19のいずれか一項に記載の化合物。
- (R2)が−Fである、請求項1ないし20のいずれか一項に記載の化合物。
- シクロプロピル部分の置換基がtrans配置にある、請求項1ないし21のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
5−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
5−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
3−(5−((trans)−2−((2−アミノピリミジン−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
4’−((trans)−2−((2−アミノピリミジン−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
4’−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3,5−ジフルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−クロロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−クロロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
N−(5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド;
4’−((trans)−2−(((5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−オール;
5−((((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)チアゾール−5−アミン;
4−((((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)アミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)オキサゾール−5−アミン;
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)イソオキサゾール−5−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン;
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−チアジアゾール−3−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリジン−2−アミン;
6−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリダジン−3−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピラジン−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリミジン−5−アミン;
6−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−トリアジン−3−アミン;
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−トリアジン−6−アミン
から選択される請求項1記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 前記化合物が、
4’−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン
から選択される請求項1記載の化合物または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 前記化合物が光学活性な立体異性体である、請求項22ないし24のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が(−)立体異性体である、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が(+)立体異性体である、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、
(−) 5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−) 5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−) 5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−) N−(5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(−) 5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
(−) 5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
(−) 5−((((trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン
から選択される請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 前記化合物が、90モル%以上の(−)立体異性体および10モル%以下の(+)立体異性体である、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、95モル%以上の(−)立体異性体および5モル%以下の(+)立体異性体である、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、99モル%以上の(−)立体異性体および1モル%以下の(+)立体異性体である、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物の(−)立体異性体が90%以上の鏡像体過剰率で存在している、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物の(−)−立体異性体が95%以上の鏡像体過剰率で存在している、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物の(−)立体異性体が99%以上の鏡像体過剰率で存在している、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、シクロプロピル部分の置換基に対して、90モル%以上の(1R,2S)エナンチオマーおよび10モル%以下の(1S,2R)エナンチオマーである、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、シクロプロピル部分の置換基に対して、95モル%以上の(1R,2S)エナンチオマーおよび5モル%以下の(1S,2R)エナンチオマーである、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、シクロプロピル部分の置換基に対して、99モル%以上の(1R,2S)エナンチオマーおよび1モル%以下の(1S,2R)エナンチオマーである、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、シクロプロピル部分の置換基に対して、90モル%以上の(1S,2R)エナンチオマーおよび10モル%以下の(1R,2S)エナンチオマーである、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、シクロプロピル部分の置換基に対して、95モル%以上の(1S,2R)エナンチオマーおよび5モル%以下の(1R,2S)エナンチオマーである、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、シクロプロピル部分の置換基に対して、99モル%以上の(1S,2R)エナンチオマーおよび1モル%以下の(1R,2S)エナンチオマーである、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物のアミノ基と結合するシクロプロピル環炭素原子が(S)−配置を有し、化合物の(A)基と結合するシクロプロピル環炭素原子が(R)−配置を有する、前記化合物の立体異性体が、90%以上の鏡像体過剰率で存在している、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物のアミノ基と結合するシクロプロピル環炭素原子が(S)−配置を有し、化合物の(A)基と結合するシクロプロピル環炭素原子が(R)−配置を有する、前記化合物の立体異性体が、95%以上の鏡像体過剰率で存在している、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物のアミノ基と結合するシクロプロピル環炭素原子が(S)−配置を有し、化合物の(A)基と結合するシクロプロピル環炭素原子が(R)−配置を有する、前記化合物の立体異性体が、99%以上の鏡像体過剰率で存在している、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物のアミノ基と結合するシクロプロピル環炭素原子が(R)−配置を有し、化合物の(A)基と結合するシクロプロピル環炭素原子が(S)−配置を有する、前記化合物の立体異性体が、90%以上の鏡像体過剰率で存在している、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物のアミノ基と結合するシクロプロピル環炭素原子が(R)−配置を有し、化合物の(A)基と結合するシクロプロピル環炭素原子が(S)−配置を有する、前記化合物の立体異性体が、95%以上の鏡像体過剰率で存在している、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物のアミノ基と結合するシクロプロピル環炭素原子が(R)−配置を有し、化合物の(A)基と結合するシクロプロピル環炭素原子が(S)−配置を有する、前記化合物の立体異性体が、99%以上の鏡像体過剰率で存在している、請求項22ないし25のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1ないし48のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 医薬として用いるための、請求項1ないし48のいずれか一項に記載の化合物または請求項49記載の医薬組成物。
- 疾患、障害または病態の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする対象に請求項1ないし48のいずれか一項に記載の化合物または請求項49記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 神経疾患または障害の治療または予防に用いるための、請求項1ないし48のいずれか一項に記載の化合物または請求項49記載の医薬組成物。
- 神経疾患または障害の治療または予防方法であって、かかる治療を必要とする対象に請求項1ないし48のいずれか一項に記載の化合物または請求項49記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記化合物または前記医薬組成物に含まれる化合物が、
4’−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項52記載の化合物または請求項52記載の医薬組成物または請求項53記載の方法。 - 前記化合物または前記医薬組成物に含まれる化合物が、
(−) 5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−) 5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−) 5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−) N−(5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(−) 5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
(−) 5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
(−) 5−((((trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンまたはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項52記載の化合物または請求項52記載の医薬組成物または請求項53記載の方法。 - 前記神経疾患または障害が、鬱病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭認知症、またはレヴィー小体認知症から選択される、請求項52、54もしくは55記載の化合物または請求項52、54もしくは55記載の医薬組成物または請求項53ないし55のいずれか一項に記載の方法。
- 癌の治療または予防に用いるための、請求項1ないし48のいずれか一項に記載の化合物または請求項49記載の医薬組成物。
- 癌の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする対象に請求項1ないし48のいずれか一項に記載の化合物または請求項49記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記癌が、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、血液癌、白血病、リンパ腫、または骨髄腫から選択される、請求項57記載の化合物または請求項57記載の医薬組成物または請求項58記載の方法。
- 前記白血病が、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、または有毛細胞白血病から選択される、請求項59記載の化合物または請求項59記載の医薬組成物または請求項59記載の方法。
- ウイルス感染の治療または予防に用いるための、請求項1ないし48のいずれか一項に記載の化合物または請求項49記載の医薬組成物。
- ウイルス感染の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする対象に請求項1ないし48のいずれか一項に記載の化合物または請求項49記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記ウイルス感染がヘルペスウイルス感染である、請求項61記載の化合物または請求項61記載の医薬組成物または請求項62記載の方法。
- 前記ヘルペスウイルス感染が、HSV−1、HSV−2、またはエプスタイン・バーウイルスから選択されるヘルペスウイルスによって引き起こされるおよび/またはそれに関連する、請求項63記載の化合物または請求項63記載の医薬組成物または請求項63記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、HIVによって引き起こされるおよび/またはそれに関連する、請求項61記載の化合物または請求項61記載の医薬組成物または請求項62記載の方法。
- 潜伏後のウイルス再活性化の治療または予防に用いるための請求項1ないし48のいずれか一項に記載の化合物または請求項49記載の医薬組成物。
- 潜伏後のウイルス再活性化の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする対象に請求項1ないし48のいずれか一項に記載の化合物または請求項49記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 再活性化しているウイルスがヘルペスウイルスである、請求項66記載の化合物または請求項66記載の医薬組成物または請求項67記載の方法。
- 前記ヘルペスウイルスが、HSV−1、HSV−2、またはエプスタイン・バーウイルスから選択される、請求項68記載の化合物または請求項68記載の医薬組成物または請求項68記載の方法。
- ヒストン−3 リジン−4の脱メチル化の阻害に用いるための請求項1ないし48のいずれか一項に記載の化合物または請求項49記載の医薬組成物。
- ヒストン−3 リジン−4の脱メチル化の阻害方法であって、それを必要とする対象に請求項1ないし48のいずれか一項に記載の化合物または請求項49記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- ヒストン−3 リジン−9の脱メチル化の阻害に用いるための請求項1ないし48のいずれか一項に記載の化合物または請求項49記載の医薬組成物。
- ヒストン−3 リジン−9の脱メチル化の阻害方法であって、それを必要とする対象に請求項1ないし48のいずれか一項に記載の化合物または請求項49記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記対象がヒトである、請求項51、53ないし56、58ないし60、62ないし65、67〜69、71または73のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物に含まれるシクロプロピル部分の置換基がtrans配置にある、請求項1ないし24のいずれか一項に記載の化合物のエナンチオマーを強化する方法であって、前記化合物を溶媒中でキラル再結晶化剤と接触させること;および、キラル再結晶化剤および化合物の生じた結晶化塩を単離することを含む、方法。
- キラル再結晶化剤が、(S)−(+)−マンデル酸、D−(−)−酒石酸、L−(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸、またはR−(−)−マンデル酸から選択される、請求項75記載の方法。
- キラル再結晶化剤がR−(−)−マンデル酸である、請求項75または76記載の方法。
- 溶媒がTHFおよびH2Oである、請求項75ないし77のいずれか一項に記載の方法。
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