JP2016519148A - キナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロピラミジン - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規のピラゾロピリミジン類、その誘導体、薬学的に許容される塩、並びに、これらの溶媒和物及び水和物に関する。本発明に係る化合物及び組成物は、ＢＴＫ及び／又はＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍに対するプロテインキナーゼ阻害活性を有し、プロテインキナーゼ媒介性疾患及び病状の治療に役立つ。【選択図】なし

Description

本発明は、キナーゼの阻害剤、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、及び代謝産物、その製造法、並びにがんなどのキナーゼ媒介疾病及び病状を治療するためのこれら化合物の使用に関連する。
プロテインキナーゼは、対象タンパク質基質のリン酸化を触媒する酵素の大規模なファミリーである。リン酸化は、通常、ＡＴＰからタンパク質基質へのリン酸基の転位反応である。タンパク質基質へのリン酸基の共通結合部位としては、例えば、チロシン、セリン、又はスレオニン残基が挙げられる。数々の細胞過程での活性のため、プロテインキナーゼは重要な治療対象となってきている。
上皮成長因子（ＥＧＦ）は広く分布している成長因子であり、がんでは、がん細胞増殖を刺激し、アポトーシスを防ぎ、浸潤及び転移を活性化し、並びに、血管形成を刺激する（非特許文献１、非特許文献２）。ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ又はＥｒｂＢ）は、４種の関連受容体ファミリーの１つに属する、膜貫通型チロシンキナーゼ受容体である。ヒト上皮癌の大部分は成長因子及びこのファミリーの受容体の機能的活性化を特徴とするため（非特許文献３）、ＥＧＦ及びＥＧＦＲはがん治療の天然標的である。ヒト上皮成長因子受容体（ＨＥＲ）チロシンキナーゼファミリーは、４種の構造的に関連した細胞受容体、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）、及びＨＥＲ４から構成される。がん、血管形成疾患、及び炎症性疾患の治療のために役立つキナーゼ阻害剤類として、キナゾリンが知られている。このため、プロテインキナーゼ阻害剤として働く小分子の同定が試みられてきた。例えば、キナゾリン誘導体（特許文献１、特許文献２、特許文献３）には、ＨＥＲキナーゼ阻害剤について記載されている。
ＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブ及びゲフィチニブ、並びに、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２二重阻害剤であるラパチニブは、多発性充実性腫瘍癌に有効なＦＤＡ承認癌薬である。しかし、その有効性は治療後に頻発する薬剤耐性により制限されもする。バイパスシグナル伝達経路の上方制御に加えて、ＥＧＦＲのキナーゼドメインでの点突然変異が、ゲフィチニブやエルロチニブで治療された対象で頻繁に観察される薬剤耐性機構である。獲得耐性の約５０％は、ＥＧＦＲキナーゼドメインでのゲートキーパー部位であるＴ７９０Ｍでの単一点突然変異で説明される。
以上を鑑み、突然変異プロテインキナーゼ、例えば、ＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍの活性を、効率を改善しつつ又は薬剤耐性を克服しつつ、阻害できる化合物が切に望まれている。
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｂ細胞増殖の促進やＢ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達経路への参加を介した生存に重要や役割を果たすので、有望な新規薬剤標的である。ＢＣＲシグナルを抑制する標的治療が、いくつかのＢ細胞悪性腫瘍の治療における有望な薬剤の形で、現れてきている。このため、Ｂｔｋ阻害剤として働く小分子の同定が試みられてきた。例えば、特許文献４は、Ｔｅｃキナーゼファミリーを標的とする有用なキナーゼ阻害剤として４，６−ジ置換ピリミジン化合物を開示している。開示の化合物はＢｔｋ阻害剤を含んでいる。別種のＢｔｋ阻害剤が、特許文献５に開示されている。
以上を鑑み、プロテインキナーゼ、例えば、ブルトン型プロテインキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を、阻害できる化合物が切に望まれている。
国際公開第００／１７７１０４号 米国特許出願公開第２００５／０２５０７６１号明細書 国際公開第２００４／０６９７９１号 米国特許第７９８２０３６号明細書 米国特許第８０８８７８１号明細書
Ｃｉｔｒｉ等、Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．、７巻、５０５頁、２００６年刊 Ｈｙｎｅｓ等、Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ、５巻、３４１頁、２００５年刊 Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ等、Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ．、３５８巻、１１６０頁、２００８年刊
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物
Figure 2016519148
 Ｉ
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、若しくは代謝産物
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、又はＣＦ３であり、
Ｒ７は、水素、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、又は−ＣＨ２−Ｎ−ピペリジンであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７が水素又は−CH２NＲ８Ｒ９である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つは水素ではない）を提供する。
本発明は、さらに、上述の式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、哺乳類対象に治療有効量の上述の式Ｉの化合物のいずれかを投与することを含む、キナーゼシグナル伝達の制御法を提供する。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物
Figure 2016519148
 Ｉ
若しくは、その薬学的に許容される塩、又は、これらの溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、若しくは代謝産物
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、又はＣＦ３であり、
Ｒ７は、水素、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、又は−ＣＨ２−Ｎ−ピペリジンであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７が水素又は−CH２NＲ８Ｒ９である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つは水素ではない）を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４は独立して水素、Ｆ、又はＣｌである。
別の実施形態では、Ｒ１はＦ又はＣｌである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３又はＲ４はＦ又はＣｌである。
別の実施形態では、Ｒ２はＦ又はＣｌである。
別の実施形態では、Ｒ３はＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は独立して水素であり、Ｒ１及びＲ４は独立して水素、Ｆ、又はＣｌであり、Ｒ１及びＲ４は共に水素とはならない。
ある実施形態では、非限定的に以下からなる群より選択される化合物を提供する。
１−（３−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（４−アミノ−３−（４−（３、４−ジクロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（３、４−ジクロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（３、４−ジクロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（４−アミノ−３−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
など、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは代謝産物。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。ある実施形態では、本組成物はプロテインキナーゼにより制御される疾病の治療のためのものである。ある実施形態では、本組成物は過剰増殖疾患の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、さらに、抗新生物剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、又はこれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、本医薬組成物は、経口、非経口、又は静脈内投与に適している。
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳類対象に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、キナーゼシグナル伝達の制御法を提供する。
別の実施形態では、哺乳類対象に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）媒介疾患の治療又は予防法が提供される。
さらに別の態様では、哺乳類対象に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ヒト上皮成長因子受容体（ＨＥＲ）キナーゼの阻害法が提供される。
別の実施形態では、治療の必要な哺乳類対象に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む新生物の治療法が提供される。ある実施形態では、新生物は、Ｂ細胞悪性腫瘍、肝臓癌、皮膚癌、白血病、結腸カルシノーマ、腎臓細胞カルシノーマ、胃腸間質癌、充実性腫瘍癌、骨髄腫、乳癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、肝細胞カルシノーマ、甲状腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、及び前立腺癌から選ばれる。ある実施形態では、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、及び多発性骨髄腫、乳癌、又は肺癌である。
（定義）
『アルキル』という用語は、炭素−炭素単結合のみを含み、非置換でも又は任意に１つ以上の官能基で置換されていてもよい、直鎖、分岐、及び環状の炭化水素基を含むことを意図している。代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、及びシクロヘキシルが挙げられ、また、これらはすべて任意で置換されていてもよい。アルキル基の好ましい鎖長は１−６炭素原子である。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキル基を含むことを意図している。アルキルは置換されていても非置換でもよい。典型的な置換基としては、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、シリル、アミノ及び−ＮＲＸＲＹ、（但し、ＲＸ及びＲＹは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、アセチル、スルホニル、トリフルオロメタンスルホニル及び、合計で５又は６員のヘテロ脂環式環からなる群より選ばれる）が挙げられる。置換アルキル基を例示すると、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル（ｈｙｄｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）、メトキシメチル、２−フルオロエチル、２−メトキシエチルなどが挙げられる。
『アルコキシ』という用語は、−Ｏ−（アルキル）基又は−Ｏ−（非置換シクロアルキル）基の両方を指す。Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（但し、Ｃ１−Ｃ６アルキルは上で定義した通り）を含むことを意図している。代表例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
本発明は、本発明に係る化合物を同位体標識した（１つ以上の原子が、同じ原子数を有し且つ天然で通常みられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置換されている）ものも含む。本発明に係る化合物に含めるのに適した同位体の例としては、重水素などの水素の同位体及び１３Ｃなどの炭素の同位体が挙げられる。本発明に係る同位体標識化合物のあるもの、例えば、放射性同位体を取り込んだものなどは、薬剤及び／又は基質の組織分布の研究に役立つ。重水素などの重い同位体による置換は、代謝安定性がより高いことから、例えば、生体内での半減期の増加や、服用要求量の減少などの、ある種の治療上の有益性をもたらし得るため、好ましい場合もあり得る。本発明に係る同位体標識は、通常、当業者にとって周知の従来技術により、又は、本明細書に記載の処理と同様の処理により、普通用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、作ることができる。
『含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）』という用語は、開放的であることを意味し、示した成分を包含するものの他の要素を排除しない。
『薬学的に許容される』という用語は、式Ｉの化合物を指して用いられる場合、対象への投与に安全な化合物の形態を指すことを意図している。例えば、経口摂取又は任意の投与経路を介した哺乳類での使用が、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）などの行政当局又は監督機関により認可されている、遊離塩基、塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、又は誘導体の形態の式Ｉ−ＩＩの化合物が、薬学的に許容されるものである。
式Ｉの化合物中には、遊離塩基化合物の薬学的に許容される塩の形態が含まれる。『薬学的に許容される塩』という用語は、監督機関により認可されており、アルカリ金属塩の形成、及び、遊離酸又は遊離塩基の付加塩の形成に一般的に用いられる塩を包含する。塩は、イオン会合、電荷間相互作用、共有結合、錯化、配位（ｃｏｏｄｉｎａｔｉｏｎ）などにより形成される。塩の性質は、薬学的に許容されるものである限り、重要ではない。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、該化合物を医薬組成物として投与することで対象を治療するために用いられる。このため、一実施形態では、本化合物は、以下でより詳細に説明する適切な組成物を形成するために、担体、希釈剤、又は補助剤をはじめとする１種以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされる。
『賦形剤』という用語は、本明細書では、任意の、薬学的に許容される、添加剤、担体、補助剤、又は医薬有効成分（ＡＰＩ）を除く他の適切な成分を示し、通常、製剤化及び／又は投与を目的として配合されている。『希釈剤』及び『補助剤』の定義は後述する。
『治療する』、『治療する（こと）』、『治療』、及び『療法』という用語は、本明細書では、限定されるものではないものの、治癒的療法及び予防的療法をはじめとする療法を指す。予防治療は、一般的に、個体の疾患の開始を完全に防ぐこと、又は、疾患の前臨床病期（ｐｒｅ−ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｅｖｉｄｅｎｔ ｓｔａｇｅ）の開始を遅らせることのいずれかからなる。
『有効量』という言葉は、代替的治療に通常関連する有害副作用を避けつつ各剤単特での治療によって疾患の重篤性や発症頻度を改善するという目的を達成する各剤の量を定量化したものを意図している。一実施形態では、有効量は、単回服用又は複数回服用の形態で投与される。
保護基による官能基の保護、保護基自身、及び（一般的に『脱保護』と呼ばれる）その脱離反応については、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ著『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、ロンドン及びニューヨーク、１９７３年刊）、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ著『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ』（Ｗｉｌｅｙ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年刊）、Ｅ． Ｇｒｏｓｓ及びＪ． Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ著『Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ』（第３巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ロンドン及びニューヨーク、１９８１年刊）などの標準的な参考研究に記載されている。
本発明は、さらに、最終的に望まれる化合物を得る前に、単離されているか否かを問わず、記載した合成手順から産生される構造を含む『中間体』化合物を包含する。一時的な出発材料から工程を実施することにより得られる構造、記載した方法の任意の段階から分岐して得られる構造、及び反応条件下で出発材料を形成する構造の全てが、本発明に含まれる『中間体』である。さらに、反応性誘導体又は塩の形態の出発材料を用いて製造した又は本発明に係る方法で入手可能な化合物により製造した構造及び本発明に係る化合物のその場での（ｉｎ ｓｉｔｕ）処理により得られる構造もまた本発明の範囲内にある。
本発明の出発材料は、周知の市販のもの、又は、本技術分野で周知の方法若しくは類似の方法で合成可能なもののいずれかである。多くの出発材料は周知の処理により製造してもよく、具体的には、実施例に記載の処理を用いることで製造可能である。出発材料を合成する際、いくつかの場合、必要であれば官能基は適切な保護基により保護される。保護基やその導入及び脱離については、上述した通りである。
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物は複数の互変異性体の形態でも表される。本発明は本明細書に記載の化合物の全ての互変異性体を含むことをここに明記する。
一実施形態における化合物は、シス若しくはトランス又はＥ若しくはＺ二重結合立体異性体の形態でも生じる。これら化合物のこうした立体異性体の形態の全てが本発明に含まれることをここに明記する。
（適応症）
本発明は、限定されるものではないものの、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）又は／及びＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍキナーゼを含む、１つ以上のシグナル伝達経路を調節可能な化合物を提供する。『調節』という用語は、ある経路（又はその構成要素）の機能活性を当該化合物非存在下の通常の活性と比べて変化させることを意味する。その影響としては、増加、アゴナイズ、増強、強化、促進、刺激、漸減、遮断、阻害、減少、縮小、アンタゴナイズなどの任意の質又は程度の調節が挙げられる。
また、本発明に係る化合物は、限定されるものではないものの、細胞成長（例えば、分化、細胞生存、及び／又は増殖を含む）、腫瘍細胞成長（例えば、分化、細胞生存、及び／又は増殖を含む）、腫瘍退縮、上皮細胞成長（例えば、分化、細胞生存、及び／又は増殖を含む）、血管形成（血管成長）、リンパ管形成（リンパ管成長）、及び／又は血液生成（例えば、Ｔ及びＢ細胞成熟、樹状細胞成熟など）といった過程の１つ以上を調節するものであってもよい。
如何なる理論や作用機序にも拘束されることを望むものではないものの、本発明に係る化合物はキナーゼ活性を調節する能力を有することが分かった。しかし、本発明に係る方法は、如何なる特定の機序にも又は化合物が如何にしてその治療効果を成し遂げるのかにも限定されるものではない。『キナーゼ活性』という言葉は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のγリン酸をタンパク質基質のアミノ酸残基（例えば、セリン、スレオニン、又はチロシン）に転移させる酵素活性を意味している。化合物は、例えば、キナーゼのＡＴＰ結合ポケットに向かうＡＴＰと直接競合すること、活性に影響する酵素の構造の立体構造変化をなすこと（例えば、生物学的活性を有する三次元構造を乱すこと）、キナーゼに結合しキナーゼを不活性型構造に固定すること等により、キナーゼ活性を阻害する等して、キナーゼ活性を調節し得る。
（投与経路）
適切な投与経路としては、限定されるものではないものの、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、経肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻、及び局所投与が挙げられる。さらに、あくまで例示ではあるが、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内への注射、並びに、髄腔内、直接心室内、腹腔内、リンパ内、及び鼻腔内への投与を含む。
本発明に係る化合物は経口投与されてもよい。経口投与は化合物が消化管に進入する嚥下を含んでもよいし、また、化合物が口中から直接血流に進入する頬内又は舌下投与を採用してもよい。経口投与に適した製剤としては、錠剤などの固体製剤、顆粒、液体、又は粉末を含むカプセル、トローチ（液体充填されたものを含む）、チューズ、多重及びナノ顆粒、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘液付着性のものを含む）、胚珠、スプレー、並びに液体製剤が挙げられる。
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。こうした製剤は、軟又は硬カプセル内で充填剤として用いてもよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適切な油など、並びに１種以上の乳化剤及び／又は懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えば小袋などの固体から再構成して製造されるものでもよい。
本発明に係る化合物は、『Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ』１１巻６号、９８１−９８６頁、Ｌｉａｎｇ及びＣｈｅｎ著、２００１年刊に記載されているような、速溶性、速崩性の服用形態で用いてもよい。当該文献の内容を参照により本明細書で援用する。
（組み合わせ）
本発明に係る化合物は単独の活性医薬剤として服用又は投与できるものの、それを１種以上の本発明に係る化合物と組み合わせて又は他の剤と併用して用いることもできる。組み合わせて投与する場合、医薬剤は、同時に投与される又は異時に順次投与される個別の組成物として製剤化でき、また、医薬剤は単一の組成物として与えることもできる。
いくつかの実施形態では、がんをはじめとする増殖疾患などのアンドロゲン受容体依存性又はアンドロゲン受容体媒介性病状又は疾病の治療法は、哺乳類に、式Ｉの化合物を、あくまで例示ではあるが、アレムツズマブ、三酸化二ヒ素、アスパラギナーゼ（ペギレート化されたもの又はされていないもの）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金系化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、ホルモン含有薬剤類（抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、ゴナドトロピン放出ホルモン類似剤）、インターフェロン（αインターフェロンなど）、ニトロゲンマスタード（ブスルファン、メルファラン、メクロレタミンなど）、レチノイド（トレチノインなど）、トポイソメラーゼ阻害薬（イリノテカン、トポテカンなど）、チロシンキナーゼ阻害剤（ゲフィニチニブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｎｉｂ）、イマチニブなど）、これらの治療により誘導される兆候又は症状を治療するための剤（アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノール）から選択される少なくとも１種の追加剤と組み合わせて投与することを含む。
特に、いくつかの実施形態で、本発明に係る化合物の投与は、がんの予防又は治療の分野で当業者に周知な追加の治療と併用して行う。上述の記載はあくまで本発明の例示に過ぎず、本発明を本明細書に開示した化合物、組成物、及び方法に限定することを意図するものではない。
（化合物の合成）
式Ｉの化合物は、当業者に示す以下のスキームに記載した手順で合成される（但し、置換基は特記のない限り上述の式Ｉで定義したものである）。以下に記載の合成法はあくまで例示であり、本発明に係る化合物は当業者であれば理解できるような代替的な経路で合成してもよい。化合物１は市販されており、また、化合物２は市販、文献公知であり、あるいは、これらは以下の同様の文献公知の手順により容易に製造できる。化合物１と化合物２とのパラジウム触媒クロスカップリング反応は化合物３の合成につながった。光延反応を介した化合物３と化合物４との間の反応とそれに続くＢｏｃ基の脱保護により化合物５が得られた。化合物５を化合物６でアシル化することにより式Ｉに記載の化合物７が生成された（スキーム１）。
（スキーム１）
Figure 2016519148
 化合物３の代替的な製造法をスキーム２に記載する。化合物１とボロン酸エステル８とのパラジウム触媒クロスカップリング反応により化合物３が得られた。
（スキーム２）
Figure 2016519148
化合物１２の製造法をスキーム３に記載する。化合物１Ａと化合物９とのパラジウム触媒反応により化合物１０が得られた。光延反応を介した化合物１０と化合物４との間のカップリング反応により化合物１１が得られた。化合物１１のＢｏｃ基の脱保護とそれに続く塩化アクリロイルによるアシル化により化合物１２が得られた。
（スキーム３）
Figure 2016519148
化合物１６の合成（スキーム４）は、スキーム３に記載の化合物１２を合成するために用いた手順と同様の手順によって行った。
（スキーム４）
Figure 2016519148
（実施形態）
以下の詳細な記載は、例示を目的に提示するに過ぎず、発明の範囲を限定することを意図するものではない。
（プロトンＮＭＲスペクトル）
特記のない限り、全１ＨＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎシリーズのＭｅｒｃｕｒｙ３００、４００ＭＨｚ機又はＢｒｕｋｅｒシリーズ４００ＭＨｚ機で測定した。解析後、観察した全プロトンを適切な溶媒中でのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）又は他の内部基準からの低磁場シフト（百万分の一、ｐｐｍ）として示した。
（略語）
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
ＤＣＭはジクロロメタンを意味する。
Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンを意味する。
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。
ＮＩＣはＮ−ヨードスクシンイミドを意味する。
ＥＡはエチルアセテートを意味する。
ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートを意味する。
ＲＴは室温を意味する。
（実施例１：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１７）の合成）
Figure 2016519148
 １）ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶かした１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を０℃まで冷やした。この溶液に、ＮＩＳ（６．１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を少しずつ加えた。６０℃で２４時間加熱し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。さらに３０分間撹拌し、ろ過し、真空下で乾燥するまで濃縮して、５．８ｇの黄色固体として３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。
２）ＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶かした４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（８．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（１２．７ｇ、９０．７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、 Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１０．５ｇ、５８．０８ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（２２ｇ、２１７．８ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加えた。こうしてできた溶液をＲＴで一晩撹拌した。固形物をろ過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、エチルアセテート／ヘキサン（１：１００）でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６．３ｇの２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。
３）窒素下で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に溶かした２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．３ｇ、２０ｍｍｏｌ、２．１５ｅｑ）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（４．５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２４２０ｍｇを加えた。この混合物を窒素バブルで２分間パージした後、１００℃で一晩加熱した。ＲＴまで冷やし、水（１００ｍＬ）に注ぎ、エチルアセテート（６×５０ｍＬ）で抽出し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．１ｇの３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。
４）０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かしたトリフェニルホスフィン（４．２ｇ、１６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の溶液に、ＤＥＡＤ（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）及び３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。３０分間撹拌した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．１９ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。こうしてできた明るいオレンジ色の溶液をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状で１００ｍｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
５）ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）の溶液に、飽和塩酸ジオキサン溶液（６ｍＬ）を加えた。反応混合物をＲＴで４時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ１０に調整した。この水溶液をエチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出して、有機層をまとめてブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６０ｍｇの（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。
６）ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶かした（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、ゆっくりと撹拌しながら塩化アクリロイル（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した後、水（６０ｍＬ）を加えた。この水溶液をエチルアセテート（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめてブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３０ｍｇの（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，６Ｈ），６．２６−６．２１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６９［Ｍ＋１］。
（実施例２：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１８）の合成）
Figure 2016519148
 １）ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中に溶かした４−ブロモ−２−クロロフェノール（３０ｇ、１４４．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４４ｇ、１７３．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び酢酸カリウム（４９．６ｇ、５０６．１ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を窒素でパージして、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を加えた。８０℃で２４時間加熱し、ＲＴまで冷やし、セライトでろ過し、エチルアセテートで洗った。固形物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として３０ｇの２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを得た。
２）ＤＣＭ（１６０ｍＬ）に溶かした２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２０ｇ、７８．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、フェニルボロン酸（２４ｇ、１９６．５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２２．８ｇ、１２５．７ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（４７．６ｇ、４７１．６ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加えた。こうしてできた溶液をＲＴで一晩撹拌した。固形物をろ過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。エチルアセテート／ｎ−ヘキサン（１：１００）を用いてシリカゲルカラムで精製して、９ｇの２−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。
３）窒素下で、ＤＭＦ（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中に溶かした２−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．０６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及びＫ２ＣＯ３（３．７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２３００ｍｇを加えた。反応混合物を窒素バブルで２分間パージした後、１００℃で一晩加熱した。ＲＴまで冷やし、水（１００ｍＬ）に注ぎ、エチルアセテート（６×５０ｍＬ）で抽出し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．０ｇの３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。
４）０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かしたトリフェニルホスフィン（３．８８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の溶液に、ＤＥＡＤ（２．４ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及び３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。３０分間撹拌した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．１９ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。こうしてできた明るいオレンジ色の溶液をＲＴで一晩撹拌し、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３００ｍｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
５）ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ）の溶液に、飽和塩酸ジオキサン溶液を加えた。反応混合物をＲＴで４時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ１０に調整した。この水溶液をエチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出して、有機層をまとめてブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２００ｍｇの（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。
６）ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶かした（Ｒ）−３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（１４５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、ゆっくりと塩化アクリロイル（４８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した後、水（６０ｍＬ）を加えた。この水溶液をエチルアセテート（３×３０ｍＬ）で抽出して、有機層をまとめてブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１００ｍｇの（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た。ＨＮＭＲ及びＬＣＭＳ１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，６Ｈ），６．２６−６．２１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６９［Ｍ−１］。
（実施例３：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１９）の合成）
Figure 2016519148
 本化合物は実施例１に記載の手順と同様の手順より合成する。出発材料として３−フルオロフェノールを用いる。ＬＣＭＳ：４５９［Ｍ＋１］。
（実施例４：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物２０）の合成）
Figure 2016519148
 本化合物は実施例１に記載の手順と同様の手順より合成する。出発材料として２−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いる。ＬＣＭＳ：４５９［Ｍ＋１］。
（実施例５：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物２１）の合成）
Figure 2016519148
 本化合物は実施例１に記載の手順と同様の手順より合成する。出発材料として４−クロロフェノールを用いる。ＬＣＭＳ：４７５［Ｍ＋１］。
（実施例６：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物２２）の合成）
Figure 2016519148
 本化合物は実施例１に記載の手順と同様の手順より合成する。出発材料として２−（３−フルオロ−４−（４−メトキシフェノキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いる。ＬＣＭＳ：４８９［Ｍ＋１］。
（生物学的分析）
本明細書で前述したように、本発明に規定される化合物は抗増殖活性を有する。この特性は、例えば、下記の手順の１つ以上を用いて評価できる。
被験化合物がＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）及びＢＴＫキナーゼを阻害する能力を求めるインビトロアッセイ。
キナーゼ標識Ｔ７ファージ株を、ＢＬ２１株由来の大腸菌宿主を用いて製造した。大腸菌を対数増殖期まで増やし、Ｔ７ファージを感染させ、振盪しながら溶菌するまで３２℃でインキュベートした。溶解物を遠心し、細胞残渣を除去するためろ過した。残ったキナーゼをＨＥＫ−２９３細胞で生産し、次に、ｑＰＣＲ検出のためのＤＮＡで標識した。ストレプトアビジンで覆った電磁ビーズをビオチン化小分子リガンドで３０分間室温で処理し、キナーゼアッセイのための親和性樹脂を作った。未結合のリガンドを除去し、非特異的結合を減らすため、リガンドを付加したビーズを過剰量のビオチンでブロックし、ブロック緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ ＢＳＡ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で洗った。キナーゼ、リガンドを付加した親和性ビーズ、および被験化合物を１×結合緩衝液（２０％ ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ ＤＴＴ）中で合わせることにより、結合反応を組み立てた。全ての反応はポリスチレン製の９６ウェルプレートで最終的な体積を０．１３５ｍｌとして行った。アッセイプレートを室温で浸透しながら１時間インキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０）で洗った。次に、ビーズを溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭ 非ビオチン化親和性リガンド）に再懸濁して、室温で浸透しながら３０分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲで測定した。
各試験化合物について１００％ＤＭＳＯを用いて１００×の最終試験濃度で３倍の希釈系列を１１点調製し、１×まで希釈してアッセイに用いた（最終ＤＭＳＯ濃度は１％）。Ｋｄを１００００ｎＭの化合物頂点濃度を用いて求めた。最初に求めたＫｄが０．５ｎＭ（下限試験濃度）未満であれば、より低い頂点濃度から希釈系列を始めて計測を繰り返した。４００００ｎＭのＫｄ値が報告されている場合、求めたＫｄが３００００ｎＭ超であったことを示している。
結合定数（Ｋｄ）は、ヒルの式（反応＝バックグラウンド＋（シグナル−バックグランド）／（１＋（Ｋｄヒル勾配／用量ヒル勾配）））を用いて標準的な用量反応曲線から計算した。ヒル勾配は−１とした。曲線は非線形最小二乗法を用いてレーベンバーグ・マーカートアルゴリズムであてはめた。
以下の表１は、本発明の代表的な化合物と、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、及びＢＴＫに対するその阻害活性を示している。
Figure 2016519148
細胞増殖アッセイを用いてＮＣＩ−Ｈ１９７５がん細胞株に対して代表的な数種の化合物をアッセイした。
１．９６ウェルプレートに、ウェル毎に５×１０３の細胞を含む５％ＦＢＳ含有培地１００μｌをまいた。
２．２４時間後、様々な濃度で化合物を含みＦＢＳを含まない１００μｌの新鮮な培地を各ウェルに加えた。
３．細胞を化合物で７２時間処理した後、２０μｌのＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）を各ウェルに加え、その後、アッセイプレートを３７℃でさらに４時間インキュベートした。
４．アッセイプレートを８００ｇで１０分遠心した。培地を吸引し、１５０μｌのＤＭＳＯを各ウェルに加えた。プレートを１０分間ゆるやかに振盪した。
５．プレートリーダーで５７０ｎｍの吸光度を測定した。
６．ＩＲ％＝（ＷＣ−ＷＴ）／ＷＣ×１００％
以下の表２は、本発明の代表的な化合物と、ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞増殖アッセイでのその活性を示している。
Figure 2016519148
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１３年５月２１日に出願された米国仮出願第６１／８５５，６６９号の優先権の利益を主張する。当該仮出願の内容を参照により本明細書で援用する。

Claims (18)

  1. 以下の式Ｉ、
    Figure 2016519148
     Ｉ
    に基づく化合物、若しくは、その薬学的に許容される塩、又は、これらの溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、若しくは代謝産物
    （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、又はＣＦ３であり、
    Ｒ７は、水素、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、又は−ＣＨ２−Ｎ−ピペリジンであり、
    Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ７が水素又は−CH２NＲ８Ｒ９である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つは水素ではない）。
  2. Ｒ１及びＲ４は独立して、水素、Ｆ、又はＣｌである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１はＦ又はＣｌである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ３又はＲ４はＦ又はＣｌである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ２はＦ又はＣｌである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ３はＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は独立して水素であり、Ｒ１及びＲ４は独立して水素、Ｆ、又はＣｌであり、Ｒ１及びＲ４は共に水素とはならない、請求項１に記載の化合物。
  8. １−（３−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    １−（３−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    １−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    １−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    １−（３−（４−アミノ−３−（４−（３、４−ジクロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（３、４−ジクロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（３、４−ジクロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    １−（３−（４−アミノ−３−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    １−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    １−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
    （Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
    （Ｓ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
    （Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
    （Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
    （Ｓ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
    （Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
    （Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
    （Ｓ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
    １−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
    （Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、及び
    （Ｓ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン、
    からなる群より選択される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はこれらの溶媒和物。
  9. 請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  10. 薬剤として使用するための、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物、又は、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 過剰増殖疾患の治療又は予防のための、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物、又は、請求項９に記載の医薬組成物の使用。
  12. キナーゼシグナル伝達を制御するための請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  13. ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）媒介性疾患を治療又は予防するための請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  14. ヒト上皮成長因子受容体（ＨＥＲ）キナーゼ媒介性疾患の治療又は予防するための請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  15. 新生物を治療するための請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  16. 慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、又は多発性骨髄腫から選択されるがん疾患を治療するための請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  17. 乳癌又は肺癌を治療するための請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  18. 新生物を治療するための１種以上の抗がん剤と組み合わせた請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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