DE60118004T2 - Substituierte pyrazole - Google Patents

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P. James San Diego EDWARDS
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J. Darin Bothell GUSTIN
Haripada San Diego KHATUYA
P. Steven San Diego MEDUNA
A. Barbara San Diego PIO
A. Clark San Diego SEHON
L. Kevin Cardiff TAYS
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft eine Reihe von substituierten Pyrazolen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und zu deren Herstellung verwendete Zwischenprodukte sowie Verfahren zu deren Anwendung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Cathepsin S (EC 3.4.22.27) ist eine Cystein-Protease der Papainfamilie, die primär in Lysosomen vorkommt (Bromme, D.; McGrath, M. E. High Level Expression and Crystallization of Recombinant Human Cathepsin S. Protein Science 1996, 5, 789–791).
  • Die Rolle von Cathepsin S bei der Immunreaktion wird durch seine Gewebeverteilung vorweggenommen: Cathepsin S kommt vor allem in lymphatischen Geweben, Lymphknoten, der Milz, B-Lymphozyten und Makrophagen vor (Kirschke, H. Kapitel 211. Cathepsin S. In: Handbook of Proteolytic Enzymes. Barreff, A. J.; Rawlings, N. D.; Woessner, J. F., Eds. San Diego: Academic Press, 1998. S. 621–624). Cathepsin-S-Hemmstoffe modulieren in Tiermodellen erwiesenermaßen die Antigenpräsentation und sind in einem Tiermodell für Asthma wirksam (Riese, R. J.; Mitchell, R. N.; Villadangos, J. A.; Shi, G.-P.; Palmer, J. T.; Karp, E. R.; De Sanctis, G. T.; Ploegh, H. L.; Chapman, H. A. Cathepsin S Activity Regulates Antigen Presentation and Immunity. J. Clin. Invest. 1998, 101, 2351–2363 und Shi, G.-P.; Villadangos, J. A.; Dranoff, G.; Small, C.; Gu, L.; Haley, K. J.; Riese, R.; Ploegh, H. L.; Chapman, H. A. Cathepsin S Required for Normal MHC Class II Peptide Loading and Germinal Center Development. Immunity 1999, 10, 197–206).
  • Mäuse, bei denen das Cathepsin S kodierende Gen ausgeschaltet wurde, sind weniger anfällig für Collagen-induzierte Arthritis, und ihr Immunsystem weist eine Beeinträchtigung der Fähigkeit zur Reaktion auf Antigene auf (Nakagawa, T. Y.; Brissette, W. H.; Lira, P. D.; Griffiths, R. J.; Petrushova, N.; Stock, J.; McNeish, J. D.; Eastman, S. E.; Howard, E. D.; Clarke, S. R. M.; Rosloniec, E. F.; Elliott, E. A.; Rudensky, A. Y. Impaired Invariant Chain Degradation and Antigen Presentation and Diminished Collagen-Induced Arthritis in Cathepsin S Null Mice. Immunity 1999,10, 207–217).
  • Diese Daten zeigen, daß Verbindungen, welche die proteolytische Aktivität von humanem Cathepsin S hemmen, angewandt werden sollten bei der Behandlung von chronischen Autoimmunkrankheiten, einschließlich unter anderem Lupus, rheumatoide Arthritis und Asthma, und potenziell angewandt werden können bei der Modulierung der Immunreaktion auf Gewebetransplantation.
  • In der Literatur wird von einer Reihe von Cathepsin-S-Hemmstoffen berichtet. Die wichtigsten Patente sind nachstehend aufgeführt.
  • Bestimmte Dipeptidylnitrile werden von Novartis als Cathepsin-S-Hemmstoffe beansprucht in: Altmann et al. WO-99/24460.
  • Dipeptidylvinylsulfone werden von Arris (jetzt Axys) als Cysteinprotease-Hemmstoffe (einschließlich Cathepsin S) beansprucht in: Palmer et al. US-5976858.
  • Bestimmte Peptidylsulfonamide werden von Arris/Axys als Cysteinprotease-Hemmstoffe (einschließlich Cathepsin S) beansprucht in: Palmer et al. US-5776718 (an Arris, jetzt Axys) und Klaus et al. US-6030946 (an Axys).
  • Verbindungen, die denen der vorliegenden Erfindung ähnlich sind, sind in den folgenden Dokumenten beschrieben.
  • Winters et al. (Winters, G.; Sala, A.; Barone, D.; Baldoli, E. J. Med. Chem. 1985, 28, 934–940; Singh, P.; Sharma, R. C. Quant. Struct. Act. Relat. 1990, 9, 29–32; Winters, G.; Sala, A.; Barone, D. in der US-4500525 (1985)) haben bicyclische Pyrazole der unten gezeigten Art beschrieben. R enthält niemals einen heterocyclischen Ring, und diesen Molekülen ist keine Protease-Hemmstoff-Aktivität zugeschrieben; sie sind als α1-adrenergische Rezeptor-Modulatoren beschrieben.
  • Figure 00020001
  • Shutske et al. beanspruchen die nachfolgenden bicyclischen Pyrazole. Der Pyridinring ist in ihrem System aromatisch (Shutske, G. M.; Kapples, K. J.; Tomer, J. D. US-5264576 (1993)). Obwohl auf R als Verbindungsglied zu einem Heterocyclyl Bezug genommen wird, geben die Ansprüche nur R = Hydrogen an. Auf die Verbindungen wird als Hemmstoffe der Serotoninwiederaufnahme Bezug genommen.
  • Figure 00030001
  • Die Verbindung 2-[4-[4-(3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]-pyrimidin ist bekannt aus der EP-382637, in der Pyrimidine als anxiolytische Eigenschaften aufweisend beschrieben werden. Diese und gleichartige Verbindungen sind in der EP-502786 weiter als kardiovaskuläre Mittel und Mittel des Zentralnervensystems beschrieben. Pharmazeutische Formulierungen mit derartigen Verbindungen sind in der EP-655248 zur Verwendung zur Behandlung von gastrischer Sekretion und als Mittel gegen Geschwüre offenbart. WO-9721439 beschreibt Medikamente mit derartigen Verbindungen zur Behandlung von obsessiv-kompulsiven Störungen, Schlafapnoe, sexuelle Dysfunktion, Emesis und Bewegungskrankheit.
  • Die Verbindungen 5-Methyl-3-phenyl-1-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)butyl]-1H-indazol und 5-Brom-3-(2-chlorphenyl)-1-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)butyl]-1H-indazol, insbesondere deren Hydrochloridsalze, sind aus der WO-9853940 und der CA 122:314528 bekannt, wo diese und ähnliche Verbindungen in der erstgenannten Patentschrift als Kinase-Hemmstoffe beschrieben sind und in letztgenannten Patentschrift als Verbindungen, die eine Affinität im Hinblick auf Benzodiazepine-Rezeptoren aufweisen.
  • Die WO-A-9429276 offenbart 3-Arylpyrazol-Derivate, die als Fungizide nützlich sein sollen.
  • Die WO-A-9856785 offenbart Pyrazol-Derivate, die als Immunosuppresiva nützlich sein sollen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die nach Formel (I) dargestellt werden können:
    Figure 00030002
    wobei:
    Ar2 ein monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem ist, ungesättigt, gesättigt oder aromatisch, optional kondensiert, optional umfassend zwischen 1 und 5 unabhängig aus O, S, N, SO2 und C=O gewählten Heteroatomringkomponenten; wobei das Ar2-Ringsystem optional mit zwischen 1 und 4 Substituenten substituiert ist;
    R5 und R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und C1-5-Alkyl ausgewählt werden;
    R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C4-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, Halogen oder ein 4 bis 7-gliedriger carbocyclischer oder heterocyclischer Ring sind; alternativ können R7 und R8 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 5- bis 7-gliedrigen. carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring ungesättigt oder aromatisch sein kann und optional mit zwischen einer und drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus Halogen, Cyano, Amino, Hydroxy, Nitro, R4, R4O-, R4S-, R4O(C1-5-Alkylen)-, R4O(C=O)-, R4(C=O)-, R4(C=S)-, R4(C=O)O-, R4O(C=O)(C=O)-, R4SO2, NHR44(C=NH)-, NHR44SO2- und NHR44(C=O)- gewählt werden können;
    R4 H, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C1-5-Heterocyclyl, (C1-5-Heterocyclyl)C1-6-Alkylen, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, NH2, Mono- oder Di(C1-6-Alkyl)N-, (C1-6-Alkoxy)carbonyl- oder R42OR43- ist, wobei R42 H, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C1-5-Heterocyclyl oder (C1-5-Heterocyclyl)C1-6-Alkylen ist und R43 C1-5-Alkylen, Phenylen oder divalentes C1-5-Heterocyclyl ist;
    R44 jeder der Reste gemäß R4 sein kann;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    G C3-6-Alkendiyl oder C3-6-Alkandiyl ist, optional substituiert durch Hydroxy, Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl, Oxo, Hydroximino, CO2Rk, RkRlN, RkRlNCO2, (L)-C1-4-Alkylen-, (L)-C1-5-Alkoxy, N3 oder [(L)-C1-5-Alkylen]amino;
    Rk und Rl jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder C1-5-Heterocyclyl sind; alternativ können Rk und Rl zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    L Amino, Mono- oder Di-C1-5-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl Homopiperidinyl oder Piperazinyl ist, wobei zur Verfügung stehende Ringstickstoffe optional durch Alkyl, Benzyl, C2-5-Acyl, C1-5-Alkylsulfonyl oder C1-5-Alkoxycarbonyl substituiert sein können;
    Ar einen monocyclischen oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylring darstellt, optional substituiert mit zwischen 1 und 3 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, Cyano, Azido, Nitro, R22R23N, R24SO2, R24S, R24SO, R24OC=O, R22R23NC=O, C1-5-Haloalkyl, C1-5-Haloalkoxy, C1-5-Haloalkylthio und C1-5-Alkylthio ausgewählt werden;
    R22 Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Phenethyl, Benzyl oder C1-5-Heterocyclyl, C2-8-Acyl, Aroyl, R38OC=O, R25R26NC=O, R36SO, R38SO2, R38S oder R25R26NSO2 ist;
    R38 H, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder C1-5-Heterocyclyl ist;
    R23 Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl oder C1-5-Heterocyclyl ist; alternativ können R22 und R23 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    R24 und R24 jeweils C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl oder C1-5-Heterocyclyl sind;
    R25 und R26 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl oder C1-5-Heterocyclyl sind;
    oder alternativ können R25 und R26 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    W O, S, NR27, C=O, (C=O)NH, NH(C=O), CHR28 oder eine kovalente Bindung darstellt;
    Rz H oder OH ist und die gestrichelte Linie nicht vorhanden ist; oder RZ nicht vorhanden ist, wenn die gestrichelte Linie eine sp2-Bindung ist;
    R27 Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Phenethyl C1-5-Heterocyclyl C2-8-Acyl, Aroyl, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2 oder R30R31NSO2 ist;
    oder alternativ können R27 und ein Teil von Ar2 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden mit optional 1 bis 3 zusätzlichen aus O, NR9, NR10, N, SO2, C=O und S gewählten Heteroatomkomponenten in dem Ring; wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; R9 und R10 werden unabhängig voneinander aus H, C1-3-Alkyl und -CH2CO2(C1-4-Alkyl) gewählt;
    R28 Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Hydroxy, Phenyl, Benzyl, C1-5-Heterocyclyl, R29O, R30R31NC=O, R29S, R29SO, R29SO2 oder R30R31NSO2 ist;
    R29 C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl oder C1-5-Heterocyclyl ist;
    R30 und R31 unabhängig aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl Naphthyl und C1-5-Heteroaryl gewählt werden;
    alternativ können R30 und R31 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    wobei jede der obenstehenden Hydrocarbyl- oder Heterocarbylgruppen, sofern nicht anders angegeben und zusätzlich zu jeglichen genannten Substituenten, optional und unabhängig mit zwischen 1 und 3 Substituenten substituiert ist, die aus Methyl, Halomethyl, Hydroxymethyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, -COOH, C2-6-Acyl, [Di(C1-4-Alkyl)amino]C2-5-Alkylen, [Di(C1-4-Alkyl)amino] C2-5-Alkyl-NH-CO- und C1-5-Haloalkoxy gewählt werden;
    oder ein pharmazeutisch zulässiges/r Salz, Amid oder Ester davon; oder eine stereoisomere Form davon.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I), wobei Ar2 gewählt wird aus 5- – 7-gliedrigen moncyclischen Ringen und [5,6]-, [6,6]-, [6,5]- und [5,5]-kondensierten bicyclischen Ringsystemen, wobei der Ring oder das Ringsystem carbocyclisch oder heterocyclisch, gesättigt, ungesättigt oder aromatisch ist, optional substitutiert durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Haloalkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, Nitro, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkoxycarbonyl, C2-6-Acyl, C2-6-Acyloxy, C1-5-Alkylsulfonyl, C1-5-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkoxy, Cyano und Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)carbamoyl.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel (I), wobei Ar2 gewählt wird aus 2,5-Di-(C1-6-Alkyl)aminopyrrolyl und den folgenden 6 Formeln:
    Figure 00070001
    wobei
    jede gestrichelte Linie eine sp2-Verbindung oder nicht vorhanden sein kann;
    Xc O, S oder N ist; und Xd O oder S ist;
    R1 Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, Hydroxy, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, Cyano, Nitro, RaRbN, C2-8-Acyl, C1-5-Heterocyclyl, (C1-5-Heterocyclyl)C1-5-Alkylen, R11S, R11SO, R11SO2, RCOC=O, RCRdNC=O oder RCRdNSO2 ist; oder R1 kann, wie unten angegeben, mit R27 zusammengenommen werden;
    R2 Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, Hydroxy, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, Cyano, Nitro, ReRfN, C1-5-Heterocyclyl oder C2-8-Acyl ist;
    R3 Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, Hydroxy, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, Cyano, Nitro, R9RhN, C2-8-Acyl, C1-5-Heterocyclyl, RhOC=O, R9RhNC=O oder R9RhNSO2 ist;
    Ra aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C1-5-Heterocyclyl, C2-8-Acyl, Aroyl, RjOC=O, RiRjNC=O, R12SO, R12SO2, R12S und RiRjNSO2 gewählt wird;
    Re aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C1-5-Heterocyclyl, C2-8-Acyl, Aroyl, R32OC=O, R32R33NC=O, R13SO, R13SO2, R13S und R32R33NSO2 gewählt wird;
    Rm aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C1-5-Heterocyclyl, C2-8-Acyl, Aroyl, R34OC=O, R34R35NC=O, R15SO, R15SO2, R15S und R34R35NSO2 gewählt wird;
    Ro aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C1-5-Heterocyclyl, C2-8-Acyl, Aroyl, R36OC=O, R36R37NC=O, R19SO, R19SO2, R19S und R36R37NSO2 gewählt wird;
    Rb, Rf, Rn, Rp, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39 und R40 jeweils unabhängig aus Wasserstoff C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl und C1-5-Heterocyclyl gewählt werden;
    alternativ können Ra und Rb, Re und Rf, Rm und Rn sowie Ro und Rp unabhängig zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, R13 und R41 jeweils unabhängig C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder C1-5-Heterocyclyl sind
    Rc und Rd sowie Ri und Rj jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder C1-5-Heterocyclyl sind;
    alternativ können Rc und Rd sowie Ri und Rj unabhängig zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    Rg Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder C1-5-Heterocyclyl, C2-8-Acyl, Aroyl, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2 oder R17R18NSO2 ist
    Rh Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder C1-5-Heterocyclyl ist; alternativ können Rg und Rh zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    R17 und R18 unabhängig Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl oder C1-5-Heterocyclyl sind;
    alternativ können R17 und R18 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    Ye Stickstoff oder R20C ist;
    Ze Stickstoff oder R21C ist;
    R20 Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, Cyano, Nitro, RmRnN, C2-8-Acyl, RmOC=O, R14S, R14SO oder R14SO2 ist;
    R21 Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, Cyano, Nitro, RoRpN, C2-8-Aryl, R16OC=O, R11S, R11SO oder R11SO2 ist;
    alternativ können R3 und R20 oder R3 und R21 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring optional durch Halogen, Di(C1-5-Alkyl)amino, C2-5-Acyl und C1-5-Alkoxy substituiert sein kann;
    R27 Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Phenethyl, C1-5-Heterocyclyl, C2-8-Acyl, Aroyl, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2 oder R30R31NSO2 ist; oder alternativ können R2 7 und R1 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden mit optional 1 bis 3 zusätzlichen Heteroatomkomponenten in dem Ring, die aus O, NR9, NR10, N, SO2, C=O und S gewählt werden; wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    R9 und R10 unabhängig aus H, C1-3-Alkyl und -CH2CO2(C1-4-Alkyl) gewählt werden;
    Xf CHR1f, =N-, NH, C=O, SO2, CHSR1f ist, wobei R1f in Formel (f) Hydrogen, Halogen, C1-5-Alkoxy, Hydroxy, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Cyano, Nitro, R39R40N, C2-8-Acyl, C1-5-Heterocyclyl, (C1-5-Heterocyclyl)C1-5-Alkylen, R41S, R41SO, R41SO2, R39OC=O, R39R40NC=O, R39R40NSO2, R41SO3- oder R39(C=O)O- ist;
    Yf CH2, CHR2f, =CR2f, O oder NR2f ist, wobei R2f H, C1-7-Alkyl, C3-5-Alkenyl, C2-8-Acyl, C1-5-Heterocyclyl, (C1-5-Heterocyclyl)C1-5-Alkylen, Phenyl, (Phenyl)-C1-5-Alkylen, (C3-7-Cycloalkyl)-C1-5-Alkylen, (H2NCO)-C1-5-Alkylen, C1-5-Haloalkyl, C1-5-Cyanoalkyl, (C1-5-Alkoxycarbonyl)C1-5-Alkylen und (Phenylcarbonyl)NH- ist;
    m 0 oder 1 ist;
    p 0 oder 1 ist;
    wobei jede der obenstehenden Hydrocarbyl- oder Heterocarbylgruppen, sofern nicht anders angegeben und zusätzlich zu jeglichen genannten Substituenten, optional und unabhängig mit zwischen 1 und 3 Substituenten substituiert ist, die aus Methyl, Halomethyl, Hydroxymethyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, -COOH, C2-6-Acyl, [Di(C1-4-Alkyl)amino]C2-5-Alkylen, [Di(C1-4-Alkyl)amino] C2-5-Alkyl-NH-CO- und C1-5-Haloalkoxy gewählt werden.
  • Die offenbarten Verbindungen sind hochaffine Hemmstoffe der proteolytischen Aktivität von humanem Cathepsin S. Zur Verwendung in der Medizin kann die Herstellung pharmazeutisch zulässiger Salze von Verbindungen gemäß Formel (I) wünschenswert sein.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein stereogenes Atom aufweisen und als zwei Enantiomere existieren. Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zwei oder mehr stereogene Atome aufweisen und weiter als Diastereomere existieren. Der Fachmann hat davon auszugehen, daß der Umfang der vorliegenden Erfindung alle derartigen Stereoisomere und Gemische davon in jedem Verhältnis umfaßt.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung gemäß Formel (I) und einen pharmazeutisch zulässigen Träger umfassen. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Prozeß zur Herstellung einer pharmazeutischen Verbindung, der das Mischen einer offenbarten Verbindung gemäß der obenstehenden Beschreibung mit einem geeigneten pharmazeutisch zulässigen Träger umfaßt.
  • Die Erfindung erwägt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mehr als eine Verbindung gemäß Formel (I) umfassen und Verbindungen, die eine Verbindung gemäß Formel (I) und ein weiteres pharmazeutisch aktives Mittel umfassen.
  • Die Erfindung sieht auch die Verwendung der oben beschriebenen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von durch das Cathepsin-S-Enzym vermittelten Störungen oder Zuständen bei einer Person vor, die dieser Behandlung bedarf. Wird mehr als ein wirksames Mittel verabreicht, kann die therapeutisch wirksame Menge eine gemeinsam wirksame Menge sein. Die hier beschriebene Verbindung hemmt die Proteaseaktivität von humanem Cathepsin S, einem an der Immunreaktion beteiligtem Enzym. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Cathepsin-S-Hemmung selektiv. In diesem Sinne sind die offenbarten Verbindungen und Zusammensetzungen nützlich zur Vorbeugung gegen bzw. Hemmung oder Behandlung von Autoimmunkrankheiten wie Lupus, rheumatoide Arthritits und Asthma und zur Vorbeugung gegen eine bzw. Hemmung oder Behandlung einer Abstoßung von transplantiertem Gewebe.
  • Zusätzliche Merkmale und Vorteile der Erfindung sind aus der folgenden detaillierten Beschreibung, einschließlich Beispiele, und den beigefügten Ansprüchen ersichtlich.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Offenbart sind Pyrazolverbindungen gemäß Formel (I), Verfahren zu deren Herstellung, Verbindungen, die diese enthalten und Verfahren zu deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und Zuständen, einschließlich derjenigen, die durch Chatepsin S vermittelt sind.
  • A. Begriffe
  • Die folgenden Begriffe sind im folgenden und durch ihre Verwendung in der gesamten Offenbarung definiert.
  • „Alkyl" umfaßt optional substituierte geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe mit mindestens einem entfernten Wasserstoffatom zur Bildung einer Radikalgruppe. Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, 1-Methytpropyl, Pentyl, Isopentyl, sec-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und so weiter. Alkyl umfaßt Cycloalkyt wie Cydopropyl, Cydobutyi, Cydopentyl und Cyclohexyl.
  • „Alkenyl" umfaßt optional substituierte geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffradikale wie oben mit zumindest einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Zweifachbindung (sp2). Alkenyle umfassen Ethenyl (oder Vinyl), Prop-1-enyl, Prop-2-enyl (oder Allyl), Isopropenyl (oder 1-Methylvinyl), But-1-enyl, But-2-enyl, Butadienyle, Pentenyle, Hexa-2,4-dienyl und so weiter. Kohlenwasserstoffradikale mit einem Gemisch aus Zweifachbindungen und Dreifachbindungen, wie 2-Penten-4-ynyl, sind hier als Alkynyle gruppiert. Alkenyl umfaßt Cydoalkenyl. Die Erfindung umfaßt auch cis- und trans- oder (E)- und (Z)-Formen.
  • „Alkynyl" umfaßt optional substituierte geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffradikale wie oben mit zumindest einer Kohlenstoff Kohlenstoff-Dreifachbindung (sp). Alkynyle umfassen Ethynyl, Propynyle, Butynyle und Pentynyle. Kohlenwasserstoffradikale mit einem Gemisch aus Zweifachbindungen und Dreifachbindungen, wie 2-Penten-4-ynyl, sind hier als Alkynyle gruppiert. Alkynyl umfaßt nicht Cycloalkynyl.
  • „Alkoxy" umfaßt eine optional substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit einem endständigen Sauerstoffatom, das die Alkylgruppe mit dem Rest des Moleküls verbindet. Alkoxy umfaßt Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentoxy und so weiter. „Aminoalkyl, „Thioalkyl" und „Sulfonylalkyl" sind gleichwertig mit Alkoxy, wobei sie das endständige Sauerstoffatom von Alkoxy mit NH (oder NR), S bzw. SO2 ersetzen. Heteroalkyl umfaßt Alkoxy Aminoalkyl, Thioalkyl und so weiter.
  • „Aryl" umfaßt Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Tetrahydronaphthyl und so weiter, die jeweils optional substituiert sein können. Aryl umfaßt außerdem Arylalkylgruppen wie Benzyl, Phenethyl und Phenylpropyl. Aryl umfaßt ein Ringsystem, das einen optional substituierten 6-gliedrigen carbocyclischen aromatischen Ring enthält, wobei das System bicyclisch, brückenartig und/oder kondensiert sein. Das System kann Ringe umfassen, die aromatisch oder teilweise oder vollständig gesättigt sind. Beispiele für Ringsysteme umfassen Indenyl, Pentalenyl, 1-4-Dihydronaphthyl, Indanyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Indolyl, Benzofuranyl, Isoquinolinyl und so weiter.
  • „Heterocyclyl" umfaßt optional substituierte aromatische und nichtaromatische Ringe mit Kohlenstoffatomen und zumindest einem Heteroatom (O, S, N) oder einer Heteroatomkomponente (SO2, CO, CONH, COO) im Ring. Sofern nicht anders angegeben, kann ein heterocyclisches Radikal eine Valenz aufweisen, die es mit dem Rest des Moleküls durch ein Kohlenstoffatom, wie 3-Furyl oder 2-Imidazolyl, oder durch ein Heteroatom, wie N-Piperidyl oder 1-Pyrazolyl, verbindet. Ein monocyclisches Heterocyclyl weist vorzugsweise zwischen 4 und 7 Ringatome oder zwischen 5 und 6 Ringatome auf; der Ring kann zwischen 1 und 5, vorzugsweise zwischen 1 und 3, Heteroatome oder Heteroatomkomponenten aufweisen. Ein Heterocyclyl kann gesättigt, ungesättigt, aromatisch (z. B. Heteroaryl), nichtaromatisch oder kondensiert sein.
  • Heterocyclyl umfaßt außerdem kondensierte, z. B. bicyclische, Ringe, wie die optional kondensierten Ringe mit einem optional substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Ring. Zum Beispiel umfaßt „Heteroaryl" einen optional substituierten sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder mit einem optional substituierten fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensierte Stickstoffatome enthält. Der mit dem fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Ring kondensierte heterocyclische fünf- oder sechsgliedrige aromatische Ring kann 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten, wenn er ein sechsgliedriger Ring ist oder 1, 2 oder 3 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome, wenn er ein fünfgliedriger Ring ist.
  • Beispiele für Heterocyclyle umfassen Thiazoylyl, Furyl, Pyranyl, Isobenzofuranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazoyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Quinolyl, Furazanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imdazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Indolinyl und Morpholinyl. Bevorzugte Heterocyclyle oder heterocyclische Radikale umfassen zum Beispiel Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyridyl, Cyclohexylimino, Cycloheptylimino und noch bevorzugter Piperidyl.
  • Beispiele für Heteroaryl sind Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl.
  • „Acyl" bezieht sich auf eine Carbonylkomponente, die entweder an ein Wasserstoffatom (d. h. eine Formylgruppe) oder an ein/e optional substituierte/s Alkyl oder Alkenylkette oder Heterocyclyl gebunden ist.
  • „Halo" oder „Halogen" umfaßt Fluor, Brom und Iod und vorzugsweise Chlor oder Brom als Substituente.
  • „Alkandiyl" oder „Alkylen" stellt eine gerade oder verzweigte Kette optional substituierter bivalenter Alkanradikale dar, wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen.
  • „Alkendiyl" stellt, analog zum obengenannten, gerade oder verzweigte Kette optional substituierter bivalenter Alkenradikale dar, wie beispielsweise Propenylen, Butenylen, Pentenylen oder Hexenylen. Bei derartigen Radikalen sollte das ein Stickstoffatom verbindende Kohlenstoffatom vorzugsweise ungesättigt sein.
  • „Aroyl" bezieht sich auf eine an eine optional substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe gebundene Carbonylkomponente, wobei für Aryl und Heteroaryl die obenstehenden Definitionen gelten. Insbesondere ist Benzoyl Phenylcarbonyl.
  • Wie hier definiert, können zwei Radikale zusammen mit dem (den) Atom(en) an das (die) sie gebunden sind, einen optional substituierten 4- bis 7-, 5- bis 7- oder einen 5- bis 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann. Die Ringe können wie im Abschnitt Zusammenfassung der Erfindung definiert sein. Besondere Beispiele derartiger Ringe sind im folgenden Abschnitt beschrieben.
  • „Pharmazeutisch zulässige Salze, Ester und Amide" umfassen Carboxylatsalze (z. B. C1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder nichtaromatische heterocyclische) Aminosäure-Zusatzsalze, Ester und Amide, die innerhalb eines annehmbaren Nutzen-Risiko-Verhältnisses liegen, pharmakologisch wirksam und für den Kontakt mit dem Gewebe von Patienten geeignet sind, ohne übermäßige toxische, reizende oder allergische Reaktionen hervorzurufen. Repräsentative Salze umfassen Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Naphthylat, Mesylat, Glucoheptonat, Lactiobionat und Laurylsulfonat. Diese können Alkalimetall- und Alkalierde-Kationen wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium sowie nichttoxisches Ammonium, quartäres Ammonium und Amin-Kationen wie Tetramethylammonium, Methylamin, Trimethylamin und Ethylamin umfassen. Siehe Beispiel S. M. Berge et al., „Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci., 1977, 66:1–19, das hier durch Verweisung enthalten ist. Repräsentative pharmazeutisch zulässige erfindungsgemäße Amide umfassen die von Ammoniak abgeleiteten, primäre C1-6-Alkylamine und sekundäre Di(C1- 6-alkyl)amine. Sekundäre Amine umfassen 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder heteroaromatische Ringkomponenten, die zumindest ein Stickstoffatom und optional zwischen 1 und 2 zusätzliche Heteroatome enthalten. Bevorzugte Amide sind abgeleitet von Ammoniak, C1-3-Alkyl-Primäraminen und Di(C1-2-alkyl)aminen. Repräsentative pharmazeutisch zulässige erfindungsgemäße Ester umfassen C1-7-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- und Phenyl(C1- 6)alkylester. Bevorzugte Ester umfassen Methylester.
  • „Patient" oder „Person" umfaßt Säugetiere wie beispielsweise Menschen und Tiere (Hunde, Katzen, Pferde, Ratten, Kaninchen, Mäuse, nichthumane Primaten), die im Zusammenhang mit der betreffenden Krankheit oder dem betreffenden Zustand Beobachtungen, Experimenten, Behandlungen oder Präventionsmaßnahmen unterzogen werden müssen. Vorzugsweise ist der Patient oder die Person ein Mensch.
  • „Zusammensetzung" umfaßt ein Produkt, das die angegebenen Inhaltsstoffe in den angegebenen Mengen umfaßt, sowie jedes Produkt, das direkt oder indirekt aus Kombinationen der angegebenen Inhaltsstoffe in den angegebenen Mengen resultiert.
  • „Therapeutisch wirksame Menge" oder „wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Wirkstoffes oder pharmazeutischen Mittels, welche die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen auslöst, nach der ein Forscher, Veterinär, Arzt oder sonstiger Kliniker sucht, was die Linderung der Symptome der behandelten Krankheit oder Störung umfaßt.
  • Im Hinblick auf die verschiedenen Radikale in dieser Offenbarung und in den Ansprüchen werden drei allgemeine Bemerkungen getroffen. Die erste Bemerkung betrifft die Valenz. Wie bei allen Hydrocarbonradikalen, ob gesättigt, ungesättigt oder aromatisch und ob cyclisch, geradkettig oder verzweigt, und wie ähnlich bei allen heterocyclischen Radikalen umfaßt jedes Radikal substituierte Radikale dieser Art und monovalente, bivalente und multivalente Radikale, wie im Kontext der Ansprüche angegeben. Der Kontext gibt an, daß die Substituente ein Alkylen- oder Hydrocarbonradikal mit zumindest zwei entfernten Wasserstoffatomen (bivalent) oder mehr entfernten Wasserstoffatomen (multivalent) ist. Ein Beispiel für ein bivalentes Radikal, das zwei Teile eines Moleküls verbindet, ist G in Formel (I), das zwei Ringe verbindet.
  • Zweitens ist davon auszugehen, daß die hier definierten Radikale oder Strukturfragmente substituierte Radikale oder Strukturfragmente umfassen. Hydrocarbyle umfassen monovalente Radikale, die Kohlenstoff und Wasserstoff enthalten, wie beispielsweise Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl (ob aromatisch oder ungesättigt) sowie entsprechende divalente Radikale wie Alkylen, Alkenylen, Phenylen und so weiter. Heterocarbyle umfassen monovalente und divalente Radikale, die Kohlenstoff, Wasserstoff und zumindest ein Heteroatom enthalten. Beispiele für monovalente Heterocarbyle umfassen Acyl, Acyloxy, Alkoxyacyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Aroyl, Benzoyl, Dialkylamino, Hydroxyalkyl und so weiter.
  • Bei der Verwendung von „Alkyl" als Beispiel sollte davon ausgegangen werden, daß „Alkyl" substituiertes Alkyl mit einer oder mehr Substitutionen umfaßt, wie zwischen 1 und 5, zwischen 1 und 3 oder zwischen 2 und 4 Substituenten. Die Substituenten können gleich (Dihydroxy, Dimethyl), ähnlich (Chlorfluor) oder unterschiedlich (chlorbenzyl- oder aminomethylsubstituiert) sein. Beispiele für substituiertes Alkyl umfassen Haloalkyl (wie Fluormethyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Perchlormethyl, 2-Bromethyl, Perfluormethyl und 3-Iodcyclopentyl), Hydroxyalkyl (wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl) Aminoalkyl (wie Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, und 2-Aminopropyl), Nitroalkyl, Alkylalkyl und so weiter. Eine Di(C1-6-Alkyl)aminogruppe umfaßt unabhängig voneinander ausgewählte Alkylgruppen, um zum Beispiel Methylpropylamino und Isopropylmethylamino zu bilden, zusätzlich Dialkylaminogruppen mit zwei gleichen Alkylgruppen wie Dimethylamino oder Diethylamino.
  • Drittens sind nur stabile Bindungen vorgesehen. Wenn zum Beispiel eine NR'R''-Gruppe vorhanden ist und R eine Alkenylgruppe sein kann, ist die Doppelbindung zumindest ein Kohlenstoffatom von dem Stickstoffatom entfernt, um Enaminbildung zu verhindern. Auf ähnliche Weise ist (sind), wenn eine gestrichelte Linie eine optionale sp2-Bindung ist, bei Abwesenheit dieser das (die) entsprechende(n) Wasserstoffatom(e) enthalten.
  • Bevorzugte Substitutionen für Ar oder Ar1 umfassen Methyl, Methoxy, Fluormethyl, Difluormethyl, Perfluormethyl (Trifluormethyl), 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, Ethoxy, Fluor, Chlor, und Brom und insbesondere Methyl, Brom, Chlor, Perfluormethyl, Perfluormethoxy, Methoxy und Fluor. Bevorzugte Substitutionsmuster für Ar oder Ar1 sind 4-substituiertes oder 3,4-disubstituiertes Phenyl.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind im folgenden Abschnitt weiter beschrieben.
  • B. Verbindungen
  • Die Erfindung stellt Verbindungen gemäß Formel (I) vor, wie in dem Abschnitt Zusammenfassung beschrieben.
  • Bevorzugte Verbindungen umfassen solche, in denen:
    • (a) Ar2 aus Formel (e) gewählt wird;
    • (b) Ar2 aus Formel (f) gewählt wird;
    • (c) Ar2 aus Formel (a)–(d) gewählt wird;
    • (d) R1 Halogen, C1-5-Alkoxy, Hydroxy, C1-5-Alkyl, Cyano, Nitro, RaRbN ist oder mit R27 zusammengenommen wird;
    • (e) R1 mit R27 zusammengenommen wird;
    • (f) R1 und R27 zusammengenommen gewählt werden aus:
    • (1) -CH2NR9-(C=O)-
    • (2) -OCH2(C=O)-
    • (3) -CH2CH2(C=O)-
    • (4) -CH2-O(C=O)-
    • (5) -CH2S(C=O)-
    • (6) -O(C=O)-
    • (7) -CH2(C=O)-
    • (8) -NR9(C=O)-
    • (9) -NR9(SO2)-
    • (10) -CH2NR9SO2-
    • (11) -NR9CH2(C=O)- und -SCH2(C=O)-
    • (g) R1 und R27 zusammengenommen gewählt werden aus:
    • (a) -CH2-(C=O)-
    • (b) -O(C=O)-
    • (c) -CH2CH2-
    • (d) -S(C=O)-
    • (e) -N=N
    • (f) -NR9SO2-
    • (g) -N=CR9-
    • (h) -NR9(C=O)- und
    • (i) -CH=CH-;
    • (h) R2 Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl, Cyano oder ReRfN ist, wobei Re und Rf H oder C1-5-Alkyl sind oder zusammengenommen werden, um einen 5- – 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden;
    • (i) R3 Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl, Cyano, Nitro oder RgRhN ist, wobei Re und Rf H oder C1-5-Alkyl sind oder zusammengenommen werden, um einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden;
    • (j) wobei R5 und R6 unabhängig aus Wasserstoff und C1-3-Alkyl gewählt werden;
    • (k) entweder R5 oder R6 H ist;
    • (l) sowohl R5 als auch R6 H ist;
    • (m) entweder R7 oder R8 H ist und das jeweils andere ein 5- bis 7-gliedriger carbocyclischer oder heterocyclischer Ring ist;
    • (n) R7 und R8 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden;
    • (o) R7 und R8 zusammengenommen einen sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden;
    • (p) R7 und R8 zusammengenommen Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Piperazinyl bilden, optional N-substituiert durch -(C=O)R4, -SO2R4 oder -(C=O)NHR44;
    • (q) Ra, Re, Rm und Ro jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-8-Acyl und den jeweiligen ROC=O-, RRNC=O-, RSO-, RSO2- und RRNSO2-Gruppen gewählt werden;
    • (r) Ra, Re, Rm, Ro, Rb, Rf, Rn und Rp jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-5-Alkyl gewählt werden; oder unabhängig Ra und Rb, Re und Rf, Rm und Rn sowie Ro und Rp zusammengenommen einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden;
    • (s) (1) Ra und Rb zusammengenommen unabhängig Morpholinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl sind; (2) Ra und Rf zusammengenommen Morpholinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl sind; oder (3) sowohl (1) als auch (2) zutreffen;
    • (t) Rc und Rd, Ri und Rj, Rk und Rl jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-5-Alkyl sind, alternativ Rc und Rd, Ri und Rj, sowie Rk und Rl unabhängig zusammengenommen werden können, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    • (u) Rc und Rd, Ri und Rj sowie Rk und Rl unabhängig zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    • (v) Rb, Rf Rn Rp, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39 und R40 jeweils unabhängig H oder C1-5-Alkyl sind;
    • (w) R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, R38 und R41 jeweils unabhängig H oder C1-5-Alkyl sind;
    • (x) Rg C2-8-Alkyl, C2-8-Acyl, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2 oder R17R18NSO2 ist; und Rh Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist; alternativ können Rg und Rh zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden;
    • (y) R17 und R18 unabhängig Wasserstoff oder C1-5-Alkyl sind;
    • (z) wobei n 1 ist;
    • (aa) wobei n 0 ist;
    • (bb) G C3-4-Alkandiyl ist, optional substituiert durch Hydroxy, Halogen, (L)-C1-5-Alkyloxy oder [(L)-C1-5-Alkylen]amino;
    • (cc) G C3-Alkandiyl ist, optional substituiert durch Hydroxy, Alkyloxy, (L)-C1-5-Alkyloxy oder [(L)-C1-5-Alkylen]amino;
    • (dd) R20 und R21 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl, Cyano, Nitro und RmRnN bzw. RoRpN gewählt werden;
    • (ee) R20 und R21 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, C1-3-Alkyl und RmRnN bzw. RoRpN gewählt werden;
    • (ff) Ar einen monocyclischen Ring darstellt, optional substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die aus Halogen, C1-5-Alkyl, Cyano, Azido, Nitro, R22R23N, Halomethyl und Halomethoxy gewählt werden;
    • (gg) Ar ein sechsgliedriger Ring ist, substituiert durch zwischen 1 und 2 Substituenten, die unabhängig aus Methyl, Halogen, CF3 und OCF3 gewählt werden, wobei sich die Substituente oder Substituenten in der 4-Stellung bzw. in der 3- und 4-Stellung befinden;
    • (hh) R22, R23 und R24 jeweils Wasserstoff oder C1-5-Alkyl sind;
    • (ii) R25 und R26 unabhängig Wasserstoff oder C1-5-Alkyl sind; oder R25 und R26 alternativ zusammengenommen werden können, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden;
    • (jj) R25 und R26 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-5-Alkyl sind;
    • (kk) W NR27 ist;
    • (ll) W CHR28 ist und R28 Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist;
    • (mm) R29 C1-5-Alkyl ist; oder R30 und R31 unabhängig aus Wasserstoff und C1-5-Alkyl gewählt werden oder R30 und R31 zusammengenommen, um einen 5-–6gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden;
    • (nn) Ar2 Formel (e) ist und R1 Halogen, C1-5-Alkoxy, Hydroxy, C1-5-Alkyl, Cyano, Nitro und RaRbN oder R1 mit R27 zusammengenommen werden kann, wie unten angegeben; R2 Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl oder ReRfN ist; R3 Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, Hydroxy, C1-5-Alkyl, Cyano RgRhN ist; R5 und R6 unabhängig aus Wasserstoff und C1-3-Alkyl gewählt werden;
    • (oo) R7 und R8 unabhängig zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 5- bis 7gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann;
    • (pp) Ra, Re Rm und Ro jeweils unabhängig gewählt werden aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-8-Acyl und den entsprechenden ROC=O-, RRNC=O-, RS-, RSO-, RSO2- und RRNSO2- Gruppen;
    • (qq) Rb, Rf, Rn und Rp jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-5-Alkyl gewählt werden; R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19 und R38 jeweils unabhängig C1-5-Alkyl sind; Rc und Rd, Ri und Rj, Rk und Rl, R32 und R33, R34 und R35, R36 und R37 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-5-Alkyl sind oder zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden;
    • (rr) Rg Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-8-Acyl, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2 oder R17R18NSO2 ist; Rh Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist; alternativ können Rg und Rh zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden; R17 und R18 unabhängig Wasserstoff oder C1-5-Alkyl sind; n 0 oder 1 ist;
    • (ss) G C3-4-Alkendiyl oder C3-4-Alkandiyl ist, optional substituiert durch Hydroxy, Halogen, C1-5-Alkyloxy, (L)-C1-5-Alkoxy oder [(L)-C1-5-Alkylen]amino; L Amino, Mono- oder Di-C1-5- Alkylamino, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl Homopiperidinyl oder Piperazinyl ist, wobei zur Verfügung stehende Ringstickstoffe optional durch C1-5-Alkyl, Benzyl, C1-5-Alkylcarbonyl oder C1-5-Alkyloxycarbonyl substituiert sein können;
    • (tt) Ye Stickstoff oder R20C ist; Ze Stickstoff oder R21C ist;
    • (uu) R20 und R21 unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl, Cyano, Nitro und RmRnN bzw. RoRpN gewählt werden; alternativ können R3 und R20 oder R3 und R21 zusammengenommen werden, um optional substituierten 5- bis 7gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden;
    • (vv) Ar einen monocyclischen oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylring darstellt, optional substituiert durch zwischen 1 und 3 Substituenten, die unabhängig aus Halogen, C1-5-Alkoxy, C1- 5-Alkyl, Cyano, Azido, Nitro, R22R23N, R24SO2, R24OC=O, R25R28NC=O, CF3, OCF3, CF3S und C1-5-Alkylthio gewählt werden; R22 Wasserstoff, C1-5-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C1-5-Heterocyclyl, C2-8-Acyl, Aroyl, R24OC=O, R25R26NC=O, R24SO, R24SO2 oder R25R26NSO2 ist; R23 Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist;
    • (ww) alternativ können R22 und R23 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden; R24 Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist; R25 und R26 unabhängig Wasserstoff oder C1-5-Alkyl sind; oder alternativ können R25 und R26 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden; W NR27 oder CHR28 ist; R27 Wasserstoff, C1-5-Alkyl, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R2SSO2 oder R30R31NSO2 ist; oder alternativ können R27 und R1 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; R28 Wasserstoff, Hydroxy, C1-5-Heterocyclyl, Phenyl oder C1-5-Alkyl ist; R29 C1-5-Alkyl ist; und R30 und R31 unabhängig aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl gewählt werden; alternativ können R30 und R31 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden;
    • (xx) entweder R5 oder R6 H ist; R7 und R8 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 6gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden; und Ar einen monocyclischen Ring darstellt, optional substituiert durch 1 oder 2 Substituenten, die aus Halogen, C1-5-Alkyl, Cyano, Azido, Nitro, R22R23N, CF3 und OCF3 gewählt werden;
    • (yy) sowohl R5 als auch R6 jeweils H sind und Ar ein sechsgliedriger Ring ist, substituiert durch zwischen 1 und 2 Substituenten, die unabhängig aus Halogen, Methyl, CF3 und OCF3 gewählt werden, wobei sich die Substituente oder Substituenten in der 4-Stellung oder in der 3- und 4-Stellung befinden;
    • (zz) ein R7 und R8 zusammengenommen Tetrahydropyridinyl bilden, optional N-substituiert durch -(C=O)R4, -SO2R4 oder -(C=O)NHR44;
    • (aaa) Xf C=O, SO2 oder CHR1f ist und Yf O oder NR2f ist, wobei R2f H, C1-5-Alkyl, C2-5-Heterocyclyl, C1-5-Cyanoalkyl oder (C1-5-Alkoxycarbonyl)C1-5-Alkylen ist;
    • (bbb) R2f H, C1-3-Alkyl oder ein C2-5-Heterocyclyl ist;
    • (ccc) Xf C=O ist und Yf O, CHR2f oder NR2f ist, wobei R2f H, C1-5-Alkyl, C2-5-Heterocyclyl, C1- 5-Cyanoalkyl oder (C1-5-Alkoxycarbonyl)C1-5-Alkylen ist;
    • (ddd) Xf C=O ist und Yf O ist;
    • (eee) m 0 ist und p 0 ist, m 0 ist und p 1 ist oder m 1 ist und p 0 ist;
    • (fff) p 0 ist;
    • (ggg) Rz H ist;
    • (hhh) Rz OH ist;
    • (iii) Rz nicht vorhanden ist;
    • (jjj) R20 und R3 zusammengenommen ein sechsgliedriger carbocyclischer oder heterocyclischer Ring sind, optional substituiert durch zwischen 1 und 3 Substituenten, die unabhängig aus Halogen, C1-3-Alkoxy, Di(C1-3-Alkyl)amino und C2-5-Acyl gewählt werden;
    • (kkk) R20 und R3 jeweils H sind;
    • (lll) Kombinationen daraus sind.
  • Spezielle bevorzugte Verbindungen umfassen die in den Beispielen bereitgestellten, wie beispielsweise:
    1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-4-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-{3-[4-{2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; 6-Chlor-1-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; [3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl}-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-acetonitril; [3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl}-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-essigsäureethylester; 5-Chlor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl}-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3- c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-{3-[4-(6-Chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(3,4-dichlorphenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; 3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,5-dimethyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 3-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 3-(4-Brom-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(5-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; 3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 5-Dimethylamino-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl}-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 6-Chlor-1-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on; 1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on; 4-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; und 1-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on.
  • Weiterhin umfassen bevorzugte Verbindungen diejenigen, bei denen Ar oder Ar1 aus 4-Trifluormethylphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl und 3,4-Dichlorphenyl ausgewählt wird.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen umfassen Beispiele 37 und 50.
  • Verwandte Verbindungen
  • Die Erfindung stellt die offenbarten Verbindungen und eng verwandte, pharmazeutisch zulässige Formen der offenbarten Verbindungen bereit, wie Salze, Ester, Amide, Säuren, Hydrate oder gelöste Formen davon; maskierte oder geschützte Formen sowie racemische Mischungen oder enantiomer oder optisch reine Formen. Verwandte Verbindungen umfassen auch erfindungsgemäße Verbindungen, die modifiziert wurden, um nachweisbar zu sein, z. B. isotop markiert mit 18F zur Verwendung als eine Sonde bei der Positronenemissionstomographie (PET) oder der Single-Photonen-Emissions-Computer-Tomographie.
  • Die Erfindung umfaßt außerdem offenbarte Verbindungen mit einer oder mehr funktionellen Gruppen (z. B. Hydroxyl, Amino oder Carboxyl), maskiert durch eine Schutzgruppe. Siehe z. B. Greene und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, (1999) John Wiley & Sons, NY. Einige dieser maskierten oder geschützten Verbindungen sind pharmazeutisch zulässig; andere sind als Zwischenverbindungen nützlich. Die hier offenbarten synthetischen Zwischenverbindungen und Prozesse und geringfügige Modifikationen davon liegen ebenfalls im Umfang der Erfindung.
  • HYDROXYLSCHUTZGRUPPEN
  • Schutz für Hydroxylgruppen umfaßt Methylether, substituierte Methylether, substituierte Ethylether, substituierte Benzylether and Silylether.
  • Substituierte Methylether
  • Beispiele für substituierte Methylether umfassen Methyoxymethyl, Methylthiomethyl, t-Butylthiomethyl, (Phenyldimethylsilyl)methoxymethyl, Benzyloxymethyl, p-methoxybenzyloxymethyl, (4-Methoxyphenoxy)methyl, Guaiacolmethyl, t-Butoxymethyl, 4-Pentenyloxymethyl, Siloxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, bis(2-Chlorethoxy)methyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, Tetrahydropyranyl, 3-Bromtetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1-Methoxycyclohexyl, 4-Methoxytetrahydropyranyl, 4-Methoxytetrahydrothiopyranyl, 4-Methoxytetrahydrothiopyranyl S,S-Dioxido, 1-[(2-chlor-4-methyl)phenyl]-4-methoxypiperidin-4-yl, 1,4-Dioxan-2-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiofuranyl und 2,3,3a,4,5,6,7,7a-Octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl.
  • Substituierte Ethylether
  • Beispiele für substituierte Ethylether umfassen 1-Ethoxyethyl, 1-(2-Chlorethoxy)ethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl, 1-Methyl-1-benzyloxyethyl, 1-Methyl-1-benzyloxy-2-fluorethyl, 2,2,2- Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2-(Phenylselenyl)ethyl, t-Butyl, Allyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, 2,4-Dinitrophenyl und Benzyl.
  • Substituierte Benzylether
  • Beispiele für substituierte Ethylether umfassen p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Halobenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, p-Cyanobenzyl, p-Phenylbenzyl, 2- und 4-Picolyl, 3-Methyl-2-picolyl N-oxido, Diphenylmethyl, p, p'-Dinitrobenzhydryl, 5-Dibenzosuberyl, Triphenylmethyl, α-Naphthyldiphenylmethyl, p-Methoxyphenyldiphenylmethyl, Di(p-methoxyphenyl)phenylmethyl, Tri(p-methoxyphenyl)methyl, 4-(4'-Bromphenacyloxy)phenyldiphenylmethyl, 4,4',4''-Tris(4,5-dichlorphthalimidophenyl)methyl, 4,4',4''-Tris(Iävulinyloxyphenyl)methyl, 4,4',4''-Tris(benzoyloxyphenyl)methyl, 3-(/Midazol-1-ylmethyl)bis(4',4''-dimethoxyphenyl)methyl, 1,1-bis(4-Methoxyphenyl)-1'-pyrenylmethyl, 9-Anthryl, 9-(9-Phenyl)xanthenyl, 9-(9-Phenyl-10-oxo)anthryl, 1,3-Benzodithiolan-2-yl und Benzisothiazolyl S,S-Dioxido.
  • Silylether
  • Beispiele für Silylether umfassen Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Dimethylisopropylsilyl, Diethylisopropylsilyl, Dimethylthexylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, Tribenzylsilyl, Tri-p-xylylsilyl, Triphenylsilyl, Diphenylmethylsilyl und t-Butylmethoxyphenylsilyl.
  • Ester
  • Zusätzlich zu Ethern kann eine Hydroxylgruppe als ein Ester geschützt sein. Beispiele für Ester umfassen Formiat, Benzoylformiat, Acetat, Chloracetat, Dichloracetat, Trichloracetat, Trifluoracetat, Methoxyacetat, Triphenylmethoxyacetat, Phenoxyacetat, p-Chlorphenoxyacetat, p-P-Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, 4-Oxopentanoat(Iävulinat), 4,4-(Ethylendithio)pentanoat, Pivaloat, Adamantoat, Crotonat, 4-Methoxycrotonat, Benzoat, p-Phenylbenzoat, 2,4,6-Trimethylbenzoat(mesitoat).
  • Carbonate
  • Beispiele für Carbonatschutzgruppen umfassen Methyl, 9-Fluorenylmethyl, Ethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, 2-(Phenylsulfonyl)ethyl, 2-(Triphenylphosphonio)ethyl, Isobutyl, Vinyl, Allyl, p-Nitrophenyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o- Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, S-Benzylthiocarbonate, 4-Ethoxy-1-naphthyl und Methyldithiocarbonat.
  • Unterstützte Abpaltung (Assisted Cleavage)
  • Beispiele für unterstützte Abspaltung umfassen 2-Iodbenzoat, 4-Azidobutyrat, 4-Nitro-4-methylpentanoat, o-(Dibrommethyl)benzoat, 2-Formylbenzensulfonat, 2-(Methylthiomethoxy)ethylcarbonat, 4-(Methylthiomethoxy)butyrate und 2-(Methylthiomethoxymethyl)benzoat.
  • Sonstige Ester
  • Beispiele für sonstige Ester umfassen 2,6-Dichlor-4-methylphenoxyacetat, 2,6-Dichlor-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenoxyacetat, 2,4-bis(1,1-Dimethylpropyl)phenoxyacetat, Chlordiphenylacetat, Isobutyrat, Monosuccinoat, (E)-2-Methyl-2-butenoat(tigloat), o-(Methoxycarbonyl)benzoat, p-P-Benzoat, α-Naphthoat, Nitrat, Alkyl N,N,N',N'-Tetramethylphosphordiamidat, N-Phenylcarbamat, Borat, Dimethylphosphinothioyl und 2,4-Dinitrophenylsulfenat.
  • Sulfonate
  • Beispiele für Sulfonate umfassen Sulfat, Methansulfonat(mesylat), Benzylsulfonat und Tosylat.
  • AMINOSCHUTZGRUPPEN
  • Schutz für die Aminogruppe umfaßt Carbamate, Amide und besondere -NH-Schutzgruppen.
  • Beispiele für Carbamate umfassen Methyl- und Ethylcarbamate, substituierte Ethylcarbamate, abspaltunterstützte Carbamate, Carbamate mit photolytischer Abspaltung, harnstoffartige Derivate und sonstige Carbamate.
  • Carbamate
  • Beispiele für Methyl- und Ethylcarbamate umfassen Methyl und Ethyl, 9-Fluorenylmethyl, 9-(2-Sulfo)fluorenylmethyl, 9-(2,7-Dibrom)fluorenylmethyl, 2,7-Di-t-butyl-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl))methyl und 4-Methoxyphenacyl.
  • Substituiertes Ethyl
  • Beispiele für substituierte Ethylcarbamate umfassen 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2-Phenylethyl, 1-(1-Adamantyl)-1-methylethyl, 1,1-Dimethyl-2-haloethyl, 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl, 1-Methyl-1-(4-biphenylyl)ethyl, 1-(3,5-Di-t-butylphenyl)-1-methylethyl, 2-(2'- und 4'-Pyridyl)ethyl, 2-(N,N-Dicyclohexylcarboxamido)ethyl, t-Butyl, 1-Adamantyl, Vinyl, Allyl, 1-Isopropylallyl, Cinnamyl, 4-Nitrocinnamyl, 8-Chinolyl, N-Hydroxypiperidinyl, Alkyldithio, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Brombenzyl, p-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 4-Methylsulfinylbenzyl, 9-Anthrylmethyl und Diphenylmethyl.
  • Unterstützte Abpaltung
  • Beispiele für unterstützte Abpaltung umfassen 2-Methylthioethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-(p-Toluensulfonyl)ethyl, [2-(1,3-Dithianyl)]methyl, 4-Methylthiophenyl, 2,4-Dimethylthiophenyl, 2-Phosphonioethyl, 2-Triphenylphosphonioisopropyl, 1,1-Dimethyl-2-cyanoethyl, m-Chlor-p-acyloxybenzyl, p-(Dihydroxyboryl)benzyl, 5-Benzisoxazolylmethyl und 2-(Trifluormethyl)-6-chromonylmethyl.
  • Photolytische Abpaltung
  • Beispiele für photolytische Abpaltung umfassen m-Nitrophenyl, 3,5-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, 3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzyl und Phenyl(o-nitrophenyl)methyl.
  • Harnstoffartige Derivate
  • Beispiele für harnstoffartige Derivate umfassen Phenothiazinyl-(10)-carbonylderivate, N'-p-Toluensulfonylaminocarbonyl und N'-Phenylaminothiocarbonyl.
  • Sonstige Carbamate
  • Beispiele für sonstige Carbamate umfassen t-Amyl, S-Benzylthiocarbamat, p-Cyanobenzyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclopropylmethyl, p-Decyloxybenzyl, Diisopropylmethyl, 2,2-Dimethoxycarbonylvinyl, o-(N,N-Dimethylcarboxamido)benzyl, 1,1-Dimethyl-3-(N,N-dimethylcarboxamido)propyl, 1,1-Dimethylpropynyl, Di(2-pyridyl)methyl, 2-Furanylmethyl, 2-Iodethyl, Isobornyl, Isobutyl, Isonicotinyl, p-(p'-Methoxyphenylazo)benzyl, 1-Methylcyclobutyl, 1-Methylcyclohexyl, 1-Methyl-1-cyclopropylmethyl, 1-Methyl-1-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl, 1-Methyl-1-(p-phenylazophenyl)ethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, 1-Methyl-1-(4-pyridyl)ethyl, Phenyl, p-(Phenylazo)benzyl, 2,4,6-Tri-t-butylphenyl, 4-(Trimethylammonium)benzyl und 2,4,6-Trimethylbenzyl.
  • Beispiele für Amide umfassen:
  • Amide
  • N-Formyl, N-Acetyl, N-Chloracetyl, N-Trichloracetyl, N-Trifluoracetyl, N-Phenylacetyl, N-3-Phenylpropionyl, N-Picolinoyl, N-3-Pyridylcarboxamid, N-Benzoylphenylalanylderivate, N-Benzoyl, N-p-Phenylbenzoyl.
  • Unterstützte Abspaltung
  • N-o-Nitrophenylacetyl, N-o-Nitrophenoxyacetyl, N-Acetoacetyl, (N'-Dithiobenzyloxycarbonylamino)acetyl, N-3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl, N-3-(o-Nitrophenyl)propionyl, N-2-Methyl-2-(o-Nitrophenoxy)propionyl, N-2-Methyl-2-(o-phenylazophenoxy)propionyl, N-4-Chlorbutyryl, N-3-Methyl-3-nitrobutyryl, N-o-Nitrocinnamoyl, N-Acetylmethioninderivate, N-o-Nitrobenzoyl, N-o-(Benzoyloxymethyl)benzoyl und 4,5-Diphenyl-3-oxazolin-2-on.
  • Cyclische Imidderivate
  • N-Phthalimid, N-Dithiasuccinoyl, N-2,3-Diphenylmaleoyl, N-2,5-Dimethylpyrrolyl, N-1,1,4,4-Tetramethyldisilylazacyclopentanadduct, 5-substituiertes 1,3-Dimethyl-1,3,5-triazacyclohexan-2-on, 5-substituiertes 1,3-Dibenzyl-1,3,5-triazacyclohexan-2-on und 1-substituiertes 3,5-Dinitro-4-pyridonyl.
  • BESONDERE -NH-SCHUTZGRUPPEN
  • Beispiele für besondere NH-Schutzgruppen umfassen
    N-Alkyl- und N-Arylamine
    N-Methyl, N-Allyl, N-[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, N-3-Acetoxypropyl, N-(1-Isopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrrolin-3-yl), quartäre Ammoniumsalze, N-Benzyl, N-Di(4-methoxyphenyl)methyl, N-5-Dibenzosuberyl, N-Triphenylmethyl, N-(4-Methoxyphenyl)diphenylmethyl, N-9-Phenylfluorenyl, N-2,7-Dichlor-9-fluorenylmethylen, N-Ferrocenylmethyl und N-2-Picolylamin-N'-oxide.
  • Iminderivate
  • N-1,1-Dimethylthiomethylen, N-Benzyliden, N-p-Methoxybenzyliden, N-Diphenylmethylen, N-[(2-Pyridyl)mesityl]methylen und N-(N',N'-Dimethylaminomethylen).
  • SCHUTZ FÜR DIE CARBONYLGRUPPE
  • Acyclische Acetale und Ketale
  • Beispiele für acyclische Acetale und Ketale umfassen Dimethyl, bis(2,2,2-Trichlorethyl), Dibenzyl, bis(2-Nitrobenzyl) und Diacetyl.
  • Cyclische Acetale und Ketale
  • Beispiele für cyclische Acetale und Ketale umfassen 1,3-Dioxane, 5-Methylen-1,3-dioxan, 5,5-Dibrom-1,3-dioxan, 5-(2-Pyridyl)-1,3-dioxan, 1,3-Dioxoiane, 4-Brommethyl-1,3-dioxolan, 4-(3-Butenyl)-1,3-dioxolan, 4-Phenyl-1,3-dioxolan, 4-(2-Nitrophenyl)-1,3-dioxolan, 4,5-Dimethoxymethyl-1,3-dioxolan, O,O'-Phenylendioxy und 1,5-Dihydro-3H-2,4-benzodioxepin.
  • Acyclische Dithioacetale und -ketale
  • Beispiele für acyclische Dithioacetale und -ketale umfassen S,S'-Dimethyl, S,S'-Diethyl, S,S'-Dipropyl, S,S'-Dibutyl, S,S'-Dipentyl, S,S'-Diphenyl, S,S'-Dibenzyl und S,S'-Diacetyl.
  • Cyclische Dithioacetale und -ketale
  • Beispiele für cyclische Dithioacetale und -ketale umfassen 1,3-Dithian, 1,3-Dithiolan und 1,5-Dihydro-3H-2,4-benzodithiepin.
  • Acyclische Monothioacetale und -ketale
  • Beispiele für acyclische Monothioacetale und -ketale umfassen O-Trimethylsilyl-S-alkyl, O-Methyl-S-alkyl oder -S-Phenyl und O-Methyl-S-2-(methylthio)ethyl.
  • Cyclische Monothioacetale und -ketale
  • Beispiele für cyclische Monothioacetale und -ketale umfassen 1,3-Oxathiolane.
  • SONSTIGE DERIVATE
  • O-substituierte Cyanohydrine
  • Beispiele für O-substituierte Cyanohydrine umfassen O-Acetyl, O-Trimethylsilyl, O-1-Ethoxyethyl und O-Tetrahydropyranyl.
  • Substituierte Hydrazone
  • Beispiele für substituierte Hydrazone umfassen N,N-Dimethyl und 2,4-Dinitrophenyl.
  • Oximderivate
  • Beispiele für Oximderivate umfassen O-Methyl, O-Benzyl und O-Phenylthiomethyl.
  • Imine
  • Substituierte Methylenderivate, Cyclische Derivate
  • Beispiele für substituierte Methylen- und cyclische Derivate umfassen Oxazolidine, 1-Methyl-2-(1'-hydroxyalkyl)imidazole, N,N'-Dimethylimidazolidine, 2,3-Dihydro-1,3-benzothiazole, Diethylaminaddukte und Methylaluminium-bis(2,6-di-t-butyl-4-methylphenoxid)(MAD)komplex.
  • SCHUTZ FÜR DIE CARBOXYLGRUPPE
  • Ester
  • Substituierte Methylester
  • Beispiele für substituierte Methylester umfassen 9-Fluorenylmethyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Methoxyethoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Phenacyl, p-Bromphenacyl, α-Methylphenacyl, p-Methoxyphenacyl, Carboxamidomethyl und N-Phthalimidomethyl.
  • 2-substituierte Ethylester
  • Beispiele für 2-substituierte Ethylester umfassen 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Haloethyl, ω-Chloralkyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, 2-Methylthioethyl, 1,3-Dithianyl-2-methyl, 2-(p-Nitrophenylsulfenyl)ethyl, 2-(p-Toluensulfonyl)ethyl, 2-(2'-Pyridyl)ethyl, 2-(Diphenylphosphino)ethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Allyl, 3-Buten-1-yl, 4-(Trimethylsilyl)-2-buten-1-yl, Cinnamyl, α-Methylcinnamyl, Phenyl, p-(Methylmercapto)phenyl und Benzyl.
  • Substituierte Benzylester
  • Beispiele für substituierte Benzylester umfassen Tiphenylmethyl, Diphenylmethyl, bis(o-Nitrophenyl)methyl, 9-Anthrylmethyl, 2-(9,10-Dioxo)anthrylmethyl, 5-Dibenzosuberyl, 1-Pyrenylmethyl, 2-(Trifluormethyl)-6-chromylmethyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, p-Brombenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 2,6-Dimethoxybenzyl, 4-(Methylsulfinyl)benzyl, 4-Sulfobenzyl, Piperonyl, 4-Picolyl und p-P-Benzyl.
  • Silylester
  • Beispiele für Silylester umfassen Trimethylsilyl, Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, i-Propyldimethylsilyl, Phenyldimethylsilyl und Di-t-butylmethylsilyl.
  • Aktivierte Ester
  • Beispiele für aktivierte Ester umfassen Thiole.
  • Sonstige Derivate
  • Beispiele für sonstige Derivate umfassen Oxazole, 2-Alkyl-1,3-oxazoline, 4-Alkyl-5-oxo-1,3-oxazolidine, 5-Alkyl-4-oxo-1,3-dioxolane, Orthoesters, Phenylgruppe und Pentaaminocobalt(III)complex.
  • Stannylester
  • Beispiele für Stannylester umfassen Triethylstannyl und Tri-n-butylstannyl.
  • AMIDE UND HYDRAZIDE
  • Amide
  • Beispiele für Amide umfassen N,N-Dimethyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 5,6-Dihydrophenanthridinyl, o-Nitroanilide, N-7-Nitroindolyl, N-8-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolyl und p-P-Benzensulfonamide.
  • Hydrazide
  • Beispiele für Hydrazide umfassen N-Phenyl und N,N'-Diisopropylhydrazide.
  • C. Synthese
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch konventionelle synthetische organische Chemie und durch Matrix- oder kombinatorische Verfahren nach untenstehenden Schemata 1 bis 10 und Beispiele 1 bis 31 zubereitet werden. Fachleute werden in der Lage sein, die hier gegebenen Empfehlungen zu modifizieren und anzupassen, um die offenbarten Verbindungen zuzubereiten.
  • C. Synthese
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch konventionelle synthetische organische Chemie und durch Matrix- oder kombinatorische Verfahren nach unterstehenden Schemata 1 bis 10 und Beispiele 1 bis 31 zubereitet werden. Fachleute werden in der Lage sein, die hier gegebenen Empfehlungen zu modifizieren und anzupassen, um die offenbarten Verbindungen zuzubereiten.
  • Schema 1
    Figure 00310001
  • Schema 2
    Figure 00310002
  • Schema 3
    Figure 00320001
  • Schema 4
    Figure 00320002
  • Schema 5
    Figure 00330001
  • Schema 6
    Figure 00330002
  • Schema 7
    Figure 00340001
  • Schema 8
    Figure 00340002
  • Schema 9
    Figure 00350001
  • Schema 10
    Figure 00350002
  • D. Formulierung und Verabreichung
  • Die vorliegenden Verbindungen hemmen die proteolytische Aktivität von humanem Cathepsin S und sind daher nützlich als ein Arzneimittel, insbesondere bei Verfahren zur Behandlung von Patienten, die an Störungen oder Zuständen leiden, die durch die Hemmung der Cathepsin-S-Aktivität moduliert oder reguliert sind.
  • Derartige Verfahren umfassen ein Verfahren zur Behandlung einer Person mit einem durch Cathepsin S vermittelten Zustand, wobei das Verfahren umfaßt, der Person eine therapeutisch wirksame Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung umfaßt, zu verabreichen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich bei einem Verfahren zur Hemmung der Cathepsin-S-Aktivität bei einer Person, wobei das Verfahren umfaßt, der Person eine therapeutisch wirksame Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung umfaßt, zu verabreichen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich bei einem Verfahren zur Behandlung einer Autoimmunkrankheit oder Hemmung der Ausbreitung einer Autoimmunkrankheit bei einer Person, wobei das Verfahren umfaßt, der Person eine therapeutisch wirksame Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine offenbarte Verbindung umfaßt, zu verabreichen. Die Autoimmunkrankheit kann zum Beispiel Lupus, rheumatoide Arthritis oder vorzugsweise Asthma sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich bei einem Verfahren zur Behandlung oder Hemmung der Ausbreitung der Abstoßung von transplantiertem Gewebe bei einer Person sein, wobei das Verfahren umfaßt, der Person eine therapeutisch wirksame Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung umfaßt, zu verabreichen. Die Verabreichung kann vor, während und/oder nach einer Gewebetransplantation erfolgen.
  • Angesichts ihrer hemmenden Wirkung auf die proteolytische Aktivität von humanem Cathepsin S können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu Verabreichungszwecken in verschiedene pharmazeutische Formen formuliert werden. Um diese pharmazeutischen Verbindungen zuzubereiten, wird eine wirksame Menge einer bestimmten Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger innig vermischt.
  • Ein Träger kann zahlreiche verschiedene Formen annehmen, je nach Form der für die Verabreichung gewünschten Zubereitung. Diese pharmazeutischen Verbindungen sind wünschenswerterweise in einheitlicher Dosierform vorzugsweise zur oralen Verabreichung oder parenteralen Injektion geeignet. Bei der Zubereitung der Verbindungen in oraler Dosierform kann zum Beispiel jedes der üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden. Diese umfassen Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen im Fall von oralen flüssigen Zubereitungen wie Suspensionen, Sirups, Elixiere und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Schmiermittel, Bindemittel, sich auflösende Mittel und dergleichen im Fall von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Angesichts ihrer leichten Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiereinheitsform dar, wobei in diesem Fall im allgemeinen feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Bei parenteralen Zusammensetzungen umfaßt der Träger üblicherweise zumindest zum Großteil steriles Wasser, obwohl auch andere Inhaltsstoffe enthalten sein können, um beispielsweise die Löslichkeit zu unterstützen. Beispielsweise können injizierbare Lösungen zubereitet werden, wobei der Träger Salzlösung, Glukoselösung oder ein Gemisch aus Salz- und Glukoselösung sein kann. Beispielsweise können auch injizierbare Suspensionen zubereitet werden, wobei in diesem Fall geeignete flüssige Träger, Suspensionsmittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger optional ein penetrationsunterstützendes Mittel und/oder ein geeignetes Benetzungsmittel, optional kombiniert mit geeigneten Zusatzstoffen jeglicher Art in geringen Anteilen, wobei die Zusatzstoffe keine signifikante hautschädigende Wirkung ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Verabreichung an die Haut erleichtern und/oder bei der Zubereitung der gewünschten Zusammensetzungen hilfreich sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedene Art verabreicht werden, z. B. als transdermales Pflaster, als eine punktuelle Auftragungsmittel (Spoton), als eine Salbe. Säureadditionssalze der Verbindung gemäß Formel I sind aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit über der entsprechenden Basenform geeigneter für die Zubereitung von wäßrigen Zusammensetzungen.
  • Es besonders vorteilhaft, die vorstehend genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Dosiereinheitsform zur leichten Verabreichung und Einheitlichkeit der Dosierung zu formulieren. Die Dosiereinheitsform gemäß der vorliegenden Beschreibung bezieht sich auf physisch separate Einheiten, die als einheitliche Dosierungen geeignet sind, wobei jede Einheit eine festgelegte Menge eines Wirkstoffes enthält, die berechnet wurde, um die gewünschte therapeutische Wirkung im Zusammenhang mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger zu entfalten. Beispiele für derartige Dosiereinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Tabletten mit Bruchrille oder beschichtete Tabletten), Kapseln, Pillen, Pulverpackungen, Blättchen, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffelmengen, Eßlöffelmengen und dergleichen sowie isolierte Vielfache davon.
  • Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze umfassen die therapeutisch aktiven nichttoxischen Säureadditionssalzformen, welche die offenbarten Verbindungen bilden können. Letztgenanntes kann praktischerweise erreicht werden durch Behandlung der Basenformen mit einer geeigneten Säure. Geeignete Säuren umfassen zum Beispiel anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure; Schwefel-, Salpeter-, Phosphorsäure und dergleichen, oder organische Säuren, wie zum Beispiel Essig-, Propan-, Hydroxyessig-, Milch-, Benztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Citronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzensulfon-, p-Toluensulfon-, Cyclam-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Palminsäure und dergleichen. Der Begriff Zusatzsalz umfaßt auch die Solvate, welche die offenbarten Verbindungen sowie deren Salze bilden können. Derartige Solvate sind beispielsweise Hydrate, Alkoholate und dergleichen. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform überführt werden.
  • Stereoisomere Form definiert alle möglichen isomeren Formen, welche die Verbindungen gemäß Formel (I) besitzen können. Sofern nichts anderes erwähnt oder angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemischen isomeren Formen, wobei das Gemischen alle Diastereomere und Enantiomere der molekularen Basenform enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren die (R)- oder (S)-Konfiguration aufweisen; Substituenten oder bivalente cyclische gesättigte Radikale können entweder die cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Die Erfindung umfaßt stereochemische isomere Formen, einschließlich Diastereomere, sowie Mischungen davon in jedem beliebigen Anteil der offenbarten Verbindungen. Die offenbarten Verbindungen können auch in ihren tautomeren Formen vorhanden sein. Derartige Formen sind, obwohl nicht ausdrücklich in den obenstehenden und folgenden Formeln angegeben, dazu vorgesehen, in den Umfang der vorliegenden Erfindung aufgenommen zu werden.
  • Fachleute für die Behandlung von durch das Cathepsin-S-Enzym vermittelten Störungen oder Zuständen könnten die wirksame tägliche Menge leicht aus den nachfolgend vorgestellten Testergebnissen und anderen Informationen entnehmen. Im allgemeinen ist vorgesehen, daß eine therapeutisch wirksame Dosis zwischen 0,001 mg/kg und 5 mg/kg Körpergewicht liegen würde, bevorzugter zwischen 0,01 mg/kg und 0,5 mg/kg Körpergewicht. Es kann geeignet sein, die therapeutisch wirksame Dosis als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen in geeigneten Abständen im Laufe des Tages zu verabreichen. Diese Unterdosen können beispielsweise als Einheitsdosierformen formuliert sein, die 0,05 mg bis 250 mg und insbesondere 0,5 bis 50 mg Wirkstoff je Einheitsdosierform umfassen. Beispiele umfassen 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg und 34 mg Dosierformen. Erfindungsgemäße Verbindungen können auch als zeitabhängig freigesetzte oder subcutane Formulierungen oder Formulierung in Form eines transdermalen Pflasters zubereitet werden. Offenbarte Verbindung kann auch als ein Spray oder sonstige topische oder inhalierbare Formulierung formuliert sein.
  • Die genaue Verabreichungsdosis und -häufigkeit hängt ab von der verwendeten betreffenden Verbindung gemäß Formel (I) ab, dem betreffenden behandelten Zustand, dem Schweregrad des behandelten Zustands, dem Alter, Gewicht und allgemeinen körperlichen Zustand des betreffenden Patienten sowie anderen Arzneimitteln, die der Patient möglicherweise einnimmt, wie Fachleuten hinreichend bekannt ist. Weiterhin ist ersichtlich, daß die wirksame tägliche Menge verringert oder erhöht werden kann, je nach Reaktion des behandelten Patienten und/oder je nach Beurteilung durch den Arzt, der die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschreibt. Die hier angegebenen wirksamen täglichen Mengebereiche sind daher nur Richtwerte.
  • Der nächste Abschnitt umfaßt detaillierte Informationen zu Zubereitung, Charakterisierung und Verwendung der offenbarten Verbindungen.
  • E. Beispiele
  • BEISPIEL 1
    Figure 00390001
    2-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-ylamino)-benzonitril.
  • A. 1-[3-(4-Chlor-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-Dyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 50 g (0,35 mol) N-Acetyl-4-piperidon und 31 g (0,35 mol) Morpholin in Benzen (350 ml) wurde eine katalytische Menge (~ 0,25 g) p-Toluensulfonsäure hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit einer Dean-Stark-Falle 10 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um ein braunes Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde mit CH2Cl2 (175 ml) verdünnt, und es wurde 50,0 ml (0,35 mol) Et3N hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C abgekühlt, und es wurde eine Lösung aus 45,0 ml (0,35 mol) 4-Chlorbenzoylchlorid in CH2Cl2 (50 ml) langsam über Tropftrichter im Laufe 1 h hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt und gerührt. Die Reaktion wurde daraufhin mit 1 N HCl (150 ml) verdünnt und über 3 h kräftig gerührt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 250 ml) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohöl wurde mit EtOH (350 ml) verdünnt und auf 0 °C abgekühlt. Zu dieser gerührten Lösung wurden langsam 33,0 ml (1,06 mol) Hydrazin hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt, wobei sich in dieser Zeit ein weißer Niederschlag bildete. Das Volume der Reaktion wurde auf 150 ml reduziert, und der Mischung wurde EtOAc (750 ml) hinzugegeben. Die Suspension wurde 2 h kräftig gerührt und wurde filtriert, dann mit EtOAc (2 × 200 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 41,4 g (42 % in 3 Schritten) eines hellgelben Feststoffes zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,3. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C14H14ClN3O[M + H]+ 276,08, beobachtet 276,0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ein Gemisch aus Amidrotameren): 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,08 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
  • B. 1-[3-(4-Chlor-phenyl)-1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-y]-ethanon.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,00 g (3.63 mmol) 1-[3-(4-Chlor-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon und 2,85 ml (36,3 mmol) Epichlorhydrin wurden 1,30 g (3,99 mmol) festes Cs2CO3 hinzugegeben. Die Reaktion wurde 48 h gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde daraufhin mit H2O (50 ml) und EtOAc (50 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit H2O (25 ml) und Salzlake (25 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Reinigung durch Blitzchromatographie (Siliciumdioxid, 0–15 % Aceton/CH2Cl2) lieferte 0,72 g (60 %) eines weißen Feststoffes. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,5. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C17H18ClN3O2[M + H]+, 332,11, beobachtet 332,0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ein Gemisch aus Amidrotameren): 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,80 und 4,73 (A und B des AB-Quartetts, Jab = 15,8 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,47 (dd, J = 15,3, 2,5 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 15,0, 2,7 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 5,3, 2,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H), 3,99–3,85 (m, 2H), 3,73 (dt, J = 5,9, 1,8 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,87–2,80 (m, 3H), 2,80–2,69 (m, 3H), 2,53 (dd, J = 4,7, 2,5 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 4,6, 2,6, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
  • C. 1-3-(4-Chlor-phenyl)-1-[3-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-2-hydroxy-propyl]-1,4,6,7-tetrahdyro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3,20 g (9,64 mmol) 1-[3-(4-Chlor-phenyl)-1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon und 2,07 g (14,5 mmol) 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan in CH2Cl2 (65 ml) wurden 1,79 g (2,89 mmol) Yb(OTf)3·H2O hinzugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und anschließend direkt durch Blitzchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 0–5 % MeOH/CH2Cl2), um 3,70 g (81 %) der Verbindung gemäß der Überschrift zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,35. MS (Elektrospray), m/z berechnet für C24H31ClN4O4[M+ + H], 475,20, beobachtet 475,1.
  • D. 1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-on.
  • Eine Suspension von 0,50 g (0,96 mmol) 1-{3-(4-Chlor-phenyl)-1-[3-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-2-hydroxy-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon in 1 N HCl (2,0 ml) wurde 48 h in einem abgedichteten Gefäß auf 65 °C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit CHCl3 (20 ml) und gesättigtem NaHCO3 (20 ml) verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit CHCl3 (2 × 10 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohmaterial wurde anschließend mit Ac2O (3,0 ml) verdünnt und 48 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das Rohmaterial wurde über Nacht heruntergepumpt. Der entstandene Feststoff wurde in MeOH (5,0 ml) gelöst, und eine katalytische Menge (0,05 g) K2CO3 wurde zu der Mischung hinzugegeben, und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Anschließend wurde die Reaktion mit H2O (20 ml) und CH2Cl2 (20 ml) verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 10 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Reinigung durch Blitzchromatographie (Siliciumdioxid, 0–10 % MeOH/CH2Cl2) lieferte 0,29 g (65 % in 3 Schritten) eines weißen Feststoffes. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,35. MS (Elektrospray); m/z berechnet für C22H27ClN4O3, [M + H]+, 431,18, beobachtet 431,1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ein Gemisch aus Amidrotameren): 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,85 und 4,73 (A und B des AB-Quartetts, Jab, = 15,8 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,26–4,12 (m, 2H), 4,09–3,68 (m, 4H), 3,49 (s, 1,5H), 3,28 (s, 1,5H).
  • E. 2-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-ylamino)-benzonitril.
  • Einer gerührten Lösung aus 50,0 mg (116,0 μmol) 5-1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-on und 9,6 mg (82,5 μmol) 2-Aminobenzonitril in AcOH (0,5 ml) wurden 130,0 mg (917,0 μmol) Na2SO4 hinzugegeben, und die Reaktion wurde eine 1 h gerührt. Zu dieser Mischung wurden 58,0 mg (275,0 μmol) NaBH(OAc)3 hinzugegeben, und die Reaktion wurde 48 h gerührt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 (20 ml) und gesättigtem NaHCO3 (20 ml) verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 10 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Reinigung durch Blitzchromatographie (Siliciumdioxid, 0–5 % MeOH/CH2Cl2) lieferte 9,0 mg (20 %) eines weißen Feststoffes. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,2. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C29H33ClN6O2, [M + H]+, 533,24, beobachtet 533,3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ein Gemisch aus Amidrotameren): 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43–7,34 (m, 4H), 6,69 (dt, J = 7,6, 4,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,83 and 4,73 (A und B des AB-Quartetts, Jab = 15,7 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,33–4,14 (m, 2H), 4,11–3,84 (m, 2H), 3,83–3,67 (m, 1H), 3,55–3,43 (m, 1H), 3,17–2,94 (m, 1H), 2,93–2,75 (m, 2H), 2,74–2,54 (m, 2H), 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 2,23–1,53 (m, 9H).
  • BEISPIEL 2
    Figure 00420001
    1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  • A. 1-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • Eine Lösung aus N-Acetyl-4-piperidon (2,82 g, 20 mmol), Morpholin (1,93 ml, 22 mmol) und p-Toluensulfonsäure (5 mg) in Benzen (8,5 ml) wurde 8 h in einer Dean-Stark-Vorrichtung unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in CH2Cl2 (20 ml) gelöst. Triethylamin (3,1 ml) wurde hinzugegeben, und p-Trifluormethylbenzoylchlorid (3,27 ml, 22 mmol) in CH2Cl2 (4 ml) wurde tropfenweise bei 0 °C zur Lösung hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25 °C 24 h gerührt und mit wäßriger HCl (5 %, 25 ml) verdünnt.
  • Nach weiteren 30 min Rührens wurde die organische Schicht getrennt, mit H2O (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOH (95 %, 18 ml) gelöst und bei 0 °C mit Hydrazin (2,9 ml, 60 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde bei 25 °C 3 h gerührt, und H2O (4 ml) wurde hinzugegeben. Die meisten flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und der Rückstand mit CH2Cl2 (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrennt, mit H2O (20 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2) lieferte 5,1 g (83 %) eines weißen Pulvers. TLC (Siliciumdioxid, 10 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,30. MS (Elektrospray): m/z 332,0 ([M + Na]+, C15H14F3N3O erfordert 309,1). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ein Gemisch aus zwei Rotameren): 7,73–7,67 (m, 4H), 4,85 (s, 1,2H), 4,68 (s, 0,8H), 3,96 (t, J = 4,5 Hz, 0,8H), 3,78 (t, J = 4,5 Hz, 1,2H), 2,89 (t, J = 4,5 Hz, 1,2H), 2,83 (t, J = 4,5 Hz, 0,8H), 2,23 (s, 1,8H), 2,18 (s, 1,2H).
  • B. 1-[1-Oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • Eine Lösung aus 1-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon (2,4 g, 7,77 mmol) in DMF (15 ml) wurde mit Caesiumcarbonat (5,05 g, 15,5 mmol) und Epichlorhydrin (6,1 ml, 77,7 mmol) bei 25 °C behandelt und 24 h gerührt, bevor sie mit EtOAc (100 ml) und H2O (50 ml) verdünnt wurde. Die organische Schicht wurde getrennt, mit H2O (2 × 50 ml), Salzlake (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 10 % Aceton/CH2Cl2) lieferte 2,30 g (81 %) eines weißen Pulvers. TLC (Siliciumdioxid, 10 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,35. MS (Elektrospray): m/z 388,0 ([M + Na]+, C18H18F3N3O2 erfordert 365,1). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ein Gemisch aus zwei Rotameren): 7,77 und 7,63 (AB-Muster, Jab = 8,2 Hz, 2H), 7,71 und 7,67 (AB-Muster, Jab = 8,4 Hz, 2H), 4,82 und 4,76 (AB-Muster, Jab = 15,5 Hz, 1,2H), 4,58 (s, 0,8H), 4,45–4,35 (m, 1H), 4,08–4,02 (m, 1H), 3,92–3,80 (m, 1H), 3,70–3,63 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,80–2,67 (m, 3H), 2,48–2,42 (m, 1H), 2,13 (s, 1,3H), 2,08 (s, 1,7H).
  • C. 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4 3-c]pyridin-1-yl]1-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  • Eine Lösung aus 1-[1-Oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon (1,17 g, 3,2 mmol) in DMF (10 ml) wurde mit Ytterbium(III)triflat (0,4 g, 0,64 mmol) und 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)piperidin (1,04 g, 4,8 mmol) bei 25 °C behandelt und 48 h gerührt, bevor sie mit CH2Cl2 (100 ml) und H2O (50 ml) behandelt wurde. Die organische Schicht wurde getrennt, mit H2O (2 × 50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Blitzsäulenchromatographie (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2) lieferte 1,71 g (92 %) eines weißen Pulvers. TLC (Siliciumdioxid, 10 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,25. MS (Elektrospray): m/z 583,5 ([M + H]+, C30H33F3N6O3 erfordert 582,3). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ein Gemisch aus zwei Rotameren): 9,30 (br s, 0,5H), 9,25 (br s, 0,5H), 7,82 und 7,68 (AB-Muster, Jab = 8,2 Hz, 2H), 7,76 und 7,72 (AB-Muster, Jab = 8,4 Hz, 2H), 7,25–7,05 (m, 4H), 4,92 und 4,80 (AB-Muster, Jab = 15,6 Hz, 1,1H), 4,70 (s, 0,9H), 4,40–3,70 (m, 7H), 3,20–2,82 (m, 4H), 2,60–2,45 (m, 4H), 2,35–2,25 (m, 1H), 2,25 (s, 1,5H), 2,20 (s, 1,5H), 1,90–1,87 (m, 2H).
  • BEISPIEL 3
    Figure 00440001
    3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3H-benzooxazol-2-on.
  • A. 1-[3-(4-Brom-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • Ein mit einer Dean-Stark-Falle versehener Kolben wurde mit N-Acetyl-4-piperidon (100,1 g, 709 mmol), Piperidin (68 ml, 779 mmol), pTsOH (3,7 g) und Benzen (500 ml) befüllt. Das Gemisch wurde auf 125 °C erhitzt. Nach 17 h wurde das Gemisch abgekühlt und in zwei Teile geteilt. Eine Lösung aus p-Brombenzoylchlorid (70,0 g, 319 mmol) in CH2Cl2 (400 ml) wurde tropfenweise zu einer 0-°C-Lösung des Enamins (ca. 355 mmol) in CH2Cl2 (320 ml) im Laufe von 15 h hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann auf 23 °C erwärmt und weitere 5 h gerührt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl (500 ml) behandelt und 1,5 h kräftig gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht was mit CH2Cl2 (2 × 300 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 (300 ml), H2O (300 ml), Salzlake (300 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (300 ml) gelöst und mit NH2NH2 (50,0 ml, 1,59 mol) behandelt. Das Gemisch wurde 17 h gerührt, bevor der Niederschlag, der sich gebildet hatte, durch Filtration gesammelt und an der Luft wurde, um 52 g (50 %) der Verbindung gemäß der Überschrift zu liefern, welche zur Verwendung ohne weitere Reinigung geeignet war. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,3. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C14H15 79BrN3O [M + H]+, 320,04, gefunden 320. 1H NMR (CD3OD/CDCl3, 400 MHz, ein Gemisch aus Amidrotameren): 7,53 und 7,35 (A und B von AA'BB', J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 und 7,39 (A und B von AA'BB', J = 8,6 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,85 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,81, (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,74, (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
  • B. 1-[3-(4-Brom-phenyl-1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • Cs2CO3 (11,58 g, 35,5 mmol) wurde zu einer Lösung aus 1-[3-(4-Brom-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon (7,59 g, 23,7 mmol) und Epichlorhydrin (20 ml, 234 mmol) in DMF (100 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 18 h gerührt, anschlißend mit EtOAc (800 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 (2 × 100 ml), H2O (2 × 100 ml) und Salzlake (100 ml) gewaschen. Die NaHCO3-Schicht wurde mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten Waschungen wurden mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 10–20 % Aceton/CH2Cl2) lieferte 4,98 g (56 %) der Verbindung gemäß der Überschrift. HPLC, tR = 4,90 min. (Umkehrphasenbedingungen: HP 1100 LCMS, 2,1 × 150 mm Phenomenex-Luna-Säule, 60 % MeOH/H2O (0,5 % AcOH) bis 90 % MeOH/H2O (0,5 % AcOH), für 2 min bei Anfangsbedingungen gehalten, dann über 5 min auf Endbedingungen hochgefahren) MS (Elektrospray): m/z berechnet für C17H19 79BrN3O2, [M + H]+, 376,07, gefunden 376,0. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ein Gemisch aus Amiderotameren): 7,47 (d mit feinen Strömungsteilungen, J = 8,5, Hz, 2H), 7,44 (m, 4H), 7,38 (d mit feinen Strömungsteilungen, J = 8,5, Hz, 2H), 4,71 und 4,64 (A und B des AB-Quartetts, Jab = 15,7 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,39 (dd, J = 15,1, 2,5 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 15,0, 2,9 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 5,2, 3,9 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 5,3, 3,7 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,25 (br m, 2H), 2,80–2,60 (m, 6H), 2,46 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
  • C. 4-(2-Oxo-benzooxazol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Einer gerührten Lösung aus 1,00 g (5,01 mmol) tert.-Butyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat und 0,55 g (5,01 mmol) 2-Aminophenol in CH2Cl2 (15 ml) wurden unter Stickstoff bei Raumtemperatur 1,62 g (7,52 mmol) NaBH(OAc)3 in ein einer Portion hinzugegeben, und das Gemisch wurde 14 h gerührt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 (50 ml) und gesättigtem NaHCO3 (75 ml) verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2 × 25 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlake gewaschen, über Na2SO4, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der rohe Feststoff wurde mit CH2Cl2 (15 ml) verdünnt, und 0,89 g (5,51 mmol) Carbonyldiimidazol wurden in einer Portion hinzugegeben, und das Gemisch wurde 16 h gerührt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 (50 ml) und 1 N HCl (50 ml) verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2 × 25 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlake gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Blitzchromatographie (Siliciumdioxid, 0–5 % Aceton/CH2Cl2) lieferte 1,59 g (99 %) eines weißen Feststoffes. TLC (Siliciumdioxid, 5 % Aceton/CH2Cl2): Rf = 0,6. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C17H22N2O4, [M + Na]+, 341,1, beobachtet 341,1.
  • D. 3-Pineridin-4-yl-3H-benzooxazol-2-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,00 g (2,87 mmol) 4-(2-Oxo-benzooxazol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in CH2Cl2 (6,0 ml) wurde TFA (6,0 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 12 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt, und der rohe Feststoff wurde in MeOH (10 ml) verdünnt, und der Mischung wurde gesättigtes NaHCO3 (15 ml) hinzugegeben, und das Rühren wurde weitere 10 min fortgesetzt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 (30 ml) verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 20 ml) extrahiert, und die organischen Schichten wurden kombiniert, über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 1,02 g (88 %) eines hellgelben Feststoffes zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 10 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,1. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C12H14N2O2, [M + H]+, 219,11, beobachtet 219,1.
  • E. 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}piperidin-4-yl)-3H-benzooxazol-2-on
  • Zu einer gerührten Mischung von 0,025 g (0,066 mmol) 3-Piperidin-4-yl-3H-benzooxazol-2-on und 0,015 g (0,066 mmol) 1-[3-(4-Brom-phenyl)-1-oxiranyhnethyl-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon in EtOH (0,5 ml) wurden 0,01 ml (0,066 mmol) Et3N hinzugegeben. Das Gemisch wurde 16 h in einem abgedichteten Gefäß auf 80 °C erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Blitzchromatographie (Siliciumdioxid, 0–5 % MeOH/CH2Cl2) lieferte 0,030 g (79 %) eines weißen Schaums. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,4. MS (Elektrospray): m/z berechnet für CH32BrN5O4, [M + H]+, 594,16, beobachtet 594,2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ein Gemisch aus Amidrotameren): 7,60–7,43 (m, 4H), 7,23–7,06 (m, 4H), 4,83 und 4,73 (A und B des AB-Quartetts, Jab = 15,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,38–3,66 (m, 7H), 3,37–3,02 (m, 2H), 2,99–2,28 (m, 6H), 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 1,99–1,83 (m, 3H).
  • BEISPIEL 4
    Figure 00470001
    1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon.
  • A. 1-[3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1-Acetyl-4-piperidon (3 g, 0,021 mol) und Morpholin (1,86 g, 0,21 mol) in Benzen (21 ml) wurde eine katalytische Menge (–0,015 g) p-Toluensulfonsäure hinzugegeben. Das Gemisch wurde unter einer Dean-Stark-Falle 10 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um ein braunes Öl zurückzulassen. Das Rohprodukt wurde mit CH2Cl2 (10,5 ml) verdünnt, und Et3N (3,0 ml, 0,021 mol) wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C abgekühlt, und eine Lösung aus 3-Methyl-4-chlorbenzoylchlorid (2,7 ml, 0,021 mol) in CH2Cl2 (3,0 ml) wurde im Laufe 1 h langsam durch einen Tropftrichter hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 1 N HCl (9,0 ml) verdünnt und 3 h kräftig gerührt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohöl wurde mit EtOH (21 ml) verdünnt und auf 0 °C abgekühlt. Zu dieser gerührten Lösung wurde langsam Hydrazin (2,0 ml, 0,064 mol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt, wobei sich in dieser Zeit ein weißer Niederschlag bildete. Das Volumen des Reaktionsgemisches wurde auf ~9 ml reduziert, und EtOAc (45 ml) wurde hinzugegeben. Die Lösung wurde 2 h kräftig gerührt, und wurde filtriert, dann mit EtOAc (2 × 12 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 4,93 g (81 % in 3 Schritten) eines hellgelben Feststoffes zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 10 % Aceton/CH2Cl2): Rf = 0,2. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C15H16ClN3O, 289,10; m/z gefunden, 290,1 [M+ + H].
  • B. 1-[3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • Cs2CO3 (11 g, 33,8 mmol) wurde zu einer Lösung aus 1-[3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon (4,9 g, 16,9 mmol) in DMF (49 ml) hinzugegeben, was daraufhin 15 min gerührt wurde. Epichlorhydrin (13,2 ml, 169 mmol) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde unter N2 bei Raumtemperatur 16 h gerührt. EtOAc (250 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, was daraufhin 5 min gerührt wurde. Die entstandene Lösung wurde mit Wasser (2 × 50 ml) und Salzlake (1 × 50 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 10–20 % Aceton/CH2Cl2), um 3,8 g (65 %) eines weißen Feststoffes zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 10 % Aceton/CH2Cl2): Rf = 0,3. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C18H20ClN3O2, 345,12; m/z gefunden, 346,1 [M+ + H], 368,0 [M+ + Na].
  • C. 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-piperidiniumtrifluoracetat.
  • Eine Suspension von 0,69 g (20,0 mmol) Triphenylphosphin (polymergestützt, 3 mmol P/g) in CH2Cl2 (4,0 ml) wurde 15 min gerührt, um das Harz aufzuquellen. Zu dieser Suspension wurden 0,20 g (1,00 mmol) 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidinol, 0,16 g (1,00 mmol) 3,4-Dichlorphenol und 0,35 g (1,50 mmol) of Di-tert.-butylazodicarboxylat hinzugegeben. Die Reaktion wurde 4 h gerührt und wurde filtriert, und das Harz wurde mit 5 % MeOH/CH2Cl2 (2 × 20 ml) und Et2O (20 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden kombiniert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das Rohöl wurde mit CH2Cl2 (2,0 ml) und TFA (2,0 ml) verdünnt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um das rohe TFA-Salz zu liefern, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. TLC (Siliciumdioxid, 10 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,1. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C11H13Cl2NO, [M + H]+, 246,04, beobachtet 246,1.
  • D. 1-{3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{3-[4-L.4-dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 25,0 mg (0,066 mmol) 1-[3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon und 25,0 mg (0,10 mmol) 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-piperidiniumtrifluoracetat in EtOH (0,5 ml) wurden 0,019 ml (0,014 mmol) Et3N hinzugegeben. Das Gemisch wurde 16 h auf 80 °C in einem abgedichteten Gefäß erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Blitzchromatographie (0–5 % MeOH/CH2Cl2) lieferte 28 mg (74 %) eines hellgelben Schaums. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,5. MS (Elektrospray): m/z berechnet C29H33Cl3N4O3, [M + H]+, 591,16, beobachtet 591,2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ein Gemisch aus Amidrotameren): 7,51 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,41–7.29 (m, 3H), 6,99 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 4,82 und 4,73 (A und B des AB-Quartetts, Jab = 15,7 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,46–3,93 (m, 4H), 3,92–3,83 (m, 1H), 3,82–3,68 (m, 1H), 3,08–2,51 (m, 6H), 2,43 (s, 1,5H), 2,41 (s, 1,5H), 2,21 (s, 1,5H), 2,15 (s, 1,5H) 2,00–1,83 (m, 3H), 1,75–1,39 (m, 4H).
  • EXAMPLE 5
    Figure 00490001
    1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-(3-[4-(2,3-Dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxypropyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon.
  • A. 1-Piperidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-indol.
  • Indolin (11,0 g, 92 mmol) und N-BOC-4-piperidon (18,4 g, 92 mmol) wurden in 300 ml CH2Cl2 unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Essigsäure (5,5 ml, 96 mmol) hinzugegeben. Nach 1,5 h wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (27,4 g, 129 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 4 Tage gerührt. Das Gemisch wurde durch die langsame Zugabe von gesättigtem NaHCO3 gelöscht. Die organischen Bestandteile wurden getrennt, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um 28 g (100 %) einer klaren dunkelgrünen Flüssigkeit zu liefern. Das Rohmaterial wurde in 1:1 TFNCH2Cl2 (100 ml) eingebracht und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 45 min wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, das Öl in EtOAc eingebracht und auf Eis gekühlt, um einen beigen Niederschlag zu bilden. Der Feststoff wurde filtriert, mit Et2O gewaschen und an der Luft getrocknet, um 22,5 g (57 %) eines weißen Feststoffes in Form eines TFA-Salzes zu liefern. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C13H18N2, 202,15; m/z gefunden, 203,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (br s, 1H), 8,46 (br s, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,63 (m, 2H), 3,81 (br s, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,86 (m, 4H).
  • B. 1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{3-[4-(2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon.
  • 1-Piperidin-4-yl-2,3-dihydro-1H-indol (TFA-Salz) (506 mg, 1,18 mmol) und 1-[3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon (261 mg, 0,75 mmol) wurden in 20 ml EtOH gerührt und auf 80 °C erhitzt. Nach 20 h wurde das Gemisch abgekühlt, verdampft, in EtOAc eingebracht und mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen.
  • Die organischen Bestandteile wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft, um eine klares goldfarbenes Öl zu liefern. Blitzchromatographie (Siliciumdioxid, 100 % Aceton) lieferte 260 mg (63 %) eines weißen Feststoffes. TLC (Siliciumdioxid, 100 % Aceton): Rf = 0,10. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C31H28ClN5O2, 547,27; m/z gefunden, 548,3. 1H NMR 400 MHz, CDCl3): 7,64 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,47 (m, 3H), 30,9 (m, 6H), 2,55 (m, 6H), 2,27 (m, 3H), 1,84 (m, 4H).
  • BEISPIEL 6
    Figure 00500001
    (S)-1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  • A. (R)-1-[3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-(2,3-dihydroxy-propyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • Ein Gemisch aus KHMDS (0,5 M, 8,4 ml, 4,1 mmol) wurde zu einer Lösung aus 1-[3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon (1,01 g, 3,49 mmol) in DMF (8,5 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt, anschließend wurde (2R)-1-tert.-Butyldimethylsilylglycidol (1,97 g, 10,5 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 17 h gerührt, anschließend auf EtOAc (500 ml) und gesättigtes wäßriges NaHCO3 (100 ml) aufgeteilt. Die EtOAc-Schicht wurde mit H2O (3 × 100 ml) und Salzlake (100 ml) gewaschen. Die kombinierten Waschungen wurden mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (50 ml) gelöst und mit CSA (171 mg) behandelt. Die entstandene Mischung wurde 24 h gerührt, anschließend bis zur fast vollständigen Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit EtOAc (300 ml), washed with NaHCO3 (100 ml) verdünnt, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Blitzchromatographie (Siliciumdioxid, 5–10 % MeOH/CH2Cl2) lieferte 652 mg (50 %) des nichtracemischen Diols. TLC (Siliciumdioxid, 10 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,2. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C18H23 35ClN3O3 ([M + H]+, 364,14, gefunden 364,1.
  • B. (R)-1-[3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • (R)-1-[3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-(2,3-dihydroxy-propyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon (452 mg, 1,24 mmol) und Pyridinium p-toluensulfonat (85 mg) wurden in MeC(OMe)3 (50 ml) kombiniert und kurz beschallt. Das Gemisch wurde 17 h gerührt, konzentriert, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (8 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt und mit AcBr (0,15 ml, 2,0 mmol) behandelt. Nach 5 h wurde das Gemisch auf EtOAc (300 ml) und gesättigtes wäßriges NaHCO3 (75 ml) aufgeteilt. Die EtOAc-wurde mit H2O (75 ml) und Salzlake (75 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit K2CO3 (243 mg, 1,84 mmol) in MeOH (50 ml) kombiniert und 3 h gerührt, anschließend wie oben beschrieben aufgearbeitet. Reinigung durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 10–40 % Aceton/CH2Cl2) lieferte 159 mg (37 %) der Verbindung gemäß der Überschrift. Chirale HPLC-Analyse (Daicel OD, 0,5 % Et2NH/MeOH) gab > 95 % optische Reinheit an. HPLC (Umkehrphasenbedingungen), tR = 4,97 min. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C18H20ClN3O2 [M+ + Na], 368,11; m/z gefunden 368,05. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ein Gemisch aus Amidrotameren): 7,54 (br d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,41–7,35 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 4,81 und 4,74 (A und B des AB-Quartetts, Jab = 15,7 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,48 (dd, J = 15,2, 2,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 15,4, 2,8 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 4,6 Hz, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,74 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,85–2,75 (m, 6H), 2,53 (dd, J = 4,6, 2,5 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
  • C. 4-(5-Chlor-2-nitro-phenylamino)-piperidin-1-carbonsäureethylester.
  • Zu einer Lösung aus 2,03 g (11,6 mmol) 4-Chlor-2-fluor-nitrobenzen in DMF (12,0 ml) bei Raumtemperatur wurden 2,00 g (11,6 mmol) Ethyl-4-amino-1-piperidincarboxylat hinzugegeben. Innerhalb von 30 min bildete sich ein gelber Niederschlag, und die Reaktion wurde weiter mit DMF (12,0 ml) und CH2Cl2 (5,0 ml) verdünnt und über Nacht bei 300 RPM geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der entstandene Feststoff wurde im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie (Siliciumdioxid, 0–5 % MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um 2,83 g (81 %) der Verbindung gemäß der Überschrift zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,4. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C14H18ClN3O4 [M+ + Na] 350,09, beobachtet 350,0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,13 (scheinbar d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 9,4, 2,3 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 14,9, 7,3 Hz, 2H), 4,08 (br d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,70–3,58 (m, 1H), 3,17–3,05 (m, 2H), 2,07 (br dd, J = 13,1, 3,1 Hz, 2H), 1,63–1,50 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
  • D. 4-(6-Chlor-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäureethylester
  • Zu einer gerührten Lösung aus 0,50 g (1,52 mmol) 4-(5-Chlor-2-nitro-phenylamino)-piperidin-1-carbonsäureethylester in EtOH (15,0 ml) wurde konzentrierte HCl (3,0 ml) hinzugegeben, gefolgt von 0,99 g (15,2 mmol) Zinkpulver. Nach 1 h wurde zusätzliche konzentrierte HCl (1,5 ml) hinzugegeben, gefolgt von 0,99 g (15,2 mmol) Zincpulver, und die Reaktion wurde 1,5 h gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celitekissen filtriert und mit 5 % MeOH/CH2Cl2 gewaschen. Das Gemisch wurde mit gesättigtem NaHCO3 verdünnt, und es bildete sich ein Niederschlag. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde extrahiert (3 × 5 % MeOH/CH2Cl2). Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um ein braunes Öl zu liefern. Das Rohöl wurde mit CH2Cl2 (15,0 ml) verdünnt, und es wurden 0,64 ml (4,56 mmol) Et3N hinzugegeben, gefolgt von 0,45 g (1,52 mmol) Triphosgen. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und anschließend mit 1 N NaOH (20 ml) verdünnt und zusätzlich 1 h gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit CH2Cl2 (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Reinigung durch Blitzchromatographie (Siliciumdioxid, 0–5 % MeOH/CH2Cl2) lieferte 0,33 g (67 % in 2 Schritten) der Verbindung gemäß der Überschrift. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOHICH2Cl2): Rf = 0,5. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C15H18ClN3O3 [M+ + Na] 346,10, beobachtet 346,0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9,41 (s, 1H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,48–4,33 (m, 3H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 2,30 (dq, J = 12,9, 4,6 Hz, 2H), 2,10 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • E. 6-Chlor-1-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  • Eine Lösung aus 0,20 g (0,62 mmol) 4-(6-Chlor-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäureethylester in 10 % NaOH (0,62 ml) wurde 6 h auf 105 °C erhitzt und dann abgekühlt. Die Lösung wurde auf pH 1 (konz. HCI) eingestellt und anschließend wieder auf pH 10 (NaOH). Anschließend wurde das Gemisch mit 5 % MeOH/CH2Cl2 (~30 ml) verdünnt, bis beide Schichten klar waren. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit 5 % MeOH/CH2Cl2 (2 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 0,12 g (76 %) eines hellbraunen Feststoffes zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 10 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,1. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C12H14ClN3O [M+ + H] 252,08, beobachtet 252,1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,27 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,30 (br d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,82 (dt, J = 12,3, 2,0 Hz, 2H ), 2,35 (dq, J = 12,3, 3,5 Hz, 2H), 1,85 (br dd, J = 12,1, 2,1 Hz, 2H).
  • F. (S)-1-(3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  • (R)-1-[3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanone (31 mg, 0,10 mmol) und 6-chlor-1-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (36 mg, 0,17 mmol) wurden zusammengefügt in EtOH (0,3 ml) und auf 70 °C erhitzt. Nach 18 h wurde die Mischung abgekühlt, mit CH2Cl2 verdünnt und mit Hilfe präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 8 % MeOH/CH2Cl2) um 7 mg (12 %) der Titelverbindung zu liefern. HPLC (Umkehrphasenbedingungen), tR = 3,49 min. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C30H35 35Cl2N6O3 [M+ + H] 597,22, gefunden 597,20. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ein Gemisch aus Amidrotameren): 9,16 (br d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,55 (br m, 1H), 7,40–7,28 (m, 2H), 7,18 (br s, 1H), 7,03 und 6,98 (A und B von ABX mit feinen Strömungsteilungen), Jab = 8,4 Hz, 2H), 4,85 und 4,74 (A und B von ABX (mit feinen Strömungsteilungen), Jab = 15,7 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,29–4,18 (m, 4H), 4,09–4,00 (m, 2H), 3.91–3,71 (m, 2H), 3,16–2,78 (m, 4H), 2,55–2,50 (m, 4H), 2,43 (s, 1,5H), 2,41 (s, 1,5H), 2,23 (m, 1H), 2,21 (s, 1,5H), 2.16 (s, 1,5H), 1,84 (br s, 2H).
  • BEISPIEL 7
    Figure 00530001
    1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl}3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  • Eine Lösung aus 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (130 mg, 0,22 mmol) in DMF (1 ml) wurde mit Caesiumcarbonat (146 mg, 0,45 mmol) und 4-(2-chlorethyl)morpholinhydrochlorid (329 mg, 2,2 mmol) bei 25 °C behandelt und 24 h gerührt, bevor sie mit EtOAc (10 ml) und H2O (5 ml) verdünnt wurde. Die organische Schicht wurde getrennt, mit H2O (2 × 5 ml) gewaschen, über Na2SO4, getrocknet und konzentriert. Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2) lieferte 124 mg (81 %) eines weißen Pulvers. TLC (10 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,31. MS (Elektrospray): m/z 696,3 ([M + H]+, C36H44F3N7O4 erfordert 695,3). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ein Gemisch aus zwei Rotameren): 7,82 und 7,65 (AB-Muster, Jab = 8,2 Hz, 2H), 7,74 und 7,68 (AB-Muster, Jab = 8,4 Hz, 2H), 7,23–7,05 (m, 4H), 4,92 und 4,80 (AB-Muster, Jab = 15,6 Hz, 1,2H), 4,69 (s, 0,8H), 4,38–4,00 (m, 5H), 4,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,92–3,70 (m, 2H), 3,70 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,15–2,80 (m, 4H), 2,70 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,60–2,20 (m, 9H), 2,24 (s, 1,6H), 2,18 (s, 1,4H), 1,85–1,75 (m, 2H).
  • BEISPIEL 8
    Figure 00540001
    1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  • A. 3-(4-Brom-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 500,0 g (2,51 mol) 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon und 87,1 g (2,76 mol) Morpholin in Benzen (1,25 l) wurde eine katalytische Menge (~0,25 g) p-TsOH hinzugegeben. Das Gemisch wurde 36 h mit einer Dean-Stark-Falle unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um ein braunes Öl zu liefern, sich bei Stehen verfestigte. Das Rohprodukt wurde aufgeteilt, und 335,0 g (1,25 mol) des Enamin wurden mit CH2Cl2 (1,25 l) verdünnt, und es wurden 175,0 ml (1,25 mol) Et3N hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C abgekühlt, und eine Lösung aus 275,0 g (1,25 mol) 4-Brombenzoylchlorid in CH2Cl2 (150 ml) wurde langsam im Laufe von 1 h über einen Tropftrichter hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt. Die Reaktion wurde dann mit 1 N HCI (450 ml) verdünnt und 3 h kräftig gerührt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 500 ml) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohöl wurde mit EtOH (850 ml) verdünnt und auf 0 °C abgekühlt. Zu dieser gerührten Lösung wurden langsam 120,0 g (3,75 mol) Hydrazin hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt, wobei sich in dieser Zeit ein weißer Niederschlag bildete. Das Volumen der Reaktion wurde auf ~350 ml reduziert, und EtOAc (1,50 l) wurde zu der Mischung hinzugegeben. Die Suspension wurde 2 h kräftig gerührt und anschließend mit EtOAc (2 × 500 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 309,0 g (62 % in 3 Schritten) eines weißen Feststoffes zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,3. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C17H20BrN3O2 [M+ + H] 378,07, beobachtet 378,0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,65–7,26 (m, 4H), 4,64 (br s, 2H), 3,84–3,68 (br m, 2H), 2,87–2,74 (br m, 2H), 1,48 (br s, 9H).
  • B. 3-(4-Bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridiniumtrifluoracetat.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 10,0 g (26,4 mmol) des 3-(4-Brom-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert-butylesters in CH2Cl2 (26,0 ml) wurden 26,0 ml TFA hinzugegeben. Die entstandene Mischung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet. Der getrocknete Feststoff wurde in suspendiert Et2O und 2 h kräftig gerührt und anschließend filtriert und im Vakuum getrocknet, um 10,1 g eines weißen Feststoffes zu liefern, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. TLC (Siliciumdioxid, 10 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,05. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C12H12BrN3 [M+ + H] 278,02, beobachtet 278,0.
  • C. 3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3,11 g (11,1 mmol) 3-(4-Bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridiniumtrifluoracetat und 4,71 ml (33,5 mmol) Et3N in DMF (55 ml) wurden langsam 1,21 ml (15,6 mmol) Methansulfonylchlorid hinzugegeben. Nach 2,5 h wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit CH2Cl2 (100 ml) und gesättigtem NaHCO3 (100 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Reinigung durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 0–5 % MeOH/CH2Cl2) lieferte 2,01 g (50 %) der Verbindung gemäß der Überschrift. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,3. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C13H14BrN3O2S [M+ + H] 356,00, beobachtet 356,0.
  • D. 3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin.
  • Einer gerührten Lösung aus 2,50 g (7,00 mmol) 3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin und 5,52 ml (70,0 mmol) Epichlorhydrin wurden 2,50 g (7,72 mmol) festes Cs2CO3 hinzugegeben. Die Reaktion wurde 48 h gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Anschließend wurde der Rückstand mit H2O (150 ml) und EtOAc (150 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit H2O (50 ml) und Salzlake (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Reinigung durch Blitzchromatographie (Siliciumdioxid, 0–20 % Aceton/CH2Cl2) lieferte 1,52 g (53 %) eines weißen Feststoffes. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,5. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C16H18BrN3O3S [M+ + H] 412,03, beobachtet 412,0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,54 und 7,47 (A und B von AA'BB', J = 8,6 Hz, 4H), 4,56–4,45 (m, 3H ), 4,10 (dd, J = 15,1, 5,4 Hz, 1H), 3,73–3,58 (m, 2H), 3,38–3,32 (m, 1H), 2,96–2,87 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,83 (dd, J = 4,4, 4,2 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H).
  • E. 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  • Eine gerührten Lösung aus 25,0 mg (0,061 mmol) 3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin und 19,0 mg (0,073 mmol) 6-Chlor-1-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on in EtOH (0,5 ml) wurde 16 h in einem abgedichteten Gefäß auf 80 °C erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 0–5 % MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um 0,025 g (63 %) der Verbindung gemäß der Überschrift zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,4. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C28H32BrClN6O4S [M+ + H] 663,11, beobachtet 663,0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10,2 (s, 1H), 7,52 und 7,46 (A und B von AA'BB', J = 8,6 Hz, 4H), 7,15 (br d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,04–6,95 (m, 2H), 4,52 und 4,49 (A und B des AB-Quartetts, Jab = 14,5 Hz, 2H), 4,33–4,14 (m, 3H), 4,07–3,97 (m, 1H), 3,74–3,58 (m, 2H), 3,17–2.89 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,57–2,30 (m, 5H), 2,20 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 1,87–1,73 (m, 2H).
  • BEIPSPIEL 9
    Figure 00560001
    [3-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-acetonitril.
  • A. 3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 500 g (2,51 mol) 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon und 87,1 g (2,76 mol) Morpholin in Benzen (1,25 l) wurde eine katalytische Menge (~0,25 g) p-TsOH hinzugegeben. Das Gemisch wurde 36 h mit einer Dean-Stark-Falle unter Rückfluß erhitzt. Eine Hälfte des Lösungsmittels wurde unter reduziertem Druck entfernt, und die entstandene Lösung wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurden daraufhin konzentriert, um 630 g (94 %) eines orange-roten Öls zu liefern. Das Enamin wurde aufgeteilt, und 320 g (1,19 mol) wurden mit CH2Cl2 (1,0 l) verdünnt, und es wurden 165,0 ml (1,19 mol) Et3N hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C abgekühlt, und eine Lösung aus 225 g (1,08 mol) 4-Trifluormethylbenzoylchlorid in CH2Cl2 (0,5 l) wurde langsam im Laufe von 1 h über einen Tropftrichter hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt. Anschließend wurde die Reaktion mit 1 N HCl (450 ml) verdünnt und 3 h kräftig gerührt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 500 ml) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohöl wurde mit EtOH (1 l) verdünnt und auf 0 °C abgekühlt. Zu dieser gerührten Lösung wurden langsam 115 g (3,57 mol) Hydrazin hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt, wobei sich in dieser Zeit ein weißer Niederschlag bildete. Das Volumen der Reaktion wurde auf ~500 ml reduziert und abgekühlt. Der Niederschlag wurde gesammelt, um 285 g (72 % von Enamin) eines weißen Feststoffes zu liefern. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,63–7,55 (m, 4H), 4,58 (br s, 2H), 3,69–3,62 (br m, 2H), 2,74–2,68 (br m, 2H), 1,47 (s, 9H).
  • B. 1-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester.
  • 3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester (1,85g, 5,04 mmol) und Methylacrylat (0,50 ml, 5,6 mmol) wurden in Toluen (30 ml) kombiniert und auf 75 °C erhitzt. Die entstandene Mischung wurde mit t-BuONa (100 mg) behandelt und das Erhitzen weitere 48 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und auf EtOAc (300 ml) und NaHCO3 (75 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 75 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 30–60 % EtOAc/Hexane) lieferte 343 mg (15 %) der Verbindung gemäß der Überschrift. TLC (Siliciumdioxid, 50 % EtOAc/Hexane): Rf = 0,4. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C22H27F3N3O4 [M+ + H] 454,20, gefunden 454,1. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,75 (br d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (br s, 2H), 4,63 (br s, 2H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,75 (br s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,98 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,79 (br t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).
  • C. 1-(3-Hydroxy-propyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Eine Lösung aus LiBH4 (26 mg, 1,2 mmol) in THF (0,5 ml) wurde zu einer 0-°C-Lösung aus 1-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester (317 mg, 0,70 mmol) in THF (4,0 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 5 min gerührt, dann wurde zusätzliches LiBH4 (15 mg) hinzugegeben und das Rühren weitere 17 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde auf EtOAc (80 ml) aufgeteilt, und gesättigtes wäßriges NaHCO3 (20 ml) wurde hinzugegeben. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 0–8 % MeOH/CH2Cl2) lieferte 268 mg (95 %) der Verbindung gemäß der Überschrift. HPLC (Umkehrphasenreaktion), tR = 6,82 min. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C21H26F3N3O3 [M+ + Na] 448,18, gefunden 448,10. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,73 (br d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (br s, 2H), 4,64 (br s, 2H), 4,21 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,76 (br s, 2H), 3,66 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,73 (br t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,04 (q, J = 6,1, 2H), 1,48 (s, 9H).
  • D. 4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • 1-Piperidin-4-yl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (7,24 g, 34,1 mmol) und Di-tert.-butyldicarbonat (9,12 g, 41,0 mmol) wurden in DMF (80 ml) kombiniert, und das Gemisch wurde unter N2 17 h auf 40 °C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit EtOAc (800 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 (150 ml), H2O (3 × 150 ml) und Salzlake (150 ml) gewaschen. Die kombinierten wäßrigen Waschungen wurden mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um 12,4 g der Verbindung entsprechend der Überschrift zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 50 % EtOAc/Hexane): Rf = 0,3. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C17H23N3O3 [M+ + Na] 340,16, gefunden 340,1. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 10,59 (s, 1H), 7,15–7,11 (m, 2H), 7,08–7,02 (m, 2H), 4,49 (tt, J = 8,4, 4,0 Hz, 1H), 4,32 (br s, 2H), 2,89 (br t, J = 11,6, 2H), 2,34 (dq, J = 12,6, 4,4 Hz, 2H), 1,83 (br d, J = 10,5 Hz, 2H) 1,36 (s, 9H).
  • E. (2-Oxo-3-piperidin-4-yl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-acetonitril.
  • Eine Lösung aus 4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (2,91 g, 9,16 mmol) in THF (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung KHMDS (2,19 g, 11,0 mmol) in THF (20 ml) hinzugegeben Das Gemisch wurde 10 min gerührt, dann wurde Bromacetonitril (3,2 ml, 46 mmol) hinzugegeben. Die entstandene Mischung wurde 4 h gerührt, dann auf EtOAc (750 ml) und gesättigtes wäßriges NaHCO3 (200 ml) aufgeteilt. Die EtOAc-Schicht wurde mit H2O (3 × 200 ml) und Salzlake (200 ml) gewaschen. Die kombinierten Waschungen wurden mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 20–60 % EtOAc/Hexane) lieferte 2,20 g (67 %) 4-(3-Cyanomethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester. Das gereinigte Material wurde in CH2Cl2 (40 ml) gelöst und mit TFA (25 ml) verdünnt. Die entstandene Mischung wurde 1 h gerührt, dann mit CH2Cl2 (250 ml) verdünnt und mit 1 N NaOH (100 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und auf 1,59 g (95 %) der Verbindung gemäß der Überschrift konzentriert, was für eine weitere Verwendung ohne Reinigung geeignet war. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,1. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C14H17N4O [M+ + H] 257,14, gefunden 257,1. 1H NMR (CDCl3, 400 Hz): 733–7,29 (m, 1H), 7,17–7,02 (m, 3H), 4,75 (s, 2H), 4,41 (tt , J = 12,2, 4,4 Hz, 1H), 3,28 (br d, J = 9,8 Hz, 2H), 3,11 (br s, 1H), 2,80 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 2,37 (dq, J = 12,5, 4,2 Hz, 2H), 1,83 (br d, J = 11,8 Hz, 2H).
  • F. [3-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-2-oxo-2 3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-acetonitril
  • 1-(3-Hydroxy-propyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester (268 mg, 0,63 mmol) wurde in CH2Cl2 (10 ml) und TFA (10 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 1 h gerührt, dann bis zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (4,0 ml) gelöst, auf 0 °C abgekühlt und mit i-Pr2NEt (0,36 ml, 2,1 mmol) behandelt, gefolgt von Methansulfonylchlorid (0,16 ml, 2,1 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 4 h gerührt, dann mit EtOAc (200 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigen NaHCO3 (2 × 25 ml) gewaschen. Die Waschungen wurden mit EtOAc (2 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Ein Teil des rohen Mesylats (197 mg, ca. 0,41 mmol) wirde mit (2-Oxo-3-piperidin-4-yl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-acetonitril (321 mg, 1,25 mmol) in CH2Cl2 (2,0 ml) und DMF (0,5 ml) kombiniert. Die entstandene Mischung wurde mit i-Pr2NEt (0,22 ml, 1,3 mmol) behandelt und 60 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf EtOAc (150 ml) und gesättigtes wäßriges NaHCO3 (75 ml) aufgeteilt. Die EtOAc-Schicht wurde mit H2O (2 × 75 ml) und Salzlake gewaschen (75 ml). Die kombinierten Waschungen wurden mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung des Rückstands durch präparative TLC (Siliciumdioxid, 1 % MeOH/CH2Cl2, dann 25% Aceton/CH2Cl2) lieferte 37 mg (14 %) der Verbindung gemäß der Überschrift. HPLC (Umkehrphasenbedingungen), tR = 2,94 min. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C31H35F3N7O3S [M+ + H] 642,25, gefunden 642,25. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,73 und 7,76 (A und B von AA'BB' Jab = 8,2 Hz, 4H), 7,26–7,05 (m, 4H), 4,81 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,15 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,03 (br d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,12 (m, 4H), 1,82 (br d, J = 9,9 Hz, 2H).
  • BEISPIEL 10
    Figure 00600001
    5-Chlor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  • A. 1-Methansulfonyl-piperidin-4-on.
  • Kaliumcarbonat (324 g, 2340 mmol) wurde zu einer Lösung aus 4-Piperidonmonohydrathydrochlorid (90 g, 586 mmol) in Chloroform (300 ml) und Wasser (300 ml) hinzugegeben. Die Aufschlämmung wurde auf 0 °C abgekühlt und mit Methylsulfonylchlorid (136 ml, 1760 mmol) durch tropfenweise Hinzugabe im Laufe von 1 h behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 72 h geschüttelt und auf CH2Cl2 (500 ml) und gesättigtes wäßriges NaHCO3 (500 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 % KHSO4 (250 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um 90,5 g (87 %) eines weißen Feststoffes zu liefern. HPLC (Umkehrphasenbedingungen), tR = 2,19 min. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C6H11NO3S, 177,1; m/z gefunden, 178,1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3,60 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,59 (t, J = 6,3 Hz, 4H).
  • B. 5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin.
  • p-Toluensulfonsäure (1,34 g, 7,0 mmol) und Morpholin (25,83 ml, 296 mmol) wurden zu einer Lösung aus 1-Methansulfonyl-piperidin-4-on (50,0 g. 282 mmol) in Benzen (282 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Kolben mit einem Kondensator und einer Dean-Stark-Falle 15 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum abgekühlt und konzentriert, um das Enamin zu liefern, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Enamin wurde in CH2Cl2 (200 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dazu wurde Triethylamin (47,2 ml, 339 mmol) hinzugegeben, gefolgt von tropfenweiser Hinzugabe von 4-Trifluormethylbenzoylchlorid (42,3 ml, 285 mmol), gelöst in CH2Cl2 (82 ml). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 20 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N HCl (250 ml) gewaschen, und die CH2Cl2-Schicht wurde getrennt, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Das entstandene Öl wurde in Ethanol (300 ml) aufgenommen und mit Hydrazin (44,3 ml, 1,41 mol) bei 0 °C behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 24 h gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und der entstandene Feststoff wurde mit Ethanolwaschung filtriert und im Vakuum getrocknet, um 70 g (72 %) 5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin in Form eines weißen Feststoffes zu liefern. HPLC (Umkehrphasenbedingungen), tR = 6,33 min. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C14H14F3N3O2S, 345,0; m/z gefunden, 346,0 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,72 (s, 4H), 4,58 (s, 2H), 3,69 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H).
  • C. 3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-1-ol.
  • Cs2CO3 (33,74 g, 103,5 mmol) wurde zu einer Lösung aus 5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin (29,8 g, 86,3 mmol) in wasserfreiem DMF (70 ml) hinzugegeben und 25 min gerührt. 3-Brom-1-propanol (8,6 ml, 13,2 g, 94,9 mmol) wurde hinzugegeben und unter N2 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktion wurde Wasser (500 ml) hinzugegeben und 5 min gerührt. Das ausgefällte Material wurde abfiltriert und mit Wasser (4 X 100 ml) gewaschen und in einem Gefriertrocknungssystem getrocknet. Das Rohmaterial (31,0 g) wurde in wasserfreiem DMF (65 ml) aufgenommen, und Cs2CO3 (33,74 g, 103,5 mmol) wurde hinzugegeben, und es wurde 10 min gerührt. 3-Brom-1-propanol (8,6 ml, 13,2 g, 94,9 mmol) und MeOH (6,0 ml, 4,75 g, 148 mmol) wurden hinzugegeben, und das Rühren wurde unter N2 bei Raumtemperatur weitere 15 h fortgesetzt. Zu der Reaktion wurde Wasser (500 ml) hinzugegeben und 10 min gerührt. Das ausgefällte Material wurde filtriert und mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen. Der Filterkuchen wurde in CH2Cl2 (200 ml) gelöst und mit Salzlake (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Feststoff wurde mit Et2O (200 ml) pulverisiert, filtriert, dann mit Et2O gewaschen und getrocknet, um 16,0 g der gewünschten Verbindung zu liefern. Die Mutterlauge wurde chromatographiert (Siliciumdioxid, 0–10 % Aceton/EtOAc), um zusätzlich 3,0 g der Verbindung gemäß der Überschrift zu liefern. Der kombinierte Ertrag war 54,6 %. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C17H20F3N3O3S, 403,12; m/z gefunden, 404,0 [M + H]+, 426,0 [M + Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,23 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,70–3,63 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,90 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 2,06 (q, J = 6,1 Hz, 2H).
  • D. 5-Chlor-1-methyl-3-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • Zu einer gerührten Suspension von 0,97 g (2,99, mmol) 4-(6-Chlor-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäureethylester in THF (30 ml) wurden 0,5 M KHMDS in Toluen hinzugegeben. Diese Mischung wurde 1 h gerührt, und 0,25 ml (3,89 mmol) MeI wurden in einer Portion hinzugegeben. Nach 1,5 h wurde die Reaktion mit 1 N HCl (75 ml) und EtOAc (75 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit H2O (50 ml) und Salzlake (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Reinigung durch Blitzchromatographie (Siliciumdioxid, 0–5 % MeOH/CH2Cl2) lieferte 0,92 g (91 %) eines weißen Feststoffes. Eine Suspension von 0,92 g (2,72 mmol) des Ethylcarbamats in 1:1 EtOH (7,0 ml) und 10 % NaOH (7,0 ml) wurde 36 h auf 110 °C erhitzt und dann abgekühlt. Das Gemisch wurde mit EtOAc (30 ml) und H2O verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 0,56 g (78 %) eines hellgelben Feststoffes zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 10 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,1. MS. (Elektrospray): m/z berechnet für C13H16ClN3O [M+ + H) 266,10, beobachtet 266,0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,41 (tt, J = 12,5, 4,3 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,30 (br d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,82 (dt, J = 12,4, 2,0 Hz, 2H ), 2,30 (dq, J = 12,3, 4,3 Hz, 2H), 1,81 (br dd, J = 12,1, 2,3 Hz, 2H).
  • E. 5-Chlor-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 0,33 ml (3,72 mmol) Oxalylchlorid in CH2Cl2 (10 ml) wurden unter N2 bei –78 °C 0,36 ml (4,96 mmol) DMSO hinzugegeben, und die Reaktion wurde 15 min gerührt. Zu dieser Lösung wurde über 10 min eine Lösung aus 1,0 g (2,48 mmol) 3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-1-ol in 10 ml hinzugegeben, und das Rühren wurde weitere 25 min fortgesetzt. Zu dieser Lösung wurden 1,40 ml (9,92 mmol) Et3N hinzugegeben, und die Reaktion wurde 10 min bei –78 °C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc (75 ml) und gesättigtem NaHCO3 (75 ml) verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der entstandene Feststoff wurde im Vakuum getrocknet und in in Et2O (20 ml) suspendiert und 1 h kräftig gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und mit Et2O (2 × 10 ml) gewaschen, um das Rohaldehyd zu liefern, das ohne weitere Reinigung verarbeitet wurde. Das Rohaldehyd, 5-Chlor-1-methyl-3-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (0,60 g, 2,3 mmol) und 0,20 ml (3,72 mmol) AcOH wurden in CH2Cl2 (15 ml) gelöst, gefolgt von 0,69 g (3,25 mmol) NaBH(OAc)3, und die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 (75 ml) und gesättigtem NaHCO3 (75 ml) verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Reinigung durch Blitzchromatographie (Siliciumdioxid, 0–4 % MeOH/CH2Cl2) lieferte 1,28 g (79 % in 2 Schritten) eines weißen Feststoffes. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,5. MS (Elektrospray): m/z berechnet für C30H34ClF3N6O3S [M+ + H] 651,21, beobachtet 651,2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,71 und 7,63 (A und B von A A'BB'', Jab = 8,17 Hz, 4H), 7,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,23 (tt, J = 12,4, 4,3 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,0 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,45–2,32 (m, 4H), 2,16–2,04 (m, 4H), 1,76 (dd, J = 11,9, 2,0 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 171,0, 153,7, 144,7, 137,1, 136,8, 129,3, 129,0, 128,7, 126,4, 125,5 (q, J = 3,8 Hz), 122,7, 120,7, 109,8, 109,2, 108,0, 60,3, 54,7, 53,0, 51,3, 46,8, 43,1, 42,4, 36,8, 29,0, 27,2, 27,0, 22,3, 21,0, 14,1.
  • BEISPIEL 11
    Figure 00630001
    1-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl)-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on.
  • A. Methyl 2-nitrophenylacetate.
  • 2-Nitrophenylessigsäure (60 g, 0,3 mol) wurde in 250 ml Methanol gerührt. Schwefelsäure (0,5 ml) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 20 h wurde das Gemisch abgekühlt und unter reduziertem Druck verdampft, um ein klares gelbes Öl zu liefern. Das Öl wurde in EtOAc eingebracht und mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft, um 63 g (98 %) des Esters in Form einer klarem orangefarbenen Flüssigkeit zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 25 % EtOAc/Hexane): Rf = 0.36. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,24 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
  • B. Methyl-2-aminophenylacetat.
  • Methyl-2-nitrophenylacetat (10,1 g, 51,2 mmol) in 125 ml Methanol mit 221 mg 10 % Pd/C wurde bei 40 psi auf dem Parr-Hydrierer plaziert. Nach 5 h wurde das Gemisch durch Celite filtriert und unter reduziertem Druck verdampft, um ein klares rotes Öl zu liefern. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um 8,5 g (100 %) Methyl-2-aminophenylacetat in Form eines klaren roten Öls zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, EtOAc/Hexane): Rf = 0,24. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,21 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 2H).
  • C. 4-(2-Oxo-2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • Methyl-2-aminophenylacetat (3,0 g, 18,2 mmol) und 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon (4,5 g, 22,6 mmol) wurden in 50 ml CH2Cl2 unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (5,4 g, 25,5 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von 1 ml Essigsäure. Nach 20 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch durch die langsame Hinzugabe von gesättigtem NaHCO3 gelöscht. Nach Rühren während 30 min wurden die organischen Bestandteile getrennt, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um 7,5 g eines violetten Öls zu liefern. Reinigung durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 10–50 % EtOAc/Hexane) lieferte 3,9 g (62 %) der Verbindung gemäß der Überschrift. TLC (Siliciumdioxid, 25 % EtOAc/Hexane): Rf = 0,15. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,25 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
  • D. 1-Piperidin-4-yl-1,3-dihydro-indol-2-on.
  • 4-(2-Oxo-2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (3,9 g, 12,3 mmol) wurde in 30 ml 1:1 TFA/CH2Cl2 gerührt. Nach 45 min wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, um ein klares violettes Öl zu liefern. Das Öl wurde in Diethylether eingebracht und auf Eis abgekühlt, um einen Niederschlag zu erhalten. Der Feststoff wurde filtriert, mit Ether gewaschen und an der Luft getrocknet, um 4,0 g (100 %) der Verbindung gemäß der Überschrift in Form eines TFA-Salzes zu liefern. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,6 (br s, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,03 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
  • E. 1-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propy}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • 3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-1-ol (304 mg, 0,754 mmol) wurde in 5 ml CH2Cl2 bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dess-Martin-Reagens (394 mg, 0,929 mmol) wurde in einer Portion hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weiter gerührt. Nach 1,5 h wurde das Gemisch zu einer gerührten Lösung aus Thiosulfat (10 äquiv.) in 20 ml Wasser und 5 ml gesättigtem NaHCO3 hinzugegeben. Nach 2 h wurde die organische Schicht getrennt, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um das Aldehyd in Form eines hellgelben Feststoffes zu liefern. Das Aldehyd (303 mg, 0,754 mmol) und 1-Piperidin-4-yl-1,3-dihydro-indol-2-on wurden in 15 ml CH2Cl2 mit Et3N (0,15 ml, 1,1 mmol) gerührt. Eine Lösung aus Na(AcO)3BH in 5 ml CH2Cl2 wurde tropfenweise mittels einer Pipette über 10 min hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht weiter gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem NaHCO3 gelöscht und die organische Schicht getrennt. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft, um ein klares violettes Öl zu liefern. Reinigung mit Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 50–100 % Aceton/CH2Cl2) lieferte 240 mg (53 %) eines hellrosafarbenen Feststoffes. TLC (Siliciumdioxid, 50 % Aceton/CH2Cl2): Rf = 0,17. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,82 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,12 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,32 (s, 4H), 2,95 (m, 7H), 2,32 (m, 4H), 1,99 (m, 4H), 1,55 (m, 2H).
  • BEISPIEL 12
    Figure 00650001
    1-[3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-(3-{4-[3-(4-chlor-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-piperidin-1-yl}-2-hydroxy-propyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • 1-[3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-oxiranylmethyl-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon (0,069 g, 0,20 mmol) wurde in CH2Cl2 (1 ml) gelöst, und 4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin (0,105 g, 0,4 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von Yb(OTf)3 (0,031 g, 0,22 mmol). Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Präparative TLC (Siliciumdioxid, 7,5 % MeOH/CH2Cl2) lieferte 84 mg (69 %) der Verbindung gemäß der Überschrift. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C31H34Cl2NOO3, 608,21; m/z gefunden, 609,2 [M+ + H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 1:1 Mischung von Rotameren): 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56–7,53 (m, 1H), 7,48–7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41–7,30 (m, 2H), 4,84 und 4,73 (A und B des AB-Quartetts J = 15,6 Hz, 1H), 4,62 (br s, 1H), 4,25–4,13 (m, 2H), 4,10–3,98 (m, 2H), 3,90–3,70 (m, 2H), 3,04–2,71 (m, 5H), 2,51–2,40 (m, 6H), 2,30–2,15 (m, 6H), 2,10–1,90 (m, 2H).
  • BEISPIEL 13
    Figure 00660001
    1-[1-{2-Hydroxy-3-[4-(5-trifluormethyl-benzothiazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • A. 2-Piperidin-4-yl-5-trifluormethyl-benzothiazol.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 5 g (29,2 mmol) 1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure in Toluen (100 ml) und einer katalytischen Menge DMF (1 ml) wurden tropfenweise 2,4 ml Oxalylchlorid (33,3 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ein 20 ml (6 mmol) umfassender aliquoter Teil der Säurechloridlösung wurde dann in einen separaten Kolben eingebracht und mit einer Lösung 1,4 g (6,10 mmol) von 2-Amino-4-(trifluormethyl)thiophenhydrochlorid in Triethylamin (4 ml) behandelt. Die Reaktion wurde dann 30 min auf 80 °C erhitzt und anschließend auf Ethylacetat (50 ml) und Wasser (20 ml) aufgeteilt und getrennt. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden dann mit Wasser (25 ml), Salzlake gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Dies wurde daraufhin in einer 1-N-HCl/MeOH-Lösung über Nacht unter Rühren erhitzt auf 60 °C. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und auf Trockenheit konzentriert. Der Feststoff wurde daraufhin wieder in 35 ml MeOH eingebracht und 1 h gerührt über Natriumbicarbonat (1 g), anschließend filtriert und desorbiert, um 1,05 g (60 %) des gewünschten Produktes zu liefern, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C13H13F3N2S, 286,08; m/z gefunden, 287,1 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,25 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 3,38 (tt, J = 11,35, 4,11 Hz, 1H), 3,28 (ddd, J = 13,69, 11,74, 2,74 Hz, 1H), 3,16 (ddd, J = 13,89, 11,15, 2,74 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,25 (br m, 2H), 1,97 (br m, 2H).
  • B. 1-[1-{2-Hydroxy-3-[4-(5-trifluormethyl-benzothiazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • Eine Lösung aus 63 mg (0,22 mmol) 2-Piperidin-4-yl-5-trifluormethyl-benzothiazol wurde in 4 ml EtOH gelöst und mit 40 mg (0,11 mmol) 1-[1-Oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon behandelt. Die Lösung wurde über Nacht auf 60 °C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann durch Rotationsverdampfung entfernt, und das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 0–10 % MeOH/EtOAc) gereinigt, um 57 mg (80 %) eines weißen Feststoffes zu liefern. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C31H31F6N5O2S, 651,21; m/z gefunden, 652,2 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ein Gemisch aus Amidrotameren): 8,24 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,41, 1,37 Hz, 1H), 4,88 und 4,76 (A und B des AB-Quartetts, J = 15,85 Hz, 1H), 4,66 (br s, 1H), 4,25–4,15 (m, 2H), 4,08–3,99 (m, 1,5H), 3,91–3,83 (m, 0,5H), 3,82–3,68 (m, 1H), 3,16 (tt, J = 11,35, 3,52 Hz, 1H), 3,12–3,06 (m, 1H), 3,02–2,97 (m, 1H), 2,9–2,87 (m, 1,4H), 2,87–2,75 (m, 0,6H), 2,55–2,43 (m, 3H), 2,27–2,17 (m, 3H), 2,21 (s, 1,5H), 2,17 (s, 1,5H), 2,04–1,87 (m, 2H).
  • BEISPIEL 14
    Figure 00680001
    1-[1-{3-[4-(Benzo[d]isoxazol-3-yloxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • A. 4-(Benzo[d]isoxazol-3-yloxy)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 263 mg t-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat (1,3 mmol) in 5 ml trockenes DMF wurden 52 mg 60 % NaH in Mineralöl (1,3 mmol) hinzugegeben. Nach 10 min Rühren bei Raumtemperatur wurden 100 mg (0,65 mmol) 3-Chlor-1,2-benzisoxazol in DMF (1 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 40 °C gerührt und dann auf EtOAc (50 ml) und Wasser (20 ml) aufgeteilt und getrennt. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden dann mit Wasser (25 ml), Salzlake, gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um Rohprodukt zu liefern. Reinigung durch Chromatographie (Siliciumdioxid, Gradientenelution von 40 % Hexane/CH2Cl2 zu 100 % CH2Cl2) lieferte 176 mg (85 %) Produkt in Form eines hellgelben Feststoffes. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C17H22N2O4, 318,16; m/z gefunden, 341,1 [M + Na]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,64 (dt, J = 8,02, 1,17 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 8,41, 7,04, 1,17 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 8,41, 0,78 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 8,02, 7,04, 0,78 Hz, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,87–3,77 (br m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,17–2,10 (br m, 2H), 1,93–1,84 (br m, 2H), 1,48 (s, 9H).
  • B. 1-[1-{3-[4-(Benzo[d]isoxazol-3-yloxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • Eine Lösung aus 176 mg (0,55 mmol) 4-(Benzo[d]isoxazol-3-yloxy)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in CH2Cl2 (2 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) bei Raumtemperatur über Nacht behandelt. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt und das Rohprodukt in Methanol gelöst und 1 h über 100 mg Natriumbicarbonat gerührt; anschließend wurde der Feststoff abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Anschließend wurde das rohe Piperidin in 4 ml EtOH gelöst und mit 202 mg (0,55 mmol) 1-[1-Oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon behandelt. Die Lösung wurde über Nacht auf 60 °C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt, und das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 0–10 % MeOH/EtOAc) gereinigt, um 220 mg (68 %) eines weißen Feststoffes zu liefern. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C30H32F3N5O4, 583,24; m/z gefunden, 584,2 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ein Gemisch aus Amidrotameren): 7,77 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,66–7,61 (m, 2H), 7,54–7,49 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,28–7,23 (m, 1H), 4,93 (br m, 1H), 4,88 und 4,75 (A und B des AB-Quartetts, J = 15,65 Hz, 1H), 4,65 (br s, 1H), 4,24–4,18 (m, 0,75H), 4,18–4,09 (m, 1,25H), 4,07–3,98 (m, 1,5H), 3,91–3,79 (m, 0,5H), 3,79–3,67 (m, 1H), 3,02–2,85 (m, 2,4H), 2,85–2,70 (m, 1,6H), 2,61–2,52 (m, 1H), 2,51–2,40 (m, 2H), 2,39–2,30 (m, 1H), 2,24–2,12 (br m, 2H), 2,20 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 2,02–1,86 (m, 2H).
  • BEISPIEL 15
    Figure 00690001
    1-[1-{3-[4-(5-Chlor-benzooxazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • A. 5-Chlor-2-piperidin-4-yl-benzooxazol.
  • Ein Kolben wurde mit 1,35 ml (10 mmol) Methylisonipicotat, 1,43 g (10 mmol) 2-Amino-4-chlorphenol und 5 g Polyphosphorsäure befüllt. Anschließend wurde der Kolben 5 h auf 180 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in noch warmem Zustand in Wasser eingegossen und mit 50 % KOH-Lösung bis zu pH 12 behandelt. Dieses wurde dann mit CH2Cl2 (3 × 50 m,) extrahiert, anschließend mit Wasser (25 m,), Salzlake gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 1,53 g (57 %) Rohprodukt zu liefern, was ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C12H13ClN2O, 236,07; m/z gefunden, 237,1 [M + H]+.
  • B. 1-[1-{3-[4-(5-Chlor-benzooxazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • Eine Lösung aus 130 mg (0,55 mmol) 5-Chlor-2-piperidin-4-yl-benzooxazol wurde in 4 ml EtOH gelöst und mit 100 mg (0,27 mmol) 1-[1-Oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon behandelt. Die Lösung wurde über Nacht auf 60 °C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 0–10 % MeOH/EtOAc) gereinigt, um 156 mg (95 %) eines weißen Feststoffes zu liefern. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C30H31ClF3N5O3, 601,21; m/z gefunden, 602,2 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ein Gemisch aus Amidrotameren): 7,76 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,71 und 7,67 (A und B des AB-Quartetts, J = 8,41 Hz, 2H), 7,65–7,61 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,61, 1,96, 1H), 4,86 und 4,74 (A und B des AB-Quartetts, J = 15,65 Hz, 1H), 4,64 (br s, 1H), 4,24–4,10 (m, 2,3H), 4,07–3,97 (m, 1,7H), 3,89–3,67 (m, 2H), 3,06–3,00 (m, 1H), 3,00–2,90 (m, 2H), 2,90–2,74 (m, 2H), 2,51–2,38 (m, 3H), 2,25–2,10 (m, 2,3H), 2,20 (s, 1,5H), 2,15 (s, 1,5H), 2,06–1,83 (m, 2,7H).
  • BEISPIEL 16
    Figure 00700001
    1-[1-{3-[4-(Benzothiazol-2-ylamino)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • A. 4-(Benzothiazol-2-ylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 300 mg (1,77 mmol) 2-Chlorbenzothiazol in trockenem DMF (3,5 ml) wurden 2,9 g Caesiumcarbonat (8,8 mmol) und 535 mg tert.-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat (2,66 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie auf EtOAc (70 ml) und Wasser (30 ml) aufgeteilt und getrennt wurde. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (25 ml), Salzlake gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Reinigung durch Blitzchromatographie (Siliciumdioxid, 0–15 % EtOAc/Hexane) lieferte 220 mg (37 %) des gewünschten Produktes in Form eines weißen Feststoffes. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C17H23N3O2S, 333,15; m/z gefunden, 334,2 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,65 (t, J = 7,63 2H), 7,36 (ddd, J = 8,41, 7,43, 1,37 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 7,63, 1,17 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 3,79–3,70 (br m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,12–2,04 (br m, 2H), 1,92–1,82 (br m, 2H), 1,48 (s, 9H).
  • B. 1-[1-{3-[4-(Benzothiazol-2-ylamin)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • Eine Lösung aus 220 mg (0,66 mmol) 4-(Benzothiazol-2-ylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-Butylester in Dichlormethan (2 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) über Nacht bei Raumtemperatur behandelt. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt und das Rohprodukt in MeOH gelöst und 1 h über 100 mg Natriumbicarbonat. Der Feststoff wurde abfiltriert und konzentriert. Das rohe Piperidin wurde dann in 4 ml EtOH gelöst und mit 220 mg (0,60 mmol) 1-[1-Oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon behandelt. Die Lösung wurde über Nacht auf 60 °C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt, und das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 0–10 % MeOH/EtOAc), um 240 mg (66 %) eines weißen Feststoffes zu liefern. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C30H33F3N6O2S: 598,23; m/z gefunden, 599,3 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ein Gemisch aus Amidrotameren): 7,78 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7,72 und 7,68 (A und B des AB-Quartetts, J = 8,41 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7,56 (bd, J = 8,02 Hz, 1H), 7,51 (bd, J = 8,02 Hz, H), 7,29 (bd, J = 7,63 Hz, 1H), 7,08 (bt, J = 7,63 Hz, 1H), 5,29 (br s, 1H), 4,88 und 4,75 (A und B des AB-Quartetts, J = 15,65 Hz, 1H), 4,65 (br s, 1H), 4,23–4,16 (m, 1H), 4,16–4.08 (m, 1H), 4,06–3,98 (m, 2H), 3,92–3,65 (m, 3H), 3,03–2,70 (m, 4H), 2,52–2.41 (m, 3H), 2,26–2,18 (m, 1H), 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H), 2,16–2,08 (m, 2H), 1,66–1,44 (m, 2H).
  • BEISPIEL 17
    Figure 00710001
    1-[1-{3-[4-(3,5-Dichlor-pyridin-4-yloxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • A. 4-(3,5-Dichlor-pyridin-4-yloxy)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 828 mg (4,12 mmol) tert.-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat in 10 ml trockenem DMF wurden 165 mg 60 % NaH in Mineralöl (4,12 mmol) hinzugegeben. Nach Rühren während 10 min bei Raumtemperatur wurden 500 mg (2,74 mmol) 3,4,5-Trichlorpyridin hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 80 °C gerührt und auf EtOAc (50 ml) und Wasser (20 ml) aufgeteilt und getrennt. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (25 ml), Salzlake gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Säulenchromatogaphie (Siliciumdioxid, 60–100 % CH2Cl/Hexane) lieferte 265 mg (28 %) des gewünschten Produktes. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C15H20Cl2N2O3, 346,09; m/z gefunden, 369,1 [M + Na]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,45 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 3,90–3,80 (br m, 2H), 3,26 (m, 2H), 1,96–1,83 (br m, 4H), 1,47 (s, 9H).
  • B. 1-[1-{3-[4-(3,5-Dichlor-pyridin-4-yloxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • Eine Lösung aus 103 mg (0,30 mmol) 4-(3,5-Dichlor-pyridin-4-yloxy)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in CH2Cl2 (2 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) über Nacht bei Raumtemperatur behandelt. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt, und das Rohprodukt in MeOH gelöstu und 1 h über 100 mg Natriumbicarbonat/Natriumhydrogencarbonat gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Anschließend wurde das rohe Piperidin in 4 ml EtOH gelöst und mit 100 mg (0,27 mmol) 1-[1-Oxiranylmethyl-3-(4-triflurmethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon behandelt. Die Lösung wurde über Nacht auf 60 °C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt, und das Rohprodukt wurde durch Säulenchrromatographie (Siliciumdioxid, 0–10 % MeOH/EtOAc) gereinigt, um 90 mg (54 %) eines weißen Feststoffes zu liefern. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C28H30Cl2F3N5O3, 611,17; m/z gefunden, 612,2 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ein Gemisch aus Amidrotameren): 8,44 (s, 2H), 7,77 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,72 und 7,68 (A und B des AB-Quartetts, J = 8,41 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 4,88 und 4,76 (A und B des AB-Quartetts, J = 15,65 Hz, 1H), 4,66 (br s, 1H), 4,55 (br s, 1H), 4,26–4,08 (m, 2H), 4,08–3,98 (m, 2H), 3,91–3,69 (m, 2H), 3,03–2,92 (m, 1,6H), 2,91–2,85 (m, 0,8H), 2,85–2,75 (m, 1,6H), 2,52–2,40 (m, 3H), 2,35–2,24 (br m, 1H), 2,22 (s, 1,5H), 2,17 (s, 1,5H), 2,03–1,90 (m, 4H).
  • BEISPIEL 18
    Figure 00720001
    1-[1-{3-[4-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • A. 2-Piperidin-4-yl-1H-benzoimidazol.
  • Ein Kolben wurde mit 1,35 ml (10 mmol) Methylisonipicotat, 1,0 g (10 mmol) 1,2-Phenylendiamin und 5 g Polyphosphorsäure befüllt. Anschließend wurde der Kolben 5 h auf 180 °C erhitzt. Die Reaktion wurde dann in noch warmem Zustand in Wasser eingegossen und mit 50 % KOH-Lösung bis zu pH 12 behandelt. Dies wurde dann mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert, mit Wasser (25 ml), Salzlake gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 530 mg (27 %) Rohprodukt zu liefern, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C12H15N3, 201,13; m/z gefunden, 202,1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,1 (br s, 1H), 7,49 (br m, 1H), 7,38 (br m, 1H), 7,09 (br m, 2H), 3,00 (dt, J = 12,13, 3,33 Hz, 2H), 2,88 (tt, J = 11,54, 3,74 Hz, 1H), 2,57 (dt, J = 12,13, 2,35 Hz, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).
  • B. 1-[1-{3-[4-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon.
  • Eine Lösung aus 83 mg (0,41 mmol) 2-Piperidin-4-yl-1H-benzoimidazol wurde in 4 ml EtOH gelöst und mit 100 mg (0,27 mmol) 1-[1-Oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon behandelt. Die Lösung wurde über Nacht auf 60 °C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt, und das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 0–10 % MeOH/EtOAc), um 55 mg (36 %) eines weißen Feststoffes zu liefern. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C30H33F3N6O2, 566,26; m/z gefunden, 567,3 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ein Gemisch aus Amidrotameren): 10,66 (br s, 0,5H), 10,57 (br s, 0,5H), 7,73 (bd, J = 8.41 Hz, 1H), 7,72–7,63 (m, 3H), 7,60 (bd, J = 8,41 Hz, 1H), 7,39–7,32 (m, 1H), 7,23–7,13 (m, 2H), 7,02 (br s, 1), 4,86 und 4,75 (A und B des AB-Quartetts, J = 15,85 Hz, 1,25H), 4,64 (br s, 1H), 4,21–4,06 (m, 2H), 4,06–3,81 (m, 2H), 3,80–3,63 (m, 1H), 3,80–3.69 (m, 1H), 3,00–2,68 (m, 5H), 2,44–2,36 (m, 2H), 2,39–2,23 (m, 2H), 2,19 (s, 1,6H), 2,15 (s, 1,4H), 2,13–2,00 (m, 4H), 2,00–1,80 (m, 2H).
  • BEISPIEL 19
    Figure 00740001
    6-Chlor-4-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on.
  • A. 5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin.
  • 5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin (10,0 g, 29,0 mmol) und Epichlorhydrin (24 ml, 307 mmol) wurden in DMF (150 ml) mit Cs2CO3 (10,4 g, 31,9 mmol) gerührt. Nach Rühren über 4 Tage bei Raumtemperatur wurde das Gemisch verdampft, in EtOAc eingebracht und mit Wasser gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft, um einen hellgelben Feststoff zu liefern. Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 5 % Aceton/CH2Cl2) lieferte 4,1 g (35 %) eines weißen Feststoffes. TLC (Siliciumdioxid, 5 % Aceton/CH2Cl2): Rf = 0,28. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C17H18F3N3O3S, 401,10; m/z gefunden, 402,1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,70–4,62 (m, 3H), 4,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,90–3,70 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,10–2,9 (m, 6H), 2,65–2,60 (m, 1H).
  • B. 4-(5-Chlor-2-hydroxy-phenylamino)-peridin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2-Amino-4-chlor-phenol (30,0 g, 209 mmol) und 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (46,0 g, 231 mmol) wurden in Dichlormethan (600 ml) gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (58,0 g, 274 mmol) wurde portionsweise über 10 min hinzugegeben. Anschließend wurde Essigsäure (12 ml, 210 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 18 h gerührt. Es wurde gesättigtes NaHCO3 hinzgefügt, und die organischen Bestandteile wurden getrennt. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft, um 56 g (82 %) eines hellbeigen Feststoffes zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 50 % EtOAc/Hexane): Rf = 0,66. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C16H23ClN2O3, 326,14; m/z gefunden, 349,1 [M + Na]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,55–3,50 (m, 1H), 2,93 (br s, 2H), 1,93 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,35 (d, J = 11,2 Hz, 2H).
  • C. 4-[(5-Chlor-2-hydroxy-Phenyl)-ethoxycarbonylmethyl-amino]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • 4-(5-Chlor-2-hydroxy-phenylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (15,6 g, 47,7 mmol) wurde in THF (200 ml) gerührt und auf 5 °C abgekühlt. Natriumhydrid (1,37 g, 54,2 mmol) wurde portionsweise über 10 min hinzugegeben, und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Ethylbromacetat (5,8 ml, 52,3 mmol) wurde hinzugegeben und das Eisbad entfernt. Nach Rühren über 20 h wurde das Gemisch verdampft, in EtOAc eingebracht und mit Wasser gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft, um 22,5 g eines tiefroten Öls zu liefern. Das Öl wurde gereinigt (Siliciumdioxid, 5 % Aceton/CH2Cl2), um 12,9 g (65 %) einer klaren orangefarbenen Flüssigkeit zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 5 % Aceton/CH2Cl2): Rf = 0,43. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C20H29ClN2O5, 412,18; m/z gefunden, 413,2 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6,75–6,62 (m, 3H), 4,71 (s, 1H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,14 (br s, 2H), 3,55–3.50 (m, 1H), 3,08 (br t, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,65–1,45 (m, 12H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • D. 4-(6-Chlor-3-oxo-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • 4-[(5-Chlor-2-hydroxy-phenyl)-ethoxycarbonylmethyl-amino]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (12,9 g, 31,2 mmol) wurde in MeOH (100 ml) gerührt. Eine Lösung aus NaOH (2,5 g, 62,5 mmol) in Wasser (100 ml) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde bis auf pH 2 angesäuert und MeOH verdampft. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden kombiniert, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um 11 g eines klaren orangefarbenen Öls zu liefern. Das Öl wurde in CH2Cl2 (150 ml) gerührt, und EDC (8,2 g, 42,8 mmol) wurde hinzugegeben. Nach 1 h wurden die organischen Bestandteile mit 1 N HCl (100 ml), Wasser (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde verdampft, um 7,2 g (63 %) einer klaren orangefarbenen Flüssigkeit zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 5 % Aceton/CH2Cl2): Rf = 0,53. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C18H23ClN2O4, 366,13; m/z gefunden, 389,1 [M + Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,19 (s, 1H), 7,11–7,00 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,50–4,30 (m, 3H), 3,00–2,80 (m, 2H), 2,70–2,60 (m, 2H), 1,86 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,60 (s, 9H).
  • E. 6-Chlor-4-piperidin-4-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on.
  • 2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (7,2 g, 19,6 mmol) wurde gerührt, und ein TFA/CH2Cl2-Lösungsmittelgemisch im Verhältnis 1:1 wurde hinzugegeben. Nach 1 h wurde das Gemisch unter reduziertem Druck verdampft, und das entstandene rote Öl wurde in Et2O eingebracht. Es bildete sich ein Feststoff, der filtriert und an der Luft getrocknet wurde, um 7,2 g (96 %) eines hellbeigen Feststoffes zu liefern. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C13H15ClN2O2, 266,08; m/z gefunden, 267,1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,52 (s, 1H), 7,20–7,00 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,50–4,40 (m, 1H), 3,65–3,55 (m, 2H), 3,28 (t, J = 13,1 Hz, 2H), 3,10–3,00 (m, 2H), 2,15 (d, J = 13,9 Hz, 2H).
  • F. 6-Chlor-4-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4.3-c]Dyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on.
  • 6-Chlor-4-piperidin-4-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (252 mg, 0,66 mmol) und 5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1-H-pyrazol[4,3-c]pyridin (209 mg, 0,52 mmol) wurden in EtOH (10 ml) mit Et3N (115 μl, 0,83 mmol) bei 70 °C gerührt. Nach 2 Tagen wurde das Gemisch abgekühlt, verdampft, in EtOAc eingebracht und mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft, um ein klares goldfarbenes Öl zu liefern. Das Öl wurde gereinigt (Siliciumdioxid, 50 % Aceton/CH2Cl2), um 191 mg (55 %) eines weißen Feststoffes zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 50 % Aceton/CH2Cl2): Rf = 0,38. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C30H33ClF3N5O5S, 667,18; m/z gefunden, 668,2 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,10–7,00 (m, 2H), 4,68 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,40–4,10 (m, 4H), 3,90–3,70 (s, 2H), 3,30–3,0 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,90–2,70 (m, 2H), 2,65–2,50 (m, 3H), 2,35–2,20 (m, 2H), 1,88 (d, J = 11,3 Hz, 2H).
  • BEISPIEL 20
    Figure 00760001
    6-Chlor-1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl)-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on.
  • A. 3-(2-Amino-5-chlor-phenyl)-acrylsäureethylester.
  • 2-Amino-5-chlorbenzaldehyd (7,58 g, 48,7 mmol) und 36 g (103 mmol) (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran wurden zu Benzen (300 ml) hinzugegeben und 20 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und konzentriert, um ein orangefarbenes Öl zu liefern. Das Öl wurde in Et2O eingebracht, und es bildete sich ein Niederschlag. Dieser wurde filtriert und mit Et2O gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden verdampft, um ein klares Orange zu liefern. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 10–40 % EtOAc/Hexane), um 10,4 g (95 %) eines gelben Feststoffes zu erhalten. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C11H12ClNO2, 225.06; m/z gefunden, 226,1 [M+ + H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,69 (d, J = 15,85 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 6,26 Hz, 2,35 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 15,85 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 7,24 Hz, 7,24 Hz, 2H), 3,98 (br s, 2H), 1,30 (t, J = 7,04 Hz, 3H).
  • B. 4-[4-Chlor-2-(2-ethoxycarbonyl-vinyl-phenylamin]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • 3-(2-Amino-5-chlor-phenyl)-acrylicsäureethylester (10,4 g, 46 mmol) und 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (13,8 g, 69 mmol) wurden in in CH2Cl2 (230 ml) gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (14,6 g, 69 mmol) wurde portionsweise über 10 min hinzugegeben. Anschließend wurde Essigsäure (1,3 ml, 25 mmol) hinzugegeben und das Gemisch gerührt. Nach 18 h wurde gesättigtes NaHCO3 hinzugegeben, und die organischen Bestandteile wurden getrennt. Die organischen Bestandteile wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 20–50 % EtOAc/Hexane), um 12,4 g (66 %) eines hellbeigen Feststoffes zu erhalten. TLC (Siliciumdioxid, 25 % EtOAc/Hexane): Rf = 0,5. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C21H29ClN2O4, 408,18; m/z gefunden, 409,1 [M+ + H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,64 (d, J = 15,65 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 6,26 Hz, 2,54 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 15,65 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 7,04 Hz, 7,04 Hz, 2H), 4,11–3,98 (m, 2H), 3,81 (br s, 1H), 3,46–3.36 (m, 1H), 2,89 (t, J = 11,74 Hz, 2H), 2,04–1,95 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,42–1,33 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,24 Hz, 3H).
  • C. 4-[4-Chlor-2-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenylamino]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • 4-[4-Chlor-2-(2-ethoxycarbonyl-vinyl)-phenylamino]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (12,4 g, 30,4 mmol) in EtOAc (150 ml) mit NO2 (1 g) wurde bei 60 psi H2 auf einem Parr- Hydrierer plaziert. Nach 18 h wurde das Gemisch durch Celite filtriert und verdampft, um eine klare braune Flüssigkeit zu liefern. Die Flüssigkeit wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 20–50 % EtOAc/Hexane), um 5,7 g (46 %) der Verbindung gemäß der Überschrift zu erhalten. TLC (Siliciumdioxid, 25 % EtOAc/hexanes): Rf = 0,5. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C21H31ClN2O4, 410,2; m/z gefunden, 411,2 [M+ + H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,05 (dd, J = 6,06 Hz, 2.54 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 7,04 Hz, 3,13 Hz, 2H), 4,11–3,98 (m, 2H), 3,81 (br s, 1H), 3,72 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 3,46–3,36 (m, 1H), 2,75 (t, J = 7,43 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,04, 2H), 2,04–1,95 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,42–1,33 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,24 Hz, 3H).
  • D. 4-[2-(2-Carboxy-ethyl)-4-chlor-phenylamino]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • 4-[4-Chlor-2-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-phenylamino]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (5,7 g, 13,9 mmol) wurde in MeOH (40 ml) gerührt. Eine Lösung aus NaOH (1,4 g, 34,7 mmol) in Wasser (10 ml) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 h wurde das Gemisch auf pH 7 angesäuert, und MeOH wurde verdampft. Die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden kombiniert, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um 3,9 g (73 %) des gewünschten Produktes zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 50 % EtOAc/Hexane): Rf = 0,4. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C19H27ClN2O4, 382,17; m/z gefunden, 381,1 [M– – H].
  • E. 4-(6-Chlor-2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • 4-[2-(2-Carboxy-ethyl)-4-chlor-phenylamino]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (3,9 g, 10,1 mmol) und EDC (2,9 g, 15,3 mmol) wurden 2 h in CH2Cl2 (50 ml) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in CH2Cl2 (150 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 50 ml) und Salzlake (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 30–50 % EtOAc/Hexane), um 1,9 g (52 %) des gewünschten Produktes zu erhalten. TLC (Siliciumdioxid, 50 % EtOAc/Hexane): Rf = 0,67. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C19H25ClN2O3, 364,16; m/z gefunden, 365,1 [M+ + H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,14–7,08 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 4,33–3,98 (m, 3H), 2,75 (t, J = 7,83 Hz, 4H), 2,55–2,36 (m, 4H), 1,70–1,65 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
  • F. 6-Chlor-1-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on.
  • 4-(6-Chlor-2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,2 g, 3,28 mmol) wurde in 1:1 TFA/CH2Cl2 gerührt. Nach 45 min wurde das Gemisch verdampft und das goldfarbene Öl in Et2O eingebracht. Ein Feststoff bildete sich und wurde filtriert, mit Et2O gewaschen und an der Luft getrocknet, um 1,3 g (93 %) eines weißen Feststoffes zu liefern. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C13H17ClN2O, 264,10; m/z gefunden, 265,1 [M+ + H].
  • F. 6-Chlor-1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahdyro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • 6-Chlor-1-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (270 mg, 0,62 mmol) und 5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin (165 mg, 0,41 mmol) wurden in EtOH (10 ml) mit Et3N (97 μl, 0,70 mmol) bei 80 °C gerührt. Nach 16 h wurde das Gemisch abgekühlt, verdampft, in Dichlormethan eingebracht und mit Wasser gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 5–10 % MeOH/CH2Cl2), um 205 mg (75 %) eines weißen Festoffes zu erhalten. TLC (Siliciumdioxid, 10 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,75. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C31H35ClF3N5O4S, 665,21; m/z gefunden, 666,2 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,69 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,16–7,08 (m, 2H), 7,00 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 14,28 Hz, 5,48 Hz, 2H), 4,18 (dd, J = 10,56 Hz, 3,13 Hz, 1H), 4,14–4,04 (m, 2H), 4,03–3,96 (m, 1H), 3,72–3,56 (m, 2H), 3,10–2,96 (m, 2H), 2,95–2,86 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,75 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 2,69–2,54 (m, 2H), 2,53–2,47 (m, 2H), 2,44–2,31 (m, 3H), 2,15–2,05 (m, 1H), 1,71–1,62 (m, 2H).
  • BEISPIEL 21
    Figure 00790001
    6-Chlor-1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on.
  • A. Spiro[piperidin-4,2'(1'H}-6'-chlor-3'4'-dihydro-4'-oxo-chinazolin]-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-Amino-5-chlorbenzamid (5,67 g, 33,2 mmol) und 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (6,62 g, 33,2 mmol) in Benzen (70 ml) wurde eine katalytische Menge (~0,3 g) p-Toluensulfonsäure hinzugegeben. Das Gemisch wurde 20 h unter einer Dean-Stark-Falle unter Rückfluß erhitzt. Die entstandene Suspension wurde konzentriert.
  • Es wurde gesättigtes NaHCO3 (68 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, und die ausgefällten Kristalle in der wäßrigen Schicht wurden durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 11,22 g (96 %) des gewünschten Produktes zu liefern. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C17H22ClN3O3, 351,13; m/z gefunden, 352,1 [M+ + H]. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7,50 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 6,06 Hz, 2,54 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 3,56–3,47 (m, 2H), 3,36–3,25 (m, 2H), 1,79–1,66 (m, 4H), 1,32 (s, 9H).
  • B. 4-(2-Aminomethyl-4-chlor-phenylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Spiro[piperidin-4,2'(1'H)-6'-chlor-3',4'-dihydro-4'-oxo-chinazolin]-1-carbonsäure-tert.-butylester (1 g, 2,8 mmol) und Boran-tetrahydrofurankomplex (1,0 M, 9,9 ml, 9,9 mmol) wurden zu THF (10 ml) hinzugegeben und 6 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Eiswasser eingegossen. Die entstandene Suspension wurde mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 5–10 % MeOH/CH2Cl2), um 795 mg (79 %) des Produktes zu erhalten. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C17H26ClN3O2, 339,17; m/z gefunden, 362,1 [M+ + Na]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,07 (dd, J = 6,06 Hz, 2,54 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 3,94–3,70 (m, 4H), 3,48–3,38 (m, 1H), 3,05 (t, J = 11,15 Hz, 2H), 2,68–2,55 (m, 1H), 2,02–1,90 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
  • C. 4-(6-Chlor-2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinazolin-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,51 g, 3,15 mmol) wurde zu einer Lösung aus 4-(2-Aminomethyl-4-chlor-phenylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,79 g, 2,25 mmol) in CH3CN (10 ml) über 3 h unter Rühren bei 50 °C hinzugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und weitere 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in CH2Cl2 (100 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 10 ml), Salzlake (1 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 30–50 % EtOAc/Hexane), um 0,46 g (63 %) des gewünschten Produktes zu erhalten. TLC (Siliciumdioxid, 50 % EtOAc/Hexane): Rf = 0,5. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C18H24ClN3O3, 365,15; m/z gefunden, 388,1 [M+ + Na]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,18 (dd, J = 6,26 Hz, 2,54 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,32–4,18 (m, 4H), 4,13–4,02 (m, 1H), 2,88–2,71 (m, 2H), 2,64–2,50 (m, 2H), 1,82–1,73 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
  • D. 6-Chlor-1-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on.
  • 4-(6-Chlor-2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinazolin-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,52 g, 1,42 mmol) wurde in 1:1 TFA/CH2Cl2 gerührt. Nach 45 min wurde das Gemisch verdampft, und das goldfarbene Öl in Et2O eingebracht. Ein Feststoff bildete sich und wurde filtriert, mit Et2O gewaschen und an der Luft getrocknet, um 0,52 g (97 %) eines grauweißen Feststoffes zu liefern. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C13H16ClN3O, 265,10; m/z gefunden, 266,1 [M+ + H].
  • E. 6-Chlor-1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl)-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
  • 6-Chlor-1-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on (183 mg, 0,42 mmol) und 5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin (112 mg, 0,28 mmol) wurden in EtOH (10 ml) mit Et3N (66 μl, 0,47 mmol) bei 80 °C gerührt. Nach 16 h wurde das Gemisch abgekühlt, verdampft, in CH2Cl2 eingebracht und mit Wasser gewaschen. Die organischen Bestandteiel wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 5–10 % MeOH/CH2Cl2), um 141 mg (76 %) eines weißen Feststoffes zu erhalten. TLC (Siliciumdioxid, 10 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,6. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C30H34ClF3N6O4S, 666,20; m/z gefunden, 667,2 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,70 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,02 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 6,65 Hz, 2,35 Hz, 1H), 7,01 (br s, 1H), 6,92 (d, J = 9,00 HZ, 1H), 5,44 (br s, 1H), 4,54 (dd, J = 14,67 Hz, 6,46 Hz, 2H), 4,23–4,08 (m, 4H), 4,05–3,97 (m, 1H), 3,92–3,80 (m, 1H), 3,74–3,57 (m, 2H), 3,14–2,99 (m 2H), 2,97–2,87 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,78–2,57 (m, 2H), 2,48–2,32 (m, 3H), 2,10 (t, J = 11,50 Hz 1H), 1,80–1,70 (m, 2H).
  • BEISPIEL 22
    Figure 00810001
    1-[4-(6-Chlor-2,2-dioxo-3,4-dihydro-2H-2λ6-benzo[1,2,6]thiadiazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-3-15-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol.
  • A. 4-(6-Chlor-2,2-dioxo-3,4-dihydro-2H-2λ6-benzo[1,2,6]thiadiazin-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Eine Lösung aus 4-(2-Aminomethyl-4-chlor-phenylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (678 mg, 2 mmol) und Sulfamid (596 mg, 6,2 mmol) in Pyridin (12 ml) wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser eingegossen (50 ml). Die Lösung wurde mit CH2Cl2 (4 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 30–50 % EtOAc/Hexane), um 767 mg (96 %) des gewünschten Produktes zu erhalten. TLC (Siliciumdioxid, 50 % EtOAc/Hexane): Rf = 0,75. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C17H24ClN3O4S, 401,12; m/z gefunden, 400,1 [M– – H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,13 (dd, J = 6,46 Hz, 2,15 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 5,54 (br s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,11–3,81 (m, 3H), 2,62 (br s, 2H), 1,90–1,66 (m, 4H), 1,34 (s, 9H).
  • B. 6-Chlor-1-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazine-2,2-dioxid
  • 4-(6-Chlor-2,2-dioxo-3,4-dihydro-2H-216-benzo[1,2,6]thiadiazin-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (767 mg, 1,91 mmol) wurde in 1:1 TFA/CH2Cl2 gerührt. Nach 45 min wurde das Gemisch verdampft und das goldfarbene Öl in Et2O eingebracht. Ein Feststoff bildete sich und wurde filtriert, mit Et2O gewaschen und an der Luft getrocknet, um 730 mg (91 %) eines grauweißen Feststoffes zu liefern. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C12H18ClN3O2S, 301,07; m/z gefunden, 302,0 [M+ + H].
  • C. 1-[4-(6-Chlor-2,2-dioxo-3,4-dihydro-2H-2λ6-benzo[1,2,6]thiadiazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethvl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol.
  • 6-Chlor-1-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxide (440 mg, 1,03 mmol) und 5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin (415 mg, 1,03 mmol) wurden in EtOH (20 ml) mit Et3N (215 μl, 1,54 mmol) bei 80 °C gerührt. Nach 16 h wurde das Gemisch abgekühlt, verdampft, in CH2Cl2 eingebracht und mit Wasser gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 0–5 % MeOH/CH2Cl2), um 229 mg (32 %) eines weißen Feststoffes zu erhalten. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,8. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C29H34ClF3N6O5S2, 702,17; m/z gefunden, 703,2 [M+ + H]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ein Gemisch aus zwei Rotameren): 7,66 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 6,85 Hz, 1,96 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,95 (d, J = 9,00 HZ, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,16–3,99 (m, 2H), 3,98–3,90 (m, 1H), 3,89–3,78 (m, 1H), 3,62–3,52 (m, 2H), 3,05–2,95 (m, 1H), 2,93–2,84 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,81–2,76 (m, 1H), 2,33 (d, J = 6,46 Hz, 2H), 2,25 (t, J = 11,24 Hz, 1H), 2,09–1,90 (m, 3H), 1,90–1,78 (m, 2H).
  • BEISPIEL 23
    Figure 00830001
    4-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on.
  • A. 4-(3-Hydroxy-pyridin-2-ylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4,7 g (0,042 mol) 2-Amino-3-hydroxypyridin und 12,75 g (0,064 mol) 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in CH2Cl2/AcOH (150 ml/60 ml) wurden 10 g (0,070 mol) Na2SO4 hinzugegeben. Nach 3,5 h wurden 9,9 g (0,047) Natriumtriacetoxyborhydrid in drei Portionen hinzugegeben, und das Gemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Reaktion mit NaHCO3 (150 ml) gelöscht, mit CH2Cl2 (500 ml) extrahiert, mit NaHCO3 (2 × 100 ml) gewaschen, und die kombinierten wäßrigen Schichten wurden mit EtOAc (150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und mit Blitzchromatographie gereinig (Siliciumdioxid, 3–10 % MeOH/CH2Cl2), um 5,9 g (48 %) eines beigen Pulvers zu erhalten. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C15H23N3O3, 293,17; m/z gefunden, 294,2 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,52 (dd, J = 5,3 Hz, 1,3 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,6 Hz, 1,3 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 7,6 Hz, 5,3 Hz, 1H), 4,06–3,94 (m, 3H), 3,02–2,86 (m, 2H), 2,72 (br s, 1H), 2,06–1,97 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,46–1,28 (m, 2H).
  • B. 4-(3-Ethoxycarbonylmethoxy-pyridin-2-ylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Eine gerührte Lösung aus 1,4 g (0,0048 mol) 4-(3-Hydroxy-pyridin-2-ylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester wurde in THF (24 ml) gelöst, auf 0 °C abgekühlt, und es wurden 0,13 g (0,0052 mol) NaH hinzugegeben. Nach 30 min wurden 0,8 g (0,0052 mol) Ethylbromacetat hinzugegeben, und die Reaktion wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt. Es wurde gesättigtes NaHCO3 (20 ml) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf EtOAc (200 ml) und gesättigtes NaHCO3 (75 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml) und NaCl (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um 0,9 g (49 %) eines weißen Pulvers zu liefern. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C19H29N3O5, 379,21; m/z gefunden, 380,2 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 7,8 Hz, 5,3 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,3Hz, 2H), 4,18–3,92 (m, 3H), 2,97 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,06 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,46–1,34 (m, 2H) 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • C. 4-(3-Oxo-2,3-dihydropyrido[3,2-b][1,41oxazin-4-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 0,9 g (0,0023 mol) 4-(3-Ethoxycarbonylmethoxy-pyridin-2-ylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in H2O/MeOH (1 ml/11 ml) wurden 0.05 g (0.0023 mol) LiOH hinzugegeben. Nach 6 h wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in DMF (12 ml) gelöst, und zu der gerührten Lösung wurden 1,82 g (0,0048 mol) HATU hinzugegeben. Nach 3 h wurde die Reaktion auf EtOAc (250 ml) und gesättigtes NaHCO3 (100 ml) aufgeteilt und mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen. Die kombinierten wäßrigen Schichten wurden mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlake (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um 0,37 g (46 %) eines weißen Feststoffes zu liefern. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C17H23N3O4, 333,17; m/z gefunden, 356,1 [M + Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,97 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,1 Hz, 4,8 Hz, 1H), 5,03 (tt, J = 11,9 Hz, 4,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,13 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 2,82–2,69 (m, 2H), 2,68 (qd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H).
  • D. 4-Piperidin-4-yl-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 0,37 g (0,0011 mol) 4-(3-Oxo-2,3-dihydro-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in CH2Cl2 (2,5 ml) wurden 2,5 ml TFA hinzugegeben. Nach 2,5 h wurde das Lösungsmittel entfern. Der Rückstand wurde auf EtOAc (200 ml) und 1 N NaOH (150 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um 0,24 g (94 %) eines weiß-rosafarbenen Feststoffes zu liefern. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,87 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,8 Hz, 4,8 Hz, 1H), 4,98–4,83 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,65–2,53 (m, 4H), 1,65–1,53 (m, 2H).
  • E. 4-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-pyridol[3,2-b][1,4[oxazin-3-on.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 0,24 g (0,001 mol) 4-Piperidin-4-yl-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on in EtOH/Dichlorethan (2 ml/2 ml) wurden 0,27 g (0,0007 mol) 5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluor-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80 °C erhitzt und 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfern und das Rohprodukt wurde mit Blitzchromatographie (30 % Aceton/CH2Cl2) gereinigt, was 0,42 g (96 %) eines weißen Feststoffes lieferte. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C29H33F3N6O5S, 634,22; m/z gefunden, 635,3 [M + H]+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,00 (dd, J = 4,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,71 und 7,67 (A und B des AA'BB'-Quartetts, Jab = 8,4 Hz, 4H), 7,22 (dd, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,9 Hz, 4,8 Hz, 1H), 4,94 (tt, J = 12,1 Hz, 4,0 Hz, 1H) 4,57 und 4,55 (A und B des AB-Quartetts, Jab = 14,5 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,25–4,02 (m, 3H), 3,78–3,61 (m, 2H), 3,16–2,90 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,89–2,76 (m, 1H), 2,56–2,43 (m, 3H) 2,23 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,67 (d, J = 11,3 Hz, 2H).
  • BEISPIEL 24
    Figure 00850001
    5-Chlor-1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on.
  • A. 2-(5-Chlor-2-nitro-phenyl)-malonsäurediethylester
  • Natriumhydrid (2,94 g, 123 mmol) wurde in DMSO (100 ml) gerührt und auf 100 °C erhitzt. Diethylmalonat (17,5 ml, 115 mmol) in DMSO (30 ml) wurde hinzugefügt, und nach 10 min wurde eine klare rote Lösung erhalten. 2,4-Dichlornitrobenzen in DMSO (50 ml) wurde hinzugefügt. Nach 1,5 h wurde das Gemisch abgekühlt und zu Wasser (1000 ml) hinzugegeben. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem klaren gelben Öl verdampft (10 g, 59 %). TLC (Siliciumdioxid, 20 % EtOAc/Hexane): Rf = 0,36. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C13H14ClNO6, 315,05; m/z gefunden, 338,0 [M + Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55–7,40 (m, 2H), 5,30 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
  • B. (5-Chlor-2-nitro-phenyl)-essigsäureethylester
  • 2-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-malonsäurediethylester (10,3 g, 32,6 mmol) in DMSO (200 ml) mit LiCl (2,9 g, 68,4 mmol) und Wasser (0,6 ml, 33,3 mmol) wurde gerührt und auf 100 °C erhitzt. Nach 5 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zu Wasser (750 ml) hinzugegeben. Das Produkt wurde mit zwei Portionenen EtOAc extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden kombiniert, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um 5,9 g (75 %) eines klaren gelben Öls zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 25 % EtOAc/Hexane): Rf = 0,50. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • C. (2-Amino-5-chlor-phenyl)-essigsäureethylester
  • (5-Chlor-2-nitro-phenyl)-essigsäureethylester (5,9 g, 24,2 mmol) in Benzen (125 ml) mit PtO2 (500 mg) wurde bei 40 psi H2 auf einen Parr-Hydrierer plaziert. Nach 18 h wurde das Gemisch durch Celite filtriert und verdampft, um eine klare brauen Flüssigkeit zu liefern. Die Flüssigkeit wurde gereinigt (Siliciumdioxid, 25 % EtOAc/Hexane), um 3.3 g (64 %) einer klaren goldfarbenen Flüssigkeit zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 25 % EtOAc/Hexane): Rf = 0,30. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C10H12ClNO2, 213,06; m/z gefunden, 214,1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,20–7,10 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,2, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • D. 4-(5-Chlor-2-oxo-2,3-dihydro-indol-1-yl}-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (2-Amino-5-chlor-phenyl)-essigsäureethylester (3,3 g, 15,4 mmol), 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (4,6 g, 23 mmol) wurden in CH2Cl2 (50 ml) gerührt, und Natriumtriacetoxyborhydrid (4,9 g, 23,1 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von Essigsäure (3 ml). Nach 5 Tage wurde gesättigtes NaHCO3 hinzugegeben und die organischen Bestandteile getrennt. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft, um 7,5 g eines klaren goldfarbenen Öls zu liefern. Das Öl wurde gereinigt (Siliciumdioxid, 50 % EtOAc/Hexane), um 3,4 g (63 %) eines weißen Feststoffes zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 25 % EtOAc/Hexane): Rf = 0,18. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C18H23ClN2O3, 350,14; m/z gefunden, 373,1 [M + Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,40–7,30 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,55–4,45 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,45–2,30 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,62 (s, 9H).
  • E. 5-Chlor-1-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-indol-2-on.
  • 4-(5-Chlor-2-oxo-2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (3,4 g, 9,7 mmol) wurde in 1:1 TFNCH2Cl2 gerührt. Nach 45 min wurde das Gemisch verdampft und das goldfarbene Öl in Et2O eingebracht. Ein Feststoff bildete sich und wurde filtriert, mit Et2O gewaschen und an der Luft getrocknet, um 3,4 g (97 %) eines weißen Feststoffes zu liefern. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C13H15ClN2O, 250,09; m/z gefunden, 251,1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 7,45 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,55–4,45 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,50 (d, J = 12,3, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,70–2,55 (m, 2H), 1,87 (d, J = 13,1 Hz, 2H).
  • F. 5-Chlor-1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl)-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on.
  • 5-Chlor-1-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-indol-2-on (256 mg, 0,70 mmol) und 5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin (255 mg, 0,64 mmol) wurden in EtOH (15 ml) mit Et3N (107 1, 0,77 mmol) bei 80 °C gerührt. Nach 20 h wurde das Gemisch abgekühlt, verdampft, in CH2Cl2 eingebracht und mit Wasser gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet (MgSO4) und verdampft, um ein klares goldfarbenes Öl zu liefern. Das Öl wurde gereinigt (Siliciumdioxid, 50 % Aceton/CH2Cl2), um 225 mg (54 %) eines weißen Feststoffes zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 50 % Aceton/CH2Cl2): Rf = 0,32. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnt für C30H33ClF3N5O4S, 651,19; m/z gefunden, 652,2 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40–7,Z5 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,40–4,10 (m, 4H), 4,05–3,70 (m, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,30–3,0 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,70–2,40 (m, 5H), 2,28 (m, 2H).
  • BEISPIEL 25
    Figure 00880001
    1-[4-(6-Chlor-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol.
  • A. 5-Chlor-2-(2,2-dimethoxy-ethyl)-phenylamin.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 10,3 g (60 mmol) 4-Chlor-2-nitrotoluen in trockenem DMF (120 ml) wurden 16,45 g N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (138 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 18 h auf 140 °C 18 h erhitzt, im Anschluß daran wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit 150 ml MeOH und 15,2 ml Chlortrimethylsilan (120 mmol) verdünnt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch über Nacht auf 60 °C erhitzt. Anschließend wurde Methanol unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in EtOH eingbracht und in eine Parr-Flasche überführt. Es wurden 100 mg 10 % Platin auf Kohlenstoff hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 8 h unter 2 Wasserstoff Atmosphären auf einem Parr-Schüttler plaziert. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohanilin wurde ohne weitere Reinigung verwendet. TLC (Siliciumdioxid, 35 % EtOAc/Hexane): Rf = 0,4. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C10H14ClNO2, 215,07; m/z gefunden, 216,1 [M + H]+.
  • B. 4-[5-Chlor-2-(2,2-dimethoxy-ethyl)-phenylamino]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2 g 5-Chlor-2-(2,2-dimethoxy-ethyl)-phenylamin (9,27 mmol) in 50 ml Essigsäure wurden 3,7 g 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (18,5 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor portionsweise 5,9 g Natriumtriacetoxyborhydrid (27,9 mmol) hinzugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 h gerührt, bevor das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt wurde. Das Rohprodukt wurde auf CH2Cl2 (250 ml) und Wasser aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit CH2Cl2 (2 × 75 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit 1 N NaOH (2 × 50 ml), Salzlake, gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung durch Chromatographie (Siliciumdioxid, 10–25 % EtOAc/Hexane) lieferte 1,5 g (71 %) des gewünschten Produktes. TLC (Siliciumdioxid, 35 % EtOAc/Hexane): Rf = 0,49. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C20H31ClN2O4, 398.20; m/z gefunden, 399,2 [M + H]+, 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 6,94 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 7,83, 2,02 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 4,87 (br s, 1H), 4,40 (t, J = 5,31 Hz, 1H), 3,97 (br m, 2H), 3,36 (s, 6H), 3,02 (m, 2H), 2,78 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,37 (m, 2H).
  • C. 6-Chlor-1-piperidin-4-yl-1H-indol.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,03 g (2,59 mmol) 4-[5-Chlor-2-(2,2-dimethoxy-ethyl)-phenylamino]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 15 ml Toluen wurden 1,0 g (5,2 mmol) p-Toluensulfonsäure hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min auf 60 °C 20 min erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml gesättigtem wäßrigem NaHCO3 gelöscht, anschließend mit EtOAc (3 × 75 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlake gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um 590 mg (98 %) des gewünschten Proudktes in Form von einem rosafarbenen Öl zu liefern. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C13H15ClN2, 234,09; m/z gefunden, 235,1 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ein Gemisch aus Amidrotameren): 7,52 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,21 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,34, 1,77 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,85 (dt, J = 12,38, 2,53 Hz, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,94 (m, 2H).
  • D. 1-[4-(6-Chlor-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 86 mg (0,21 mmol) 5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin in 4 ml EtOH wurden 50 mg (0,39 mmol) 6-Chlor-1-piperidin-4-yl-1H-indol hinzugegeben. Die Lösung wurde über Nacht auf 60 °C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt, und das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, Gradientenelution von 0–5 % 2 N NH3/MeOH in CH2Cl2), um 64 mg (48 %) eines weißen Feststoffes zu liefern. MS (Elektrospray), genaue Masse berechnet für C30H33ClF3N5O3S: 635,19; m/z gefunden, 636,2 [M + H]+. HPLC (Umkehrphasenbedingungen 10–90 %), tR = 4,88 min. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,72 und 7,67 (A und B des AB-Quartetts, J = 8,80 Hz, 4H), 7,52 (d, J = 8,41, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,18 (d, J = 3,33 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,41, 1,76 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 3,33 Hz, 1H), 4,59 und 4,54 (A und B des AB-Quartetts, J = 14,48 Hz, 2H), 4,24 (dd, J = 13,69, 2,39 Hz, 1H), 4,21–4,14 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 13,69, 6,46 Hz, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.15 (br d, J = 11.54 Hz, 1H), 3,11–2,91 (m, 3H), 2,60–2,48 (m, 3H), 2,28 (dt, J = 11,74, 2,15 Hz, 1H), 2,13–1,93 (m, 4H).
  • BEISPIEL 26
    Figure 00900001
    1-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1H-benzotriazol.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propionaldehyd (0,084 g, 0,21 mmol) in CH2Cl2 (0,5 ml) wurden 1-Piperidin-4-yl-1H-benzotriazolhydrochlorid (Maybridge Chemicals, 0,050 g, 0,21 mmol), Et3N (0,1 ml) und Eis-AcOH (121, 0,21 mmol) in dieser Reihenfolge hinzugegeben und 20 min gerührt. NaBH(OAc)3 (0,058 g, 0,27 mmol) wurde hinzugegeben und über Nacht unter Stickstoff gerührt. Gesättigtes NaHCO3 (1 ml) wurde hinzugegeben und 30 min gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlake gewaschen (3 ml), über Na2SO4 getrocknet und unter reduziertem Druck entfernt. MPLC des Rohproduktes lieferte die gewünschte Verbindung in Form eines weißen Feststoffes (0,098 g, 80 %). TLC (Siliciumdioxid, 12 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,44. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C28H32F3N7O2S, 587.23; m/z gefunden 588,2 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,41 (dt, J = 0,9, 7,6 Hz, 1H), 7,30 (dt, J = 0,9, 7,6 Hz, 1H), 4,59 (br t, J = 11,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,10 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,00 (br d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,38–2,27 (m, 4H), 2,17–1,99 (m, 6H).
  • BEISPIEL 27
    Figure 00900002
    1-{3-[4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-sulfonsäureamid
  • A. 1-(3-Oxo-propyl)-3-(4-triluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Dess-Martin-Periodinan (1,43 g, 3,36 mmol) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung aus 1-(3-hydroxy-propyl)-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester (1,30 g, 3,05 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) bei 0 °C unter N2 hinzugegeben. Dann wurde die Reaktion bei 0 °C 15 min gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 1,5 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit Et2O (50 ml) verdünnt, und gesättigtes NaHCO3 (15 ml) wurde langsam hinzugegeben (Vorsicht! Gasentwicklung). Dann wurde Na2S2O35H2O (5,31 g, 21,4 mmol) hinzugegeben und 30 min gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Et2O (2 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlake gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. MPLC (1–10 % MeOH/CH2Cl2) lieferte das Aldehyd in einem Anteil von 79 % (1,02 g). TLC (Siliciumdioxid, 10 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,67. MS (Elektrospray) berechnet für C21H24F3N3O3, 424.2 ([M + H]+, m/z gefunden, 424,2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9,82 (s, 1H), 7,65 (br d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (br s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,68 (br s, 2H), 3,04 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H).
  • B. 1-{3-[4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridine-5-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1-(3-Oxo-propyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester (0,99 g, 23,6 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurden 1-Methyl-3-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (0,60 g, 25,9 mmol) und Eis-AcOH (0,13 ml, 23,6 mmol) in dieser Reihenfolge hinzugegeben und 20 min gerührt. NaBH(OAc)3 (0,65 g, 30,6. mmol) wurde hinzugegeben und 2 h unter Stickstoff gerührt. Gesättigtes NaHCO3 (20 ml) wurde hinzugegeben und 30 min gerührt, und die Schichten wurden getrennt. Das organische Extrakt wurde mit Salzlake gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. MPLC des Rohproduktes lieferte die gewünschte Verbindung in Form eines weißen Feststoffes (1,27 g, 85 %). TLC (Siliciumdioxid, 7 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,35. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C34H41F3N6O3, 638,32; m/z gefunden, 639,3 [M + H]+, 661,2 [M + Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,81 (br d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (br s, 2H), 7,25 (dd, J = 1,6, 7,5 Hz, 1H), 7,15–7,07 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 1,6, 7,9 Hz, 1H), 4,70 (br s, 2H), 4,38 (tt, J = 4,2, 12,4 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,07 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,53–2,42 (m, 2H), 2,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,21–2,03 (m, 4H), 1,84 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H).
  • C. 1-Methyl-3-(1-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-1-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  • 1-{3-[4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester (1,19 g, 1,86 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (5 ml) und CH2Cl2 (5 ml) gelöst und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, mit CH2Cl2 verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um 1-Methyl-3-(1-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (0,955 g, 96 %) in Form eines weißen Schaums zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 10 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,19. MS (Elektrospray) berechnet für C29H33F3N8O, 539,3 ([M + H]+), m/z gefunden, 539,3.
  • D. 1-{3-[4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-sulfonsäure-(N-t-butoxycarbonyl)amid.
  • Zu einer Lösung aus Chlorsulfonylisocyanat (0,018 ml, 0,209 mmol) in CH2Cl2 (0,150 ml) wurde 2-Methyl-2-propanol (0,020 ml, 0,209 mmol) hinzugegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 min gerührt. Diese Lösung wurde dann tropfenweise zu einer Lösung aus 1-Methyl-3-(1-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (75 mg, 0,139 mmol) und Triethylamin (0,039 ml, 0,279 mmol) in CH2Cl2 (0,4 ml) hinzugegeben. Weitere 0,15 ml CH2Cl2 wurden verwendet, um das gesamte Material in das Reaktionsgemisch zu übertragen. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 2–10 % MeOH/CH2Cl2) lieferte 93 mg (93 %) der Verbindung gemäß der Überschrift. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,24. MS (Elektrospray): berechnet für C34H42F3N7O5S, 718,3 ([M + H]+; m/z gefunden, 718,3
  • E. 1-{3-[4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4.3-c]pyridin-5-sulfonsäureamid.
  • 1-{3-[4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluromethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-sulfonsäure-{N-t-butoxycarbonyl)amid (75 mg, 0,105 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (0,75 ml) und CH2Cl2 (0,75 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerüht, konzentriert, mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 gelöscht. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und durch Kieselgelchromatographie gereinigt (5–10 % MeOH/CH2Cl2), um 1-{3-[4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-sulfonsäureamid (15 mg, 23 %) zu liefern. MS (Elektrospray) berechnet für C29H34F3N7O3S, 618.2 ([M + H]+, m/z gefunden, 618,2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22 (br s, 1H), 7,04–7,11 (m, 2H), 6,95–7,00 (m, 1H), 5,02 (br s, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,08–4,36 (m, 3H), 3,68 (br t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,95–3,01 (m, 2H), 2,41–2,70 (m, 4H), 2,11–2,34 (m, 4H), 1,52–1,94 (m, 6H).
  • BEISPIEL 28
    Figure 00930001
    5-Chlor-3-(1-{2-hydroxy-3-[4-pyridin-4-yl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-pyrazol-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  • A. 4-[1-Oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin.
  • Zu einer Lösung aus 4-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin (0,5 g, 1,73 mmol) und Epichlorhydrin (1,35 ml, 17,3 mmol) in DMF (2 ml) wurde Caesiumcarbonat (0,676 g, 2,07 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h gerührt, mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit gesättigtem NaHCO3, Wasser und Salzlake gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und teilweise gereinigt durch Passieren durch einen Kieselgelpfropfen (5 % Aceton/CH2Cl2), um 4-[1-Oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin (0,198 g, 33 %) als ein instabiles Öl zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 20 % Aceton/CH2Cl2): Rf = 0,39. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C18H14F3N30, 346,1 [M + H]+, m/z gefunden, 346,1.
  • B. 5-Chlor-3-(1-{2-hydroxy-3-[4-pyridin-4-yl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-pyrazol-1-yl]-proyl}-piperidin-4-yl-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  • Zu einer Lösung aus 4-[1-Oxiranyhnethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin (68 mg, 0,197 mmol) und 5-Chlor-1-methyl-3-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (0,055 g, 0,207 mmol) in EtOH (1 ml) wurde Triethylamin (0,027 ml, 0,197 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über nacht bei 80 °C erhitzt, konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 2–10 % MeOH/CH2Cl2), um die Verbindung gemäß der Überschrift zu liefern (0,026 g, 22 %). MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C31H30ClF3N6O2, 611.2 [M + H]+, m/z gefunden, 611,2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,59 (br s, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 (br s, 1H), 7,09 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,55–4,60 (m, 2H), 4,39 (d, J = 14,2, 4,1 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 14,2, 6,1 Hz, 1 H), 3,80–3,90 (m, 2H), 13,37 (s, 3H), 3,18–3,33 (m, 2H), 3,02–3,17 (m, 2H), 2,77–2,95 (m, 2H), 1,99 (t, J = 12,4 Hz, 2H).
  • BEISPIEL 29
    Figure 00940001
    4-(1-{2-Hydroxy-3-[4-pyrazin-2-yl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-pyrazol-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on.
  • A. 4-(2-Hydroxy-phenylamin)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Aminophenol (15,0 g, 137 mmol) und 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (27,4 g, 138 mmol) wurden in CH2Cl2 (200 ml) bei Raumtemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (40,8 g, 193 mmol) wurde portionsweise über 10 min hinzugegeben, gefolgt von Essigsäure (7,8 ml, 136 mmol). Nach 18 h wurde gesättigtes NaHCO3 hinzugegeben, die organischen Bestandteile wurden getrennt, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um 36,4 g (91 %) eines beigen Feststoffes zu liefern, TLC (Siliciumdioxid, 50 % EtOAc/Hexane): Rf = 0,56. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C16H24N2O3, 292,18; m/z gefunden, 315,1 [M + Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9,20 (s, 1H), 6,80–6,50 (m, 3H), 6,40 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,45–3,35 (m, 1H), 3,00–2,75 (br s, 2H), 1,88 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,30–1,20 (m, 2H).
  • B. 4-(2-Ethoxycarbonylmethoxy-phenylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus NaH (1,56 g, 65 mmol) in THF (100 ml) wurde gerührt und auf 5 °C abgekühlt. 4-(2-Hydroxy-phenylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (17,5 g, 60 mmol) in THF (100 ml) wurde tropfenweise über 30 min hinzugegebenwas. Nach 2 h wurde Ethylbromacetat (7,3 ml, 66 mmol) hinzugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über 24 h wurde gesättigtes NH4Cl (100 ml) hinzugegeben und die organischen Bestandteile verdampft.
  • Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden kombiniert, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um 24 g einer tiefroten Flüssigkeit zu liefern. Die Flüssigkeit wurde gereinigt (Siliciumdioxid, 5 % Aceton/CH2Cl2), um 21,4 g (94 %) einer klaren orangefarbenen Flüssigkeit zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 5 % Aceton/CH2Cl2): Rf = 0,48. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C20H30N2O5, 378,22; m/z gefunden, 379,2 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 7,02 (m, 1H), 6,90–6,70 (m, 3H), 4,74 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,13 (br s, 2H), 3,60–3,50 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,60–1,50 (m, 2H), 1,58 (s, 9H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • C. 4-(2-Carboxymethoxy-phenylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • 4-(2-Ethoxycarbonylmethoxy-phenylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (21,4 g, 56.5 mmol) wurde in MeOH (150 ml) gerührt. Eine Lösung aus NaOH (4,5 g, 112,5 mmol) in Wasser (150 ml) wurde hinzugegeben. Nach 3 h wurde das Gemisch mit 6 N HCl auf pH 4 angesäuert. MeOH wurde unter reduziertem Druck entfernt, und die wäßrige Schicht mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden kombiniert, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um 20 g (100 %) eines braunen Feststoffes zu liefern. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C18H26N2O5, 350,18; m/z gefunden, 351,2 [M + H]+.
  • D. 4-(3-Oxo-23-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester.
  • 4-(2-Carboxymethoxy-phenylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (22 g, 63 mmol) wurde in CH2Cl2 (200 ml) gerührt. EDC (13 g, 68 mmol) wurde in einer Portion hinzugegeben. Nach 30 min wurde 1 N HCl hinzugegeben. Die organischen Bestandteile wurden getrennt, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um 17 g (81 %) eines klaren brauen Öls zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 5 % Aceton/CH2Cl2): Rf = 0,45. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C18H24N2O4, 332,17; m/z gefunden, 259,1 [M – BOC + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,30–7,20 (m, 1H), 7,15–7,10 (m, 3H), 4,61 (s, 2H), 4,60–4,45 (m, 1H), 4,45–4,30 (br s, 2H), 2,88 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 2,65 (dd, J = 12,6, 4,5 Hz, 2H), 1,87 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,60 (s, 9H).
  • E. 4-Piperidin-4-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on.
  • 4-(3-Oxo-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (17 g, 51 mmol) und 1:1 TFA/CH2Cl2 (40 ml) wurden kombiniert und gerührt. Nach 45 min wurde das Gemisch verdampft, um ein klares braunes Öl zu liefern. Das Öl wurde gerührt und Et2O (300 ml) hinzugegeben. Ein Feststoff bildete sich und wurde filtriert, mit Et2O gewaschen und an der Luft getrocknet, um 16 g (90 %) eines hellbeigen Feststoffes zu liefern. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C13H16N2O2, 232,12; m/z gefunden, 233,1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,44 (dd, J = 6,5, 1,4 Hz, 1H), 7,20–7,7,10 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 4,55–4,45 (m, 1H), 4,65–4,55 (m, 2H), 3,27 (dt, J = 13,0, 2,3 Hz, 2H), 3,05 (dd, J = 12,3, 4,1 Hz, 2H), 2,15 (d, J = 13,8 Hz, 2H).
  • F. 2-[1-Oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyrazin.
  • Zu einer Lösung aus 2-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyrazin (200 mg, 0,69 mmol) und Epichlorhydrin (0,540 ml, 6,9 mmol) in DMF (2 ml) wurde Caesiumcarbonat (450 mg, 1,38 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h gerührt, mit EtOAc verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3, Wasser und Salzlake gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 5 % Aceton/CH2Cl2), um 2-[1-Oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyrazin (141 mg, 59 %) zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 20 % Aceton/CH2Cl2): Rf = 0,38. MS (Elektrospray) m/z 347,1 (347,1, berechnet für C17H13F3N4O, M+ + H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,51 (dd, J = 2,8, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 14,7, 3,1 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 14,7, 6,1 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,91 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 4,0, 2,5 Hz, 1H).
  • G. 4-(1-{2-Hydroxy-3-[4-pyrazin-2-yl-3-(4-trifluormethyl-phenyl-pyrazol-1-yl]-propyl}-pineridin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on.
  • Zu einer Lösung aus 2-[1-Oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyrazin (76 mg, 0,220 mmol) und 4-Piperidin-4-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (61 mg, 0,231 mmol) in EtOH (1,1 ml) wurde Triethylamin (0,031 ml, 0,220 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 80 °C erhitzt, konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 5–10 % MeOH/CH2Cl2), um 4-(1-{2-Hydroxy-3-[4-pyrazin-2-yl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-pyrazol-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (27 mg, 21 %) zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,09. MS (Elektrospray): m/z 579,2 (579,2, berechnet für C30H29F3N6O3, M+ + H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,53 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,00–7,03 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,39 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,13 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,59–2,80 (m, 2H), 2,40–2,55 (m, 3H), 2,17 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 1,77 (d, J = 11,9 Hz, 2H).
  • BEISPIEL 30
    Figure 00970001
    (S)-1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  • A. 4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-pjperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 1-Piperidin-4-yl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (7,24 g, 34,1 mmol) und Di-tert.-butyldicarbonat (9,12 g, 41,0 mmol) wurden in DMF (80 ml) kombiniert, und das Gemisch wurde 17 h unter N2 auf 40 °C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit EtOAc (800 ml) verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 (150 ml), H2O (3 × 150 ml) und Salzlake (150 ml) gewaschen. Die kombinierten wäßrigen Waschungen wurden mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um 4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (12,36 g, 94 %) zu liefern. TLC (Siliciumdioxid, 50 % EtOAc/Hexane): Rf = 0,3. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C17H23N3O3, 340,16; m/z gefunden, 340,1 [M + Na]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 10,59 (s, 1H), 7,15–7,11 (m, 2H), 7,08–7,02 (m, 2H), 4,49 (tt, J = 8,4, 4,0 Hz, 1H), 4,32 (br s, 2H), 2,89 (br t, J = 11,6, 2H), 2,34 (dq, J = 12,6, 4,4 Hz, 2H), 1,83 (br d, J = 10,5 Hz, 2H) 1,36 (s, 9H).
  • B. 1-Methyl-3-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • Eine Lösung aus KHMDS (5,07 g, 25,4 mmol) in THF (40 ml sowie eine Spülung von 10 ml) wurde über eine Kanüle zu einer Lösung aus 4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (6,64 g, 20,2 mmol) in THF (20 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 25 min gerührt, anschließend wurde Iodmethan (5,2 ml, 84 mmol) hinzugegeben. Das entstandene Gemisch wurde 45 min gerührt, anschließend mit EtOAc (700 ml) verdünnt. Das EtOAc wurde mit H2O (3 × 200 ml), gesättigtem NaHCO3 (150 ml) und Salzlake (150 ml) gewaschen. Die kombinierten Waschungen wurden mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 15–60 % EtOAc/Hexane), um das methylierte Addukt (5,21 g, 78 %) zu liefern. Das gereinigte Material wurde in einem Gemisch aus CH2Cl2 (40 ml) und TFA (35 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 4 h gerührt, anschließend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (300 ml) gelöst und mit gesättigtem NaHCO3 (100 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 5 % MeOH/CH2Cl2 (4 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu liefern (3,85 g, mit anorganischen Salzen), die für eine weitere Verwendung geeignet war. TLC (Siliciumdioxid, 5 % MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,1. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C13H18N3O, 232,14; m/z gefunden 232,1 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 Hz): 7,27–7,29 (m, 1 H), 7,05–7,12 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 6,1, 2,1 Hz, 1H), 4,45 (tt, J = 12,5, 4,2 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,27 (dd, J = 10,2, 2,1 Hz, 2H), 2,81 (dt, J = 2,4, 12,4 Hz, 2H), 2,35 (dq, J = 12,5, 4,2 Hz, 2H), 2,26 (br s, 1H), 1,83 (dd, J = 12,1, 2,1 Hz, 2H).
  • C. (R)-tert.-Butyl-dimethyl-oxiranylmethoxy-silan.
  • Tert.-Butyl-chlor-dimethylsilan (12,9 g, 85,5 mmol), gefolgt von Et3N (19 ml, 136 mmol), wurde zu einer 0-°C-Lösung aus (S)-(+)-Glycidol (5,0 g, 67 mmol) in CH2Cl2 (200 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde auf 23 °C unter Rühren über 17 h erwärmt. Die entstandene rosafarbene Lösung wurde mit Et2O (800 ml) verdünnt und weitere 30 min gerührt. Die Et2O-Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 (200 ml), H2O (2 × 100 ml), Salzlake (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 5–10 % Et2O/Hexane) lieferte (R)-tert.-Butyl-dimethyl-oxiranylmethoxy-silan (10,01 g, 79 %). TLC (Siliciumdioxid, 10 % Et2O/Hexane): Rf = 0,5. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 3,85 (dd, J = 11.9, 3,2 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 11,9, 4,8 Hz, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 5,0, 4,2 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 5,2, 2,7 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H).
  • D. (R)-3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-1,2-diol.
  • Cs2CO3 (1,88 g, 5,77 mmol) wurde zu einer Lösung aus (R)-tert.-Butyl-dimethyl-oxiranylmethoxy-silan (2,72 g, 14,4 mmol) und 5-Methansulfonyl-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin (1,70g, 4,81 mmol) in DMF (13 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann auf EtOAc (400 ml) und gesättigtes NaHCO3 (100 ml) aufgeteilt. Die EtOAc-Schicht wurde mit H2O (3 × 75 ml) und Salzlake (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (125 ml) gelöst und mit CSA (800 mg) behandelt. Das Gemisch wurde 20 h gerührt, anschließend konzentriert. Der Rückstand wurde erneut in EtOAc (200 ml) gelöst, mit gesättigtem NaHCO3 (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 20–60 % Aceton/CH2Cl2) lieferte das entsprechende Diol (0,78 g, 40 %). TLC (25 % Aceton/CH2Cl2): Rf = 0,2. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C17H21F3N3O4S, 420,11; m/z gefunden, 420,1 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD/CDCl3, 400 MHz): 7,74 und 7,67 (A und B von M'BB', Jab = 8,3 Hz, 4H), 4,52 (s, 2H), 4,23 (dd, J = 13,0, 3,0 Hz, 1H), 4,04–4,11 (m, 2H), 3,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,52 und 3,57 (A und B von ABX, Jab = 11,4, Jax = 4,8, Jbx = 4,9 Hz, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,91 (s, 3H).
  • E. (R)-5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin.
  • PpTs (271 mg, 1,1 mmol) und (R)-3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-1,2-diol (317 mg, 0,756 mmol) wurden in Trimethylorthoacetat (30 ml) kombiniert. Das Gemisch wurde 18 h gerührt, anschließend mit EtOAc (125 ml) verdünnt, mit gesättigtem NaHCO3 (2 × 50 ml), Salzlake (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung durch Chromatographie (Siliciumdioxid, 100 % EtOAc) lieferte das entsprechende Orthoacetat (313 mg, 0,678 mmol). Das gereinigte Orthoacetat wurde in CH2Cl2 (2,25 ml) gelöst, auf 0 °C abgekühlt und mit MeOH (25 μl) und AcBr (110 μl, 1,48 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde über 3 h erwärmt, Dann auf EtOAc (50 ml) und gesättigtes NaHCO3 (20 ml) aufgeteilt. Die EtOAc-Schicht wurde mit gesättigtem NaHCO3 (2 × 20 ml) gewaschen. Die kombinierten Waschungen wurden mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOH (40 ml) gelöst und mit KOEt (1,0 ml, 40-Gew.-%-Lösung in EtOH) behandelt. Nach 1 h wurde das Gemisch auf ca. 20 ml konzentriert und wie oben beschreiben bearbeitet. Reinigung durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, 100% EtOAc) lieferte das Epoxid (189 mg, 62 %). TLC (100 % EtOAc): Rf = 0,35. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C17H19F3N3O3S, 402,10; m/z gefunden, 402,1 M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,72 und 7,67 (A und B von AA'BB', Jab = 8,3 Hz, 4H), 4,57 und 4,53 (A und B von AB, Jab = 12,9 Hz, 2H), 4,52 (dd, J = 15,2, 2,7 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 15,2, 5,4 Hz, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,85 (dd, J = 4,4, 4,3 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H).
  • F. (S)-1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  • Eine Lösung aus (R)-5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin (134 mg, 0,334 mmol) und 1-Methyl-3-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (110 mg, 0,476 mmol) in EtOH (0,8 ml) und Dichlorethan (0,8 ml) wurde 18 h auf 80 °C erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 0–50 % Aceton/CH2Cl2), um die Verbindung gemäß der Überschrift zu liefern (134 mg, 86 %). TLC (20 % Aceton/CH2Cl2) Rf = 0,3. MS (Elektrospray): berechnet für C30H36F3N6O4S, [M + H]+ 633,24; m/z gefunden, 633,3. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,72 und 7,66 (A und B von AA'BB', Jab = 8,3 Hz, 4H), 7,15 (dd, J = 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 1H), 4,60 und 4,55 (A und B von AB, Jab = 14,5 Hz, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 13,8, 2,8 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 13,8, 6,6 Hz, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,56–2,36 (m, 4H), 2,23 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,81 (m, 2H).
  • BEISPIEL 31
    Figure 01000001
    (S)-5-Dimethylamino-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.
  • A. 4-(6-Chlor-3-nitro-pyridin-2-ylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine gerührte Lösung aus 20 g (0,10 mol) 2,6-Dichlor-3-nitro-pyridin in DMF (245 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt. Nach 5 min wurden 9,87 g (0,05 mol) 4-Amino-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester und 6,8 g (0,05 mol) K2CO3 hinzugegeben, was eine Suspension ergab. Das Gemisch wurde 5 h bei 0 °C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf Wasser (300 ml) und EtOAc (400 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde dann mit EtOAc (5 × 400 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na2SO4, getrocknet und konzentriert, um ein braunes Öl zu liefern. Das Produkt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Siliciumdioxid, 100 % CH2Cl2, dann 10 % EtOAc/Hexane), um 8,99 g (51 %) des gewünschten Produktes in Form eines leuchtend gelben Feststoffes zu liefern. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C15H21ClN4O4, 356,13; m/z gefunden, 379,1 [M + Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38–4,26 (m, 1H), 4,14–3,96 (m, 2H), 3,01 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,05 (dd, J = 12,4 Hz, 3,03 Hz, 2H), 1,58–1,44 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
  • B. 4-(6-Dimethylamino-3-nitro-pyridin-2-ylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 6 g (0,016 mol) 4-(6-Chlor-3-nitro-pyridin-2-ylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in MeOH/CH2Cl2 (84 ml/15 ml) wurden 2,2 g (0,05 mol) Dimethylamin in THF (25 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend konzentriert. Das Rohprodukt wurde dann in CH2Cl2 (400 ml) gelöst und mit gesättigtem NaHCO3 (2 × 200 ml) gewaschen. Die Waschungen wurden kombiniert und mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um 6,1 g (99 %) des gewünschten Produktes in Form eines leuchtend gelben Feststoffes zu liefern. MS (Electrospray): genaue Masse berechnet für C17H27N5O4, 365,21; m/z gefunden, 388,19 [M + Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,74 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,28–4,16 (m, 1H), 4,07–3,93 (m, 2H), 3,17 (s, 6H), 3,01 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,05 (dd, J = 12,4 Hz und 3,03 Hz, 2H), 1,60–1,50 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
  • C. 4-(5-Dimethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Eine gerühte Lösung aus 5,3 g (0,014 mol) 4-(6-Dimethylamino-3-nitro-pyridin-2-ylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Methanol/EtOAc (73 ml/15 ml) wurde entgast. 10 % Pd/C (1,17 g, 0,5 mmol) wurden als eine Suspension in EtOH (5 ml) hinzugegeben, gefolgt von Ammoniumformat (4,5 g, 0,073 mol). Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Filtrate wurde konzentriert, was ein violettes Öl lieferte. Anschließend wurde der Rückstand in THF (73 ml) gelöst, und es wurden 11,7 g (0,073 mol) CDI hinzugegeben, und die Reaktion wurde auf 98 °C erhitzt und 16 h gerührt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und konzentriert. Anschließend wurde das Rohprodukt auf EtOAc (800 ml) und NaHCO3 (100 ml) aufgeteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser (5 × 100 ml) und NaCl (100 ml) gewaschen. Die kombinierten wäßrigen Schichten wurden mit EtOAc (150 ml) rückextrahiert. Die entstandenen organischen Schichten wurden kombiniert und über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand (2,4 g) wurde in THF (73 ml) gelöst. Zu dieser gerührten Lösung wurden KHMDS (3,46 g, 0,017 mol) und Iodmethan (10,3 g, 0,072 mol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 20 min gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel konzentriert, und das Rohprodukt wurde auf EtOAc (600 ml) und NaHCO3 (200 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit NaHCO3 (150 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung mittels Blitzchromatographie (Siliciumdioxid, 80 % EtOAc/Hexane) ergab 2,4 g (67 % Ertrag, 3 Schritte, beruhend auf Verwendung von 2/3 des Materials in der Methylationsphase) des gewünschten Produktes in Form eines weißen Feststoffes. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C19H29N5O3, 375,23; m/z gefunden, 276,17 [M + H – 100]+. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,46 (tt, J = 12,0 Hz and 4,0 Hz, 1H), 4,38–4,11(m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,01 (s, 6H), 2,95–2,73 (m, 2H), 2,73–2,55 (m, 2H), 1,77–1,61 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
  • D. 5-Dimethylamino-1-methyl-3-piperidin-4-y]-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,07 g (0,0028 mol) 4-(5-Dimethylamino-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in CH2Cl2 (7 ml) wurden 7 ml TFA hinzugegeben. Nach 35 min wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde auf EtOAc (200 ml) und 1 N NaOH (150 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um 0,74 g (96 %) 5-Dimethylamino-1-methyl-3-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on in Form eines weiß-pinkfarbenen Feststoffes zu liefern. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,35 (tt, J = 12,1 Hz, 4,0 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,14 (d, J = 12,4 Hz, 2H) 2,97 (s, 6H), 2,66 (td, J = 12,9 Hz, 1,3 Hz, 2H), 2,53 (qd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz, 2H), 1,69 (d, J = 11,9 Hz, 2H).
  • E. (S)-5-Dimethylamino-3-(1-(2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl-propyl}-Piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 0,24 g (0,0009 mol) 5-Dimethylamino-1-methyl-3-piperidin-4-y]-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on in EtOH/Dichlorethan (1,5 ml/1,5 ml) wurden 0,23 g (0,0005 mol) (R)-5-Methansulfonyl-1-oxiranylmethyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80 °C erhitzt und 16 h gerührt und konzentriert. Anschließend wurde das Rohprodukt in CH2Cl2 (40 ml) gelöst und mittels Blitzchromatographie gereinigt (0–6 % MeOH/CH2Cl2), was 0,38 g (97 %) des gewünschten Produktes in Form eines weißen Feststoffes lieferte. MS (Elektrospray): genaue Masse berechnet für C31H39F3N8O4S, 676,28; m/z gefunden, 677,28 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,71 und 7,67 (A und B des AA'BB'-Quartetts, Jab = 8,3 Hz, 4H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,58 und 4,56 (A und B des AB-Quartetts, Jab = 14,5 Hz, 2H), 4,36 (tt, J = 12,1 Hz, 4,04 Hz, 1H), 4,25–4,01 (m, 4H), 3,77–3,60 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,16–3,04 (m, 2H), 3,03 (s, 6H), 2,99–2,90 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,77 (qd, J = 12,1 Hz, 3,54 Hz, 2H), 2,56–2,42 (m, 3H), 2,21 (t, J = 11,6Hz, 1H), 1,75 (d, J = 11,6 Hz, 2H).
  • BEISPIEL 32
    Figure 01030001
    1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  • BEISPIEL 33
    Figure 01030002
    1-(1-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  • BEISPIEL 34
    Figure 01030003
    3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid.
  • BEISPIEL 35
    Figure 01030004
    6-Chlor-1-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  • BEISPIEL 36
    Figure 01040001
    3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridine-5-carbonsäureamid.
  • BEISPIEL 37
    Figure 01040002
    [3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-acetonitril.
  • BEISPIEL 38
    Figure 01040003
    [3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-essigsäureethylester.
  • BEISPIEL 39
    Figure 01040004
    5-Chlor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  • BEISPIEL 40
    Figure 01050001
    1-{3-[4-(6-Chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(3,4-dichlor-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridine-5-carbonsäureamid.
  • BEISPIEL 41
    Figure 01050002
    3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,5-dimethyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  • BEISPIEL 42
    Figure 01050003
    3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1hydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.
  • BEISPIEL 43
    Figure 01060001
    3-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.
  • BEISPIEL 44
    Figure 01060002
    3-(4-Brom-phenyl)-1-(2-hydroxy-3-[4-(5-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid.
  • BEISPIEL 45
    Figure 01060003
    3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.
  • BEISPIEL 46
    Figure 01060004
    5-Dimethylamino-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.
  • BEISPIEL 47
    Figure 01070001
    6-Chlor-1-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl}1,3-dihydro-indol-2-on.
  • BEISPIEL 48
    Figure 01070002
    1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on.
  • BEISPIEL 49
    Figure 01070003
    4-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on.
  • BEISPIEL 50
    Figure 01080001
    4-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on.
  • BEISPIEL 51
    Figure 01080002
    1-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on.
  • BEISPIEL 52
  • Prüfung zur Cathepsin-S-Hemmung
  • Rekombinantes humanes Cathepsin S (CatS) wurde im Baculovirussystem abgepreßt und in einem Schritt mit einer Thiopropyl-Sepharose-Säule gereinigt. 10-L ergaben ~700 mg CatS und N-terminale Sequenzierung bestätigte die Identität. Die Prüfung erfolgt in 100 mM Natriumacetat pH 5,0 mit 1 mM DTT und 100 mM NaCl. Das Substrat für die Prüfung ist
    (Aedens)EKARVLAEAA(Dabcyl)K-amid
  • Das Km für das Substrat beträgt ungefähr 5 μM, das Vorhandensein von Substratinhibition erschwert jedoch eine kinetische Analyse. Mit 20 μM Substrat ist die Prüfrate im Bereich 1–8 ng CatS in 100 μl Reaktion linear. Bei Verwendung von 2 ng/well CatS ist die Produktion des Produktes linear und ergibt nach 20 min das ~7-fache Signal bei nur 20 % Substratverlust. Primäre Prüfungen werden durchgeführt durch Löschen der Reaktion nach 20 min mit 0,1 % SDS und anschließender Messung der Fluoreszenz. Bei anderen Prüfungen erfolgen die Messungen jede Minute über einen Zeitraum von 20 min. Aus dem Anstieg der Erhöhung wird die Rate berechnet und daraus die prozentuale Hemmung (siehe untenstehende Tabellen 1, 2 und 3).
  • Tabelle 1
    Figure 01090001
  • Tabelle 2
    Figure 01100001
  • BEISPIEL 101
    • 1-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-octahydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 102
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-octahydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 103
    • Essigsäure-1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-brom-phenyl}-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl ester
  • BEISPIEL 104
    • Methansulfonsäure-1-(1-{3-[3-(4-brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl-ester
  • BEISPIEL 105
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl)-piperidin-4-yl)-5-chlor-1,3-dihydro-indol-2-on
  • BEISPIEL 106
    • 1-{3-[4-(5-Chlor-2-oxo-2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(3,4-dichlor-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid
  • BEISPIEL 107
    • 1-{3-[4-(5-Chlor-2-oxo-2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(3,4-dichlor-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäuremethylamid
  • BEISPIEL 108
    • Essigsäure-1-(1-{3-[5-acetyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl-ester
  • BEISPIEL 109
    • Methansulfonsäure-1-(1-{3-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl-ester
  • BEISPIEL 110
    • 1-[1-{3-[4-(3,5-Dichlor-pyridin-4-ylamino)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]-pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 111
    • 1-[1-{3-[4-(Benzooxazol-2-yloxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 112
    • 1-[1-{3-[4-(Benzooxazol-2-ylamino)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 113
    • 1-(4-Benzooxazol-2-yl-piperidin-1-yl)-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol
  • BEISPIEL 114
    • 1-(4-Benzothiazol-2-yl-piperidin-1-yl)-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol
  • BEISPIEL 115
    • 1-{3-[4-(5-Methyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid
  • BEISPIEL 116
    • N-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-N-(3-chlor-phenyl)-benzamid
  • BEISPIEL 117
    • 4-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
  • BEISPIEL 118
    • 4-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
  • BEISPIEL 119
    • 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(5-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid
  • BEISPIEL 120
    • 4-(1-{3-15-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
  • BEISPIEL 121
    • 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
  • BEISPIEL 122
    • 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(6-ethansulfonyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid
  • BEISPIEL 123
    • 4-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-6-ethansulfonyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
  • BEISPIEL 124
    • 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-6-ethansulfonyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
  • BEISPIEL 125
    • 1-[1-[3-(4-Benzothiazol-2-yl-piperidin-1-yl)-2-hydroxy-propyl]-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 126
    • 1-[1-[3-(4-Benzothiazol-2-yl-piperidin-1-yl)-2-hydroxy-propyl]-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 127
    • 1-(1-(3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • BEISPIEL 128
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • BEISPIEL 129
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • BEISPIEL 130
    • 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
  • BEISPIEL 131
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
  • BEISPIEL 132
    • 1-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(6-chlor-2,2-dioxo-3,4-dihydro-2H-2λ6-2,1,3-benzothiadiazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol
  • BEISPIEL 133
    • 1-[4-(6-Chlor-2,2-dioxo-2,3-dihydro-2λ6-2,1,3-benzothiadiazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol
  • BEISPIEL 134
    • 1-[1-{3-[4-(6-Chlor-2,2-dioxo-2,3-dihydro-2λ6-2,1,3-benzothiadiazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 135
    • 4-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-4-1,4-benzoxazin-3-on
  • BEISPIEL 136
    • 1-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • BEISPIEL 137
    • 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • BEISPIEL 138
    • 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on
  • BEISPIEL 139
    • 4-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on
  • BEISPIEL 140
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • BEISPIEL 141
    • 1-{2-Hydroxy-3-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • BEISPIEL 142
    • 1-{2-Hydroxy-3-[4-(3-oxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • BEISPIEL 143
    • 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-4H-1,4-benzoxazin-3-on
  • BEISPIEL 144
    • 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on
  • BEISPIEL 145
    • 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • BEISPIEL 146
    • 1-{3-[4-(2-Oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-piperidin-1-yl}-propyl}-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridine-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • BEISPIEL 147
    • 1-{3-[4-(3-Oxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • BEISPIEL 148
    • 6-Chlor-4-(1-{3-[5-methansulfony(-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on
  • BEISPIEL 149
    • 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-4H-1,4-benzoxazin-3-on
  • BEISPIEL 150
    • 4-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on
  • BEISPIEL 151
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • BEISPIEL 152
    • 4-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on
  • BEISPIEL 153
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • BEISPIEL 154
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • BEISPIEL 155
    • 1-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyrdin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • BEISPIEL 156
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • BEISPIEL 157
    • 1-(1-{3-[3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl}-1,3-dihydro-indol-2-on
  • BEISPIEL 158
    • 1-(14345-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • BEISPIEL 159
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-nitro-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • BEISPIEL 160
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • BEISPIEL 161
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-indol-2-on
  • BEISPIEL 162
    • 6-Chlor-1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • BEISPIEL 163
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-1,3-dihydro-indol-2-on
  • BEISPIEL 164
    • 5-Chlor-1-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • BEISPIEL 165
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-1,3-dihydro-indol-2-on
  • BEISPIEL 166
    • 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-1,3-dihydro-indol-2-on
  • BEISPIEL 167
    • 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3-on
  • BEISPIEL 168
    • 1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2-on
  • BEISPIEL 169
    • 1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-on
  • BEISPIEL 170
    • 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-on
  • BEISPIEL 171
    • 1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2-on
  • BEISPIEL 172
    • 1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-on
  • BEISPIEL 173
    • 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-on
  • BEISPIEL 174
    • 1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(5-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 175
    • 1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-{6-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl} ethanon
  • BEISPIEL 176
    • 1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)1-(2-hydroxy-3-[4-(2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 177
    • 1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
  • BEISPIEL 178
    • 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
  • BEISPIEL 179
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
  • BEISPIEL 180
    • 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propy}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
  • BEISPIEL 181
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
  • BEISPIEL 182
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl)-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1-(3-chlor-phenyl)-3-methyl-harnstoff
  • BEISPIEL 183
    • 1-[3-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-2-hydroxy-propyl]-3-(3,4-dichlor-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • BEISPIEL 184
    • 1-{3-[4-(5-Chlor-2-oxo-2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(3,4-dichlor-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • BEISPIEL 185
    • 5-Chlor-1-(1-{3-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • BEISPIEL 186
    • 1-{3-[4-(5-Methyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • BEISPIEL 187
    • 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(5-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • BEISPIEL 188
    • 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(6-ethansulfonyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • BEISPIEL 189
    • 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(5-trifluormethyl-benzothiazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol
  • BEISPIEL 190
    • 5-Methyl-4-(1-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
  • BEISPIEL 191
    • 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
  • BEISPIEL 192
    • 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-6-ethansulfonyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
  • BEISPIEL 193
    • 1-{3-[4-(6-Chlor-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin
  • BEISPIEL 194
    • 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • BEISPIEL 195
    • 3-(4-Brom-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridine-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • BEISPIEL 196
    • 3-(4-Brom-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • BEISPIEL 197
    • 1-(1-{3-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-2-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • BEISPIEL 198
    • 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(3-oxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • BEISPIEL 199
    • 1-(1-{2-Hydroxy-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • BEISPIEL 200
    • 4-(1-{3-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on
  • BEISPIEL 201
    • 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • BEISPIEL 202
    • 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on
  • BEISPIEL 203
    • 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
  • BEISPIEL 204
    • 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on
  • BEISPIEL 205
    • 4-(142-Hydroxy-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on
  • BEISPIEL 206
    • 1-(3-(3,4-Difluor-phenyl)-1-{344-(2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 207
    • 1-[1-{3-[4-(5-Brom-2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 208
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3,4-difluor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • BEISPIEL 209
    • 1-[1-{3-[4-(5-Brom-2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(3,4-difluor-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 210
    • 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
  • BEISPIEL 211
    • 1-(1-{3-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
  • BEISPIEL 212
    • 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
  • BEISPIEL 213
    • 1-(3-(4-Chlor-phenyl)-143-[4-(3-chlor-phenylamino)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 214
    • N-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-N-(3-chlor-phenyl)-acetamid
  • BEISPIEL 215
    • 1-(4-Benzoimidazol-1-yl-piperidin-1-yl)-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol
  • BEISPIEL 216
    • 1-(3-(4-Chlor-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenylamino)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 217
    • 1-(3-(4-Chlor-phenyl)-1-{3-[4-(2-fluor-phenylamino)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 218
    • 1-{3-(4-Chlor-phenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-phenylamino-piperidin-1-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol(4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon
  • BEISPIEL 219
    • 1-(3-(4-Chlor-phenyl)-1-{3-[4-(4-chlor-phenylamino)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 220
    • 1-[1-{3-[4-(4-Brom-phenylamino)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-chlor-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 221
    • 4-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-ylamino)-benzonitril
  • BEISPIEL 222
    • 1-{3-(4-Chlor-phenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-p-tolylamino-piperidin-1-yl}propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon
  • BEISPIEL 223
    • 1-(3-(4-Chlor-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(4-methoxy-phenylamino)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 224
    • 1-(3-(4-Chlor-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(3-methoxy-phenylamino)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 225
    • 1-(3-(4-Chlor-phenyl)-1-{3-[4-(3,5-dimethoxy-phenylamin)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 226
    • 1-[1-{3-[4-(5-Chlor-2-methyl-phenylamino)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-chlor-phenyl)-1,4, 6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 227
    • 1-(3-(4-Chlor-phenyl)-1-{3-[4-(3-chlor-phenylamino}-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 228
    • [2-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-carbamoyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-ylamino)-4-ethansulfonyl-phenoxy]-essigsäuremethylester
  • BEISPIEL 229
    • [2-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-ylamino)-4-ethansulfonyl-phenoxy]-essigsäuremethylester
  • BEISPIEL 230
    • [2-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-ylamino)-4-ethansulfonyl-phenoxy]-essigsäuremethylester
  • BEISPIEL 231
    • 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(5-ethansulfonyl-2-methoxycarbonylmethoxy-phenylamino)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridine-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • BEISPIEL 232
    • [2-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-ylamino)-4-ethansulfonyl-phenoxy]-essigsäuremethylester
  • BEISPIEL 233
    • 1-{3-(4-Brom-phenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-o-tolyloxy-piperidin-1-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon
  • BEISPIEL 234
    • 1-{3-(4-Brom-phenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-phenoxy-piperidin-1-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon
  • BEISPIEL 235
    • 1-{3-(4-Brom-phenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-p-tolyloxy-piperidin-1-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon
  • BEISPIEL 236
    • 1-(3-(4-Brom-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(4-methoxy-phenoxy)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 237
    • 1-(3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(4-chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 238
    • 1-(3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(3-chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 239
    • 1-(3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 240
    • 1-{3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-phenoxy-piperidin-1-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon
  • BEISPIEL 241
    • 1-{3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-p-tolyloxy-piperidin-1-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon
  • BEISPIEL 242
    • 1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(4-methoxy-phenoxy)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 243
    • 1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 244
    • 1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{3-[4-(3-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 245
    • 1-{3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-o-tolyloxy-piperidin-1-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon
  • BEISPIEL 246
    • 1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 246
    • 2-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yloxy)-benzonitril
  • BEISPIEL 247
    • 2-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yloxy)-benzonitril
  • BEISPIEL 248
    • 1-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(4-chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol
  • BEISPIEL 249
    • 1-[1-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 250
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 251
    • 1-{1-[3-(5-Acetyl-3-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl)-2-hydroxy-propyl]-piperidin-4-yl}-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 252
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 253
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-iod-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoirnidazol-2-on
  • BEISPIEL 254
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 255
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 256
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyrid in-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 257
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethylsulfanyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 258
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 259
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 260
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 261
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-ethyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 262
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-isopropyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 263
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-ylJ-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-butyl-1,3-dihydro-15 benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 264
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-benzyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 265
    • 1-(1-(3-[5-Acetyl-3-(4-iod-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-fluor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 266
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-iod-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-7-fluor-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-4-carbonitril
  • BEISPIEL 267
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-iod-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-fluor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 268
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-iod-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-carbonitril
  • BEISPIEL 269
    • 1-{2-Hydroxy-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl}-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid
  • BEISPIEL 270
    • 1-(1-(3-[3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 271
    • 3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäuremethylamid
  • BEISPIEL 272
    • 3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3c]pyridin-5-carbonsäureethylamid
  • BEISPIEL 273
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 274
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 275
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5,6-dichlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 276
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 277
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 278
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5,6-dichlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 279
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 280
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 281
    • 1-(1-{3-[3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 282
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl}-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 283
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 284
    • (R)-1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 285
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 286
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-7-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 287
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperid)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
  • BEISPIEL 288
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-7-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 289
    • (R)-1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl}-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 290
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 291
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 292
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 293
    • (S)-1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 294
    • (R)-1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 295
    • (R)-1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 296
    • 2-{2-[3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-ethyl}-isoindole-1,3-dion
  • BEISPIEL 297
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-amino-ethyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 298
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 299
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl}-piperidin-4-yl)-3-ethyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 300
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 301
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-ethyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 302
    • 6-Chlor-1-(1-{3-[3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 303
    • 1-(1-{3-15-Acetyl-3-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 304
    • 3-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 305
    • [3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-essigsäureethylester
  • BEISPIEL 306
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2,2,2-trifluor-ethyl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 307
    • [3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]acetonitril
  • BEISPIEL 308
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 309
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 310
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 311
    • 1-Ethyl-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 312
    • 1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 313
    • 1-(143-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 314
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
  • BEISPIEL 315
    • [3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-acetonitril
  • BEISPIEL 316
    • 2-[3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl}-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-acetamid
  • BEISPIEL 317
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 318
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-methoxy-ethyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 319
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-oxo-butyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 320
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-diethylamino-ethyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 321
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-cyclopropylmethyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 322
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-methyl-allyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 323
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 324
    • 5-Chlor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 325
    • 6-Chlor-1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 326
    • N-[4-(5-Acetyl-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin-3-yl)-phenyl]-acetamid
  • BEISPIEL 327
    • [3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-essigsäure
  • BEISPIEL 328
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3-brom-4-chlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 329
    • 3-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
  • BEISPIEL 330
    • 3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
  • BEISPIEL 331
    • 1-(1-{3-[5-(1H-Imidazol-4-carbonyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 332
    • 1-{3-[4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid
  • BEISPIEL 333
    • 1-{3-[4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureethylamid
  • BEISPIEL 334
    • 1-(1-{3-[5-(Isoxazol-5-carbonyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl1-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 335
    • 1-{3-[4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-sulfonsäure-(N-t-butoxycarbonyl)amid
  • BEISPIEL 336
    • 1-Methyl-3-(1-{3-[5-(5-methyl-isoxazol-3-carbonyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 337
    • 3-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
  • BEISPIEL 338
    • 3-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
  • BEISPIEL 339
    • 5-Dimethylamino-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
  • BEISPIEL 340
    • 3-(1-{3-(3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-ethyl-5-methoxy-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
  • BEISPIEL 341
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-nitro-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 342
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-nitro-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 343
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-ethyl-5-methoxy-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
  • BEISPIEL 344
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
  • BEISPIEL 345
    • 1-{3-[4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäurebenzylester
  • BEISPIEL 346
    • 5-Dimethylamino-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
  • BEISPIEL 347
    • 1-{3-[4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-thiocarbonsäuremethylamid
  • BEISPIEL 348
    • 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäurephenylamid
  • BEISPIEL 349
    • 1-(1-{3-[5-Benzoyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 350
    • 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 351
    • 1-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin 4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 352
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 353
    • 1-{3-[4-(6-Chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid
  • BEISPIEL 354
    • 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-phenylmethansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 355
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 356
    • 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid
  • BEISPIEL 357
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 358
    • 3-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 359
    • 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(6-chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid
  • BEISPIEL 360
    • 3-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,5-dimethyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 361
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 362
    • 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-sulfonsäure-t-butoxycarbonyl-amid
  • BEISPIEL 363
    • 1-(1-{3-(3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl] propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 364
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 365
    • 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-sulfonsäure-t-butoxycarbonyl-amid
  • BEISPIEL 366
    • 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid
  • BEISPIEL 367
    • (R)-5-Chlor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 368
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 369
    • 1-(1-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 370
    • 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-methoxy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 371
    • 3-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
  • BEISPIEL 372
    • 3-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
  • BEISPIEL 373
    • 1-{2-Hydroxy-3-[4-(2-oxo-1,2-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid
  • BEISPIEL 374
    • 3-(4-Brom-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-1,2-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid
  • BEISPIEL 375
    • [3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl]-acetonitril
  • BEISPIEL 376
    • 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid methylamid
  • BEISPIEL 377
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
  • BEISPIEL 378
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
  • BEISPIEL 379
    • [3-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-essigsäureethylester
  • BEISPIEL 380
    • [3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-essigsäureethylester
  • BEISPIEL 381
    • [3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-essigsäureethylester
  • BEISPIEL 382
    • 5-Chlor-3-(1-{3-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 383
    • (R)-1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 384
    • 1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-pyridin-4-ylmethyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
  • BEISPIEL 385
    • (R)-5-Dimethylamino-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
  • BEISPIEL 386
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-3H-benzooxazol-2-on
  • BEISPIEL 387
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-4-methyl-3H-benzooxazol-2-on
  • BEISPIEL 388
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-6-carbonsäureethyl ester
  • BEISPIEL 389
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-ethansulfonyl-3H-benzooxazol-2-on
  • BEISPIEL 390
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-4-methyl-3H-benzooxazol-2-on
  • BEISPIEL 391
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-6-carbonsäureethylester
  • BEISPIEL 392
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-methoxy-3H-benzooxazol-2-on
  • BEISPIEL 393
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-ethansulfonyl-3H-benzooxazol-2-on
  • BEISPIEL 394
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl-6-methoxy-3H-benzooxazol-2-on
  • BEISPIEL 395
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-pipendin-4-yl)-3H-benzooxazol-2-on
  • BEISPIEL 396
    • 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-3H-benzooxazol-2-on
  • BEISPIEL 397
    • 3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3H-oxazol[4,5-b]pyridin-2-on
  • BEISPIEL 398
    • 1-[1-[3-(4-Benzooxazol-2-yl-piperidin-1-yl)-2-hydroxy-propyl]-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 399
    • 1-[1-{2-Hydroxy-3-[4-(6-methyl-benzooxazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 400
    • 1-[1-{3-[4-(Benzothiazol-2-yloxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 401
    • 1-[1-{2-Hydroxy-3-[4-(5-methyl-benzooxazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 402
    • 1-(3-(4-Chlor-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon
  • BEISPIEL 403
    • 3-(4-Chlor-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbaldehyd
  • BEISPIEL 404
    • 1-[1-[3-(4-Benzo[b]thiophen-2-yl-piperidin-1-yl)-2-hydroxy-propyl]-3-(4-trifluormethyl-phenyl)- 1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon
  • BEISPIEL 405
    • 1-[4-(6-Chlor-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol
  • Tabelle 3
    Figure 01490001
  • Figure 01500001
  • Figure 01510001
  • Figure 01520001
  • Figure 01530001
  • F. Weitere Ausführungsformen
  • Die Merkmale und Vorteile der Erfindung sind für den Fachmann ersichtlich. Auf der Grundlage dieser Offenbarung, umfassend die Zusammenfassung, die detaillierte Beschreibung, den Hintergrund, die Beispiele und die Ansprüche, ist der Fachmann in der Lage, die verschiedenen Bedingungen und Gebrauchsformen zu ändern und anzupassen. Diese oder andere Ausführungsformen liegen ebenfalls im Umfang der Erfindung, wie in den Ansprüchen definiert.

Claims (79)

  1. Eine Verbindung der Formel I:
    Figure 01540001
    wobei: Ar2 ein monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem ist, ungesättigt, gesättigt oder aromatisch, optional kondensiert, optional umfassend zwischen 1 und 5 unabhängig aus O, S, N, SO2 und C=O gewählten Heteroatomringkomponenten; wobei das Ar2-Ringsystem optional mit zwischen 1 und 4 Substituenten substituiert ist; R5 und R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und C1-5-Alkyl ausgewählt werden; R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C4-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, Halogen oder ein 4 bis 7-gliedriger carbocyclischer oder heterocyclischer Ring sind; alternativ können R7 und R8 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring ungesättigt oder aromatisch sein kann und optional mit zwischen einer und drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus Halogen, Cyano, Amino, Hydroxy, Nitro, R4, R4O-, R4S-, R4O(C1-5-Alkylen)-, R4O(C=O)-, R4(C=O)-, R4(C=S)-, R4(C=O)O-, R4O(C=O)(C=O)-, R4SO2, NHR44(C=NH)-, NHR44SO2- und NHR44(C=O)- gewählt werden können; R4 H, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C1-5-Heterocyclyl, (C1-5-Heterocyclyl)C1-6-Alkylen, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, NH2, Mono- oder Di(C1-6-Alkyl)N-, (C1-6-Alkoxy)carbonyl- oder R42OR43- ist, wobei R42 H, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C1-5-Heterocyclyl oder (C1-5-Heterocyclyl)C1-6-Alkylen ist und R43 C1-5-Alkylen, Phenylen oder divalentes C1-5-Heterocyclyl ist; R44 jeder der Reste gemäß R4 sein kann; n 0, 1 oder 2 ist; G C3-6-Alkendiyl oder C3-6-Alkandiyl ist, optional substituiert durch Hydroxy, Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl, Oxo, Hydroximino, CO2Rk, RkRlN, RkRlNCO2, (L)-C1-4-Alkylen-, (L)-C1-5-Alkoxy, N3 oder [(L)-C1-5-Alkylen]amino; Rk und Rl jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder C1-5-Heterocyclyl sind; alternativ können Rk und Rl zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; L Amino, Mono- oder Di-C1-5-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl Homopiperidinyl oder Piperazinyl ist, wobei zur Verfügung stehende Ringstickstoffe optional durch Alkyl, Benzyl, C2-5-Acyl, C1-5-Alkylsulfonyl oder C1-5-Alkoxycarbonyl substituiert sein können; Ar einen monocyclischen oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylring darstellt, optional substituiert mit zwischen 1 und 3 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, Cyano, Azido, Nitro, R22R23N, R24SO2, R24S, R24SO, R24OC=O, R22R23NC=O, C1-5-Haloalkyl, C1-5-Haloalkoxy, C1-5-Haloalkylthio und C1-5-Alkylthio ausgewählt werden; R22 Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Phenethyl, Benzyl oder C1-5-Heterocyclyl, C2-8-Acyl, Aroyl, R38OC=O, R25R26NC=O, R36SO, R38SO2, R38S oder R25R26NSO2 ist; R38 H, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder C1-5-Heterocyclyl ist; R23 Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl oder C1-5-Heterocyclyl ist; alternativ können R22 und R23 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; R24 und R24 jeweils C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl oder C1-5-Heterocyclyl sind; R25 und R26 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl oder C1-5-Heterocyclyl sind; oder alternativ können R25 und R26 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; W O, S, NR27, C=O, (C=O)NH, NH(C=O), CHR28 oder eine kovalente Bindung darstellt; Rz H oder OH ist und die gestrichelte Linie nicht vorhanden ist; oder RZ nicht vorhanden ist, wenn die gestrichelte Linie eine sp2-Bindung ist; R27 Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Phenethyl C1-5-Heterocyclyl C2-8-Acyl, Aroyl, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2 oder R30R31NSO2 ist; oder alternativ können R27 und ein Teil von Ar2 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden mit optional 1 bis 3 zusätzlichen aus O, NR9, NR10, N, SO2, C=O und S gewählten Heteroatomkomponenten in dem Ring; wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; R9 und R10 werden unabhängig voneinander aus H, C1-3-Alkyl und -CH2CO2(C1-4-Alkyl) gewählt; R28 Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Hydroxy, Phenyl, Benzyl, C3-5-Heterocyclyl, R29O, R30R31NC=O, R29S, R29SO, R29SO2 oder R30R31NSO2 ist; R29 C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl oder C1-5-Heterocyclyl ist; R30 und R31 unabhängig aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl Naphthyl und C1-5-Heteroaryl gewählt werden; alternativ können R30 und R31 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; wobei jede der obenstehenden Hydrocarbyl- oder Heterocarbylgruppen, sofern nicht anders angegeben und zusätzlich zu jeglichen genannten Substituenten, optional und unabhängig mit zwischen 1 und 3 Substituenten substituiert ist, die aus Methyl, Halomethyl, Hydroxymethyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, -COOH, C2-6-Acyl, [Di(C1-4-Alkyl)amino]C2-5-Alkylen, [Di(C1-4-Alkyl)amino] C2-5-Alkyl-NH-CO- und C1-5-Haloalkoxy gewählt werden; oder ein pharmazeutisch zulässiges/r Salz, Amid oder Ester davon; oder eine stereoisomere Form davon.
  2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar2 gewählt wird aus 5-7-gliedrigen moncyclischen Ringen und [5,6]-, [6,6]-, [6,5]- und [5,5]-kondensierten bicyclischen Ringsystemen, wobei der Ring oder das Ringsystem carbocyclisch oder heterocyclisch, gesättigt, ungesättigt oder aromatisch ist, optional substitutiert durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Haloalkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, Nitro, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkoxycarbonyl, C2-6-Acyl, C2-6-Acyloxy, C1-5-Alkylsulfonyl, C1-5-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkoxy, Cyano und Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)carbamoyl.
  3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar2 gewählt wird aus 2,5-Di-(C1-6-Alkyl)aminopyrrolyl und den folgenden 6 Formeln:
    Figure 01570001
    wobei jede gestrichelte Linie eine sp2-Verbindung oder nicht vorhanden sein kann; Xc O, S oder N ist; und Xd O oder S ist; R1 Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, Hydroxy, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, Cyano, Nitro, RaRbN, C2-8-Acyl, C1-5-Heterocyclyl, (C1-5-Heterocyclyl)C1-5-Alkylen, R11S, R11SO, R11SO2, RCOC=O, RCRdNC=O oder RCRdNSO2 ist; oder R1 kann, wie unten angegeben, mit R27 zusammengenommen werden; R2 Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, Hydroxy, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, Cyano, Nitro, ReRfN, C1-5-Heterocyclyl oder C2-8-Acyl ist; R3 Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, Hydroxy, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, Cyano, Nitro, R9RhN, C2-8-Acyl, C1-5-Heterocyclyl, RhOC=O, R9RhNC=O oder R9RhNSO2 ist; Ra aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C1-5-Heterocyclyl, C2-8-Acyl, Aroyl, RiOC=O, RiRjNC=O, R12SO, R12SO2, R12S und RiRjNSO2 gewählt wird; Re aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C1-5-Heterocyclyl, C2-8-Acyl, Aroyl, R32OC=O, R32R33NC=O, R13SO, R13SO2, R13S und R32R33NSO2 gewählt wird; Rc und Rd sowie Ri und Rj jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder C1-5-Heterocyclyl sind; alternativ können Rc und Rd sowie Ri und Rj unabhängig zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; Rg Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder C1-5-Heterocyclyl, C2-8-Acyl, Aroyl, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2 oder R17R18NSO2 ist Rh Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder C1-5-Heterocyclyl ist; alternativ können Rg und Rh zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; R17 und R18 unabhängig Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl oder C1-5-Heterocyclyl sind; alternativ können R17 und R18 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; Ye Stickstoff oder R20C ist; Ze Stickstoff oder R21C ist; R20 Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, Cyano, Nitro, RmRnN, C2-8-Acyl, RmOC=O, R14S, R14SO oder R14SO2 ist; R21 Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, Cyano, Nitro, RoRpN, C2-8-Acyl, R16OC=O, R11S, R11SO oder R11SO2 ist; alternativ können R3 und R20 oder R3 und R21 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring optional durch Halogen, Di(C1-5-Alkyl)amino, C2-5-Acyl und C1-5-Alkoxy substituiert sein kann; R27 Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Phenethyl, C1-5-Heterocyclyl, C2-8-Acyl, Aroyl, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2 oder R30R31NSO2 ist; oder alternativ können R27 und R1 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden mit optional 1 bis 3 zusätzlichen Heteroatomkomponenten in dem Ring, die aus O, NR9, NR10, N, SO2, C=O und S gewählt werden; wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; R9 und R10 unabhängig aus H, C1-3-Alkyl und -CH2CO2(C1-4-Alkyl) gewählt werden; Xf CHR1f; =N-, NH, C=O, SO2, CHSR1f ist, wobei R1f in Formel (f) Hydrogen, Halogen, C1-5-Alkoxy, Hydroxy, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Cyano, Nitro, R39R40N, C2-8-Acyl, C1-5-Heterocyclyl, (C1-5-Heterocyclyl)C1-5-Alkylen, R41S, R41SO, R41SO2, R39OC=O, R39R40NC=O, R39R40NSO2, R41SO3- oder R39(C=O)O- ist; Yf CH2, CHR2f, =CR2f, O oder NR2f ist, wobei R2f H, C1-7-Alkyl, C3-5-Alkenyl, C2-8-Acyl, C1-5-Heterocyclyl, (C1-5-Heterocyclyl)C1-5-Alkylen, Phenyl, (Phenyl)-C1-5-Alkylen, (C3-7-Cycloalkyl)-C1-5-Alkylen, (H2NCO)-C1-5-Alkylen, C1-5-Haloalkyl, C1-5-Cyanoalkyl, (C1-5-Alkoxycarbonyl)C1-5-Alkylen und (Phenylcarbonyl)NH- ist; Rm aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C1-5-Heterocyclyl, C2-8-Acyl, Aroyl, R34OC=O, R34R35NC=O, R15SO, R15SO2, R15S und R34R35NSO2 gewählt wird; Ro aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C1-5-Heterocyclyl, C2-5-Acyl, Aroyl, R36OC=O, R36R37NC=O, R19SO, R19SO2, R19S und R36R37NSO2 gewählt wird; Rb, Rf, Rn, Rp, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39 und R40 jeweils unabhängig aus Wasserstoff C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl und C1-5-Heterocyclyl gewählt werden; alternativ können Ra und Rb, Re und Rf, Rm und Rn sowie Ro und Rp unabhängig zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19 und R41 jeweils unabhängig C1-5-Alkyl, C3-5-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder C1-5-Heterocyclyl sind; m 0 oder 1 ist; p 0 oder 1 ist; wobei jede der obenstehenden Hydrocarbyl- oder Heterocarbylgruppen, sofern nicht anders angegeben und zusätzlich zu jeglichen genannten Substituenten, optional und unabhängig mit zwischen 1 und 3 Substituenten substituiert ist, die aus Methyl, Halomethyl, Hydroxymethyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, -COOH, C2-6-Acyl, [Di(C1-4-Alkyl)amino]C2-5-Alkylen, [Di(C1-4-Alkyl)amino] C2-5-Alkyl-NH-CO- und C1-5-Haloalkoxy gewählt werden.
  4. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei Ar2 aus Formel (e) gewählt wird.
  5. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei Ar2 aus Formel (f) gewählt wird.
  6. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei Ar2 aus Formel (a)–(d) gewählt wird.
  7. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei R1 Halogen, C1-55-Alkoxy, Hydroxy, C1-5-Alkyl, Cyano, Nitro, RaRbN ist oder mit R27 zusammengenommen wird.
  8. Eine Verbindung nach Anspruch 7, wobei R1 mit R27 zusammengenommen wird.
  9. Eine Verbindung nach Anspruch 8, wobei R1 und R27 zusammengenommen gewählt werden aus: a) -CH2NR9-(C=O)- b) -OCH2(C=O)- c) -CH2CH2(C=O)- d) -CH2-O(C=O)- e) -CH2S(C=O)- f) -O(C=O)- g) -CH2(C=O)- h) -NR9(C=O)- i) -NR9(SO2)- j) -CH2NR9SO2- k) -NR9CH2(C=O)- und l) -SCH2(C=O)
  10. Eine Verbindung nach Anspruch 9, wobei R1 und R27 zusammengenommen gewählt werden aus: a) -CH2-(C=O)- b) -O(C=O)- c) -CH2CH2- d) -S(C=O)- e) -N=N- f) -NR9SO2- g) -N=CR9- h) -NR9(C=O)- und i) -CH=CH-.
  11. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei R2 Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl, Cyano oder ReRfN ist, wobei Re und Rf H oder C1-5-Alkyl sind oder zu sammengenommen werden, um einen 5- -7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden.
  12. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei R3 Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl, Cyano, Nitro oder RgRhN ist, wobei Re und Rf H oder C1-5-Alkyl sind oder zusammengenommen werden, um einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden.
  13. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R5 und R6 unabhängig aus Wasserstoff und C1-3-Alkyl gewählt werden.
  14. Eine Verbindung nach Anspruch 12, wobei entweder R5 oder R6 H ist.
  15. Eine Verbindung nach Anspruch 14, wobei sowohl R5 als auch R6 H ist.
  16. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei entweder R7 oder R8 H ist und das jeweils andere ein 5- bis 7-gliedriger carbocyclischer oder heterocyclischer Ring ist.
  17. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R7 und R8 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden.
  18. Eine Verbindung nach Anspruch 16, wobei R7 und R8 zusammengenommen einen sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden.
  19. Eine Verbindung nach Anspruch 16, wobei R7 und R8 zusammengenommen Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Piperazinyl bilden, optional N-substituiert durch -(C=O)R4, -SO2R4 oder -(C=O)NHR.
  20. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei Ra, Re, Rm und Ro jeweils unabhängig aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-8-Acyl und den jeweiligen ROC=O-, RRNC=O-, RSO-, RSO2- und RRNSO2-Gruppen gewählt werden.
  21. Eine Verbindung nach Anspruch 19, wobei Ra, Re, Rm, Ro, Rb, Rf, Rn und Rp jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-5-Alkyl gewählt werden; oder unabhängig Ra und Rb, Re und Rf, Rm und Rn sowie Ro und Rp zusammengenommen einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden.
  22. Eine Verbindung nach Anspruch 21, wobei: (1) Ra und Rb zusammengenommen unabhängig Morpholinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl sind; (2) Ra und Rf zusam mengenommen Morpholinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl sind; oder (3) sowohl (1) als auch (2) zutreffen.
  23. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei Rc und Rd, Ri und Rj, Rk und Rl jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-5-Alkyl sind, alternativ Ro und Rd, Ri und Rj, sowie Rk und Rl unabhängig zusammengenommen werden können, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann.
  24. Eine Verbindung nach Anspruch 23, wobei Rc und Rd, Ri und Rj sowie Rk und Rl unabhängig zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann.
  25. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei Rb, Rf, Rn Rp, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39 und R40 jeweils unabhängig H oder C1-5-Alkyl sind.
  26. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei R11, R12, R13 R14, R15, R16, R19, R38 und R41 jeweils unabhängig H oder C1-5-Alkyl sind.
  27. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei Rg C1-5-Alkyl, C2-8-Acyl, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2 oder R17R18NSO2 ist; und Rh Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist; alternativ können Rg und Rh zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden.
  28. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei R17 und R18 unabhängig Wasserstoff oder C1-5-Alkyl sind.
  29. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei n 1 ist.
  30. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei n 0 ist.
  31. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei G C3-4-Alkandiyl ist, optional substituiert durch Hydroxy, Halogen, (L)-C1-4-Alkyloxy oder [(L)-C1-5-Alkylen]amino.
  32. Eine Verbindung nach Anspruch 31, wobei G C3-Alkandiyl ist, optional substituiert durch Hydroxy, Alkyloxy oder [(L)-C1-5-Alkylen]amino.
  33. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei R20 und R21 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl, Cyano, Nitro und RmRnN bzw. RoRpN gewählt werden.
  34. Eine Verbindung nach Anspruch 33, wobei R20 und R21 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, C1-3-Alkyl und RmRnN bzw. RoRpN gewählt werden.
  35. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar einen monocyclischen Ring darstellt, optional substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die aus Halogen, C1-3-Alkyl, Cyano, Azido, Nitro, R22R23N, Halomethyl und Halomethoxy gewählt werden.
  36. Eine Verbindung nach Anspruch 35, wobei Ar ein sechsgliedriger Ring ist, substituiert durch zwischen 1 und 2 Substituenten, die unabhängig aus Methyl, Halogen, CF3 und OCF3 gewählt werden, wobei sich die Substituente oder Substituenten in der 4-Stellung bzw. in der 3- und 4-Stellung befinden.
  37. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R22, R23 und R24 jeweils Wasserstoff oder C1-5-Alkyl sind.
  38. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R25 und R26 unabhängig Wasserstoff oder C1-5-Alkyl sind; oder R25 und R26 alternativ zusammengenommen werden können, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden.
  39. Eine Verbindung nach Anspruch 38, wobei R25 und R26 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-5-Alkyl sind.
  40. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei W NR27 ist.
  41. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei W CHR28 ist und R28 Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist.
  42. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R29 C1-5-Alkyl ist; oder R30 und R32 unabhängig aus Wasserstoff und C1-5-Alkyl gewählt werden oder R30 und R31 zusammengenommen, um einen 5- – 6gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden.
  43. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei Ar2 Formel (e) ist und R1 Halogen, C1-5-Alkoxy, Hydroxy, C1-5-Alkyl, Cyano, Nitro und RaRbN oder R1 mit R27 zusammengenommen werden kann, wie unten angegeben; R2 Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl oder RgRhN ist; R3 Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, Hydroxy, C1-5-Alkyl, Cyano RgRhN ist; R5 und R6 unabhängig aus Wasserstoff und C1-3-Alkyl gewählt werden; R7 und R8 unabhängig zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 5- bis 7gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; Ra, Re Rm und Ro jeweils unabhängig gewählt werden aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-8-Acyl und den entsprechenden ROC=O-, RRNC=O-, RS-, RSO-, RSO2- und RRNSO2-Gruppen; Rb, Rf, Rn und Rp jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-5-Alkyl gewählt werden; R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19 und R38 jeweils unabhängig C1-5-Alkyl sind; Rc und Rd, Ri und Rj, Rk und Rl, R32 und R33, R34 und R35, R36 und R37 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-5-Alkyl sind oder zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden; Rg Wasserstoff C1-5-Alkyl, C2-8-Acyl, R17OC=O, R17R18NC=O, R18S, R16SO, R16SO2 oder R17R18NSO2 ist; Rh Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist; alternativ können Rg und Rh zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden; R17 und R18 unabhängig Wasserstoff oder C1-5-Alkyl sind; n 0 oder 1 ist; G C3-4-Alkendiyl oder C3-4-Alkandiyl ist, optional substituiert durch Hydroxy, Halogen, C1-5-Alkyloxy, (L)-C1-5-Alkoxy, N3 oder [(L)-C1-5-Alkylen]amino; L Amino, Mono- oder Di-C1-5-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl Homopiperidinyl oder Piperazinyl ist, wobei zur Verfügung stehende Ringstickstoffe optional durch C1-5-Alkyl, Benzyl, C1-5-Alkylcarbonyl oder C1-5-Alkyloxycarbonyl substituiert sein können; Ye Stickstoff oder R20C ist; Ze Stickstoff oder R21C ist; R20 und R21 unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkyl, Cyano, Nitro und RmRnN bzw. RoRpN gewählt werden; alternativ können R3 und R20 oder R3 und R21 zusammengenommen werden, um optional substituierten 5- bis 7gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden. Ar einen monocyclischen oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylring darstellt, optional substituiert durch zwischen 1 und 3 Substituenten, die unabhängig aus Halogen, C1-5- Alkoxy, C1-5-Alkyl, Cyano, Azido, Nitro, R22R23N, R24SO2, R24OC=O, R25R28NC=O, CF3, OCF3, CF3S und C1-5-Alkylthio gewählt werden; R22 Wasserstoff, C1-5-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, C1-5-Heterocyclyl, C2-8-Acyl, Aroyl, R24OC=O, R25R26NC=O, R24SO, R24SO2 oder R25R26NSO2 ist; R23 Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist; alternativ können R22 und R23 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden; R24 Wasserstoff oder C1-5-Alkyl ist; R25 und R26 unabhängig Wasserstoff oder C1-5-Alkyl sind; oder alternativ können R25 und R26 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden; W NR27 oder CHR28 ist; R27 Wasserstoff, C1-5-Alkyl, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R2SSO2 oder R30R31NSO2 ist; oder alternativ können R27 und R1 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann; R28 Wasserstoff, Hydroxy, C1-5-Heterocyclyl, Phenyl oder C1-5-Alkyl ist; R29 C1-5-Alkyl ist; und R30 und R31 unabhängig aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl gewählt werden; alternativ können R30 und R31 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden;
  44. Eine Verbindung nach Anspruch 42, wobei R1 und R27 zusammengenommen gewählt werden aus: a) -CH2NR9-(C=O)- b) -OCH2(C=O)- c) -CH2CH2(C=O)- d) -CH2-O(C=O)- e) -CH2S(C=O)- f) -O(C=O)- g) -CH2(C=O)- h) -NR9(C=O)- i) -NR9(SO2)- j) -CH2NR9SO2- k) -NR9CH2(C=O)- und l) -SCH2(C=O)-.
  45. Eine Verbindung nach Anspruch 42, wobei R1 zusammengenommen mit R27 gewählt wird aus: a) -CH2-(C=O)- b) -O(C=O)- c) -CH2CH2- d) -S(C=O)- e) -N=N- f) -NR9SO2- g) -N=CR9- h) -NR9(C=O)- und i) -CH=CH-.
  46. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei entweder R5 oder R6 H ist; R7 und R8 zusammengenommen werden, um einen optional substituierten 6gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden; und Ar einen monocyclischen Ring darstellt, optional substituiert durch 1 oder 2 Substituenten, die aus Halogen, C1-5-Alkyl, Cyano, Azido, Nitro, R22R23N, CF3 und OCF3 gewählt werden.
  47. Eine Verbindung nach Anspruch 46, wobei sowohl R5 als auch R6 jeweils H sind und Ar ein sechsgliedriger Ring ist, substituiert durch zwischen 1 und 2 Substituenten, die unabhängig aus Halogen, Methyl, CF3 und OCF3 gewählt werden, wobei sich die Substituente oder Substituenten in der 4-Stellung oder in der 3- und 4-Stellung befinden.
  48. Eine Verbindung nach Anspruch 47, wobei R7 und R8 zusammengenommen Tetrahydropyridinyl bilden, optional N-substituiert durch -(C=O)R4, -SO2R4 oder -(C=O)NHR44.
  49. Eine Verbindung nach Anspruch 5, wobei Xf C=O, SO2 oder CHR1f ist und Yf O oder NR2f ist, wobei R2f H, C1-5-Alkyl, C2-5-Heterocyclyl, C1-5-Cyanoalkyl oder (C1-5-Alkoxycarbonyl)C1-5-Alkylen ist.
  50. Eine Verbindung nach Anspruch 49, wobei R2f H, C1-3-Alkyl oder ein C2-5-Heterocyclyl ist.
  51. Eine Verbindung nach Anspruch 5, wobei Xf C=O ist und Yf O, CHR2f oder NR2f ist, wobei R2f H, C1-5-Alkyl, C2-5-Heterocyclyl, C1-5-Cyanoalkyl oder (C1-5-Alkoxycarbonyl)C1-5-Alkylen ist.
  52. Eine Verbindung nach Anspruch 51, wobei Xf C=O ist und Yf O ist.
  53. Eine Verbindung nach Anspruch 5, wobei m 0 ist und p 0 ist, m 0 ist und p 1 ist oder m 1 ist und p 0 ist.
  54. Eine Verbindung nach Anspruch 53, wobei p 0 ist.
  55. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Rz H ist.
  56. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Rz OH ist.
  57. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Rz nicht vorhanden ist.
  58. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei R20 und R3 zusammengenommen ein sechsgliedriger carbocyclischer aller heterocyclischer Ring sind, optional substituiert durch zwischen 1 und 3 Substituenten, die unabhängig aus Halogen, C1-3-Alkoxy, Di(C1-3-Alkyl)amino und C1-5-Acyl gewählt werden
  59. Eine Verbindung nach Anspruch 3, wobei, R20 und R3 jeweils H sind.
  60. Eine Verbindung nach Anspruch 1, gewählt aus: 1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-4-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; 6-Chlor-1-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; [3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl}-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-acetonitril; [3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-essigsäureethylester; 5-Chlor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-{3-[4-(6-Chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(3,4-dichlor-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; 3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,5-dimethyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 3-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 3-(4-Brom-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(5-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; 3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 5-Dimethylamino-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl}-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 6-Chlor-1-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on; 1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on; 4-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(1-{2-Hydroxy-3-[5-mathansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; und 1-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on.
  61. Eine Verbindung nach Anspruch 1, gewählt aus: [3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-Acetonitril; und 4-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on.
  62. Eine Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 2-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-ylamino)-benzonitril; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,'1-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3H-benzoxazol-2-on; 1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{3-[4-(2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; (S)-1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl}-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazo-1-2-on; 1-(1-{3-(5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl}-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; [3-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-acetonitril; 5-Chlor-3-(1{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on; 1-[3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-(3-{4-[3-(4-chlor-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-piperidin-1-yl}-2-hydroxy-propyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-[1-{2-Hydroxy-3-[4-(5-trifluormethyl-benzothiazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-[1-{3-[4-(Benzo[d]isoxazol-3-yloxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-[1-{3-[4-(5-Chlor-benzoxazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-[1-{3-[4-(Benzothiazol-2-ylamino)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-[1-{3-[4-(3,5-Dichlor-pyridin-4-yloxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-[1-{3-[4-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 6-Chlor-4-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c)pyridin-1-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 6-Chlor-1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on; 6-Chlor-1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-[4-(6-Chlor-2,2-dioxo-3,4-dihydro-2H-2λ6-benzo[1,2,6]thiadiazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 4-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on; 5-Chlor-1-(1-{2-hydroxy-3-{5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on; 1-[4-(6-Chlor-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 1-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1H-benzotriazol; 1-{3-[4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-sulfonsäureamid; 5-Chlor-3-(1-{2-hydroxy-3-[4-pyridin-4-yl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-pyrazol-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 4-(1-{2-Hydroxy-3-[4-pyrazin-2-yl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-pyrazol-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; (S)-1-(142-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl}-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; und (S)-5-Dimethylamino-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on.
  63. Eine Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 1-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-octahydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-octahydro-benzoimidazol-2-on; Essigsäure-1-(1-{3-[5-acetyl-3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl-ester; Methansulfonsäure-1-(1-{3-[3-(4-brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl}-1H-benzoimidazol-2-yl-ester; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-1,3-dihydro-indol-2-on; 1-{3-[4-(5-Chlor-2-oxo-2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(3,4-dichlor-phenyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; 1-{3-[4-(5-Chlor-2-oxo-2,3-dihydro-indol-1-yl)-peridin-1-yl]-propyl}-3-(3,4-dichlor-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäuremethylamid; Essigsäure-1-(1-{3-[5-acetyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl-ester; Methansulfonsäure-1-(1-{3-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl-ester; 1-[1-{3-[4-(3,5-Dichlor-pyridin-4-ylamino)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-[1-{3-[4-(Benzooxazol-2-yloxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-[1-{3-[4-(Benzooxazol-2-ylamino)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; und 1-(4-Benzooxazol-2-yl-piperidin-1-yl)-3-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1yl]-propan-2-ol.
  64. Eine Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 1-(4-Benzothiazol-2-yl-piperidin-1-yl)-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 1-{3-[4-(5-Methyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; N-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-N-(3-chlor-phenyl)-benzamid; 4-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(5-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; 4-(1-(3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(1-(3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(6-ethansulfonyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; 4-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-6-ethansulfonyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-6-ethansulfonyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 1-[1-[3-(4-Benzothiazol-2-yl-piperidin-1-yl)-2-hydroxy-propyl]-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-[1-[3-(4-Benzothiazol-2-yl-piperidin-1-yl)-2-hydroxy-propyl]-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on; 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl}-6-chlor-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(6-chlor-2,2-dioxo-3,4-dihydro-2H-2λ6-2,1,3-benzothiadiazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[4-(6-Chlor-2,2-dioxo-2,3-dihydro-2λ6-2,1,3-benzothiadiazol-1-yl)-pipertdin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[1-{3-[4-(6-Chlor-2,2-dioxo-2,3-dihydro-2λ6-2,1,3-benzothiadiazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 4-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-4-1,4-benzoxazin-3-on; 1-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on; 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on; 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on; 4-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on; 1-{2-Hydroxy-3-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester; 1-{2-Hydroxy-3-[4-(3-oxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester; 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-4H-1,4-benzoxazin-3-on; und 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on.
  65. Eine Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on; 1-{3-[4-(2-Oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester; 1-{3-[4-(3-Oxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester; 6-Chlor-4-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on; 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-4H-1,4-benzoxazin-3-on; 4-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl}-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on; 4-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on; 1-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on; 1-(1-{3-[3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-nitro-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-indol-2-on; 6-Chlor-1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on, 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-1,3-dihydro-indol-2-on; 5-Chlor-1-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl}-5-chlor-1,3-dihydro-indol-2-on; 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl}-5-chlor-1,3-dihydro-indol-2-on; 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3-on; 1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2-on; 1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-on; 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-on; 1-(1-{2-Hydroxy-3-{5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2-on; 1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-on; 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-on; 1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(5-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(6-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-methyl-2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 1-(1-{2-Hydroxy-3-(5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl}-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl}-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1-(3-chlor-phenyl)-3-methyl-harnstoff; 1-[3-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-2-hydroxy-propyl]-3-(3,4-dichlor-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester; 1-{3-[4-(5-Chlor-2-oxo-2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(3,4-dichlor-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester; 5-Chlor-1-(1-{3-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on; 1-{3-[4-(5-Methyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester; und 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(5-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl}-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester.
  66. Eine Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(6-ethansulfonyl-3-oxo-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester; 1-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(5-trifluormethyl-benzothiazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 5-Methyl-4-(1-{3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-6-ethansulfonyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 1-{3-[4-(6-Chlor-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin; 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-{4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester; 3-(4-Brom-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester; 3-(4-Brom-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester; 1-(1-{3-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on; 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(3-oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester; 1-(1-{2-Hydroxy-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on; 4-(1-{3-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl}-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-25-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on; 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on; 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on; 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on; 4-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydropropyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on; 4-(1-{2-Hydroxy-3-[3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-4H-1,4-benzoxazin-3-on; 1-(3-(3,4-Difluor-phenyl)-1-{3-[4-(2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 1-[1-{3-[4-(5-Brom-2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3,4-difluor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on; 1-[1-{3-[4-(5-Brom-2,3-dihydro-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(3,4-difluor-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(1-{3-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(3-(4-Chlor-phenyl)-1-{3-[4-(3-chlor-phenylamino)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; N-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl}-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-N-(3-chlor-phenyl)-acetamid; 1-(4-Benzoimidazol-1-yl-piperidin-1-yl)-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol; 1-(3-(4-Chlor-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenylamino)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 1-(3-(4-Chlor-phenyl)-1-{3-[4-(2-fluor-phenylamino)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 1-{3-(4-Chlor-phenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-phenylamino-piperidin-1-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon; 1-(3-(4-Chlor-phenyl)-1-{3-[4-(4-chlor-phenylamino)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 1-[1-{3-[4-(4-Brom-phenylamino)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-chlor-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 4-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl)-piperidin-4-ylamino)-benzonitril; 1-{3-(4-Chlor-phenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-p-tolylamino-piperidin-1-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon; 1-(3-(4-Chlor-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(4-methoxy-phenylamino)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon; 1-(3-(4-Chlor-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(3-methoxy-phenylamino)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 1-(3-(4-Chlor-phenyl)-1-{3-[4-(3,5-dimethoxy-phenylamino)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 1-[1-{3-[4-(5-Chlor-2-methyl-phenylamino)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-chlor-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-(3-(4-Chlor-phenyl)-1-{3-[4-(3-chlor-phenylamino)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; [2-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-carbamoyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-ylamino)-4-ethansulfonyl-phenoxy]-essigsäuremethylester; [2-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-ylamino)-4-ethansulfonyl-phenoxy]-essigsäuremethylester; [2-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-ylamino)-4-ethansulfonyl-phenoxy]-essigsäuremethylester; und 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(5-ethansulfonyl-2-methoxycarbonylmethoxy-phenylamino)-piperidin-4-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester.
  67. Eine Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 2-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-ylamino)-4-ethansulfonyl-phenoxy]-essigsäuremethylester; 1-{3-(4-Brom-phenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-o-tolyloxy-piperidin-1-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon; 1-{3-(4-Brom-phenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-phenoxy-piperidin-1-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon; 1-{3-(4-Brom-phenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-p-tolyloxy-piperidin-1-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon; 1-(3-(4-Brom-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(4-methoxy-phenoxy)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 1-(3-(4-Brom-phenyl}-1-{3-[4-(4-chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 1-(3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(3-chlor-phenoxy}-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 1-(3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 1-{3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-phenoxy-piperidin-1-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon; 3-(4-Chlor-3-methytyl-phenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-p-tolyloxy-piperidin-1-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon; 1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(4-methoxy-phenoxy)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{3-[4-(4-chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon; 1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{3-[4-(3-chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 1-{3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-[2-hydroxy-3-(4-o-tolyloxy-piperidin-1-yl)-propyl]-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon; 1-(3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{3-[4-(3,4-dichlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethanon; 2-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yloxy)-benzonitril; 2-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yloxy)-benzonitril; 1-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-3-[4-(4-chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol; 1-[1-{3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-{1-[3-(5-Acetyl-3-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl)-2-hydroxy-propyl]-piperidin-4-yl}-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethoxy-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[SAcetyl-3-(4-iod-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethylsulfanyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-methansulfonyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydrol-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-ethyl-1,3-dihydro-benzoimidazo-1-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-isopropyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-butyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-benzyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-iod-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-fluor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(1-(3-[5-Acetyl-3-(4-iod-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-7-fluor-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-4-carbonitril; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-iod-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-fluor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-iod-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-carbonitril; 1-{2-Hydroxy-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; 1-(1-(3-[3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäuremethylamid; 3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureethylamid; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; und 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  68. Eine Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5,6-dichlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl}-6-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5,6-dichlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[3-(4-Chlor-3-methyl-phenyl}-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; (R)-1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-7-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-7-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; (R)-1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; (S)-1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; (R)-1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; (R)-1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 2-{2-[3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-ethyl}-isoindol-1,3-dion; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydra-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-amino-ethyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl)-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl} -piperidin-4-yl)-3-ethyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-ethyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 6-Chlor-1-(1-{3-[3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5Acetyl-3-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-1-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on; [3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-essigsäureethylester; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl)-piperidin-4-yl)-3-(2,2,2-trifluor-ethyl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on; [3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]acetonitril; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-chlor-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-(3-[5-Acetyl-3-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-Ethyl-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-(3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; [3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-acetonitril; 2-[3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-acetamid; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; und 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-methoxy-ethyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  69. Eine Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-oxo-butyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-diethylamino-ethyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-cyclopropylmethyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-(2-methyl-allyl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 5-Chlor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 6-Chlor-1-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; N-[4-(5-Acetyl-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazol[4,3-c]pyridin-3-yl)-phenyl]-acetamid; [3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-essigsäure; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3-brom-4-chlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl}-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 1-(1-{3-[5-(1H-Imidazol-4-carbonyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl}-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-{3-[4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; 1-{3-[4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureethylamid; 1-(1-{3-[5-(Isoxazol-5-carbonyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-{3-[4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-sulfonsäure-(N-t-butoxycarbonyl)amid; 1-Methyl-3-(1-{3-[5-(5-methyl-isoxazol-3-carbonyl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 3-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 5-Dimethytamino-3-(1-{3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 3-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-ethyl-5-methoxy-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-nitro-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-nitro-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-ethyl-5-methoxy-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 1-{3-[4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäurebenzylester; 5-Dimethylamino-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 1-{3-[4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-thiocarbonsäuremethylamid; 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäurephenylamid; 1-(1-{3-[5-Benzoyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-{3-[4-(6-Chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-phenylmethansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansuIfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol(4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(6-chlor-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; 3-(1-(3-[5-Methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol(4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,5-dimethyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; und 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on.
  70. Eine Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-sulfonsäure-t-butoxycarbonyl-amid; 1-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(4-Brom-phenyl}-1-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-sulfonsäure-t-butoxycarbonyl-amid; 3-(4-Brom-phenyl)-1-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; (R)-5-Chlor-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pYridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-methoxy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 3-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 3-(1-{3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 1-{2-Hydroxy-3-[4-(2-oxo-1,2-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyt-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; 3-(4-Brom-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-oxo-1,2-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäureamid; [3-(1-(2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl}-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl}-2-oxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl]-acetonitril; 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-{3-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbonsäuremethylamid; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-5-methoxy-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; [3-(1-(3-[3-(4-Brom-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-essigsäureethylester; [3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-essigsäureethylester; [3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl]-essigsäureethylester; 5-Chlor-3-(1-{3-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-5-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; (R)-1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-methyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; 1-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3-pyridin-4-ylmethyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on; (R)-5-Dimethylamino-3-(1-{2-hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-1-methyl-1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-3H-benzoxazol-2-on; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-4-methyl-3H-benzoxazol-2-on; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-carbonsäureethylester; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-Brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-ethansulfonyl-3H-benzoxazol-2-on; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-4-methyl-3H-benzoxazol-2-on; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-carbonsäureethylester; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-brom-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidiqn-4-yl)-6-methoxy-3H-benzoxazol-2-on; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-ethansulfonyl-3H-benzoxazol-2-on; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-6-methoxy-3H-benzoxazol-2-on; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl}-3H-benzoxazol-2-on; 3-(1-{3-[5-Acetyl-3-(4-chlor-3-methyl-phenyl}-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-piperidin-4-yl)-5-chlor-3H-benzoxazol-2-on; 3-(1-{2-Hydroxy-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propyl}-piperidin-4-yl)-3H-oxazol[4,5-b]pyridin-2-on; 1-[1-[3-(4-Benzoxazol-2-yl-piperidin-1-yl)-2-hydroxy-propyl]-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-[1-{2-Hydroxy-3-[4-(6-methyl-benzoxazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanon; 1-[1-{3-[4-(Benzothiazol-2-yloxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxy-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-[1-{2-Hydroxy-3-[4-(5-methyl-benzoxazol-2-yl)-piperidin-1-yl]-propyl}-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; 1-(3-(4-Chlor-phenyl)-1-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl}-ethanon; 3-(4-Chlor-phenyl)-1-(2-hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperidin-1-yl]-propyl}-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-carbaldehyd; 1-[1-[3-(4-Benzo[b]thiophen-2-yl-piperidin-1-yl)-2-hydroxy-propyl]-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethanon; und 1-[4-(6-Chlor-indol-1-yl)-piperidin-1-yl]-3-[5-methansulfonyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol[4,3-c]pyridin-1-yl]-propan-2-ol.
  71. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1, 3, 5, 60 oder 61 und einen pharmazeutisch zulässigen Träger.
  72. Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 3, 5, 60 oder 61 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Person mit einem durch Cathepsin S vermittelten Zustand.
  73. Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 3, 60 oder 61 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Aktivität von Cathepsin S bei einer Person.
  74. Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 3, 60 oder 61 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Autoimmunkrankheit oder zur Hemmung der Ausbreitung einer Autoimmunkrankheit bei einer Person.
  75. Eine Verwendung nach Anspruch 74, wobei die Autoimmunkrankheit Lupus, rheumatoide Arthritis oder Asthma ist.
  76. Eine Verwendung nach Anspruch 74, wobei die Autoimmunkrankheit Asthma ist.
  77. Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 3, 60 oder 61 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Hemmung der Ausbreitung der Abstoßung von transplantiertem Gewebe bei einer Person.
  78. Eine Verwendung nach Anspruch 77, wobei das Medikament zur Verabreichung bestimmt ist, nachdem bei der Person eine Gewebetransplantation vorgenommen wurde.
  79. Eine Verwendung nach Anspruch 77, wobei das Medikament dafür bestimmt ist, der Person vor oder während einer Gewebetransplantation verabreicht zu werden.
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