JP2016511014A5 - - Google Patents

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治療剤を送達するためのマイクロアレイおよび使用方法

関連出願への相互参照
この出願は、２０１２年１２月２１日に出願された米国仮出願第６１／７４５，５１３号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。

本開示は一般に、微細構造体のアレイを使用して治療剤または薬物またはワクチンを経皮投与するための方法および送達システム、ならびにこれらの関連する特徴に関する。

マイクロニードルのアレイは、１９７０年代に、例えば、失効した米国特許第３，９６４，４８２号において、皮膚を通じて薬物を投与する方法として提案された。マイクロニードルまたは微細構造体アレイは、通常の経皮投与が不十分である状況において、ヒトの皮膚および他の生体膜を通じた、またはこれらの中への薬物の通過を促進することができる。微細構造体アレイは、間質液などの生体膜の近傍に見つかる流体をサンプリングするのにも使用することができ、次いでこの流体は、バイオマーカーの存在について試験される。

近年、微細構造体アレイを、これらの広範な使用を財政的に実現可能にする方法で製造するのがより実現可能になった。米国特許第６，４５１，２４０号には、マイクロニードルアレイを製造するいくつかの方法が開示されている。アレイが十分に安価である場合、例えば、これらは、使い捨てのデバイスとして市販され得る。使い捨てデバイスは、以前の使用によって損なわれたデバイスの完全性の問題を回避し、かつ各使用後にデバイスを再滅菌し、制御された貯蔵庫内でこれを維持する潜在的な必要性を回避するために、再使用可能なものより好ましい場合がある。

ケイ素または金属でのマイクロニードルアレイの製作についての多くの初期の研究にもかかわらず、ポリマーアレイに大きな利点がある。米国特許第６，４５１，２４０号には、ポリマーマイクロニードルアレイを製造するいくつかの方法が開示されている。生分解性ポリマーで主に作製されたアレイも、いくつかの利点を有する。米国特許第６，９４５，９５２号、ならびに米国特許出願公開第２００２／００８２５４３号および同第２００５／０１９７３０８号では、生分解性ポリマー製のマイクロニードルアレイについていくらか論じられている。ポリグリコール酸製マイクロニードルアレイの製作の詳細な説明は、Ｊｕｎｇ−Ｈｗａｎ Ｐａｒｋら、「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ： Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ， ｍｅｃｈａｎｉｃｓ， ａｎｄ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｊ． ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、１０４巻：５１〜６６頁（２００５年）に見つかる。

速溶性ドラッグインチップ（ｄｒｕｇ ｉｎ ｔｉｐ）遠位層および不溶性生分解性ポリマーで形成されたバッキング層を含む層状微細構造体アレイが、ｈＰＴＨ送達について記載されている（米国特許出願公開第２０１１／０２７６０２８号）。

米国特許第３，９６４，４８２号明細書 米国特許第６，４５１，２４０号明細書 米国特許第６，９４５，９５２号明細書 米国特許出願公開第２００２／００８２５４３号明細書 米国特許出願公開第２００５／０１９７３０８号明細書

多くの薬物は、数時間、数日、数週間などを含めた長期の時間にわたる持続送達を必要とする。アレイからの持続的または完全な薬物送達に要求される長い持続時間にわたって薬物送達デバイスを着用することは、不便かつ／または有痛性であり得る。最小限の不便さおよび／または痛みを伴った、持続的であり、かつ／または長期の時間にわたる治療剤の送達をもたらすのに有効であるデバイスに対する必要が存在する。

関連技術およびこれに関連した制限の上記の例は、例示的であり、排他的でないように意図されている。関連技術の他の制限は、本明細書を読み、図面を検討すると当業者に明らかとなるであろう。

以下に記載および例示される以下の態様およびこれらの実施形態は、典型的かつ例示的であり、範囲を限定しないように意味されている。

本発明の一態様では、およそ平面の基部および複数の微細構造体を含む微細構造体のアレイが提供される。一実施形態では、微細構造体の少なくとも一部は、基部の面におおよそ平行に配列された１つまたは複数の層から構成されている。一実施形態では、微細構造体の少なくとも一部は、基部から脱離、分離、または分断するように構成されている。

本発明のさらなる態様では、微細突起部のアレイは、（ａ）微細突起部のネガ部に対応する複数の空洞を有する金型の頂部に選択された製剤を分配し、（ｂ）複数の空洞内に製剤を移し、（ｃ）空洞内で製剤を乾燥させ、（ｄ）金型から得られたアレイを離型することによって形成される。

一態様では、微細構造体装置が企図されている。一実施形態では、微細構造体装置は、第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有するバッキング、バッキングの第１の表面から外側に延在する複数の微細構造体を含む微細構造体アレイを含み、微細構造体は、生分解性遠位層および遠位層とバッキングの第１の表面との間に位置した少なくとも１つの近位層を含み、遠位層は、少なくとも１種の治療剤および少なくとも１種のポリマーから構成され、遠位層の少なくとも一部は、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する。

諸実施形態では、遠位層は、少なくとも１種の疎水性ポリマーを含む。さらなる実施形態では、遠位層は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび約０〜９９％の少なくとも１種の親水性ポリマーを含む少なくとも１種のポリマーを含む。なおさらなる実施形態では、遠位層は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび約０〜５０％の親水性ポリマーを含む少なくとも１種のポリマーを含む。追加の実施形態では、遠位層は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび約０〜２０％の親水性ポリマーを含む少なくとも１種のポリマーを含む。

さらなる実施形態では、少なくとも１種の治療剤は、溶媒または共溶媒中で少なくとも１種のポリマーと少なくとも部分的に可溶性である小分子薬物である。諸実施形態では、遠位層は、約１〜９９％の小分子薬物を含む。さらなる実施形態では、遠位層は、約１〜５０％の小分子薬物を含む。なおいっそうの実施形態では、遠位層は、約５〜４０％の小分子薬物を含む。追加の実施形態では、遠位層は、約１０〜３０％の小分子薬物を含む。

なおいっそうの実施形態では、少なくとも１種の治療剤が遠位層内に分散される。諸実施形態では、遠位層は、約１〜９０％の分散された作用剤を含む。さらなる実施形態では、遠位層は、約１〜５０％の分散された作用剤を含む。なおさらなる実施形態では、遠位層は、約１０〜４０％の分散された作用剤を含む。追加の実施形態では、遠位層は、約２０〜３０％の分散された作用剤を含む。

諸実施形態では、少なくとも１種のポリマーは、室温でガラス状態にある。さらなる実施形態では、少なくとも１種のポリマーは、約体温以上でガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。

諸実施形態では、遠位層の少なくとも約１０％は、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する。さらなる実施形態では、遠位層の少なくとも約５０％は、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する。追加の実施形態では、遠位層の少なくとも約７０％は、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する。さらになおいっそうの実施形態では、遠位層の少なくとも約９０％は、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する。他の実施形態では、遠位層の約１００％が、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する。

諸実施形態では、微細構造体の少なくとも一部は、第２の断面寸法直径より大きい第１の断面寸法直径を有する。他の実施形態では、微細構造体の少なくとも一部は、菱形、長方形、および長円形からなる群より選択される断面寸法形状を有する。さらなる実施形態では、微細構造体の少なくとも一部は、非対称の断面寸法形状を有する。

諸実施形態では、微細構造体を形成するのに使用されるポリマーキャスティング溶液中の少なくとも１種のポリマーの濃度は、ポリマーのエンタングルメント濃度（Ｃ_Ｅ）未満である。追加の実施形態では、微細構造体を形成するのに使用されるポリマーキャスティング溶液中の少なくとも１種のポリマーの濃度は、ポリマーのＣ_Ｅである。

諸実施形態では、近位層および／または遠位層の少なくとも一部は、漏斗形状を有する。

さらなる実施形態では、微細構造体の少なくとも一部は、バッキングの第１の表面に貼られている。

追加の実施形態では、バッキングの少なくとも一部は、近位層を形成する。諸実施形態では、微細構造体装置は、第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有する担体（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）を含み、バッキングの第２の表面は、担体の第１の表面に貼られている。

追加の実施形態では、微細構造体装置は、第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有する担体、担体の第１の表面に貼られ、担体から外側に延在する複数の微細構造体を含む微細構造体アレイを含み、微細構造体は、生分解性遠位層および遠位層と担体の第１の表面との間に位置した近位層から構成され、遠位層は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の治療剤から構成され、遠位層の少なくとも一部は、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する。

さらなる実施形態では、微細構造体装置は、第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有するバッキング、バッキングの第１の表面上に貼られ、バッキングから外側に延在する複数の微細構造体を含む微細構造体アレイを含み、微細構造体は、生分解性遠位層および遠位層とバッキングの第１の表面との間に位置した近位層を含み、遠位層は、少なくとも１種のポリマーおよび約１〜９０％の治療剤から構成され、遠位層の少なくとも一部は、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する。

他の実施形態では、微細構造体装置は、第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有するバッキング、バッキングの第１の表面上に貼られ、バッキングから外側に延在する複数の微細構造体を含む微細構造体アレイを含み、微細構造体は、生分解性遠位層および遠位層とバッキングの第１の表面との間に位置した近位層を含み、遠位層は、少なくとも１種のポリマーおよび治療剤から構成され、少なくとも１種のポリマーは、少なくとも約体温を上回るガラス転移温度（Ｔｇ）を有し、遠位層の少なくとも一部は、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する。

追加の実施形態では、微細構造体装置は、第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有するバッキング、バッキングの第１の表面上に貼られ、バッキングから外側に延在する複数の微細構造体を含む微細構造体アレイを含み、微細構造体は、生分解性遠位層および遠位層とバッキングの第１の表面との間に位置した近位層を含み、遠位層は、約１〜１００ＫＤａの間の分子量を有する少なくとも１種のポリマーおよび治療剤から構成され、遠位層の少なくとも一部は、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する。

なおいっそうの実施形態では、微細構造体装置は、第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有するバッキング、バッキングの第１の表面上に貼られ、バッキングから外側に延在する複数の微細構造体を含む微細構造体アレイを含み、微細構造体は、生分解性遠位層および遠位層とバッキングの第１の表面との間に位置した近位層を含み、遠位層は、少なくとも１種のポリマーおよび治療剤から構成され、遠位層の少なくとも約１０〜１００％は、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する。

さらに別の実施形態では、微細構造体装置は、第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有する担体、担体の第１の表面上に貼られ、担体から外側に延在する複数の微細構造体を含む微細構造体アレイを含み、微細構造体は、生分解性遠位層および遠位層と担体の第１の表面との間に位置した近位層を含み、遠位層は、少なくとも１種のポリマーおよび治療剤から構成され、第２の断面寸法直径より大きい第１の断面寸法直径を有し、遠位層の少なくとも一部は、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する。

別の態様では、微細構造体装置を作製する方法が企図されている。一実施形態では、本方法は、溶媒中に治療剤を溶解または懸濁させて治療剤溶液または懸濁液を形成するステップと、溶媒中に少なくとも１種のポリマーを溶解させてポリマー溶液を形成するステップと、治療剤溶液または懸濁液とポリマー溶液または懸濁液を混合してポリマーマトリックス溶液または懸濁液を形成するステップと、微細構造体用空洞のアレイを有する金型上にポリマーマトリックス溶液または懸濁液を分配し、その後加圧するステップと、金型表面上の過剰の溶液または懸濁ポリマーマトリックスを除去し、マトリックスを乾燥させるステップと、金型表面上に基底部またはバッキング層を分配し、基底部またはバッキング層を乾燥させるステップとを含む。ある実施形態では、本方法は、担体に基底部またはバッキング層を貼るステップをさらに含む。さらなる実施形態では、本方法は、担体に基底部またはバッキング層を貼るために、接着剤で両面コーティングされた不織または多孔質フィルムを使用するステップを含む。

本微細構造体、アレイ、方法などの追加の実施形態は、以下の記載、図面、実施例、および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。上記および以下の記載から認識され得るように、本明細書に記載のありとあらゆる特徴、およびこのような特徴の２つ以上のありとあらゆる組合せは、本開示の範囲内に含まれ、ただし、このような組合せの中に含まれる特徴は、相互に矛盾しない。さらに、いずれかの特徴または特徴の組合せが、本発明の任意の実施形態から特に除外される場合がある。本発明の追加の態様および利点は、特に添付の実施例および図面と併せて考慮されるとき、以下の記載および特許請求の範囲に示される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有するバッキング；
前記バッキングの前記第１の表面から外側に延在する複数の微細構造体を含む微細構造体アレイ
を含む、微細構造体装置であって、
前記微細構造体は、生分解性遠位層および前記遠位層と前記バッキングの前記第１の表面との間に位置した少なくとも１つの近位層を含み、
前記遠位層は、少なくとも１種の治療剤および少なくとも１種のポリマーから構成され、
前記遠位層の少なくとも一部は、皮膚内に前記アレイを挿入すると容易に脱離する、微細構造体装置。
（項目２）
前記遠位層の前記少なくとも１種のポリマーが、少なくとも１種の疎水性ポリマーを含む、項目１に記載の微細構造体装置。
（項目３）
前記遠位層の前記少なくとも１種のポリマーが、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび約０〜９９％の少なくとも１種の親水性ポリマーを含む、項目１または２に記載の微細構造体装置。
（項目４）
前記遠位層の前記少なくとも１種のポリマーが、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび約０〜５０％の親水性ポリマーを含む、前記項目のいずれかに記載の微細構造体装置。
（項目５）
前記遠位層の前記少なくとも１種のポリマーが、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび約０〜２０％の親水性ポリマーを含む、前記項目のいずれかに記載の微細構造体装置。
（項目６）
前記少なくとも１種の治療剤が、溶媒または共溶媒中で前記少なくとも１種のポリマーと少なくとも部分的に可溶性である小分子薬物である、前記項目のいずれかに記載の微細構造体装置。
（項目７）
前記遠位層が、約１〜９９％の前記小分子薬物を含む、項目６に記載の微細構造体装置。
（項目８）
前記遠位層が、約１〜５０％の前記小分子薬物を含む、項目６に記載の微細構造体装置。
（項目９）
前記遠位層が、約５〜４０％の前記小分子薬物を含む、項目６に記載の微細構造体装置。
（項目１０）
前記遠位層が、約１０〜３０％の前記小分子薬物を含む、項目６に記載の微細構造体装置。
（項目１１）
前記少なくとも１種の治療剤が、前記遠位層中に分散される、前記項目のいずれかに記載の微細構造体装置。
（項目１２）
前記遠位層が、約１〜９０％の分散された前記治療剤を含む、項目１１に記載の微細構造体装置。
（項目１３）
前記遠位層が、約１〜５０％の分散された前記治療剤を含む、項目１１に記載の微細構造体装置。
（項目１４）
前記遠位層が、約１０〜４０％の分散された前記治療剤を含む、項目１１に記載の微細構造体装置。
（項目１５）
前記遠位層が、約２０〜３０％の分散された前記治療剤を含む、項目１１に記載の微細構造体装置。
（項目１６）
前記少なくとも１種のポリマーが、室温でガラス状態にある、前記項目のいずれかに記載の微細構造体装置。
（項目１７）
前記少なくとも１種のポリマーが、約体温を上回るガラス転移温度（Ｔｇ）を有する、前記項目のいずれかに記載の微細構造体装置。
（項目１８）
前記遠位層の少なくとも約１０％が、皮膚内に前記アレイを挿入すると容易に脱離する、前記項目のいずれかに記載の微細構造体装置。
（項目１９）
前記遠位層の少なくとも約５０％が、皮膚内に前記アレイを挿入すると容易に脱離する、前記項目のいずれかに記載の微細構造体装置。
（項目２０）
前記遠位層の少なくとも約７０％が、皮膚内に前記アレイを挿入すると容易に脱離する、前記項目のいずれかに記載の微細構造体装置。
（項目２１）
前記遠位層の少なくとも約９０％が、皮膚内に前記アレイを挿入すると容易に脱離する、前記項目のいずれかに記載の微細構造体装置。
（項目２２）
前記遠位層の約１００％が、皮膚内に前記アレイを挿入すると容易に脱離する、前記項目のいずれかに記載の微細構造体装置。
（項目２３）
前記微細構造体の少なくとも一部が、第２の断面寸法直径より大きい第１の断面寸法直径を有する、前記項目のいずれかに記載の微細構造体装置。
（項目２４）
前記微細構造体の少なくとも一部が、菱形、長方形、および長円形からなる群より選択される断面寸法形状を有する、項目２３に記載の微細構造体装置。
（項目２５）
前記微細構造体の少なくとも一部が、非対称の断面寸法形状を有する、項目２３または２４に記載の微細構造体装置。
（項目２６）
前記微細構造体を形成するのに使用されるポリマーキャスティング溶液中の前記少なくとも１種のポリマーの濃度が、前記ポリマーのエンタングルメント濃度（Ｃ _Ｅ ）未満である、前記項目のいずれかに記載の微細構造体装置。
（項目２７）
前記微細構造体を形成するのに使用されるポリマーキャスティング溶液中の前記少なくとも１種のポリマーの濃度が、前記ポリマーのＣ _Ｅ である、項目１から２５のいずれか一項に記載の微細構造体装置。
（項目２８）
前記近位層および／または遠位層の少なくとも一部が、漏斗形状を有する、前記項目のいずれかに記載の微細構造体装置。
（項目２９） 前記微細構造体が、前記バッキングの前記第１の表面に貼られている、前記項目のいずれかに記載の微細構造体装置。
（項目３０）
前記バッキングの少なくとも一部が、前記近位層を形成する、項目１から２９のいずれか一項に記載の微細構造体装置。
（項目３１）
第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有する担体をさらに含み、前記バッキングの前記第２の表面が、前記担体の前記第１の表面に貼られている、前記項目のいずれかに記載の微細構造体装置。
（項目３２）
前記遠位層が、前記少なくとも１種のポリマーおよび約１〜９０％の前記少なくとも１種の治療剤から構成される、前記項目のいずれかに記載の微細構造体装置。
（項目３３）
前記少なくとも１種のポリマーのうちの少なくとも１種が、約１〜１００ＫＤａの間の分子量を有する、前記項目のいずれかに記載の微細構造体装置。
（項目３４）
前記遠位層が、第２の断面寸法直径より大きい第１の断面寸法直径を有する、項目２３に記載の微細構造体装置。
（項目３５）
微細構造体装置を作製する方法であって、
溶媒中に治療剤を溶解または懸濁させて治療剤溶液または懸濁液を形成するステップと、
溶媒中に少なくとも１種のポリマーを溶解させてポリマー溶液を形成するステップと、
前記治療剤溶液または懸濁液と前記ポリマー溶液または懸濁液を混合してポリマーマトリックス溶液または懸濁液を形成するステップと、
微細構造体用空洞のアレイを有する金型上に前記ポリマーマトリックス溶液または懸濁液を分配し、その後加圧するステップと、
前記金型表面上の過剰の溶液または懸濁ポリマーマトリックスを除去し、前記マトリックスを乾燥させるステップと、
前記金型表面上に基底部またはバッキング層を分配するステップと、
前記基底部またはバッキング層を乾燥させるステップと
を含む、方法。
（項目３６）
担体に前記基底部またはバッキング層を貼るステップをさらに含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
担体に前記基底部またはバッキング層を貼るために、接着剤で両面コーティングされた不織または多孔質フィルムを使用するステップをさらに含む、項目３６に記載の方法。

図１は、例示的な一つの微細構造体アレイの顕微鏡画像である。 図２は、担体上に少なくとも１つの遠位層および１つの近位層を有する微細構造体を示す典型的な微細構造体アレイの図である。 図３Ａ〜３Ｂは、５分間皮膚に施用する前（図３Ａ）および後（図３Ｂ）の典型的な微細構造体アレイの顕微鏡画像である。 図４は、皮膚に移植された微細構造体先端部を示す、５分間微細構造体アレイを施用した後のブタ皮膚の顕微鏡画像である。 図５Ａ〜５Ｂは、漏斗形状を有する典型的な微細構造体の図である。図５Ａは、微細構造体の正面斜視図であり、図５Ｂは、側面図である。 図６は、微細構造体が円柱状漏斗形状を有する微細構造体アレイの顕微鏡画像である。 図７Ａ〜７Ｃは、本明細書に記載のアレイの微細構造体の典型的な形状の図である。 図８Ａ〜８Ｂは、漏斗形状を含む微細構造体の典型的な形状の図である。図８Ａは、漏斗形状の遠位部分を伴ったピラミッド型先端部を有する微細構造体を表す。図８Ｂは、円錐形先端部、円柱状軸部、および円錐形漏斗遠位部分を有する微細構造体を表す。

様々な微細構造体の厚さおよび形状は、デバイスの理解を促進するために図面内で誇張されていることが認識されるであろう。図面は、必ずしも「一定の縮小拡大比」でない。

次に様々な態様を以下により完全に記載する。しかし、このような態様は、多くの異なる形態で具現化することができ、本明細書に示される実施形態に限定されると解釈されるべきでなく、むしろこれらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全となり、当業者にその範囲を十分に伝えることになるように提供されている。

本開示を実践すると、別段の指定のない限り、当技術分野の技術の範囲内である化学、生化学、および薬理学の従来法を使用することになる。このような技法は、文献に十分に説明されている。例えば、Ａ．Ｌ． Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．、現行版）；ＭｏｒｒｉｓｏｎおよびＢｏｙｄ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｌｌｙｎ ａｎｄ Ｂａｃｏｎ， Ｉｎｃ．、現行版）；Ｊ． Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、現行版）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ編、２０版；Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｊ． Ｇｒｉｆｆｉｔｈ Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌ． Ｌ． Ｌｉｍｂｉｒｄ、Ａ． Ｇｉｌｍａｎ、１０版を参照。

値の範囲が提供されている場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値、およびその述べた範囲内の任意の他の述べた値または介在値が本開示内に包含されることが意図されている。例えば、１μｍ〜８μｍの範囲が述べられている場合、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、および７μｍ、ならびに１μｍ以上の値の範囲および８μｍ以下の値の範囲も明示的に開示されることが意図されている。

Ｉ．定義
本明細書で使用する場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈による別段の明らかな要求のない限り、複数形の指示対象を含む。したがって例えば、「ポリマー」への言及は、単一のポリマーおよび２つ以上の同じまたは異なるポリマーを含み、「賦形剤」への言及は、単一の賦形剤および２つ以上の同じまたは異なる賦形剤を含むなどである。

本発明を記載および特許請求する際に、以下の専門用語は、以下に記載される定義に従って使用されることになる。

「生分解性の」は、酵素的に、非酵素的に、または両方で分解して通常の代謝経路によって排除され得る生体適合性の、かつ／または毒物学的に安全な副生成物を生成する天然または合成の材料を指す。

本明細書において、「体温」は、ヒトの中核体温について約９８．６°Ｆ±１〜２°Ｆである正常体温を指す。正常体温は、測定するのに使用される方法および／または測定が行われる日の時間に応じてわずかに変動することが認識されるであろう。

「疎水性ポリマー」は、本明細書において、水性溶媒中に不溶性であるか、または不十分に可溶性であるポリマーを指す。「親水性ポリマー」は、本明細書において、水性溶媒中に可溶性であるか、または実質的に可溶性であるポリマーを指す。

用語「微細突起部」、「微細突出部」、「微細構造体」、または「マイクロニードル」は、角質層または他の生体膜の少なくとも一部を貫通し、または突き刺すように適応したエレメントを指すのに本明細書で互換的に使用される。例えば、例示的な微細構造体として、本明細書で提供されるものに加えて、米国特許第６，２１９，５７４号に記載のマイクロブレード、米国特許第６，６５２，４７８号に記載の刃が付いたマイクロニードル、および米国特許出願公開第２００８／０２６９６８５号に記載の微細突起部を挙げることができる。

「任意選択の」または「任意選択で」は、引き続いて記載される状況が行われても、行われなくてもよく、その結果その記載は、その状況が行われる場合およびそれが行われない場合を含むことを意味する。

「実質的に」または「本質的に」は、ほぼ全くまたは完全に、例えば、ある所与の量の９０〜９５％またはそれ以上を意味する。

「経皮の」は、局所療法および／または全身療法のための皮膚内へのかつ／または皮膚を通じた作用剤の送達を指す。同じ発明の原理を、口、胃腸管、血液脳関門、または他の体組織もしくは臓器の内部を裏打ちするものなどの他の生体膜、あるいは手術中、または腹腔鏡検査もしくは内視鏡検査などの手順中に露出される、またはアクセス可能である生体膜を通じた投与に適用する。

「水溶性」である材料は、水性溶媒中に可溶性または実質的に可溶性であり、その結果材料が、性質上実質的に水性である皮膚または他の膜中に、これらの内部で、またはこれらの下に溶解するとして定義することができる。

ＩＩ．微細構造体アレイ
本アレイおよび方法で使用するのに適した微細構造体アレイの一般的な特徴は、米国特許出願公開第２００８／０２６９６８５号、米国特許出願公開第２０１１／０００６４５８号、および米国特許出願公開第２０１１／０２７６０２８号に詳細に記載されており、これらの内容全体は、参照により本明細書に明示的に組み込まれている。

図１は、典型的な微細構造体アレイを示す画像である。このアレイ中の微細構造体は、担体に隣接する基底部または近位層、および近位層に隣接する遠位層を有する。好ましくは、遠位層は、少なくとも１種の治療剤を含む。好ましくは、微細構造体の少なくとも一部は、微細構造体アレイが皮膚に施用された後、アレイから分離し、脱離し、切断され、破損し、砕け散り、または分断して、担体および任意の残りの微細構造体が皮膚から除去された後に皮膚内に残る。

図２は、遠位層１４および近位層１６を有する微細構造体１２を示す典型的な微細構造体アレイ１０を例示する。この実施形態では、微細構造体は一般に、少なくとも１つのドラッグインチップ（ＤＩＴ）層１４および少なくとも１つの近位層１６を含むと特徴付けられる。任意の数の中間層が遠位層１４と近位層１６との間に含まれ得ることが認識されるであろう。微細構造体１２は一般に、アレイ１０を形成するために第１の表面２０および第２の表面２２を有する基部、担体、またはバッキング層１８上に位置づけされる。微細構造体は、任意の適当な手段によって担体に付着され得る。限定されない一実施形態では、微細構造体は、接着剤を使用して担体に付着される。適当な接着剤としては、それだけに限らないが、アクリル系接着剤、アクリレート接着剤、感圧接着剤、両面粘着テープ、両面接着剤被覆不織または多孔質フィルム、およびＵＶ硬化性接着剤がある。１つの典型的な両面テープは、３Ｍから入手可能な＃１５１３両面医療テープである。１つの典型的であるが限定されないＵＶ硬化性接着剤は、Ｄｙｍａｘから入手可能な１１８７−Ｍ ＵＶ光硬化性接着剤である。当技術分野で公知の任意の医療用デバイス接着剤が適するはずであることが認識されるであろう。別の実施形態では、微細構造体の少なくとも一部は、担体と一体となっている。担体またはバッキング層は、近位層のすべてまたは一部を含み得ることが認識されるであろう。担体またはバッキング層が近位層のすべてを含む実施形態では、微細構造体は、担体／バッキング層と遠位層との間に追加の層を含む場合があり、または遠位層は、微細構造体の近位部分を形成する担体／バッキング層の一部と隣り合う場合がある。図２で見られるように、微細構造体は一般に、担体からある角度で上向きに延在する。好適な実施形態では、微細構造体は、担体に対して実質的に垂直に延在する。

担体および／またはバッキング層１８は一般に、１種または複数の生体適合性および／または非生分解性材料で形成される。担体および／またはバッキング層は、微細構造体に必要な支持体をもたらす任意の適当な材料で形成され得る。好ましくは、担体および／またはバッキング層は、少なくとも患者の皮膚２０と接触しうる表面上で生体適合性である合成または天然の材料で形成される。適当な材料としては、それだけに限らないが、金属、ケイ素、および／またはポリマーがある。適当な金属としては、それだけに限らないが、チタン、タンタル、ステンレス鋼およびコバルト−クロム合金などの合金、またはこれらの組合せがある。ある実施形態では、担体および／またはバッキング層は、１種または複数のポリマーを含む。ある実施形態では、担体および／またはバッキング層は、１種または複数の不水溶性ポリマーを含む。適当なポリマーとしては、それだけに限らないが、ポリエチレンテレフタレートおよびポリエーテルエーテルケトン、ポリカーボネート、ポリエチレン、または他のフィルム形成ポリマーがある。さらなる適当なポリマーは、米国特許第７，７８５，３０１号に記載されており、これは、その全体が本明細書に組み込まれている。担体および／またはバッキング層は、剛性、実質的に剛性であり得、または患者の皮膚の表面に順応するように少なくとも部分的に可撓性であり得る。いずれにしても、担体および／またはバッキング層は、微細構造体が患者の皮膚を少なくとも部分的に貫通するのを助け、または可能にするように十分に強くかつ／または剛性であるべきである。担体および／またはバッキング層は、一般に実質的に平面であるが、起伏があってもよい。

微細構造体自体に言及すると、一般に微細構造体の少なくとも一部は、基部を超える高さ、または表皮の少なくとも一部を突き刺すのに十分な構造を有する。諸実施形態では、微細構造体は、角質層のすべてまたは一部を突き刺すのに十分な高さを有する。一般に、微細構造体は、神経受容体の密度が低い表皮を貫通する高さを有する。諸実施形態では、微細構造体の少なくとも一部は、少なくとも約５０μｍ、または少なくとも約１００μｍ、または少なくとも約１５０μｍ、または少なくとも約２００μｍ、または少なくとも約２５０μｍ、または少なくとも約３００μｍの高さを有する。一般に、微細構造体は、約１ｍｍ以下、約５００μｍ以下、約３００μｍ以下、約２００μｍ以下、または約１５０μｍ以下の高さを有する。諸実施形態では、微細構造体は、約５０μｍ〜１ｍｍの間の高さを有する。アレイ内の微細構造体は、異なる高さを有し得ることが認識されるであろう。微細構造体は、少なくとも１０：１、好ましくは少なくとも約５：１、より好ましくは少なくとも約３：１、または少なくとも約２：１、または少なくとも約１：１のアスペクト比（高さと基部における直径）を有し得る。表皮層および／または真皮層の深さは、体の範囲に応じて異なり得るので、微細構造体の高さは、投与部位に応じて調整され得ることが認識されるであろう。

微細構造体の一例示的な形状は、例えば、六角形または斜方形の形状をした多角形底部を有する錐体である。追加の微細構造体形状には、例えば、米国特許出願公開第２００４／００８７９９２号に提供されたものが含まれる。諸実施形態では、微細構造体形状の少なくとも一部は、実質的に円柱状、錐体形状、漏斗形状、またはピラミッド型であり得る。さらなる実施形態では、微細構造体の少なくとも一部は、非対称の断面寸法形状を有する。適当な非対称形状としては、それだけに限らないが、矩形、正方形、長円形、楕円、円形、斜方形、三角形、多角形、星形などがある。一部の実施形態では、遠位層は、他の方向における断面寸法より小さい、一方向における断面寸法を有する。この構成を有する典型的な断面寸法形状としては、それだけに限らないが、矩形、斜方形形状、楕円、および長円形がある。限定されない実施形態では、微細構造体遠位層の基部は、約１００μｍ未満である断面寸法距離を有する。他の実施形態では、遠位層の基部は、約７０μｍ未満である断面寸法距離を有する。さらに他の実施形態では、遠位層の基部は、約５０μｍ未満である断面寸法直径を有する。さらなる実施形態では、遠位層の基部は、約５０〜１００μｍ未満、約５０〜７０μｍ未満、または約７０〜１００μｍ未満である断面寸法直径を有する。断面寸法形状は、微細構造体の長さに沿って変化し得ることが認識されるであろう。遠位先端部は、１ミクロン未満、または５ミクロン未満、または１０ミクロン未満の直径を有する。微細構造体の異なる部分および／または層は、異なる断面寸法形状を有し得ることがさらに認識されるであろう。微細構造体の少なくとも一部は、その長さに沿ってかつ／または遠位先端部で１つまたは複数の刃または突刺エレメントを含み得る。

微細構造体形状は、先端部、軸部、および漏斗部の観点から理解することができる。先端部での角度は、頂点での角度、面または錐体による刃先角（ｉｎｃｌｕｄｅｄ ａｎｇｌｅ）であり、約５度〜約６０度の値を有し得る。直線または実質的に直線の軸部は、特定の微細構造体設計において存在しても、存在しなくてもよい。軸部または先端部の基部において、遠位末端に向かって、刃先角は、不連続点または変曲点を有する。刃先角は、軸部のない先端部について頂点での角度より大きい、かつ軸部を有する微細構造体について０度より大きい値を取るように跳ぶ。この変曲点を越える微細構造体の部分は、「漏斗部」と呼ばれる場合がある。図８Ａおよび８Ｂは、先端部２４、軸部２６、変曲点またはエッジ２８、および漏斗部３０を含む異なる領域を描写する微細構造体の横断立面図の例を示す。図８Ｂでは、微細構造体の直径は、遠位末端からの距離に関して線形様式よりも速く大きくなる。微細構造体が基部に向かってより厚い場合、基部に隣接する微細構造体の部分は、「近位部分」、「バッキング部分」、「基底部」、もしくは「基礎」、または「上部」と本明細書で呼ばれる場合があり、皮膚を貫通しないように設計され得る。

実施例４に記載したように、近位の漏斗形状は、微細構造体の所与の全長について、比較的大きい体積が微細構造体金型内に分配されるのを可能にする。近位の漏斗形状は、微細構造体内により長い薬物含有部分をもたらす、微細構造体の高さの比例的増大を必要とすることなく、より大きい体積（満たすための）をもたらす。したがって、近位の漏斗形状は、金型の１回の充填で微細構造体の遠位部分のより大きい固体体積を可能にする。他の形状は、漏斗形状微細構造体についての１回の充填および乾燥サイクルと同じ量の固体遠位部分を達成するのに、数回の充填および乾燥サイクルを必要とする場合がある。

例示的な一実施形態では、微細構造体の少なくとも一部は、図６のアレイに示した円柱状漏斗形状を有する。画像に見られるように、この形状を有する微細構造体は、円柱状軸部および近位末端の漏斗部を有する。この実施形態では、微細構造体の遠位先端部は一般に、しかし常にではなく、貫通を容易にするおよび／または促進するために鋭い先の尖ったまたは円錐型の遠位末端を有する。微細構造体は、近位末端の漏斗形状および遠位末端と近位末端との間の円柱状軸部をさらに有する。

漏斗形状は、製造中のピンニング（金型側への液体製剤の接着または固着）の低減を含めたいくつかの利点をもたらす。

漏斗部分は、貫通の深さを制限するのにも使用され得る。漏斗部は、先端部または軸部より数倍高い単位高さ当たりの体積を有するので、これはまた、先端部または軸部より数倍高い単位深さ当たりの貫通エネルギーを必要とする。したがって所与のエネルギーについて、微細構造体は一般に、先端部および軸部の長さ以下で貫通する。したがって漏斗部は、貫通の深さを制限し、それによって耐容可能な感覚を保証する微細構造体内の設計エレメントとして有効に作用する。一般に、アレイ内の微細構造体の数は、好ましくは少なくとも約５０、少なくとも約１００、少なくとも約５００、少なくとも約１０００、少なくとも約１４００、少なくとも約１６００、または少なくとも約２０００である。例えば、アレイ内の微細構造体の数は、約１０００〜約４０００、または約２０００〜約４０００、または約２０００〜約３５００、または約２２００〜約３２００の範囲となり得る。微細構造体の面密度は、その小さいサイズを考慮すると、特に高くない場合があるが、例えば、１ｃｍ^２当たりの微細構造体の数は、少なくとも約５０、少なくとも約２５０、少なくとも約５００、少なくとも約７５０、少なくとも約１０００、少なくとも約２０００、または少なくとも約３０００であり得る。

アレイ自体は、多くの形状のいずれかを有し得る一方、アレイは一般に、約５ミリメートル〜約２５ミリメートル、または約７〜約２０ミリメートル、または約８〜約１６ミリメートルの直径を有するサイズにされる。典型的な直径には、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、および２５ミリメートルが含まれる。

好適な実施形態では、微細構造体の少なくとも一部の少なくとも遠位層は、生分解性、生体内分解性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）、生体吸収性、および／または生体適合性ポリマーマトリックスで形成される。本微細突出部アレイで使用するための生体適合性、生分解性、生体吸収性、および／または生体内分解性ポリマーとしては、それだけに限らないが、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリエーテルエステル、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエステルアミド、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ−ＰＬＡのブロックコポリマー、ＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＣＬ、ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ、エチレングリコール−プロピレングリコール−エチレングリコールのコポリマー（ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）の商標名）、デキストラン、ヘタスターチ、テトラスターチ、ペンタスターチ、ヒドロキシエチルデンプン、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ｎａ ＣＭＣ）、感熱性ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリホスファゼン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、他のポリサッカライド、多価アルコール、ゼラチン、アルギネート、キトサン、ヒアルロン酸およびその誘導体、コラーゲンおよびその誘導体、ポリウレタン、ならびにこれらのポリマーのコポリマーおよびブレンドがある。好適なヒドロキシエチルデンプンは、０〜０．９の範囲内の置換度を有する。

微細突出部アレイの生分解性または溶解性は、糖を含めることによって促進され得る。典型的な糖としては、デキストロース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、マルツロース（ｍａｌｔｕｌｏｓｅ）、イソマルツロース、マンノース、ラクトース、ラクツロース、スクロース、およびトレハロースがある。糖アルコール、例えば、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、およびマンニトールも使用され得る。シクロデキストリン、例えば、α、β、およびγシクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびメチル−β−シクロデキストリンもマイクロニードルアレイ内に有利に使用することができる。糖および糖アルコールは、ペプチドおよびタンパク質の安定化、ならびに可塑化様効果を呈することによる微細突出部の機械特性の改良においても有用であり得る。

使用されるポリマーは、多様な一連の分子量を有し得る。ポリマーは、例えば、少なくとも約１ＫＤａ、少なくとも約５ＫＤａ、少なくとも約１０ＫＤａ、少なくとも約２０ＫＤａ、少なくとも約３０ＫＤａ、少なくとも約５０ＫＤａ、または少なくとも約１００ＫＤａの分子量を有し得る。微細構造体が生分解性であることが意味される場合、より低い分子量を有する１種または複数のポリマーを含む生分解性部分（複数可）を有することが望まれる場合がある。ポリマー中の強度−分子量関係は、反転した関係であり、したがって、より低い分子量を有するポリマーは、より低い強度を有し、より生分解性である傾向となる。より低い分子量を有するさらなるポリマーは、より低い強度に起因して分断する可能性が高くなる。一実施形態では、少なくとも遠位層は、より低い分子量を有する少なくとも１種のポリマーを含む。一実施形態では、少なくとも遠位層は、約１００ＫＤａ未満の分子量を有する少なくとも１種のポリマーを含む。別の実施形態では、少なくとも遠位層は、約２０ＫＤａ未満の分子量を有する少なくとも１種のポリマーを含む。他の実施形態では、少なくとも遠位層は、約１ＫＤａ未満、約５ＫＤａ未満、約１０ＫＤａ未満、約１５ＫＤａ未満、または約２０ＫＤａ未満の分子量を有する少なくとも１種のポリマーを含む。一実施形態では、少なくとも遠位層は、約１Ｋ〜１００ＫＤａの間または約１Ｋ〜２０ＫＤａの間の分子量を有する少なくとも１種のポリマーを含む。他の実施形態では、遠位層は、約１Ｋ〜１００ＫＤａの間、約１０００〜５０００Ｄａの間、約１０００〜１０，０００Ｄａの間、約１０００〜１５，０００Ｄａの間、約５０００〜１０，０００Ｄａの間、約５０００〜１５，０００Ｄａの間、約５０００〜２０，０００Ｄａの間、約１０，０００〜１５，０００Ｄａの間、約１０，０００〜２０，０００Ｄａの間、および約１５，０００〜２０，０００Ｄａの間の分子量を有する少なくとも１種のポリマーを含む。遠位層は、より低い分子量を有する１種または複数のポリマーを含み得る一方、近位層および／または担体は、より高い分子量を有するポリマーを含み得ることが認識されるであろう。遠位部分および／または近位部分のポリマーは、微細構造体の少なくとも一部の分離または脱離を促進するために、ポリマーの分子量に少なくとも部分的に基づいて選択され得ることが認識されるであろう。

他の実施形態では、少なくとも遠位層は、少なくとも１種の疎水性ポリマーを含む。一実施形態では、遠位層は、親水性ポリマーとともに、またはこれを伴わないで、１種または複数の疎水性ポリマーを含むポリマーマトリックスで形成される。親水性ポリマーは、水を吸収して膨潤し、遠位層の強度を弱め、したがって、脱離するのをより容易にする傾向がある。疎水性ポリマーは、全く水を吸収しにくいものとなり、したがって、最初に脆性である場合、脆性のままであるはずである。これらの脆性ポリマーは、分断するのがより容易である。一実施形態では、ポリマーマトリックスは、１〜１００％の疎水性ポリマー（複数可）および０〜９９％の親水性ポリマー（複数可）を含む。他の実施形態では、ポリマーマトリックスは、５０〜１００％の疎水性ポリマー（複数可）および０〜５０％の親水性ポリマー（複数可）を含む。さらに別の実施形態では、ポリマーマトリックスは、８０〜１００％の疎水性ポリマー（複数可）および０〜２０％の親水性ポリマー（複数可）を含む。マトリックスの疎水性および／または親水性ポリマー部分は、１種または複数のポリマーを含み得ることが認識されるであろう。適当な疎水性および／または親水性ポリマーは、当技術分野で公知である。典型的な疎水性ポリマーとしては、それだけに限らないが、ＰＬＡ、α−ヒドロキシ酸、例えば、ＰＬＧＡ、ポリカプロラクトン、およびポリ酸無水物などがある。疎水性および／または親水性ポリマーは、所望の分解速度を達成するように選択され得ることが認識されるであろう。さらに、ポリマーは、所望の分解速度を達成するように共重合され得る。コポリマーについて、モノマーの比は、所望の疎水性／親水性および／または分解速度を達成するように調整され得ることがさらに認識されるであろう。例えば、ラクチドに富んだＰＬＧＡコポリマーは、グリコリドに富んだＰＬＧＡコポリマーより疎水性である。さらに、マトリックス中の疎水性：親水性ポリマーの比は、所望の分解速度を達成するように選択され得る。ポリマーおよび／または比の選択を使用することによって、所望の脆性を達成して微細構造体の分離または脱離を促進することができることが認識されるであろう。

ある特定の半結晶性および非晶質ポリマーは、ガラス転移温度（Ｔｇ）を呈する。ポリマーのＴｇは、相対的に脆性である硬いガラス様状態からゴム様状態へポリマーが転移する温度である。ガラス状態にあるポリマーは、分断するのがより容易である。したがって、使用中Ｔｇ未満である、微細構造体の一部についてのポリマーを選択することが望ましい場合がある。一実施形態では、微細構造体の少なくとも一部は、室温でガラス状態にある少なくとも１種のポリマーで形成される。別の実施形態では、微細構造体の少なくとも近位層および／または遠位層は、室温（一般に約１６℃〜３０℃の間、好ましくは約２０℃〜２５℃の間）でガラス状態にあるポリマーマトリックスで形成される。他の実施形態では、微細構造体の少なくとも近位層および／または遠位層は、体温、一般に中核体温（約９８．６°Ｆ±１°）でガラス状態にあるポリマーマトリックスで形成される。これは、使用中相対的に脆性であり、したがってよりアレイから脱離または分断しやすい近位層および／または遠位層をもたらす。したがって、脱離範囲は、所望の温度でガラス状態にあるポリマーマトリックスの脱離用層を形成することによって制御され得る。限定されない実施形態では、微細構造体の少なくとも一部は、室温以上でＴｇを有する少なくとも１種のポリマーで形成される。諸実施形態では、少なくとも１種のポリマーは、約２０℃以上でＴｇを有する。さらなる実施形態では、少なくとも１種のポリマーは、約２０°〜２５℃以上でＴｇを有する。他の実施形態では、微細構造体の少なくとも一部は、約正常体温以上でＴｇを有する少なくとも１種のポリマーで形成される。一実施形態では、微細構造体の少なくとも一部は、約３７℃±２℃以上でＴｇを有する少なくとも１種のポリマーで形成される。諸実施形態では、少なくとも１種のポリマーは、約３５℃〜３８℃以上でＴｇを有する。さらなる実施形態では、微細構造体の少なくとも一部は、体温の少なくとも約５°〜１０°上でＴｇを有する少なくとも１種のポリマーで形成される。諸実施形態では、少なくとも１種のポリマーの少なくとも一部は、約３５℃の少なくとも約５℃、少なくとも約１０℃、または少なくとも約１５℃上でＴｇを有する。他の実施形態では、微細構造体の少なくとも一部は、上記Ｔｇの１つまたは複数を有するポリマーマトリックスを含む。ポリマーのＴｇを決定するための方法は、当技術分野で周知であり、これらとして、それだけに限らないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱機械分析（ｔｈｅｒｍｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＴＭＡ）がある。

好ましくは、遠位層の少なくとも一部は、ポリマーマトリックス、および少なくとも１種の治療剤、活性剤、または薬物（以下、まとめて「作用剤」）を含む。投与される作用剤は、当技術分野で公知の治療剤、活性剤、または薬物のいずれかの１種または複数であり得、それとして、化合物の広いクラス、例えば、例として、かつ限定ではなく：蘇生剤；鎮痛剤；関節炎治療剤；抗腫瘍薬を含めた抗がん剤；抗コリン作用薬；抗痙攣薬；抗うつ剤；抗糖尿病剤；下痢止め剤；駆虫薬；抗ヒスタミン剤；抗高脂質血症剤（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ａｇｅｎｔ）；抗高血圧剤；抗感染薬、例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、および静菌剤、および殺菌性化合物など；抗炎症剤；抗片頭痛薬（ａｎｔｉｍｉｇｒａｉｎｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）；制吐薬；抗パーキンソン病薬；鎮痒薬；抗精神病薬；解熱剤；鎮痙剤；抗結核剤；抗潰瘍剤；抗不安薬；食欲抑制剤；注意欠陥障害薬および注意欠陥多動性障害薬；カルシウムチャネル遮断薬、抗狭心症剤、中枢神経系剤、ベータブロッカー、および抗不整脈剤を含めた心血管薬（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）；腐食剤；中枢神経系刺激薬；鬱血除去剤を含めた感冒薬（ｃｏｕｇｈ ａｎｄ ｃｏｌｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）；サイトカイン；利尿薬；遺伝物質；薬草療法剤；抗ホルモン薬（ｈｏｒｍｏｎｏｌｙｔｉｃ）；催眠薬；血糖降下剤；免疫抑制剤；角質溶解剤；ロイコトリエン阻害剤；有糸***阻害剤；筋弛緩剤；麻薬拮抗薬；ニコチン；栄養剤、例えば、ビタミン、必須アミノ酸、および脂肪酸など；抗緑内障剤などの点眼薬；麻酔剤などの痛み緩和剤；副交感神経遮断薬；ペプチド薬；タンパク質分解酵素；精神刺激薬；喘息治療剤を含めた呼吸器薬；鎮静剤；プロゲストゲン、エストロゲン、コルチコステロイド、アンドロゲン、および同化剤を含めたステロイド；禁煙剤（ｓｍｏｋｉｎｇ ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）；交感神経様作用剤；組織治癒増強剤；精神安定薬；一般的な冠血管、末梢、および脳を含めた血管拡張剤；発疱剤（ｖｅｓｓｉｃａｎｔ）；ならびにこれらの組合せなどがある。一部の実施形態では、作用剤は、タンパク質またはペプチドである。他の実施形態では、作用剤は、ワクチンである。

微細構造体アレイとともに使用され得るペプチドおよびタンパク質の例としては、それだけに限らないが、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、オキシトシン、バソプレッシン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、プロラクチン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、ルリベリンまたは黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、インスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターフェロン、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、キョートルフィン、タフトシン（ｔａｆｔｓｉｎ）、サイモポエチン、サイモシン、チモスチムリン、胸腺液性因子（ｔｈｙｍｉｃ ｈｕｍｏｒａｌ ｆａｃｔｏｒ）、血清胸腺因子（ｓｅｒｕｍ ｔｈｙｍｉｃ ｆａｃｔｏｒ）、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子、モチリン、ボンベシン、ダイノルフィン（ｄｉｎｏｒｐｈｉｎ）、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、カリクレイン、サブスタンスＰ類似体およびアンタゴニスト、アンギオテンシンＩＩ、神経増殖因子、血液凝固因子ＶＩＩおよびＩＸ、塩化リゾチーム、レニン、ブラジキニン、チロシジン、グラミシジン、成長ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、タンパク質合成刺激ペプチド、胃抑制ペプチド、血管作動性腸管ペプチド、血小板由来増殖因子、成長ホルモン放出因子、骨形態形成タンパク質、ならびにこれらの合成類似体および修飾体、および薬理学的に活性な断片がある。ペプチジル薬には、ＬＨＲＨの合成類似体、例えば、ブセレリン、デスロレリン、フェルチレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロリド（リュープロレリン）、ルトレリン、ナファレリン、トリプトレリン（ｔｒｙｐｔｏｒｅｌｉｎ）、およびこれらの薬理学的に活性な塩も含まれる。オリゴヌクレオチドの投与も企図されており、これらとしては、ＤＮＡおよびＲＮＡ、他の天然に存在するオリゴヌクレオチド、非天然オリゴヌクレオチド、ならびにこれらの任意の組合せおよび／または断片がある。治療抗体としては、オルソクローン（Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ）ＯＫＴ３（ムロモナブＣＤ３）、ＲｅｏＰｒｏ（アブシキシマブ）、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（リツキシマブ）、ゼナパックス（Ｚｅｎａｐａｘ）（ダクリズマブ）、レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（インフリキシマブ）、シムレクト（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ）（バシリキシマブ）、シナジス（Ｓｙｎａｇｉｓ）（パリビズマブ）、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（トラスツズマブ）、マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＣｒｏＦａｂ、ＤｉｇｉＦａｂ、キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（アレムツズマブ）、およびゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（イブリツモマブチウキセタン）がある。

他の実施形態では、遠位層の少なくとも一部は、予防および／または治療ワクチンとして使用するのに適した作用剤を含む。ワクチンの例としては、それだけに限らないが、水痘、ジフテリア、百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、肝炎（Ａおよび／またはＢ）、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、百日咳（ｗｈｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ）、ポリオ、破傷風、髄膜炎、帯状疱疹などのワクチンがある。

別の実施形態では、遠位層の少なくとも一部は、獣医学的な使用に適した作用剤を含む。このような使用には、それだけに限らないが、治療的な、および診断上の獣医学的な使用が含まれる。

ポリマーマトリックス中に薬物を添加すると、ポリマー（複数可）および／またはマトリックスのＴｇが影響され得ることが認識されるであろう。マトリックス中の薬物の量は、マトリックスについて所望のＴｇおよび／または生じる脆性／弾性を達成するように選択され得る。作用剤は、マトリックスに添加されると可塑剤として作用し、マトリックスのＴｇを低下させ、微細構造体の強度を弱める場合がある。さらに、マトリックス中に負荷される作用剤の量は、ポリマーマトリックスのＴｇおよび／または脆性／弾性に影響し得る。

一実施形態では、作用剤は、小分子薬物である。限定されない実施形態では、ポリマーマトリックスは、溶媒または共溶媒中で少なくとも１種のポリマーと少なくとも部分的に可溶性である少なくとも約１〜９９％の１種または複数の小分子薬物を含む。他の実施形態では、薬物負荷は、マトリックス中、少なくとも約５〜５０％の薬物、少なくとも約５〜４０％の薬物、または少なくとも約１０〜３０％の薬物である。溶媒または共溶媒中で少なくとも１種のポリマーと可溶性でない作用剤は、マトリックス中に粒子形態で添加され、懸濁または分散される場合がある。この製剤は、少なくともタンパク質およびペプチドなどの大型分子薬物について機能することになる。懸濁液または分散液については、マトリックス中の薬物負荷は一般に、それだけに限らないが、少なくとも約１〜９９％、少なくとも約１〜９０％、少なくとも約５〜５０％、好ましくは少なくとも約１０〜４０％、または少なくとも約２０〜３０％である。

微細構造体は、各層中に１種または複数の作用剤を含み得ることが認識されるであろう。微細構造体の少なくとも一部は、１種または複数の作用剤を含有することができるコーティングを含み得ることがさらに認識されるであろう。

他の実施形態では、少なくとも１種のポリマーは、ポリマーのエンタングルメント濃度（Ｃ_Ｅ）未満である、またはそれに近い濃度でマトリックス中に含まれる。エンタングルメント濃度は、ポリマー鎖が相互に巻き付き、もつれた状態になる、マトリックス中のポリマーの濃度である。もつれたポリマー鎖は、ポリマーのマトリックス内で移動する能力を減少させ、したがって微細構造体の部分の脱離または分断する能力を減少させる。Ｃ_Ｅは、分子量に依存する。なぜなら、より低い濃度でより長い鎖が重なり、次いでもつれるためである。反対に、より低い分子量を有するポリマーは、より高いＣ_Ｅを有する。ある実施形態では、微細構造体を調製するのに使用されるポリマーキャスティング溶液中の少なくとも１種のポリマーの濃度は、そのポリマーのＣ_Ｅ以下である。Ｃ_Ｅは、例えば、ポリマー溶液の粘度測定によって決定することができる。ポリマー濃度に対する粘度の両対数プロットによって、１つの傾きから別の傾きへの転移点がエンタングルメント濃度として推定される。

図２でさらに見られるように、微細構造体は、１つまたは複数の近位層１６を含む。近位層は、好ましくは、担体の第１の表面および遠位層に付着され、または貼られ、またはこれらと一体となっている。微細構造体が以下に論じる１つまたは複数の中間層を含む場合、近位層は、担体の第１の表面および隣り合う中間層に付着され、または貼られ、またはこれらと一体となっていることが認識されるであろう。近位層は一般に、生体適合性である。近位層は、１種または複数の生分解性および／または非生分解性ポリマーを含み得る。適当な生分解性ポリマーは、遠位層に関して記載されている。適当な非生分解性ポリマーは、当技術分野で公知であり、これらとしては、それだけに限らないが、両親媒性ポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン（ＰＥＵ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、およびポリアミド−イミド（ＰＡＩ）がある。別の実施形態では、近位層は、接着剤層である。１つの適当な接着剤は、Ｄｙｍａｘ（登録商標）１１８７−Ｍ ＵＶ医療用デバイス接着剤である。任意の生体適合性接着剤が、近位層とともに、近位層中で、かつ／または近位層として使用するのに適していることが認識されるであろう。この層は、感圧接着剤で両面コーティングされた不織または多孔質フィルムであってもよい。

１つまたは複数の層を近位１６層と遠位１４層との間に含めることができることが認識されるであろう。これらの中間層は、生分解性または非生分解性マトリックスを含み得る。中間層は、遠位層（複数可）の脱離を促すように処方され得る。生分解性中間層は、遠位層中の作用剤と同じ、または異なる１種または複数の作用剤を含有し得る。一実施形態では、中間層は、遠位層中の作用剤と異なる作用剤を含む。別の実施形態では、中間層は、遠位層中の作用剤の作用を改良または調節するアジュバントまたは他の作用剤を含む。限定しない一例では、遠位層は、ワクチンを含み得、一方、中間層は、ワクチンのアジュバントを含む。さらなる実施形態では、中間層は、遠位層中のものと同じ作用剤を含む。この実施形態では、作用剤は、遠位層中に存在するものと異なる用量（より高い、またはより低い）で存在する場合がある。さらに、中間層は、遠位層より速いまたは遅い速度で分解し得る。例えば、遠位層は、急速に（例えば、数分〜数時間）分解することができ、作用剤の初期用量をもたらし、一方、中間層は、より徐々に（例えば、数時間〜数日、数週間、または数カ月）分解し、作用剤の徐放をもたらす。中間層も、微細構造体の分離または脱離を制御するのに使用され得る。例えば、中間層は、脱離を促して遠位層全体が患者の皮膚内に配置されるのを保証するように処方され得る。

好ましくは、微細構造体の少なくとも一部は、微細構造体が組織内に挿入された後脱離または離脱し、正常なプロセスによって分解または除去されるまで皮膚内に残る。好ましくは、遠位層の少なくとも一部は、皮膚内に挿入された後、微細構造体から脱離する。遠位層は、遠位層内のある点で脱離することができ、または遠位層は、遠位層と近位層との交点もしくは接合点で脱離することができる。他の実施形態では、微細構造体は、遠位層と近位層との間に位置した中間層で、または中間層付近で脱離する。脱離点は、十分な作用剤が、処置に有効であるように脱離部分内に含有されている限り重大ではない。一実施形態では、遠位層の少なくとも約１０％が微細構造体から脱離する。さらなる実施形態では、遠位層の少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または少なくとも約１００％が微細構造体から脱離する。他の実施形態では、遠位層の少なくとも約１０〜１００％が微細構造体から脱離する。追加の実施形態では、遠位層の少なくとも約１５〜１００％、少なくとも約２５〜１００、少なくとも約３０〜１００％、少なくとも約４０〜１００％、少なくとも約５０〜１００％、少なくとも約６０〜１００％、少なくとも約７０〜１００％、少なくとも約７５〜１００％、少なくとも約８０〜１００％、少なくとも約９０〜１００％、少なくとも約９５〜１００％、または少なくとも約９９〜１００％が、微細構造体から脱離する。一実施形態では、遠位先端部は、皮膚の表面より下で脱離する。これは、脱離した先端部全体が皮膚内で分解し、それによってマトリックス中の作用剤のすべて、実質的にすべて、またはほとんどを皮膚内に放出することを保証する。遠位先端部を皮膚表面より下で脱離させると、埋まった先端部の頂部の上で皮膚が閉じることを可能にすることもでき、それにより挿入範囲の治癒が促され、患者に刺激性であり得る、微細構造体の皮膚からの伸出が防止される。

微細構造体の少なくとも一部は、皮膚内にアレイを挿入すると、またはその後まもなく容易に脱離する。限定されない一実施形態では、微細構造体は、挿入後約１０秒〜約１０または１５分以内に脱離する。諸実施形態では、微細構造体は、約１〜１０分、約２〜１０分、約３〜１０分、約４〜１０分、約５〜１０分、約６〜１０分、約７〜１０分、約８〜１０分、約９〜１０分、約３０秒〜約６分、約１〜６分、約２〜６分、約３〜６分、約４〜６分、約５〜６分、約３０秒〜約５分、約１〜５分、約２〜５分、約３〜５分、約４〜５分、約３０秒〜約４分、約１〜４分、約２〜４分、約３〜４分、約３０秒〜約３分、約１〜３分、約２〜３分、約３０秒〜約２分、または約１〜２分以内に脱離する。他の実施形態では、微細構造体は、少なくとも約１０秒、約３０秒、約１分、約９０秒、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、または約１５分またはそれより短い時間以内に脱離する。

限定されない実施形態では、微細構造体の脱離は、遠位先端部のすべてまたは一部が分解する前の時間に、または分解するより速く起こる。この実施形態では、微細構造体が皮膚内に挿入され、微細構造体の少なくとも一部がアレイから脱離する。脱離した微細構造体部分は、皮膚内で分解し、または分解し続ける。諸実施形態では、微細構造体の脱離は、遠位先端部の大部分が分解する前の時間に、または分解するより速く起こる。諸実施形態では、微細構造体は、遠位先端部が分解する少なくとも約１０秒〜約１０分前に脱離する。諸実施形態では、微細構造体は、遠位先端部が分解する約３０秒〜約１０分、約１〜１０分、約２〜１０分、約３〜１０分、約４〜１０分、約５〜１０分、約６〜１０分、約７〜１０分、約８〜１０分、約９〜１０分、約３０秒〜約６分、約１〜６分、約２〜６分、約３〜６分、約４〜６分、約５〜６分、約３０秒〜約５分、約１〜５分、約２〜５分、約３〜５分、約４〜５分、約３０秒〜約４分、約１〜４分、約２〜４分、約３〜４分、約３０秒〜約３分、約１〜３分、約２〜３分、約３０秒〜約２分、または約１〜２分前に脱離する。他の実施形態では、微細構造体は、遠位先端部、またはその一部もしくは大部分が分解する少なくとも約１０秒、約３０秒、約１分、約９０秒、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、または約１５分前に脱離する。

諸実施形態では、微細構造体の少なくとも一部の少なくとも約１０〜１００％が容易に脱離する。具体的な限定されない実施形態では、少なくとも約１０〜９９％、約１０〜９５％、約１０〜９０％、約１０〜８５％、約１０〜８０％、約１０〜７５％、約１０〜７０％、約１０〜６５％、約１０〜６０％、約１０〜５０％、約１０〜４０％、約１０〜３０％、約３０〜９９％、約３０〜９５％、約３０〜９０％、約３０〜８５％、約３０〜８０％、約３０〜７５％、約３０〜７０％、約３０〜６５％、約３０〜６０％、約３０〜５０％、約３０〜４０％、約４０〜９９％、約４０〜９５％、約４０〜９０％、約４０〜８５％、約４０〜８０％、約４０〜７５％、約４０〜７０％、約４０〜６５％、約４０〜６０％、約４０〜５０％、約５０〜９９％、約５０〜９５％、約５０〜９０％、約５０〜８５％、約５０〜８０％、約５０〜７５％、約５０〜７０％、約５０〜６５％、約５０〜６０％、約６０〜９９％、約６０〜９５％、約６０〜９０％、約６０〜８５％、約６０〜８０％、約６０〜７５％、約６０〜７０％、約６０〜６５％、約６５〜９９％、約６５〜９５％、約６５〜９０％、約６５〜８５％、約６５〜８０％、約６５〜７５％、約６５〜７０％、約７０〜９９％、約７０〜９５％、約７０〜９０％、約７０〜８５％、約７０〜８０％、約７０〜７５％、約８５〜９９％、約８５〜９５％、約８５〜９０％、約９０〜９９％、約９０〜９５％、または約９５〜９９％。他の実施形態では、微細構造体の少なくとも一部の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％、または約１００％が脱離する。

微細構造体は、微細構造体のすべて、または一部が、皮膚内に挿入後、近位層、担体もしくバッキング、または中間層から離脱し、または溶解するように製作することができる。ある実施形態では、微細構造体は、材料が、米国特許出願第２００９／０１５５３３０号に記載されているように、より低いｐＨでより容易に分解性である均質な材料で形成され得る。他の実施形態では、少なくとも遠位先端部は、挿入された微細構造体に隣接する内部の皮膚への接着を促す生体接着材料またはポリマーを含み得る。したがって、生体接着剤は、遠位層の脱離を促進する。他の実施形態では、微細構造体は、微細構造体の特定の範囲での脱離を促すようにエッチングし、刻み目を付け、または印を入れることができる。

微細構造体は、挿入後の微細構造体のすべてまたは一部の脱離を促すようにさらに成形または処方されてもよい。微細構造体形状および含有量は、微細構造体の少なくとも一部の脱離を促しかつ／または制御するように設計され得る。例えば、微細構造体は、米国特許出願公開第２００９／００４３２７９号に記載されているように、ある特定の点で軟化または溶解するように処方され得る。さらに、ポリマー（複数可）は、１つまたは複数の層中に含めるために選択して、その層または他の層の脱離を促すことができる。例えば、疎水性ポリマー、高いＴｇを有するポリマー、および／または低分子量を有するポリマーを、脱離を促すために選択することができる。層の組成は、単独で、またはポリマー選択に加えて、微細構造体のすべてまたは一部の脱離を促すように調整または操作することができる。例えば、ポリマーマトリックス中の薬物の百分率および／またはマトリックス中のエンタングルメント濃度でのもしくはその付近でのポリマーの使用は、脱離を促し得る。さらに、微細構造体形状を、脱離を促すように設計または操作することができる。例には、非対称の断面直径を伴った形状を有することが含まれる。微細構造体は、上記に論じた特徴の１つもしくは複数、またはすべてを用いて処方することができ、この特徴としては、ポリマー層中の薬物の百分率を調整すること、高いＴｇを有するポリマーを含めること、より低い分子量を有するポリマーを使用すること、エンタングルメント濃度以下でマトリックス中にポリマーを含めること、疎水性ポリマーを使用すること、および／または微細構造体の形状を設計することがあることが認識されるであろう。

微細構造体のすべてまたは一部は、米国特許出願公開第２０１２／０１５００２３号に記載されているように、皮膚内の微細構造体の挿入および脱離の視覚上の確認を提供するためのインジケータを含み得る。インジケータは、一般に、微細構造体が分解するについて皮膚内に送達されることになるので、好ましくは生体適合性である。

ＩＩＩ 微細構造体アレイを作製する方法
詳細に製造方法を記載する前に、本方法は、特定の溶媒、材料、またはデバイス構造に限定されず、したがって変動し得ることが理解されるべきである。本明細書に使用される専門用語は、特定の実施形態を記載する目的のためだけであり、限定的であるように意図されていないことも理解されるべきである。

異なる構成を有する様々な微細構造体アレイを形成する例は、実施例１および４に提供されている。一つの例示的方法では、アレイは、（ａ）微細構造体のネガ部に対応する空洞を有する金型を、生体適合性ポリマーなどの生体適合性材料および溶媒を含むキャスティング溶液で満たし、（ｂ）溶媒を除去し、（ｃ）得られるアレイを金型から離型することによって調製される。溶媒は、任意の適当な手段によって除去することができ、これには、オーブン内にてキャスティング溶液で満たされた金型を乾燥させることが含まれるが、それに限定されない。キャスティング溶液は、好ましくは活性剤または活性成分を含有する。１つまたは複数の実施形態では、微細構造体自体が、ポリマーマトリックス中に混合または分散された活性成分を含み、金属などの異なる生体適合性材料から作製された微細構造体またはマイクロニードル上にコーティングとして存在する活性成分を有することとは対照的である。一般に、過剰の製剤は、乾燥する前に金型表面からかき落とされ、または拭き取られる。微細構造体が担体またはバッキング層と一体となっていない場合、微細構造体は、離型する前に接着剤で担体またはバッキング層に貼られる。

ＩＶ．使用方法
本明細書に記載の方法、キット、微細構造体アレイ、および関連デバイスは、任意の状態を処置するのに使用され得る。微細構造体アレイは、米国特許出願公開第２０１１／０２７６０２７号、ならびにともに２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願（代理人整理番号０９１５００−０１３２および０９１５００−０１３３）に記載されたアプリケーターを含めた任意の適切なアプリケーターを用いて使用することができることが認識されるであろう。これらの文献は、その全体が本明細書にそれぞれ組み込まれている。

以下の実施例は、性質上例示的であり、限定的であるように決して意図されていない。数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを保証する取り組みを行っているが、いくらかの誤差および偏差が考慮されるべきである。別段に示されていない限り、部は、重量部であり、温度は、℃であり、圧力は、大気または大気付近である。

（実施例１）
２層アレイのキャスティング
クロニジンを、３５％（ｗ／ｗ）の濃度までアセトニトリル（ＡＣＮ）／ＤＭＳＯ（７／３、ｖ／ｖ）混合物中に溶解させて、薬物溶液を形成した。

ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ、Ｌ／Ｇ ７５／２５）（Ｄｕｒｅｃｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能（ＰＮ Ｂ６００７−１Ｐ）、ＩＶ ０．５５〜０．７５）およびＳｕｒＭｏｄｉｃｓ製ＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ ７５／２５）（１Ａ、ＩＶ ０．１）を、４０％の濃度までＡＣＮ中に溶解させて、ポリマー溶液を形成した。

液体薬物製剤を、薬物溶液をポリマー溶液と混合することによって調製した。

液体薬物製剤約７５μＬをシリコーン金型上に分配し、２２ｍｍ×３０ｍｍのガラスカバースリップで覆って金型上に製剤を広げ、次いで５０ｐｓｉで１分間加圧した。

製剤を拭い、金型をオーブン内で３２℃にて約３０分間乾燥させた。

ＵＶ接着剤を金型内の薬物製剤上に分配し、５ｍＬのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）またはポリカーボネート（ＰＣ）フィルムで覆って接着剤を広げ、ＵＶ Ｆｕｓｉｏｎシステムを使用して硬化させた。ＵＶ硬化線量は、１．６Ｊ／ｃｍ^２であった。硬化後、微細構造体（先端遠位層中の薬物およびＰＥＴ上のＵＶ接着剤近位層）を、１１または１６ｍｍのポンチでダイカットした。

得られた微細構造体を顕微鏡下で検査した。

（実施例２）
微細構造体アレイの投与
治療剤を含む微細構造体アレイを、実施例１を踏まえて調製する。微細構造体アレイを皮膚に施用し、微細構造体の少なくとも一部を皮膚内に挿入するのに適した力を担体の第２の表面に加える。５分後に、微細構造体アレイを皮膚から除去する。

微細構造体の遠位部分は、アレイの除去中に微細構造体アレイから脱離し、皮膚内に移植されたままである。図３Ａは、皮膚に施用する前の典型的な微細構造体アレイを示し、図３Ｂは、施用後のアレイを示す。図３Ｂに見られるように、微細構造体の遠位部分は、微細構造体の近位部分から脱離または離脱される。図４は、典型的な微細構造体アレイを施用および除去した後のブタの皮膚を示す。染色部内の白色ドットは、皮膚内に移植された微細構造体の遠位末端である。

（実施例３）
漏斗形状の微細構造体のキャスティング
実施例１に記載したように調製した液体薬物溶液を、漏斗形状空洞を有する金型表面上に分配する。満たされた金型を、加圧して空洞を満たす。金型表面を拭って過剰の液体薬物溶液を金型から除去する。拭った後、薬物溶液を含む金型を乾燥させる。乾燥中、固体の乾燥したマトリックスが、遠位の微細構造体用空洞内に形成される。この乾燥したマトリックスは、液体薬物溶液中の固形分に応じて遠位の微細構造体の一部を満たす。より高い用量の薬物を負荷するために、金型空洞は、可能な限り多くの液体薬物溶液で満たされて、薬物を含有する最大の乾燥した固体マトリックスが達成される。漏斗の体積がより大きいと、特に円筒形の微細構造体中で、乾燥後の固体マトリックスがより大きくなる。

１． 第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有するバッキング；
バッキングの第１の表面から外側に延在する複数の微細構造体を含む微細構造体アレイを含む、微細構造体装置であって、
微細構造体は、生分解性遠位層および遠位層とバッキングの第１の表面との間に位置した少なくとも１つの近位層を含み、
遠位層は、少なくとも１種の治療剤および少なくとも１種のポリマーから構成され、
遠位層の少なくとも一部は、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する、微細構造体装置。

２． 遠位層が、少なくとも１種の疎水性ポリマーを含む、実施形態１に記載の微細構造体装置。

３． 遠位層が、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび約０〜９９％の少なくとも１種の親水性ポリマーを含む少なくとも１種のポリマーを含む、単一のまたは組み合わせた実施形態１または２に記載の微細構造体装置。

４． 遠位層が、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび約０〜５０％の親水性ポリマーを含む少なくとも１種のポリマーを含む、単一のまたは組み合わせた実施形態１から３に記載の微細構造体装置。

５． 遠位層が、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび約０〜２０％の親水性ポリマーを含む少なくとも１種のポリマーを含む、単一のまたは組み合わせた実施形態１から４に記載の微細構造体装置。

６． 少なくとも１種の治療剤が、溶媒または共溶媒中で少なくとも１種のポリマーと少なくとも部分的に可溶性である小分子薬物である、単一のまたは組み合わせた実施形態１から５に記載の微細構造体装置。

７． 遠位層が、約１〜９９％の小分子薬物を含む、単一のまたは組み合わせた実施形態１から６に記載の微細構造体装置。

８． 遠位層が、約１〜５０％の小分子薬物を含む、単一のまたは組み合わせた実施形態１から７に記載の微細構造体装置。

９． 遠位層が、約５〜４０％の小分子薬物を含む、単一のまたは組み合わせた実施形態１から８に記載の微細構造体装置。

１０． 遠位層が、約１０〜３０％の小分子薬物を含む、単一のまたは組み合わせた実施形態１から９に記載の微細構造体装置。

１１． 少なくとも１種の治療剤が、遠位層中に分散される、単一のまたは組み合わせた実施形態１から１０に記載の微細構造体装置。

１２． 遠位層が、約１〜９０％の分散された作用剤を含む、単一のまたは組み合わせた実施形態１から１１に記載の微細構造体装置。

１３． 遠位層が、約１〜５０％の分散された作用剤を含む、単一のまたは組み合わせた実施形態１から１２に記載の微細構造体装置。

１４． 遠位層が、約１０〜４０％の分散された作用剤を含む、単一のまたは組み合わせた実施形態１から１３に記載の微細構造体装置。

１５． 遠位層が、約２０〜３０％の分散された作用剤を含む、単一のまたは組み合わせた実施形態１から１４に記載の微細構造体装置。

１６． 少なくとも１種のポリマーが、室温でガラス状態にある、単一のまたは組み合わせた実施形態１から１５に記載の微細構造体装置。

１７． 少なくとも１種のポリマーが、約体温を上回るガラス転移温度（Ｔｇ）を有する、単一のまたは組み合わせた実施形態１から１６に記載の微細構造体装置。

１８． 遠位層の少なくとも約１０％が、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する、単一のまたは組み合わせた実施形態１から１７に記載の微細構造体装置。

１９． 遠位層の少なくとも約５０％が、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する、単一のまたは組み合わせた実施形態１から１８に記載の微細構造体装置。

２０． 遠位層の少なくとも約７０％が、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する、単一のまたは組み合わせた実施形態１から１９に記載の微細構造体装置。

２１． 遠位層の少なくとも約９０％が、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する、単一のまたは組み合わせた実施形態１から２０に記載の微細構造体装置。

２２． 遠位層の約１００％が、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する、単一のまたは組み合わせた実施形態１から２１に記載の微細構造体装置。

２３． 微細構造体の少なくとも一部が、第２の断面寸法直径より大きい第１の断面寸法直径を有する、単一のまたは組み合わせた実施形態１から２２に記載の微細構造体装置。

２４． 微細構造体の少なくとも一部が、菱形、長方形、および長円形からなる群より選択される断面寸法形状を有する、単一のまたは組み合わせた実施形態１から２３に記載の微細構造体装置。

２５． 微細構造体の少なくとも一部が、非対称の断面寸法形状を有する、単一のまたは組み合わせた実施形態１から２４に記載の微細構造体装置。

２６． 微細構造体を形成するのに使用されるポリマーキャスティング溶液中の少なくとも１種のポリマーの濃度が、ポリマーのエンタングルメント濃度（Ｃ_Ｅ）未満である、単一のまたは組み合わせた実施形態１から２５に記載の微細構造体装置。

２７． 微細構造体を形成するのに使用されるポリマーキャスティング溶液中の少なくとも１種のポリマーの濃度が、ポリマーのＣ_Ｅである、単一のまたは組み合わせた実施形態１から２６に記載の微細構造体装置。

２８． 近位層および／または遠位層の少なくとも一部が、漏斗形状を有する、単一のまたは組み合わせた実施形態１から２７に記載の微細構造体装置。

２９． 微細構造体が、バッキングの第１の表面に貼られている、単一のまたは組み合わせた実施形態１から２８に記載の微細構造体装置。

３０． バッキングの少なくとも一部が、近位層を形成する、単一のまたは組み合わせた実施形態１から２９に記載の微細構造体装置。

３１． 第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有する担体をさらに含み、バッキングの第２の表面が、担体の第１の表面に貼られている、単一のまたは組み合わせた実施形態１から３０に記載の微細構造体装置。

３２． 第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有する担体；
担体の第１の表面に貼られ、担体から外側に延在する複数の微細構造体を含む微細構造体アレイ
を含む、微細構造体装置であって、
微細構造体は、生分解性遠位層および遠位層と担体の第１の表面との間に位置した近位層を含み、
遠位層は、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび少なくとも１種の治療剤から構成され、
遠位層の少なくとも一部は、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する、微細構造体装置。

３３． 第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有するバッキング；
バッキングの第１の表面上に貼られ、バッキングから外側に延在する複数の微細構造体を含む微細構造体アレイ
を含む、微細構造体装置であって
微細構造体は、生分解性遠位層および遠位層とバッキングの第１の表面との間に位置した近位層を含み、
遠位層は、少なくとも１種のポリマーおよび約１〜９０％の治療剤から構成され、
遠位層の少なくとも一部は、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する、微細構造体装置。

３４． 第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有するバッキング；
バッキングの第１の表面上に貼られ、バッキングから外側に延在する複数の微細構造体を含む微細構造体アレイ
を含む、微細構造体装置であって、
微細構造体は、生分解性遠位層および遠位層とバッキングの第１の表面との間に位置した近位層を含み、
遠位層は、少なくとも１種のポリマーおよび治療剤から構成され、少なくとも１種のポリマーは、少なくとも約体温を上回るガラス転移温度（Ｔｇ）を有し、
遠位層の少なくとも一部は、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する、微細構造体装置。

３５． 第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有するバッキング；
バッキングの第１の表面上に貼られ、バッキングから外側に延在する複数の微細構造体を含む微細構造体アレイ
を含む、微細構造体装置であって
微細構造体は、生分解性遠位層および遠位層とバッキングの第１の表面との間に位置した近位層を含み、
遠位層は、約１〜１００ＫＤａの間の分子量を有する少なくも１種のポリマーおよび治療剤から構成され、
遠位層の少なくとも一部は、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する、微細構造体装置。

３６． 第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有するバッキング；
バッキングの第１の表面上に貼られ、バッキングから外側に延在する複数の微細構造体を含む微細構造体アレイ
を含む、微細構造体装置であって、
微細構造体は、生分解性遠位層および遠位層とバッキングの第１の表面との間に位置した近位層を含み、
遠位層は、少なくとも１種のポリマーおよび治療剤から構成され、
遠位層の少なくとも約１０〜１００％は、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する、微細構造体装置。

３７． 第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有する担体；
担体の第１の表面上に貼られ、担体から外側に延在する複数の微細構造体を含む微細構造体アレイ
を含む、微細構造体装置であって、
微細構造体は、生分解性遠位層および遠位層と担体の第１の表面との間に位置した近位層を含み、
遠位層は、少なくとも１種のポリマーおよび治療剤から構成され、第２の断面寸法直径より大きい第１の断面寸法直径を有し、
遠位層の少なくとも一部は、皮膚内にアレイを挿入すると容易に脱離する、微細構造体装置。

３８． 単一のまたは組み合わせた実施形態２から３１と組み合わせた微細構造体装置の実施形態３２から３７。

３９． 微細構造体装置を作製する方法であって、
溶媒中に治療剤を溶解または懸濁させて治療剤溶液または懸濁液を形成するステップと、
溶媒中に少なくとも１種のポリマーを溶解させてポリマー溶液を形成するステップと、
治療剤溶液または懸濁液とポリマー溶液または懸濁液を混合してポリマーマトリックス溶液または懸濁液を形成するステップと、
微細構造体用空洞のアレイを有する金型上にポリマーマトリックス溶液または懸濁液を分配し、その後加圧するステップと、
金型表面上の過剰の溶液または懸濁ポリマーマトリックスを除去し、マトリックスを乾燥させるステップと、
金型表面上に基底部またはバッキング層を分配するステップと、
基底部またはバッキング層を乾燥させるステップと
を含む、方法。

４０． 担体に基底部またはバッキング層を貼るステップをさらに含む、実施形態３９に記載の方法。

４１． 担体に基底部またはバッキング層を貼るために、接着剤で両面コーティングされた不織または多孔質フィルムを使用するステップ
をさらに含む、単一のまたは組み合わせた実施形態３９から４０に記載の方法。

いくつかの例示的な態様および実施形態を上記に論じてきたが、当業者は、ある特定の改変、並べ換え、付加、およびこれらのサブコンビネーションを認識するであろう。したがって、以下の添付の特許請求の範囲および今後導入される特許請求の範囲は、これらの真の趣旨および範囲の範囲内であるすべてのこのような改変、並べ換え、付加、およびサブコンビネーションを含むように解釈されることが意図されている。

本明細書に述べたすべての特許、特許出願、および刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。しかし、明示された定義を含有する特許、特許出願、または刊行物が参照により組み込まれている場合、これらの明示された定義は、これらが見つかる組み込まれた特許、特許出願、または刊行物に適用し、必ずしも本願の本文、特に、本願の特許請求の範囲に適用しないと理解されるべきであり、その場合、本明細書に提供される定義が取って代わるように意味されている。

Claims (34)

1. 第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有するバッキング；
   前記バッキングの前記第１の表面から外側に延在する複数の微細構造体を含む微細構造体アレイ
   を含む、微細構造体装置であって、
   前記微細構造体は、生分解性遠位層および前記遠位層と前記バッキングの前記第１の表面との間に位置した少なくとも１つの近位層を含み、
   前記遠位層は、少なくとも１種の治療剤および少なくとも１種のポリマーから構成され、
   ここで、前記ポリマーは、（ｉ）（ａ）疎水性ポリマーおよび（ｂ）約２０〜２５℃以上のガラス転移温度を有するポリマーから選択されるか、あるいは（ｉｉ）前記微細構造体の前記遠位層を形成するのに使用されるポリマーキャスティング溶液中の前記ポリマーのエンタングルメント濃度（Ｃ _Ｅ ）以下の濃度であり、
   前記ポリマーは、前記遠位層の少なくとも一部が皮膚内に前記アレイを挿入すると容易に前記微細構造体から脱離するように選択される、微細構造体装置。
2. 前記遠位層の前記少なくとも１種のポリマーが、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび約０〜９９％の少なくとも１種の親水性ポリマーを含む、請求項１に記載の微細構造体装置。
3. 前記遠位層の前記少なくとも１種のポリマーが、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび約０〜５０％の親水性ポリマーを含む、前記請求項のいずれかに記載の微細構造体装置。
4. 前記遠位層の前記少なくとも１種のポリマーが、少なくとも１種の疎水性ポリマーおよび約０〜２０％の親水性ポリマーを含む、前記請求項のいずれかに記載の微細構造体装置。
5. 前記少なくとも１種の治療剤が、溶媒または共溶媒中で前記少なくとも１種のポリマーと少なくとも部分的に可溶性である小分子薬物である、前記請求項のいずれかに記載の微細構造体装置。
6. 前記遠位層が、約１〜９９％の前記小分子薬物を含む、請求項５に記載の微細構造体装置。
7. 前記遠位層が、約１〜５０％の前記小分子薬物を含む、請求項５に記載の微細構造体装置。
8. 前記遠位層が、約５〜４０％の前記小分子薬物を含む、請求項５に記載の微細構造体装置。
9. 前記遠位層が、約１０〜３０％の前記小分子薬物を含む、請求項５に記載の微細構造体装置。
10. 前記少なくとも１種の治療剤が、前記遠位層中に分散される、前記請求項のいずれかに記載の微細構造体装置。
11. 前記遠位層が、約１〜９０％の分散された前記治療剤を含む、請求項１０に記載の微細構造体装置。
12. 前記遠位層が、約１〜５０％の分散された前記治療剤を含む、請求項１０に記載の微細構造体装置。
13. 前記遠位層が、約１０〜４０％の分散された前記治療剤を含む、請求項１０に記載の微細構造体装置。
14. 前記遠位層が、約２０〜３０％の分散された前記治療剤を含む、請求項１０に記載の微細構造体装置。
15. 前記少なくとも１種のポリマーが、約体温を上回るガラス転移温度（Ｔｇ）を有する、前記請求項のいずれかに記載の微細構造体装置。
16. 前記遠位層の少なくとも約１０％が、皮膚内に前記アレイを挿入すると容易に脱離する、前記請求項のいずれかに記載の微細構造体装置。
17. 前記遠位層の少なくとも約５０％が、皮膚内に前記アレイを挿入すると容易に脱離する、前記請求項のいずれかに記載の微細構造体装置。
18. 前記遠位層の少なくとも約７０％が、皮膚内に前記アレイを挿入すると容易に脱離する、前記請求項のいずれかに記載の微細構造体装置。
19. 前記遠位層の少なくとも約９０％が、皮膚内に前記アレイを挿入すると容易に脱離する、前記請求項のいずれかに記載の微細構造体装置。
20. 前記遠位層の約１００％が、皮膚内に前記アレイを挿入すると容易に脱離する、前記請求項のいずれかに記載の微細構造体装置。
21. 前記微細構造体の少なくとも一部が、第２の断面寸法直径より大きい第１の断面寸法直径を有する、前記請求項のいずれかに記載の微細構造体装置。
22. 前記微細構造体の少なくとも一部が、菱形、長方形、および長円形からなる群より選択される断面寸法形状を有する、請求項２１に記載の微細構造体装置。
23. 前記微細構造体の少なくとも一部が、非対称の断面寸法形状を有する、請求項２１または２２に記載の微細構造体装置。
24. 前記微細構造体を形成するのに使用されるポリマーキャスティング溶液中の前記少なくとも１種のポリマーの濃度が、前記ポリマーのＣ_Ｅである、前記請求項のいずれかに記載の微細構造体装置。
25. 前記近位層および／または遠位層の少なくとも一部が、漏斗形状を有する、前記請求項のいずれかに記載の微細構造体装置。
26. 前記微細構造体が、前記バッキングの前記第１の表面に貼られている、前記請求項のいずれかに記載の微細構造体装置。
27. 前記バッキングの少なくとも一部が、前記近位層を形成する、前記請求項のいずれかに記載の微細構造体装置。
28. 第１の表面およびそれと反対の第２の表面を有する担体をさらに含み、前記バッキングの前記第２の表面が、前記担体の前記第１の表面に貼られている、前記請求項のいずれかに記載の微細構造体装置。
29. 前記遠位層が、前記少なくとも１種のポリマーおよび約１〜９０％の前記少なくとも１種の治療剤から構成される、前記請求項のいずれかに記載の微細構造体装置。
30. 前記少なくとも１種のポリマーのうちの少なくとも１種が、約１〜１００ＫＤａの間の分子量を有する、前記請求項のいずれかに記載の微細構造体装置。
31. 前記遠位層が、第２の断面寸法直径より大きい第１の断面寸法直径を有する、請求項２１に記載の微細構造体装置。
32. 微細構造体装置を作製する方法であって、
    溶媒中に治療剤を溶解または懸濁させて治療剤溶液または懸濁液を形成するステップと、
    溶媒中に少なくとも１種のポリマーを溶解させてポリマー溶液を形成するステップと、
    前記治療剤溶液または懸濁液と前記ポリマー溶液または懸濁液を混合してポリマーマトリックス溶液または懸濁液を形成するステップと、
    微細構造体用空洞のアレイを有する金型上に前記ポリマーマトリックス溶液または懸濁液を分配し、その後加圧するステップと、
    前記金型表面上の過剰の溶液または懸濁ポリマーマトリックスを除去し、前記マトリックスを乾燥させるステップと、
    前記金型表面上に基底部またはバッキング層を分配するステップと、
    前記基底部またはバッキング層を乾燥させるステップと
    を含み、
    ここで、前記ポリマーは、（ｉ）（ａ）疎水性ポリマーおよび（ｂ）約２０〜２５℃以上のガラス転移温度を有するポリマーから選択されるか、あるいは（ｉｉ）前記微細構造体の前記遠位層を形成するのに使用されるポリマーキャスティング溶液中の前記ポリマーのエンタングルメント濃度（Ｃ _Ｅ ）未満の濃度であり、
    前記ポリマーは、前記遠位層の少なくとも一部が前記微細構造体装置を挿入すると前記微細構造体から脱離するように選択される、方法。
33. 担体に前記基底部またはバッキング層を貼るステップをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
34. 担体に前記基底部またはバッキング層を貼るために、接着剤で両面コーティングされた不織または多孔質フィルムを使用するステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。