JP2016510745A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016510745A5 JP2016510745A5 JP2015561550A JP2015561550A JP2016510745A5 JP 2016510745 A5 JP2016510745 A5 JP 2016510745A5 JP 2015561550 A JP2015561550 A JP 2015561550A JP 2015561550 A JP2015561550 A JP 2015561550A JP 2016510745 A5 JP2016510745 A5 JP 2016510745A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- activity
- substituted
- heterocyclyl
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 34
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 30
- 101000799140 Homo sapiens Activin receptor type-1 Proteins 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 19
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 19
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 16
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 14
- -1 cyano, sulfonyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 102000054953 human ACVR1 Human genes 0.000 claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 12
- 102100034111 Activin receptor type-1 Human genes 0.000 claims description 10
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 9
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 9
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 5
- 201000001376 Familial Combined Hyperlipidemia Diseases 0.000 claims description 4
- 101000712674 Homo sapiens TGF-beta receptor type-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- 102000052842 human TGFBR1 Human genes 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036244 malformation Effects 0.000 claims description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 2
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 102000006991 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010008150 Apolipoprotein B-100 Proteins 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 2
- 102100025423 Bone morphogenetic protein receptor type-1A Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027052 Bone morphogenetic protein receptor type-1B Human genes 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 2
- 208000031953 Hereditary hemorrhagic telangiectasia Diseases 0.000 claims description 2
- 101000799189 Homo sapiens Activin receptor type-1B Proteins 0.000 claims description 2
- 101000934638 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1A Proteins 0.000 claims description 2
- 101000984546 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1B Proteins 0.000 claims description 2
- 101000799194 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase receptor R3 Proteins 0.000 claims description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 102100025744 Mothers against decapentaplegic homolog 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013612 Parathyroid disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 101700032040 SMAD1 Proteins 0.000 claims description 2
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 claims description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 210000004504 adult stem cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 claims description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims description 2
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 2
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 claims description 2
- 102000049307 human ACVR1B Human genes 0.000 claims description 2
- 102000047644 human ACVRL1 Human genes 0.000 claims description 2
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 2
- 208000022560 parathyroid gland disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 2
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 claims description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 37
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- BBDGBGOVJPEFBT-UHFFFAOYSA-N C(C1)NCCN1c(cc1)ccc1-c1c[n]2ncc(-c3cccc4c3cccn4)c2nc1 Chemical compound C(C1)NCCN1c(cc1)ccc1-c1c[n]2ncc(-c3cccc4c3cccn4)c2nc1 BBDGBGOVJPEFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
Description
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、細胞を本明細書において開示されている化合物のプロドラッグに接触させる工程を含むことができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの構造を有する化合物
(式中、
XおよびYは、CR 15 およびNから独立して選択され、
Zは、CR 3 およびNから選択され、
Arは、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールから選択され、
L 1 は存在しないか、または置換もしくは非置換のアルキルおよびヘテロアルキルから選択され、
A、B、E、F、GおよびKは、出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
但し、A、B、E、F、GおよびKの2個以下しかNではなく、
R 3 は、H、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
R 4 は、H、および置換もしくは非置換のアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
R 15 は、出現毎に独立して、H、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
R 16 は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH、および置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される)
または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグであって、但し、以下の化合物
を除外する、化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目2)
A、B、E、F、GおよびKがそれぞれ、CR 16 、好ましくはCHである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 4 が、H、および置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、またはスルホンアミドから選択される、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R 4 が、
(式中、
Wは存在しないか、またはC(R 21 ) 2 、OもしくはNR 21 であり、
R 20 は存在しないか、または置換もしくは非置換のアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択され、
R 21 は、出現毎に独立して、H、および置換もしくは非置換のアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される)から選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
Arが6員のアリール環またはヘテロアリール環である、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
L 1 が、二環式コアに対して、Arのパラ位に位置している、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
L 1 が存在する、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
L 1 が構造
(式中、
Qは、CR 10 R 11 、NR 12 、O、S、S(O)、およびSO 2 から選択され、
R 10 およびR 11 は、出現毎に独立して、H、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
R 12 は、H、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
nは、0〜4の整数である)
を有する、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目9)
L 1 が存在しない場合、
R 4 が、H、および置換もしくは非置換のアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
L 1 が存在しない場合、
R 4 が、H、および置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミドまたはアミジノから選択される、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
構造
を有する、項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目12)
前記項目のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される添加剤または溶媒を含む、医薬組成物。
(項目13)
対象においてApoB−100またはLDLの循環レベルを低下させる方法であって、有効量の項目1から11のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
(項目14)
対象において高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症を処置する方法であって、有効量の項目1から11のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
(項目15)
前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、先天性高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症が、常染色体優性高コレステロール血症(ADH)、家族性高コレステロール血症(FH)、多遣伝子性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症(FCHL)、高アポベータリポタンパク質血症、または低密度LDL症候群(LDL表現型B)である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、後天性高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、項目14に記載の方法。
(項目18)
前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、糖尿病、高脂肪食および/または座ることの多いライフスタイル、肥満、代謝症候群、内在性または続発性肝臓疾患、原発性胆汁性肝硬変症または他の胆汁うっ滞障害、アルコール依存症、膵臓炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアジド、ベータ遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス剤、エストロゲン、プロゲスチンまたはグルココルチコイドの投与による医原性に関連する、項目17に記載の方法。
(項目19)
対象において、脂質吸収もしくは代謝の欠陥に関連するか、または高脂血症により引き起こされる疾患、障害または症候群を処置する方法であって、有効量の項目1から11のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
(項目20)
対象において、冠動脈、脳、または末梢血管の疾患から発生する続発性心血管イベントを低減する方法であって、有効量の項目1から11のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
(項目21)
心血管リスクのマーカーが高い対象において、心血管疾患を予防する方法であって、有効量の項目1から11のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
(項目22)
SMAD1/5/8のBMP誘発性リン酸化を阻害する方法であって、前記細胞を項目1から11のいずれか一項に記載の化合物に接触させる工程を含む、方法。
(項目23)
前記方法は、骨形成タンパク質(BMP)シグナリングの阻害により利益を得る対象において疾患または状態を処置または予防する、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記疾患または状態が、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細血管拡張症候群、心臓弁奇形、心臓構造奇形、進行性骨化性線維異形成症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、がん、貧血、血管石灰化、アテローム性動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性障害、およびウイルス、細菌、真菌、結核菌および寄生生物による感染症から選択される、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記がんが、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫、および多発性骨髄腫から選択される、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記炎症性障害が強直性脊椎炎である、項目24に記載の方法。
(項目27)
細胞の拡大増殖または分化を誘発する方法であって、前記細胞を項目1から11のいずれか一項に記載の化合物に接触させる工程を含む、方法。
(項目28)
前記細胞が、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記細胞がインビトロである、項目27または28に記載の方法。
(項目30)
ヒトにおけるALK2の活性を阻害する方法であって、ヒトALK5の活性と比べて、ヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子を前記ヒトに投与する工程を含む、方法。
(項目31)
前記小分子が、ヒトALK5の活性を阻害するそのIC 50 よりも1000倍低いIC 50 で、ヒトALK2の活性を阻害する、項目30に記載の方法。
(項目32)
ヒトにおけるALK2の活性を阻害する方法であって、ヒトALK1の活性と比べて、ヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子を前記ヒトに投与する工程を含む、方法。
(項目33)
ヒトにおけるALK2の活性を阻害する方法であって、ヒトALK3の活性と比べて、ヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子を前記ヒトに投与する工程を含む、方法。
(項目34)
ヒトにおけるALK2の活性を阻害する方法であって、ヒトALK4の活性と比べて、ヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子を前記ヒトに投与する工程を含む、方法。
(項目35)
ヒトにおけるALK2の活性を阻害する方法であって、ヒトALK6の活性と比べて、ヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子を前記ヒトに投与する工程を含む、方法。
(項目36)
前記小分子が、
または薬学的に許容されるその塩ではない、項目30から35のいずれかに記載の方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの構造を有する化合物
(式中、
XおよびYは、CR 15 およびNから独立して選択され、
Zは、CR 3 およびNから選択され、
Arは、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールから選択され、
L 1 は存在しないか、または置換もしくは非置換のアルキルおよびヘテロアルキルから選択され、
A、B、E、F、GおよびKは、出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
但し、A、B、E、F、GおよびKの2個以下しかNではなく、
R 3 は、H、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
R 4 は、H、および置換もしくは非置換のアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
R 15 は、出現毎に独立して、H、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
R 16 は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH、および置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される)
または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグであって、但し、以下の化合物
を除外する、化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
(項目2)
A、B、E、F、GおよびKがそれぞれ、CR 16 、好ましくはCHである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 4 が、H、および置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、またはスルホンアミドから選択される、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R 4 が、
(式中、
Wは存在しないか、またはC(R 21 ) 2 、OもしくはNR 21 であり、
R 20 は存在しないか、または置換もしくは非置換のアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択され、
R 21 は、出現毎に独立して、H、および置換もしくは非置換のアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される)から選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
Arが6員のアリール環またはヘテロアリール環である、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
L 1 が、二環式コアに対して、Arのパラ位に位置している、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
L 1 が存在する、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
L 1 が構造
(式中、
Qは、CR 10 R 11 、NR 12 、O、S、S(O)、およびSO 2 から選択され、
R 10 およびR 11 は、出現毎に独立して、H、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
R 12 は、H、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
nは、0〜4の整数である)
を有する、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目9)
L 1 が存在しない場合、
R 4 が、H、および置換もしくは非置換のアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
L 1 が存在しない場合、
R 4 が、H、および置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミドまたはアミジノから選択される、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
構造
を有する、項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目12)
前記項目のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される添加剤または溶媒を含む、医薬組成物。
(項目13)
対象においてApoB−100またはLDLの循環レベルを低下させる方法であって、有効量の項目1から11のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
(項目14)
対象において高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症を処置する方法であって、有効量の項目1から11のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
(項目15)
前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、先天性高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症が、常染色体優性高コレステロール血症(ADH)、家族性高コレステロール血症(FH)、多遣伝子性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症(FCHL)、高アポベータリポタンパク質血症、または低密度LDL症候群(LDL表現型B)である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、後天性高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、項目14に記載の方法。
(項目18)
前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、糖尿病、高脂肪食および/または座ることの多いライフスタイル、肥満、代謝症候群、内在性または続発性肝臓疾患、原発性胆汁性肝硬変症または他の胆汁うっ滞障害、アルコール依存症、膵臓炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアジド、ベータ遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス剤、エストロゲン、プロゲスチンまたはグルココルチコイドの投与による医原性に関連する、項目17に記載の方法。
(項目19)
対象において、脂質吸収もしくは代謝の欠陥に関連するか、または高脂血症により引き起こされる疾患、障害または症候群を処置する方法であって、有効量の項目1から11のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
(項目20)
対象において、冠動脈、脳、または末梢血管の疾患から発生する続発性心血管イベントを低減する方法であって、有効量の項目1から11のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
(項目21)
心血管リスクのマーカーが高い対象において、心血管疾患を予防する方法であって、有効量の項目1から11のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
(項目22)
SMAD1/5/8のBMP誘発性リン酸化を阻害する方法であって、前記細胞を項目1から11のいずれか一項に記載の化合物に接触させる工程を含む、方法。
(項目23)
前記方法は、骨形成タンパク質(BMP)シグナリングの阻害により利益を得る対象において疾患または状態を処置または予防する、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記疾患または状態が、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細血管拡張症候群、心臓弁奇形、心臓構造奇形、進行性骨化性線維異形成症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、がん、貧血、血管石灰化、アテローム性動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性障害、およびウイルス、細菌、真菌、結核菌および寄生生物による感染症から選択される、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記がんが、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫、および多発性骨髄腫から選択される、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記炎症性障害が強直性脊椎炎である、項目24に記載の方法。
(項目27)
細胞の拡大増殖または分化を誘発する方法であって、前記細胞を項目1から11のいずれか一項に記載の化合物に接触させる工程を含む、方法。
(項目28)
前記細胞が、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記細胞がインビトロである、項目27または28に記載の方法。
(項目30)
ヒトにおけるALK2の活性を阻害する方法であって、ヒトALK5の活性と比べて、ヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子を前記ヒトに投与する工程を含む、方法。
(項目31)
前記小分子が、ヒトALK5の活性を阻害するそのIC 50 よりも1000倍低いIC 50 で、ヒトALK2の活性を阻害する、項目30に記載の方法。
(項目32)
ヒトにおけるALK2の活性を阻害する方法であって、ヒトALK1の活性と比べて、ヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子を前記ヒトに投与する工程を含む、方法。
(項目33)
ヒトにおけるALK2の活性を阻害する方法であって、ヒトALK3の活性と比べて、ヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子を前記ヒトに投与する工程を含む、方法。
(項目34)
ヒトにおけるALK2の活性を阻害する方法であって、ヒトALK4の活性と比べて、ヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子を前記ヒトに投与する工程を含む、方法。
(項目35)
ヒトにおけるALK2の活性を阻害する方法であって、ヒトALK6の活性と比べて、ヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子を前記ヒトに投与する工程を含む、方法。
(項目36)
前記小分子が、
または薬学的に許容されるその塩ではない、項目30から35のいずれかに記載の方法。
Claims (36)
- 式Iの構造を有する化合物
(式中、
XおよびYは、CR15およびNから独立して選択され、
Zは、CR3およびNから選択され、
Arは、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールから選択され、
L1は存在しないか、または置換もしくは非置換のアルキルおよびヘテロアルキルから選択され、
A、B、E、F、GおよびKは、出現毎に独立して、CR16およびNから選択され、
但し、A、B、E、F、GおよびKの2個以下しかNではなく、
R3は、H、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
R4は、H、および置換もしくは非置換のアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
R15は、出現毎に独立して、H、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
R16は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH、および置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される)
または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグであって、但し、以下の化合物
を除外する、化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - A、B、E、F、GおよびKがそれぞれ、CR16、好ましくはCHである、請求項1に記載の化合物。
- R4が、H、および置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、またはスルホンアミドから選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R4が、
(式中、
Wは存在しないか、またはC(R21)2、OもしくはNR21であり、
R20は存在しないか、または置換もしくは非置換のアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択され、
R21は、出現毎に独立して、H、および置換もしくは非置換のアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される)から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - Arが6員のアリール環またはヘテロアリール環である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が、二環式コアに対して、Arのパラ位に位置している、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が存在する、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が構造
(式中、
Qは、CR10R11、NR12、O、S、S(O)、およびSO2から選択され、
R10およびR11は、出現毎に独立して、H、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
R12は、H、および置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択され、
nは、0〜4の整数である)
を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。 - L1が存在しない場合、
R4が、H、および置換もしくは非置換のアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、またはスルホンアミドから選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。 - L1が存在しない場合、
R4が、H、および置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミドまたはアミジノから選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される添加剤または溶媒を含む、医薬組成物。
- 対象においてApoB−100またはLDLの循環レベルを低下させるための組成物であって、有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
- 対象において高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症を処置するための組成物であって、有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、先天性高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、請求項14に記載の組成物。
- 前記高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症が、常染色体優性高コレステロール血症(ADH)、家族性高コレステロール血症(FH)、多遣伝子性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症(FCHL)、高アポベータリポタンパク質血症、または低密度LDL症候群(LDL表現型B)である、請求項15に記載の組成物。
- 前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、後天性高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、請求項14に記載の組成物。
- 前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、糖尿病、高脂肪食および/または座ることの多いライフスタイル、肥満、代謝症候群、内在性または続発性肝臓疾患、原発性胆汁性肝硬変症または他の胆汁うっ滞障害、アルコール依存症、膵臓炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアジド、ベータ遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス剤、エストロゲン、プロゲスチンまたはグルココルチコイドの投与による医原性に関連する、請求項17に記載の組成物。
- 対象において、脂質吸収もしくは代謝の欠陥に関連するか、または高脂血症により引き起こされる疾患、障害または症候群を処置するための組成物であって、有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
- 対象において、冠動脈、脳、または末梢血管の疾患から発生する続発性心血管イベントを低減するための組成物であって、有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
- 心血管リスクのマーカーが高い対象において、心血管疾患を予防するための組成物であって、有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
- SMAD1/5/8のBMP誘発性リン酸化を阻害するための組成物であって、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
- 骨形成タンパク質(BMP)シグナリングの阻害により利益を得る対象において疾患または状態を処置または予防するための、請求項22に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細血管拡張症候群、心臓弁奇形、心臓構造奇形、進行性骨化性線維異形成症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、がん、貧血、血管石灰化、アテローム性動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性障害、およびウイルス、細菌、真菌、結核菌および寄生生物による感染症から選択される、請求項23に記載の組成物。
- 前記がんが、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫、および多発性骨髄腫から選択される、請求項24に記載の組成物。
- 前記炎症性障害が強直性脊椎炎である、請求項24に記載の組成物。
- 細胞の拡大増殖または分化を誘発するための組成物であって、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記細胞が、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される、請求項27に記載の組成物。
- 前記細胞がインビトロである、請求項27または28に記載の組成物。
- ヒトにおけるALK2の活性を阻害するための組成物であって、ヒトALK5の活性と比べて、ヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子を含む、組成物。
- 前記小分子が、ヒトALK5の活性を阻害するそのIC50よりも1000倍低いIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する、請求項30に記載の組成物。
- ヒトにおけるALK2の活性を阻害するための組成物であって、ヒトALK1の活性と比べて、ヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子を含む、組成物。
- ヒトにおけるALK2の活性を阻害するための組成物であって、ヒトALK3の活性と比べて、ヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子を含む、組成物。
- ヒトにおけるALK2の活性を阻害するための組成物であって、ヒトALK4の活性と比べて、ヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子を含む、組成物。
- ヒトにおけるALK2の活性を阻害するための組成物であって、ヒトALK6の活性と比べて、ヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子を含む、組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361772465P | 2013-03-04 | 2013-03-04 | |
US61/772,465 | 2013-03-04 | ||
PCT/US2014/020360 WO2014138088A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-03-04 | Bmp inhibitors and methods of use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016510745A JP2016510745A (ja) | 2016-04-11 |
JP2016510745A5 true JP2016510745A5 (ja) | 2017-04-06 |
Family
ID=51491878
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015561550A Withdrawn JP2016510745A (ja) | 2013-03-04 | 2014-03-04 | Bmp阻害剤およびその使用方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160115167A1 (ja) |
EP (1) | EP2964651A4 (ja) |
JP (1) | JP2016510745A (ja) |
WO (1) | WO2014138088A1 (ja) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5638961B2 (ja) | 2008-03-13 | 2014-12-10 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | Bmpシグナル伝達経路のインヒビター |
NZ607547A (en) | 2010-09-01 | 2015-06-26 | Univ Jefferson | Composition and method for muscle repair and regeneration |
CN104768548B (zh) | 2012-09-28 | 2018-08-10 | 范德比尔特大学 | 作为选择性bmp抑制剂的稠合杂环化合物 |
EP2970205B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-05-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
EP2970311A4 (en) | 2013-03-14 | 2016-11-23 | Brigham & Womens Hospital | BMP INHIBITORS AND METHODS OF USE |
WO2016011019A1 (en) | 2014-07-15 | 2016-01-21 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compositions and methods for inhibiting bmp |
WO2016165808A1 (en) | 2015-04-16 | 2016-10-20 | Merck Patent Gmbh | 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyridin-2-one derivatives |
WO2016210292A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-29 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance |
CN105130991B (zh) * | 2015-07-10 | 2017-09-19 | 成都知普莱生物医药科技有限公司 | 一种合成骨形态发生蛋白受体抑制剂的方法 |
WO2017161001A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion |
KR102426043B1 (ko) * | 2016-04-15 | 2022-07-27 | 블루프린트 메디신즈 코포레이션 | 액티빈 수용체 유사 키나아제의 저해제 |
IL263440B (en) | 2016-06-08 | 2022-09-01 | Clementia Pharmaceuticals Inc | Methods for the treatment of heterotopic aggravation |
EA202190285A1 (ru) | 2016-07-20 | 2021-08-31 | Новартис Аг | Производные аминопиридина и их применение в качестве селективных ингибиторов alk–2 |
US10980778B2 (en) | 2016-11-16 | 2021-04-20 | Clementia Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating multiple osteochondroma (MO) |
EP3564232B1 (en) | 2016-12-27 | 2022-01-26 | Riken | Bmp-signal-inhibiting compound |
US11066419B2 (en) | 2016-12-30 | 2021-07-20 | Frequency Therapeutics, Inc. | 1H-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using same |
EP3615538B1 (en) | 2017-04-27 | 2024-02-07 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Novel alk2 inhibitors and methods for inhibiting bmp signaling |
ES2931537T3 (es) | 2017-10-18 | 2022-12-30 | Blueprint Medicines Corp | Pirrolopiridinas sustituidas como inhibidores de la quinasa similar al receptor de activina |
KR20200087201A (ko) * | 2017-11-15 | 2020-07-20 | 셈마 테라퓨틱스, 인크. | 섬세포 제조 조성물 및 사용 방법 |
WO2019126686A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Frequency Therapeutics, Inc. | 1,2-dihydro-3h-pyrazol-3-one compounds and methods of using same |
EP3765460A1 (en) | 2018-03-14 | 2021-01-20 | Vanderbilt University | Inhibition of bmp signaling, compounds, compositions and uses thereof |
MX2021000977A (es) | 2018-07-26 | 2021-04-12 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos. |
CN111721932A (zh) * | 2019-03-20 | 2020-09-29 | 复旦大学 | 以cd133为靶点的小分子化合物的筛选方法及其在制药中的应用 |
WO2021102258A1 (en) | 2019-11-22 | 2021-05-27 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor |
JP2023530316A (ja) | 2020-06-16 | 2023-07-14 | インサイト・コーポレイション | 貧血の治療のためのalk2阻害剤 |
WO2022099166A1 (en) * | 2020-11-09 | 2022-05-12 | Keros Therapeutics, Inc. | Methods of treating cardiovascular-related disease |
CN114668764A (zh) * | 2022-04-07 | 2022-06-28 | 中南大学 | 化合物在制备治疗糖尿病足的外用药物上的应用 |
CN115252618A (zh) * | 2022-08-05 | 2022-11-01 | 大连医科大学附属第二医院 | 一种吡唑喹啉类衍生物的应用及其药物组合物 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008033408A2 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | The General Hospital Corporation | Methods for identifying compounds that modulate cell signaling and methods employing such compounds |
JP5638961B2 (ja) * | 2008-03-13 | 2014-12-10 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | Bmpシグナル伝達経路のインヒビター |
-
2014
- 2014-03-04 US US14/772,630 patent/US20160115167A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-04 WO PCT/US2014/020360 patent/WO2014138088A1/en active Application Filing
- 2014-03-04 EP EP14760191.8A patent/EP2964651A4/en not_active Withdrawn
- 2014-03-04 JP JP2015561550A patent/JP2016510745A/ja not_active Withdrawn
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2016510745A5 (ja) | ||
JP2016515119A5 (ja) | ||
EA201001129A1 (ru) | Пиримидины в качестве ингибиторов киназы | |
FI3833348T3 (fi) | Transglutaminaasi 2:n (tg2) inhibiittoreita | |
JP2016505042A5 (ja) | ||
CY1124210T1 (el) | Τετραϋδροπυρανυλ αμινο-πυρρολοπυριμιδινονη και μεθοδοι χρησης αυτης | |
EA201001532A1 (ru) | Соединения фенилзамещенного 2-имино-3-метилпирролопиримидинона в качестве ингибиторов bace-1, композиции и их применение | |
JP2016510745A (ja) | Bmp阻害剤およびその使用方法 | |
JP2018504441A5 (ja) | ||
JP2019501130A5 (ja) | ||
WO2010053583A3 (en) | Small molecule cd4 mimetics and uses thereof | |
NO20070994L (no) | N-hydroksamid derivater og anvendelse derav | |
JP2014504604A (ja) | 心血管疾患のための組成物および方法 | |
MX2021006951A (es) | Formas cristalinas y formas de sal de un inhibidor de cinasa. | |
EP3359526A2 (en) | Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies | |
JP2017537886A5 (ja) | ||
EA201892460A1 (ru) | Производные аденина как ингибиторы протеинкиназ | |
Garber | Two pioneering osteoporosis drugs finally approach approval | |
WO2009035159A8 (en) | 3-methyl-2- ( (2s) -2- (4- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) phenyl) morpholino) -6- (pyrimidin-4-yl) pyrimidin-4 (3h) -one as tau protein kinase inhibitor | |
CA3139148A1 (en) | Crystalline salt forms of a kinase inhibitor | |
HRP20210358T1 (hr) | Kombinacija koja sadrži spoj aminotiolestera ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i spoj koji može povećati razinu h2o2 u stanicama raka subjekta | |
JP2011519845A5 (ja) | ||
Czarnecka et al. | Asymmetric dimethylarginine and hepatic encephalopathy: cause, effect or association? | |
JP2017515899A5 (ja) | ||
JP2017509611A5 (ja) |