JP2016216511A - Lrrk2キナーゼ活性の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年5月23日に出願された、「Inhibitors of LRRK2 Kinase Activity」という題の米国仮特許出願第61/519,443号に対する優先権を主張する。この米国仮特許出願は、その全体が参考として本明細書に援用される。
パーキンソン病(PD)はパーキンソニズムの最も一般的な形態であり、安静時振せん、硬直、姿勢不安定性、発語障害および運動緩徐(鈍い動作)を特徴とする神経変性の運動障害である。PDに加え、パーキンソニズムは、一連の状態、例えば、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、多系統萎縮症およびレヴィー小体型認知症にて発現する。PDは、以前に最初に、1817年にJames Parkinsonにより、タイトルが“An Essay on the Shaking Palsy”(非特許文献1)という自身のモノグラフにおいて報告された。彼は、この特定の障害の症状に不随意振せん、筋力の低下、曲がった姿勢および歩行困難が含まれることに注目した。病理学的相関は、脳幹神経節の黒質におけるドーパミン作用性ニューロンの減少および死後脳組織内におけるレヴィー小体(LB)の存在である。凝集したα−シヌクレインが細胞内LB沈着物を形成し、これがPDおよび他のレヴィー小体病の病理学的特徴である(例えば、非特許文献2および非特許文献3参照)。PDのほとんどの症例は遺伝要素を有しないようである。この理由のため、PDの最も一般的な形態は散発性パーキンソン病または特発性パーキンソン病(IPD)として公知である。PDの他の形態としては、常染色体劣性若年性パーキンソニズム(AR−JP)およびいくつかの稀な家族性形態が挙げられる。50歳を超える人口のおよそ1〜2%がPDに罹患しており(米国では約150万人、世界中では500万人を超える)、早期発症の症例は30歳という早期に起こり得る(非特許文献4)。
ロイシンリッチリピートキナーゼ2(LRRK2)キナーゼ活性(その任意の変異を含む)の阻害剤である化合物を提供する。一例において、LRRK2変異型キナーゼ活性、例えば、LRRK2変異型G2019S、家族性PDに存在し、高いキナーゼ活性を有する変異の阻害剤である化合物を提供する。したがって、LRRK2キナーゼ活性(その任意の変異を含む,一例においてLRRK2変異型G2019S)の阻害剤は、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、ならびに他のレヴィー小体型疾患、例えば、びまん性レヴィー小体病、アルツハイマー病のレヴィー小体異型、パーキンソン病とアルツハイマー病の複合型、多系統萎縮症およびレヴィー小体型認知症の処置に有用である。また、かかるLRRK2キナーゼ活性阻害剤は、がん、例えば、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、肺腺癌、前立腺腺癌、腎細胞癌および乳頭状甲状腺癌ならびに自己免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎)の処置にも有用である。また、LRRK2キナーゼ活性(その任意の変異を含む)の阻害剤を含む医薬組成物、ならびにLRRK2と関連している種々の神経変性障害、例えば、パーキンソン病および他のレヴィー小体型疾患の処置および予防ならびに種々のがんおよび自己免疫疾患の処置において該組成物を使用する方法を提供する。
(式中、
R1は、−CR5R6R7、−C(=O)R8、−OR9、−SR10、−S(=O)nR11、または−NR12R13であり;
nは、1または2であり;
R5、R6およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているシクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているアリール、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R5、R6およびR7のうちいずれか2つが、これらが結合している炭素と一体となって、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されている3〜8員のシクロアルキルまたは1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており、R5、R6およびR7のうちのその他が、水素、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、および1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R8、R9、R10およびR11は、独立して、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているシクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているアリール、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択され;
R12は、水素または1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;
R13は、水素、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているシクロアルキル、および1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
あるいはR12とR13が、これらが結合している窒素と一体となって、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
R14は、各存在において独立して、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているシクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているアリール、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R15およびR16は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−OH、=O、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R17およびR18は、各存在において独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、C1〜C6アルキル、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
mは、0、1または2であり;
R2は、R19、L1−R20、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキルは、R19、L2−R20、−NR21R22、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているが、ただし、ヘテロシクロアルキルはN結合ヘテロシクロアルキルではなく、該C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R2としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R2としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R3とR4のうちの一方は、水素、R19、L1−R20、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R3もしくはR4としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R3もしくはR4としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R3とR4のうちの他方は、R24、L3−R20、−OR25、−SR25、メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該メチルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、該C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R3もしくはR4としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R3もしくはR4としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R19は、各存在において独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−SH、−NH2、−NHOH、−C(=X)OH、−C(=X)NH2、−C(=X)NHOH、−OC(=X)NH2、−NHC(=X)NH2、−NHC(=X)OH、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHOH、−NHS(=O)2NH2、および−NHC(NH2)=NHからなる群より選択され;
R24は、各存在において独立して、−CN、−NH2、−NHOH、−C(=X)OH、−C(=X)NH2、−C(=X)NHOH、−OC(=X)NH2、−NHC(=X)NH2、−NHC(=X)OH、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHOH、−NHS(=O)2NH2、および−NHC(NH2)=NHからなる群より選択され;
R20は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L4−R26、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R20としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、L4−R26、=O、=NR21、=NOR21およびR27からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R20としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L4−R26およびR27からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R22は、各存在において独立して、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、R19、L4−R26およびR27からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R23は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L4−R26、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R23としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L4−R26およびR28からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R23としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L4−R26およびR28からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R25は、各存在において独立して、メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該メチルは、R19、L4−R26、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、該C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L4−R26、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R25としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、L4−R26、=O、=NR21、=NOR21およびR27からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R25としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L4−R26およびR27からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R26は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L5−R29、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R26としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L5−R29およびR28からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R26としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L5−R29およびR28からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R27は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L4−R26、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R27としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L4−R26およびR28からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R27としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L4−R26およびR28からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R28は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L5−R29、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R28としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L5−R29およびR29からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R28としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L5−R29およびR29からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R29は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは1個以上の置換基R30で必要に応じて置換されており、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1個以上の置換基R31で必要に応じて置換されており、該アリールおよびヘテロアリールは1個以上の置換基R32で必要に応じて置換されており;
L1、L4およびL5は、各存在において独立して、−O−、−S−、−NR21−、−NR21O−、−C(=X)−、−C(=X)O−、−OC(=X)−、−C(=X)NR21−、−C(=X)NR21O−、−NR21C(=X)−、−OC(=X)NR21−、−NR21C(=X)NR21−、−NR21C(=X)O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR21−、−S(=O)2NR21O−、−NR21S(=O)2−、−NR21S(=O)2NR21−、−NR21C(=NR21)NR21−、および−NR21C(NR21R21)=N−からなる群より選択され;
L2は、各存在において独立して、−O−、−S−、−NR21O−、−C(=X)−、−C(=X)O−、−OC(=X)−、−C(=X)NR21−、−C(=X)NR21O−、−NR21C(=X)−、−OC(=X)NR21−、−NR21C(=X)NR21−、−NR21C(=X)O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR21−、−S(=O)2NR21O−、−NR21S(=O)2−、−NR21S(=O)2NR21−、−NR21C(=NR21)NR21−、および−NR21C(NR21R21)=N−からなる群より選択され;
L3は、各存在において独立して、−NR21−、−NR21O−、−C(=X)−、−C(=X)O−、−OC(=X)−、−C(=X)NR21−、−C(=X)NR21O−、−NR21C(=X)−、−OC(=X)NR21−、−NR21C(=X)NR21−、−NR21C(=X)O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR21−、−S(=O)2NR21O−、−NR21S(=O)2−、−NR21S(=O)2NR21−、−NR21C(=NR21)NR21−、および−NR21C(NR21R21)=N−からなる群より選択され;
Xは、OまたはSであり;
R21は、各存在において独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは1個以上の置換基R30で必要に応じて置換されており、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1個以上の置換基R31で必要に応じて置換されており、該アリールおよびヘテロアリールは1個以上の置換基R32で必要に応じて置換されており;
R30は、各存在において独立して、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1個以上の置換基R31で必要に応じて置換されており、該アリールおよびヘテロアリールは1個以上の置換基R32で必要に応じて置換されており;
R31は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−OH、=O、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R32は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−OH、−CN、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているが、
ただし、R2が−C(=O)NH2であり、R4がハロゲンであり、R3が、N結合ヘテロシクロアルキルまたはL1−R20であり、ここで、L1が−NR21−であり、R20がピリジン、もしくはメチルで必要に応じて置換されているフェニルであるか、またはL1が−O−であり、R20がメトキシで必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり、R1が−NR12R13であり、かつR12が水素である場合、R13は、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているシクロアルキル、および1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか、あるいはR2がL1−R20であり、L1が、−C(=X)−または−C(=X)NR21−であり、R3とR4のうちの一方が水素であり、R3とR4のうちの他方が非置換C1〜C6アルキルであり、R1が−NR12R13であり、かつR12が水素である場合、R13は、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているシクロアルキル、および1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より選択される)
による構造を有する化合物またはその塩を提供するが、ただし、上記化合物は、
からなる群より選択される構造を有しない。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
式I
(式中、
R1は、−CR5R6R7、−C(=O)R8、−OR9、−SR10、−S(=O)nR11、または−NR12R13であり;
nは、1または2であり;
R5、R6およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているシクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているアリール、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R5、R6およびR7のうちいずれか2つが、これらが結合している炭素と一体となって、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されている3〜8員のシクロアルキルまたは1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており、R5、R6およびR7のうちのその他が、水素、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、および1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R8、R9、R10およびR11は、独立して、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているシクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているアリール、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択され;
R12は、水素または1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;
R13は、水素、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているシクロアルキル、および1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
あるいはR12とR13が、これらが結合している窒素と一体となって、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
R14は、各存在において独立して、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているシクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているアリール、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R15およびR16は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−OH、=O、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R17およびR18は、各存在において独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、C1〜C6アルキル、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
mは、0、1または2であり;
R2は、R19、L1−R20、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキルは、R19、L2−R20、−NR21R22、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているが、ただし、ヘテロシクロアルキルはN結合ヘテロシクロアルキルではなく、該C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R2としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R2としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R3とR4のうちの一方は、水素、R19、L1−R20、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R3もしくはR4としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R3もしくはR4としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R3とR4のうちの他方は、R24、L3−R20、−OR25、−SR25、メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該メチルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、該C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R3もしくはR4としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R3もしくはR4としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R19は、各存在において独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−SH、−NH2、−NHOH、−C(=X)OH、−C(=X)NH2、−C(=X)NHOH、−OC(=X)NH2、−NHC(=X)NH2、−NHC(=X)OH、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHOH、−NHS(=O)2NH2、および−NHC(NH2)=NHからなる群より選択され;
R24は、各存在において独立して、−CN、−NH2、−NHOH、−C(=X)OH、−C(=X)NH2、−C(=X)NHOH、−OC(=X)NH2、−NHC(=X)NH2、−NHC(=X)OH、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHOH、−NHS(=O)2NH2、および−NHC(NH2)=NHからなる群より選択され;
R20は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L4−R26、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R20としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、L4−R26、=O、=NR21、=NOR21およびR27からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R20としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L4−R26およびR27からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R22は、各存在において独立して、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、R19、L4−R26およびR27からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R23は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L4−R26、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R23としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L4−R26およびR28からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R23としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L4−R26およびR28からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R25は、各存在において独立して、メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該メチルは、R19、L4−R26、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、該C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L4−R26、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R25としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、L4−R26、=O、=NR21、=NOR21およびR27からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R25としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L4−R26およびR27からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R26は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L5−R29、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R26としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L5−R29およびR28からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R26としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L5−R29およびR28からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R27は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L4−R26、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R27としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L4−R26およびR28からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R27としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L4−R26およびR28からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R28は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L5−R29、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R28としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L5−R29およびR29からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R28としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L5−R29およびR29からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R29は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは1個以上の置換基R30で必要に応じて置換されており、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1個以上の置換基R31で必要に応じて置換されており、該アリールおよびヘテロアリールは1個以上の置換基R32で必要に応じて置換されており;
L1、L4およびL5は、各存在において独立して、−O−、−S−、−NR21−、−NR21O−、−C(=X)−、−C(=X)O−、−OC(=X)−、−C(=X)NR21−、−C(=X)NR21O−、−NR21C(=X)−、−OC(=X)NR21−、−NR21C(=X)NR21−、−NR21C(=X)O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR21−、−S(=O)2NR21O−、−NR21S(=O)2−、−NR21S(=O)2NR21−、−NR21C(=NR21)NR21−、および−NR21C(NR21R21)=N−からなる群より選択され;
L2は、各存在において独立して、−O−、−S−、−NR21O−、−C(=X)−、−C(=X)O−、−OC(=X)−、−C(=X)NR21−、−C(=X)NR21O−、−NR21C(=X)−、−OC(=X)NR21−、−NR21C(=X)NR21−、−NR21C(=X)O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR21−、−S(=O)2NR21O−、−NR21S(=O)2−、−NR21S(=O)2NR21−、−NR21C(=NR21)NR21−、および−NR21C(NR21R21)=N−からなる群より選択され;
L3は、各存在において独立して、−NR21−、−NR21O−、−C(=X)−、−C(=X)O−、−OC(=X)−、−C(=X)NR21−、−C(=X)NR21O−、−NR21C(=X)−、−OC(=X)NR21−、−NR21C(=X)NR21−、−NR21C(=X)O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR21−、−S(=O)2NR21O−、−NR21S(=O)2−、−NR21S(=O)2NR21−、−NR21C(=NR21)NR21−、および−NR21C(NR21R21)=N−からなる群より選択され;
Xは、OまたはSであり;
R21は、各存在において独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは1個以上の置換基R30で必要に応じて置換されており、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1個以上の置換基R31で必要に応じて置換されており、該アリールおよびヘテロアリールは1個以上の置換基R32で必要に応じて置換されており;
R30は、各存在において独立して、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1個以上の置換基R31で必要に応じて置換されており、該アリールおよびヘテロアリールは1個以上の置換基R32で必要に応じて置換されており;
R31は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−OH、=O、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R32は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−OH、−CN、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているが、
ただし、R2が−C(=O)NH2であり、R4がハロゲンであり、R3が、N結合ヘテロシクロアルキルまたはL1−R20であり、ここで、L1が−NR21−であり、R20がピリジン、もしくはメチルで必要に応じて置換されているフェニルであるか、またはL1が−O−であり、R20がメトキシで必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり、R1が−NR12R13であり、かつR12が水素である場合、R13は、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているシクロアルキル、および1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか、あるいはR2がL1−R20であり、L1が、−C(=X)−または−C(=X)NR21−であり、R3とR4のうちの一方が水素であり、R3とR4のうちの他方が非置換C1〜C6アルキルであり、R1が−NR12R13であり、かつR12が水素である場合、R13は、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているシクロアルキル、および1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より選択される)
による構造を有する化合物またはその塩であるが、ただし、該化合物は、
からなる群より選択される構造を有しない、
化合物またはその塩。
(項目2)
R1が−NR12R13であり;
R12が水素またはC1〜C6アルキルであり;
R13が、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、および1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR12とR13が、これらが結合している窒素と一体となって、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
R14が、各存在において独立して、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R2が、R19、L1−R20、C2〜6アルキニル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、および5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、該C2〜C6アルキニルは、R19およびL1−R20からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、該4〜7員のヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、該5員または6員のヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
m、L1、R3、R4、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR23は項目1に定義したとおりである、
項目1に記載の化合物。
(項目3)
R2が、−I、−Cl、−CH3、−CH≡CH、−CN、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジンおよびピリミジン−4(3H)−オンからなる群より選択される、項目1または項目2のいずれかに記載の化合物。
(項目4)
R2が、−CN、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、イミダゾール、1,2,4−トリアゾール、またはピリミジン−4(3H)−オンである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
R1が−NR12R13であり、R12がHであり、R13が、C3〜C10シクロアルキル、1個のC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキル、ならびに−OH、C3〜C8シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよびピリジルからなる群より選択される1個の置換基で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルからなる群より選択される、項目1〜4のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
R3およびR4のうちの一方がHであり、R3およびR4のうちの他方が、−NHR25、−OR25、−SR25、C2〜C4アルキル、C2〜C3アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ならびにピペラジン、モルホリン、ピロリジン、オキサゾリジン、ジヒドロピリジンおよびインドリンからなる群より選択されるヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該C2〜C4アルキルは1個のOHで必要に応じて置換されており、該ヘテロシクロアルキルは1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されており、該フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、−OR20、−S(=O)2R20、−NR21R20、−C(=O)NR21R20、1個以上のC1〜C6アルコキシで必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているピペラジン、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているモルホリン、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているピロリジン、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているオキサゾリジン、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているモルホリン、および1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているオキサゾリジンからなる群より選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、ならびにハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;R25が、1個以上のC1〜C3アルコキシもしくはC1〜C3ハロアルコキシで必要に応じて置換されているフェニル、または1個以上のC1〜C3アルコキシもしくはC1〜C3ハロアルコキシで必要に応じて置換されているピリジンであり;R20が、各存在において独立して、1個のC3〜C6シクロアルキルまたは1個以上のフルオロで必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;R21が、各存在において独立して、水素またはC1〜C6アルキルである、
項目1〜5のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
式Ia
による構造を有する項目1に記載の化合物またはその塩であって、
式中、
R33は、−CR37R38R39、−OR40、−SR41、または−NR42R43であり;
R37およびR38は独立して、水素、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノまたは1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;
R39は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、または1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルであるか;あるいは
R37、R38およびR39のうちいずれか2つが、これらが結合している炭素と一体となって、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されている3〜8員のシクロアルキルまたは1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており、R37、R38およびR39のうちのその他が、水素、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノまたは1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;
R40およびR41は独立して、1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、または1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルであり;
R42は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R43は、水素、1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルであるか;
あるいはR42とR43が、これらが結合している窒素と一体となって、1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
R34は、ハロゲン、−CN、−C≡CH、−C(=O)NH2、L6−R47、1個以上の置換基R48で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキル、または1個以上の置換基R49で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され;
R35とR36のうちの一方は、水素、R50、L7−R51、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R50、L7−R51、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R35もしくはR36としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R50、=O、=NR52、=NOR52、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R35もしくはR36としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R50、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R35とR36のうちの他方は、R54、L8−R51、−OR55、−SR55、メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該メチルは、R50、L7−R51、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、該C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R50、L7−R51、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R35もしくはR36としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R50、=O、=NR52、=NOR52、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R35もしくはR36としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R50、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R44は、各存在において独立して、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、および1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R45は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−OH、=O、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R46は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−OH、=O、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R48は、各存在において独立して、R50、=O、=NR52、=NOR52、L7−R51、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R50、L9−R56、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R48としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R50、=O、=NR52、=NOR52、−L9−R56およびR56からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R48としての、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R50、−L9−R56およびR56からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R49は、各存在において独立して、R50、L7−R51、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R50、L9−R56、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R49としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R50、=O、=NR52、=NOR52、L9−R56およびR56からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R49としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R50、L9−R56およびR56からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R50は、各存在において独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−SH、−NH2、−NHOH、−C(=X)OH、−C(=X)NH2、−C(=X)NHOH、−OC(=X)NH2、−NHC(=X)NH2、−NHC(=X)OH、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHOH、−NHS(=O)2NH2、および−NHC(NH2)=NHからなる群より選択され;
R54は、各存在において独立して、−CN、−NH2、−NHOH、−C(=X)OH、−C(=X)NH2、−C(=X)NHOH、−OC(=X)NH2、−NHC(=X)NH2、−NHC(=X)OH、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHOH、−NHS(=O)2NH2、および−NHC(NH2)=NHからなる群より選択され;
R47、R51およびR53は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R50、L9−R56、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R47、R51もしくはR53としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R50、=O、=NR52、=NOR52、L9−R56およびR56からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R47、R51もしくはR53としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R50、L9−R56およびR56からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R55は、各存在において独立して、メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該メチルは、R50、L9−R56、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、該C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R50、L9−R56、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R55としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R50、=O、=NR52、=NOR52、L9−R56およびR56からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R55としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R50、L9−R56およびR56からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
L6は、各存在において独立して、−O−、−S−、−NR52−、−NR52O−、−C(=X)−、−C(=X)NR52−、−C(=X)NR52O−、−NR52C(=X)−、−OC(=X)NR52−、−NR52C(=X)NR52−、−NR52C(=X)O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR52−、−S(=O)2NR52O−、−NR52S(=O)2−、−NR52S(=O)2NR52−、−NR52C(=NR52)NR52−、および−NR52C(NR52R52)=N−からなる群より選択され;
L7およびL9は、各存在において独立して、−O−、−S−、−NR52−、−NR52O−、−C(=X)−、−C(=X)O−、−OC(=X)−、−C(=X)NR52−、−C(=X)NR52O−、−NR52C(=X)−、−OC(=X)NR52−、−NR52C(=X)NR52−、−NR52C(=X)O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR52−、−S(=O)2NR52O−、−NR52S(=O)2−、−NR52S(=O)2NR52−、−NR52C(=NR52)NR52−、および−NR52C(NR52R52)=N−からなる群より選択され;
L8は、各存在において独立して、−NR52−、−NR52O−、−C(=X)−、−C(=X)O−、−OC(=X)−、−C(=X)NR52−、−C(=X)NR52O−、−NR52C(=X)−、−OC(=X)NR52−、−NR52C(=X)NR52−、−NR52C(=X)O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR52−、−S(=O)2NR52O−、−NR52S(=O)2−、−NR52S(=O)2NR52−、−NR52C(=NR52)NR52−、および−NR52C(NR52R52)=N−からなる群より選択され;
Xは、OまたはSであり;
R52は、各存在において独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは1個以上の置換基R57で必要に応じて置換されており、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1個以上の置換基R58で必要に応じて置換されており、該アリールおよびヘテロアリールは1個以上の置換基R59で必要に応じて置換されており;
R56は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは1個以上の置換基R57で必要に応じて置換されており、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1個以上の置換基R58で必要に応じて置換されており、該アリールおよびヘテロアリールは1個以上の置換基R59で必要に応じて置換されており;
R57は、各存在において独立して、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1個以上の置換基R58で必要に応じて置換されており、該アリールおよびヘテロアリールは1個以上の置換基R59で必要に応じて置換されており;
R58は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−OH、=O、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R59は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−OH、−CN、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているが、ただし、R34が−C(=O)NH2であり、R36がハロゲンであり、R35が、N結合ヘテロシクロアルキルもしくはL7−R51であり、ここで、L7が−NR52−であり、R51がピリジン、もしくはメチルで必要に応じて置換されているフェニルであるか、またはL7が−O−であり、R51が、メトキシで必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり、R33が−NR42R43であり、かつR42が水素である場合、R43は、1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、または1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか;あるいは、R34がL6−R47であり、L6が−C(=X)−または−C(=X)NR52−であり、R35とR36のうちの一方が水素であり、R35とR36のうちの他方が非置換のC1〜C6アルキルであり、R33が−NR42R43であり、かつR42が水素である場合、R43は、1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、または1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、化合物またはその塩であるが、ただし、該化合物は、
の構造を有しない、
化合物またはその塩。
(項目8)
R33が−NR42R43であり;
R42が水素またはC1〜C6アルキルであり;
R43が、1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルであるか;
あるいはR42とR43が、これらが結合している窒素と一体となって、1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
R34、R35、R36、R44、R45およびR46は項目3に定義したとおりである、
項目7に記載の化合物。
(項目9)
R34が、−I、−Cl、−CH3、−CH≡CH、−CN、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジンおよびピリミジン−4(3H)−オンからなる群より選択される、項目7または項目8のいずれかに記載の化合物。
(項目10)
R34が、−CN、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、イミダゾール、1,2,4−トリアゾール、またはピリミジン−4(3H)−オンである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R33が−NR42R43であり、R42がHであり、R43が、C3〜C10シクロアルキル、1個のC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキル、ならびに−OH、C3〜C8シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよびピリジルからなる群より選択される1個の置換基で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルからなる群より選択される、項目7〜10のいずれかに記載の化合物。
(項目12)
R35とR36のうちの一方がHであり、R35とR36のうちの他方が、−NHR55、−OR55、−SR55、C2〜C4アルキル、C2〜C3アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ならびにピペラジン、モルホリン、ピロリジン、オキサゾリジン、ジヒドロピリジンおよびインドリンからなる群より選択されるヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該C2〜C4アルキルは1個のOHで必要に応じて置換されており、該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されており、該フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、−OR51、−S(=O)2R51、−NR52R51、−C(=O)NR52R51、1個以上のC1〜C6アルコキシで必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているピペラジン、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているモルホリン、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているピロリジン、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているオキサゾリジン、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているモルホリン、および1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているオキサゾリジンからなる群より選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、ならびにハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;R55が、1個以上のC1〜C3アルコキシもしくはC1〜C3ハロアルコキシ、または1個以上のC1〜C3アルコキシもしくはC1〜C3ハロアルコキシで必要に応じて置換されているピリジンで必要に応じて置換されているフェニルであり;R51が、各存在において独立して、1個のC3〜C6シクロアルキルまたは1個以上のフルオロで必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;R52が、各存在において独立して、水素またはC1〜C6アルキルである、
項目7〜11のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
式Ib
による構造を有する項目1に記載の化合物またはその塩であって、
式中、
L10が、−O−、−S−または−NH−であり;
R60が、1個以上の置換基R64で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、または1個のC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルであり;
R61が、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−C(=O)NHR65、ピリミジノンまたは5員もしくは6員のヘテロアリールからなる群より選択され
;R62とR63のうちの一方が水素であり;
R62とR63のうちの他方が、−NHR66、−OR66、−SR66、1個のOHで必要に応じて置換されているC2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、−OR67、−S(=O)2R68、−NR69R70、−C(=O)NR69R70、1個以上のR71で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、1個以上のR72で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上のR73で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R64は、各存在において独立して、−OH、C3〜C8シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され;
R65は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R66は、1個以上のR70で必要に応じて置換されているフェニルまたは1個以上のR71で必要に応じて置換されている5員もしくは6員のヘテロアリールであり;
R67、R68およびR69は、独立して、1個以上のR71で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;
R70は、水素または1個以上のR71で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;
R71は、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、またはC3〜C6シクロアルキルであり;
R72は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または1個以上の=OもしくはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルであり;
R73は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または1個以上の=OもしくはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルである、
化合物またはその塩。
(項目14)
L10が−S−または−NH−であり、R61が、−I、−Cl、−CH3、−CH≡CH、−CN、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジンおよびピリミジン−4(3H)−オンからなる群より選択される、項目13に記載の化合物。
(項目15)
L10が−NH−であり、R61が、−CN、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、イミダゾール、1,2,4−トリアゾール、またはピリミジン−4(3H)−オンである、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R62とR63のうちの一方が水素であり、R62とR63のうちの他方が、−NHR66、−OR66、−SR66、C2〜C4アルキル、C2〜C3アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ならびにピペラジン、モルホリン、ピロリジン、オキサゾリジン、ジヒドロピリジンおよびインドリンからなる群より選択されるヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該C2〜C4アルキルは1個のOHで必要に応じて置換されており、該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されており、該フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、−OR67、−S(=O)2R68、−NR69R70、−C(=O)NR69R70、1個以上のC1〜C6アルコキシで必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているピペラジン、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているモルホリン、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているピロリジン、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているオキサゾリジン、1個以上のR72で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上のR73で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;R66は、1個以上のC1〜C3アルコキシもしくはC1〜C3ハロアルコキシで必要に応じて置換されているフェニル、または1個以上のC1〜C3アルコキシもしくはC1〜C3ハロアルコキシで必要に応じて置換されているピリジンであり;R67は、各存在において独立して、1個のC3〜C6シクロアルキルまたは1個以上のフルオロで必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;R68およびR69は、各存在において独立して、C1〜C6アルキルであり;R70は、各存在において独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;R72は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているモルホリン、または1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているオキサゾリジンであり;R73は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシである、項目13〜15のいずれかに記載の化合物。
(項目17)
R4、R36またはR63がHである、項目1〜16のいずれかに記載の化合物。
(項目18)
R3、R35またはR62がHである、項目1〜16のいずれかに記載の化合物。
(項目19)
R2、R34またはR61が−C(=O)NH2である、項目1〜18のいずれかに記載の化合物。
(項目20)
R1、R33、またはL10−R60が、
からなる群より選択され、ここで、
は、R1、R33、またはL10のシンノリンの4位との結合点を示す、項目1〜19のいずれかに記載の化合物。
(項目21)
R1、R33、またはL10−R60が
である、項目20に記載の化合物。
(項目22)
4−アミノ−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(3−モルホリノフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(4−モルホリノフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(シクロブチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(シクロブチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(シクロプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(シクロプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(sec−ブチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(sec−ブチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(1−フェニルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(1−フェニルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(ピリミジン−5−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(ピリミジン−5−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
7−(4−フルオロフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
7−(4−フルオロフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
7−(3−フルオロフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
7−(3−フルオロフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
7−(2−フルオロフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
7−(2−フルオロフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−モルホリノフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−モルホリノフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(3−モルホリノフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(3−モルホリノフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(ピリジン−3−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(ピリジン−3−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(チアゾール−4−イル)シンノリン−4−アミン、
3−ヨード−N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン、
N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(オキサゾール−2−イル)シンノリン−4−アミン、
N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)シンノリン−4−アミン、
4−(イソプロピルアミノ)−7−フェノキシシンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−フェノキシシンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(フェニルチオ)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(フェニルチオ)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(フェニルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(フェニルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(1H−ピラゾール−1−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(1H−ピラゾール−1−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(チアゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(チアゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
N−イソプロピル−3−メチル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン、
3−クロロ−N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−オキソピロリジン−1−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−オキソピロリジン−1−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、および
3−エチニル−N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−ビニルシンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−ビニルシンノリン−3−カルボニトリル、
7−(2−ヒドロキシエチル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
7−(2−ヒドロキシエチル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−メトキシフェニルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−メトキシフェニルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−6−フェニルシンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−6−フェニルシンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(チアゾール−2−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(チアゾール−2−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(チアゾール−5−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(チアゾール−5−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−フェニルエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−フェニルエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(S)−4−(1−フェニルエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(S)−4−(1−フェニルエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(ペンタン−3−イルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(ペンタン−3−イルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(1−(ピリジン−3−イル)エチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(1−(ピリジン−3−イル)エチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シンノリン−4−アミン、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−メトキシピリジン−3−イルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−メトキシピリジン−3−イルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
2−(4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
4−(イソプロピルアミノ)−6−モルホリノシンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−6−モルホリノシンノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(3−メトキシフェニルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(3−メトキシフェニルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(3−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(3−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
7−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
7−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(tert−ブチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(tert−ブチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(sec−ブチルチオ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(sec−ブチルチオ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(1−アダマンチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(1−アダマンチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(プロパ−1−エン−2−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(プロパ−1−エン−2−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−(メトキシメチル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−(メトキシメチル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(イソキノリン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(イソキノリン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−アミノ−6−tert−ブチルシンノリン−3−カルボキサミド、
4−アミノ−6−tert−ブチルシンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−5−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−5−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(5−(ジメチルカルバモイル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(5−(ジメチルカルバモイル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2’,4−ジメトキシ−4’−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ビフェニル−3−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2’,4−ジメトキシ−4’−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ビフェニル−3−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−7−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−7−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−7−(4’−ブロモ−2’,4−ジメトキシビフェニル−3−イル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−7−(4’−ブロモ−2’,4−ジメトキシビフェニル−3−イル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(3−オキソモルホリノ)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(3−オキソモルホリノ)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2’,4−ジメトキシ−4’−(3−オキソモルホリノ)ビフェニル−3−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2’,4−ジメトキシ−4’−(3−オキソモルホリノ)ビフェニル−3−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−フェニルシンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−フェニルシンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(3−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(3−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(3−オキソモルホリノ)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(3−オキソモルホリノ)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−7−(2−クロロフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−7−(2−クロロフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(ジメチルカルバモイル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(ジメチルカルバモイル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−6−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−6−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−7−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−7−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(シクロプロピルメチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(シクロプロピルメチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(エチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(エチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(メチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(メチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−7−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−7−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−4−(3−メトキシピラジン−2−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−4−(3−メトキシピラジン−2−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
N−メチル−4−(メチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−N−メチル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
3−(1H−イミダゾール−2−イル)−N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−N−メチル−7−(プロパ−1−エン−2−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−N−メチル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、および
(R)−7−シクロプロピル−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−N−メチルシンノリン−3−カルボキサミド
からなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目23)
項目1〜22のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
(項目24)
神経変性疾患を処置する方法であって、該神経変性疾患の処置を必要とする哺乳動物被験体に、医薬有効量の項目1〜22のいずれかに記載の化合物または項目23に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目25)
前記疾患がα−シヌクレイン病である、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記疾患が、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、パーキンソン病リスク症候群、レヴィー小体型認知症、アルツハイマー病のレヴィー小体異型、パーキンソン病とアルツハイマー病の複合型、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、およびシャイ・ドレーガー症候群からなる群より選択される1つである、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記疾患がパーキンソン病である、項目26に記載の方法。
(項目28)
自己免疫疾患を処置する方法であって、該自己免疫疾患の処置を必要とする哺乳動物被験体に、医薬有効量の項目1〜22のいずれかに記載の化合物または項目23に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目29)
前記疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、項目28に記載の方法。
定義
以下の定義および説明は、本明細書と特許請求の範囲の両方を含む本文書全体を通して用いる用語に対するものである。本明細書に記載の化合物(例えば、式Iの化合物)に対する言及は、その任意の亜属の実施形態、例えば、式IaまたはIb(そのあらゆる亜属の実施形態を含む)を含む式Iに対する言及を包含している。本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して、所与の式または名称は、そのあらゆる異性体、例えば、立体異性体(例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー)、幾何異性体、互変異性体、およびその混合物(かかる異性体が存在する場合)を包含しているものとする。
(式中、
R1は、−CR5R6R7、−C(=O)R8、−OR9、−SR10、−S(=O)nR11、または−NR12R13であり;
nは、1または2であり;
R5、R6およびR7は、独立して、水素、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているシクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているアリール、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、およびシクロアルキルアミノからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R5、R6およびR7のうちいずれか2つが、これらが結合している炭素と一体となって、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されている3〜8員のシクロアルキルまたは1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており、R5、R6およびR7のうちのその他が、水素、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、および1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R8、R9、R10およびR11は、独立して、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているシクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているアリール、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択され;
R12は、水素または1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;
R13は、水素、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているシクロアルキル、および1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
あるいはR12とR13が、これらが結合している窒素と一体となって、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
R14は、各存在において独立して、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているシクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているアリール、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R15およびR16は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−OH、=O、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R17およびR18は、各存在において独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、C1〜C6アルキル、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
mは、0、1または2であり;
R2は、R19、L1−R20、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキルは、R19、L2−R20、−NR21R22、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているが、ただし、ヘテロシクロアルキルはN結合ヘテロシクロアルキルではなく、該C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R2としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R2としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R3とR4のうちの一方は、水素、R19、L1−R20、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R3もしくはR4としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R3もしくはR4としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R3とR4のうちの他方は、R24、L3−R20、−OR25、−SR25、メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該メチルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、該C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R3もしくはR4としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R3もしくはR4としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R19は、各存在において独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−SH、−NH2、−NHOH、−C(=X)OH、−C(=X)NH2、−C(=X)NHOH、−OC(=X)NH2、−NHC(=X)NH2、−NHC(=X)OH、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHOH、−NHS(=O)2NH2、および−NHC(NH2)=NHからなる群より選択され;
R24は、各存在において独立して、−CN、−NH2、−NHOH、−C(=X)OH、−C(=X)NH2、−C(=X)NHOH、−OC(=X)NH2、−NHC(=X)NH2、−NHC(=X)OH、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHOH、−NHS(=O)2NH2、および−NHC(NH2)=NHからなる群より選択され;
R20は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L4−R26、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R20としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、L4−R26、=O、=NR21、=NOR21およびR27からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R20としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L4−R26およびR27からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R22は、各存在において独立して、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、R19、L4−R26およびR27からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R23は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L4−R26、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R23としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L4−R26およびR28からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R23としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L4−R26およびR28からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R25は、各存在において独立して、メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該メチルは、R19、L4−R26、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、該C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L4−R26、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R25としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、L4−R26、=O、=NR21、=NOR21およびR27からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R25としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L4−R26およびR27からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R26は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L5−R29、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R26としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L5−R29およびR28からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R26としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L5−R29およびR28からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R27は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L4−R26、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R27としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、−NOR21、L4−R26およびR28からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R27としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L4−R26およびR28からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R28は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L5−R29、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R28としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L5−R29およびR29からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R28としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L5−R29およびR29からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R29は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは1個以上の置換基R30で必要に応じて置換されており、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1個以上の置換基R31で必要に応じて置換されており、該アリールおよびヘテロアリールは1個以上の置換基R32で必要に応じて置換されており;
L1、L4およびL5は、各存在において独立して、−O−、−S−、−NR21−、−NR21O−、−C(=X)−、−C(=X)O−、−OC(=X)−、−C(=X)NR21−、−C(=X)NR21O−、−NR21C(=X)−、−OC(=X)NR21−、−NR21C(=X)NR21−、−NR21C(=X)O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR21−、−S(=O)2NR21O−、−NR21S(=O)2−、−NR21S(=O)2NR21−、−NR21C(=NR21)NR21−、および−NR21C(NR21R21)=N−からなる群より選択され;
L2は、各存在において独立して、−O−、−S−、−NR21O−、−C(=X)−、−C(=X)O−、−OC(=X)−、−C(=X)NR21−、−C(=X)NR21O−、−NR21C(=X)−、−OC(=X)NR21−、−NR21C(=X)NR21−、−NR21C(=X)O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR21−、−S(=O)2NR21O−、−NR21S(=O)2−、−NR21S(=O)2NR21−、−NR21C(=NR21)NR21−、および−NR21C(NR21R21)=N−からなる群より選択され;
L3は、各存在において独立して、−NR21−、−NR21O−、−C(=X)−、−C(=X)O−、−OC(=X)−、−C(=X)NR21−、−C(=X)NR21O−、−NR21C(=X)−、−OC(=X)NR21−、−NR21C(=X)NR21−、−NR21C(=X)O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR21−、−S(=O)2NR21O−、−NR21S(=O)2−、−NR21S(=O)2NR21−、−NR21C(=NR21)NR21−、および−NR21C(NR21R21)=N−からなる群より選択され;
Xは、OまたはSであり;
R21は、各存在において独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、1個以上の置換基R30で必要に応じて置換されており、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1個以上の置換基R31で必要に応じて置換されており、該アリールおよびヘテロアリールは1個以上の置換基R32で必要に応じて置換されており;
R30は、各存在において独立して、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1個以上の置換基R31で必要に応じて置換されており、該アリールおよびヘテロアリールは1個以上の置換基R32で必要に応じて置換されており;
R31は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−OH、=O、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R32は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−OH、−CN、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されている;
が、ただし、R2が−C(=O)NH2であり、R4がハロゲンであり、R3が、N結合ヘテロシクロアルキルもしくはL1−R20であり、ここで、L1が−NR21−であり、R20がピリジン、もしくはメチルで必要に応じて置換されているフェニルであるか、またはL1が−O−であり、R20がメトキシで必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり、R1が−NR12R13であり、かつR12が水素である場合、R13は、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているシクロアルキル、および1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか、あるいはR2がL1−R20であり、L1が、−C(=X)−または−C(=X)NR21−であり、R3とR4のうちの一方が水素であり、R3とR4のうちの他方が非置換C1〜C6アルキルであり、R1が−NR12R13であり、かつR12が水素である場合、R13は、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているシクロアルキル、および1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より選択される)
による構造を有する化合物またはその塩を提供するが、ただし、前記化合物は、
R1が、−CR5R6R7、−OR9、−SR10、または−NR12R13であり;
R5およびR6が独立して、水素、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、および1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R7が、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R5、R6およびR7のうちいずれか2つが、これらが結合している炭素と一体となって、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されている3〜8員のシクロアルキルまたは1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており、R5、R6およびR7のうちのその他が、水素、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、および1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R9およびR10が独立して、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され;
R12が、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R13が、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、および1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR12とR13が、これらが結合している窒素と一体となって、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
R14が、各存在において独立して、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R2が、R19、L1−R20、C2〜6アルキニル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、および5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、該C2〜C6アルキニルは、R19およびL1−R20からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、該4〜7員のヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、該5員または6員のヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
m、L1、R3、R4、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR23は段落[0051]で式Iについて定義したとおりである。
R1が、−OR9、−SR10、または−NR12R13であり;
R9およびR10が独立して、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され;
R12が、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R13が、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、および1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR12とR13が、これらが結合している窒素と一体となって、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
R14が、各存在において独立して、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R2が、R19、L1−R20、C2〜6アルキニル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、および5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、該C2〜C6アルキニルは、R19およびL1−R20からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、該4〜7員のヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、該5員または6員のヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
m、L1、R3、R4、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR23は段落[0051]で式Iについて定義したとおりである。
R1が−NR12R13であり;
R12が、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R13が、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、および1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR12とR13が、これらが結合している窒素と一体となって、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
R14が、各存在において独立して、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R2が、R19、L1−R20、C2〜6アルキニル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、および5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、該C2〜C6アルキニルは、R19およびL1−R20からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、該4〜7員のヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、該5員または6員のヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
m、L1、R3、R4、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR23は段落[0051]で式Iについて定義したとおりである。
R1が、−CR5R6R7、−OR9、−SR10、または−NR12R13であり;
R5およびR6が独立して、水素、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、および1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R7が、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているか;あるいは
R5、R6およびR7のうちいずれか2つが、これらが結合している炭素と一体となって、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されている3〜8員のシクロアルキル、または1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており、R5、R6およびR7のうちのその他が、水素、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、および1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R9およびR10が独立して、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択されるか;
R12が、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R13が、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、および1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
あるいはR12とR13が、これらが結合している窒素と一体となって、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
R14が、各存在において独立して、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R2が、R19、L1−R20、C2〜6アルキニル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、および5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、該C2〜C6アルキニルは、R19およびL1−R20からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、該4〜7員のヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、該5員または6員のヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R4が、水素、R19、L1−R20、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R4としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R4としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R3が、R24、L3−R20、−OR25、−SR25、メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該メチルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、該C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R3としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R3としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
m、L1、L3、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24およびR25は段落[0051]で式Iについて定義したとおりである。
R1が、−OR9、−SR10、または−NR12R13であり;
R9およびR10が独立して、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され;
R12が、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R13が、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、および1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR12とR13が、これらが結合している窒素と一体となって、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
R14が、各存在において独立して、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R2が、R19、L1−R20、C2〜6アルキニル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、および5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、該C2〜C6アルキニルは、R19およびL1−R20からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、該4〜7員のヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、該5員または6員のヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R4が、水素、R19、L1−R20、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R4としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R4としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R3が、R24、L3−R20、−OR25、−SR25、メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該メチルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、該C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R3としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R3としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
m、L1、L3、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24およびR25は段落[0051]で式Iについて定義したとおりである。
R1が−NR12R13であり;
R12が、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R13が、1個以上の置換基R14で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、および1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
あるいはR12とR13が、これらが結合している窒素と一体となって、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
R14が、各存在において独立して、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、1個以上の置換基R15で必要に応じて置換されているC3〜8シクロアルキル、1個以上の置換基R16で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキル、1個以上の置換基R17で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上の置換基R18で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R2が、R19、L1−R20、C2〜6アルキニル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、および5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され、該C2〜C6アルキニルは、R19およびL1−R20からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、該4〜7員のヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、該5員または6員のヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R4が、水素、R19、L1−R20、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R4としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R4としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R3が、R24、L3−R20、−OR25、−SR25、メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該メチルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、該C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R19、L1−R20、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R3としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R19、=O、=NR21、=NOR21、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R3としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R19、L1−R20およびR23からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
m、L1、L3、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24およびR25は段落[0051]で式Iについて定義したとおりである。
る群より選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;R25が、1個以上のC1〜C3アルコキシもしくはC1〜C3ハロアルコキシで必要に応じて置換されているフェニル、または1個以上のC1〜C3アルコキシもしくはC1〜C3ハロアルコキシで必要に応じて置換されているピリジンであり;R20が、各存在において独立して、1個のC3〜C6シクロアルキルまたは1個以上のフルオロで必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;R21が、各存在において独立して、水素またはC1〜C6アルキルである。
構造I−1
構造I−2
による構造を有する式Iの化合物またはその塩であって、
式中、
R33は、−CR37R38R39、−OR40、−SR41、または−NR42R43であり;
R37およびR38は独立して、水素、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノまたは1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;
R39は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、または1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルであるか;あるいは
R37、R38およびR39のうちいずれか2つが、これらが結合している炭素と一体となって、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されている3〜8員のシクロアルキルまたは1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており、R37、R38およびR39のうちのその他が、水素、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノまたは1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;
R40およびR41は独立して、1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、または1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルであり;
R42は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R43は、水素、1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルであるか;
あるいはR42とR43が、これらが結合している窒素と一体となって、1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
R34は、ハロゲン、−CN、−C≡CH、−C(=O)NH2、L6−R47、1個以上の置換基R48で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキル、または1個以上の置換基R49で必要に応じて置換されている5員または6員のヘテロアリールからなる群より選択され;
R35とR36のうちの一方は、水素、R50、L7−R51、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R50、L7−R51、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R35もしくはR36としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R50、=O、=NR52、=NOR52、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R35もしくはR36としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R50、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R35とR36のうちの他方は、R54、L8−R51、−OR55、−SR55、メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該メチルは、R50、L7−R51、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、該C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R50、L7−R51、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R35もしくはR36としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R50、=O、=NR52、=NOR52、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R35もしくはR36としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R50、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R44は、各存在において独立して、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、および1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R45は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−OH、=O、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R46は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、−OH、=O、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R48は、各存在において独立して、R50、=O、=NR52、=NOR52、L7−R51、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R50、L9−R56、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R48としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R50、=O、=NR52、=NOR52、−L9−R56およびR56からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R48としての、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R50、−L9−R56およびR56からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R49は、各存在において独立して、R50、L7−R51、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R50、L9−R56、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R49としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R50、=O、=NR52、=NOR52、L9−R56およびR56からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R49としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R50、L9−R56およびR56からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R50は、各存在において独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−SH、−NH2、−NHOH、−C(=X)OH、−C(=X)NH2、−C(=X)NHOH、−OC(=X)NH2、−NHC(=X)NH2、−NHC(=X)OH、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHOH、−NHS(=O)2NH2、および−NHC(NH2)=NHからなる群より選択され;
R54は、各存在において独立して、−CN、−NH2、−NHOH、−C(=X)OH、−C(=X)NH2、−C(=X)NHOH、−OC(=X)NH2、−NHC(=X)NH2、−NHC(=X)OH、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHOH、−NHS(=O)2NH2、および−NHC(NH2)=NHからなる群より選択され;
R47、R51およびR53は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R50、L9−R56、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R47、R51もしくはR53としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R50、=O、=NR52、=NOR52、L9−R56およびR56からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R47、R51もしくはR53としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R50、L9−R56およびR56からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R55は、各存在において独立して、メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該メチルは、R50、L9−R56、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、該C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R50、L9−R56、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R55としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R50、=O、=NR52、=NOR52、L9−R56およびR56からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R55としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R50、L9−R56およびR56からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
L6は、各存在において独立して、−O−、−S−、−NR52−、−NR52O−、−C(=X)−、−C(=X)NR52−、−C(=X)NR52O−、−NR52C(=X)−、−OC(=X)NR52−、−NR52C(=X)NR52−、−NR52C(=X)O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR52−、−S(=O)2NR52O−、−NR52S(=O)2−、−NR52S(=O)2NR52−、−NR52C(=NR52)NR52−、および−NR52C(NR52R52)=N−からなる群より選択され;
L7およびL9は、各存在において独立して、−O−、−S−、−NR52−、−NR52O−、−C(=X)−、−C(=X)O−、−OC(=X)−、−C(=X)NR52−、−C(=X)NR52O−、−NR52C(=X)−、−OC(=X)NR52−、−NR52C(=X)NR52−、−NR52C(=X)O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR52−、−S(=O)2NR52O−、−NR52S(=O)2−、−NR52S(=O)2NR52−、−NR52C(=NR52)NR52−、および−NR52C(NR52R52)=N−からなる群より選択され;
L8は、各存在において独立して、−NR52−、−NR52O−、−C(=X)−、−C(=X)O−、−OC(=X)−、−C(=X)NR52−、−C(=X)NR52O−、−NR52C(=X)−、−OC(=X)NR52−、−NR52C(=X)NR52−、−NR52C(=X)O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR52−、−S(=O)2NR52O−、−NR52S(=O)2−、−NR52S(=O)2NR52−、−NR52C(=NR52)NR52−、および−NR52C(NR52R52)=N−からなる群より選択され;
Xは、OまたはSであり;
R52は、各存在において独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、1個以上の置換基R57で必要に応じて置換されており、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、1個以上の置換基R58で必要に応じて置換されており、該アリールおよびヘテロアリールは1個以上の置換基R59で必要に応じて置換されており;
R56は、各存在において独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、1個以上の置換基R57で必要に応じて置換されており、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、1個以上の置換基R58で必要に応じて置換されており、該アリールおよびヘテロアリールは、1個以上の置換基R59で必要に応じて置換されており;
R57は、各存在において独立して、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1個以上の置換基R58で必要に応じて置換されており、該アリールおよびヘテロアリールは1個以上の置換基R59で必要に応じて置換されており;
R58は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−OH、=O、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R59は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−OH、−CN、C1〜C6アルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノまたはC1〜C6ジアルキルアミノのアルキル鎖は、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−SH、−S(=O)m−C1〜C6アルキル、−S(=O)m−C1〜C6ハロアルキル、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノおよびN結合ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されているが、
ただし、R34が−C(=O)NH2であり、R36がハロゲンであり、R35が、N結合ヘテロシクロアルキルもしくはL7−R51であり、ここで、L7が−NR52−であり、R51がピリジン、もしくはメチルで必要に応じて置換されているフェニルであるか、またはL7が−O−であり、R51が、メトキシで必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり、R33が−NR42R43であり、かつR42が水素である場合、R43は、1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、または1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか;あるいは、R34がL6−R47であり、L6が−C(=X)−または−C(=X)NR52−であり、R35とR36のうちの一方が水素であり、R35とR36のうちの他方が非置換のC1〜C6アルキルであり、R33が−NR42R43であり、かつR42が水素である場合、R43は、1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、または1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、
化合物またはその塩を提供するが、ただし、上記化合物は、
R33が−CR37R38R39、−OR40、−SR41、または−NR42R43であり;
R42が水素またはC1〜C6アルキルであり;
R43が、1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルであるか;
あるいはR42とR43が、これらが結合している窒素と一体となって、1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
ここで、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R44、R45およびR46は段落[0072]で式Iaについて定義したとおりである。
R33が−OR40、−SR41、または−NR42R43であり;
R42が水素またはC1〜C6アルキルであり;
R43が、1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルであるか;
あるいはR42とR43が、これらが結合している窒素と一体となって、1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
ここで、R34、R35、R36、R40、R41、R44、R45およびR46は段落[0072]で式Iaについて定義したとおりである。
R33が−NR42R43であり;
R42が水素またはC1〜C6アルキルであり;
R43が、1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルであるか;
あるいはR42とR43が、これらが結合している窒素と一体となって、1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;ここで、R34、R35、R36、R44、R45およびR46は段落[0072]で式Iaについて定義したとおりである。
R33が−CR37R38R39、−OR40、−SR41、または−NR42R43であり;
R42が水素またはC1〜C6アルキルであり;
R43が、1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルであるか;
あるいはR42とR43が、これらが結合している窒素と一体となって、1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
R36が、水素、R50、L7−R51、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R50、L7−R51、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R36としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R50、=O、=NR52、=NOR52、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R36としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R50、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R35が、R54、L8−R51、−OR55、−SR55、メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2−C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該メチルは、R50、L7−R51、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、該C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R50、L7−R51、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R35としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R50、=O、=NR52、=NOR52、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R35としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R50、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで、R34、R37、R38、R39、R40、R41、R44、R45、R46、R50、R51、R52、R53、R54、R55、L7およびL8は段落[0072]で式Iaについて定義したとおりである。
R33が−OR40、−SR41、または−NR42R43であり;
R42が水素またはC1〜C6アルキルであり;
R43が、1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルであるか;
あるいはR42とR43が、これらが結合している窒素と一体となって、1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
R36が、水素、R50、L7−R51、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R50、L7−R51、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R36としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R50、=O、=NR52、=NOR52、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R36としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R50、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R35が、R54、L8−R51、−OR55、−SR55、メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該メチルは、R50、L7−R51、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、該C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R50、L7−R51、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R35としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R50、=O、=NR52、=NOR52、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R35としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R50、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで、R34、R40、R41、R44、R45、R46、R50、R51、R52、R53、R54、R55、L7およびL8は段落[0072]で式Iaについて定義したとおりである。
R33が−NR42R43であり;
R42が水素またはC1〜C6アルキルであり;
R43が、1個以上の置換基R44で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の置換基R45で必要に応じて置換されているC3〜C8シクロアルキル、1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルであるか;
あるいはR42とR43が、これらが結合している窒素と一体となって、1個以上の置換基R46で必要に応じて置換されている5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成しており;
R36が、水素、R50、L7−R51、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R50、L7−R51、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R36としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R50、=O、=NR52、=NOR52、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R36としての、または該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R50、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R35が、R54、L8−R51、−OR55、−SR55、メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該メチルは、R50、L7−R51、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、該C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、R50、L7−R51、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R35としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、R50、=O、=NR52、=NOR52、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、R35としての、または該メチル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルの置換基としてのアリールおよびヘテロアリールは、R50、L7−R51およびR53からなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで、R34、R44、R45、R46、R50、R51、R52、R53、R54、R55、L7およびL8は段落[0072]で式Iaについて定義したとおりである。
置換されているフェニル、または1個のC1〜C3アルコキシで必要に応じて置換されているピリジンであり;R51が、各存在において独立して、1個のC3〜C6シクロアルキルで必要に応じて置換されているC1〜C3アルキルであり;R52が、各存在において独立してC1〜C3アルキルである。一実施形態では、R35とR36のうちの他方が、−NHR55、C2〜C3アルケニル、4−メチル−ピペラジン、1−メチルピリジン−2(1H)−オン、インドリン−2−オン、フェニル、ピリジン、1個のメチルで必要に応じて置換されているピラゾールおよびチアゾールからなる群より選択され、該フェニルは、ハロゲン、−OR51、−S(=O)2−C1〜C3アルキル、−C(=O)N−(C1〜C3アルキル)2、モルホリン−3−オン、オキサゾリジン−2−オン、1個のフルオロで必要に応じて置換されているピリジン、1個のメトキシで必要に応じて置換されているピラジン、1個のメチルで必要に応じて置換されているイミダゾール、および1個のメチルで必要に応じて置換されているピラゾールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;R55は、1個のC1〜C3アルコキシで必要に応じて置換されているフェニル、または1個のC1〜C3アルコキシで必要に応じて置換されているピリジンであり;R51は、各存在において独立して、1個のC3〜C6シクロアルキルで必要に応じて置換されているC1〜C3アルキルである。
35とR36のうちの一方がHであり、R35とR36のうちの他方が、
化合物が構造Ia−1
による構造を有する式Iの化合物またはその塩であって、
式中、
L10が−O−、−S−または−NH−であり;
R60が、1個以上の置換基R64で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、または1個のC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルであり;
R61が、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−C(=O)NHR65、ピリミジノンまたは5員もしくは6員のヘテロアリールからなる群より選択され;
R62とR63のうちの一方が水素であり;
R62とR63のうちの他方が、−NHR66、−OR66、−SR66、1個のOHで必要に応じて置換されているC2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、該フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、−OR67、−S(=O)2R68、−NR69R70、−C(=O)NR69R70、1個以上のR71で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキル、1個以上の=OまたはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル、1個以上のR72で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上のR73で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R64が、各存在において独立して、−OH、C3〜C8シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され;
R65が、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R66が、1個以上のR70で必要に応じて置換されているフェニルまたは1個以上のR71で必要に応じて置換されている5員もしくは6員のヘテロアリールであり;
R67、R68およびR69が独立して、1個以上のR71で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;
R70が、水素または1個以上のR71で必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;
R71が、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、またはC3〜C6シクロアルキルであり;
R72が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または1個以上の=OもしくはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルであり;
R73が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、または1個以上の=OもしくはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されている4〜7員のヘテロシクロアルキルである、
化合物またはその塩を提供する。
のR72で必要に応じて置換されているフェニル、および1個以上のR73で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;R66が、1個以上のC1〜C3アルコキシもしくはC1〜C3ハロアルコキシで必要に応じて置換されているフェニル、または1個以上のC1〜C3アルコキシもしくはC1〜C3ハロアルコキシで必要に応じて置換されているピリジンであり;R67は、各存在において独立して、1個のC3〜C6シクロアルキルまたは1個以上のフルオロで必要に応じて置換されているC1〜C6アルキルであり;R68およびR69は、各存在において独立してC1〜C6アルキルであり;R70は、各存在において独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;R72が、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、1個以上の=OもしくはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているモルホリン、または1個以上の=OもしくはC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されているオキサゾリジンであり;R73は、各存在において独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシである。
4−アミノ−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(3−モルホリノフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−アミノ−7−(4−モルホリノフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(シクロブチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(シクロブチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(シクロプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(シクロプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(sec−ブチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(sec−ブチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(1−フェニルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(1−フェニルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(ピリミジン−5−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(ピリミジン−5−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
7−(4−フルオロフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
7−(4−フルオロフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
7−(3−フルオロフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
7−(3−フルオロフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
7−(2−フルオロフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
7−(2−フルオロフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−モルホリノフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−モルホリノフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(3−モルホリノフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(3−モルホリノフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(ピリジン−3−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(ピリジン−3−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(チアゾール−4−イル)シンノリン−4−アミン、
3−ヨード−N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン、
N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(オキサゾール−2−イル)シンノリン−4−アミン、
N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)シンノリン−4−アミン、
4−(イソプロピルアミノ)−7−フェノキシシンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−フェノキシシンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(フェニルチオ)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(フェニルチオ)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(フェニルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(フェニルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(1H−ピラゾール−1−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(1H−ピラゾール−1−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(チアゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(チアゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
N−イソプロピル−3−メチル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン、
3−クロロ−N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−オキソピロリジン−1−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−オキソピロリジン−1−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、および
3−エチニル−N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−ビニルシンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−ビニルシンノリン−3−カルボニトリル、
7−(2−ヒドロキシエチル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
7−(2−ヒドロキシエチル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−メトキシフェニルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−メトキシフェニルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−6−フェニルシンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−6−フェニルシンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(チアゾール−2−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(チアゾール−2−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(チアゾール−5−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(チアゾール−5−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−フェニルエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−フェニルエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(S)−4−(1−フェニルエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(S)−4−(1−フェニルエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(ペンタン−3−イルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(ペンタン−3−イルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(1−(ピリジン−3−イル)エチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(1−(ピリジン−3−イル)エチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シンノリン−4−アミン、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−メトキシピリジン−3−イルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−メトキシピリジン−3−イルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
2−(4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
4−(イソプロピルアミノ)−6−モルホリノシンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−6−モルホリノシンノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(3−メトキシフェニルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(3−メトキシフェニルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(3−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(3−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
7−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
7−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(tert−ブチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(tert−ブチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(sec−ブチルチオ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(sec−ブチルチオ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(1−アダマンチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(1−アダマンチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(プロパ−1−エン−2−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(プロパ−1−エン−2−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−(メトキシメチル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−(メトキシメチル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(イソキノリン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(イソキノリン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−アミノ−6−tert−ブチルシンノリン−3−カルボキサミド、
4−アミノ−6−tert−ブチルシンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−5−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−5−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(5−(ジメチルカルバモイル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(5−(ジメチルカルバモイル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2’,4−ジメトキシ−4’−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ビフェニル−3−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2’,4−ジメトキシ−4’−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ビフェニル−3−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−7−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−7−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−7−(4’−ブロモ−2’,4−ジメトキシビフェニル−3−イル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−7−(4’−ブロモ−2’,4−ジメトキシビフェニル−3−イル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(3−オキソモルホリノ)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(3−オキソモルホリノ)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2’,4−ジメトキシ−4’−(3−オキソモルホリノ)ビフェニル−3−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2’,4−ジメトキシ−4’−(3−オキソモルホリノ)ビフェニル−3−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−フェニルシンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−フェニルシンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(3−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(3−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(3−オキソモルホリノ)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(3−オキソモルホリノ)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−7−(2−クロロフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−7−(2−クロロフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(ジメチルカルバモイル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(ジメチルカルバモイル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−6−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−6−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−7−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−7−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(シクロプロピルメチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(シクロプロピルメチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(エチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(エチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
4−(メチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(メチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−7−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−7−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−4−(3−メトキシピラジン−2−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−4−(3−メトキシピラジン−2−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル、
N−メチル−4−(メチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
4−(イソプロピルアミノ)−N−メチル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、
3−(1H−イミダゾール−2−イル)−N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−N−メチル−7−(プロパ−1−エン−2−イル)シンノリン−3−カルボキサミド、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−N−メチル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド、および
(R)−7−シクロプロピル−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−N−メチルシンノリン−3−カルボキサミド
からなる群より選択される任意の1種類以上の化合物、またはその塩である。
は約1μM未満のIC50で阻害活性を示す。一実施形態では、式Iの化合物は、LRRK2キナーゼ活性(LRRK2変異型キナーゼ活性、また、LRRK2変異型G2019Sキナーゼ活性も含む)に対して約0.9μM未満、約0.8μM未満、約0.7μM未満、約0.6μM未満、約0.5μM未満、約0.4μM未満、約0.3μM未満、約0.2μM未満のIC50で阻害活性を示す。一実施形態では、式Iの化合物は、LRRK2キナーゼ活性(LRRK2変異型キナーゼ活性、また、LRRK2変異型G2019Sキナーゼ活性も含む)に対して約0.1μM(100nM)未満のIC50で阻害活性を示す。一実施形態では、式Iの化合物は、LRRK2キナーゼ(LRRK2キナーゼ変異型キナーゼ活性、また、LRRK2変異型G2019Sキナーゼ活性も含む)に対して約90nM未満、約80nM未満、約70nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約40nM未満、約30nM未満または約20nM未満のIC50で阻害活性を示す。一実施形態では、式Iの化合物は、LRRK2キナーゼ活性(LRRK2変異型キナーゼ活性、また、LRRK2変異型G2019Sキナーゼ活性も含む)に対して約10nM未満のIC50で阻害活性を示す。
体、複合体、多形、同位体増量形態、薬学的に許容され得る塩または薬学的に許容され得る溶媒和物を提供する。一実施形態では、式Iの化合物の任意の互変異性体を提供する。一実施形態では、式Iの化合物の任意の立体異性体を提供する。一実施形態では、式Iの化合物の任意のプロドラッグを提供する。一実施形態では、式Iの化合物の任意の誘導体を提供する。一実施形態では、式Iの化合物の任意の複合体を提供する。一実施形態では、式Iの化合物の任意の多形を提供する。一実施形態では、式Iの化合物の任意の同位体増量形態を提供する。一実施形態では、式Iの化合物の任意の薬学的に許容され得る塩を提供する。一実施形態では、式Iの化合物の任意の薬学的に許容され得る塩の任意の多形を提供する。一実施形態では、式Iの化合物の任意の薬学的に許容され得る溶媒和物を提供する。一実施形態では、式Iの化合物の任意の薬学的に許容され得る溶媒和物の任意の多形を提供する。
かる化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物を投与することを含み、該疾患が、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、パーキンソン病リスク症候群、レヴィー小体型認知症、アルツハイマー病のレヴィー小体異型、パーキンソン病とアルツハイマー病の複合型、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、ハレルフォルデン・シュパッツ症候群、前頭側頭葉型認知症、ザントホフ病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、***性低血圧症、起立性低血圧症、小脳機能障害、運動失調、運動障害、認識力低下、睡眠障害、聴覚障害、振せん、硬直、運動緩徐、運動不能症、姿勢不安定性、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、肺腺癌、前立腺腺癌、腎細胞癌、乳頭状甲状腺癌、クローン病、潰瘍性大腸炎およびハンセン病からなる群より選択される、方法を提供する。
和物を含む組成物を投与することを含む、ハンセン病を処置する方法を提供する。
一態様において、本明細書に記載の化合物の種々の形態または誘導体を提供する。一実施形態では、式Iの化合物は、いくつかの異なる形態または誘導体、例えば、互変異性体、異性体、ラセミ混合物、プロドラッグ、活性代謝産物、薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、同位体増量形態、複合体、および他のその固体形態、例えば、種々の結晶形態、多形または非晶質固体で存在し得る。
reagent)を用いてラセミ混合物を誘導体化してジアステレオマーを生成し、このジアステレオマーをクロマトグラフィーによって分離し、分割剤を除去して元の化合物をエナンチオマー的に富化された形態で生成することによって達成され得る。上記の手順のいずれかは、化合物のエナンチオマー純度を上げるために繰り返してもよい。例えば、本明細書に記載の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、それは、不斉合成によって、またはキラル補助剤を用いた誘導体化によって(この場合、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助剤基を切断して所望のエナンチオマーを得る)調製され得る。あるいは、分子が塩基性の官能基(アミノ基など)または酸性の官能基(カルボキシル基)を含む場合、適切な光学活性な酸または塩基を用いてジアステレオマーの塩を形成させた後、かくして形成されたジアステレオマーを当該技術分野で公知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって分割すると、富化された形態のエナンチオマーが回収され得る。また、エナンチオマーおよびジアステレオマーの分離は、多くの場合、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーを使用し、任意選択で、化学的誘導体化(例えば、アミンからのカルバメートの形成)と組み合わせて達成される。
れかで本明細書に記載の化合物(例えば、式Iの化合物)を提供することができる本明細書に記載の化合物の他の誘導体が挙げられる。特に有利な誘導体またはプロドラッグは、かかる化合物を哺乳動物に投与したとき本明細書に記載の化合物のバイオアベイラビリティを増大させるもの(例えば、経口投与された化合物がより容易に血流中に吸収されるのを可能にすることにより)、または生物学的区画(例えば、脳もしくはリンパ系)への親化合物の送達を親種と比べて向上させるものである。
クロヘキシルアミン)、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウムの塩などが挙げられる。本明細書に記載の化合物(例えば、式Iの化合物)が比較的塩基性の官能基(例えば、アミン)を含有する場合、例えば、該化合物(例えば、かかる化合物の中性形態)を充分な量の所望の酸と、ニートまたは適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより酸付加塩が得られ得る。薬学的に許容され得る酸付加塩の例としては、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸硫酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、二リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、チオシアン酸、ヨウ化水素酸など)から誘導されるもの、ならびに比較的無毒性の有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、アルギン酸、プロピオン酸、イソ酪酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ゲンチシン酸、ガラクタル酸、D−グルコヘプタン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン(glucoronic)酸、D−ガラクツロン(galactunoric)酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、グルタル酸、2−オキソグルタル酸、アジピン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ドデシル硫酸、乳酸、ラクトビオン酸、マンデル酸、ナフチレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、オロチン酸、シュウ酸、フタル酸、ピログルタミン酸、グリセロリン酸、馬尿酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、ショウノウ酸、桂皮酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、エタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、サリチル酸、ラウリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、パモ酸、セバシン酸、ウンデシレン酸、およびステアリン酸など)から誘導される塩が挙げられる。また、グルタミン酸塩、リシン酸塩、およびアルギン酸塩などのアミノ酸の塩も挙げられる(例えば、Bergeら,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66:1−19を参照されたい)。特定の特別な本明細書に記載の化合物(例えば、式Iの化合物)は塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有し、これは、該化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれに変換させることも可能である。
態は、特定の形態を被験体に投与したとき式Iの化合物の活性が向上するような特性(例えば、溶解度または薬物動態学的特性)の改善を提供し得る。
本明細書に記載の化合物(例えば、式Iの化合物)またはその任意の塩もしくは溶媒和物および少なくとも1種類の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。用語「薬学的に許容され得る担体」は、典型的には非活性成分とみなされる、当業者に公知のあらゆる薬学的に許容され得る成分を意味する。用語「薬学的に許容され得る担体」には、溶媒、固体または液体の希釈剤、ビヒクル、佐剤、賦形剤、流動促進剤、結合剤、造粒剤、分散化剤、懸濁化剤、湿潤剤、滑沢剤、崩壊剤、可溶化剤、安定剤、乳化剤、充填剤、保存剤(例えば、酸化防止剤)、矯味矯臭剤、甘味剤、増粘剤、緩衝剤、および着色剤など、ならびに任意のこれらの混合物が包含される。例示的な担体(すなわち、賦形剤)は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations,第1〜6巻,Niazi,Sarfaraz K.,Taylor & Francis Group 2005(これは、参考としてその全体が本明細書に援用される)に記載されている。医薬組成物は、1種類以上の式Iの化合物または任意のその塩もしくは溶媒和物を、1種類以上の薬学的に許容され得る担体と共に、そして任意選択で他の活性成分と共に含み得る。
1種類以上の剤が含有され得る。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容され得る賦形剤との混合物で含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、既知の手法によってコーティングされてもよい。いくつかの場合では、かかるコーティングは既知の手法によって、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するように調製され得る。例えば、グリセリルモノステアレート(monosterate)またはグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質が使用され得る。
ト)、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)であり得る。また、乳剤は、甘味剤および矯味矯臭剤を含有してもよい。
含み得る。一例では、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。一例では、油と脂肪の両方が含まれる。総合すると、乳化剤(1種類または複数種)は安定剤(1種類または複数種)とともに、またはなしで、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスが油および脂肪と共にいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、該基剤がクリーム剤製剤の油性の被分散相を形成する。本明細書に記載の化合物の製剤化における使用に適した乳化剤および乳化安定剤としては、とりわけ、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。製剤に好適な油または脂肪の選択は所望の化粧特性を達成することを基準にし、これは、医薬用乳剤製剤に使用される可能性が高いほとんどの油中の活性化合物の溶解性が非常に低いからである。したがって、例示的なクリーム剤は、チューブまたは他の容器からの漏出を防止するのに適当な粘稠度を有する、非脂肪性かつ非染色性の洗浄可能な製品である。直鎖または分枝鎖の一塩基性または二塩基性のアルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2−エチルヘキシルまたは分枝鎖エステルのブレンドが使用され得る。これらは、必要とされる特性に応じて単独または組合せで使用され得る。あるいは、高融点脂質、例えば、白色ワセリンおよび/または流動パラフィンまたは他の鉱油を使用することもできる。
局所効果または全身性効果のために経口または鼻腔呼吸器経路によって投与され得る。該組成物は、不活性ガスの使用によって霧化され得るか、または気化され得、そして、霧化/気化デバイスから直接吸入され得るか、または、霧化デバイスをフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けてもよい。
例えばキナーゼ変異型G2019SにおけるLRRK2キナーゼ活性の過剰活性化は、α−シヌクレイン関連神経変性における重要な機構であると考えられており、レヴィー小体の形成を特徴とする疾患に関与している。本明細書に記載の化合物は、LRRK2キナーゼ(LRRK2変異型キナーゼ、例えば変異型G2019Sを含む)に対して阻害活性を示す。キナーゼ活性は、典型的にはキナーゼ基質とリン酸基供与体、例えばATP(またはその誘導体)が使用されるキナーゼアッセイを用いて決定され得る。例示的なキナーゼアッセイを実施例Aに記載する。該キナーゼは、リン酸基供与体(例えば、ATP)から基質へのリン酸基の転移を触媒し、共有結合を形成する。本明細書に記載の化合物は、該キナーゼの活性を阻害し、上記の反応を遅らせ、その結果として転移するリン酸基の数を少なくし得る。一例において、(i)式Iの化合物をLRRK2キナーゼと接触させ、それにより混合物を形成させることを含む方法(すなわち、インビトロアッセイ)を提供する。該方法は、さらに(ii)該混合物をキナーゼ基質(例えば、ペプチド基質)およびATP(またはその誘導体)と接触させ、それにより、ある量のリン酸化キナーゼ基質を形成させることを含んでよい。該方法は、さらに、(iii)リン酸化キナーゼ基質の量を測定することを含んでよい。リン酸化基質の量は検出試薬を用いて測定され得る。好適な検出試薬としては、金属試薬、例えば、ランタノイド(例えば、Eu−63)、放射性プローブ、標識(例えば、蛍光標識)抗体およびこれらの組合せが挙げられ得る。一例において、該アッセイは蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)アッセイ(例えば、TR−FRET)である。かかるアッセイの例を実施例Aに記載する。特定の一実施形態では、式Iの化合物を、上記のキナーゼアッセイにおいて他の化合物のインビトロ活性を決定するための参照標準として使用する。したがって、別の例では、式Iの化合物は、インビトロアッセイにおいて、LRRK2キナーゼ(LRRK2変異型キナーゼ(変異型G2019Sキナーゼが挙げられる)が挙げられる)を阻害し得る候補化合物を同定するために使用される。
にグリア皮質内封入体と関連している疾患、例えば、多系統萎縮症と認定される症候群、例えば、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、およびシャイ・ドレーガー症候群、またはパーキンソニズムと関連している他の疾患、例えば、ハレルフォルデン・シュパッツ症候群(ハレルフォルデン・シュパッツ病とも称される)、前頭側頭葉型認知症、ザントホフ病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、自律神経機能障害(例えば、***性または起立性低血圧症)、小脳機能障害、運動失調、運動障害、認識力低下、睡眠障害、聴覚障害、振せん、硬直(例えば、関節硬直、高筋緊張)、運動緩徐、運動不能症および姿勢不安定性(***反射不能、ならびに他の疾患関連要素、例えば、起立性低血圧症または認知もしくは感覚の変化(これは、バランス障害および転倒をもたらす);がん、例えば、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、肺腺癌、前立腺腺癌、腎細胞癌および乳頭状甲状腺癌;自己免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎);ならびにハンセン病の処置および/または予防に有用である。式Iの化合物の有益な潜在的インビボ効果を評価するために使用され得るインビボモデルを実施例Cに示す。
本明細書に記載の一部の特定の化合物(例えば、式Iの化合物)は、種々のインビトロ生物学的活性(例えば、実施例A参照)、例えば、LRRK2キナーゼ活性およびLRRK2変異型G2019Sキナーゼ活性の阻害を示す。LRRK2キナーゼ活性を決定するためのインビトロアッセイは、当該技術分野で公知であり、例示的なアッセイ形式を本明細書において記載する(例えば、実施例A参照)。
本明細書に記載の一部の特定の化合物は、細胞生物学的活性、例えば、野生型LRRK2またはLRRK2 G2019S変異型のいずれかでトランスフェクトされたHEK−293細胞においてser910またはser935のリン酸化の低減を示す。例えば、式Iの化合物で処理されたかかるHEK−293トランスフェクト細胞におけるser910またはser935のリン酸化は、該化合物で処理されていない対照細胞でのser910またはser935のリン酸化の90%未満、80%未満、70%未満、60%未満、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、5%未満または1%未満である。
本明細書に記載の化合物(例えば、式Iの化合物)は、有機合成の技術分野で公知の方
法および本明細書の実施例に記載した方法を用いて調製され得る。出発物質および種々の中間体は、市販の供給元から得られるもの、市販の化合物から調製されるもの、および/または既知の合成方法を用いて調製されるものであり得る。例えば、本明細書に記載の化合物ならびにすべての中間体は、既知の方法によって液相手法または固相手法のいずれかを用いて合成され得る。本明細書に記載の化合物を調製するための例示的な手順を以下のスキームに概略を示す。
2−シアノ−2−(フェニルジアゼニル)アセトアミドB(Xは適当な脱離基(ハロゲンなど)であり、R4は式Iについて定義したとおりである)は、2−シアノアセトアミドと、適切に置換されている3−ハロアニリンのジアゾニウム塩とのカップリングによって得られる。3−ハロアニリンAのジアゾニウム塩は、酸水溶液中で亜硝酸ナトリウムと反応させ、次いで、酢酸中で2−シアノアセトアミドと反応させてBを形成することによって調製される。Bの環化はルイス酸(AlCl3またはTiCl4など)の存在下で加熱することにより達成され、任意選択で6位置換された7−ハロ−4−アミノ−シンノリン−3−カルボキサミドCが得られる。シンノリンCのハロゲン置換された7位でのカップリング反応を使用し、任意選択で6位置換された7−(アリールまたはヘテロアリール)置換4−アミノ−シンノリン−3−カルボキサミドD(Arは、式IのR3に整合するアリールまたはヘテロアリールである)。
6位が必要に応じて置換されている4−アミノ−7−ヨードシンノリン−3−カルボキサミド誘導体C1(R4は式Iについて定義したとおりである)を、塩基性条件下で、例えば、ジオキサン中でKOHと、加熱することにより反応させると、3−カルボン酸−4−ヒドロキシシンノリンEが得られる。次いで、シンノリンEを適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニルと反応させた後、水酸化アンモニウムと反応させると4−クロロ−シンノリン−3−カルボキサミドFが得られる。次いで、シンノリンFを適当なアミン(R12、R13は式Iについて定義したとおりである)と反応させると4−(置換)アミノ−シンノリン−3−カルボキサミドGが得られ、これをスキーム1の工程3と同様に反応させると、任意選択で6位が置換された所望の4−(置換)アミノ−7−(アリールまたはヘテロアリール)置換シンノリン−3−カルボキサミドHが得られる。
シンノリンHをさらに反応させて3位のアミドをニトリルに変換させると(例えば、POCl3およびトリエチルアミンを用いて)、工程5によってシンノリンJが得られ得る。あるいは、工程3で使用されるアミンNHR12R13を、適当なアルコールOHR9またはチオールSHR10(式中、R9およびR10は式Iについて定義したとおりである)に置き換えると、4位にOR9またはSR10を有する、対応する3−カルボキサミドまたはカルボニトリル化合物が得られ得る。
2−シアノ−2−(フェニルジアゼニル)アセトアミドL(3位または4位のRaは式IのR3およびR4の説明の範囲内)は、2−シアノアセトアミドと3位または4位置換アニリンのジアゾニウム塩とのカップリングによって得られ得る。3位または4位置換アニリンKのジアゾニウム塩は、酸水溶液中で亜硝酸ナトリウムと反応させ、次いで、酢酸中で2−シアノアセトアミドと反応させてLを形成させることによって調製される。Lの環化は、ルイス酸(AlCl3またはTiCl4など)の存在下で加熱することによって達成され、6位または7位が置換された4−アミノ−シンノリン−3−カルボキサミド誘導体Mを得られ得、これを工程3において、塩基性条件下で、例えば、ジオキサン中でKOHと加熱することにより反応させて、3−カルボン酸−4−ヒドロキシシンノリンNを得られる。次いで、シンノリンNを適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニルと反応させた後、水酸化アンモニウムと反応させると4−クロロ−カルボキサミドシンノリンOが得られる。次いで、シンノリンOを適当なアミン(R12、R13は式Iについて定義したとおりである)と反応させると4−(置換)アミノシンノリン−3カルボキサミドPが得られ、これをさらに反応させて3位のアミドをニトリルに変換させると(例えば、POCl3およびトリエチルアミンを用いて(工程6によって))シンノリンQが得られ得る。あるいは、工程5で使用されるアミンNHR12R13を、適当なアルコールOHR9またはチオールSHR10(式中、R9およびR10は式Iについて定義したとおりである)に置き換えると、4位にOR9またはSR10を有する、対応する3−カルボキサミドまたはカルボニトリル化合物が得られ得る。
よって調製され得る。
適切に4位または5位が置換された2−ニトロベンゾエートS(Xは適当な脱離基である、例えば、ハロゲン)には、さまざまな既知のカップリング手順のいずれかによる付加が行われ、4位または5位が置換された2−ニトロベンゾエートTが得られ得る(4位または5位のRaは式IのR3およびR4の説明の範囲内)。カルボキシレートから塩化アシルUへの合成およびM−CH2R2(R2は式Iについて定義したとおり、例えば、適当なナトリウムエノラート、亜鉛酸塩またはグリニャール試薬)とのさらなる反応により、適切に置換されたケトンVが得られる。工程4では、ニトロ基の還元(例えば、Fe/AcOHを使用)によりアニリンWが得られる。酸水溶液中での亜硝酸ナトリウムとの反応によるジアゾ化によってXが得られ、Xは、例えば酢酸ナトリウムとの反応によってシンノリンYに環化され得、次いで、Yを適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニルと反応させた後、水酸化アンモニウムと反応させると4−ClシンノリンZが得られる。シンノリンZを例えば適当なアミンでさらに置換すると、6位または7位がRaで置換された3−R2置換4−(置換)アミノ−シンノリンAAが得られ得る(R12、R13は式Iについて定義したとおりである)。あるいは、工程8で使用されるアミンNHR12R13を、適当なアルコールOHR9またはチオールSHR10(式中、R9およびR10は式Iについて定義したとおりである)に置き換えると、4位にOR9またはSR10を有する対応する化合物が得られ得る。
総則
市販の供給元から入手した試薬および溶媒は、特に記載のない限り、さらに精製せずに使用する。薄層クロマトグラフィーは、プレコート0.25mmシリカゲルプレート(E.Merck,シリカゲル60,F254)で行う。可視化は、UV照光またはリンモリブデン酸、ニンヒドリンもしくは他の一般的な染色試薬での染色を用いて行う。フラッシュクロマトグラフィーは、Biotage Flash 40システムと予備充填シリカゲルカラムまたはハンドパックカラム(E.Merckシリカゲル60,230〜400メッシュ)のいずれかを用いて行う。分取用HPLCは、Varian Prepstar高速液体クロマトグラフで行う。1Hおよび13C NMRスペクトルは、400MHzのBruker Avance分光計にて、または場合よっては500MHzで、以下の実施例に示すようにして記録する。化学シフトは、テトラメチルシラン(TMS)に対して、またはNMR溶媒の不完全な重水素化に起因するプロトン共鳴に対して100万分の1分率(ppm)(低磁場)で報告している(δ値)。いくつかの場合では、合成例で立体異性体のラセミ混合物が得られ、これはキラルHPLCによって容易に分離される。
4−アミノ−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(5)の合成
4−アミノ−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(5)を、3−クロロアニリン(1)から3工程で以下のようにして調製した。
工程1 − 2−((3−クロロフェニル)ジアゼニル)−2−シアノアセトアミド(2)の合成:250mL容丸底フラスコに3−クロロアニリン(1,7.4g,58.1
mmol)を入れ、15mLの濃HClをゆっくり添加した後、10mLの水を添加し、スラリーを得た。亜硝酸ナトリウム(15mLの水中4.0g,58.1mmol)を0℃で添加した。0℃で15分間攪拌した後、酢酸ナトリウム(19.1g,232mmol)とシアノアセトアミド(4.89g,58.1mmol)を含む水(85mL)とエタノール(60mL)の溶液を、添加用漏斗を用いてゆっくり添加した。添加が終了した後、氷浴を除き、この懸濁液を23℃までゆっくり昇温させ、16時間攪拌した。所望の物質を濾過によって単離し、水、エタノールおよびEt2Oですすぎ洗浄し、次いで真空乾燥させ、所望の化合物(2,9.0g,70%)を得た。
さらなる化合物が、この方法と同様にして、工程3において4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を適当なボロン酸に置き換えて調製される。以下の化合物:
4−アミノ−7−(3−モルホリノフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(6)、
4−アミノ−7−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(7)、
4−アミノ−7−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(8)、および
4−アミノ−7−(4−モルホリノフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(9)が調製される。以下の表に、化合物番号(第1列)、第3列に示した化合物を得るために工程3で使用したボロン酸(第2列)を示す。同定データを第4列に示す。
実施例2
4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(17)および4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(18)
4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(17)および4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(18)を3−ヨードアニリン(10)から、6または7工程で以下のようにして調製した。
工程1 − 2−シアノ−2−((3−ヨードフェニル)ジアゼニル)アセトアミド(11)の合成:250mL容丸底フラスコに3−ヨードアニリン(10,12.7g,58.1mmol)を入れ、実施例1の工程1と同様に反応させ、所望の化合物(11,70%)を得た。
セトアミド(11,1g,3.2mmol)を入れ、13mLのトルエン中に懸濁させた。スパチュラの先端で5杯分のAlCl3を添加し、バイアルを窒素下で密封した。この不均一な反応混合物を、マイクロ波照射を用いて150℃に20分間加熱し、次いで冷却し、反応物を2mLの冷4N HClに添加した。その結果、緑色固体が生じ、濾過によって回収し、所望の化合物(12,0.95g,95%収率)を得た。
工程3 − 4−ヒドロキシ−7−ヨードシンノリン−3−カルボン酸(13)の合成:30mL容反応バイアルに4−アミノ−7−ヨードシンノリン−3−カルボキサミド(12,520mg,1.7mmol)を入れ、5mLのジオキサン中に懸濁させ、次いで10mLの3N KOH溶液を添加し、反応バイアルを密封した。この二相ミックスを油浴中で110℃に16時間加熱した。23℃まで冷却した後、反応混合物を10mLの氷酢酸を添加することによってクエンチした。得られた固形物質を濾過によって収集し、真空乾燥させ、所望の化合物(13,240mg)を得た。
工程6 − 4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニルフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(17)の合成:5mL容反応バイアルに7−ヨード−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(16,50mg,0.14mmol)、4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸4(56mg,0.28mmol)、Pd(Ph3P)4(33mg,0.028mmol)、2N K2CO3(0.15mL,0.28mmol)、および1.5mLのジオキサンを入れた。この不均一な混合物をマイクロ波照射を用いて130℃に0.5時間加熱した。23℃に冷却されたら、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液を添加することによってクエンチした。この不均一な混合物をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製物質を得、これをHPLCによってさらに精製し、所望の化合物(17,38mg,71%)を得た。
工程7 − 4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(18)の合成:4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(17,68mg,0.18mmol)とトリエチルアミン(178mL,1.76mmol)を含むジクロロメタン(2.0mL)溶液を0℃で、POCl3(81mg,0.53mmol)を滴下しながら攪拌した。1時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性NaHCO3で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を回転式エバポレーションを用いて濃縮した。粗製物質を精製し、HPLCによって所望の化合物(18,13mg,20%)を得た。
さらなる化合物が、この方法と同様にして、工程5においてイソプロピルアミン15を適当なアミン、アルコールまたはチオアルコールに置き換え、工程6の後、カルボキサミドを単離するか、または工程7によって反応させてカルボニトリルを得ることで調製される。以下の化合物:
4−(シクロブチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(19)、
4−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(21)、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(23)、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(25)、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(27)、
4−(シクロプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(29)、
(R)−4−(sec−ブチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(37)、
(R)−4−(sec−ブチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(38)、
(R)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(1−フェニルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(39)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(41)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(42)、
4−(1−アダマンチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(88)、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(89)
(R)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(90)、
4−(tert−ブチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(91)、
4−(シクロプロピルメチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(92)、
4−(エチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(93)、
4−(メチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(94)、および
4−(sec−ブチルチオ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(243)
が調製される。以下の表に、化合物番号(第1列)、第3列に示した化合物を得るために工程5で使用したアミン(第2列)を示す。同定データを第4列に示す。
4−(イソプロピルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(31)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(ピリミジン−5−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(33)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(35)、
7−(4−フルオロフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(43)、
7−(3−フルオロフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(45)、
7−(2−フルオロフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(47)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−モルホリノフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(49)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(3−モルホリノフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(51)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(53)、および
4−(イソプロピルアミノ)−7−(ピリジン−3−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(57)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−ビニルシンノリン−3−カルボキサミド(95)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(96)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(3−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(97)、
7−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(98)、ならびに
4−(イソプロピルアミノ)−7−(プロパ−1−エン−2−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(99)
が調製される。以下の表に、化合物番号(第1列)、第3列に示した化合物を得るために工程6で使用したボロン酸(第2列)を示す。同定データを第4列に示す。
さらなる化合物が、この方法と同様にして、工程5においてイソプロピルアミン15を(R)−1−シクロプロピルエタンアミンに置き換え、工程6において4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸4を適当なボロン酸に置き換え、工程6の後、カルボキサミドを単離することで調製される。以下の化合物:
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(100)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(101)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(102)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(103)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−(メトキシメチル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(104)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(イソキノリン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(105)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−5
−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(106)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(5−(ジメチルカルバモイル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(107)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(108)、
(R)−7−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(109)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−フェニルシンノリン−3−カルボキサミド(110)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(3−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(111)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(112)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(113)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(114)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(115)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(3−オキソモルホリノ)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(116)、
(R)−7−(2−クロロフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(117)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(ジメチルカルバモイル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(118)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(119)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−6−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(120)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−7−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(121)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(122)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(123)、
(R)−7−(4−ブロモフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(211)、および
(R)−7−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(215)
が調製される。以下の表に、化合物番号(第1列)、第3列に示した化合物を得るために工程6で使用したボロン酸(第2列)を示す。同定データを第4列に示す。
(R)−7−(4’−ブロモ−2’,4−ジメトキシビフェニル−3−イル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(203)を同様にして工程6aによって以下のようにして調製した。
工程6a − (R)−7−(4’−ブロモ−2’,4−ジメトキシビフェニル−3−イル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(203)の合成:(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−ヨードシンノリ
ン−3−カルボキサミド(201,0.48g,1.26mmol,工程5により、イソプロピルアミン15を(R)−1−シクロプロピルエタンアミンに置き換えて調製)を2mLの1,4−ジオキサン中に懸濁させ、5−ブロモ−2−メトキシフェニルボロン酸(202,0.36g,1.58mmol)、Pd(PPh3)4(0.036g,0.031mmol)、K2CO3(0.35g,2.53mmol)、および0.5mLの水を添加した。反応混合物をマイクロ波中で140℃にて25分間加熱し、次いでCH2Cl2と水で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を分取用HPLCによって精製し、8mg(1%)の所望の化合物203を得た。
7位ではなく6位が置換された上記の化合物の類似体は、工程1において3−ヨードアニリン(10)を4−ヨードアニリンに置き換えることにより容易に調製され得、工程2では類似体4−アミノ−6−ヨードシンノリン−3−カルボキサミド
が得られ得る。また、工程5を使用し、イソプロピルアミンを適当なアミンに置き換えることにより、他のアミン置換化合物が得られ得、該化合物を工程6において適切なボロン酸で処理すると、環の6位が置換された類似体が得られ得る。
3−カルボキサミドおよび6−ヨード−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミドは同様にして、工程1において3−ヨードアニリンの代わりに4−ヨードアニリンを用いて調製される。4−アミノ−6−ヨードシンノリン−3−カルボキサミド
さらなる化合物がこの方法と同様にして、工程6において6−ヨード−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(16a)を4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸4または他の適当なボロン酸反応させ、工程6の後、カルボキサミドを単離するか、または工程7によりカルボニトリルとさらに反応させることで調製される。以下の化合物:
4−(イソプロピルアミノ)−6−フェニルシンノリン−3−カルボキサミド(124)、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(125)、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(126)、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(127)、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(128)、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(129)、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(チアゾール−2−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(130)、および
4−(イソプロピルアミノ)−6−(チアゾール−5−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(131)
が調製される。以下の表に、化合物番号(第1列)、第3列に示した化合物を得るために工程6で使用したボロン酸(第2列)を示す。同定データを第4列に示す。
さらなる化合物がこの方法と同様にして、工程6において4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸4をピリジン−4−イルボロン酸に置き換え、工程5においてイソプロピルアミン15を適当なアミンに置き換え、工程6の後、カルボキサミドを単離することで調製される。以下の化合物:
(R)−4−(1−フェニルエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(132)、
(S)−4−(1−フェニルエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン
−3−カルボキサミド(133)、
4−(ペンタン−3−イルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(134)、
4−(1−(ピリジン−3−イル)エチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(135)、
4−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(136)、および
4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(137)
が調製される。以下の表に、化合物番号(第1列)、第3列に示した化合物を得るために工程5で使用したアミン(第2列)を示す。同定データを第4列に示す。
上記のカルボキサミドを工程7によりさらに反応させると、対応するカルボニトリルが得られる。以下の化合物:
4−(シクロブチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(20)、
4−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(22)、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(24)、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(26)、
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(28)、
4−(シクロプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(30)、
(R)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(1−フェニルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(40),(41)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(32)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(ピリミジン−5−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(34)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(36)、
7−(4−フルオロフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(44)、
7−(3−フルオロフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(46)、
7−(2−フルオロフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(48)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−モルホリノフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(50)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(3−モルホリノフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(52)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(54)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(ピリジン−3−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(58)、
4−(1−アダマンチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(138)
7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(139)、
(R)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(140)、
4−(tert−ブチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(141)、
4−(シクロプロピルメチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(142)、
4−(エチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(143)、
4−(メチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(144)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−ビニルシンノリン−3−カルボニトリル(145)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(146)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(3−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(147)、
7−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(148)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(プロパ−1−エン−2−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(149)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(150)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(151)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(152)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(153)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−(メトキシメチル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(154)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(イソキノリン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(155)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−5−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(156)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(5−(ジメチルカルバモイル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(157)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(158)、
(R)−7−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(159)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−フェニルシンノリン−3−カルボニトリル(160)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(3−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(161)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(162)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(163)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(164)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(165)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(3−オキソモルホリノ)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(166)、
(R)−7−(2−クロロフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(167)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(ジメチルカルバモイル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(168)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(169)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−6−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(170)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−オキソインドリン−7−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(171)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(172)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(173)、
4−(イソプロピルアミノ)−6−フェニルシンノリン−3−カルボニトリル(174)、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(175)、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(176)、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(177)、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(チアゾール−2−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(178)、
4−(イソプロピルアミノ)−6−(チアゾール−5−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(179)、
(R)−4−(1−フェニルエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(180)、
(S)−4−(1−フェニルエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(181)、
4−(ペンタン−3−イルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(182)、
4−(1−(ピリジン−3−イル)エチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(183)、
4−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(184)、
4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−7−(ピリジン−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(185)、
(R)−7−(4’−ブロモ−2’,4−ジメトキシビフェニル−3−イル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(204)、
(R)−7−(4−ブロモフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(212)、および
(R)−7−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(216)
が調製される。
2−ブロモ−1−メトキシ−4−メチルスルホニルベンゼン(1.56g,5.92mmol)を20mLのTHFに溶解させ、温度を−78℃まで下げた。次いで、tert−ブチルリチウム(13.2mL,22mmol;ヘキサン中1.7mol/L)を添加し、反応混合物を−78℃で15分間攪拌し、次いで−45℃まで昇温させ、45分間攪拌した。温度を−78℃まで下げ、ホウ酸トリイソプロピル(2.89g,15.39mmol)を添加した。反応混合物を−78℃で15分間攪拌し、次いで室温まで昇温させた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、真空濃縮した。得られた残渣を水に溶解させ、ヘキサンで洗浄した。水層を6N水性HClでpH4に調整した。水層をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣をEt2Oとともに磨砕し、濾過し、2−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を得、これをさらに精製せずに使用した。
4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸(2.00g;8.66mmol)を50mLのTHFに溶解させ、温度を−78℃まで下げた。メチルリチウム(6.0mL,9.52mmol;1.6mol/L)をゆっくり添加し、反応混合物を5分間攪拌した。次いで、tert−ブチルリチウム(13.2mL,22mmol;ヘキサン中1.7mol/L)を添加し、この時点から、反応を、2−メトキシ−5−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を作製するための反応と同様にし(使用したホウ酸トリイソプロピルは4.23g、22.5mmol)、4−(ジメチルカルバモイル)−2−メトキシフェニルボロン酸を得、これをさらに精製せずに使用した。
N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(チアゾール−4−イル)シンノリン−4−アミン(70)の合成
N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(チアゾール−4−イル)シンノリン−4−アミン(70)は、4−ブロモ−2−ニトロ安息香酸(59)から10工程で以下のようにして調製した。
工程1 − 塩化4−ブロモ−2−ニトロベンゾイル(60)の合成:4−ブロモ−2−ニトロ安息香酸(59,10g,40.6mmol)を133mLのTHFに溶解させ、得られた溶液を0℃まで冷却した。塩化オキサリル(7.09mL,81.3mmol)を5分間かけて添加した後、2滴のDMFを添加し、反応混合物を3時間還流加熱し、その後、溶液を濃縮し、真空乾燥させ、所望の化合物60を得た。
得た。MS:388.0m/z(M+H)+。
溶液を60℃に1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。黄色固体が有機相中に形成され、濾過によって単離し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン/EtOAc(0から100%溶出)、次いでCH2Cl2/MeOH(0から20%溶出)で溶出)、3−ヨード−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4(1H)−オン(66,724mg,1.69mmol,55%)を得た。MS:427.0m/z(M+H)+。
工程10 − N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(チアゾール−4−イル)シンノリン−4−アミン(70)の合成:3−ヨード−N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン(68,55mg,0.117mmol)を、スクリューキャップ付きバイアル内で2mLのDMFに溶解させた。4−(トリブチルスタンニル)チアゾール(69,88mg,0.235mmol)とPdCl2(PPh3)2(8mg,0.012mmol)を添加した。窒素を反応混合物中で5分間起泡させ、バイアルを密封し、100℃の油浴中に入れた。6時間後、反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を逆相HPLCによって精製し、N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(チアゾール−4−イル)シンノリン−4−アミン70を得た。
は工程7〜9の方法と同様にして調製され得、この場合、工程7において、7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4(1H)−オン65をN−ヨードスクシンイミドの代わりにN−クロロスクシンイミドと反応させ、対応する3−Cl化合物を形成する。
さらなる化合物が、この方法と同様にして、工程10において4−(トリブチルスタンニル)チアゾール69を適当な化合物に置き換えて調製される。以下の化合物:
N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(オキサゾール−2−イル)シンノリン−4−アミン(71)、
N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)シンノリン−4−アミン(72)、および
2−(4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−イル)ピリミジン−4(3H)−オン(187)
が調製される。以下の表に、化合物番号(第1列)、第3列に示した化合物を得るために工程10で使用した化合物(第2列)を示す。同定データを第4列に示す。
実施例4
4−(イソプロピルアミノ)−7−フェノキシシンノリン−3−カルボキサミド(74)および4−(イソプロピルアミノ)−7−フェノキシシンノリン−3−カルボニトリル(75)の合成
4−(イソプロピルアミノ)−7−フェノキシシンノリン−3−カルボキサミド(74)および4−(イソプロピルアミノ)−7−フェノキシシンノリン−3−カルボニトリル(75)は、7−ヨード−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(16,実施例2参照)から1工程または2工程で以下のようにして調製される。
工程1 − 4−(イソプロピルアミノ)−7−フェノキシシンノリン−3−カルボキサミド(74)の合成:7−ヨード−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(16,0.05g,0.14mmol)を2mLのトルエン中に懸濁させ、フェノール(73,0.02g、0.21mmol)を添加した後、ヨウ化銅(0.001g,0.007mmol)と炭酸セシウム(0.09g,0.28mmol)を添加した。反応物をマイクロ波中で150℃にて3時間加熱した。反応混合物を10mLのMeOHで希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取用HPLCによって精製し、4−(イソプロピルアミノ)−7−フェノキシシンノリン−3−カルボキサミド(74,0.0017g,4%)を得た。
工程2 − 4−(イソプロピルアミノ)−7−フェノキシシンノリン−3−カルボニトリル(75)の合成:4−(イソプロピルアミノ)−7−フェノキシシンノリン−3−カルボキサミド74を実施例2の工程7と同様に反応させ、所望の化合物75を得た。
さらなる化合物が、この方法と同様にして、工程1においてフェノール73を適当な化合物に置き換え、そして/または工程1aにおいてアニリンを適当な化合物に置き換え、そして/または工程1もしくは1aにおいて7−ヨード−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド16を6−ヨード−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド16aに置き換え、カルボキサミドを単離することで調製される。以下の化合物:
4−(イソプロピルアミノ)−7−(フェニルチオ)シンノリン−3−カルボキサミド(76)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(1H−ピラゾール−1−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(80)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−オキソピロリジン−1−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(85)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(188)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−メトキシフェニルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(189)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−メトキシピリジン−3−イルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(190)、
4−(イソプロピルアミノ)−6−モルホリノシンノリン−3−カルボキサミド(191)、および
4−(イソプロピルアミノ)−7−(3−メトキシフェニルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(192)
が調製される。以下の表に、化合物番号(第1列)、第3列に示した化合物を得るために工程1または1aで使用した化合物(第2列)を示す。同定データを第4列に示す。
* トルエン中のCs2CO3とCuIの代わりにK2CO3およびエチレングリコール/IPAを使用した。
**トルエン中のCs2CO3とCuIの代わりにK2CO3およびトランス−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミンを使用した。
4−(イソプロピルアミノ)−7−(フェニルチオ)シンノリン−3−カルボニトリル(77)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(1H−ピラゾール−1−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(81)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−オキソピロリジン−1−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(86)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(193)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−メトキシフェニルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(194)、
4−(イソプロピルアミノ)−7−(2−メトキシピリジン−3−イルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(195)、
4−(イソプロピルアミノ)−6−モルホリノシンノリン−3−カルボニトリル(196)、および
4−(イソプロピルアミノ)−7−(3−メトキシフェニルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(197)
が調製される。
4−(イソプロピルアミノ)−7−(チアゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(55)、および4−(イソプロピルアミノ)−7−(チアゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(56)の合成
化合物4−(イソプロピルアミノ)−7−(チアゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(55)および4−(イソプロピルアミノ)−7−(チアゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(56)は、7−ヨード−4−(イソプロピルアミ
ノ)シンノリン−3−カルボキサミド(16、実施例2参照)から1工程または2工程で以下のようにして調製される。
工程1 − 4−(イソプロピルアミノ)−7−(チアゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(55)の合成:7−ヨード−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(16,0.05g,0.14mmol)を4−(トリブチルスタンニル)チアゾール69と、実施例3の工程10のプロトコルに従って反応させた。
工程2 − 4−(イソプロピルアミノ)−7−(チアゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(56)の合成:4−(イソプロピルアミノ)−7−(チアゾール−4−イル)シンノリン−3−カルボキサミド55を実施例2の工程7と同様に反応させると、所望の化合物56が得られる。
N−イソプロピル−3−メチル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン(83)の合成
N−イソプロピル−3−メチル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン(83)は、3−ヨード−N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン(68,実施例3参照)から1工程で以下のようにして調製した。
工程1 − N−イソプロピル−3−メチル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン(83)の合成:3−ヨード−N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン(68,80mg,0.171mmol)、Pd2(dba)3(15mg,0.0171mmol)および2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(10mg,0.0342mmol)をスクリューキャップ付きバイアル内に入れ、1mLのTHFと塩化メチル亜鉛(THF中2M
溶液,171μL,0.342mmol)を添加した。得られた溶液中で窒素を5分間起泡させた。このバイアルを密封し、90℃の油浴中に入れた。4時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を逆相HPLCによって精製し、N−イソプロピル−3−メチル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン83を得た。
実施例7
7−(2−ヒドロキシエチル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(198)の合成
7−(2−ヒドロキシエチル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(198)は、4−(イソプロピルアミノ)−7−ビニルシンノリン−3−カルボキサミド(95,実施例2参照)から1工程で以下のようにして調製した。
工程1 − 7−(2−ヒドロキシエチル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(198)の合成:4−(イソプロピルアミノ)−7−ビニルシンノリン−3−カルボキサミド(95,0.28g,1.09mmol)を5mLのTHFに溶解させ、温度を0℃まで下げた。ボラン−THF錯体(0.28g,3.29mmol)を添加し、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いで2mLの20%水性NaOHと2mLの過酸化水素を添加し、反応物を0℃で1時間攪拌した。反応混合物をNaClで飽和させ、CH2Cl2で希釈した。有機層を分離し、真空濃縮し、残渣を5mLのTHFに溶解させ、次いで20%NaOHおよびH2O2とともに一晩攪拌した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を分取用HPLCによって精製し、6mg(2%)の化合物198を得た。
3−CN類似体7−(2−ヒドロキシエチル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(199)が、7−(2−ヒドロキシエチル)−4−(イソプロピルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル145から同様に調製される。
N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シンノリン−4−アミン(200)の合成
N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シンノリン−4−アミン(200)は、4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(17,実施例2参照)から1工程で以下のようにして調製した。
工程1 − N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シンノリン−4−アミン(200)の合成:4−(イソプロピルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(17,0.028g,0.072mmol)を1mLのN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中に懸濁させ、反応混合物を予熱した90℃の油浴中に急激に入れた。反応混合物を1.5時間攪拌し、次いで真空濃縮した。得られた残渣を高真空下に5分間置き、次いで1mLの酢酸に溶解させた。ヒドラジン(0.011g,0.36mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌し、バイアルに移し、真空濃縮した。得られた残渣を分取用HPLCによって精製し、0.017g(56%)の化合物200を得た。
実施例9
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(206)の合成
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(206)を(R)−7−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(109,実施例2参照)から1工程で以下のようにして調製した。
工程1 − (R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(206)の合成:(R)−7−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(109,0.050g;0.11mmol)を1mLの1,4−ジオキサンに溶解させ、オキサゾリジン−2−オン(205,0.099g,1.1mmol)を添加した後、ヨウ化銅(0.0004g,0.0023mmol)、K2CO3(0.16g,1.1mmol)および(1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.0004g,0.0039mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波中で150℃にて1.5時間加熱し、次いでジオキサンで希釈し、濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を分取用HPLCによって精製し、所望の化合物(206,0.012g,23%)を得た。
さらなる化合物がこの方法と同様にして、任意選択で、オキサゾリジン−2−オン205を適当なアミン化合物に置き換えて、そして/または(R)−7−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド109を(R)−7−(4’−ブロモ−2’,4−ジメトキシビフェニル−3−イル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド203もしくは(R)−7−(4−ブロモフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド211に置き換えて調製される。以下の化合物:
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(207)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2’,4−ジメトキシ−4’−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ビフェニル−3−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(208)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(3−オキソモルホリノ)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(209)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2’,4−ジメトキシ−4’−(3−オキソモルホリノ)ビフェニル−3−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(210)、および
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(213)
が調製される。以下の表に、化合物番号(第1列)、第3列に示した化合物を得るために使用したアミンおよび化合物109または203または211のどれを使用したか(第2列)を示す。同定データを第4列に示す。
この実施例の化合物の類縁であるカルボニトリルは、この実施例の化合物を実施例2,工程7に従って反応させること、またはカルボキサミド109、203もしくは211を、それぞれカルボニトリル159、204および212に置き換えることのいずれかによって調製され得る。以下の化合物:
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(237)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(238)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2’,4−ジメトキシ−4’−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ビフェニル−3−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(239)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−5−(3−
オキソモルホリノ)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(240)、
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2’,4−ジメトキシ−4’−(3−オキソモルホリノ)ビフェニル−3−イル)シンノリン−3−カルボニトリル(241)、および
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(242)
が調製される。
3−エチニル−N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン(87)の合成
3−エチニル−N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン87は、3−ヨード−N−イソプロピル−7−(4−メチルスルホニルフェニル)シンノリン−4−アミン68(実施例3参照)から1工程で以下のようにして調製した。
工程1 − 3−エチニル−N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン(87)の合成:3−ヨード−N−イソプロピル−7−(4−メチルスルホニルフェニル)シンノリン−4−アミン(68,0.100g,0.214mmol)を1mLの1,4−ジオキサン中に懸濁させ、エチニル(トリメチル)シラン(214,0.042g,0.428mmol)、ヨウ化銅(0.001g,0.00642mmol)、Pd(PPh3)4(0.004g,0.006mmol)および0.5mLのトリエチルアミンを添加した。反応混合物をマイクロ波中で130℃にて30分間加熱した。反応混合物を1:1のCH2Cl2:H2Oで希釈し、二層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を2mLのMeOHに溶解させ、K2CO3(0.100g,0.72mmol)を添加した。反応混合物を15分間攪拌し、次いで濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を分取用HPLCによって精製し、所望の化合物(87,2mg,3%)を得た。
実施例11
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(218)の合成
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド218は、(R)−7−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド215(実施例2参照)から1工程で以下のようにして調製した。
工程1 − (R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(218)の合成:(R)−7−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド(215,0.030g;0.068mmol)を0.5mLのDMFに溶解させ、Pd(PPh3)4(0.025当量;0.0017mmol)、CuI(0.025当量;0.0017mmol)および3−フルオロ−2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(217,1.25当量;0.085mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波中で115℃にて30分間加熱し、次いで、マイクロ波中で125℃にてさらに45分間加熱した。第2アリコートの3−フルオロ−2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(1.25当量;0.085mmol)、CuI(0.025当量;0.0017mmol)およびPd(PPh3)4(0.025当量;0.0017mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波中で130℃にて45分間加熱し、次いでPTFE膜に通して濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を精製し、HPLCによって所望の化合物(218,0.002g,5.5%)を得た。
この化合物は、カルボニトリル(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メトキシフェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(219)に、例えば、実施例2の工程7の手順に従うことにより変換され得るか、または代替として、該カルボニトリルは、出発化合物215を対応する(R)−7−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)シンノリン−3−カルボニトリル(216,実施例2参照)に置き換えることにより調製され得る。
び(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド221
を同様にして、3−フルオロ−2−(トリブチルスタンニル)ピリジン217を、それぞれ2−メトキシ−3−(トリブチルスタンニル)ピラジンおよび1−メチル−2−(トリブチルスタンニル)−1H−イミダゾールに置き換えて調製した。
同様に、対応するカルボニトリル化合物が容易に調製され、(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−4−(3−メトキシピラジン−2−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(222)および(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)シンノリン−3−カルボニトリル(223)が得られる。
4−(イソプロピルアミノ)−N−メチル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド(227)の合成
4−(イソプロピルアミノ)−N−メチル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド227は、4−ヒドロキシ−7−ヨードシンノリン−3−カルボン酸13(実施例2参照)から4工程で以下のようにして調製した。
工程1 − 4−クロロ−7−ヨードシンノリン−3−カルボニルクロリド(224)の合成:4−ヒドロキシ−7−ヨードシンノリン−3−カルボン酸(13,1.01g,3.20mmol)を含む10mLのオキシ塩化リン(V)を100℃の予熱した油浴中に入れ、2時間攪拌し、次いで真空濃縮し、所望の化合物を褐色固体として得た。
7−ヨード−N−メチル−4−(メチルアミノ)シンノリン−3−カルボキサミド228、N−メチル−4−(メチルアミノ)−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド229、(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−ヨード−N−メチルシンノリン−3−カルボキサミド230、および(R)−4
−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−N−メチル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−3−カルボキサミド231は、工程3においてイソプロピルアミンの代わりにメチルアミンまたは(R)−1−シクロプロピルエタンアミンのいずれかを用いて調製され、この場合、7−ヨード類似体が工程3の後に単離されるか、または7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)類似体が工程4の後に単離される。
実施例13
3−(1H−イミダゾール−2−イル)−N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン(233)の合成
3−(1H−イミダゾール−2−イル)−N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン233は、3−ヨード−N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン68(実施例3参照)から1工程で以下のようにして調製した。
工程1 − 3−(1H−イミダゾール−2−イル)−N−イソプロピル−7−(4−(メチルスルホニル)フェニル)シンノリン−4−アミン(233)の合成:1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(232,0.253g;1.278mmol)を3mLのTHFに溶解させ、温度を−78℃まで下げた。2.5Mのn−ブチルリチウムのTHF溶液(1.4当量;1.789mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を30分間攪拌した。ジクロロ亜鉛(2.5当量;3.194mmol)を添加し、反応混合物を−78℃で15分間攪拌し、次いで、室温まで昇温させ、ZnCl2をすべて溶解させた。3−ヨード−N−イソプロピル−7−(4−メチルスルホニルフェニル)シンノリン−4−アミン(68,1.0当量;1.278mmol)を添加した後、Pd(PPh3)4(0.25当量;0.319mmol)を添加した。反
応混合物を予熱した90℃の油浴中に急激に入れ、2.5時間攪拌し、次いで室温で48時間攪拌し、CH2Cl2と飽和水性NH4Clで希釈した。層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(EtOAc:ヘキサンで溶出)。適切な画分を合わせ真空濃縮し、得られた物質を10mLのHCl(40mmol;4.0M)に溶解させ、予熱した85℃の油浴中に入れた。反応混合物を1時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、真空濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2中に懸濁させ、H2Oで洗浄して固形物質を得、これをMeOHとともに超音波処理し、次いで濾過した。濾液を真空濃縮し、得られた残渣をHPLCによって精製し、所望の化合物(233,0.030g,4.5%)を得た。
実施例14
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−N−メチル−7−(プロパ−1−エン−2−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(235)の合成
(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−N−メチル−7−(プロパ−1−エン−2−イル)シンノリン−3−カルボキサミド235を、(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−ヨード−N−メチルシンノリン−3−カルボキサミド230(実施例12参照)から1工程で以下のようにして調製した。
工程1 − (R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−N−メチル−7−(プロパ−1−エン−2−イル)シンノリン−3−カルボキサミド(235)の合成:(R)−4−(1−シクロプロピルエチルアミノ)−7−ヨード−N−メチルシンノリン−3−カルボキサミド(230、47mg,119μmol)、Pd(dppf)Cl2(18mg,24.6μmol)、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム(234,182mg,1.23mmol)および1.0mLのEt3Nを含む3mLのEtOHをマイクロ波中で140℃にて30分間加熱した。この溶液を真空濃縮し、得られた物質をHPLCによって精製し、所望の化合物(235,24mg,65%)を白色固体として得た。
実施例A
インビトロキナーゼ活性(LRRK2 TR−FRETペプチドアッセイ)
本明細書に記載の化合物(式Iの化合物、例えば、上記の実施例の化合物)は、そのインビトロキナーゼ活性について種々のLRRK2(例えば、LRRK2 G2019S変異型)アッセイを用いて試験される。例えば、アッセイを、総容量20μLで同じキナーゼ反応緩衝剤(50mM HEPES pH7.5,10mM MgCl2,1mM EGTA,2mM DTTおよび0.01%Tween−20)を用いて、野生型またはG2019S変異型LRRK2で行った。連続希釈した化合物(共溶媒として1%DMSO)を組換えGST−LRRK2(野生型,またはG2019S変異型,Invitrogen)とともに、384ウェルCorning黒色プレート内で室温で15分間プレインキュベートした。ATPとビオチン−LRRKtide基質(ビオチン−RLGRDKYKTLRQIRQ)の混合物をウェルに、100μM ATPおよび100nM基質の終濃度で添加し、最終キナーゼ濃度を10nMとした。キナーゼ反応を室温で60分間行い、次いで、ストレプトアビジン−XL665(12.5nM)とユウロピウム複合体化リン酸化部位特異的抗体(europium−conjugated phospho−specific antibody)(2nM)を含有する10μL/ウェルの停止/検出緩衝剤(25mM HEPES pH7.5,66mM EDTA,0.8M KFおよび0.1%BSA)を添加することにより反応を停止させた。1時間後にプレートの読み値を得、時間分解蛍光(615nmに対する665nmの比)をEnvisionリーダーを用いて測定した。各ウェルの阻害を、当該プレートでの対照およびバックグラウンド読み値を用いて計算した。IC50値を、試験化合物の連続希釈物で8つの濃度を使用
した用量応答曲線から求めた。
LRRK2キナーゼ活性に関するさらなるアッセイが知られており、例えば、基質Ni
ctideのリン酸化、またはLRRK2自己リン酸化もしくはミエリン塩基性タンパク質のリン酸化のモニタリングを伴うアッセイが知られている(Dengら,Nature
Chemical Biology 2011,7(4):203−5;Dzamkoら,Biochemical Journal 2010,430(3):405−13;およびLeeら,Nature Medicine 2010,16(9):998−1000(これらの開示は、LRRK2生化学的、細胞ベースおよびインビボアッセイに関して参考として本明細書に援用される)。また、化合物は、これらのキナーゼに対するIC50値を測定し、これらの他のキナーゼと比較してLRRK2に対する該化合物の活性の選択性を決定するために、他のキナーゼを用いて容易に評価され得る。あるいは、化合物は、特定の試験化合物濃度(1μMまたは10μMなど)で、さまざまなキナーゼ(例えば、LRRK2およびLRRK2 G2019S)に対して同様に試験され得、指定濃度でのキナーゼ活性の阻害%を用いて、他のキナーゼと比較して、LRRK2に対する該化合物の選択性が評価され得る。
細胞活性
本明細書に記載の化合物(式Iの化合物、例えば、上記の実施例の化合物)は、細胞ベースアッセイにおいても、その活性について試験され得る。例えば、野生型およびG2019S変異型の両方のLRRK2をHEK−293に安定的にトランスフェクトする。LRRK2は14−3−3タンパク質のアイソフォームに結合すること、その相互作用は、セリン910(ser910)およびセリン935(ser935)におけるLRRK2のリン酸化に依存すること、さらにLRRK2キナーゼはこのser910およびser935のリン酸化に間接的に影響を及ぼすことが知られている。そのため、HEK−293トランスフェクト細胞を使用し、LRRK2阻害剤の細胞活性が評価され得る。3種類の別々の読み出し情報をモニタリングし、LRRK2キナーゼを阻害する化合物の能力が評価され得る。第1に、リン酸化されたser910およびser935に対する抗体がser910およびser935のリン酸化に対する化合物の影響の評価に使用され得、該リン酸化はLRRK2キナーゼ活性の阻害に伴って低減される。第2に、脱リン酸化LRRK2は14−3−3タンパク質の結合が少なく、そのため、LRRK2の阻害を評価するために14−3−3タンパク質の結合がモニタリングされ得る。第3に、14−3−3タンパク質に結合していないLRRK2は、細胞質プール内に局在していることが観察される。緑色蛍光タンパク質標識LRRK2(GFP−LRRK2)がLRRK2をモニタリングするために使用され得、この場合、LRRK2キナーゼ活性の阻害により、GFP−LRRK2がかかる細胞質プール内に局在しているという観察結果た得られる(Dengら,op.cit.,p203−5;およびDzamkoら,op.cit.,p405−13)。また、これらの試験により、他の細胞株の使用、例えば、化合物が、ヒト由来神経芽細胞腫SHSY5Y細胞、マウスSwiss 3T3細胞およびヒトリンパ芽球系細胞で内在性LRRK2の阻害について評価され得ることを示し、この場合、後者は、対照個体由来、またはLRRK2 G2019S変異に対してホモ接合性のパーキンソン病の個体由来のものである(Dengら,op.cit.,p203−5;およびDzamkoら,op.cit.,p405−13)。また、皮質細胞培養物中でのLRRK2(野生型およびG2019Sどちらも)の過剰発現により原発性皮質ニューロン損傷(神経突起の短小化によって評価)および細胞死(DNA断片化によって評価)がもたらされることが観察された(Leeら,op.cit.,p998−1000)。したがって、LRRK2阻害剤は、かかる皮質細胞培養物中においてニューロン損傷および細胞死を低減させる能力について評価され得る。
インビボ活性
本明細書に記載の化合物(式Iの化合物、例えば、上記の実施例の化合物)の薬物動態
は動物モデルで評価され得る。例えば、半減期およびバイオアベイラビリティがマウスへの該化合物の腹腔内注射後に評価され得、ser910およびser935のリン酸化が腎臓または脳の組織などの組織において評価され得、ここで、脳組織は、該化合物が血液脳関門を効率的に通過し得るかどうかを評価するために使用され得る(Dengら,op.cit.,p204)。単純ヘルペスウイルス(HSV)アンプリコンベースマウスモデルにおいて、LRRK2 G2019S変異型のHSVアンプリコン媒介性送達により、野生型LRRK2を発現する対照マウスと比べてチロシンヒドロキシラーゼ陽性ニューロンの減少が誘導されることが示された。LRRK2阻害剤はこのモデルで、神経保護、すなわち、チロシンヒドロキシラーゼ陽性ニューロン減少の減弱をもたらす能力について評価され得る(Leeら,op.cit.,p999)。
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180125 |
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A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20180810 |