JP2016147908A - 細胞接着のモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願第60/560,517号(2004年4月8日出願)および米国仮特許出願第60/517,535号(2003年11月5日)への優先権を主張する。これら仮特許出願の内容全体は、本明細書中に参考として援用される。
最近10年間に行われた研究は、体内の細胞−細胞相互作用に伴う分子事象、特に免疫システムにおける細胞の動きおよび活性化に関連する事象を解明する手助けをしてきた。一般的な例として、非特許文献1を参照。したがって、細胞表面タンパク質、特にLFA−1、MAC−1およびgp150.95(以下、それぞれ、CD18/CD11a、CD18/CD11bおよびCD18/CD11cと言う)を始めとする細胞接着分子(「CAM」)および「白血球インテグリン」は、創傷部位への白血球溢出および白血球の異なる標的への動きの過程における関与を目標として持つ、医薬的研究および開発の主題である。たとえば、炎症応答の必須構成要件である白血球溢出の前に、恒常的に白血球上に発現するインテグリンの活性化が起こり、続いて、ICAM−1、ICAM−2、ICAM−3またはICAM−4と表され、血管内皮細胞表面および他の白血球上に発現する、インテグリン(たとえばLFA−1)と1個または数個の異なる細胞間接着分子(ICAM)との間の密接なリガンド/受容体相互作用が起こることが現在信じられている。CAMの白血球インテグリンとの相互作用は、免疫システムの正常な機能化の重要なステップである。抗原提供、T細胞介在細胞毒性および白血球溢出などの免疫過程では全て、白血球インテグリンと相互作用するICAMが介在する細胞接着を必要とすると信じられている。たとえば、非特許文献2および非特許文献3参照。
許文献4、特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8、特許文献9、特許文献10、特許文献11、特許文献12、特許文献13,特許文献14,特許文献15,特許文献16)、および低分子拮抗物が研究されている。たとえば、CAMおよび白血球インテグリンの相互作用に影響を与える数個の低分子が文献に記載されている。トリキリアルブラの根から単離した天然物に、インビトロ細胞結合アッセイにおける阻害が発見された(非特許文献10)。分子の1系列(非特許文献11および非特許文献12)が、逆受身アルサス反応、好中球の集積で特徴付けられる炎症の誘導モデルにおいて経***性であることが発見された(非特許文献13)。他の分子系列でも、ラットでの遅延型過敏性反応において経***性であることが発見された(非特許文献14)。これら分子は全て、他のプロテインと一緒にICAM−1の転写を阻害することによって非特異的に作用する、あるいは細胞内で作用し、未知のメカニズムによって白血球インテグリンの活性化を阻害するように見え、CAMと白血球インテグリンとの相互作用を直接拮抗するものはないようである。
先に検討したように、CAMおよび白血球インテグリンの間の相互作用を調整することができる新規の治療法の開発に関する必要性が残っている。本発明は、本明細書中に一般的におよびその変形を記載するように、一般式(I):
で表される新規の化合物、およびその薬学的組成物を提供する。これらの化合物は、CD11/CD18ファミリーまたは細胞接着分子の調整剤として有用である。したがって、これらの化合物は、たとえば、免疫および/または炎症障害を含む種々のLFA−1関連障害の治療のために有用である。
本明細書で使用される用語「脂肪族」は、飽和および不飽和の両方を含み、直鎖(すなわち非分岐状)または分岐状脂肪族炭化水素であり、必要に応じて、1個以上の官能基で置換されている。当業者に理解されるように、本明細書では「脂肪族」としてアルキル、アルケニル、アルキニル部分が挙げられるが、これらに限定されない。したがって本明細
書で使用されるように、用語「アルキル」は直鎖および分岐状アルキル基が含まれる。同じ約束事が他の一般的用語、たとえば、「アルケニル」、「アルキニル」などにも適用される。さらに、本明細書で使用されるように、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などは、置換された基および非置換基の両方を包含する。ある実施形態では、本明細書で使用されるように、「低級アルキル」は、約1〜6個の炭素原子を有するアルキル基(置換された、非置換の、分岐状または非分岐状)を示して使用される。
らに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は約1〜8個の脂肪族炭素原子を含む。さらにまた別の実施形態では、アルキル基は約1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルキル基は約1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。チオアルキルの例として、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書で使用されるように、主鎖中の1個以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されている脂肪族部分を言う。このように、ヘテロ脂肪族基は、たとえば、炭素原子の代わりに1個以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素原子を含む脂肪族鎖を言う。ヘテロ脂肪族部分は、直鎖または分岐状で、飽和または不飽和であってもよい。ある実施形態では、ヘテロ脂肪族部分は、1個以上の水素原子が、以下に示す部分の1個以上による独立した置換えによって置換されてもよい。前記部分として、脂肪族;脂環式;ヘテロ脂肪族;複素環式;芳香族;ヘテロ芳香族;アリール;ヘテロアリール;アルキルアリール;アルキルヘテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;−OH;−NO2;−CN;−CF3;−CH2CF3;−CHCl2;CH2OH;−CH2CH2OH;−CH2NH2;−CH2SO2CH3;−C(O)Rx;−CO2(Rx);−CON(Rx)2;−OC(O)Rx;−OCO2Rx;−OCON(Rx)2;N(Rx)2;−S(O)2Rx;−NRx(CO)Rx(式中、Rxは、それぞれ独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられ、前記のおよび本明細書で記載される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいかなるものも、置換もしくは非置換の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和であってよく、および前記のおよび本明細書で記載される芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール置換基のいかなるものも、置換されまたは非置換であってもよいが、これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されない。一般的に適用しうる置換基のさらなる例示として、本明細書で記載される実施例中に示される特定の実施形態が例示される。
飽和および不飽和の単環式または多環式の環状システムであって、5〜16個の原子を持ち、環を構成する原子の少なくとも1個が、O、SおよびN(これらの窒素およびイオウヘテロ原子は必要に応じて酸化されていてもよい)から選択されるヘテロ原子であって、必要に応じて、本明細書で規定される1個以上の官能基で置換される環状システムが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環」または「複素環」は、環を構成する原子の少なくとも1個はO、SおよびN(これらの窒素およびイオウヘテロ原子は必要に応じて酸化されていてもよい)から選択されるヘテロ原子である、非芳香族の5、6または7員環または多環式基を言い、独立して、酸素、イオウおよび窒素から選択される1個と3個の間のヘテロ原子持つ縮合6員環を含む二または三環式基であって、(i)各5員環は0〜2個の二重結合を持ち、各6員環は0〜2個の二重結合を持ち、7員環は0〜3個の二重結合を持つ、(ii)窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化されていてもよい、(iii)窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、四級化されていてもよい、および(iv)前記複素環式はどれも縮合してアリールまたはヘテロアリール環を形成してもよい二または三環式基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヘテロ環として、フラニル、チオフラニル、ピラニル、ピロリル、チエニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、モルフォリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、ジチアゾリル、ジチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびベンゾ縮合誘導体のようなヘテロ環などが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、「置換されたヘテロ環、またはヘテロシクロアルキルまたは複素環式」が利用され、これらは、本明細書で使用されるように、先に規定した、ヘテロ環、またはヘテロシクロアルキルまたは複素環式基であって、環上の1個、2個または3個の水素原子の以下の部分による置き換えによって置換された基を言う。該部分として、脂肪族;脂環式;ヘテロ脂肪族;複素環式;芳香族;ヘテロ芳香族;アリール;ヘテロアリール;アルキルアリール;ヘテロアルキルアリール;アルキルヘテロアリール;ヘテロアルキルヘテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;−OH;−NO2;−CN;−CF3;−CH2CF3;−CHCl2;−CH2OH;−CH2CH2OH;−CH2NH2;−CH2SO2CH3;−C(O)Rx;−CO2(Rx);−CON(Rx)2;−OC(O)Rx;−OCO2Rx;−OCON(Rx)2;−N(Rx)2;−S(O)2Rx;−NRx(CO)Rx(式中、Rxは、それぞれ独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられ、前記のおよび本明細書で記載される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいかなるものも、置換もしくは非置換の、分岐状または非分岐状の、飽和または不飽和であってよく、および前記のおよび本明細書で記載される芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール置換基のいかなるものも、置換されまたは非置換であってもよいが、これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されない。一般的に適用しうる置換基のさらなる例示として、本明細書で記載される実施例中に示される特定の実施形態が例示される。
定の官能的な部分、たとえばO、SまたはNが一時的にブロックされ、反応が他の反応性部位で選択的に行われることが意味される。好ましい実施形態では、保護基は、高収率で選択的に反応し、予定されている反応に対して安定な、保護された置換体を得る。該保護基は、容易に入手しうる、好ましくは他の官能基を攻撃しない非毒性の試薬によって、高収率で選択的に取り外せなければならず、該保護基は、容易に分離しうる誘導体(さらに好ましくは、新しい立体形成中心を造ることなく)形成し、および該保護基は、さらに反応部位を形成することを避けるため、最小限の追加の官能性を持つ。本明細書で詳細に記載するように、酸素、イオウ、窒素および炭素保護基が使用されてもよい。たとえば、ある実施形態では、本明細書で詳細に記載するように、ある例示的な酸素保護基が利用される。これらの酸素保護基として、メチルエーテル類、置換されたメチルエーテル類(2、3例を挙げると、たとえば、MOM(メトキシメチルエーテル)、MTM(メチルチオメチルエーテル)、BOM(ベンジルオキシメチルエーテル)、PMBMまたはMPM(p−メトキシベンジルオキシメチルエーテル)が挙げられる)、置換されたエチルエーテル類、置換されたベンジルエーテル類、シリルエーテル類(2、3例を挙げると、たとえば、TMS(トリメチルシリルエーテル)、TES(トリエチルシリルエーテル)、TIPS(トリイソプロピルシリルエーテル)、TBDMS(t−ブチルジメチルシリルエーテル)、トリベンジルシリルエーテル、TBDPS(t−ブチルジフェニルシリルエーテル)が挙げられる)、エステル類(2、3例を挙げると、たとえば、ギ酸エステル、酢酸エステル、安息香酸エステル(Bz)、トリフルオロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステルが挙げられる)、カルボネート類、環状アセタール類およびケタール類が挙げられるが、これらに限定されない。ある別の例示的な実施形態では、窒素保護基が利用される。これらの窒素保護基として、2、3例を挙げると、カルバメート類(2、3例を挙げると、メチル、エチルおよび置換エチルカルバメート(たとえば、Troc)が挙げられる)、アミド類、環状イミド誘導体、N−アルキルおよびN−アリールアミン類、イミン誘導体およびエナミン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書には他の例示的な保護基が詳述されているが、本発明では、保護基は限定されるものではなく、むしろ、前記および本発明で利用される基準を使用して、様々な付加的な等価の保護基が容易に扱われることが理解されるであろう。さらに、様々な保護基が「Protective Groups in Organic Synthesis」Third Ed. Greene,T.W.およびWuts,P.G.,Eds.,John Wiley&Sons,New York:1999に記載され、ここに本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する。
ロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ギリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘルニ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ素酸塩、2−ヒドロキシ−エタン硫酸、ラクトビオン酸塩、ラクトン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタン硫酸塩、2−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、スクシン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、p−トルエン硫酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、薬学的に受容可能な塩として、適切な場合は、ハライド、水酸化物、カルボキシレート、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキル硫酸塩およびアリール硫酸塩のような対イオンを用いて形成される、無毒性アンモニウム、第4級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。
B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に記載され、これらは両方とも本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する。
血、重症筋無力症、抗原−抗体複合体介在疾患、および移植片対宿主反応疾患または宿主対移植片反応疾患に関与する全てのタイプの移植が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、細胞間接着分子(たとえば、ICAM−1、ICAM−2およびICAM−3)と、受容体の白血球インテグリンファミリーとの間の相互作用を調整する化合物を提供する。ある実施形態では、本発明の化合物は拮抗物であり、CD11/CD18介在障害の治療に有用である。特定の関心事のある実施形態では、本発明の化合物は、Mac−1およびLFA−1介在障害の治療に有用である。さらにまた別の実施形態では、該化合物は、2、3例を挙げると、たとえば、炎症性障害および自己免疫障害のようなLFA−1介在障害の治療に有用である。
本発明の化合物は、以下に規定する一般式(I):
で表される化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体を含み;
式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、アミノ酸側鎖、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、R1およびR2は一緒になって脂環式または複素環式部分を、または一緒になって
(式中、R1Aは水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分である)であり;
R3は、−C(=O)OR3A、−C(=O)H、−CH2OR3A、−CH2O−C(=O)−アルキル、−C(=O)NH(R3A)または−CH2X0;(式中、各R3Aは独立して、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、またはR3AはR1またはR2と一緒になって複素環式部分を形成する);(式中、X0はF、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲン)であり;
R4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、または−GRG1(式中、Gは−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−、およびRG1およびRG2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分)であり;
nは0〜3の整数であり;
AR1は、芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式または複素環式部分であり;
A、B、DおよびEは、原子価が合うように単結合または二重結合によって結合され、A、B、DおよびEはそれぞれ独立して、C=O、CRiRii、NRi、CRi、N、O、S、S(=O)またはSO2(式中、各Riは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、
−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分、または−GRG1(式中、Gは−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、Riの任意の2個の隣り合う基は一緒になって脂環式、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分を示す)である)であり;
pは0〜4の整数であり;および
Lは存在しない、またはV−W−X−Y−Z(式中、各V、W、X、YおよびZは独立して、存在しないか、C=O、NRL1、−O−、−C(RL1)=、=C(RL1)−、−C(RL1)(RL2)、C(=N−O−RL1)、C(=N−RL1)、−N=、S(O)0−2;置換もしくは非置換のC1−6アルキリデンまたはC2−6アルケニリデン鎖であり、2個までの隣り合わないメチレン単位は、独立して、必要に応じて、−C(=O)−、−CO2−、−C(=O)C(=O)−、−C(=O)NRL3−、−OC(=O)−、−OC(=O)NRL3−、−NRL3NRL4−、−NRL3NRL4C(=O)−、−NRL3C(=O)−、−NRL3CO2−、−NRL3C(=O)NRL4−、−S(=O)−、−SO2−、−NRL3SO2−、−SO2NRL3−、−NRL3SO2NRL4−、−O−、−S−または−NRL3−で置き換えられており;各RL3およびRL4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルであり;または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり;および各RL1およびRL2は独立して、水素、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アミノ、保護されたアミノ、チオ、保護されたチオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、フォルミル、フォルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアネート、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、1以上のRL1およびRL2が一緒になって、あるいはV、W、X、YまたはZの1つと一緒になって、脂環式または複素環式部分または芳香族またはヘテロ芳香族部分を形成する。
の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体を提供し、式中、ARは以下の構造:
の1つを有すし、ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、D、E、n、pは、先に一般的に記載し、明細書中にその変形を示し、
Y1、Y2およびY3はそれぞれ独立して、CR4またはNであり;
ただし、ARが構造:
(式中、Y1はCHまたはNであり、pは0〜2である)の場合は、R4は炭素環、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環ではなく、A、B、DおよびEは炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式部分を含まない。
(式中、各nは0〜6の整数であり;各R4は、水素、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO2、−P(=O)(YRP5)2、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式部分、または−GRG1(式中、Gは−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式部分である)であり;各Yは独立して、結合またはOであり;各RP5は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、YがOのときRP5は水素でもよく;各R4Aは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式部分または窒素保護基であり;任意の2個の隣り合うR4およびR4Aは一緒になってシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成してもよい。)ある例示的な実施形態では、ARは以下の構造を持つ。
さらに別の例示的な実施形態では、ARは以下の構造を持つ。
(式中、各X0は独立して、F、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲンである。)ある実施形態では、各X0はClである。
NHSO2R1B、−NHSO2N(R1B)2、−NHSO2NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)NHSO2R1B、C(=O)NHC(=O)OR1B、C(=O)NHC(=O)R1B、−C(=O)NHC(=O)N(R1B)2、−C(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHSO2N(R1B)2、−C(=S)N(R1B)2、−SO2R1B、−SO2−O−R1B、−SO2−N(R1B)2、−SO2−NHC(=O)OR1B、−SO2−NHC(=O)−N(R1B)2、−SO2−NHC(=O)R1B、−O−C(=O)N(R1B)2、−O−C(=O)R1B、−O−C(=O)NHC(=O)R1B、−O−C(=O)NH−SO2R1B、−O−SO2R1Bまたはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分である)で置換され、;または、R1およびR2は一緒になって、シクロアルキルまたは複素環式部分、または一緒になって
であり;各R1AおよびR1Bは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分、−COR1Cまたは−CONR1CR1Dであり;各R1cおよびR1Dは独立して、水素、ヒドロキシルまたはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分;およびR1Eは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−CN、−OR1C、−NR1CR1Dまたは−SO2R1cである。
iii)R3は、−C(=O)OR3A、−C(=O)H、−CH2OR3A、−CH2O−C(=O)−アルキル、−C(=O)NH(R3A)、または−CH2X0であり;各R3Aは独立して、水素、保護基、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、またはR3Aは、R1またはR2と一緒になって複素環式部分を形成し;X0はF、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンである。
(式中、Ar2は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であり;Rsは水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−G0RG1(式中、−G0は−O−、−S−または−NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分である。)
xi)前記サブセットx)の式中のC(=O)NHCH(CO2R3A)CH(Rs)Ar2が以下の立体化学を持つ化合物。
xii)R3が−C(=O)OR3A(式中、R3Aは前記サブセットii)〜ix)の任意の1つに規定のされた通りであり、−C(=O)NHC(R1)(R2)R3は、
以下の構造を持つ部分である)である。
(式中、R1Aは、Ar2、−OR1B、−SR1Bまたは−NR1BR1C;またはアルキルまたはヘテロアルキル部分であり;Ar2はシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分;R1BおよびR1Cは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、またはR1BおよびR1Cはそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環状またはヘテロアリールを形成する。)
xiii)−C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2NHC(=O)R1Aが以下の立体化学を持つ前記サブセットxii)の化合物。
xiv)R3が−C(=O)OR3A(式中、R3Aは、前記サブセットii)〜ix)の任意の1つに規定された通りであり、−C(=O)NHC(R1)(R2)R3は、以下の構造を持つ部分である)である。
(式中、Ar2は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であり;R2Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、−C(=O)R2Bまたは−SO2R2B(式中、R2Bはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリールである);またはR2AはAr2上の置換基と一緒になって置換もしくは非置換の複素環式またはヘテロアリール部分を形成する。)
xv)−C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)Ar2が以下の立体化学を持つ前記サブセットxiv)の化合物
xvi)R3が−C(=O)OR3A,(式中、R3Aは前記サブセットii)〜ix)の任意の1つに規定された通りであり、−C(=O)NHC(R1)(R2)R3は以下の構造を持つ部分である)である。
(式中、R2Aは水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R2BまたはSO2R2B(式中、R2Bは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ環状、アリールまたはヘテロアリールである)であり;R2Aは、R2CまたはR2Dと一緒になって置換もしくは非置換の複素環式またはヘテロアリール部分を形成し;R2Cは、水素、CN、−C=NMe、=NO2、=NC(=O)NH2、=NS(O)2R、=NS(O)2NRR’、−SO2R2G、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分(式中、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素またはメチルであり、R2Gは低級アルキルである)であり;R2DはAr2、水素、ハロゲン、CN、NO2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GRG1(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である)である。
xviii)C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(=NR2C)R2Dが以下の構造を持つ前記サブセットxvii)の化合物。
(式中、R2EおよびR2Fはそれぞれ独立して、水素、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり、またはR2EおよびR2Fが一緒になって置換もしくは非置換の複素環式またはヘテロアリール部分を形成する。)
xix)C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(=NR2C)R2Dが以下の構造を持つ前記サブセットxvii)の化合物。
(式中、R2Cは、水素、CN、−C=NMe、=NO2、=NC(=O)NH2、=NS(O)2Rまたは=NS(O)2NRR’(式中、RおよびR’はそれぞれ独立して水素またはメチルである)である。)
xx)C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(=NR2C)R2Dが以下の構造を持つ前記サブセットxvii)の化合物。
(式中、R2Cは、水素、CN、−C=NMe、=NO2、=NC(=O)NH2、=NS(O)2Rまたは=NS(O)2NRR’(式中、RおよびR’はそれぞれ独立して水素またはメチルである)である。)
xxi)C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(=NR2C)R2Dが以下の構造を持つ前記サブセットxvii)の化合物。
xxii)C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(=NR2C)R2Dが以下の構造を持つ前記サブセットxvii)の化合物。
xxiii)C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(=NR2C)R2Dが以下の構造を持つ前記サブセットxvii)およびxviii)の化合物、
またはそのバイオアイソスター(式中、R2A、R2D、R2EおよびR2Fは前記xvi)およびxviii)に規定の通り)。
(式中、R2Cは低級アルキルである。)
xxv)R2D、またはR2EおよびR2Fが、それらが結合する窒素原子と一緒になって以下の構造の1つを持つ部分を形成する前記サブセットxxiii)の化合物。
(式中、sは、0〜6の整数であり;各RP1は独立して、水素、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO2、−P(=O)(YRP5)2、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GRG1(式中、Gは−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である)であり;各Yは独立して、結合手またはOであり;各RP5は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、YがOのとき、RP5は水素でもよい;各RP2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり;2個の隣り合うRP1および
RP2が一緒になって、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成してもよい。)
xxvi)R2D、またはR2EおよびR2Fが、これらが結合する窒素原子と一緒になって以下の構造の1つを持つ部分を形成する前記サブセットxxv)の化合物。
(式中、各RP1は独立して、水素、ハロゲン、メチル、−OCH3、−OH、−NH2、−NHCH3または−N(CH3)2である。)
xxvii)R2D、またはR2EおよびR2Fが、これらが結合する窒素原子と一緒になって以下の構造の1つを持つ部分を形成する前記サブセットxxvi)の化合物。
xxviii)R3が、−C(=O)OR3A(式中、R3Aは、前記サブセットii)〜ix)の任意の1つに規定された通りであり、−C(=O)NHC(R1)(R2)R3は、以下の構造を持つ部分である)である。
(式中、Ar2は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分である。)
xxix)R2DがAr2であり、Ar2が以下の構造の1つである、サブセットx)〜xii)、xiv)〜xv)およびxxviii)の化合物およびサブセットxvi)の化合物。
(式中、各sは、0〜6の整数であり;wは、1〜6の整数であり;X1は、CHRP1またはNRP2であり;X2およびX3は独立して、CHRP1、NRP2、CHSO2RP3またはNSO2RP3であり;各RP1は独立して、水素、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO2、−P(=O)(YRP5)2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、−(脂肪族)アリールまたは−(脂肪族)ヘテロアリール部分、または−GRG1(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、−(脂肪族)アリールまたは−(脂肪族)ヘテロアリール部分である)であり;各Yは独立して、結合手またはOであり;各RP5は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、YがOのとき、RP5は水素でもよく;各RP2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり;隣り合う任意の2個のRP1およびRP2は一緒になってシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成してもよく;各RP3は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−N(RP2)2である。)
xxx)Ar2が以下の構造の1つである前記サブセットxxix)の化合物。
xxxi)前記サブセットxxx)の化合物であって、各RP1は独立して、水素、ハロゲン、−P(=O)(YRP5)2、低級アルキルまたはヘテロアルキル部分、またはGRG1(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−または−SO2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、低級アルキルまたはアリールである)であり;各Yは独立して、結合手またはOであり;各RP5は独立して、低級アルキル、またはYがOのときRP5は水素でもよく;各RP2は独立して、水素、低級アルキルまたは窒素保護基であり;隣り合う任意の2個のRP1およびRP2は一緒になってシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成してもよい化合物。
(式中、X1がNまたはCRP1であり;sは、0〜6の整数であり;各RP1は独立して、水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GRG1(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;およびRP3は独立して、低級アルキルまたはアリールである)
xxxiii)sが0である前記サブセットxxix)、xxx)およびxxxii)の化合物。
(式中、sは0〜2の整数であり;各RP1は独立して、水素、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO2,、−ORG1、−SRG1、−NRG1RG2−、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;各Yは独立して、結合手またはOであり;各RP5は独立して、低級アルキル、またはYがOのとき、RP5は水素でもよく;各RP2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり;RP3は、低級アルキルまたは−N(RP2)2であり;RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である。)
xxxvii)Ar2が以下の構造の1つである前記サブセットx)およびxi)の化合物。
xxxviii)Ar2が以下の構造の1つである前記サブセットx)およびxi)の化合物。
(式中、RP3は、低級アルキルであり;RP2およびRG1は独立して、水素または低級アルキルである。)
xxxix)Ar2が以下の構造の1つである前記サブセットx)およびxi)の化合物。
(式中、RP3は低級アルキルであり;RG1は独立して、水素または低級アルキルである。)
xl)RSが水素、ヒドロキシルまたは低級アルコキシであり、Ar2が以下の構造の1つである、前記サブセットx)およびxi)の化合物。
(式中、RP3は低級アルキルであり;RG1は、水素または低級アルキルである。)
xli)R1Aが、アルキルまたは−NR1BR1Cであり、R1BおよびR1Cが独立して、水素または低級アルキルである、前記サブセットxii)およびxiii)の化合物。
(式中、RP1は独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級ヘテロアルキルであり;各RP2は独立して、水素または低級アルキルである。)
xliii)R1Aが−NH2または以下の構造を持つ部分である前記サブセットxii)およびxiii)化合物。
(式中、RP1は水素または低級アルキルである。)
xliv)R1Aがシクロアルキル、アリールまたは以下の構造を持つ部分である前記
サブセットxii)およびxiii)の化合物。
(式中、sは0と6との間の整数であり;各RP1は独立して、水素、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO2、−P(=O)(YRP5)2、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GRG1(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である)であり;各Yは独立して、結合手またはOであり;各RP5は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、YがOのときは、RP5は水素でもよく、各RP2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり;隣り合う任意の2個のRP1およびRP2は一緒になってシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成してもよい。)
xlv)サブセットxliv)の化合物であって、sは0と2との間の整数であり;各RP1は独立して、低級アルキルまたは−GRG1(式中、Gは、−O−または−NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;各RP2は独立して、水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)である化合物。
(式中、sは0と2との間の整数であり;X0はハロゲンであり;各RP1は独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級ヘテロアルキルであり;Gは、−O−または−NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素または低級アルキルであり;RP2は独立して、水素または低級アルキルである。)
xlvii)R1Aが下記構造の1つを持つ部分である前記サブセットxlvi)の化合物。
(式中、Gは−O−または−NRG2−でありRG1およびRG2は独立して、水素または低級アルキルである。)
xlviii)R3が−C(=O)OR3A(式中、R3Aは前記サブセットii)〜ix)の任意の1つに規定された通り)であり、−C(=O)NHC(R1)(R2)R3が以下の構造を持つ部分である。
(式中、RP3は、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分である。)
xlix)−NH(R2A)Ar2が以下の構造の1つを持つ前記サブセットxiv)〜xv)の化合物。
(式中、X1は、NまたはCRP1であり;
sは0〜5の整数であり;各RP1は独立して、水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GRG1(式中、Gは、−O−、
−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;RP3は、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)である。)
l)sが0である前記サブセットxlix)の化合物。
(式中、RP1は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルである。)
lvi)−NH(R2A)Ar2が以下の構造を持つ前記サブセットxlix)の化合物。
lvii)以下の構造を持つサブセットxvii)の化合物、またはそのバイオアイソスター。
lviii)バイオアイソスターが以下の構造の1つを持つ前記サブセットlvii)の化合物。
(式中、qは1または2であり;R2Cは低級アルキルである。)
lix)−C(=O)NHC(=CHAr2)CO2R3Aが以下の構造の1つを持つサブセットxxviii)の化合物。
(式中、RP3は、低級アルキルまたはアリールであり;X1およびX2は独立して、NまたはCRP1であり;X3は、O、SまたはNRP2(式中、RP1は、水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、またはGRG1(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である);およびRP2は、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテ
ロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分である)である。)
lx)−C(=O)NHC(=CHAr2)CO2R3Aが以下の構造を持つサブセットxxviii)の化合物。
(式中、X1はNまたはCHである。)
lxi)R3が、−C(=O)OR3A(式中、R3Aは、前記サブセットii)〜ix)の任意の1つに規定された通りであり、−C(=O)NHC(R1)(R2)R3は、構造:C(=O)NHC(=C(RS)Ar2)CO2R3A(式中、R3AおよびRSは一緒になって置換もしくは非置換の複素環式部分を形成する)である。
(式中、Ar2は、クラスおよびサブクラスで規定された通りであり、X1は、O、SまたはNHである。)
lxiii)−C(=O)NHC(=C(RS)Ar2)CO2R3Aが、以下の構造の1つを持つサブセットlxi)の化合物。
(式中、X1は、O、SまたはNHであり;X2は、NまたはCHである。)
lxiv)Lは、存在しない、−C(=O)、−CH2C(=O)NH−、−CH2NH−C(=O)−、−O−CH2−C(=O)−、−CH2−CH2−C(=O)−、−CH=CH−C(=O)NH−CH2−、−CH(OH)−CH2−O−、−CH(OH)−CH2−N(CH3)−、−CH(OH)−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH(OH)−、−O−CH2−CH(OH)−、−O−CH2−CH(OH)−CH2
−、−O−CH2−CH2−CH(OH)−、O−CH2−CH2−O−、−CH2−CH2−CH2−O−、−CH2−CH(OH)−CH2−O、−CH2−CH2−O−、−CH−(CH3)−NH−C(=O)−、−CH2−NH−SO2−、−NH−SO2−CH2−、−CH2−SO2−NH−、−SO2NH−CH2−、−C(=O)−NH−C(=O)−、−NH−C(=O)−NH−、−NH−C(=O)−NH−CH2−、−CH2−NH−C(=O)−NH−、−C(=O)−NH−CH2−C(=O)−NH、−NH−C(=O)−O−、−O−C(=O)−NH−;または置換もしくは非置換のC1−6アルキリデンまたはC2−6アルケニリデン鎖(鎖中、2個までの隣り合わないメチレン単位は独立して、必要に応じて、−C(=O)−、−CO2−、−C(=O)C(=O)−、−C(=O)NRL3−、−OC(=O)−、−OC(=O)NRL3−、−NRL3NRL4−、NRL3NRL4C(=O)−、NRL3C(=O)−、NRL3CO2−、NRL3C(=O)NRL4−、−S(=O)−、−SO2−、−NRL3SO2−、SO2NRL3−、NRL3SO2NRL4−、−O−、−S−または−NRL3−で置き換えられる)であり;各RL3およびRL4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルである。
lxxii)Lは構造:
を持つ部分である。
(式中、各rは0〜6の整数であり;X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立して、NまたはCRQ1であり;AR3は、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であり;各RQ1は独立して、水素、ORQ3、OCF3、SRQ3、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO2、CF3、NRQ3QRQ4、−SO2RQ3、アルキル−NRQ3RQ4、アルキル−C(=O)−NRQ3RQ4、アルキル−C(=O)RQ3、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分であり、各RQ3およびRQ4は独立して、水素、保護基または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり;およびRQ2は、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分または窒素保護基である。)
lxxiv)AR1は以下の構造の1つである。
(式中、各rは0〜6の整数であり;X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立して、NまたはCRQ1であり;X5はO、SまたはNRQ2であり;AR3は、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であり;各RQ1は独立して、水素、ORQ3、OCF3、SRQ3、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO2、CF3、NRQ3QRQ4、−SO2RQ3、アルキル−NRQ3RQ4、アルキル−C(=O)−NRQ3RQ4、アルキル−C(=O)RQ3、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分であり、各RQ3およびRQ4は独立して、水素、保護基または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり;およびRQ2は、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分または窒素保護基である。)
lxxv)AR1は以下の構造の1つである。
(式中、rは先に規定する通りであり;X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立して、NまたはCHであり;X5はCHRQ1またはNHであり;RQ1は独立して、水素、ORQ3、OCF3、SRQ3、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO2,、CF3、NRQ3QRQ4、−SO2RQ3、アルキル−NRQ3RQ4、アルキル−C(=O)−NRQ3RQ4、アルキル−C(=O)RQ3または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分であり、各RQ3およびRQ4は独立して、水素、保護基または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり;およびRQ2は、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキ
ルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分または窒素保護基である。)
lxxvi)AR1は以下の構造の1つである。
(式中、XoはFまたはClであり;X2はNまたはCRQ1であり;X5はCH、O、SまたはNHであり;RQ1は水素、メチル、−CF3、−OCH3、−OCF3またはハロゲンである)
lxxvii)AR1は以下の構造の1つである。
lxxviii)AR1は以下の構造の1つである。
lxxix)AR1−L−は以下の構造の1つである。
lxxx)AR1−L−は以下の構造の1つである。
lxxxi)各R4は独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GRG1(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である。
xc)−C(=O)NHC(R1)(R2)R3が構造:
を持つ時、AR1が以下の構造でない式(II)の化合物。
(式中、Y1はNまたはCRQ1であり;X1、X2、X3およびX4は独立してCRQ1であり;X5は、NRQ1、OまたはSであり;rは0〜3であり;および各RQ1は独立して、CN、NO2、ハロゲン、CF3、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、またはGRG1(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−C0−6アルキルSO2−、−C0−6アルキルSO2NRG2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−または−NRG2C(=O)−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である。)
上記したおよび本明細書に記載される各クラスおよびサブクラスに関し、1以上の任意の脂肪族またはヘテロ脂肪族は独立して、置換もしくは非置換の、環状または非環状の、直鎖または分岐状であってもよく、1以上の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族は置換されても、また非置換であってもよいことは理解されるであろう。
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、アミノ酸側鎖、−(CH2)mOH、−(CH2)mアリール、−(CH2)mヘテロアリール(式中mは0〜6)、−CH(R1A)(OR1B)、−CH(R1A)(NHR1B)、U−T−Q、または必要に応じてU−T−Qで置換される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族またはヘテロ脂環式部分(式中、Uは存在しない、−O−、−S(O)0−2−、−SO2N(R1A)、−N(R1A)−、−N(R1A)C(=O)−、−N(R1A)C(=O)−O−、−N(R1A)C(=O)−N(R1B)−、−N(R1A)−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−C(=O)−N(R1A)−、−O−C(=O)−N(R1A)−、−C(=N−R1E)−、−C(=N−R1E)−O−、−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−O−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−O−、−N(R1A)C(=N−R1E)−N(R1B)−、−P(=O)(OR1A)−O−または−P(=O)(R1A)−O−であり;Tは、存在しない、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;Qは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−OR1B、−SR1B、N(R1B)2、−NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)N(R1B)2、−NHC(=O)R1B、−NHSO2R1B、−
NHSO2N(R1B)2、−NHSO2NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHC(=O)OR1B、−C(=O)NHC(=O)R1B、−C(=O)NHC(=O)N(R1B)2、−C(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHSO2N(R1B)2、−C(=S)N(R1B)2、−SO2R1B、−SO2−O−R1B、−SO2−N(R1B)2、−SO2−NHC(=O)OR1B、−SO2NHC(=O)−N(R1B)2、−SO2NHC(=O)R1B、−O−C(=O)N(R1B)2、−O−C(=O)R1B、−O−C(=O)NHC(=O)R1B、−O−C(=O)NH−SO2R1B、−O−SO2R1B、または脂肪族ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である);また、R1およびR2は一緒になって、脂環式または複素環式部分または
であり;各R1AおよびR1Bは独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−COR1Cまたは−CONR1CR1Dであり;各R1CおよびR1Dは独立して、水素、ヒドロキシル、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;R1Eは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−CN、−OR1C、−NR1CR1Dまたは−SO2R1Cであり;
R3は、−C(=O)OR3A、−C(=O)H、−CH2OR3A、−CH2O−C(=O)−アルキル、−C(=O)NH(R3A)、−CH2X0(式中、各R3Aは独立して、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、またはR3AはR1またはR2と一緒になって複素環式部分を形成し;X0はF、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンである)であり;
各R4は独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、またはGRG1(式中、Gは、−O−、−S−、NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;
AR1は、単環式または多環式のアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり;
A、B、DおよびEは、原子価が合うように単結合または二重結合によって結合され;A、B、DおよびEはそれぞれ独立して、C=O、CRiRii、NRi、CRi、N、O、S、S(=O)またはSO2(式中、各Riは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GRG1(式中、Gは−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり、任意の2個の隣り合う基Riは一緒になって脂環式、ヘテロ脂環式、ア
リールまたはヘテロアリール族部分を示す)である)であり;
Lは存在しない、またはV−W−X−Y−Z(式中、各V、W、X、YおよびZは独立して、存在しないか、C=O、NRL1、−O−、−C(RL1)=、=C(RL1)−、−C(RL1)(RL2)、C(=N−O−RL1)、C(=N−RL1)、−N=、S(O)0−2;置換もしくは非置換のC1−6アルキリデンまたはC2−6アルケニリデン鎖であり、2個までの隣り合わないメチレン単位は、独立して、必要に応じて、−C(=O)−、−CO2−、−C(=O)C(=O)−、−C(=O)NRL3−、−OC(=O)−、−OC(=O)NRL3−、−NRL3NRL4−、−NRL3NRL4C(=O)−、−NRL3C(=O)−、−NRL3CO2−、−NRL3C(=O)NRL4−、−S(=O)−、−SO2−、−NRL3SO2−、−SO2NRL3−、−NRL3SO2NRL4−、−O−、−S−または−NRL3−で置き換えられており;各RL3およびRL4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり;または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;および各RL1およびRL2は独立して、水素、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アミノ、保護されたアミノ、チオ、保護されたチオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、フォルミル、フォルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアネート、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール部分であり、1以上のRL1およびRL2が一緒になって、あるいはV、W、X、YまたはZの1つと一緒になって、脂環式もしくは複素環式部分またはアリールもしくはヘテロアリール部分を形成する。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RB1、RB2およびREは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)ある実施形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。さらに他の実施形態では、RB1およびRB2の1つが水素であり、他が、置換もしくは非置換の低級アルキルである。ある例示的な実施形態では、RB1およびRB2はそれぞれ水素である。ある別の例示的な実施形態では、RB1およびRB2はそれぞれ低級アルキルである。ある例示的な実施形態では、RB1およびRB2はそれぞれメチルである。他の実施形態では、REは水素である。さらに他の実施形態では、REは、置換もしくは非置換の低級アルキルである。さらに他の実施形態では、REは、置換もしくは非置換のメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチルまたはn−ヘキシルである。ある実施形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClであり;RB1およびRB2はそれぞれ水素である。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;REは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。)ある実施形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。他の実施形態では、REは水素である。さらに他の実施形態では、REは、置換もしくは非置換の低級アルキルである。さらに他の実施形態では、REは、置換もしくは非置換のメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチルまたはn−ヘキシルである。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;REは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。)ある実施形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。他の実施形態では、REは水素である。さらに他の実施形態では、REは、置換もしくは非置換の低級アルキルである。さらに他の実施形態では、REは、置換もしくは非置換のメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチルまたはn−ヘキシルである。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;REは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。)ある実施形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。他の実施形態では、REは水素である。さらに他の実施形態では、REは、置換もしくは非置換の低級アルキルである。さ
らに他の実施形態では、REは、置換もしくは非置換のメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチルまたはn−ヘキシルである。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RAは、水素、低級アルキルまたはアシルであり;REは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。)ある実施形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。他の実施形態では、REは水素である。さらに他の実施形態では、REは、置換もしくは非置換の低級アルキルである。さらに他の実施形態では、REは、置換もしくは非置換のメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチルまたはn−ヘキシルである。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RA1、RA2、RB1およびRB2は独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。)ある実施形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。ある実施形態では、RA1、RA2、RB1およびRB2はそれぞれ水素である。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲ
ンであり;RAおよびRBは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。)ある実施形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。ある実施形態では、RAおよびRBはそれぞれ水素である。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RAは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。)ある実施形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。ある実施形態では、RAは水素である。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RBは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。)ある実施形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。ある実施形態では、RBは水素である。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RAは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。)ある実施形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。ある実施形態では、RAは水素である。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RA、RBおよびREは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。)ある実施形態では、R4AおよびR4BそれぞれClである。ある実施形態では、RAおよびRBはそれぞれ水素である。他の実施形態では、REは水素である。さらに他の実施形態では、RA、RBおよびREはそれぞれ水素である。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RA、RBおよびREは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。)ある実施形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。ある実施形態では、RAおよびRBはそれぞれ水素である。他の実施形態では、REは水素である。さらに他の実施形態では、RA、RBおよびREはそれぞれ水素である。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;AおよびBは独立して、NまたはCHである。)ある実施形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。ある実施形態では、AはNである。ある実施形態では、AはCHである。ある実施形態では、BはNである。ある実施形態では、AはCHである。ある実施形態では、AおよびBはそれぞれNである。ある実施形態では、AはCHである。ある実施形態では、AおよびBはそれぞれCHである。
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;AおよびBは独立して、NまたはCHである。)ある実施形態では、R4AおよびR4BはそれぞれClである。ある実施形態では、AはNである。ある実施形態では、AはCHである。ある実施形態では、BはNである。ある実施形態では、AはCHである。ある実施形態では、AおよびBそれぞれNである。ある実施形態では、AはCHである。ある実施形態では、AおよびBはそれぞれCHである。
AR1−L−が以下の構造の1つを持つ部分であり、
−C(=O)NHC(R1)(R2)R3が、以下の構造の1つも持つ部分またはそのバイオアイソスターであり、
(式中、R2AおよびR3Aは、本明細書のクラスおよびサブクラスに規定した通りであり;R2Dは、以下の構造の1つを持つ部分である。
(式中、sは0と6との間の整数であり;各RP1は独立して、水素、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO2、−P(=O)(YRP5)2、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GRG1(式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、
−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である)であり;各Yは独立して、結合またはOであり;各RP5は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはYがOのとき、RP5は水素でもよく;各RP2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり;2個の隣り合うRP1およびRP2が一緒になって、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成してもよい。)
ある実施形態では、R2AおよびR3Aはそれぞれ水素である。
(式中、各RP1は独立して、水素、ハロゲン、メチル、−OCH3、−OH、−NH2、−NHCH3または−N(CH3)2である。
また、前記各サブグループI−XIVに関し、前記i)〜xc)、および明細書中の前の記載および実施例に記載のクラス、サブクラス、および特定の化合物(これらに限定されない)を含む多くの他のサブクラスが、特別な関心事となることは理解されるであろう。
先に検討したように、この発明は、Mac−1およびLFA−1介在障害の治療のために、生物学的に有用な新規な化合物を提供する。
Pharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)には、薬学的組成物の形成に使用される種々のキャリアおよび製造のための公知の技術が記載されている。任意の従来のキャリア媒体が、薬学的組成物のほかの成分と有害なやり方で、望ましくない生物学的効果や他の相互作用を生み出すような、本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用はこの発明の範囲内であると考えられる。薬学的に受容可能なキャリアとして働く材料のいくつかの例示として、ラクトース、グルコースおよびサッカロースなどの糖;トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン;ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースお
よび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体;トラガント粉末;麦芽;ゼラチン;タルク;ココアバターおよびザザイワックスなどの賦形剤;ピーナッツオイル、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油、および大豆油などのオイル;プロピレングリコールなどのグリコール類;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類;寒天;水酸化マグネシウム物および水酸化アルミニウムなどの緩衝材;アルギン酸;発熱物質除去水;等張塩水;リンガー液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝液が挙げられ、さらにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの、他の無毒性適合滑剤、さらに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味料、香味料および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤を、処方者の判断にしたがって、該組成物中に存在させることができるが、これらに限定されない。
では固体で、体温で液体になり、したがって肛門または膣内で溶けて活性化合物を放出する、ココアバターまたはポリエチレングリコール、または座剤ワックスのような、適切な非刺激性の賦形剤またはキャリアと混合することによって、製造することができる。
び溶解緩衝液(たとえば、低張性または緩衝食塩水)または局所的に投与する医薬品用として当技術分野で知られている、他の任意のキャリアが挙げられるが、これらに限定されない。既知のキャリアのさらに詳しいリストが、技術の標準である参考テキスト、たとえば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,16th Edition,1980および17th Edition,1985、両方ともMack Publishing Companany Easton,Paによって提供され、これらは本明細書の一部を構成するものとして、ここにその全内容を援用する。他の実施形態では、本発明の局所製剤は賦形剤を含んでもよい。本発明の薬学的に受容可能な局所用製剤を製造するために、任意の薬学的に受容可能な、当技術分野で公知の賦形剤を使用してもよい。本発明の局所用製剤中に含ませることができる賦形剤の例として、防腐剤、酸化防止剤、保湿成分、エモリアント、緩衝剤、可溶化剤、他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤、および噴霧剤および/または本発明の化合物と組み合わせて使われる付加的な治療剤などが挙げられるが、これらに限定されない。適切な防腐剤として、アルコール類、第4級アミン類、有機酸、パラベンおよびフェノールが挙げられるが、これらに限定されない。適切な酸化防止剤として、アスコルビン酸およびそのエステル類、過硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、およびEDTAおよびクエン酸のようなキレート剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な保湿成分として、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、およびプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の使用のために適切な緩衝剤として、クエン酸、塩酸、乳酸緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な可溶化剤として、第4級塩化アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レクチンおよびポリソルベートが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の局所用製剤において使用することができる適切な皮膚保護剤として、ビタミンEオイル、アラントイン、ジメチコン、グリセリン、ペトロラクタム、および酸化亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
研究用用途
本発明によれば、本発明の化合物は、細胞間接着分子と受容体の白血球インテグリンファミリーとの間の接着を調整する、白血球に関連するCD11/CD18受容体と拮抗するおよび/またはMac−1および/またはLFA−1と拮抗する能力を持つ化合物を同定するために、当技術分野で知られた入手しうる任意のアッセイで分析してもよい。たとえば、該アッセイは、細胞内または細胞外、インビボまたはインビトロ、高処理または低処理フォーマットである。
・細胞間接着分子(たとえばICAM−l、−2および−3)と受容体の白血球インテグリンファミリーとの間の接着を調整する;
・白血球に関連するCD11/CD18受容体に拮抗する能力;
・Mac−1および/またはLFA−1に拮抗する能力を発揮する;および
・LFA−1介在障害の治療のために有用な化合物である。
50値≦30μMを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はIC50値≦20μMを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はIC50値≦10μMを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はIC50値≦7.5μMを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はIC50値≦5μMを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はIC50値≦2.5μMを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はIC50値≦1μMを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はIC50値≦750nMを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はIC50値≦500nMを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はIC50値≦250nMを発揮する。他のある実施形態では本発明の化合物はIC50値≦100nMを発揮する。他の実施形態では本発明の例示的な化合物はIC50値≦75nMを発揮する。他の実施形態では本発明の例示的な化合物はIC50値≦50nMを発揮する。他の実施形態では本発明の例示的な化合物はIC50値≦40nMを発揮する。他の実施形態では本発明の例示的な化合物はIC50値≦30nMを発揮する。他の実施形態では本発明の例示的な化合物はIC50値≦20nMを発揮する。他の実施形態では本発明の例示的な化合物はIC50値≦10nMを発揮する。他の実施形態では本発明の例示的な化合物はIC50値≦5nMを発揮する。
先に検討したように、ある化合物は、本明細書に記載されるように、一般的に細胞間接着分子の間の接着の調整剤としての活性を発揮する。更に詳しくは、本発明の化合物は、白血球に関連するCD11/CD18受容体を拮抗する能力を示し、ある実施形態では、LFA−1相互作用を拮抗する能力を発揮する。したがって、ある実施形態では、本発明の化合物は、LFA−1介在障害の治療のために有用である。
oak)を含む)、アテローム性硬化症、リウマチ関節炎のような自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、真性糖尿病、多発性硬化症、レイノー症候群、自己免疫甲状腺炎、実験的自己免疫脳脊髄炎、シューグレン症候群、結核症において典型的に見出されるサイトカインおよびT−リンパ球が介在する遅延型過敏症に関連する若年I型糖尿病および免疫応答、サルコイド症、多発性筋炎、肉芽腫症および脈管炎、悪性貧血、白血球漏出が関与する疾患、CNS炎症性障害、敗血症または外傷による多器官創傷症候群、自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症、抗原−抗体複合体介在疾患、移植片対宿主反応疾患または宿主対移植片反応疾患を含む全てのタイプの移植、HIV、およびライノウィルス感染症、および肺線維症の治療に有用である。
決められる。
他の実施形態では、本発明は、本発明による方法を簡単かつ効果的に行うためのキットに関する。一般的に医薬パックまたはキットは、本発明の薬学的組成物成分1以上で満たされた1以上のコンテナーを含む。そのようなキットは、特に、錠剤またはカプセルのような固体経口形態の配達用に適している。そのようなキットは、多くの単位投与量を含むのが好ましく、意図する使用の順番を指示する投与のカードも含んでもよい。所望であれば、たとえば、数字、アルファベットあるいは他の印の形で、または投与できる治療スケジュールの入ったカレンダーとともに記憶補助も備えることができる。あるいは、プラセボ投与あるいはカルシウム栄養補助食が、薬学的組成物の投与の形と類似するまたは相違する形で、投与される毎日の投与量が入ったキットを提供するように含めることもできる。必要に応じて、そのようなコンテナーに、医薬製品の製造、使用および販売を規制する政府機関によって記載されたフォームの通知を付してもよく、該通知は、ヒトへの投与に関する製造、使用または販売の機関による許可を反映する。
以下に記載する代表的な実施例は、本発明の説明を助けることを意図したものであり、本発明の範囲を解釈するあるいは限定する意図ではなく、またそのように考えるべきではない。実際、本発明の種々の変形およびさらに多くの実施形態が、本明細書中に示されかつ記載されたものに加えて存在することは、以下に記載する実施例および本明細書で挙げた化学および特許文献に関する参考例も含む、この書類の全内容から当業者には明らかになるであろう。さらにそれら列挙した参考例の内容は、技術の現状を説明するための助けとなる参考として、本明細書に組み入れられることは認められるべきである。
この発明の化合物および製造は、これらの化合物が製造され使用されるプロセスのいくつかを説明する実施例によって、さらに理解することができる。しかし、これらの実施例が本発明を限定するものではないことは理解されるであろう。現在知られているあるいは将来開発される本発明の変形も、本明細書および後の請求の範囲に記載される本発明の範囲内に入るものと考えられる。
実施者は、この発明の化合物の合成上の合成手法、保護基、および他の材料および方法の指針に関し、本明細書に含まれる情報と組み合わせて、利用するマクロライド化学の既知の文献を有する。
具体的な記載がない限り、磁気的な動力による撹拌棒を使用して反応混合物を撹拌した。不活性雰囲気とは乾燥アルゴンまたは乾燥窒素のことを言う。反応を、適切に働く反応混合物のサンプルを、薄層クロマトグラフィー、プロトン核磁気共鳴スペクトル(NMR)または高圧液クロマトグラフィー(HPLC)によってモニターした。
具体的に記載しない限り、反応混合物は、室温またはそれ以下に冷却し、もし必要ならその後、水または塩化アンモニアのアンモニア飽和水溶液で急冷した。所望の生成物は、水と適切な水と混和しない溶剤(たとえば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル)との間で分割することによって抽出した。抽出物を含む所望の生成物は、適切に水洗し、次いで、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を含む生成物が残留酸化物を含むと思われる場合は、前記した洗浄処理の前に、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液中の10%亜硫酸ナトリウム溶液で抽出物を洗浄した。抽出物を含む生成物が残留酸を含むと思われる場合は、(所望の生成物それ自身が酸性である場合を除き)、前記した洗浄処理の前に、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で抽出物を洗浄した。抽出物を含む生成物が残留塩基を含むと思われる場合は、(所望の生成物それ自身が塩基性である場合を除き)、前記した洗浄処理の前に、10%クエン酸水溶液で抽出物を洗浄した。後洗浄を行い、抽出物を含む所望の生成物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いでろ過した。次いで、回転蒸発を用いて、減圧下、適切な温度(一般的に45℃未満)で溶剤を除去することによって、粗生成物を単離した。
具体的な記載がない限り、クロマトグラフィーの精製は、溶離剤として単一溶剤または混合溶剤を使用した、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを言う。適切に精製された、所望の溶出液を含む生成物を集め、減圧下、適切な温度(一般的に45℃未満)で濃縮し、恒量とした。最終化合物を50%アセトニトリル水溶液に溶解し、ろ過し、バイアルに送り、次いで生物学的試験のために供する前に、高真空下で凍結乾燥した。
特記ある場合を除き、出発原料は、市販のものかあるいは当業者によって簡単に実験室的合成で入手できるものである。化合物の合成に関する処置および一般的な指針は、一般的に、クラスおよびサブクラスにおいて本明細書、以下に一般的に記載される。さらに、合成指針は、国際公開第99/49856号および02/059114号パンフレット中にも見出すこともでき、これらは、本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用する。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム1Aおよび以下の手順に従って製造した。
a)3−メトキシフェニルエチルアミン(0.2モル)およびホルムアルデヒド(0.22モル)の溶液を、HCl水溶液(20%、500mL)中、80℃で4時間加熱した。次いで、反応物を濃縮乾固し、残渣を臭化水素酸(40%水溶液、500mL)中に溶解し、24時間還流した。反応物を濃縮して褐色の固体を得、これを精製せずに用いた。残渣に水(200mL)およびテトラヒドロフラン(「THF」)(300mL)を加え、得られた混合物に、非常に慎重に炭酸ナトリウム(固体、0.5モル)、次いでジ−tert−ブチルジカーボネート(0.3モル)を加えた。室温で15時間後、反応物を酢酸エチル(1L)で抽出し、有機抽出物を飽和カリウムジヒドロホスフェートおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。
チルで溶出しながら、カラムによって精製した。合わせた収量は14.5g(23%、市販の3−メトキシフェネチルアミンから)であった。MS(API−ES+)m/z:262,264,266(M+H−tert−ブチル+)
前で得た生成物をDCM(100mL)およびピリジン(50mL)中に溶解した。得られた溶液を−40℃に冷却し、これに無水トリフルオロメタンスルホン酸(51ミリモル)をゆっくりと加えた。反応混合物を徐々に室温まで4時間かけて暖めた後、該反応混合物を、酢酸エチル(500mL)と水(100mL)との間で分配し、有機層を水(100mL、2回)および食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、5:1のヘキサン:DCM中、0〜5%酢酸エチルで溶出しながら、カラムによって精製し、対応するトリフルオロメタンスルホン酸塩を得た(9.73g、収率:48%)。
b)1.1(5ミリモル)および30ミリモルのLiIの混合物を、20mLのピリジン中で一晩還流した。溶剤を除去し、残渣をEtOAc中に溶解した。次いで、得られた溶液を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、定量的収率で化合物1.3を得た。粗生成物をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ESI−MS(m/z):(M−tBu+1),290。
100ミリモルの市販の6−ヒドロキシ−[2H]−ベンゾフラン−3−オン(化合物1.8)および150ミリモルのイミダゾールの300mL乾燥DMF溶液に、110ミリモルのtert−ブチルジメチルシリルクロライド(「TBDMSC1」)を室温で加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を除去し、残渣を100mLのEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶剤を除去し、残渣を精製し、対応する中間体を70%の収率で得た。ESI−MS(m/z):(M+1),265.1。
50ミリモルの化合物1.9、2.5ミリモルのdppp(ジフェニルホスフィン−1,3−プロパン)および2.5ミリモルのPd(OAc)2の混合物を100ミリモルのDIEA、125mLの乾燥DMFおよび125mLの無水MeOH中、65℃でCOの雰囲気下、一晩撹拌し、溶剤を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物1.10を収率65%で得た。
g)0.25ミリモルの化合物1.11および0.26ミリモルのHATUの混合物を1ミリモルのDIEAおよび2mLのDMF中、室温で30分撹拌し、次いで、0.22ミリモルの化合物1.5の1mLのDMF溶液を加えた。得られた混合物を45℃で12時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣を精製し、化合物1.6を収率50〜65%で得た。引き続き、化合物1.6をTHF(3mL)中、LiOH(1.0M水溶液、0.5mL)で2時間加水分解した。次いで、反応混合物をHCl(水溶液)で酸性とし、酢酸エチル(50mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して化合物1を定量的収率で得た。
実施例2
この実施例では、
の合成が記載され、これは化合物1.11の代わりに4クロロ安息香酸を使用した以外は実施例1gの手順に従って製造した。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム2および以下の手順に従って製造した。
a)10ミリモルの市販の3.1の20mLのMeOHおよび20mLのCH2Cl2溶液に、ヘキサン中で20ミリモルの2.0M TMSCHN2を0℃でゆっくりと加え、得られた混合物を室温で30分撹拌した、溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、粗3.2を得た。
実施例4
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム3および以下の手順に従って製造した。
a)Boc−DAP−OH(0.2g、1.0ミリモル)、2,4−ジクロロピリミジン(0.29g、2.0ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.51mL、2.9ミリモル)をエタノール(5mL)中で、75℃、14時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶剤を減圧下除去した。得られた粗生成4.1は次の化学変換が行えるほど充分純粋であった。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム4および以下の手順に従って製造した。
a)メタンスルフォンアミド(1.01g、10.7ミリモル)の15mLDMF溶液に、20MのNaOH水溶液(0.68mL、13.6ミリモル)を加えると、白い結晶が析出した。溶液を0℃に冷却し、二硫化炭素(0.4mL、6.63ミリモル)をゆっくりと加え、0℃で15分撹拌した。さらに、20MのNaOH水溶液(0.32mL、6.4ミリモル)および二硫化炭素(0.2mL、3.31ミリモル)を加え、反応物を0℃で20分撹拌し、室温に上げた。30分で全ての析出物が溶液に戻り、反応混合物を0℃に冷却した。ヨウ化メチル(1.33mL、21.364ミリモル)を加え、反応物を、0℃で20分、室温で1.5時間撹拌した。20mLの水を反応物に加え、酢酸エチルで5回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濃縮乾固した。熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、1.44gの化合物5.1を得た。ESI−MS(m/z):(M+H+),200.0。
d)化合物5.3(146.6mg、0.40ミリモル)の2mLメタノール溶液に、メタノール(0.6mL、4.2ミリモル)中のアンモニア7Nを加えた。この混合物を0℃に冷却し、硝酸銀(75.5mg、0.444ミリモル)の0.4mLアセトニトリル溶液を滴下した。反応物を撹拌し、室温になるまで放置した。3時間後、溶剤を除去し、残渣を酢酸エチル中に懸濁し、セライトでろ過した。ろ液を濃縮乾固し、ジクロロメタ
ン中に再び溶解し、ジオキサン(0.5mL、2.0ミリモル)中でHCl、4.0Mを加えた。この溶液を室温で8時間撹拌し、濃縮乾固し、化合物5.4をHCl塩として得た。ESI−MS(m/z):(M+H+),239。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム5および以下の手順に従って製造した。
a)(L)−Boc−Dap−OH(10ミリモル)、N−シアノジチオイミノ炭酸ジメチル(10ミリモル)およびDIEA(30ミリモル)のエタノール溶液を、室温で1時間撹拌した。次いで、ピロリジン(20ミリモル)を加え、反応物を65℃で10時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和NaH2PO4(50mL、水層のpHは4〜6の間)、水(50ml)および食塩水で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を4:1DCM:MeOHに溶解し、0℃に冷却し、これにトリメチルシリルジアゾメタンを、30秒間黄色を示すようになるまで加えた。溶液を濃縮し、残渣をヘキサン中、30〜100%の酢酸エチルでカラムによって精製し、標題化合物を収率20−30%で得た。MS(m/z):240(M−99)。
実施例7
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム6および以下の手順に従って製造した。
a)5mLのメタノールのH−2−メルカプト−His−OH(598.8mg、3.2ミリモル)溶液に0.26mLの硫酸を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌した。さらに硫酸(0.1mL、0.6ミリモル)を加え、反応物を50℃で4.5時間撹拌した。炭酸ナトリウム(850.3mg、8.02ミリモル)をゆっくりと加え、反応物を回転蒸発器で濃縮し、殆どのメタノールを除去した。6mLのTHFおよび3mLの水に炭酸ナトリウム(0.851g、8.03ミリモル)およびBoc2O(696.5mg、3.19ミリモル)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で283.5mgの化合物7.1を得た。ESI−MS(m/z):(M+H+),316.1。
温で1.5時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、1.0Mの炭酸カリウムに注ぎいれた。水層のpHを2.0Mのリン酸で中性に調整し、3回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、240.8mgの化合物7.2を得た。
c)化合物7.2(240.8mg、0.6931ミリモル)のジクロロメタン溶液に、ジオキサン(1.0mL、4.0ミリモル)中のHCl、4.0Mを加えた。反応物を室温で1.5時間撹拌し、次いで、濃縮乾固し、化合物7.3をHCl塩として得た。ESI−MS(m/z):(M+H+),248。
実施例8
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム7Aおよび以下の手順に従って製造した。
a)32ミリモルのLiClを含む3つ口フラスコを、真空中、ガスランプで燃やし、次いで、N2をフラッシュした。乾燥LiClを得るために、この操作を3回繰り返した。フラスコに、10ミリモルの(R,R)−(−)−プソイドエフェドリングリシナミド塩酸塩(A.G.Myers et al J.Org.Chem.64:3322−3327(1999))および30mLの乾燥THFを室温、N2雰囲気下で加えた。次いで、懸濁液に31ミリモルのLiHMDS(1.0M、THF中)で、撹拌しながら0℃で1時間処置し、次いで、10ミリモルの3−メチルチオベンジルクロライド(S.Laufer et al J.Med.Chem.45:2733−2740(2002))の5mL乾燥THF溶液を加えた。得られた混合物を0℃で一晩撹拌し、10mLの水を加えることによって急冷した。溶剤を除去し、残渣を50mLの水で希釈した。混合物をCH2Cl2で3回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、無水Na2SO4で乾燥した。引き続き、溶剤を除去し、残渣を精製し、所望のアルキル化中間体を収率70%で得た。ESI−MS(m/z):(M+H+),359.2。
c)10mLの4.0N HCl中の2ミリモルの化合物8.3混合物をジオキサン中、室温で15時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、化合物8.4をHCl塩として定量的収率で得た。
d)化合物3.7の代わりに化合物4.1を、化合物3.4の代わりに化合物8.4を使用した以外は実施例3gに従って化合物8を製造した。
e)また、化合物8.4はスキーム7Bおよび以下の手順に従って製造することができる。
8.5(1.0ミリモル)、ヨウ化メチル(1.2ミリモル)および炭酸カリウム(2ミリモル)の混合物を20mLのアセトン中で50℃で3時間加熱した。反応混合物の溶剤を減圧下除去し、得られた残渣をEtOAcと水との間で分配した。水溶液をEtOAcで抽出し、組み合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。白色固体(収率98%)として得た粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。
固体状の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(「TPAP」、0.05ミリモル)一塊を、室温、N2下で、5mLのDCM中の化合物8.6(1ミリモル)、4−メチルモルフォリンN−オキシド(「NMO」、1.5ミリモル)および散剤化された4Aモエキュラーシーブ(NMOの重量と同じ)の混合物に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、DCMおよびAcOEt(1:1)の混合物で溶出しながらシリカゲルのショートパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/ヘキサン2:1)で精製し、化合物8.7(収率72%)を得た。
N,N,N’,N’,−テトラメチルグアニジン(「TMG」、1.05ミリモル)をゆっくりと(d,l)−Cbz−α−フォスフォノグリシントリメチルエステル(1.1ミリモル)の4mlDCM溶液に、室温で加えた。15分後、混合物を−30℃に冷却し、化合物8.7(1ミリモル)を滴下した。混合物を−30℃に20分保ち、ゆっくりと0℃に暖めた。溶液をAcOEtで希釈し、1NのNaHSO4および食塩水で続けて洗浄した。溶液を乾燥(Na2SO4)し、溶剤を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物の精製をクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/ヘキサン/DCM3:3:1)で行い、生成物8.8(収率72%)を得た。
ガラス製耐圧容器中のMeOH(20mL、窒素ガスが先に散布された)中の8.8(1ミリモル)の溶液に、キラル触媒(+)−ビス((2S,5S)−2,5−ジメチルフォスフォラノ)べンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(0.01ミリモル)を加えた。次いで、反応器をH2で加圧し40psiとし、室温で17時間振盪を続けた。溶剤を蒸発した。残渣をAcOEtに溶解し、SiO2のプラグを介してAcOEtでろ過した。ろ液を蒸発し、粗生成物8.9(収率72%)を得た。
化合物8.9を水素バルーンで水素添加し(Pd/C、MeOH)、化合物8.4(収率98%)を得た。ESI−MS(m/z):(M+H+),258。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム8および以下の手順に従って製造した。
a)化合物9.1を、化合物1.3に代わりに化合物8.4を使用した以外は実施例1d−eに従って製造した。
b)化合物9を、化合物3.7に代わりに化合物9.1を、化合物3.4の代わりに2−ヒドロキシケイ皮酸を使用した以外は実施例3gに従って製造した。
実施例10
この実施例では、
の合成が記載され、これは化合物3.7の代わりに化合物9.1を、化合物3.4の代わりに2−フルオロヒドロキシケイ皮酸を使用した以外は実施例3gに従って製造した。
実施例11
この実施例では、
の合成が記載され、これは化合物3.7に代わりに化合物9.1を、化合物3.4の代わりに6−インダゾールカルボン酸を使用した以外は実施例3gに従って製造した。
実施例12
この実施例では、
の合成が記載され、これは化合物3.7に代わりに化合物9.1を、化合物3.4の代わりに2−インドールカルボン酸を使用した以外は実施例3gに従って製造した。
実施例13
この実施例では、
の合成が記載され、これは化合物3.7に代わりに化合物9.1を、化合物3.4の代わりに2−キノリンカルボン酸を使用した以外は実施例3gに従って製造した。
実施例14
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム9および以下の手順に従って製造した。
a)3−カルボキシルべンゼンスルフォニルクロライド(3.54g、16ミリモル)の酢酸エチル(50mL)溶液に、0℃で濃アンモニア(2.5mL)を加えた。反応物をジオアンス(20mL)中、HClで中和し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液である得られた標題化合物を濃縮し、これを精製せずに使用した。
実施例15
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム10および以下の手順に従って製造した。
a)0.2モルのフランの200mL乾燥THF溶液に、0.2モルのn−BuLi(1.6M、ヘキサン中)を−78℃で加え、得られた溶液を室温で4時間撹拌した。引き続き、混合物を−78℃に冷却し、0.21モルの二硫化ジメチルで処理し、混合物を室温で一晩撹拌し、10mLの飽和NH4Cl水溶液を加えた。混合物を室温で濃縮し、残渣を200mLの飽和NH4Cl水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。次いで、抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を蒸留し、135〜140℃/760mmHgの分画を集め、化合物15.1を収率55%で得た。
b)0.1モルの化合物15.1の100mL乾燥THF溶液に、−78℃で0.1モルのn−BuLi(1.6M、ヘキサン中)を加え、得られた溶液を室温で4時間撹拌し
た。引き続き、混合物を−78℃に冷却し、0.12モルの乾燥DMFで処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を10mLの飽和NH4Cl水溶液を加えることによって急冷し、混合物を濃縮しした。残渣を100mLの食塩水で希釈し、EtOACで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を精製し、標題化合物を収率65%で得た。
c)50ミリモルの化合物15.2と120ミリモルのm−CPBAの混合物を100mLのCH2Cl2中、室温で一晩撹拌した。混合物を150mLのCH2Cl2で希釈し、混合物を数回、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。次いで、溶液を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を精製し、化合物15.3を収率70%で得た。
d)化合物15.4を、8.7の代わりに化合物15.3を使用した以外は、実施例8eに従って製造した。ESI−MS(m/z):(M+H+),248.1。
実施例16
この実施例では、
の合成が記載され、これは以下の手順に従って製造した。
5mL乾燥CH2Cl2溶液に、0.22ミリモルの2,6−ジクロロベンゾイルクロライドを0℃で加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、引き続き、残渣を2mLのTHFおよび0.5mLのH2O中、0.8ミリモルのLiOH−H2Oで処理した。室温で30分撹拌した後、反応混合物を1.0mLの1.0Nのaq.HClに加えた。有機溶剤を除去し、残渣を10mLの食塩水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、所望の化合物を収率65%で得た。
実施例17
この実施例では、
の合成が記載され、これは以下の手順に従って製造した。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム11および以下の手順に従って製造する。
a)1当量のLiAlH4(1.0M、THF中)を0℃の1当量の化合物、エチル6−インダゾールカルボキシレート(Batt,D.G.,J.Med.Chem.43:41−58(2000))の溶液に−78℃で加えた。反応物を−78℃でさらに30分撹拌し、次いで0℃に暖めた。1当量の1MNaOHの水溶液をゆっくりと加えた。得られたスラリーをセライトのプラグを通してろ過し、大量の酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、真空中で濃縮し、アルコール18.1を、さらに精製することなく使用できるくらい充分に純粋な形で得た。
混合物に、NaHCO3(1.1当量)およびBoC2O(1.1当量)を加えた。一晩撹拌した後、反応物をエーテルで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣18.4を精製せずに使用した。
純粋な中間体エステルを得た。該エステルをメタノールに溶解し、2当量の1M LiOH(水溶液)を加えた。添加が終了したとき、余分の溶剤を減圧下で除去し、得られた酸を逆相HPLCで精製し、純粋な化合物18を得た。
この実施例では、
の合成が記載され、これは、化合物18(実施例18)のDCM/TFA(1:1比)溶液をトリエチルシラン(10当量)で処理することによって製造した。LC−MSによって、出発物質が完全に消費されたことが示された後、反応物を濃縮し、残渣を逆相HPLCによって精製し標題化合物を得た。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム12および以下の手順に従って製造した。
a)1当量の化合物18.7(実施例18g)のTHF溶液を、−40℃で、1.0当量のイソプロピルマグネシウムブロマイドで処理した。0.5時間後、DMF(5当量)を加え、反応物を一晩で室温にした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水
で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した、次いで、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘキサンを使用する勾配溶離)で精製し、純粋な化合物20.1を得た。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム13および以下の手順に従って製造した。
a)臭素(461μL、9.00ミリモル)のメタノール(6.0mL)溶液を−78℃で製造した。***液を、−78℃で窒素下、メタノール(6.0mL)中のKCN(1.85g、19.0ミリモル)混合物に滴下した。20分後、ピロール(0.624mL、9.00ミリモル)のメタノール(20mL)溶液を加えた。混合物を−40℃になるまで放置し、0.5時間撹拌した。次いでこれを、氷水に注ぎ入れ、エーテル(3×)で抽出した。有機層を集め、飽和チオ硫酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。次いで、有機相を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル、ヘキサン中)で精製し、734mg(66%)の化合物21.1を白色油状物として得た。Rf:0.24(10%酢酸エチル、ヘキサン中)。
b)21.1(614mg、4.95ミリモル)およびヨウ化メチル(0.340mL
、5.45ミリモル)のメタノール(40mL)溶液に、窒素下、−10℃で水酸化ナトリウム(9.90mL、1M、9.90ミリモル)を滴下した。混合物を室温まで暖め、0.5時間撹拌した。次いで、ドライアイスを添加して過剰の水酸化ナトリウムを急冷した。混合物を食塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出(3×)した。合わせた有機層を、(Na2SO4)で乾燥し、濃縮し、504mg(90%)で化合物21.2を濃い油状物として得た。Rf:0.35(10%酢酸エチル、ヘキサン中)。
c)化合物21.2(100mg、0.884ミリモル)の0℃のメタノール(4.0mL)溶液に、水(4.0mL)中の過ヨウ酸ナトリウム(208mg、0.972ミリモル)を滴下した。混合物を室温にし、15分後、LC/MSおよびTLCが、化合物21.2が完全に消えたことを知らせた。次いで、混合物をろ過し、濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、63mg(55%)の化合物21.3を暗い油状物として得た。Rf:0.25(酢酸エチル)。
d)化合物21.3(60mg、0.464ミリモル)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えた。15分後、LC/MSおよびTLCが、化合物21.3が完全に消えたことを知らせた。溶剤を真空中で除去し、残渣を高真空下で乾燥して、60mg(100%)の化合物21.4を油状物として得た。Rf:0.11(酢酸エチル)。
e)化合物21.4(60mg、0.464ミリモル)およびCs2CO3(378mg、1.16ミリモル)の混合物に、化合物21.5(Ferreira et al,Tetrahedron Letters,39:9575(1998);140mg、0.464ミリモル)アセトニトリル溶液を加えた。得られた混合物を、LC/MSおよびTLCが、出発物質が完全に消えたことを知らせるまで(約1時間)、60℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル、ヘキサン中)で精製し114mg(57%)の化合物21.6を粘性油状物として得た。Rf:0.31(酢酸エチル)。
f)化合物21.6(114mg、0.265ミリモル)のジクロロメタン(1.00mL)溶液に、mCPBA(89.0mg、0.397ミリモル)を少量ずつ加える。室温で5分後、LC/MSおよびTLCが、化合物21.6が完全に消えたことを知らせた。混合物をろ過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0−50%酢酸エチル、ヘキサン中)で精製し、89.0mg(75%)の化合物21.7を透明油状物として得た。Rf:0.45(50%酢酸エチル、ヘキサン中)。
g)化合物21.7(89.0mg、0.0199ミリモル)のジクロロメタン(0.50mL)溶液に、HCl(4.00mL、4.0M、ジオキサン中)を加えた。得られた混合物を、LC/MSおよびTLCが、完全な脱保護を知らせるまで(約1時間)、室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を高真空下乾燥し、53mg(100%)の化合物21.8を白色散剤として得た。ES(+)MS m/e=247(M+H)+。
i)21.9(70.3mg、0.115ミリモル)のTHF(1.00mL)溶液に、LiOH(水溶液、1.0M、0.360mL、0.360ミリモル)を加えた。得られた混合物を、LC/MSおよびTLCが、完全な加水分解を示すまで(約0.5時間)、室温で撹拌した。次いで、反応物を1.0MのHCl水溶液(0.400mL)を加えることにより、急冷し、濃縮乾固した。残渣をジメチルスルホキシド(「DMSO」、4.0mL)に置き、分取RP−HPLCによって精製した。純粋な化合物を含む分画を固化し、濃縮した。残渣を高真空下48時間で凍結乾燥し、33.8mg(49%)の化合
物21を白色散在剤として得た。
実施例22
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム14および以下の手順に従って製造した。
a)5.0g(28.2ミリモル)化合物22.1(Plobeck et al.,J.Med.Chem.43:3878−3894(2000))および塩化スルフリル(それぞれ100ミリモル、反応の始まりおよび15時間後に加えた)の酢酸(50mL)溶液を36時間還流した。反応混合物を濃縮した後の灰白色固体を、エーテルで濯ぎ、得られた粗生成物にDCM(50mL)を加え、BBr3(1.0M、DCM中、100mL)を加えた。6時間後、反応混合物を濃縮し、水(50mL)を慎重に加えた。得られた析出物を吸引ろ過で集め、乾燥して、粗化合物22.2を定量的収率で得る。
ラムクロマトグラフィーで精製し、化合物22.3(3.16g、32%)を得た。ESI−MS(m/z):(M+H+),364/366。
実施例23
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム15および以下の手順に従って製造した。
a)Trit−Ser−Ome(化合物23.1、10ミリモル)およびトリエチルアミンのDCM(40mL)溶液にゆっくりとメタンスルホニルクロライド(11mml)を加え、12時間後、反応物をエーテル(100mL)で抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ液を濃縮し、化合物23.2で、これをさらに精製することなく使用した。
d)0.5ミリモルの化合物23.4と、2mLの4.0N HClおよびジオキサンとの混合物を室温で1時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣を10mLの水で希釈した。混合物をエーテルで3回抽出し、水相を凍結乾燥器で乾燥し、化合物23.5を定量的収率で得た。ESI−MS(m/z):(M+H+)212.15。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム16および以下の手順に従って製造した。
a)50ミリモルの1−ブロモ−3,5−ジフロロべンゼンの100mLの乾燥DMF溶液に、50ミリモルのNaSCH3を0℃で加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、10mLの飽和NH4Cl水溶液で処理した。混合物を1Lの水で希釈し、ヘキサンで数回抽出した。抽出物を水洗し、無水Na2SO4で乾燥し、溶剤を除去し、残渣を精製し、化合物24.2を収率90%で得た。
b)40ミリモルの化合物24.2および42ミリモルのCuCNの混合物を100mLの乾燥DMF中、150℃で一晩撹拌した。混合物を500mLの水で希釈し、エーテルで数回抽出した。次いで、混合物を希釈したNH4OH水溶液および水で希釈し、無水Na2SO4で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を精製し、化合物24.3を収率50%で得た。
c)20ミリモルの化合物24.3および22ミリモルのKOHの混合物を、25mL
のEtOHおよび35mLのH2O中、60℃で30分撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を100mLの水で希釈し、EtOAcで数回抽出した。抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、化合物24.4の粗生成物を得た。該粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ESI−MS(m/z):(M+H+)187.0。
15ミリモルの5−フロロ−3−メチルメルカプト−1−ベンジルアルコールと20ミリモルのSOCl2の混合物を30mLの乾燥CH2Cl2中で数時間還流した。次いで、混合物を100mLのCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶剤を除去し、残渣を精製し、化合物24.5を収率85%で得た。
実施例25
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム17および以下の手順に従って製造した。
a)5.0ミリモルの化合物3.2(実施例3a)、0.25ミリモルのPd(PPh2)2Cl2、および0.25ミリモルのCuIの15ミリモルの脱ガスEt3Nおよび40mLの脱ガストルエン溶液に、0℃で5.5ミリモルのイソブチリルクロライドを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、20mLの飽和NaHCO3水溶液で処理した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、溶剤を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物25.1を収率80%で得た。
b)1.0ミリモルの化合物25.1の3mLのCH3OH溶液に、0℃で1.0ミリモルのNH2NH2を加え、得られた混合物をさらに30分撹拌した。溶剤を除去し、残渣を精製し、化合物25.2を収率65%で得た。
c)0.5ミリモルの化合物25.2と、4mLの4.0N HClおよびジオキサンとの混合物を、室温で12時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣を真空中で乾燥し、化合物
25.3を得た。ESI−MS(m/z):(M+H+)212.10。
実施例26
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム18および以下の手順に従って製造した。
a)化合物26.1(12.4g、75ミリモル)およびNH4BF4(10.5g、100ミリモル)の水(85mL)溶液を濃HCl(15mL)で処理し、3℃に冷却し、25分かけてNaNO2(5.18g、75ミリモル)の水(12mL)溶液で滴状処理した。得られた濃いスラリーを35分撹拌し、ろ過によって固体を集め水、メタノールおよびエーテルで濯ぎ、N2下で乾燥した。クロロホルム(170mL)中で、KOAc(8.1g、82.5ミリモル)および18−クラウン−6(0.5g、1.9ミリモル)の混合物を撹拌しながらこれに固体1滴を加えた。70分後、水(170mL)を加え、層を分離した。水相をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を水で濯ぎ、乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、得られた個体をろ過によって単離し、8.85g(収率67%)の化合物26.2をくすんだ黄色の粉体として得た。
b)化合物26.2(5.0g、28.4ミリモル)のTHF(56mL)溶液をLiOH(21mLの2M水溶液、42ミリモル)で処理し、反応混合物を50℃で撹拌する。4時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。塩基性水層をジエチルエーテルで濯ぎ、1MのHClを添加してpH3〜4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。さらに水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で濯ぎ、MgSO4上で乾燥し、濃
縮し、4.0g(収率87%)の化合物26.3を得た。
c)化合物1.1(7.5g、20.8ミリモル)のDCM(30mL)溶液をTFA(10mL)で処置した。1時間後、反応混合物を濃縮し、7.8g(収率100%)の化合物26.4を得た。ES(+)MS m/e=261(M+1)。
g)化合物26.7(3.91g、6.62ミリモル)のDCM溶液を、HCl(8.3mLの4Mジオキサン溶液、33.2ミリモル)で処理し、得られた混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を濃縮しHCl塩を得、これをさらに精製することなく使
用した。メタノール中の該HCl塩(3.94g、6.99ミリモル)およびトリエチルアミン(「TEA」、3.0mL、21.5ミリモル)を、N−シアナミド−S,S−ジメチル−ジチオ炭酸(1.37g、8.43ミリモル)で処理し、反応混合物を50℃で撹拌した。3.5時間後、反応混合物を濃縮し、メタノールの殆どを除去し、酢酸エチルで希釈し、2かたまりの水で洗浄し、1かたまりの食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって3.27g(収率80%)の化合物26.8(MS(API−ES+)m/z:588.2(M+H+)を得た。化合物26.8(0.10ミリモル)の溶液を4:1メタノール/ジクロロエタン(「DCE」、2.5mL)中で造り、2Mのメタノール性アンモニア(0.25ミリモル)および硝酸銀(0.10ミリモル)で続けて処理した。反応混合物を50℃で完全な変換が観察されるまで撹拌した。観察はLCMSによるモニタリングによって行った。次いで、反応混合物をセライトでろ過し、KOH(0.1mLの2Mメタノール性溶液、0.2ミリモル)を加えた。反応混合物をもう一度50℃で撹拌した。2〜4時間後、反応混合物を直接予備HPLC精製に供し、化合物26を得た。
この実施例では、
(式中、RAおよびRBはそれぞれ独立して、水素、脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族または一緒になって非環状部分を形成する)の合成を記載する。これらの化合物は、ステップgにおいてアンモニアの代わりに式:HNRARBで表される置換されたアミンを使用した以外は、実施例26の手順に従って製造される。置換されたアミン類および得られた化合物の具体的な例を表1に示す。
実施例28
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム19および以下の手順に従って製造する。
a)化合物28.4を28.1から3つの化学ステップ、次いで先に示した、Okada,T.et al Chem.Phar.Bull.1993,41(1),126−
131;Frigola,J.et al J.Med.Chem.1993,36(7),801−810で公表されている手順によって製造する。市販の28.1のDCM溶液は、塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホニルクロライドで処理し、36.2を得る。次いで、この生成物をジメトキシエタン(「DME」)に溶解し、メシレート部分をジメチルアミンで置き換える。最後にPd/C−触媒水素添加をMeOH中、45PSIH2(g)を行い、化合物28.4を得る。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム20および以下の手順に従って製造する。
a)ベンジル−3−ピロリン−1−カルボキシレート(化合物29.1、10ミリモル)のTHF(15mL)溶液に、N−メチルモルフィリン(22ミリモル)およびOsO4(t−BuOH中2.5重量%、2mL)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を除去し、残渣をEtOAc(100mL)に溶解し、希Na2SO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶剤を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物29.2を収率55%で得た。EIMS(m/z):C12H15NO4(M+)+Na計算値:260.1、測定値:260.1;
b)化合物29.2(1.0ミリモル)および10%Pd/C(0.1ミリモル)のメタノール(5mL)中の混合物を、室温、H2雰囲気下で数時間撹拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を真空中で乾燥し、化合物29.3を得る。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム21および以下の手順に従って製造する。
a)(3R,4R)−ベンジル−3,4−ピロリジンジオール(化合物30.1、1ミリモル)および20%Pd(OH)2/C(0.1ミリモル)の混合物をメタノール(10mL)中、室温で数時間、45psi水素下(g)で振盪する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を真空中で乾燥し、化合物30.2を得る。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム22および以下の手順に従って製造する。
a)市販のベンジル3−ピロリン−1−カルボキシレート(化合物28.1、10ミリモル)およびm−CPBA(12ミリモル)の混合物をDCM(50mL)中、室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和Na2SO3水溶液および食塩水で続けて洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物31.1を収率80%で得た。EIMS(m/z):C12H13NO3(M+)+Na計算値:242.1、測定値242.1;
b)濃NH3水溶液(20mL)中の化合物31.1(5ミリモル)混合物を65℃で一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、真空中で乾燥し、化合物31.2を得た。この材料をさらに精製することなく使用する。
わせた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製し、N−Bocで保護された中間体を得る。この中間体(1ミリモル)および10%Pd/C(0.1ミリモル)の混合物をMeOH(5mL)中、室温で数時間、H2(g)雰囲気下で撹拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を真空中で乾燥し、化合物31.7を得る。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム23および以下の手順に従って製造する。
a)化合物31.2(2ミリモル)、NaHCO3(3ミリモル)およびBoc2O(2.2ミリモル)の混合物を1:1の1,4−ジオキサン/水(20mL)中、室温で数時間撹拌する。混合物を食塩水(50mL)で希釈し、EtOAcで数回抽出する。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物32.3を得る。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム24および以下の手順に従って製造する。
a)化合物33.1(10ミリモル)およびDIEA(25ミリモル)のDCM(20mL)溶液を0℃で、クロロギ酸ベンジル(10ミリモル)で滴下処理し、反応混合物を室温にする。室温で2時間後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、1MのHCl(50mL)で濯ぎ、食塩水で濯ぎ、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、化合物33.2を得る。
この実施例では、
a)TI(OAc)(17.6g、54.5ミリモル)の混合物を酢酸(40mL)中で1時間、撹拌しながら還流し、次いで、室温に冷却する。化合物32.2(34.6ミリモル)およびヨウ素(8.46g、33.3ミリモル)を加え、得られた懸濁液を加熱還流する。9時間後、反応混合物を室温まで冷却し、黄色のTlI析出物をろ過によって除去し、エーテルで濯ぐ。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、MgSO4上で乾燥し、再び濃縮し、化合物34.1を得る。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム26および以下の手順に従って製造する。
a)化合物35.1(10ミリモル)のエタノール(20mL)中の混合物をHCl(g)で飽和し、室温で一晩撹拌する。溶剤を除去し、残渣をDCM(100mL)中に溶解し、得られた溶液を、TEA(30ミリモル)およびBnBr(11ミリモル)で順番に処理し、反応混合物を加熱還流する。12時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮する。残渣をEtOAc(150mL)に溶解し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥する。溶剤を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物35.2を得る。
この実施例では、
の合成が記載され、化合物35.1の代わりに(2R,4S)−4−ヒドロキシプロリン(トランス−D−Hyp−OH)を使用した以外は実施例35の手順に従って合成する。
この実施例では、
の合成が記載され、化合物35.1の代わりに(2S,4R)−4−ヒドロキシプロリン(トランス−L−Hyp−OH)を使用した以外は実施例35の手順に従って合成した。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム27および以下の手順に従って製造する。
a)0℃のHCl−H−DAP(Boc)−OMe(10ミリモル)およびDIEA(11ミリモル)のDCM(50mL)溶液を、ベンゾイルクロライド(11ミリモル)で滴下処理する。3時間かけて反応混合物を室温まで暖める。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製する。この中間体を、4M、HClのジオキサン溶液で処理し、得られた混合物を室温で撹拌する。1時間後、溶剤を除去し、化合物38.1を得、これをさらに精製することなく使用する。
この実施例では、
(式中、RAおよびRBはそれぞれ独立して、水素、脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族または一緒になって非環状部分を形成する)の合成が記載される。これらの化合物は、ステップcにおいてアンモニアの代わりに式:HNRARBで表される置換されたアミンを使用する以外は、実施例38における手順に従って製造される。置換されたアミン類および得られた化合物の具体的な例を表2に示す。
実施例40
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム28および以下の手順に従って製造する。
a)THF(50mL)中の市販の化合物40.1(10ミリモル)を、ナトリウムハイドロサルファイト(50ミリモル)を用いて水(20mL)で処理する。室温で8時間後、反応物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し粗化合物40.2を得る。
過する。ろ液を濃縮した後の残渣を、ヘキサンでトリチュレートし、生成物40.3を得る。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム29および以下の手順に従って製造する。
化合物41を、化合物3.4および3.7の代わりに化合物18.10および40.6を使用する以外は化合物3の製造手順に従って製造する。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム30および以下の手順に従って製造する。
a)化合物18.7(10ミリモル)、1−エトキシ−1−エテニルトリブチルチン(10.5ミリモル)、Pd(PPh)4(0.5ミリモル)のジメトキシエタン(DME、50mL)溶液を80℃で化合物18.7が消滅するまで加熱する。反応物を室温に冷却し、これに4NのHCl水溶液(5mL)を加える。反応物を3時間撹拌し、エーテル(80mL)で抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物42.1を得る。
この実施例では、
の合成が記載され、これはスキーム31および以下の手順に従って製造する。
a)化合物18.2のエタノール溶液をヒドロキシルアミン(1.05eq)で処理する。10時間後、反応物を濃縮し、残渣を真空乾燥し、化合物43.1を得る。
本発明の化合物の合成で使用される各成分は、式(I)のコア構造の合成前でも確立の後でも多様化しうることは、理解されるであろう。本明細書で使用される用語「多様化」または「多様化する」は、本発明の化合物(I)または任意の前駆体フラグメント(あるいはそれらの任意のクラスあるいはサブクラス)が1以上の反応性部位で反応し、官能部分を変性するあるいは、官能部分を付け加える(たとえば、基質の求核的付加反応)を意味する。本明細書には、読者を援助するために、種々の化合物の合成において中間体成分の多様化によるあるいはコア構造の多様化による種々のスキーム、およびそのクラスおよびサブクラスが一般的に記載されている。本明細書の例示で記載された化合物とは違う化合物を生成するために、多種多様の反応を使用することができることは理解されるであろう。二重結合が化合物中に存在する数少ない実施例にあるように、本明細書で記載するエポキシおよびアジリジン誘導体化合物を生成するために、エポキシ化およびアジリジン化を行うことができる。さらに、当技術分野で知られている指針として、専門家には「Advanced Organic Chemistry」March,J.John Wiley&Sons,2001,5th edがあり、ここに本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用する。
先に検討したように、LFA−ICAM相互作用は、移植拒絶、皮膚炎、乾癬、喘息およびリウマチ関節炎(これらに限定されない)を始めとする多くの炎症疾患状態に直接関与している。したがって、細胞内接着分子(たとえばICAM−1、ICAM−2およびICAM−3)と受容体の白血球インテグリンファミリーとの間の接着を調整することのできる化合物は、新規な治療法の開発において有用である。以下、ICAM−1の測定に使用されるあるアッセイ、すなわち、国際公開第99/49856号および02/05114号パンフレットに記載のLFA受容体結合、ヒトT細胞接着およびT細胞増殖を記載する。なお、これらの公報は、本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用する。また、国際公開第99/49856号パンフレットには、293細胞から完全長LFA−1の製造および精製、ヒトICAM−1免疫接着の発現用のプラスミドの製造、およびICAM−1免疫接着発現する293細胞ラインの生成も記載されている。
ICAM−1:LFA受容体結合アッセイ(タンパク質/タンパク質アッセイ)
CD11a/CD18−ICAM−1相互作用の拮抗阻害は、以下に記載する2タンパ
ク質/タンパク質アッセイシステムに従って、既知の量の阻害剤を加えることによって定量する。
精製した、完全長組み換えヒトLFA−1タンパク質を希釈し、0.02Mのヘペス、0.15MのNaClおよび1mMのMnCl2中、2.5μg/mlとし、96−ウェルプレート(50μl/ウェル)に4℃で一晩塗布する。該プレートを洗浄用緩衝液(0.05%ツイーン、PBS中)で洗浄し、室温で1時間、0.02Mのヘペス、0.15MのNaClおよび1mMのMnCl2中の1%BSAでブロックする。プレートを洗浄する。アッセイ緩衝液(0.02Mのヘペス、0.15MのNaClおよび1mMのMnCl2中の0.5%BSA)中に適切に希釈された50μl/ウェルの阻害剤を、2倍最終濃縮物に加え、室温で1時間培養する。アッセイ緩衝液中50ng/mlに希釈された、50μl/ウェルの精製した、組み換えヒト5ドメインICAM−Igを加え、室温で2時間培養する。プレートを洗浄し、結合ICAM−Igを、室温で1時間、ヤギ抗HuIgG(Fc)−HRPを用いて検出する。プレートを洗浄し、室温で10〜30分、100μl/ウェルのTMB基質で発現させる。比色定量発現を100ul/ウェルの1M
H2PO4で止め、プレートリーダーで450nMの値を読む。
ヒトCD18、PLM−2に対する非官能ブロッキングモノクローナル抗体(Hildreth,et al.,によって記載される、MolecuIar Immunology,Vol.26,No.9,883−895頁,1989)を、PBS中5μg/mlに希釈し、96−ウェル平底プレートに4℃で一晩100μl/ウェル塗布する。プレートを、室温で1時間、アッセイ緩衝液(0.02Mのヘペス、0.15MのNaClおよび1mMのMnCl2)中の0.5%BSAでブロックする。プレートを、50mMのトリスpH7.5,0、1MのNaCl、0.05%のツイーン20および1mMのMnCl2で洗浄する。精製した、完全長組み換えヒトLFA−1タンパク質を希釈し、アッセイ緩衝液中2μg/mlとし、100ml/ウェルをプレートに加え、37℃で1時間培養する。プレートを3回洗浄する。アッセイ緩衝液中に適切に希釈された50μl/ウェル阻害剤を、2倍最終濃縮物に加え、37℃で30分培養する。アッセイ緩衝液中で161ng/mlに希釈された(最終濃度は80ng/ml)、50μl/ウェルの精製した、組み換えヒト5ドメインICAM−Igを加え、37℃で2時間培養する。プレートを洗浄し、結合ICAM−Igを、室温で1時間、ヤギ抗HuIgG(Fc)−HRPを用いて検出する。プレートを洗浄し、室温で5〜10分、100μl/ウェルのTMB基質で発現させる。比色定量発現を100μl/ウェルの1M H3PO4で止め、プレートリーダーで450nMの値を読む。
T細胞接着アッセイは、ヒトT−リンパ系細胞ラインHuT78を用いて行う。ヤギ抗HuIgG(Fc)を希釈してPBS中2μg/mlとし、96−ウェルプレートに37℃で1時間、50μl/ウェル塗布する。プレートをPBSで洗浄し、室温で1時間、PBS中の1%BSAでブロックする。5ドメインICAM−Igを希釈してPBS中、100ng/mlとし、50μl/ウェルをプレートO/Nに4℃で加えた。HuT78細胞を100gで遠心分離し、細胞ペレットを、5%CO2培養器中で、37℃、約5分間、5mMのEDTAで処理する。細胞を0.14MのNaCl、0.02Mのヘペス、0.2%のグルコースおよび0.1mMのMnCl2(アッセイ緩衝液)中で洗浄し、遠心分離する。細胞をアッセイ緩衝液中に再び懸濁し、3.0×106c/mlとする。阻害
剤をアッセイ緩衝液中で希釈し、2倍最終濃縮物に加え、予備培養をHuT78細胞とともに室温で30分行う。100μl/ウェルの細胞および阻害剤をプレートに加え、室温で1時間培養する。100μl/ウェルのPBSを加え、プレートを封止し、100gで逆回転遠心分離を5分間行う。接着していない細胞をプレートからはじき落とし、過剰のPBSをペーパータオルで拭いとる。60μl/ウェルのp−ニトロフェニルn−アセチル−β−D−グルコサミニド(クエン酸緩衝液100mlに対し0.257g)をプレートに加え、37℃で1.5時間培養する。酵素反応を90−ウェルの50mMグリシン/5mM EDTAで止め、プレートリーダーで450nMの値を読む。5dICAM−Igに対するHUT78細胞接着を、Landegren,U.(1984)J.Immunol.Methods57,379−388のp−ニトロフェニルn−アセチル−β−D−グルコサミニド方法を使用して測定する。
このアッセイは、抗原提供細胞(Springer,Nature346:425(1990))との相互作用の時、T細胞受容体およびLFA−1の関与によって誘導される活性化によって起こるインビトロでのリンパ球増殖のモデルである。
移植(A.J.Cunningham,「Understanding Immuno
logy,Transplantation Immunology」157〜159頁(1978)のインビトロモデルである、混合リンパ球培養モデルは、ヒト混合リンパ球応答の増殖性アームおよびエフェクターアームの両方において、種々のLFA−1拮抗物の効果を調べる。
(項1)
構造(I):
を有する単離された化合物、およびその薬学的に受容可能な誘導体であって、
式中、R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、アミノ酸側鎖、−(CH2)mOH、−(CH2)mアリール、−(CH2)mヘテロアリール(式中mは0〜6)、−CH(R1A)(OR1B)、−CH(R1A)(NHR1B)、U−T−Q、または必要に応じてU−T−Qで置換される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族またはヘテロ脂環式部分であり、式中、Uは存在しない、−O−、−S(O)0−2−、−SO2N(R1A)、−N(R1A)−、−N(R1A)C(=O)−、−N(R1A)C(=O)−O−、−N(R1A)C(=O)−N(R1B)−、−N(R1A)−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−C(=O)−N(R1A)−、−O−C(=O)−N(
R1A)−、−C(=N−R1E)−、−C(=N−R1E)−O−、−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−O−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−O−、−N(R1A)C(=N−R1E)−N(R1B)−、−P(=O)(OR1A)−O−または−P(=O)(R1A)−O−であり;Tは、存在しない、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;Qは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−OR1B、−SR1B、−N(R1B)2、−NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)N(R1B)2、−NHC(=O)R1B、−NHSO2R1B、−NHSO2N(R1B)2、−NHSO2NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHC(=O)OR1B、−C(=O)NHC(=O)R1B、−C(=O)NHC(=O)N(R1B)2、−C(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHSO2N(R1B)2、−C(=S)N(R1B)2、−SO2R1B、−SO2−O−R1B、−SO2−N(R1B)2、−SO2−NHC(=O)OR1B、−SO2NHC(=O)−N(R1B)2、−SO2NHC(=O)R1B、−O−C(=O)N(R1B)2、−O−C(=O)R1B、−O−C(=O)NHC(=O)R1B、−O−C(=O)NH−SO2R1B、−O−SO2R1B、または脂肪族ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、あるいは、R1およびR2は一緒になって、脂環式または複素環式部分または
であり;各R1AおよびR1Bは独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−COR1Cまたは−CONR1CR1Dであり;各R1CおよびR1Dは独立して、水素、ヒドロキシル、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;R1Eは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−CN、−OR1C、−NR1CR1Dまたは−SO2R1Cであり;
R3は、−C(=O)OR3A、−C(=O)H、−CH2OR3A、−CH2O−C(=O)−アルキル、−C(=O)NH(R3A)、−CH2X0(式中、各R3Aは独立して、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいはR3AはR1またはR2と一緒になって複素環式部分を形成し;X0はF、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンである)であり;
各R4は独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GRG1であり、式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;
nは、0〜4の整数であり;
AR1は、単環式または多環式のアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり;
A、B、DおよびEは、原子価が合うように単結合または二重結合によって結合され;A、B、DおよびEはそれぞれ独立して、C=O、CRiRii、NRi、CRi、N、
O、S、S(=O)またはSO2であり;式中、各Riは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GRG1であり、式中、Gは−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいは、任意の2個の隣り合う基Riは一緒になって脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分を表し;
Pは0〜4の整数であり、
Lは存在しないか、またはV−W−X−Y−Zであり、式中、各V、W、X、YおよびZは独立して、存在しないか、C=O、NRL1、−O−、−C(RL1)=、=C(RL1)−、−C(RL1)(RL2)、C(=N−O−RL1)、C(=N−RL1)、−N=、S(O)0−2;置換もしくは非置換のC1−6アルキリデンまたはC2−6アルケニリデン鎖であり、2個までの隣り合わないメチレン単位は、独立して、必要に応じて、−C(=O)−、−CO2−、−C(=O)C(=O)−、−C(=O)NRL3−、−OC(=O)−、−OC(=O)NRL3−、−NRL3NRL4−、−NRL3NRL4C(=O)−、−NRL3C(=O)−、−NRL3CO2−、−NRL3C(=O)NRL4−、−S(=O)−、−SO2−、−NRL3SO2−、−SO2NRL3−、−NRL3SO2NRL4−、−O−、−S−または−NRL3−で置き換えられており;各RL3およびRL4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり;または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であり;および各RL1およびRL2は独立して、水素、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アミノ、保護されたアミノ、チオ、保護されたチオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、フォルミル、フォルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアネート、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいは1以上のRL1およびRL2が一緒になって、またはV、W、X、YまたはZの1つと一緒になって、脂環式もしくは複素環式部分またはアリールもしくはヘテロアリール部分を形成する、
化合物。
(項2)
R3が、カルボキシル、保護されたカルボキシルまたはそれらのプロドラグであり、ここで、R3は、C(=O)R3Aであり、式中R3Aは、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルアルコキシ、アルシクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、アルコキシカルボニルアルキルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、または、構造:
の1つである、上記項1に記載の化合物。
(項3)
前記化合物が、構造:
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RB1、RB2およびREは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項4)
前記化合物が、構造:
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;REは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項5)
前記化合物が、構造:
(項6)
前記化合物が、構造:
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;REは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項7)
前記化合物が、構造:
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RAは、水素、低級アルキルまたはアシルであり;REは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項8)
前記化合物が、構造:
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RA1、RA2、RB1およびRB2は独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項9)
前記化合物が、構造:
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RAおよびRBは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項10)
前記化合物が、構造:
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RAは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項11)
前記化合物が、構造:
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RBは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項12)
前記化合物が、構造:
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RAは、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項13)
前記化合物が、構造:
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RA、RBおよびREは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項14)
前記化合物が、構造:
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;RA、RBおよびREは独立して、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項15)
前記化合物が、構造:
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;AおよびBは独立して、NまたはCHである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項16)
前記化合物が、構造:
(式中、R4AおよびR4Bは独立して、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲンであり;AおよびBは独立して、NまたはCHである)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項17)
−C(=O)NHC(R1)(R2)R3が、以下の構造:
(式中、Ar2は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であり;Rsは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または−G0RG1であり、式中、G0は、−O−、−S−または−NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分である)を有する部分である、上記項1に記載の化合物。
(項18)
−C(=O)NHC(R1)(R2)R3が、以下の構造:
(式中、R1Aは、Ar2、−OR1B、−SR1Bまたは−NR1BR1C;またはアルキルまたはヘテロアルキル部分であり;Ar2は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であり;R1BおよびR1cは独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいはR1BおよびR1cはこれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール部分を形成する)を有する部分である、上記項1に記載の化合物。
(項19)
−C(=O)NHC(R1)(R2)R3が、以下の構造:
(式中、Ar2は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であり;R2Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、−C(=O)R2Bまたは−SO2R2Bであり、式中、R2Bは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはR2AはAr2上の置換基と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環式またはヘテロアリール部分を形成する)を有する部分である、上記項1に記載の化合物。
(項20)
−C(=O)NHC(R1)(R2)R3が、以下の構造:
(式中、tは1〜3であり;RP3は、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分である)を有する部分である、上記項1に記載の化合物。
(項21)
tが2であり、RP3が、アルキル、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分である、上記項20に記載の化合物。
(項22)
−C(=O)NHC(R1)(R2)R3が、以下の構造:
(式中、Ar2は、シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分である)を有する部分である、上記項1に記載の化合物。
(項23)
−C(=O)NHC(R1)(R2)R3が、以下の構造:
(式中、R2Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R2Bまたは−SO2R2B(式中、R2Bは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールである)であるか、あるいはR2AはR2CまたはR2Dと一緒になって、置換もしくは非置換の、複素環式またはヘテロアリール部分を形成し;R2cは、水素、CN、−C=NMe、=NO2、=NC(=O)NH2、=NS(O)2R、=NS(O)2NRR’、−SO2R2Gまたは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり、式中、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素またはメチルであり、R2Gは低級アルキルであり;R2Dは、Ar2、水素、ハロゲン、CN、NO2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GRG1であり、式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である)を有する部分である、上記項1に記載の化合物。
(項24)
C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(=NR2C)R2Dが、以
下の構造:
(式中、R2EおよびR2Fはそれぞれ独立して、水素、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいはR2EおよびR2Fは一緒になって、置換もしくは非置換の複素環式またはヘテロアリール部分である)を有する部分である、上記項20に記載の化合物。
(項25)
C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(=NR2C)R2Dが、以下の構造:
(式中、R2Cは、水素、CN、−C=NMe、=NO2、=NC(=O)NH2、=NS(O)2Rまたは=NS(O)2NRR’であり、式中、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素またはメチルである)の1つを有する部分である、上記項20に記載の化合物。
(項26)
C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(=NR2C)R2Dが、以下の構造:
(R2EおよびR2Fはそれぞれ独立して、水素、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族
、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、あるいはR2EおよびR2Fは一緒になって、置換もしくは非置換の複素環式またはヘテロアリール部分である)の1つまたはそのバイオアイソスターを有する部分である、上記項20に記載の化合物。
(項27)
前記バイオアイソスターが以下の構造:
(式中、R2Cは低級アルキルである)の1つを有する部分である、上記項23に記載の化合物。
(項28)
R2Dは、またはR2EおよびR2Fはそれらが結合する窒素原子と一緒になって以下の構造:
(式中、sは、0と6との間の整数であり;各RP1は独立して、水素、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO2、−P(=O)(YRP5)2、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GRG1であり、式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1
およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;各Yは独立して、結合またはOであり;各RP5は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、またはYがOの場合RP5は水素でもあり;各RP2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり;任意の2個の隣り合うRP1およびRP2は、一緒になってシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成してもよい)の1つを有する部分を形成する、上記項23に記載の化合物。
(項29)
R2D、またはR2EおよびR2Fは、これらが結合する窒素原子と一緒になって構造:
(式中、各RP1は独立して、水素、ハロゲン、メチル、−OCH3、−OH、−NH2、−NHCH3または−N(CH3)2である)の1つを有する部分を形成する、上記項25に記載の化合物。
(項30)
R2D、またはR2EおよびR2Fは、これらが結合する窒素原子と一緒になって構造:
の1つを有する部分を形成する、上記項26に記載の化合物。
(項31)
C(=O)NHCH(CO2R3A)CH2N(R2A)C(=NR2C)R2Dが、以下の構造:
(各RP1は独立して、水素、ハロゲン、メチル、−OCH3、−OH、−NH2、−NHCH3または−N(CH3)2であり;R2Aは、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R2Bまたは−SO2R2Bであ
り、式中、R2Bは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;qは1または2である)である)またはそのバイオアイソスターを有する部分である、上記項26に記載の化合物。
(項32)
前記バイオアイソスターが、以下の構造:
(式中、qは1または2であり;R2Cは低級アルキルである)の1つを有する、上記項31に記載の化合物。
(項33)
R3Aが独立して、水素、低級アルキル、フェニルまたはベンジルである、上記項17に記載の化合物。
(項34)
Ar2が、以下の構造:
(式中、sは0〜2の整数であり;各RP1は独立して、水素、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO2、−ORG1、−SRG1、−NRG1RG2−であり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;各Yは独立して、結合またはOであり;各RP5は独立して、低級アルキルであるか、あるいはYがOのとき、RP5は水素でもよく;各RP2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり;RP3は、低級アルキルまたは−N(RP2)2であり;RG1およびRG2は独立して、水
素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分である)の1つである、上記項17に記載の化合物。
(項35)
Ar2が以下の構造:
の1つである、上記項30に記載の化合物。
(項36)
Ar2が以下の構造:
(RP3は低級アルキルであり、RG1は水素または低級アルキルである)の1つである、上記項17に記載の化合物。
(項37)
R1Aが、−NH2または構造:
(式中、RP1は独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは低級ヘテロアルキルであり;各RP2は独立して、水素または低級アルキルである)を有する部分である、上記項18に記載の化合物。
(項38)
R1Aが、−NH2または構造:
(式中、RP1は水素または低級アルキルである)を有する部分である、上記項37に記載の化合物。
(項39)
R1Aが、構造:
(式中、sは0と2との間の整数である;各RP1は独立して、低級アルキル、または−GRG1であり、式中、Gは、−O−または−NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;各RP2は独立して、水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)の1つを有する部分である、上記項18に記載の化合物。
(項40)
R1Aが、構造:
(式中、Gは−O−または−NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素または低級アルキルである)の1つを有する部分である、上記項39に記載の化合物。
(項41)
−NH(R2A)Ar2が以下の構造:
(式中、X1はNまたはCRP1であり;sは0〜5の整数であり;各RP1は独立して、水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GRG1であり、式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリ
ール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;RP3は、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)の1つである、上記項19に記載の化合物。
(項42)
−NH(R2A)Ar2が以下の構造:
(式中、RP1は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルである)である、上記項41に記載の化合物。
(項43)
−C(=O)NHC(R1)(R2)R3が以下の構造:
(式中、RP3は、低級アルキルまたはアリールであり;X1およびX2は独立して、NまたはCRP1であり;X3はO、SまたはNRP2であり;式中、RP1は、水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GRG1であり、式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;RP2は、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分である)の1つである、上記項22に記載の化合物。
(項44)
RP3が、低級アルキルであり;RP2が、水素または低級アルキルである、上記項43に記載の化合物。
(項45)
R2DがAr2であり、該Ar2は以下の構造:
(式中、s、X1、X2およびX3は前記xx)で規定した通りであり;X5は、O、SまたはNRP2であり;各RP1は、独立して、水素、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO2、−P(=O)(YRP5)2、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、またはGRG1であり、式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;各Yは独立して、結合またはOであり;各RP5は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはYがOのとき、RP5は水素でもよい;各RP2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり;任意の2個の隣り合うRP1およびRP2は、一緒になってシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成してもよく;各RP3は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−N(RP2)2である)の1つである、上記項17、18、19および22のいずれか一項、または上記項23に記載の化合物。
(項46)
Ar2が、以下の構造:
(式中、X1はNまたはCRP1であり;sは、0〜6の整数であり;各RP1は独立して、水素、ハロゲン、CN、NO2、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、または−GRG1であり、式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;RP3は独立して、低級アルキルまたはアリールである)の1つである、上記項45に記載の化合物。
(項47)
−C(=O)NHC(R1)(R2)R3が、構造:−C(=O)NHC(=C(RS)Ar2)CO2R3A(式中、R3AおよびRsは、一緒になって置換もしくは非置換の複素環式部分を形成する)を有する、上記項1に記載の化合物。
(項48)
−C(=O)NHC(=C(RS)Ar2)CO2R3Aが、以下の構造:
(式中、Ar2は、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり;X1は、O、SまたはNHである)の1つである、上記項47に記載の化合物。
(項49)
−C(=O)NHC(=C(RS)Ar2)CO2R3Aが、以下の構造:
(式中、X1は、O、SまたはNHであり;X2はNまたはCHである)の1つである、上記項47に記載の化合物。
(項50)
Lが、存在しないか、または−C(=O)、−CH2C(=O)NH−、CH2NH−C(=O)−、−O−CH2−C(=O)−、−CH2−CH2−C(=O)−、−CH=CH−C(=O)NH−CH2−、−CH(OH)−CH2−O−、−CH(OH)−CH2−N(CH3)−、−CH(OH)−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH(OH)−、−O−CH2−CH(OH)−、−O−CH2−CH(OH)−CH2−、−O−CH2−CH2−CH(OH)−、O−CH2−CH2−O−、−CH2−CH2−CH2−O−、−CH2−CH(OH)−CH2−O、−CH2−CH2−O−、−CH−(CH3)NH−C(=O)−、−CH2−NH−SO2−、−NH−SO2−CH2−、−CH2−SO2−NH−、−SO2NH−CH2−、−C(=O)−NH−C(=O)−、−NH−C(=O)−NH−、−NH−C(=O)−NH−CH2−、−CH2−NH−C(=O)−NH−、−C(=O)−NH−CH2−C(=O)−NH、−NH−C(=O)−O−または−O−C(=O)−NH−;または置換もしくは非置換のC1−6アルキリデンまたはC2−6アルケニリデン鎖(鎖中、2個までの隣り合わないメチレン単位は独立して、必要に応じて、−C(=O)−、−CO2−、−C(=O)C(=O)−、−C(=O)NRL3−、−OC(=O)−、−OC(=O)NRL3−、−NRL3NRL4−、NRL3NRL4C(=O)−、NRL3C(=O)−、−NRL3CO2−、−NRL3C(=O)NRL4−、−S(=O)−、−SO2−、−NRL3SO2−、−SO2NRL3−、−NRL3SO2NRL4−、−O−、−S−または−NRL3−で置き換えられる)であり;各RL3およびRL4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルである、上記項1に記載の化合物。
(項51)
Lが、存在しないか、または−C(=O)、−CH2C(=O)NH−、−CH2NH−C(=O)−、−O−CH2−C(=O)−、−CH2−CH2−C(=O)−、−CH
=CH−C(=O)NH−CH2−、−CH(OH)−CH2−O−、−CH(OH)−CH2−N(CH3)−、−CH(OH)−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH(OH)−、−O−CH2−CH(OH)−、−O−CH2−CH(OH)−CH2−、−O−CH2−CH2−CH(OH)−、O−CH2−CH2−O−、−CH2−CH2−CH2−O−、−CH2−CH(OH)−CH2−O、−CH2−CH2−O−、−CH−(CH3)−NH−C(=O)−、−CH2−NH−SO2−、−NH−SO2−CH2−、−CH2−SO2−NH−、−SO2NH−CH2−、−C(=O)−NH−C(=O)−、−NH−C(=O)−NH−、−NH−C(=O)−NH−CH2−、−CH2−NH−C(=O)−NH−、−C(=O)−NH−CH2−C(=O)−NH、−NH−C(=O)−O−または−O−C(=O)−NHである、上記項1に記載の化合物。
(項52)
Lが、存在しないか、または−C(=O)、または置換もしくは非置換のC1−6アルキリデンまたはC2−6アルケニリデン鎖(鎖中、2個までの隣り合わないメチレン単位は独立して、必要に応じて、−C(=O)−、−CO2−、−C(=O)C(=O)−、−C(=O)NRL3−、−OC(=O)−、−OC(=O)NRL3−、−NRL3NRL4−、NRL3NRL4C(=O)−、NRL3C(=O)−、NRL3CO2−、NRL3C(=O)NRL4−、−S(=O)−、−SO2−、−NRL3SO2−、SO2NRL3−、NRL3SO2NRL4−、−O−、−S−または−NRL3−で置き換えられる)であり;各RL3およびRL4は独立して、水素またはメチルである、上記項1に記載の化合物。
(項53)
Lは存在しない、上記項1に記載の化合物。
(項54)
Lが−C(=O)である、上記項1に記載の化合物。
(項55)
Lが、置換もしくは非置換のC1−6アルキリデンまたはC2−6アルケニリデン鎖(鎖中、2個までの隣り合わないメチレン単位は独立して、必要に応じて、−C(=O)−、−C(=O)NRL3−、−OC(=O)−、NRL3C(=O)−、−S(=O)−、−SO2−、−NRL3SO2−、SO2NRL3−、−O−または−NRL3−で置き換えられる)であり;各RL3およびRL4は独立して、水素またはメチルである、上記項1に記載の化合物。
(項56)
Lが、(CH2)q−(式中、qは1〜5である)である、上記項1に記載の化合物。
(項57)
Lが、構造:
を有する部分である、上記項1に記載の化合物。
(項58)
AR1が以下の構造:
(式中、各rは0〜6の整数であり;X1、X2、X3およびX4は独立して、NまたはCRQ1であり;X5は、O、SまたはNRQ2であり;AR3は、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分であり;各RQ1は独立して、水素、ORQ3、OCF3、SRQ3、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO2、CF3、NRQ3QRQ4、−SO2RQ3、アルキル−NRQ3RQ4、アルキル−C(=O)−NRQ3RQ4、アルキル−C(=O)RQ3、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分であり、各RQ3およびRQ4は独立して、水素、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり;RQ2は、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基である)の1つである、上記項1に記載の化合物。
(項59)
AR1が、以下の構造:
(式中、X0はFまたはClであり;X2はNまたはCRQ1であり;X5はCH、O、SまたはNHであり;RQ1は、水素、メチル、−CF3、−OCH3、−OCF3またはハロゲンである)の1つである、上記項58の化合物。
(項60)
AR1が以下の構造:
の1つである、上記項59の化合物。
(項61)
AR1が以下の構造:
の1つである、上記項60の化合物。
(項62)
AR1−L−が以下の構造:
の1つである、上記項1の化合物。
(項63)
AR1−L−が以下の構造:
の1つである、上記項62の化合物。
(項64)
AR1−L−が、以下の構造:
の1つを有する部分であり、
−C(=O)NHC(R1)(R2)R3が、以下の構造:
の1つまたはそのバイオアイソスターを有する部分であり;ここで、R2AおよびR3Aは、明細書のクラスおよびサブクラスに規定の通りであり;R2Dが、以下の構造:
(式中、sは0と6との間の整数であり;各RP1は独立して、水素、ハロゲン、CN、イソシアネート、NO2、−P(=O)(YRP5)2、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、またはGRG1であり、式中、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−または−SO2NRG2−であり、RG1およびRG2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり;各Yは、独立して、結合またはOであり;各RP5は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいはYがOのときRP5は水素でもよく;各RP2は独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール部分、または窒素保護基であり;任意の2個の隣り合うRP1およびRP2は一緒になってシクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分を形成してもよい)の1つを有する部分である、上記項3〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項65)
R2AおよびR3Aがそれぞれ水素である、上記項64に記載の化合物。
(項66)
R2Dが、構造:
(式中、各RP1は独立して、水素、ハロゲン、メチル、−OCH3、−OH、−NH2、−NHCH3または−N(CH3)2である)の1つを有する部分である、上記項64に記載の化合物。
(項67)
R2Dが、構造:
の1つを有する部分である、上記項66に記載の化合物。
(項68)
上記項1〜67のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体と、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤とを含み、必要に応じて、さらなる治療剤をさらに含む、薬学的組成物。
(項69)
前記化合物が、細胞内接着分子(たとえばICAM−1、ICAM−2およびICAM−3)と受容体の白血球インテグリンファミリーとの間の接着を調整するために有効な量存在する、上記項68に記載の薬学的組成物。
(項70)
前記化合物が、白血球に関連するCD11/CD18受容体を拮抗するために有効な量存在する、上記項68に記載の薬学的組成物。
(項71)
前記化合物が、Mac−1および/またはLFA−1を拮抗するために有効な量存在する、上記項68に記載の薬学的組成物。
(項72)
細胞接着分子のCD11/CD18ファミリーを介して媒介される被験体の免疫応答もしくは免疫障害または炎症応答もしくは炎症障害を治療、予防または改善する方法であって、上記項1〜67のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項73)
細胞接着分子のCD11/CD18ファミリーが、LFA−1である、上記項72に記載の方法。
(項74)
被験体の免疫応答もしくは免疫障害または炎症応答もしくは炎症障害を治療、予防または改善する方法であって、上記項1〜67のいずれか1項に記載の化合物を、該治療、予防または改善を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項75)
前記障害が、乾癬を含む炎症皮膚疾患のようなT細胞炎症応答;炎症性腸疾患(たとえば
クローン病や潰瘍性大腸炎)に関連する応答;成人呼吸促進症候群、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ブドウ膜炎、湿疹および喘息、およびT細胞の浸潤および慢性の炎症応答に関与する他の状態のようなアレルギー性疾患、皮膚過敏性反応(ポイズンアイビーおよびポイズンオークを含む)、アテローム性硬化症、白血球接着欠損症、リウマチ関節炎のような自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、真性糖尿病、多発性硬化症、レイノー症候群、自己免疫甲状腺炎、実験的自己免疫脳脊髄炎、シューグレン症候群、I型糖尿病、若年I型糖尿病、ならびに結核症、サルコイド症、多発性筋炎、肉芽腫症および脈管炎において典型的に見られるサイトカインおよびT−リンパ球に媒介される遅延型過敏が関与する免疫応答、悪性貧血、白血球漏出が関与する疾患、CNS炎症性障害、敗血症または外傷による多器官創傷症候群、自己免疫溶血性貧血、重症性筋無力症、抗原−抗体複合体媒介性疾患および移植片対宿主反応疾患または宿主対移植片反応疾患を含む全てのタイプから選択される、上記項74に記載の方法。
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