DE60216830T2 - Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen des ZNS oder anderen Erkrankungen - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen des ZNS oder anderen Erkrankungen Download PDF

Info

Publication number
DE60216830T2
DE60216830T2 DE60216830T DE60216830T DE60216830T2 DE 60216830 T2 DE60216830 T2 DE 60216830T2 DE 60216830 T DE60216830 T DE 60216830T DE 60216830 T DE60216830 T DE 60216830T DE 60216830 T2 DE60216830 T2 DE 60216830T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
nonane
carboxylic acid
phenyl ester
bicyclo
diaza
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60216830T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60216830D1 (de
Inventor
Pfizer Global Christopher John Groton O'Donnell
Pfizer Global Brian Thomas Groton O'Neill
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of DE60216830D1 publication Critical patent/DE60216830D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60216830T2 publication Critical patent/DE60216830T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ZNS-penetrierende alpha-7-(α7)Nicotinrezeptor-Agonisten zur Behandlung von Erkrankungen bzw. Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) und anderen Erkrankungen bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen. Sie betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und einen ZNS-penetrierenden alpha-7-Nicotinrezeptor-Agonisten enthalten. WO-A-00/58311 offenbart 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-carboxylat- und -carboxamid-Derivate.
  • Schizophrenie ist gekennzeichnet durch einige oder alle der folgenden Symptome: Wahnvorstellungen (d.h., Gedanken- bzw. Vorstellungen der Größe, Verfolgung oder Kontrolle durch eine äußere Kraft), akustische Halluzinationen, Zusammenhangslosigkeit von Gedanken, Verlust der Assoziation zwischen Ideen, merkliche Spracharmut und Verlust von emotionaler Ansprechbarkeit ("loss of emotional responsiveness"). Schizophrenie ist sei langem als eine komplexe Erkrankung erkannt worden, die sich bis zum heutigen Tag einer biochemischen oder genetischen Charakterisierung entzogen hat. Jedoch legen neuere Daten in der Literatur nahe, dass alpha-7-Nicotinrezeptor-Agonisten ein Therapeutikum für diese und andere ZNS-Erkrankungen sein können, siehe: Alder, L.E.; Hoffer, L.D.; Wiser, A.; Freedman, R. Am. J. Psychiatry 1993, 150, 1856; Bickford, P.C.; Luntz-Leybman, V.; Freedman, R. Brain Research, 1993, 607, 33; Stevens, K.E.; Meltzer, J.; Rose, G.M. Psychopharmacology 1995, 119, 163; Freedman, R.; Coon, H.; Myles-Worsley, M.; Orr-Urtreger, A.; Olincy, A.; Davis, A.; Polymeropoulos, M; Holik, J.; Hopkins, J.; Hoff, M.; Rosenthal, J.; Waldo, M.C.; Reimherr, F.; Wender, P.; Yaw, J.; Young, D.A.; Breese, C.R.; Adams, C.; Patterson, D.; Alder, L.E.; Krglyak, L.; Leonard, S.; Byerley, W. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 587.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die einen alpha-7-Nicotinrezeptor-Agonisten enthalten, sind zur Behandlung von Depression verwendbar. Der Begriff "Depression", wie er hierin verwendet wird, schließt depressive Erkrankungen bzw. Störungen, beispielsweise einzelne episodische oder wiederkehrende schwere depressive Störungen, und dysthyme Störungen, depressive Neurose und neurotische Depression; melancholische Depression, einschließlich Anorexie, Gewichtsverlust, Schlaflosigkeit und frühmorgendliches Erwachen und psychomotorische Retardation; atypische Depression (oder reaktive Depression), einschließlich gesteigertem Appetit, Hypersomnie, psychomotorische Agitation oder Reizbarkeit, Angst und Phobien, saisonale affektive Störung oder bipolare Störungen bzw. manischdepressive Krankheiten oder manische Depression, z.B. Bipolar I-Störung, Bipolar II-Störung und cyclothyme Störung, ein.
  • Andere Stimmungsstörungen ("mood disorders"), die von dem Begriff "Depression" umfasst werden, schließen dysthyme Störung mit frühem oder spätem Ausbruch und mit oder ohne atypische Merkmale; Demenz vom Alzheimer-Typ, mit frühem oder spätem Ausbruch, mit deprimierter Stimmung; vaskuläre Demenz mit deprimierter Stimmung, Stimmungsstörungen, die durch Alkohol, Amphetamine, Kokain, Halluzinogene, Inhalantien, Opioide, Phencyclidine, Sedativa, Hypnotika bzw. Schlafmittel, Anxiolytika und andere Substanzen induziert werden; schizoaffektive Störung vom deprimierten Typ; und Anpassungsstörung mit deprimierter Stimmung ein.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die einen alpha-7-Nicotinrezeptor-Agonisten enthalten, sind zur Behandlung von Angst verwendbar. Der Begriff "Angst" ("anxiety"), wie er hierin verwendet wird, schließt Angststörungen, wie z.B. Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Vorgeschichte von Panikstörung, spezielle Phobien, z.B. spezielle Tierphobien, soziale Phobien, obsessiv-kompulsive Störung, Stressstörung, einschließlich posttraumatischer Stressstörung und akuter Stressstörung, und generalisierte Angststörungen ein.
  • "Generalisierte Angst" ist typischerweise definiert als eine verlängerte Periode (z.B. wenigstens 6 Monate) exzessiver Angst oder Sorge mit Symptomen an den meisten Tagen dieser Periode. Die Angst und die Sorge ist schwierig zu kontrollieren und kann von Ruhelosigkeit, leichtem Erschöpftsein, Konzentrationsschwierigkeiten, Reizbarkeit, Muskelanspannung und gestörtem Schlaf begleitet sein.
  • "Panikstörung" ist definiert als das Vorliegen von wiederholten Panikattacken, gefolgt von wenigstens einem Monat der beständigen Sorge darüber, eine weitere Panikattacke zu haben. Eine "Panikattacke" ist eine abgegrenzte Periode, in der es einen plötzlichen Ausbruch von Besorgnis, Ängstlichkeit oder Schreck gibt. Während einer Panikattacke kann das Individuum eine Vielzahl von Symptomen, einschließlich Herzklopfen, Schwitzen, Zittern, Kurzatmigkeit, Brustschmerz, Nausea und Benommenheit bzw. Schwindeligkeit, erfahren. Eine Panikstörung kann mit oder ohne Agoraphobie auftreten.
  • "Phobien" schließen Agoraphobie, spezielle Phobien und soziale Phobien ein. "Agoraphobie" ist gekennzeichnet durch eine Angst davor, sich in Plätzen oder Situationen zu befinden, von/aus denen eine Flucht schwierig oder peinlich sein könnte, oder bei denen Hilfe im Falle einer Panikattacke nicht verfügbar sein könnte. Agoraphobie kann ohne Vorgeschichte einer Panikattacke auftreten. Eine "spezielle Phobie" ist gekennzeichnet durch eine klinisch signifikante Angst, die durch ein gefürchtetes Objekt oder eine gefürchtete Situation provoziert wird. Spezielle Phobien schließen die folgenden Subtypen ein: Tier-Typ, ausgelöst durch Tiere oder Insekten; natürliche Umgebung-Typ, ausgelöst durch Gegenstände bzw. Objekte in der natürlichen Umgebung, z.B. Stürme, Höhen oder Wasser; Blut-Injektion-Verletzung-Typ, ausgelöst durch das Ansehen von Blut oder einer Verletzung oder durch Sehen oder Erhalten einer Injektion oder einer anderen invasiven medizinischen Prozedur; situationsbedingter Typ, ausgelöst durch eine spezielle Situation, wie z.B. öffentlicher Personentransport ("public transportation"), Tunnels, Brücken, Aufzüge, Fliegen, Fahren oder umschlossene Räume; und anderen Typen, bei denen Angst durch andere Reize ausgelöst wird. Spezielle Phobien können auch als einfache Phobien bezeichnet werden. Eine "soziale Phobie" ist gekennzeichnet durch klinisch signifikante Angst, die durch Exposition gegenüber bestimmten Typen von sozialen oder Leistungsumständen provoziert wird. Eine soziale Phobie kann auch als soziale Angststörung bezeichnet werden.
  • Andere Angststörungen, die von dem Begriff "Angst" umfasst werden, schließen Angststörungen, die durch Alkohol, Amphetamine, Koffein, Cannabis, Kokain, Halluzinogene, Inhalantien, Phencychdin, Sedativa, Hypnotika, Anxiolytika und andere Substanzen induziert werden, und Anpassungsstörungen mit Angst oder mit gemischter Angst und Depression ein.
  • Angst kann mit oder ohne andere Störungen, wie z.B. Depression in gemischten Angst- und depressiven Störungen, vorliegen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind deshalb verwendbar bei der Behandlung von Angst mit oder ohne begleitende Depression.
  • Durch die Verwendung eines ZNS-penetrierenden alpha-7-Nicotinrezeptor-Agonisten gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, Depression und/oder Angst bei Patienten, bei denen eine herkömmliche Antidepressivum- oder Antiangst-Therapie nicht vollständig erfolgreich sein könnte oder wo eine Abhängigkeit von der Antidepressivum- oder Antiangst-Therapie vorherrscht, zu behandeln.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I
    Figure 00030001
    worin Y = O oder NH;
    Q C6-Aryl ist, das mit R3 substituiert ist;
    R3 (5-12-gliedriges) Heteroaryl ist, das wahlweise substituiert ist mit einem bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus H, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, CF3, -NR6R7, -NR6C(=O)R7, -NR6C(=O)NR7R8, -NR6S(=O)2R7, -NR6S(=O)2NR7R8, -OR6, -OC(=O)R6, -OC(=O)OR6, -OC(=O)NR6R7, -OC(=O)SR6, -C(=O)OR6, -C(=O)R6, -C(=O)NR6R7, -SR6, -S(=O)R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2NR6R7, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C8)Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C8)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C4-C8)Cycloalkenyl, (3-8-gliedrigem) Heterocycloalkyl, (C5-C11)Bicycloalkyl, (C7-C11)Bicycloalkenyl, (5-11-gliedrigem) Heterobicycloalkyl, (5-11-gliedrigem) Heterobicycloalkenyl, (C6-C11)Aryl, (5-12-gliedrigem) Heteroaryl und R6;
    jedes R6, R7 und R8 unabhängig ausgewählt ist aus H, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C8)Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C8)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C4-C8)Cycloalkenyl, 3-8-gliedrigem Heterocycloalkyl, (C5-C11)Bicycloalkyl, (C7-C11)Bicycloalkenyl, 5-11-gliedrigem Heterobicycloalkyl, 5-11- gliedrigem Heterobicycloalkenyl, (C6-C11)Aryl und (5-12-gliedrigem) Heteroaryl; wobei R6, R7 und R8 jeweils unabhängig wahlweise substituiert sind mit einem bis sechs Substituenten, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, CF3, -NR9R10, -NR9C(=O)R10, -NR9C(=O)NR10R11, -R9S(=O)2R10, -NR9S(=O)2NR10R11, -OR9, -OC(=O)R9, -OC(=O)OR9, -OC(=O)NR9R10, -OC(=O)SR9, -C(=O)OR9, -C(=O)R9, -C(=O)NR6R7, -SR6, -S(=O)R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2NR6R7, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C8)Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C8)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C4-C8)Cycloalkenyl, 3-8-gliedrigem Heterocycloalkyl, (C5-C11)Bicycloalkyl, (C7-C11)Bicycloalkenyl, 5-11-gliedrigem Heterobicycloalkyl, (5-11-gliedrigem) Heterobicycloalkenyl, (C6-C11)Aryl, 5-12-gliedrigem Heteroaryl und R9;
    jedes R9, R10 und R11 unabhängig ausgewählt ist ausgewählt ist aus H, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C8)Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C8)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C4-C8)Cycloalkenyl, 3-8-gliedrigem Heterocycloalkyl, (C5-C11)Bicycloalkyl, (C7-C11)Bicycloalkenyl, 5-11-gliedrigem Heterobicycloalkyl, 5-11-gliedrigem Heterobicycloalkenyl, (C6-C11)Aryl und 5-11-gliedrigem Heteroaryl;
    und alle enantiomeren, diastereomeren und tautomeren Isomere solcher Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze von solchen Verbindungen und Isomeren.
  • Speziellere Ausführungsformen dieser Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, worin Y = O.
  • Der Begriff "Alkyl", wie er hierin verwendet wird, schließt, sofern nichts anderes angegeben ist, einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geradkettigen oder verzweigten Gruppierungen ein. Beispiele derartiger Gruppen schließen, sind aber nicht beschränkt darauf, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und t-Butyl ein.
  • Der Begriff "Alkenyl", wie er hierin verwendet wird, schließt, sofern nichts anderes angegeben ist, Alkylgruppierungen mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ein, wobei Alkyl wie obenstehend definiert ist. Beispiele von Alkenyl schließen, sind aber nicht beschränkt darauf, Ethenyl und Propenyl ein.
  • Der Begriff "Alkinyl", wie er hierin verwendet wird, schließt, sofern nichts anderes angegeben ist, Alkylgruppierungen mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung ein, wobei Alkyl wie obenstehend definiert ist. Beispiele von Alkinylgruppen schließen, sind aber nicht beschränkt darauf, Ethinyl und 2-Propinyl ein.
  • Der Begriff "Cycloalkyl", wie er hierin verwendet wird, schließt, sofern nichts anderes angegeben ist, nicht-aromatische gesättigte cyclische Alkylgruppierungen ein, wobei Alkyl wie obenstehend definiert ist. Beispiele für Cycloalkyl schließen, sind aber nicht beschränkt auf, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein. "Bicycloalkyl"-Gruppen sind nicht-aromatische gesättigte carbocyclische Gruppen, die aus zwei Ringen bestehen. Beispiele für Cycloalkylgruppen schließen, sind aber nicht beschränkt auf, Bicyclo[2.2.2]octyl und Norbornyl ein. Die Begriffe "Cycloalkenyl" und "Bicycloalkenyl" beziehen sich auf nicht-aromatische carbocyclische Cycloalkyl- und Bicycloalkylgruppierungen, wie sie obenstehend definiert sind, abgesehen davon, dass sie eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, verbindend Kohlenstoff-Ringglieder (eine "endocyclische" Doppelbindung) und/oder eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindungen, verbindend ein Kohlenstoff-Ringglied und einen benachbarten Nicht-Ring-Kohlenstoff (eine "exocyclische" Doppelbindung) umfassen. Beispiele für Cycloalkenylgruppen schließen, sind aber nicht beschränkt darauf, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein. Ein nicht-beschränkendes Beispiel einer Cycloalkenylgruppe ist Norborenyl. Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Bicycloalkyl- und Bicycloalkenylgruppen schließen auch Gruppen ein, die ähnlich zu den obenstehend für diese jeweiligen Kategorien Beschriebenen sind, die aber mit einer oder zwei Oxogruppierungen substituiert sind. Beispiele derartiger Gruppen mit Oxogruppierungen schließen, sind aber nicht beschränkt darauf, Oxocyclopentyl, Oxocyclobutyl, Oxocyclopentenyl und Norcamphoryl ein.
  • Der Begriff "Aryl", wie er hierin verwendet wird, schließt, sofern nicht anders angegeben, einen organischen Rest ein, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung eines Wasserstoffatoms abgeleitet ist. Beispiele für Arylgruppen schließen, sind aber nicht beschränkt darauf, Phenyl und Naphthyl ein.
  • Die Begriffe "heterocyclisch" und "Heterocycloalkyl", wie sie hierin verwendet werden, beziehen sich auf nicht-aromatische cyclische Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatome, bevorzugt ein bis vier Heteroatome, jeweils ausgewählt aus O, S und N, enthalten. "Heterobicycloalkyl"-Gruppen sind nicht-aromatische zweiringige cyclische Gruppen, worin wenigstens einer der Ringe ein Heteroatom (O, S oder N) enthält. Die erfindungsgemäßen heterocyclischen Gruppen können auch Ringsysteme einschließen, die mit einer oder zwei Oxogruppierungen substituiert sind. Beispiele für nicht-aromatische heterocyclische Gruppen schließen, sind aber nicht beschränkt darauf, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Azepinyl, Piperazinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Oxiranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrothiopyranyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Thioxanyl, Pyrrolinyl, Indolinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, Pyrazolinyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuranyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-Indolyl, Chinuclidinyl und Chinolizinyl.
  • Der Begriff "Heteroaryl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf aromatische Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatome (O, S oder N) enthalten. Eine multicyclische Gruppe, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, worin wenigstens ein Ring der Gruppe aromatisch ist, ist eine "Heteroaryl"-Gruppe. Die erfindungsgemäßen Heteroarylgruppen können auch Ringsysteme einschließen bzw. umfassen, die mit einer oder mehreren Oxogruppierungen substituiert sind. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Pyridinyl, Pyridazinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Chinoli nyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Isoindolyl, Purinyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Benzofurazanyl, Benzothiophenyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Dihydrochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydroisochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Benzofuryl, Furopyridinyl, Pyrolopyrimidinyl und Azaindolyl ein.
  • Die vorstehenden Heteroaryl-, heterocyclischen und Heterocycloalkyl-Gruppen können C-gebunden oder N-gebunden (wo derartiges möglich ist) sein. Beispielsweise kann eine von Pyrrol abgeleitete Gruppe Pyrrol-1-yl (N-gebunden) oder Pyrrol-3-yl (C-gebunden) sein.
  • Beispiele für spezielle erfindungsgemäße Verbindungen sind die nachstehenden Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate, Solvate und optischen und anderen Stereoisomere:
    1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-pyridin-2-yl-phenylester;
    1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-pyridin-3-yl-phenylester;
    1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-pyridin-4-yl-phenylester;
    1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-furan-3-yl-phenylester;
    1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(6-fluor-pyridin-3-yl)-phenylester
    1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure 4-imidazol-1-yl-phenylester;
    1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-[1,2,4]triazol-1-yl-phenylester;
    1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-2-benzooxazol-2-yl-phenylester;
    1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-2-benzothiazol-2-yl-phenylester;
    1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(5-ethoxycarbonylpyridin-3-yl)phenylester;
    1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(6-methylpyridin-2-yl)-phenylester;
    1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-phenylester;
    1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(4-methylpyridin-2-yl)-phenylester;
    1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(5-carbamoylpyridin-3-yl)-phenylester;
    1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(5-cyano-pyridin-3-yl)-phenylester;
    1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-phenylester;
    1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-3-pyridin-3-yl-phenylester.
  • Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Ausdruck "ein oder mehrere Substituenten", wie er hierin verwendet wird, auf einen bis zu der maximalen Anzahl von Substituenten, die auf der Grundlage der Anzahl an verfügbaren Bindungsstellen möglich ist.
  • Der Begriff "Behandlung", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Reversion bzw. Umkehren ("reversing"), Lindern, Hemmen des Fortschritts der/des oder Vorbeugung der Erkrankung bzw. Störung oder des Zustandes, auf den ein derartiger Begriff zutrifft, oder von einem oder von mehreren Symptomen eines derartigen Zustands oder einer derartigen Erkran kung bzw. Störung. Der Begriff "Behandlung", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die Handlung der Behandlung, sowie "Behandlung" direkt obenstehend definiert ist.
  • Verbindungen der Formel I können chirale Zentren enthalten und können deshalb in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen existieren. Individuelle Isomere können durch bekannte Verfahren, wie z.B. optische Auftrennung, optisch selektive Umsetzung oder chromatographische Trennung bei der Herstellung des Endprodukts oder seines Zwischenprodukts. Die vorliegende Erfindung betrifft alle optischen Isomere und alle Stereoisomere von Verbindungen der Formel I, sowohl als racemische Gemische als auch als individuelle bzw. einzelne Enantiomere und Diastereomere von derartigen Verbindungen und Gemische davon, und sie betrifft alle pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Behandlungsverfahren, wie sie obenstehend definiert sind, die sie enthalten oder einsetzen.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I basische Verbindungen sind, sind sie alle fähig, eine große Vielfalt unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Obwohl derartige Salze für Verabreichung an Tiere pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis oft wünschenswert, anfänglich die basische Verbindung aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch unverträgliches Salz zu isolieren und sie dann durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens in die freie basische Verbindung umzuwandeln und danach die freie Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen basischen Verbindungen werden leicht durch Behandlung der basischen Verbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittel oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz direkt erhalten. Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehend genannten erfindungsgemäßen basischen Verbindungen herzustellen, sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze, d.h., Salze, die pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten, bilden, wie z.B. die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder sauren Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- (d.h., 1,1'-Methylenbis-(2-hydroxy-3-naphthoat))-Salze.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Isotopen-markierte Verbindungen, die zu jenen, die in Formel I wiedergegeben sind, identisch sind, abgesehen von der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der Atommasse oder Massenzahl, die üblicherweise in der Natur gefunden wird, verschieden ist, ersetzt sind. Beispiele für Isotopen, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingebaut werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel Fluor und Kohlenstoff wie z.B. 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Erfindungsgemäße Verbindungen, Prodrugs davon und pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen oder der Prodrugs, die die obenstehend genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Bestimmte Isotopen-markierte erfindungsgemäße Verbindungen, wie z.B. jene, in die radioaktive Isotope, wie z.B. 3H und 14C, eingebaut sind, sind in Wirkstoff- und/oder Substrat-Gewebe-Verteilungs-Assays ("drug and/or substrate tissue distribution assays") verwendbar. Tritiierte, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-, Isotope sind wegen ihrer Einfachheit der Herstellung und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Weiterhin kann Substitution mit schwereren Isotopen, wie z.B. Deuterium, d.h., 2H, bestimmte therapeutische Vorteile bieten, wie z.B. erhöhte in vivo-Halbwertszeit oder reduzierte Dosierungserfordernisse, und kann deshalb unter manchen Umständen bevorzugt sein. Isotopen-markierte Verbindungen der Formel I dieser Erfindung und Prodrugs davon können im Allgemeinen hergestellt werden, indem die Verfahrensweisen ausgeführt werden, die in den nachstehenden Reaktionschemata und/oder in den Experimentalbeispielen offenbart sind, und zwar durch Ersetzen eines Nicht-Isotopen-markierten Reagenses durch ein leicht erhältliches Isotopen-markiertes Reagens.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Schizophrenie bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die beim Behandeln von Schizophrenie wirksam ist, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schizophrenie bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Schizophrenie bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine α7-Nicotinrezeptor-Agonist-Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung bzw. Erkrankung oder eines Zustandes, ausgewählt aus entzündlicher Darmerkrankung (einschließlich, aber ohne Beschränkung darauf, ulzerativer Colitis, Pyoderma gangrenosum und Morbus Crohn), Reizdarmsyndrom, spastischer Dystonie, chronischem Schmerz, akutem Schmerz, Zöliakie ("celiac sprue"), Pouchitis, Vasokonstriktion, Angst, Panikstörung, Depression, manisch-depressiver Krankheit, Autismus, Schlafstörungen, Jetlag, amyotropher Lateralsklerose (ALS), kognitiver Dysfunktion, Tinnitus, Hypertonie, Bulimie, Anorexie, Fettsucht bzw. Obesität, Herzrhythmusstörungen, Magensäurehypersekretion, Geschwüren, Phäochromocytom, progressiver supramuskulärer Paralyse ("progressive supramuscular palsy"), Chemikalienabhängigkeiten und -suchten (z.B. Abhängigkeiten von oder Suchten nach Nicotin (und/oder Tabakprodukten), Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain), Kopfschmerz, Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung (TBI), Psy chose, Chorea Huntington, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Multi-Infarkt-Demenz, alterabhängiger Abnahme der kognitiven Eigenschaften, Epilepsie, einschließlich Petit Mal-Epilepsie, HIV-induzierter Demenz, seniler Demenz vom Alzheimer-Typ (AD), Parkinsonkrankheit (PD), Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivität-Störung (ADHD bzw. ADHS) und Tourette-Syndrom bei einem Säuger, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die beim Behandeln einer derartigen Störung bzw. Erkrankung oder eines derartigen Zustandes wirksam ist, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung bzw. Störung oder eines Zustandes, ausgewählt aus entzündlicher Darmerkrankung (einschließlich, aber ohne Beschränkung darauf, ulzerativer Colitis, Pyoderma gangrenosum und Morbus Crohn), Reizdarmsyndrom, spastischer Dystonie, chronischem Schmerz, akutem Schmerz, Zöliakie ("celiac sprue"), Pouchitis, Vasokonstriktion, Angst, Panikstörung, Depression, manisch-depressiver Krankheit, Autismus, Schlafstörungen, Jetlag, amyotropher Lateralsklerose (ALS), kognitiver Dysfunktion, Tinnitus, Hypertonie, Bulimie, Anorexie, Fettsucht bzw. Obesität, Herzrhythmusstörungen, Magensäurehypersekretion, Geschwüren, Phäochromocytom, progressiver supramuskulärer Paralyse ("progressive supramuscular palsy"), Chemikalienabhängigkeiten und -suchten (z.B. Abhängigkeiten von oder Suchten nach Nicotin (und/oder Tabakprodukten), Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain), Kopfschmerz, Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung (TBI), Psychose, Chorea Huntington, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Multi-Infarkt-Demenz, alterabhängiger Abnahme der kognitiven Eigenschaften, Epilepsie, einschließlich Petit Mal-Epilepsie, HIV-induzierter Demenz, seniler Demenz vom Alzheimer-Typ (AD), Parkinsonkrankheit (PD), Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivität-Störung (ADHD bzw. ADHS) und Tourette-Syndrom bei einem Säuger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Errankung bzw. Störung oder eines Zustandes, ausgewählt aus entzündlicher Darmerkrankung (einschließlich, aber ohne Beschränkung darauf, ulzerativer Colitis, Pyoderma gangrenosum und Morbus Crohn), Reizdarmsyndrom, spastischer Dystonie, chronischem Schmerz, akutem Schmerz, Zöliakie ("celiac sprue"), Pouchitis, Vasokonstriktion, Angst, Panikstörung, Depression, manisch-depressiver Krankheit, Autismus, Schlafstörungen, Jetlag, amyotropher Lateralsklerose (ALS), kognitiver Dysfunktion, Tinnitus, Hypertonie, Bulimie, Anorexie, Fettsucht bzw. Obesität, Herzrhythmusstörungen, Magensäurehypersekretion, Geschwüren, Phäochromocytom, progressiver supramuskulärer Paralyse ("progressive supramuscular palsy"), Chemikalienabhängigkeiten und -suchten (z.B. Abhängigkeiten von oder Suchten nach Nicotin (und/oder Tabakprodukten), Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain), Kopfschmerz, Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung (TBI), Psychose, Cho rea Huntington, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Multi-Infarkt-Demenz, alterabhängiger Abnahme der kognitiven Eigenschaften, Epilepsie, einschließlich Petit Mal-Epilepsie, HIV-induzierter Demenz, seniler Demenz vom Alzheimer-Typ (AD), Parkinsonkrankheit (PD), Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivität-Störung (ADHD bzw. ADHS) und Tourette-Syndrom bei einem Säuger, umfassend eine α7-Nicotinrezeptor-agonisierende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer Störung bzw. Erkrankung oder einem Zustand, ausgewählt aus entzündlicher Darmerkrankung (einschließlich, aber ohne Beschränkung darauf, ulzerativer Colitis, Pyoderma gangrenosum und Morbus Crohn), Reizdarmsyndrom, spastischer Dystonie, chronischem Schmerz, akutem Schmerz, Zöliakie ("celiac spree"), Pouchitis, Vasokonstriktion, Angst, Panikstörung, Depression, manisch-depressiver Krankheit, Autismus, Schlafstörungen, Jetlag, amyotropher Lateralsklerose (ALS), kognitiver Dysfunktion, Tinnitus, Hypertonie, Bulimie, Anorexie, Fettsucht bzw. Obesität, Herzrhythmusstörungen, Magensäurehypersekretion, Geschwüren, Phäochromocytom, progressiver supramuskulärer Paralyse ("progressive supramuscular palsy"), Chemikalienabhängigkeiten und -suchten (z.B. Abhängigkeiten von oder Suchten nach Nicotin (und/oder Tabakprodukten), Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain), Kopfschmerz, Schlaganfall, traumatische Hirnverletzung (TBI), Psychose, Chorea Huntington, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Multi-Infarkt-Demenz, alterabhängiger Abnahme der kognitiven Eigenschaften, Epilepsie, einschließlich Petit Mal-Epilepsie, HIV-induzierter Demenz, seniler Demenz vom Alzheimer-Typ (AD), Parkinsonkrankheit (PD), Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivität-Störung (ADHD bzw. ADHS) und Tourette-Syndrom bei einem Säuger.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Verbindungen der Formel I können leicht gemäß den nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. In den Reaktionsschemata und der Diskussion, die folgen, ist Y, sofern nicht anders angegeben, wie obenstehend in der Definition von Verbindungen der Formel I definiert.
  • Der Ausdruck "reaktionsinertes Lösungsmittel", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein Lösungsmittelsystem, in dem die Komponenten nicht mit den Ausgangsmaterialien, Reagentien oder Zwischenprodukten von Produkten in einer Weise wechselwirken, die die Ausbeute des gewünschten Produkts nachteilig beeinflusst.
  • Während einer beliebigen der folgenden Synthesefolgen, die nachstehend diskutiert werden, kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an einem beliebigen der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mittels herkömmlicher Schutzgruppen erreicht werden, wie z.B. durch jene, die in T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, beschrieben sind.
  • Schema 1
    Figure 00110001
  • Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, wie es in Schema I dargestellt ist. Unter Bezugnahme auf Schema I wird eine Verbindung der Formel II mit einer Carbonylliefernden Verbindung der Formel III, worin L eine Abgangsgruppe, z.B. Chlorid, Bromid, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Trichlormethoxy, Thiophenol, Phenol oder substituiertes Phenol (z.B. p-Nitrophenol, p-Bromphenol, Trichlor- oder Trifluormethyl), bevorzugt Chlorid, ist, in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin, Diisopropylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, Diisopropylethylamin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, bevorzugt Triethylamin, umgesetzt. Diese Reaktion wird typischerweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Benzol oder Toluol, bevorzugt Toluol, bei einer Temperatur von etwa –50°C bis etwa 110°C, bevorzugt von etwa 0°C bis etwa 50°C, ausgeführt. Nach Verbrauch der Verbindung der Formel II wird die resultierende Verbindung der Formel IV unverzüglich mit zusätzlicher Base, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder einer beliebigen der anderen Basen, auf die oben Bezug genommen wurde, bevorzugt Triethylamin, in Gegenwart oder unter Abwesenheit von 4-Dimethylaminopyridin oder 4-Dimethylaminopyridin an Polymerträger ("polymer supported 4-dimethylaminopryidine") und mit einer Verbindung der Formel V bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 110°C, bevorzugt von etwa 25°C bis etwa 110°C, umgesetzt, was die gewünschte Verbindung der Formel I ergibt.
  • Alternativ können im Handel erhältliche Verbindungen der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder einer beliebigen der anderen Basen, die obenstehend diskutiert wurden, wobei Triethylamin bevorzugt ist, in Gegenwart oder unter Abwesenheit von 4-Dimethylaminopyridin oder 4-Dimethylaminopyridin an Polymerträger bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 110°C, wobei von etwa –10°C bis etwa 25°C bevorzugt ist, umgesetzt werden, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel I erhalten wird.
  • Schema 2
    Figure 00120001
  • Schema 2 illustriert die Herstellung von Verbindungen der Formel I. Unter Bezug auf Schema 2 ergibt Behandlung einer Verbindung der Formel VIII, worin Z Chlor, Brom, Iod oder Triflat (OTf) ist, mit Bis(pinacolato)dibor und einem Palladiumkatalysator, wie z.B. Palladium(0)tetrakis(triphenylphosphin), Palladium(II)-acetat, Allylpalladiumchlorid-Dimer, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroformaddukt, Palladium(II)-chlorid oder Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-dichlormethanaddukt, bevorzugt Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-dichlormethanaddukt, in Gegenwart oder unter Abwesenheit eines Phosphinliganden, wie z.B. 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin, Tri-tert.-butylphosphin, 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan, 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan, BINAP, 2-Biphenyldicylohexylphosphin, 2-Biphenyl-di-tert.-butylphosphin, 2-(N,N-Dimethylamino)-2'-di-tert.-butylphosphinobiphenyl oder 2-(N,N-Dimethylamino)-2'-dicyclohexylphosphinobiphenyl, bevorzugt 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, und in Gegenwart oder unter Abwesenheit einer Base, wie z.B. Kaliumacetat, Natriumacetat, Caesiumacetat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat oder Caesiumfluorid, bevorzugt Kaliumacetat, eine Verbindung der Formel IX, worin die Z-Gruppe durch M ersetzt worden ist, wobei M Boranpinacolester ist. Im Allgemeinen wird diese Reaktion in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. 1,4-Dioxan, Acetonitril, Methylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Ethanol, Methanol, 2-Propanol, Toluol, bevorzugt Methylsulfoxid, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 200°C, bevorzugt von etwa 80°C bis etwa 120°C, ausgeführt.
  • Andere Verfahren zum Umwandeln einer Verbindung der Formel VIII mit der oben genannten Z-Gruppe in eine Verbindung der Formel IX, worin die Z-Gruppe durch M ersetzt ist, wobei M Borsäure, Borsäureester oder Trialkylzinn ist, sind auf dem Fachgebiet bekannt. Z.B. ergibt Behandlung einer Verbindung der Formel VIII, worin Z Br oder I ist, mit einem Alkyllithiumreagens, wie z.B., aber ohne Beschränkung darauf, n-Butyllithium, sek.-Butyllithium oder tert.-Butyllithium, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Hexan, Toluol, Dioxan oder einem ähnlichen reaktionsinerten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von etwa –100°C bis etwa 25°C die entsprechende Verbindung der Formel IX, worin Z Li ist. Behandlung einer Lösung dieses Materials mit einem geeigneten Borsäureester, wie z.B. Trimethoxyboran, Triethoxyboran oder Triisopropylboran, gefolgt von einer wässrigen Standardaufarbeitung mit Säure, wird die entsprechende Verbindung der Formel IX ergeben, worin M Borsäure ist.
  • Alternativ wird die Behandlung eines Gemisches aus einer Verbindung der Formel VIII, worin Z Br oder I ist, und eines Borsäureesters mit einem Alkyllithiumreagens, wie es oben beschrieben ist, gefolgt von einer wässrigen Standardaufarbeitung mit Säure, die entsprechende Verbindung der Formel IX ergeben, wobei M Borsäure ist. Alternativ wird Behandlung einer Verbindung der Formel VIII, worin Z Br oder I ist, mit einem Alkyllithiumreagens, wie z.B., aber ohne Beschränkung darauf, n-Butyllithium, sek.-Butyllithium oder tert.-Butyllithium, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Hexan, Toluol, Dioxan oder einem ähnlichen reaktionsinerten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von etwa –100°C bis etwa 25°C die entsprechende Verbindung der Formel IX ergeben, worin M Li ist. Behandlung einer Lösung dieses Materials mit einem geeigneten Trialkylzinnhalogenid, wie z.B., aber ohne Beschränkung darauf, Trimethylzinnchlorid oder -bromid oder Tributylzinnchlorid oder -bromid, gefolgt von einer wässrigen Standardaufarbeitung, die entsprechende Verbindung der Formel IX bereitstellen, worin M Trimethyl- oder Tributylzinn ist.
  • Behandlung einer Verbindung der Formel IX, worin M eine Borsäure-, Borsäureester- oder Trialkylzinngruppe ist, mit einem Aryl- oder Heteroarylchlorid, einem Aryl- oder Heteroarylbromid, einem Aryl- oder Heteroaryliodid oder einem Aryl- oder Heteroaryltriflat der Formel VI, bevorzugt einem Aryl- oder Heteroarylbromid, mit einem Palladiumkatalysator, wie z.B. Palladium(0)tetrakis(triphenylphosphin), Palladium(II)acetat, Allylpalladiumchlorid-Dimer, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroformaddukt, Palladium(II)chlorid oder Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)dichlormethanaddukt, bevorzugt Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)dichlormethanaddukt, in Gegenwart oder unter Abwesenheit eines Phosphinliganden, wie z.B. 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin, Tri-tert.-butylphosphin, 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan, 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan, BINAP, 2-Biphenyldicylohexylphosphin, 2-Biphenyl-di-tert.-butylphosphin, 2-(N,N-Dimethylamino)-2'-di-tert.-butylphosphinobiphenyl oder 2-(N,N-Dimethylamino)-2'-dicyclohexylphos phinobiphenyl, bevorzugt 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, und in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie z.B. Kaliumphosphat, Kaliumacetat, Natriumacetat, Caesiumacetat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumfluorid oder Caesiumcarbonat, bevorzugt Kaliumphosphat, stellt eine Verbindung der Formel IA bereit. Diese Reaktion wird typischerweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. 1,4-Dioxan, Acetonitril, Methylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Ethanol, Methanol, 2-Propanol oder Toluol, bevorzugt 1,4-Dioxan, in Gegenwart oder Abwesenheit von etwa 1% bis etwa 10% Wasser, bevorzugt etwa 5% Wasser, bei einer Temperatur von 0°C bis etwa 200°C, bevorzugt von etwa 60°C bis etwa 100°C, durchgeführt.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel VII umgesetzt werden, worin M eine Borsäure-, Borsäureester-, Boranpinacolester- oder Trialkylzinngruppe ist, wobei ähnliche Reaktionsbedingungen, wie sie obenstehend beschrieben sind, verwendet werden, um die entsprechende Verbindung der Formel IA zu ergeben.
  • Schema 3
    Figure 00150001
  • Schema 3 illustriert ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Unter Bezug auf Schema 3 ergibt Behandlung einer Methoxyaryl- oder Heteroarylringverbindung der Formel XI, worin M Borsäure, Borsäureester oder eine Trialkylzinngruppe, bevorzugt eine Borsäuregruppe, ist, mit einem Aryl- oder Heteroarylchlorid, einem Aryl- oder Heteroarylbromid, einem Aryl- oder Heteroaryliodid oder einem Aryl- oder Heteroarylalkoxytriflat der Formel VI, worin Z wie obenstehend definiert ist, bevorzugt einem Aryl- oder Heteroarylbromid, und mit einem Palladiumkatalysator, wie z.B. Palladium(0)tetrakis(triphenylphosphin), Palladium(II)acetat, Allylpalladiumchlorid-Dimer, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroformaddukt, Palladium(II)chlorid oder Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)dichlormethanaddukt, bevorzugt Palladium(0)tetrakis(triphenylphosphin), in Gegenwart oder unter Abwesenheit eines Phosphinliganden, wie z.B. 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin, Tri-tert.-butylphosphin, 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan, 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan, BINAP, 2-Biphenyldicylohexylphosphin, 2-Biphenyl-di-tert.-butylphosphin, 2-(N,N-Dimethylamino)-2'-di-tert.-butylphosphinobiphenyl oder 2-(N,N-Dimethylamino)-2'-dicyclohexylphosphinobiphenyl, und in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie z.B. Kaliumphosphat, Kaliumacetat, Natriumacetat, Caesiumacetat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumfluorid oder Caesiumcarbonat, bevorzugt Caesiumcarbonat, eine Verbindung der Formel XIII. Beispiele geeigneter reaktionsinerter Lösungsmittel für diese Reaktion sind 1,4-Dioxan, Acetonitril, Methylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Ethanol, Methanol, 2-Propanol oder Toluol, wobei Ethanol bevorzugt ist. Diese Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit von etwa 1 % bis etwa 10% Wasser durchgeführt werden, wobei etwa 5% Wasser bevorzugt ist. Die Reaktionstemperatur kann von etwa 0°C bis etwa 200°C reichen und ist bevorzugt von etwa 60°C bis etwa 100°C.
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel XIII aus einem Methoxyaryl- oder Heteroarylring, substituiert mit einer Chlorid-, Bromid-, Iodid- oder Alkoxytriflatgruppe (d.h., eine Verbindung der Formel XII), und einer Aryl- oder Heteroarylborsäure-, Borsäureester- oder einer Trialkylzinngruppe (d.h., einer Verbindung der Formel VII) kann unter Anwendung einer Verfahrensweise ähnlich zu der, die obenstehend beschrieben ist, durchgeführt werden.
  • Die Methoxygruppe der Verbindung der Formel XIII kann entfernt werden, wie es beschrieben ist in T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, S. 250–254, um eine Verbindung der Formel II zu erzeugen. Die Umsetzung wird bevorzugt unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 150°C, bevorzugt von etwa 80°C bis etwa 110°C, durchgeführt. Schema 4
    Figure 00160001
  • Schema 4 illustriert die Synthese von Verbindungen der Formel I, worin Y NH ist. Unter Bezugnahme auf Schema IV wird Behandlung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel XIV, worin Y Stickstoff ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, Benzol, Chloroform, Dichlormethan, Diethylether, Dimethylformamid, Methylsulfoxid, Ethylacetat, Tetrahydrofuran oder Toluol, bevorzugt Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa –50°C bis etwa 100°C, bevorzugt von etwa 0°C bis etwa 50°C, die entsprechende Verbindung der Formel I bereitstellen, wobei Y NH ist.
  • Schema 5
    Figure 00170001
  • Schema 5 illustriert ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Y O oder NH ist. Gemäß Schema 5 Behandlung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel III, worin L eine Abgangsgruppe, beispielsweise Chlorid, Bromid, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Trichlormethoxy, Thiophenol, Phenol oder substituiertes Phenol z.B. p-Nitrophenol, p-Bromphenol, Trichlor- oder Trifluormethyl), bevorzugt Chlorid, ist, in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin, Diisopropylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, Diisopropylethylamin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, bevorzugt Triethylamin. Diese Reaktion wird typischerweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Benzol oder Toluol, bevorzugt Toluol, bei einer Temperatur von etwa –50°C bis etwa 110°C, bevorzugt von etwa 0°C bis etwa 50°C, durchgeführt und liefert die entsprechende Verbindung der Formel XV. Behandlung der resultierenden Verbindung der Formel XV mit einem geeigneten Phenol oder substituierten Phenol oder einem Anilin oder substituierten Anilin in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder einer beliebigen der anderen oben diskutierten Basen, wobei Triethylamin bevorzugt ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Benzol oder Toluol, bevorzugt Toluol, bei einer Temperatur von etwa –50°C bis etwa 110°C, wobei von etwa –10°C bis etwa 50°C bevorzugt ist, ergibt die gewünschte Verbindung der Formel I.
  • Isolation und Reinigung der Produkte wird durch Standardverfahrensweisen, die einem Chemiker mit durchschnittlichen Kenntnissen bekannt sind, bewerkstelligt.
  • Bei jeder der Reaktionen, die obenstehend diskutiert sind oder in den obenstehenden Schemata 1–5 illustriert sind, ist der Druck nicht kritisch, sofern nicht anders angegeben. Drü cke von etwa 0,5 Atmosphären bis etwa 5 Atmosphären sind im Allgemeinen akzeptabel, wobei Umgebungsdruck, d.h. etwa 1 Atmosphäre, aufgrund der Bequemlichkeit bevorzugt ist.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze (nachstehend "die wirksamen Verbindungen") können entweder über die oralen, transdermalen (d h. durch Verwendung eines Pflasters), intranasalen, sublingualen, rektalen, parenteralen oder die topischen Wege verabreicht werden. Transdermale und orale Verabreichungen sind bevorzugt. Diese Verbindungen werden, am wünschenswertesten, in Dosierungen, die von etwa 0,25 mg bis zu etwa 1500 mg pro Tag, bevorzugt von etwa 0,25 bis etwa 300 mg pro Tag, reichen, in einzelnen oder unterteilten Dosen verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise abhängig vom Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Subjekts und dem speziellen gewählten Verabreichungsweg auftreten werden. Jedoch wird ein Dosierungslevel, der im Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegt, am bevorzugtesten angewandt. Variationen können nichtsdestotrotz auftreten, abhängig vom Gewicht und dem Zustand der Personen, die behandelt werden, und ihren individuellen Reaktionen auf das Medikament, sowie vom Typ der pharmazeutischen Formulierung, der gewählt wurde, und der Zeitdauer und dem Zeitintervall während der/dem eine derartige Verabreichung durchgeführt wird. In einigen Fällen können Dosierungslevel unterhalb der Untergrenze des zuvor genannten Bereichs mehr als angemessen sein, wohingegen in anderen Fällen noch größere Dosen eingesetzt werden können, ohne schädliche Nebenwirkungen zu verursachen, vorausgesetzt, dass die größeren Dosen zuerst in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag hinweg unterteilt werden.
  • Die wirksamen Verbindungen können alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln auf einem der zuvor angegebenen mehreren Wege verabreicht werden. Insbesondere können die wirksamen Verbindungen in einer großen Vielfalt von unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. können sie mit vielen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in der Form von Tabletten, Kapseln, transdermalen Pflastern, Lutschpastillen, Pastillen, harten Süßwaren ("hard candies"), Pulvern, Sprays, Cremes, Salben ("salves"), Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben ("ointments"), wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen, kombiniert werden. Derartige Carrier umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel. Zusätzlich können orale pharmazeutische Zusammensetzungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder aromatisiert sein. Im Allgemeinen liegen die wirksamen Verbindungen in derartigen Dosierungsformen in Konzentrationsleveln, die von etwa 5 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-% reichen, vor.
  • Für orale Verabreichung können Tabletten, enthaltend verschiedene Exzipientien, wie z.B. mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, zusammen eingesetzt werden mit verschiedenen Zerfallsmitteln, wie z.B. Stärke (bevorzugt Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zu sammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazia. Zusätzlich können Trennmittel, wie z.B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, für Zwecke der Tablettierung eingesetzt werden. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln eingesetzt werden; bevorzugte Materialien in dieser Hinsicht umfassen auch Lactose oder Milchzucker, sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für orale Verabreichung gewünscht sind, kann der wirksame Inhaltsstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Aromamitteln, Färbemittel und, sofern gewünscht, Emulgatoren und/oder Suspensionsmitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, und verschiedenen Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Für parenterale Verabreichung kann eine Lösung einer wirksamen Verbindung entweder in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise gepuffert sein (bevorzugt pH größer als 8), sofern nötig, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind geeignet für Zwecke der intravenösen Injektion. Die öligen Lösungen sind geeignet für Zwecke der intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektion. Die Zubereitung aller dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken bewerkstelligt, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind.
  • Es ist auch möglich, die wirksamen Verbindungen topisch zu verabreichen, und dies kann auf dem Weg von Cremes, einem Pflaster, Gelees, Gelen, Pasten, Salben und dergleichen, gemäß pharmazeutischer Standardpraktiken durchgeführt werden.
  • Die Wirksamkeit bzw. Effektivität der wirksamen Verbindungen beim Supprimieren von Nicotinbindung an spezifische Rezeptorstellen kann gemäß der nachstehenden Verfahrensweise bestimmt werden, die eine Modifikation der Verfahren von Lippiello, P.M. und Fernandes, K.G. (in "The Bindung of L-[3H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes", Molecular Pharm., 29, 448–54, (1986)), und Anderson, D.J. und Arneric, S.P. (in "Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cystisine, 3H-Nicotine und 3H-Methylcarbamylcholine in Rat Brain", European J. Pharm., 253, 261–67 (1994)). Männliche Sprague-Dawley-Ratten (200–300 g) von Charles River wurden in Gruppen in hängenden Käfigen aus Edelstahldraht gehalten und wurden bei einem 12 Stunden-Licht/Dunkelheit-Zyklus (Lichtperiode 7 Uhr vormittags – 7 Uhr nachmittags) gehalten. Sie erhielten Purina-Standard-Rattenfutter ("standard Purina Rat Chow") und Wasser ad libitum. Die Ratten wurden durch Enthauptung getötet. Die Gehirne wurden unmittelbar nach der Enthauptung entfernt. Membranen wurden aus Hirngewebe gemäß den Verfahren von Lippiello und Fernandez (Molec. Pharmacol., 29, 448–454, (1986)) mit einigen Modifikationen präpariert. Ganze Gehirne wurden entfernt, mit eiskaltem Puffer gewaschen und bei 0°C in 10 Volumina Puffer (G/V) unter Verwendung eines Brinkmann PolytronTM (Brinkman Instruments Inc., Westbury, NY), Einstellung 6, 30 Sekunden lang homogenisiert. Der Puffer bestand aus 50 mM Tris-HCl bei einem pH von 7,5 bei Raumtempe ratur. Das Homogenat wurde durch Zentrifugation (10 Minuten; 50.000 × g; 0° bis 4°C) sedimentiert. Der Überstand wurde abgegossen, und die Membranen wurden sanft mit dem Polytron resuspendiert und wiederum zentrifugiert (10 Minuten; 50.000 × g; 0°C bis 4°C). Nach der zweiten Zentrifugation wurden Membranen in Assaypuffer zu einer Konzentration von 1,0 g/100 ml resuspendiert. Die Zusammensetzung des Standard-Assaypuffers war 50 mM Tris-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2 und hatte einen pH von 7,4 bei Raumtemperatur.
  • Routine-Assays wurden in Borsilicatglas-Teströhrchen durchgeführt. Das Assaygemisch bestand typischerweise aus 0,9 mg Membranprotein in einem endgültigen Inkubationsvolumen von 1,0 ml: 3 Sätze Röhrchen wurden hergestellt, wobei die Röhrchen in jedem Satz jeweils 50 μl Vehikel, Leerprobe oder eine Lösung der Testverbindung enthielten. Zu jedem Röhrchen wurden 200 μl [3H]-Nicotin in Assaypuffer, gefolgt von 750 μl der Membransuspension, zugegeben. Die Endkonzentration an Nicotin in jedem Röhrchen war 0,9 nM. Die Endkonzentration von Cytisin in der Leerprobe war 1 μM. Das Vehikel bestand aus entionisiertem Wasser, enthaltend 30 μl 1 N Essigsäure pro 50 ml Wasser. Die Testverbindungen und Cytisin wurden in Vehikel gelöst. Die Assays wurden durch Vortexbehandlung nach Zugabe der Membransuspension zum Röhrchen gestartet. Die Proben wurden bei 0°C bis 4°C in einem eisgekühlten Schüttelwasserbad inkubiert. Inkubationen wurden durch Schnellfiltration unter Vakuum durch Whatman GF/BTM-Glasfaserfilter (Brandel Biomedical Research & Development Laboratories, Inc., Gaithersburg, MD) unter Verwendung eines Gewebeernters mit der Bezeichnung BrandelTM multimanifold tissue harvester (Brandel Biomedical Research & Development Laboratories, Inc., Gaithersburg, MD) beendet. Anschließend an die anfängliche Filtration des Assaygemischs wurden die Filter zweimal mit eiskaltem Assaypuffer (5 ml jeweils) gewaschen. Die Filter wurden dann in Zellphiolen eingegeben und kräftig mit 20 ml Ready SafeTM (Beckman, Fullerton, CA) vor der Quantifizierung der Radioaktivität gemischt. Die Proben wurden in einem LKB Wallac RackbetaTM-Flüssigkeitsszintillationszähler (Wallac Inc., Gaithersburg, MD) bei 40–50% Wirksamkeit ausgezählt bzw. bemessen. Alle Bestimmungen wurden in dreifacher Wiederholung durchgeführt.
  • Berechnungen: Spezifische Bindung (C) an der Membran ist die Differenz zwischen gesamter Bindung in den Proben, enthaltend nur Vehikel und Membran (A), und unspezifische Bindung in den Proben, enthaltend die Membran und Cytisin (B), d.h.
    Spezifische Bindung = (C) = (A) – (B).
  • Spezifische Bindung in Gegenwart der Testverbindung (D) ist die Differenz zwischen der gesamten Bindung in Gegenwart der Testverbindung (D) und unspezifischer Bindung (B), d.h. (E) = (D) – (B).
    % Inhibierung = (1 – ((E)/(C)) mal 100
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in dem obenstehenden Assay getestet wurden, wiesen IC50-Werte von weniger als 10 μM auf.
  • [125I]-Bungarotoxin-Bindung an Nicotinrezeptoren in GH4Cl-Zellen:
  • Membranpräparationen wurden für Nicotinrezeptoren, die in einer GH4Cl-Zelllinie exprimiert wurden, hergestellt. Kurz gesagt wurde ein Gramm Zellen, bezogen auf das Nassgewicht, mit einem Polytron in 25 ml Puffer, enthaltend 20 mM Hepes, 118 mM NaCl, 4,5 mM KCl, 2,5 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4, pH 7,5, homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 40.000 × g 10 min lang bei 4°C zentrifugiert, das resultierende Pellet wurde homogenisiert und wiederum zentrifugiert, wie es obenstehend beschrieben ist. Das endgültige Pellet wurde in 20 ml des gleichen Puffers resuspendiert. Radioligand-Bindung wurde durchgeführt mit [125I]-alpha-Bungarotoxin von New England Nuclear, spezifische Aktivität etwa 15 μCi/ug, verwendet bei 0,4 nM-Konzentration in einer 96-Well-Mikrotiterplatte. Die Platten wurden bei 37°C 2 Stunden lang mit 25 μl Wirkstoffen oder Vehikel für die gesamte Bindung, 100 ul [125I]-Bungarotoxin und 125 ul Gewebepräparation inkubiert. Unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von Methyllycaconitin bei 1 μM Endkonzentration bestimmt. Die Reaktion wurde beendet durch Filtration unter Verwendung von mit 0,5% Polyethylenimin-behandeltem Whatman GF/BTM-Glasfaserfiltern (Brandel Biomedical Research & Development Laboratories, Inc., Gaithersburg, MD) an einen Skatron-Zellernter (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) mit eiskaltem Puffer; die Filter wurden über Nacht getrocknet und auf einem Beta-Plate-Zähler ("beta plate counter") unter Verwendung von Betaplate Scint. (Wallac Inc., Gaithersburg, MD) ausgezählt. Die Daten sind ausgedrückt als IC50s (Konzentration, die 50% der spezifischen Bindung inhibiert) oder als eine apparente bzw. scheinbare Ki, IC50/1 + [L]/KD. [L] = Ligandenkonzentration, KD = Affinitätskonsante für [125I]-Ligand, bestimmt in einem separaten Experiment.
  • [125I]-Bungarotoxin-Bindung an alphal-Nicotinrezeptoren in Torpedo-Electroplax-Membranen:
  • Gefrorene Torpedo-Electroplax-Membranen (100 μl) wurden in 213 ml Puffer, enthaltend 20 mM Hepes, 118 mM NaCl, 4,5 mM KCl, 2,5 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4, pH 7,5, mit 2 mg/ml BSA resuspendiert. Radioligand-Bindung wurde mit [125I]-alpha-Bungarotoxin von New England Nuclear, spezifische Aktivität etwa 16 μuCi/μg, verwendet bei 0,4 nM Endkonzentration, in einer 96-Well-Mikrotiterplatte durchgeführt. Die Platten wurden bei 27°C 3 Stunden lang mit 25 μl Wirkstoffen oder Vehikel für gesamte Bindung, 100 μl [125I]-Bungarotoxin und 125 μl Gewebepräparation inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von alpha-Bungarotoxin bei 1 μM Endkonzentration bestimmt. Die Reaktion wurde beendet durch Filtration unter Verwendung von mit 0,5% Polyethylenimin-behandelten GF/B-Filtern an einem Brandel-Zellernter mit eiskaltem Puffer; die Filter wurden über Nacht getrocknet und auf einem Beta-Plate-Zähler unter Verwendung von Betaplate Scint ausgezählt. Die Daten sind wiedergegeben als IC50-Werte (Konzentration, die 50% der spezifischen Bindung inhibiert) oder als eine apparente Ki, IC50/1 + [L]/KD. [L] = Ligandenkonzentration, KD = Affinitätskonstante für [125I]-Ligand, bestimmt in einem separaten Experiment.
  • 5-HT3-Rezeptorbindung in NG-108-Zellen unter Verwendung von 3H-LY278584:
  • NG-108-Zellen exprimieren 5-HT3-Rezeptoren endogen. Die Zellen werden in DMEM, enthaltend 10% fötales Rinderserum, supplementiert mit L-Glutamin (1:100), gezüchtet bzw. wachsen gelassen. Die Zellen werden bis zur Konfluenz wachsen gelassen und durch Entfernen der Medien, Spülen der Kolben mit Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) geerntet und dann 2–3 Minuten lang mit PBS, enthaltend 5 mM EDTA, stehen gelassen. Die Zellen werden abgelöst und in ein Zentrifugenröhrchen gegossen. Die Kolben werden mit PBS gespült und zu dem Zentrifugenröhrchen zugegeben. Die Zellen werden zehn Minuten lang bei 40.000 × g (20.000 UpM in einem Sorvall SS34-Rotor (Kendro Laboratory Products, Newtown, CT)) zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen (in Chlorox), und an diesem Punkt wird das zurückbleibende Pellet gewogen und kann gefroren (–80°C) gelagert werden, bis es in Bindungsassay verwendet wird. Pellets (frisch oder gefroren – 250 mg pro 96-Well-Platte) werden in 50 mM Tris-HCl-Puffer, enthaltend 2 mM MgCl2 (pH 7,4), unter Verwendung eines Polytron-Homogenisators (Einstellung 15.000 U/min) zehn Sekunden lang homogenisiert. Das Homogenat wird zehn Minuten lang bei 40.000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet wird mit dem Polytron in frischem eiskalten 50 mM Tris-HCl-Puffer, enthaltend 2 mM MgCl2 (pH 7,4), resuspendiert und wiederum zentrifugiert. Das endgültige Pellet wird in Assaypuffer (50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4 bei 37°C), enthaltend 154 mM NaCl), für eine endgültige Gewebekonzentration von 12,5 mg/ml Puffer (1,25 X Endkonzentration) resuspendiert. Die Inkubationen wurden durch die Zugabe von Gewebehomogenat zu 96 Well-Polypropylenplatten, enthaltend Testverbindungen, die in 10% DMSO/50 mM Tris-Puffer verdünnt worden waren, und Radioligand (1 mM Endkonzentration an 3H-LY278584) gestartet. Unspezifische Bindung wurde unter Verwendung einer Sättigungskonzentration eines bekannten starken 5-HT3-Antagonisten (10 uM ICS-205930) bestimmt. Nach einer Stunde der Inkubation bei 37°C in einem Wasserbad wird die Inkubation durch Schnellfiltration unter Vakuum durch ein Feuerbehandeltes Whatman GF/B-Glasfaserfilter (vorgeweicht bzw. vorimprägniert in 0,5% Polyethylenimin für zwei Stunden und getrocknet) unter Verwendung eines 96-Well-Skatron-Ernters ("96 well Skatron Harvester") (3 s Vorbefeuchten; 20 s Waschen; 15 s Trocknen) beendet. Die Filter werden über Nacht getrocknet und dann in Wallac-Probenbeutel mit 10 ml BetaScint gegeben. Die Radioaktivität wird durch Flüssigkeitsszintillationszählung unter Verwendung eines BetaPlate-Zählers (Wallac, Gaithersburg, MD) quantifiziert. Der Prozentsatz der Inhibierung der spezifischen Bindung wird für jede Konzentration der Testverbindung berechnet. Ein IC50-Wert (die Konzentration, die 50% der spezifischen Bindung inhibiert) wird durch lineare Regression der Konzentrations-Reaktions-Daten (log Konzentration vs. logit Prozentwerte) bestimmt. Ki-Werte werden berechnet gemäß Cheng & Prusoff – Ki = IC50/(1 + (L/Kd)), wobei L die Konzentration des im Experiment verwendeten Radioliganden ist und Kd die Dissoziationskonstante für den Radioliganden, die in separaten Sättigungsexperimenten bestimmt wurde, ist.
  • Die nachstehenden Experimentalbeispiele erläutern bzw. illustrieren die vorliegende Erfindung, beschränken sie aber nicht. In den Beispielen wurden handelsübliche Reagentien ohne weitere Reinigung verwendet. Reinigung durch Chromatographie wurde durchgeführt auf vorgepackten Silica-Säulen von Biotage (Dyax Corp, Biotage Division, Charlottesville, VA). Schmelzpunkte (Fp.) wurden unter Verwendung eines Mettler Toledo FP62-Schmelzpunktapparates (Mettler-Toledo, Inc., Worthington, OH) mit einer Temperaturrampenrate von 10°C/min erhalten und sind nicht korrigiert. Protron-kernmagnetische Resonanz- (1H-NMR-)-Spektren wurden in deuterierten Lösungsmitteln auf einem Varian INOVA400 (400 MHz)-Spektrometer (Varian NMR Systems, Palo Alto, CA) aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen sind in parts per million (ppm, 6) relativ zu Me4Si (δ 0.00) angegeben. Proton-NMR-Aufspaltungsmuster werden als Singulett (s), Doublette (d), Triplett (t), Quartett (q), Quintett (quin), Sextett (sex), Septett (sep), Multiplett (m), apparent (ap) und breit ("broad") (br) bezeichnet. Die Kopplungskonstanten sind in Hertz (Hz) angegeben. Kohlenstoff-13-kernmagnetische Resonanz-(13C-NMR-)Spektren wurden auf einem Varian INOVA400 (100 MHz) aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen sind in ppm (δ) relativ zu der Zentrallinie des 1:1:1-Tripletts von Deuterochloroform (δ 77.00), der Zentrallinie von Deuteromethanol (δ 49.0) oder Deuterodimethylsulfoxid (δ 39.7) angegeben. Die Anzahl an angegebenen Kohlenstoffresonanzen muss der tatsächlichen Anzahl an Kohlenstoffen in einigen Molekülen aufgrund magnetisch und chemisch gleichwertiger Kohlenstoffe nicht entsprechen und kann die Anzahl tatsächlicher Kohlenstoffatome aufgrund von Konformationsisomeren überschreiten. Massenspektren (MS) wurden erhalten unter Verwendung eines Waters ZMD-Massenspektrometers, das Fließinjektion mit chemischer Ionisation unter Atmosphärendruck ("flow injection atmospheric pressure chemical ionization") (APCI) verwendet (Waters Corporation, Milford, Mass). Gaschromatographie mittels Massendetektion (GCMS) wurde erhalten unter Verwendung eines Hewlett Packard HP 6890-Serie-GC-Systems mit einem Massen-selektiven HP 5973-Detektor und einer HP-1-Säule (vernetztes Methylsiloxan) (Agilent Technologies, Wilmington, DE). Raumtemperatur (RT) bezieht sich auf 20–25°C. Die Abkürzungen "h" und "hrs" beziehen sich auf "Stunden". 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan wurde über leichte Modifikationen in der publizierten Verfahrensweise hergestellt: siehe Rubstov, M.W.; Mikhlina, E.E.; Vorob'eva, V. Ya.; Yanina, A. Zh. Obshch. Khim. 1964, V34, 2222–2226.
  • Referenzbeispiel 1
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-BENZOYLPHENYLESTER
  • Phosgen (1,22 ml, 2,3 mmol, 20% in PhCH3) wurde langsam zu einer Lösung von 4-Hydroxybenzophenon (440 mg, 2,2 mmol) und Et3N (280 μl, 4,0 mmol) in PhCH3 (10,0 ml) bei RT zugegeben. Das Gemisch wurde für eine Zeitdauer von 3 h gerührt. Et3N (280 μl, 4,0 mmol), DMAP auf einem Polymerträger (140 mg, 0,2 mmol) und 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan (256 mg, 2,0 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang bei RT rühren gelassen und wurde dann 16 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT ab kühlen gelassen, filtriert, und CHCl3 (40 ml) wurde zugegeben. Die organischen Anteile ("organics") wurden mit H2O (10 ml × 2) und Sole (10 ml) gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert bzw. eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Chromatographie (Biotage 40M-Säule) gereinigt, wobei mit 5% MeOH in CHCl3, enthaltend 20 Tropfen NH4OH pro Liter Eluent, eluiert wurde, um 116 mg (15% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 7.83 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.47 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 4.48-4.47 (m, 1H, Hauptpeak), 4.41-4.40 (m, Nebenpeak), 3.86 (t, J = 5.8 Hz, Nebenpeak), 3.78 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.20-3.02 (m, 6H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 195.9, 155.0, 154.9, 153.4, 152.6, 137.9, 134.7, 134.6, 132.6, 131.84, 131.81, 130.2, 128.5, 121.74, 121.72, 57.4, 57.1, 49.2, 49.1, 46.5, 46.4, 43.2, 42.9, 27.4, 26.6; MS (Cl) m/z 351.3 (M + H). Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt durch Auflösen der Titelverbindung in Ethylacetat und Zugeben von 3N HCl in Ethylacetat; Fp. = 236°C
  • Sofern nicht anders angegeben, wurde die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise angewendet, um die Titelverbindungen der Beispiele 2 bis 8 herzustellen.
  • Beispiel 2
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-IMIDAZOL-1-YL-PHENYLESTER
  • 1-(4-Hydroxyphenyl)imidazol wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 27%iger Ausbeute als ein Öl hergestellt: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 7.77 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.23-7.18 (m, 4H), 4.45-4.44 (m, 1H, Hauptpeak), 4.37-4.35 (m, Nebenpeak), 3.83 (t, J = 5,8 Hz, Nebenpeak), 3.74 (t, 2H, J = 5,8 Hz, Hauptpeak), 3.16-2.97 (m, 6H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 153.8, 153.0, 150.8, 150.7, 135.9, 134.7, 134.6, 130.5, 123.4, 122.81, 122.77, 118.7, 57.4, 57.1, 49.2, 49.1, 46.44, 46.37, 43.3, 43.0, 27.4, 26.7; MS (Cl) m/z 313.3 (M + H). Das Dihydrochloridsalz wurde hergestellt; Fp. > 300°C.
  • Beispiel 3
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-[1,2,4]TRIAZOL-1-YL-PHENYLESTER
  • 4-(1-H-1,2,4-Triazol-1-yl)phenol wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 13%iger Ausbeute als ein farbloses Öl hergestellt: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.27-7.23 (m, 2H), 4.46-4.44 (m, 1H, Hauptpeak), 4.38-4.36 (m, Nebenpeak), 3.84 (t, J = 5.8 Hz, Nebenpeak), 3.75 (t, 2H, J = 5.8 Hz, Hauptpeak), 3.18-2.98 (m, 6H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 153.7, 152.8, 151.3, 151.2, 141.2, 134.3, 134.2, 123.4, 121.32, 121.28, 57.4, 57.1, 49.3, 49.1, 46.5, 46.4, 43.3, 43.0, 27.5, 26.7; MS (Cl) m/z 314.3 (M + H). Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt; Fp. = 253,1°C.
  • Beispiel 4
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-(4-ACETYL-PIPERAZIN-1-YL)PHENYLESTER
  • 1-Acetyl-4-(4-hydroxyphenyl)piperazin wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 44%iger Ausbeute als ein gelbes Öl hergestellt: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 6.99-6.96 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 2H), 4.41-4.40 (m, 1H, Hauptpeak), 4.32-4.31 (m, Nebenpeak), 3.80-3.55 (m, 10H), 3.11-2.94 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 169.5, 154.6, 153.8, 148.7, 145.4, 145.3, 122.5, 117.9, 58.2, 57.3, 57.1, 50.6, 50.5, 50.1, 48.9, 48.7, 46.4, 46.3, 46.2, 42.9, 42.6, 41.6, 27.2, 26.5, 21.5, 18.5; MS (Cl) m/z 373.4 (M + H). Das Dihydrochloridsalz wurde hergestellt; Fp. = 166,6°C.
  • Beispiel 5
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-2-BENZOOXAZOL-2-YL-PHENYLESTER
  • 2-(o-Hydroxyphenyl)benzoxazol wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 35%iger Ausbeute als ein gelbes Öl hergestellt: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 4H), 4.71-4.69 (m, 1H, Hauptpeak), 4.33-4.30 (m, Nebenpeak), 3.99 (t, J = 5.8 Hz, Nebenpeak), 3.74 (t, 2H, J = 5.8 Hz, Hauptpeak), 3.4-2.7 (m, 6H), 2.35-2.00 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H); MS (Cl) m/z 364.2 (M + H). Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt. Fp. = 259,9°C.
  • Beispiel 6
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-2-BENZOTHIAZOL-2-YL-PHENYLESTER
  • 2-(2-Hydroxyphenyl)benzothiazol wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 23%iger Ausbeute als ein gelbes Öl hergestellt: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 8.26-7,90 (m, 4H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 4.74-4.73 (m, Nebenpeak), 4.41-3.39 (m, 1H, Hauptpeak), 4.04 (t, 2H, J = 5.8 Hz, Hauptpeak), 3.79 (t, J = 5.8 Hz, Nebenpeak), 3.28-3.05 (m, 6H), 2.27-2.02 (m, 2H), 1.94-1.72 (m, 2H); MS (Cl) m/z 380.2 (M + H). Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt; Fp. = 247,6°C.
  • Beispiel 7
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-3-PYRIDIN-3-YL-PHENYLESTER
  • 3-Pyridin-3-ylphenol (siehe unten bezüglich der Herstellung) wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 29%iger Ausbeute als ein weißer Feststoff hergestellt: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 8.81 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 5.0, 1.6 Hz), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.47-7.32 (m, 4H), 7.16-7.14 (m, 1H), 4.47-4.46 (m, 1H, Hauptpeak), 4.38-4.37 (m, Nebenpeak), 3.84 (t, J = 5.8 Hz, Nebenpeak), 3.75 (t, 2H, J = 5.8 Hz, Hauptpeak), 3.16-2.95 (m, 6H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.0, 153.3, 152.3, 152.2, 149.0, 148.5, 139.4, 139.3, 136.0, 134.7, 130.2, 130.1, 124.3, 124.2, 123.8, 121.7, 120.9, 57.2, 49.2, 49.1, 46.5, 46.4, 43.4, 43.1, 27.6, 26.8; MS (Cl) m/z 324.3 (M + H). Das Dihydrochloridsalz wurde hergestellt; Fp. = 210,2°C.
  • Beispiel 8
  • 3-PYRIDIN-3-YLPHENOLHYDROBROMID
  • 3-Methoxyphenylborsäure (0,334 g, 2,2 mmol), Natriumcarbonat (0,848 g, 8,0 mmol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0,231 g, 0,2 mmol) wurden in einen Kolben gegeben und der Kolben wurde mit Stickstoff gespült. Ethanol (30,0 ml) und Wasser (1,5 ml) wurden zugegeben, gefolgt von 3-Brompyridin (0,316 g, 2,0 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde für eine Zeitdauer von 8 h auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde das Gemisch mit Wasser (5,0 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (20 ml × 4) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Sole (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2CO3), filtriert und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch Chromatographie (Biotage, 40S) gereinigt, wobei mit 10% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde, um 239 mg (65%) 3-(3-Methoxyphenyl)pyridin als ein gelbes Öl zu ergeben: MS (Cl) m/z 186.1 (M + 1).
  • Das 3-(3-Methoxyphenyl)pyridin wurde mit HBr (5 ml) bei 100°C 12 Stunden lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abkühlen gelassen und konzentriert, um 298 mg (92%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 9.14 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.90-8.83 (m, 2H), 8.17 (dd, 1H, J = 8.3, 5.8 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 4.93 (br s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 158.7, 144.6, 140.9, 139.7, 139.6, 134.9, 130.8, 127.7, 118.3, 117.1, 114.0; GCMS m/z 171 (M).
  • Referenzbeispiel 9
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄUREBIPHENYL-4-YLESTER
  • 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenylester (76,0 mg, 0,204 mmol), Brombenzol (43.0 μl, 0,408 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)dichlormethanaddukt (16,7 mg, 0,0204 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (11,3 mg, 0,0204 mmol) und Kaliumphosphat (130 mg, 0,612 mmol) wurden in einen Kolben gegeben und mit einem Stickstoffstrom gespült. 1,4-Dioxan (2,46 ml) und Wasser (122 μl) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde für 20 h in ein Ölbad mit 80°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abkühlen gelassen, mit Ethylacetat (5 ml) und Wasser (5 ml) verdünnt. Die Schichten wurden verteilt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (5 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen mit Wasser (10 ml × 2), Sole (10 ml) und getrocknet (Na2CO3). Nach Filtration und Konzentration wurde der rohe Rückstand durch Chromatographie (Biotage, 12M, Gradient von 4% Methanol/Chloroform auf 6% Methanol/Chloroform) gereinigt, um 41,6 mg (63%) der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 7.59-7.55 (m, 4H), 7.43 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.22- 7.17 (m, 2H), 4.48-4.47 (m, 1H, Hauptpeak), 4.41-4.39 (m, Nebenpeak), 3.85 (t, J = 5.8 Hz, Nebenpeak), 3.77 (t, 2H, J = 5.8 Hz, Hauptpeak), 3.19-3.00 (m, 6H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.2, 153.4, 151.2, 151.1, 140.7, 138.6, 138.5, 129.0, 128.3, 128.2, 127.5, 127.3, 123.8, 122.3, 57.6, 57.3, 49.1, 49.0, 46.6, 46.5, 43.3, 42.9, 27.5, 26.7; GCMS m/z 322 (M). Das Hydrochloridsalz wurde durch Auflösen der Titelverbindung in Ethylacetat und Zugeben von 3N HCl in Ethylacetat hergestellt.
  • Sofern nicht anders angegeben, wurden Verfahrensweisen angewendet, die analog zu der in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrensweise waren, um die Titelverbindungen der Beispiele 10 bis 12 herzustellen.
  • Beispiel 10
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-PYRIDIN-2-YL-PHENYLESTER
  • 2-Brompyridin wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 60%iger Ausbeute als ein braunes Öl hergestellt: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 8.65 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 3H), 4.47-4.45 (m, 1H, Hauptpeak), 4.39-4.38 (m, Nebenpeak), 3.84 (t, J = 5.8 Hz, Nebenpeak), 3.75 (t, 2H, J = 5.8 Hz, Hauptpeak), 3.16-2.99 (m, 6H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 156.9, 154.0, 153.2, 152.4, 152.4, 149.9, 137.0, 136.7, 136.6, 131.5, 131.4, 128.6, 128.5, 128.12, 128.09, 122.3, 122.21, 122.19, 120.6, 57.5, 57.2, 49.1, 49.0, 46.5, 46.4, 43.3, 42.9, 27.5, 26.7; MS (Cl) m/z 324.3 (M + H). Das Dihydrochloridsalz wurde hergestellt.
  • Beispiel 11
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-PYRIDIN-3-YL-PHENYLESTER
  • 3-Brompyridin wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 72%iger Ausbeute als ein braunes Öl hergestellt: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, Gemisch aus Konformationsisomeren) δ 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 7.9, 5.0 Hz), 7.21 (dd, 2H, J = 8.3, 3,0 Hz), 4.46-4.45 (m, 1H, Hauptpeak), 4.37-4.36 (m, Nebenpeak), 3.83 (t, J = 5.8 Hz, Nebenpeak), 3.74 (t, 2H, J = 5.8 Hz, Hauptpeak), 3.16-2.98 (m, 6H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154.0, 153.2, 151.8, 151.7, 148.6, 148.4, 136.2, 135.1, 135.0, 134.5, 131.5, 131.4, 128.6, 128.5, 128.3, 128.2, 123.8, 122.7, 57.5, 57.2, 49.2, 49.1, 46.5, 46.4, 43.3, 43.0, 27.5, 26.7; MS (Cl) m/z 324.3 (M + H). Das Dihydrochloridsalz wurde hergestellt.
  • Beispiel 12
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2)NONAN-4-CARBONSÄURE-4-PYRIDIN-4-YL-PHENYLESTER
  • 4-Brompyridinhydrochlorid wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 49%iger Ausbeute als ein braunes Öl hergestellt: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, Gemisch aus Konformati onsisomeren) δ 8.61 (br s, 2H), 7.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 7.23 (dd, 2H, J = 8.3, 3.5 Hz), 4.46-4.45 (m, 1H, Hauptpeak), 4.37-4.36 (m, Nebenpeak), 3.83 (t, J = 5.8 Hz, Nebenpeak), 3.74 (t, 2H, J = 5.8 Hz, Hauptpeak), 3.16-2.98 (m, 6H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 153.9, 153.1, 152.5, 152.4, 150.5, 147.8, 135.4, 135.3, 131.5, 131.4, 128.6, 128.5, 128.22, 128.17, 122.7, 121.8, 57.5, 57.2, 49.2, 49.1, 46.5, 46.4, 43.4, 43.0, 27.5, 26.7; MS (Cl) m/z 324.3 (M + H). Das Dihydrochloridsalz wird hergestellt.
  • Die folgende, leicht modifizierte Verfahrensweise wurde angewendet, um die Titelverbindungen der Beispiele 13 bis 22 herzustellen.
  • RAM-Röhrchen ("RAM tubes") wurden mit Arylbromiden (0,125 nmol) beschickt. Eine Lösung von 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen in Dioxan (2,772 mg pro 0,2 ml) und eine Lösung von 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenylester in Dioxan (18,6 mg pro 0,7 ml Dioxan) wurden zu jedem Reaktionsröhrchen zugegeben. Als Nächstes wurde eine Lösung von K3PO4 in H2O (33,1 mg pro 0,05 ml) unter Rühren zugegeben. Schließlich wurde [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)dichlormethanaddukt als eine Aufschlämmung in DMF (4,08 mg pro 0,05 ml) zugegeben. Die Reaktionen wurden über Nacht unter Argon und unter Schütteln zum Bewegen auf 95°C erhitzt. Die Reaktionsgemische wurden durch Zugeben von Wasser (2 ml), gefolgt von EtOAc (4 ml, "sip and spit"-Bewegung), aufgearbeitet. Die organische Schicht (oben) wird entfernt und durch eine SPE-Patrone mit Na2SO4 geleitet. Die Reaktion wird mit 3 ml EtOAc erneut extrahiert, dann mit 2 ml EtOAc, und die organischen Extrakte werden vereinigt und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei ein Micromass-Plattform-LC-System mit einer Säule vom Typ Waters Symmetry C18, 5 μm, 30 × 150 mm verwendet wurde und wobei Gradientenelution verwendet wurde. Lösungsmittel A ist 0,1 % Trifluoressigsäure in Wasser, und Lösungsmittel B ist Acetonitril. Die Flussrate betrug 20 ml/min. Ein linearer Gradient von 0–100% B über 15 min hinweg wurde verwendet, und die Produkte wurden über "mass trigger" (ES+) gesammelt und in einem GeneVac konzentriert. Die Produkte wurden durch analytische HPLC analysiert, wobei ein Waters Alliance-System mit einer Säule vom Typ Waters Symmetry C18, 5 μm, 2,1 × 150 mn, unter Verwendung von Gradientenelution verwendet wurde. Die Flussrate war 0,5 ml/min. Zwei unterschiedliche Gradienten, die die oben beschriebenen Lösungsmittelsysteme verwenden, wurden verwendet. Verfahren 1 (M1) verwendete einen linearen Gradienten von 0–100% B über 10 min hinweg. Verfahren 2 (M2) verwendete einen linearen Gradienten von 10–100% B über 10 min hinweg.
  • Beispiel 13
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-FURAN-3-YL- PHENYLESTER
  • 3-Bromfuran wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 5,2%iger Ausbeute als ihr Trifluoressigsäuresalz hergestellt: MS (ES+) m/z 313.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M1) = 6,330 min.
  • Beispiel 14
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-(6-FLUORPYRIDIN-3-YL)PHENYLESTER
  • 5-Brom-2-fluorpyridin wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 53,1 %iger Ausbeute als ihr Bistrifluoressigsäuresalz hergestellt: MS (ES+) m/z 342.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M1) = 6,011 min.
  • Beispiel 15
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-(5-ETHOXYCARBONYL-PYRIDIN-3-YL)PHENYLESTER
  • 5-Bromnicotinsäureethylester wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 30,5%iger Ausbeute als ihr Bistrifluoressigsäuresalz hergestellt: MS (ES+) m/z 396.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M2) = 4,981 min.
  • Beispiel 16
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-CHINOLIN-3-YL-PHENYLESTER
  • 3-Bromchinolin wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 28,6%iger Ausbeute als ihr Bistrifluoressigsäuresalz hergestellt: MS (ES+) m/z 374.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M2) = 4,219 min.
  • Beispiel 17
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-(6-METHYLPYRIDIN-2-YL)PHENYLESTER
  • 2-Brom-6-methylpyridin wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 35,4%iger Ausbeute als ihr Bistrifluoressigsäuresalz hergestellt: MS (ES+) m/z 338.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M2) = 2,086 min.
  • Beispiel 18
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-(3,5-DIMETHYLISOXAZOL-4-YL)PHENYLESTER
  • 4-Brom-3,5-dimethylisoxazol wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 17,6%iger Ausbeute als ihr Trifluoressigsäuresalz hergestellt: MS (ES+) m/z 342.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M2) = 5,076 min.
  • Beispiel 19
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-(4-METHYLPYRIDIN-2-YL)PHENYLESTER
  • 2-Brom-4-methylpyridin wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 27,6%iger Ausbeute als ihr Bistrifluoressigsäuresalz hergestellt: MS (ES+) m/z 338.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M2) = 2,805 min.
  • Beispiel 20
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-(5-CARBAMOYLPYRIDIN-3-YL)PHENYLESTER
  • 5-Bromnicotinamid wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 20,9%iger Ausbeute als ihr Bistrifluoressigsäuresalz hergestellt: MS (ES+) m/z 367.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M2) = 2,125 min.
  • Beispiel 21
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-(5-CYANOPYRIDIN-3-YL)PHENYLESTER
  • 5-Brompyridin-3-carbonitril wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 45,8%iger Ausbeute als ihr Bistrifluoressigsäuresalz hergestellt: MS (ES+) m/z 349.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M2) = 4,832 min.
  • Beispiel 22
  • 1,4-DIAZABICYCLO[3.2.2]NONAN-4-CARBONSÄURE-4-IMIDAZO[1,2-A]PYRIDIN-3-YL-PHENYLESTER
  • 3-Bromimidazo[1,2-a]pyridin wurde verwendet. Die Titelverbindung wurde in 45,8%iger Ausbeute als ihr Trifluoressigsäuresalz hergestellt: MS (ES+) m/z 363.0 (M + H), HPLC-Retentionszeit (M2) = 2.771 min.

Claims (8)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00310001
    worin Y = O oder NH; Q C6-Aryl ist, das mit R3 substituiert ist; R3 (5-12-gliedriges) Heteroaryl ist, das wahlweise substituiert ist mit einem bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus H, F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, CF3, -NR6R7, -NR6C(=O)R7, -NR6C(=O)NR7R8, -NR6S(=O)2R7, -NR6S(=O)2NR7R8, -OR6, -OC(=O)R6, -OC(=O)OR6, -OC(=O)NR6R7, -OC(=O)SR6, -C(=O)OR6, -C(=O)R6, -C(=O)NR6R7, -SR6, -S(=O)R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2NR6R7, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C8)Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C8)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C4-C8)Cycloalkenyl, (3-8-gliedrigem) Heterocycloalkyl, (C5-C11)Bicycloalkyl, (C7-C11)Bicycloalkenyl, (5-11-gliedrigem) Heterobicycloalkyl, (5-11-gliedrigem) Heterobicycloalkenyl, (C6-C11)Aryl, (5-12-gliedrigem) Heteroaryl und R6; jedes R6, R7 und R8 unabhängig ausgewählt ist aus H, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C8)Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C8)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C4-C8)Cycloalkenyl, 3-8-gliedrigem Heterocycloalkyl, (C5-C11)Bicycloalkyl, (C7-C11)Bicycloalkenyl, 5-11-gliedrigem Heterobicycloalkyl, 5-11-gliedrigem Heterobicycloalkenyl, (C6-C11)Aryl und (5-12-gliedrigem) Heteroaryl; wobei R6, R7 und R8 jeweils unabhängig wahlweise substituiert sind mit einem bis sechs Substituenten, unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, CF3, -NR9R10, -NR9C(=O)R10, -NR9C(=O)NR10R11, -R9S(=O)2R10, -NR9S(=O)2NR10R11, -OR9, -OC(=O)R9, -OC(=O)OR9, -OC(=O)NR9R10, -OC(=O)SR9, -C(=O)OR9, -C(=O)R9, -C(=O)NR6R7, -SR6, -S(=O)R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2NR6R7, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C8) Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C8)Alkenyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C4-C8)Cycloalkenyl, 3-8-gliedrigem Heterocycloalkyl, (C5-C11)Bicycloalkyl, (C7-C11)Bicycloalkenyl, 5-11-gliedrigem Heterobicycloalkyl, (5-11-gliedrigem) Heterobicycloalkenyl, (C6-C11)Aryl, 5-12-gliedrigem Heteroaryl und R9; jedes R9, R10 und R11 unabhängig ausgewählt ist ausgewählt ist aus H, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C8)Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C8)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C4-C8)Cycloalkenyl, 3-8-gliedrigem Heterocycloalkyl, (C5-C11)Bicycloalkyl, (C7-C11)Bicycloalkenyl, 5-11-gliedrigem Heterobicycloalkyl, 5-11-gliedrigem Heterobicycloalkenyl, (C6-C11)Aryl und 5-11-gliedrigem Heteroaryl; oder ein enantiomeres, diastereomeres und tautomeres Isomer einer solchen Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der derartigen Verbindung oder des derartigen Isomers.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y=O.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus den nachstehenden Verbindungen und ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen: 1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-pyridin-2-yl-phenylester; 1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-pyridin-3-yl-phenylester; 1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-pyridin-4-yl-phenylester; 1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-furan-3-yl-phenylester; 1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(6-fluor-pyridin-3-yl)-phenylester 1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure 4-imidazol-1-yl-phenylester; 1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-[1,2,4]triazol-1-yl-phenylester; 1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-2-benzooxazol-2-yl-phenylester; 1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-2-benzothiazol-2-yl-phenylester; 1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(5-ethoxycarbonyl-pyridin-3-yl)-phenylester; 1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-phenylester; 1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-phenylester; 1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(4-methyl-pyridin-2-yl)-phenylester; 1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(5-carbamoyl-pyridin-3-yl)-phenylester; 1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-(5-cyano-pyridin-3-yl)-phenylester; 1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-4-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-phenylester; 1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-3-pyridin-3- yl-phenylester.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung in einem Medikament.
  6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schizophrenie bei einem Säuger.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustandes, ausgewählt aus entzündlicher Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, Pyoderma gangrenosum, Morbus Crohn, Reizdarmsyndrom, spastischer Dystonie, chronischem Schmerz, akutem Schmerz, Zöliakie („celiac sprue"), Pouchitis, Vasokonstriktion, Angst, Panikstörung, Depression, manisch-depressiver Krankheit („bipolar disorder"), Autismus, Schlafstörungen, Jetlag, amyotropher Lateralsklerose (ALS), kognitiver Dysfunktion, Tinnitus, Hypertonie, Bulimie, Anorexie, Fettsucht bzw. Obesität, Herzrhythmusstörungen, Magensäurehypersekretion, Geschwüren, Phäochromocytom, progressiver supramuskulärer Paralyse („progressive supramuscular palsy"), Chemikalienabhängigkeiten und -sucht, Abhängigkeiten von oder Sucht nach Nikotin (und/oder Tabakerzeugnissen), Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten, Opioiden oder Kokain, Kopfschmerz, Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung (TBI), Psychose, Chorea Huntington, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Dyslexie, Multi-Infarkt-Demenz, altersabhängiger Abnahme der kognitiven Eigenschaften, Epilepsie, einschließlich Petit Mal-Epilepsie, HIV-induzierter Demenz, seniler Demenz vom Alzheimer-Typ (AD), Parkinsonkrankheit (PD), Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivität-Störung (ADHD bzw. ADHS) und Tourette-Syndrom bei einem Säuger.
  8. Verbindung nach entweder Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin Q wahlweise substituiert ist mit einem bis sechs Substituenten, unabhängig ausgewählt aus den Substituenten, die durch die Beispiele von Anspruch 3 veranschaulicht werden.
DE60216830T 2001-02-06 2002-01-28 Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen des ZNS oder anderen Erkrankungen Expired - Fee Related DE60216830T2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26674901P 2001-02-06 2001-02-06
US266749P 2001-02-06
US27499401P 2001-03-12 2001-03-12
US274994P 2001-03-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60216830D1 DE60216830D1 (de) 2007-02-01
DE60216830T2 true DE60216830T2 (de) 2007-06-14

Family

ID=26952015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60216830T Expired - Fee Related DE60216830T2 (de) 2001-02-06 2002-01-28 Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen des ZNS oder anderen Erkrankungen

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20020177591A1 (de)
EP (1) EP1231212B1 (de)
JP (1) JP2002302490A (de)
AT (1) ATE348829T1 (de)
BR (1) BR0200283A (de)
CA (1) CA2370411C (de)
DE (1) DE60216830T2 (de)
ES (1) ES2275808T3 (de)
MX (1) MXPA02001306A (de)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
JP4890762B2 (ja) 2002-09-25 2012-03-07 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インダゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾール、並びにそれらの調製及び使用
EA010267B1 (ru) 2002-10-07 2008-06-30 Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния Модуляция тревоги через блокаду гидролиза анандамида
MXPA05006861A (es) * 2003-02-27 2005-12-12 Neurosearch As Derivados arildiazabiciclicos novedosos.
EP1682537B1 (de) 2003-11-05 2012-03-28 SARcode Bioscience Inc. Modulatoren der zellulären adhäsion
DE602004010299T2 (de) 2003-12-22 2008-09-18 Memory Pharmaceuticals Corp. Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole und 1,2-benzisothiazole und deren herstellung und anwendungen
CN100445285C (zh) * 2003-12-22 2008-12-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 烟碱性乙酰胆碱受体配体
TW200529860A (en) * 2003-12-22 2005-09-16 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
CN100432075C (zh) * 2004-02-04 2008-11-12 神经研究公司 作为烟碱样乙酰胆碱受体配体的二氮杂双环芳基衍生物
CN103724343A (zh) * 2004-03-25 2014-04-16 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途
WO2006001894A1 (en) * 2004-04-22 2006-01-05 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
BRPI0510212A (pt) * 2004-05-07 2007-10-16 Memory Pharm Corp 1h-indazóis, benzotiazóis, 1,2 - benzoisoxazóis, 1,2-benzoisotiazóis, e cromonas e a preparação e usos dos mesmos
US7280117B2 (en) * 2004-09-10 2007-10-09 Avid Technology, Inc. Graphical user interface for a keyer
MX2007007328A (es) 2004-12-22 2007-07-25 Memory Pharm Corp Ligandos del receptor alfa-7 nicotinico y preparacion y sus usos.
RU2408580C2 (ru) 2005-02-17 2011-01-10 Астеллас Фарма Инк. Пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное производное
ES2614080T3 (es) 2005-05-17 2017-05-29 Sarcode Bioscience Inc. Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos oculares
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
WO2007093600A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Neurosearch A/S Novel diazabicycloalkane derivatives and their medical use
JP2007217370A (ja) * 2006-02-17 2007-08-30 Nard Inst Ltd ポジトロン断層撮影法および該方法に用いるポジトロン放出化合物
WO2007135122A1 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Neurosearch A/S Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonane derivatives and their medical use
JP2009537598A (ja) 2006-05-23 2009-10-29 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 新規１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体及びそれらの医学的使用
WO2008028903A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
WO2008144045A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
EP3797775A1 (de) 2007-10-19 2021-03-31 Novartis AG Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von diabetischer retinopathie
US20110092487A1 (en) * 2008-03-05 2011-04-21 Neurosearch A/S Novel 3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]octane-and 3,9-diaza-bicyclo[3.3.1]-nonane-3-carboxylic acid ester derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
JP2011513461A (ja) 2008-03-11 2011-04-28 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターとして有用な新規な１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
JP2011516607A (ja) * 2008-04-15 2011-05-26 サーコード コーポレイション 胃腸系へのｌｆａ−１アンタゴニストの送達
WO2009139817A2 (en) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
EP2265124A4 (de) * 2008-04-15 2011-12-28 Sarcode Bioscience Inc Aerosolisierte lfa-1-antagonisten zur verwendung bei der lokalen behandlung von immunerkrankungen
CN102056485A (zh) * 2008-04-15 2011-05-11 萨可德公司 用于局部治疗免疫相关疾病的局部lfa-1拮抗剂
FR2931677B1 (fr) * 2008-06-02 2010-08-20 Sanofi Aventis Association d'un agoniste partiel des recepteurs nicotiniques et d'un inhibiteur d'acetylcholinesterase, composition la contenant et son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs
FR2931823B1 (fr) * 2008-06-02 2012-08-17 Sanofi Aventis Sel de fumarate du 1,4-diazabicyclo°3.2.2!nonane-carboxylate de 4-bromophenyle, ses formes cristallines, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US7842725B2 (en) 2008-07-24 2010-11-30 Ecolab USA, Inc. Foaming alcohol compositions with selected dimethicone surfactants
US8483008B2 (en) * 2008-11-08 2013-07-09 Westerngeco L.L.C. Coil shooting mode
PE20110711A1 (es) 2008-11-19 2011-10-11 Envivo Pharmaceuticals Inc Tratamiento de trastornos cognitivos con (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de la misma
WO2011050175A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
DK2571874T3 (en) 2010-05-17 2016-05-17 Forum Pharmaceuticals Inc A crystalline form of (R) -7-chloro-N- (quinuclidin-3-yl) benzo [b] thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
JP6117708B2 (ja) * 2011-03-18 2017-04-19 ジェンザイム・コーポレーション グルコシルセラミド合成酵素阻害剤
RU2014103098A (ru) 2011-06-30 2015-08-10 Торэй Индастриз, Инк. Противозудный агент
WO2013116413A1 (en) * 2012-02-02 2013-08-08 Targacept, Inc. Diazabicyclo[3.3.1]nonanes, methods of synthesis, and uses thereof
CA2872005A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Forum Pharmaceuticals, Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
CN104797574B (zh) 2012-07-25 2019-11-22 原生质生物科学股份有限公司 Lfa-1抑制剂及其多晶型物
MA37975B2 (fr) * 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
US20140173841A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Wet wipes with improved strength and dispersibility
IT201700059292A1 (it) 2017-05-31 2018-12-01 Univ Pisa Derivati 1,3-diaza-4-ossa-[3.3.1]-biciclici, loro preparazione e uso come medicinale, in particolare per il trattamento del diabete
BR112023000798A2 (pt) 2020-07-24 2023-02-07 Genzyme Corp Composições farmacêuticas compreendendo venglustat

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3954766A (en) * 1975-07-09 1976-05-04 Stanford Research Institute 1,4-Diazabicyclo[3.2.1]octanes
FR2786770B1 (fr) * 1998-12-04 2001-01-19 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2.]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2791678B1 (fr) * 1999-03-30 2001-05-04 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylates et -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US6727247B2 (en) * 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE60216830D1 (de) 2007-02-01
US20020177591A1 (en) 2002-11-28
US20060014750A1 (en) 2006-01-19
EP1231212B1 (de) 2006-12-20
EP1231212A1 (de) 2002-08-14
MXPA02001306A (es) 2004-06-22
CA2370411A1 (en) 2002-08-06
ATE348829T1 (de) 2007-01-15
JP2002302490A (ja) 2002-10-18
BR0200283A (pt) 2002-10-08
CA2370411C (en) 2006-01-10
ES2275808T3 (es) 2007-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60216830T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen des ZNS oder anderen Erkrankungen
DE60026169T2 (de) Selektive neurokinin-antagonisten
EP1219622B1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von ZNS und anderen Krankheiten
DE602004007808T2 (de) Neue gamma-sekretase-inhibitoren
DE602005004287T2 (de) Pyrrazolopyrimidinderivate
RU2092486C1 (ru) Замещенные 3-аминохинуклидины
DE60225433T2 (de) Verfahren zur herstellung von 1,3-substituierte indene und aryl-annellierte azapolycyclische verbindungen
US5874438A (en) 2,2'-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines
DE3724164A1 (de) Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung
CA2991572A1 (en) 6-amino-quinoline-3-carbonitrils as cot modulators
WO2008092891A1 (en) 1-oxa-3-azaspiro(4.5)decan-2-one derivatives for the treatment of eating disorders
DE60006260T2 (de) Imidazotriazinderivate als gaba rezeptor-liganden
KR20110025226A (ko) 신규한 테트라메틸 치환된 피페리딘 유도체 및 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서의 이의 용도
DE60010126T2 (de) Verzweigte substituierte aminoderivate vom 3-amino-1-phenyl-1h(1,2,4)triazol, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE69533214T2 (de) 2,3-Dihydro-1H-isoindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Hemmer der Serotoninwiederaufnahme
DE69910574T2 (de) Pyrazolo[1,5-a]triazine als crf antagonisten
JP2010536726A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとして有用な新規１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．２〕ノニルヘテロアリール誘導体
DE60209014T2 (de) Tricylische CRF Rezeptorantagonisten
DE2819873C2 (de)
JP2010502760A (ja) うつ病の治療用の３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン誘導体
EP1054869A1 (de) 3,4-dihydrochinolin-derivative als stickstoffmonoxid-synthase (nos) inhibitoren
EP0273239A1 (de) Neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT388379B (de) Verfahren zur herstellung von neuen diazepinoindolen
DE60209885T2 (de) Crf-rezeptorantagonisten
DD299429A5 (de) Neue 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-derivate und verfahren zur herstellung dieser verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee